JP2022545243A - 皮膚状態改善活性を有するペプチド、及びその用途 - Google Patents
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Abstract
皮膚状態改善活性を有するペプチド、及びその用途に係り、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチド、該ペプチドを含む皮膚状態改善用化粧料組成物、及び該ペプチドを含む炎症性皮膚疾患の予防用または治療用の薬剤学的組成物を提供する。
Description
本発明は、皮膚状態改善活性を有するペプチド、及びその用途に関する。
ヒトの皮膚は、絶えず変化を経ることになり、そのうち、最も代表的なところが、老化による皮膚の機能低下、及び視覚的な美の低下である。老化は、皮膚のしわを形成させ、代表的なしわ形成の因子として、紫外線露出、及びコラーゲンの生合成低減などを挙げることができる。皮膚の老化は、大きく見て、遺伝的要素による内因性老化と、太陽光線のようなの外部環境的要素による外因性老化とに区分される。そのうちでも、外因性老化の場合、活性酸素除去、線維芽細胞の増殖、及びコラーゲンの生合成促進などを介し、老化を予防したり治療したり遅延させたりすることができると知られている。
一方、細胞外基質（extracellular matrix）の主要構成成分であるコラーゲンは、皮膚の線維芽細胞で生成される主要基質タンパク質である。コラーゲンは、皮膚、腱（tendon）、骨及び歯牙の有機物質のほとんどを形成するが、特に、骨と皮膚（真皮）とにその包含量が多い。そのようなコラーゲンは、年齢、及び紫外線の照射による光老化によって減少し、それは、皮膚のしわ形成と密接な関連性があると知られている。また、コラーゲンは、傷治癒において重要な役割を担当し、損傷された上皮において、コラーゲン合成を促進させ、傷を、迅速であって傷跡なしに回復させることができる。同時に、コラーゲンの生合成が促進されることにより、基底層などの緻密度が高まることになれば、単位皮膚密度当たりメラニン色素濃度が低くなり、皮膚トーンが明るくなるという効果を期待することができることが報告されている。
そのような技術的背景下において、コラーゲンの生合成促進、線維芽細胞などの増殖及び活性増進のようなメカニズムを介し、皮膚状態を改善させるための多角的な研究が進められている（韓国登録特許第１０－１０４３０８１号）が、まだ十分に備わっていない。
一態様は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを提供する。
他の態様は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む皮膚状態改善用化粧料組成物を提供する。
さらに他の態様は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む炎症性皮膚疾患の予防用または治療用の薬剤学的組成物を提供する。
本出願の他の目的及び利点は、添付された請求範囲及び図面と共に、下記の詳細な説明によってさらに明確になるであろう。本明細書に記載されていない内容は、本出願の技術分野、または類似した技術分野内の当業者であるならば、十分に認識して類推することができるものであるので、その説明を省略する。
本出願で開示されたそれぞれの説明及び実施形態は、それぞれの他の説明及び実施形態にも適用される。すなわち、本出願で開示された多様な要素の全ての組み合わせが、本出願の範疇に属する。また、下記で記述された具体的な敍述により、本出願の範疇が制限されるものではない。
一態様は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを提供する。
本明細書で使用される用語「ペプチド」は、ペプチド結合により、アミノ酸残基が互いに結合されて形成された線形の分子を意味しうる。前記ペプチドは、当業界に公知された化学的合成方法、特に、固相合成技術（solid-phase synthesis techniques; Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85: 2149-54 (1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem. Co.: Rockford, 111 (1984)）、または液状合成技術（米国登録特許第５，５１６，８９１号）によっても製造される。本発明者らは、生物学的に有効な活性を有するペプチドを開発すべく、鋭意努力した結果、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを究明した。ここで、前記生物学的に有効な活性は、（ａ）線維芽細胞及び角質形成細胞の死滅抑制、（ｂ）コラーゲンの合成促進、（ｃ）マトリックスメタロプロテアーゼの発現抑制、（ｄ）線維芽細胞及び角質形成細胞の活性回復、及び（ｅ）炎症性サトカインの発現抑制のような特性から選択されるいずれか１以上を示すものでもある。従って、前記ペプチドは、皮膚状態改善のための用途、炎症性皮膚疾患の予防または治療のための用途にも活用される。
前記ペプチドは、化学的安定性、強化された薬理特性（半減期、吸水性、力価、効能など）、変更された特異性（例えば、広範囲な生物学的活性スペクトル）、低減された抗原性を獲得するために、ペプチドのＮ－末端またはＣ－末端に保護期が結合されてもいる。一具体例において、前記ペプチドのＮ－末端は、アセチル基（acetyl group）、フルオレニルメトキシカルボニル基（fluoreonylmethoxycarbonyl group）、ホルミル基（formyl group）、パルミトイル基（palmitoyl group）ミリスチル基（myristyl group）、ステアリル基（stearyl group）、ブトキシカルボニル基（butoxycarbonyl group）、アリルオキシカルボニル基（allyloxycarbonyl group）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ：polyethylene glycol）からなる群のうちから選択されるいずれか１つの保護基と結合され、かつ／または前記ペプチドのＣ－末端は、アミノ基（amino group；－ＮＨ２）、三次アルキル基（tertiary alkyl group）及びアジド（azide；－ＮＨＮＨ２）からなる群のうちから選択されるいずれか１つの保護基とも結合される。また、前記ペプチドは、選択的に、標的化配列、タグ（tag）、標識された残基、半減期またはペプチド安定性を増大させるための特定目的で製造されたアミノ酸配列も追加して含むことができる。
本明細書で使用される用語「安定性」は、生体内タンパク質切断酵素の攻撃から、前記ペプチドを保護するインビボ安定性だけではなく、保存安定性（例えば、常温保存安定性）も意味しうる。
他の態様は、配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドを有効成分として含む化粧料組成物、配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドを有効成分として含む薬剤学的組成物、及び化粧料または薬剤学的組成物を製造したり、化粧料または薬剤学的組成物として使用したりするための配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドの用途を提供する。
他の態様は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む皮膚状態改善用化粧料組成物を提供する。
前記ペプチドに係わる説明で言及された用語または要素において、すでに言及されたところと同一のところは、前述の通りである。
本明細書で使用される用語「改善」は、状態の緩和または治療と係わるパラメータ、例えば、症状の程度を少なくとも低減させる全ての行為を意味しうる。
本明細書で使用される用語「皮膚状態改善」は、皮膚の内在的要因、または外因的な要因によって誘発される皮膚の損傷を治療、軽減、緩和させる過程、またはその効果などを包括的に意味し、例えば、しわ改善、皮膚弾力改善、傷再生、皮膚老化抑制、または炎症性皮膚疾患の緩和を示すとも解釈されるが、それらに制限されるものではない。
ここで、「しわ改善」、「皮膚弾力改善」及び「傷再生」は、コラーゲンの合成促進などを含む皮膚内コラーゲンの総量を増加させる全ての作用を意味しうる。また、「皮膚老化抑制」は、しわ、皮膚の垂れ、弾力性低減のような皮膚の機能低下を抑制することを意味しうる。このとき、前記皮膚老化は、光老化、例えば、紫外線による皮膚老化でもある。また、「炎症性皮膚疾患の緩和」は、炎症性サトカインの発現抑制などを含む、生理学的または病理学的に発生した皮膚の炎症反応を緩和または改善させる全ての作用を意味しうる。
従来の機能性ペプチドは、有効な生物学的活性にもかかわらず、ペプチド自体の大きさにより、標的組織または標的細胞に効果的に流入されえないか、あるいは半減期が短く、短期間に体内で消滅するという短所を示した。一方、一実施例による化粧料組成物は、１０個以下のアミノ酸からなるペプチドを有効成分として含み、それにより、有効成分の皮膚浸透率などが非常にすぐれ、例えば、局所的に皮膚に塗布する場合、皮膚状態を効果的に改善させることができる。
一実施例によれば、前記ペプチドは、線維芽細胞の細胞活性を増大させ、コラーゲンの合成を促進させることができた。また、前記ペプチドは、線維芽細胞及び角質形成細胞の死滅抑制効果、紫外線によって増大されたマトリックスメタロプロテアーゼの発現または活性上昇効果、及び紫外線によって低下された線維芽細胞及び角質形成細胞の活性回復効果を示した。従って、前記ペプチドは、皮膚状態改善用化粧料組成物の有効成分としても活用される。
前記化粧料組成物は、前記ペプチドの化粧品学的有効量（cosmetically effective amount）、及び／または化粧品学的に許容される担体を含むものでもあるが、それらに制限されるものではない。
本明細書で使用される用語「化粧品学的有効量」は、前記化粧料組成物の皮膚状態改善効能を達成するのに十分な量を意味する。
前記ペプチド、及び化粧品学的に許容される担体の重量比は、例えば、５００：１ないし１：５００でもあり、一例として、前記重量比は、４５０：１ないし１：４５０、４００：１ないし１：４００、３５０：１ないし１：３５０、３００：１ないし１：３００、２５０：１ないし１：２５０、２００：１ないし１：２００、１５０：１ないし１：１５０、１００：１ないし１：１００、８０：１ないし１：８０、６０：１ないし１：６０、４０：１ないし１：４０、２０：１ないし１：２０、１０：１ないし１：１０、８：１ないし１：８、６：１ないし１：６、４：１ないし１：４、または２：１ないし１：２でもあるが、それらに制限されるものではない。
前記化粧料組成物は、当業界で一般的に製造されるいかなる剤形にも製造され、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、せっけん、界面活性剤含有クレンシング、オイル、粉末ファウンデーション、乳濁液ファウンデーション、ワックスファウンデーション及びスプレーなどにも剤形化されるが、それらに制限されるものではない。例えば、柔軟化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレーまたはパウダーの剤形にも製造される。
前記化粧料組成物の剤形が、ペースト、クリームまたはゲルである場合には、担体成分として、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルクまたは酸化亜鉛などが利用されうる。
前記化粧料組成物の剤形が、パウダーまたはスプレーである場合には、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケートまたはポリアミドパウダーが利用され、例えば、スプレーである場合には、追加して、クロロフルオロヒドロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルのような推進剤を含んでもよい。
前記化粧料組成物の剤形が溶液または乳濁液である場合には、担体成分として、溶媒、溶解化剤または乳濁化剤が利用され、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３－ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルを含んでもよい。
前記化粧料組成物の剤形が懸濁液である場合には、担体成分として、水・エタノールまたはプロピレングリコールのような液状の希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール・ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁液剤、微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガーまたはトラカントなどが利用されうる。
前記化粧料組成物の剤形が、界面活性剤含有クレンジングである場合には、担体成分として、脂肪族アルコールスルフェート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、スルホコハク酸モノエステル、イセチオネート、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルスルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油、ラノリン誘導体またはエトキシル化グリセロール脂肪酸エステルなどが利用されうる。
前記化粧料組成物に含まれる成分は、有効成分としてのペプチド、及び担体成分以外に、化粧料組成物に一般的に利用される成分を含み、例えば、抗酸化剤、安定化剤、溶解化剤、ビタミン、顔料及び香料のような一般的な補助剤を含んでもよい。
さらに他の態様は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む化粧料組成物を個体の皮膚に塗布する段階を含む、皮膚状態を改善する方法を提供する。
前記化粧料組成物に係わる説明で言及された用語または要素のうち、すでに言及されたところと同一のところは、前述の通りである。
本明細書で使用される用語「適用する」、「投与する」及び「塗布する」は、相互交換的に使用され、一実施例による組成物を、所望する部位への少なくとも部分的局所化をもたらすこと、または投与経路により、個体内に、一実施例による組成物を配置することを意味しうる。
さらに他の態様は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む炎症性皮膚疾患の予防用または治療用の薬剤学的組成物を提供する。
前記ペプチドに係わる説明で言及された用語または要素のうち、すでに言及されたところと同一のところは、前述の通りである。
本明細書において用語「予防」は、前記組成物の投与により、疾病の発病を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。
本明細書において用語「治療」は、疾病を病んでいるか、あるいは疾病が発病する危険がある個体に、前記個体の状態（例えば、１以上の症状）の改善、疾病進行の遅延、症状発生の遅延、または症状進行の鈍化などを含む効果を提供する任意の形態の治療を意味する。従って、前述の「治療」及び「予防」は、症状の治癒、または完全な除去を意味するように意図されるものではない。
前記「個体」は、疾病の治療を必要とする対象を意味し、さらに具体的には、ヒト、または非ヒトである霊長類、マウス・犬・猫・馬及び牛などの哺乳類を意味する。
前記薬剤学的組成物による予防または治療の対象疾病である、「炎症性皮膚疾患」は、炎症を主病変とする皮膚疾患を総称するものでもあり、例えば、にきび、アトピー性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、紅斑性ループスまたは丘疹状じんま疹でもあるが、それらに制限されるものではない。
一実施例によれば、前記ペプチドは、紫外線によって増大されたマトリックスメタロプロテアーゼの発現または活性上昇効果、紫外線によって低下された線維芽細胞及び角質形成細胞の活性回復効果、及び紫外線によって増大された炎症性因子発現阻害効果を示した。従って、前記ペプチドは、炎症性皮膚疾患の予防用または治療用の薬剤学的組成物の有効成分としても活用される。
前記薬剤学的組成物は、前記ペプチドの薬剤学的有効量（pharmaceutically effective amount）、及び／または薬剤学的に許容される担体を含むものでもあるが、それらに制限されるものではない。
本明細書で使用される用語「薬剤学的有効量」は、前記薬剤学的組成物の炎症性皮膚疾患の予防効能または治療効能を達成するのに十分な量を意味しうる。
前記ペプチド、及び前記薬剤学的に許容される担体の重量比は、例えば、５００：１ないし１：５００でもあり、一例として、前記重量比は、４５０：１ないし１：４５０、４００：１ないし１：４００、３５０：１ないし１：３５０、３００：１ないし１：３００、２５０：１ないし１：２５０、２００：１ないし１：２００、１５０：１ないし１：１５０、１００：１ないし１：１００、８０：１ないし１：８０、６０：１ないし１：６０、４０：１ないし１：４０、２０：１ないし１：２０、１０：１ないし１：１０、８：１ないし１：８、６：１ないし１：６、４：１ないし１：４、または２：１ないし１：２でもあるが、それらに制限されるものではない。
前記薬剤学的に許容される担体は、製剤時に一般的に利用されるものであり、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルなどを含むが、それらに限定されるものではない。適する薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)に詳細に記載されている。
前記薬剤学的組成物は、前記成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁液剤、保存剤などを追加して含んでもよいが、それらに制限されるものではない。
前記薬剤学的組成物は、経口または非経口、望ましくは非経口によって投与することができ、非経口投与である場合には、筋肉注入、静脈内注入、皮下注入、腹腔注入、局所投与、経皮投与などで投与することができるが、それらに限定されるものではない。
前記薬剤学的組成物の投与量は、１日当たり、０．０００１ないし１，０００μｇ、０．００１ないし１，０００μｇ、０．０１ないし１，０００μｇ、０．１ないし１，０００μｇ、または１．０ないし１，０００μｇでもあるが、それらに制限されるものではなく、製剤化方法、投与方式、患者の年齢・体重・性・病的状態、飲食物、投与時間、投与経路、排泄速度及び反応感応性のような要因によっても多様に処方される。
前記薬剤学的組成物は、当該発明が属する技術分野において、当業者が容易に実施することができる方法により、薬剤学的に許容される担体及び／または賦形剤を利用して製剤化することにより、単位用量形態に製造されるか、あるいは多用量容器内に内入させても製造される。
前記剤形は、油性媒質中または水性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液の形態であるか、あるいはエキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態でもあり、分散剤及び／または安定化剤を追加して含んでもよい。
さらに他の態様は、治療学的有効量の配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む薬剤学的組成物を個体に投与する段階を含む、炎症性皮膚疾患を予防または治療する方法を提供する。
前記薬剤学的組成物に係わる説明で言及された用語または要素のうち、すでに言及されたところと同一のところは、前述の通りである。
さらに他の態様は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む皮膚状態改善用食品組成物を提供する。
前記ペプチドに係わる説明で言及された用語または要素のうち、すでに言及されたところと同一のところは、前述の通りである。
前記食品組成物に含有された有効成分としてのペプチドの含量は、食品の形態、所望する用途などにより、適切に非制限的にも選択され、例えば、全体食品重量の０．０１ないし１５重量％で添加することができる。また、例えば、健康飲料組成物は、１００ｍｌを基準に、０．０２ないし１０ｇ、望ましくは、０．３ないし１ｇの比率で添加することができる。
一態様によるペプチドによれば、線維芽細胞の細胞活性を増大させ、コラーゲンの合成を促進させることにより、しわ改善、皮膚弾力改善、傷再生、皮膚老化抑制などを含む皮膚状態改善に適用することができる。
一態様によるペプチドによれば、線維芽細胞及び角質形成細胞の阻害された活性を回復させ、炎症性サトカインの発現を抑制することにより、皮膚の炎症反応を緩和または改善するのに適用することができる。
従って、一態様によるペプチドは、皮膚状態改善用化粧料組成物、または炎症性皮膚疾患の予防用または治療用の薬剤学的組成物の有効成分としても活用される。
以下、本発明について、実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、本発明について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲は、それら実施例に限定されるものではない。
実施例１．ペプチドの合成
自動ペプチド合成器（Milligen ９０５０，Millipore、米国）を利用し、下記［表１］に記載された配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドを合成し、Ｃ１８逆相高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（Waters Associates、米国）を利用し、それら合成されたペプチドを純水分離した。カラムは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ３００ Ｃ１８（２．１ｍｍＸ１００ｍｍ、１．７μｍ，Waters Ｃｏ．、米国）を利用した。
自動ペプチド合成器（Milligen ９０５０，Millipore、米国）を利用し、下記［表１］に記載された配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドを合成し、Ｃ１８逆相高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（Waters Associates、米国）を利用し、それら合成されたペプチドを純水分離した。カラムは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ３００ Ｃ１８（２．１ｍｍＸ１００ｍｍ、１．７μｍ，Waters Ｃｏ．、米国）を利用した。
実施例２．プロコラーゲン１αの発現増大効果確認
マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞を、６ウェルプレートに、５×１０３細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地（serum-free media）に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを２４時間培養した。その後、プロコラーゲン１α ＥＬＩＳＡ kit（ＵＳ Biological Lifescience、米国）を使用し、培地内プロコラーゲン１αの含量を測定した。一方、対照群として、未処理群（Ｃｏｎ）を使用し、陽性対照群としては、１００ｎＭのｂＦＧＦを添加した群、及び５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ－β１を添加した群を使用した。
マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞を、６ウェルプレートに、５×１０３細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地（serum-free media）に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを２４時間培養した。その後、プロコラーゲン１α ＥＬＩＳＡ kit（ＵＳ Biological Lifescience、米国）を使用し、培地内プロコラーゲン１αの含量を測定した。一方、対照群として、未処理群（Ｃｏｎ）を使用し、陽性対照群としては、１００ｎＭのｂＦＧＦを添加した群、及び５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ－β１を添加した群を使用した。
その結果、図１に示されているように、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドの添加により、線維芽細胞のコラーゲン合成と係わる因子であるプロコラーゲン１αの発現が増大されることを確認した。
実施例３．線維芽細胞の活性増進効果確認
本実施例においては、ミトコンドリアの生物発生（mitochondrial biogenesis）関連遺伝子であるＰＰＡＲ－γ、ＰＰＡＲ－δ及びＰＧＣ－１αの発現レベルを測定することにより、線維芽細胞の細胞活性に、一実施例によるペプチドが及ぼす影響を確認するものである。具体的には、マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞を、６ウェルプレートに３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを２４時間培養した。前記培養された細胞からｍＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡ synthesis kit ＆ ＰＣＲ ｐｒｅ－ｍｉｘ（Intron、韓国）を使用し、前記抽出されたｍＲＮＡを逆転写させることにより、それぞれのｃＤＮＡを合成した。その後、前述のｃＤＮＡと、ＰＰＡＲ－γ、ＰＰＡＲ－δ及びＰＧＣ－１αのプライマーを使用し、重合酵素連鎖反応（ＰＣＲ：polymerase chain reaction）を遂行した。一方、対照群及び陽性対照群は、実施例２と同一群を使用し、本実施例で使用したプライマーのヌクレオチド配列は、下記表２の通りである。
本実施例においては、ミトコンドリアの生物発生（mitochondrial biogenesis）関連遺伝子であるＰＰＡＲ－γ、ＰＰＡＲ－δ及びＰＧＣ－１αの発現レベルを測定することにより、線維芽細胞の細胞活性に、一実施例によるペプチドが及ぼす影響を確認するものである。具体的には、マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞を、６ウェルプレートに３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを２４時間培養した。前記培養された細胞からｍＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡ synthesis kit ＆ ＰＣＲ ｐｒｅ－ｍｉｘ（Intron、韓国）を使用し、前記抽出されたｍＲＮＡを逆転写させることにより、それぞれのｃＤＮＡを合成した。その後、前述のｃＤＮＡと、ＰＰＡＲ－γ、ＰＰＡＲ－δ及びＰＧＣ－１αのプライマーを使用し、重合酵素連鎖反応（ＰＣＲ：polymerase chain reaction）を遂行した。一方、対照群及び陽性対照群は、実施例２と同一群を使用し、本実施例で使用したプライマーのヌクレオチド配列は、下記表２の通りである。
実施例４．線維芽細胞及び角質形成細胞の死滅抑制効果確認
マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞、またはヒト角質形成細胞であるＨａＣａＴ細胞を、６ウェルプレートに、それぞれ３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それらを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを１時間培養した。前記培養された細胞を含むウェルを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、ＮＩＨ３Ｔ３細胞またはＨａＣａＴ細胞に、それぞれ６Ｊ／ｃｍ２または１５Ｊ／ｃｍ２の紫外線を照射することにより、細胞死滅蛋白質の発現増大を誘導した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、それぞれ１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを２４時間培養した。前記培養された細胞に、溶解バッファを添加し、細胞溶解物を得た後、cleaved ＰＡＲＰ－１及びcleaved caspase－３抗体（Santacruz Biotechnology、米国）を使用し、ウェスタンブロットを遂行した。一方、対照群として、未処理群（Ｃｏｎ）を使用し、陰性対照群及び陽性対照群としては、それぞれ紫外線の照射後の未処理群（ＮＣ）、及び紫外線の照射後、２．５ｍＭのＮａＣを添加した群を使用した。
マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞、またはヒト角質形成細胞であるＨａＣａＴ細胞を、６ウェルプレートに、それぞれ３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それらを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを１時間培養した。前記培養された細胞を含むウェルを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、ＮＩＨ３Ｔ３細胞またはＨａＣａＴ細胞に、それぞれ６Ｊ／ｃｍ２または１５Ｊ／ｃｍ２の紫外線を照射することにより、細胞死滅蛋白質の発現増大を誘導した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、それぞれ１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを２４時間培養した。前記培養された細胞に、溶解バッファを添加し、細胞溶解物を得た後、cleaved ＰＡＲＰ－１及びcleaved caspase－３抗体（Santacruz Biotechnology、米国）を使用し、ウェスタンブロットを遂行した。一方、対照群として、未処理群（Ｃｏｎ）を使用し、陰性対照群及び陽性対照群としては、それぞれ紫外線の照射後の未処理群（ＮＣ）、及び紫外線の照射後、２．５ｍＭのＮａＣを添加した群を使用した。
その結果、図３及び図４に示されているように、紫外線の照射によって増大された、線維芽細胞のcleaved caspase－３発現は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドの添加によって低減され、それと同様に、角質形成細胞のcleaved ＰＡＲＰ－１及びcleaved caspase－３の発現も、有意的に低減されるということを確認した。前記結果を介し、一実施例によるペプチドは、皮膚細胞の細胞死滅を抑制させることができるということが分かった。
実施例５．紫外線によって増大されたマトリックスメタロプロテアーゼ抑制効果確認
マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞を、６ウェルプレートに、３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを１時間培養した。前記培養された細胞を含むウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、ＮＩＨ３Ｔ３細胞に、それぞれ６Ｊ／ｃｍ２の紫外線を照射することにより、ＭＭＰ－１及びＭＭＰ－２の発現増大を誘導した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを２４時間培養した。その後、前記培養された細胞に溶解バッファを添加し、細胞溶解物を得た後、ＭＭＰ－１の発現を測定するためにＭＭＰ－１抗体（Cell Signaling、米国）を使用し、ウェスタンブロットを遂行した。
マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞を、６ウェルプレートに、３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを１時間培養した。前記培養された細胞を含むウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、ＮＩＨ３Ｔ３細胞に、それぞれ６Ｊ／ｃｍ２の紫外線を照射することにより、ＭＭＰ－１及びＭＭＰ－２の発現増大を誘導した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを２４時間培養した。その後、前記培養された細胞に溶解バッファを添加し、細胞溶解物を得た後、ＭＭＰ－１の発現を測定するためにＭＭＰ－１抗体（Cell Signaling、米国）を使用し、ウェスタンブロットを遂行した。
一方、ＭＭＰ－２の活性を測定するために、前記細胞溶解物を対象に、ゼラチンザイモグラフィを遂行した。具体的には、２ｍｇ／ｍｌのゼラチンが含まれた基質を使用し、蛋白質電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）を実施した後、２．５％のトライトンＸ－１００（Triton Ｘ－１００）を３０分間処理した後、そこに、５０ｍＭ Tris－ＨＣｌ、０．２Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ２及び１％ トライトンＸ－１００を含む緩衝剤を、３７℃で２４時間処理した。その後、クマシーブリリアントブルー（Coomassie brilliant blue）Ｒ２５０（Sigma）でゲルを染色し、そこに、５％メタノール、７．５％酢酸、蒸溜水を含む脱色バッファを添加した後、ゼラチンの加水分解によって示されるバンドを肉眼で観察した。一方、対照群、陰性対照群及び陽性対照群は、実施例４と同一群を使用した。
その結果、図５に示されているように、紫外線の照射によって増大された、線維芽細胞のＭＭＰ－１発現及びＭＭＰ－２活性は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドの添加によって低下されるということを確認した。
実施例６．紫外線によって阻害された線維芽細胞及び角質形成細胞の活性回復効果確認
本実施例においては、真皮の構成成分と知られたＣｏｌ１ａ１、フィブロネクチン及びエラスチンの発現を介し、線維芽細胞の活性変化を評価し、抗老化遺伝子であるＳＩＲＴ１、及び皮膚障壁構成遺伝子であるＡＱＰ３の発現を介し、角質形成細胞の活性変化を評価することにより、前記細胞の活性回復に、一実施例によるペプチドが及ぼす影響を確認するものである。具体的には、マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞、またはヒト角質形成細胞であるＨａＣａＴ細胞を、６ウェルプレートに、それぞれ３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それらを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを１時間培養した。前記培養された細胞を含むウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、ＮＩＨ３Ｔ３細胞またはＨａＣａＴ細胞に、それぞれ６Ｊ／ｃｍ２または２０Ｊ／ｃｍ２の紫外線を照射することにより、細胞活性の阻害を誘導した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを６時間培養した。前記培養された細胞からｍＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡ synthesis kit ＆ ＰＣＲ ｐｒｅ－ｍｉｘ（Intron、韓国）を使用し、前記抽出されたｍＲＮＡを逆転写させることにより、それぞれのｃＤＮＡを合成した。その後、線維芽細胞由来ｃＤＮＡ、及びＣｏｌ１ａ１、フィブロネクチン及びエラスチンのプライマー、並びに角質形成細胞由来ｃＤＮＡ、及びＳＩＲＴ１及びＡＱＰ３のプライマーを使用し、重合酵素連鎖反応を遂行した。一方、対照群、陰性対照群及び陽性対照群は、実施例４と同一群を使用し、本実施例で使用したプライマーのヌクレオチド配列は、下記表３及び表４の通りである。
本実施例においては、真皮の構成成分と知られたＣｏｌ１ａ１、フィブロネクチン及びエラスチンの発現を介し、線維芽細胞の活性変化を評価し、抗老化遺伝子であるＳＩＲＴ１、及び皮膚障壁構成遺伝子であるＡＱＰ３の発現を介し、角質形成細胞の活性変化を評価することにより、前記細胞の活性回復に、一実施例によるペプチドが及ぼす影響を確認するものである。具体的には、マウス線維芽細胞であるＮＩＨ３Ｔ３細胞、またはヒト角質形成細胞であるＨａＣａＴ細胞を、６ウェルプレートに、それぞれ３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それらを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを１時間培養した。前記培養された細胞を含むウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、ＮＩＨ３Ｔ３細胞またはＨａＣａＴ細胞に、それぞれ６Ｊ／ｃｍ２または２０Ｊ／ｃｍ２の紫外線を照射することにより、細胞活性の阻害を誘導した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを６時間培養した。前記培養された細胞からｍＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡ synthesis kit ＆ ＰＣＲ ｐｒｅ－ｍｉｘ（Intron、韓国）を使用し、前記抽出されたｍＲＮＡを逆転写させることにより、それぞれのｃＤＮＡを合成した。その後、線維芽細胞由来ｃＤＮＡ、及びＣｏｌ１ａ１、フィブロネクチン及びエラスチンのプライマー、並びに角質形成細胞由来ｃＤＮＡ、及びＳＩＲＴ１及びＡＱＰ３のプライマーを使用し、重合酵素連鎖反応を遂行した。一方、対照群、陰性対照群及び陽性対照群は、実施例４と同一群を使用し、本実施例で使用したプライマーのヌクレオチド配列は、下記表３及び表４の通りである。
その結果、図６及び図７に示されているように、紫外線の照射によって阻害された線維芽細胞のＣｏｌ１ａ１、フィブロネクチン及びエラスチンの発現は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドの添加により、さらに正常レベルに回復し、それと同様に、角質形成細胞が低減されたＳＩＲＴ１及びＡＱＰ３の発現も回復するということを確認した。前記結果を介し、一実施例によるペプチドは、損傷された皮膚細胞の活性を回復させることにより、真皮層緻密度低減及び皮膚障壁低減などを含む皮膚の病理学的環境を改善させるのに寄与することができるということが分かった。
実施例７．紫外線によって増大された炎症性因子発現阻害効果確認
ヒト角質形成細胞であるＨａＣａＴ細胞を、６ウェルプレートに、３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを１時間培養した。前記培養された細胞を含むウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、ＨａＣａＴ細胞に、１５ｍＪ／ｃｍ２の紫外線を照射することにより、炎症性因子、すなわち、炎症性サトカインの発現増大を誘導した。前記培養された細胞からｍＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡ synthesis kit ＆ ＰＣＲ ｐｒｅ－ｍｉｘ（Intron、韓国）を使用し、前記抽出されたｍＲＮＡを逆転写させることにより、それぞれのｃＤＮＡを合成した。その後、前記ｃＤＮＡ、並びにＴＮＦ－α、ＣＯＸ－２、ＩＬ－１β及びＩＬ－６のプライマーを使用し、重合酵素連鎖反応を遂行した。一方、対照群及び陽性対照群は、実施例４と同一群を使用し、本実施例で使用したプライマーのヌクレオチド配列は、下記表５の通りである。
ヒト角質形成細胞であるＨａＣａＴ細胞を、６ウェルプレートに、３×１０５細胞／ウェルの密度でシーディングした後、それを１６時間培養した。その後、培養培地を無血清培地に替えた後、そこに、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドを、１０μＭ、５０μＭまたは１００μＭで添加し、それらを１時間培養した。前記培養された細胞を含むウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、ＨａＣａＴ細胞に、１５ｍＪ／ｃｍ２の紫外線を照射することにより、炎症性因子、すなわち、炎症性サトカインの発現増大を誘導した。前記培養された細胞からｍＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡ synthesis kit ＆ ＰＣＲ ｐｒｅ－ｍｉｘ（Intron、韓国）を使用し、前記抽出されたｍＲＮＡを逆転写させることにより、それぞれのｃＤＮＡを合成した。その後、前記ｃＤＮＡ、並びにＴＮＦ－α、ＣＯＸ－２、ＩＬ－１β及びＩＬ－６のプライマーを使用し、重合酵素連鎖反応を遂行した。一方、対照群及び陽性対照群は、実施例４と同一群を使用し、本実施例で使用したプライマーのヌクレオチド配列は、下記表５の通りである。
その結果、図８に示されているように、紫外線の照射によって増大された、角質形成細胞のＴＮＦ－α、ＣＯＸ－２、ＩＬ－１β及びＩＬ－６の発現は、配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチドの添加によって低減された。前記結果を介し、一実施例によるペプチドは、皮膚の炎症反応を緩和または改善させることができるということが分かった。
前述の本発明の説明は、例示のためのものであり、本発明が属する技術分野の当業者であるならば、本発明の技術的思想や必須な特徴を変更せずとも、他の具体的な形態に容易に変形が可能であるということを理解することができるであろう。従って、以上で記述した実施例は、全ての面において例示的なものであり、限定的ではないと理解されなければならない。
Claims (9)
- 配列番号１のアミノ酸配列からなる、ペプチド。
- 前記ペプチドのＮ－末端は、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基、ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群のうちから選択されるいずれか１つの保護基と結合されたものである、請求項１に記載のペプチド。
- 前記ペプチドのＣ－末端は、アミノ基（－ＮＨ２）、三次アルキル基及びアジド（－ＮＨＮＨ２）からなる群のうちから選択されるいずれか１つの保護基と結合されたものである、請求項１に記載のペプチド。
- 前記ペプチドは、下記のところような特性から選択されるいずれか１以上を示すものである、請求項１に記載のペプチド：
（ａ）線維芽細胞及び角質形成細胞の死滅抑制、
（ｂ）コラーゲンの合成促進、
（ｃ）マトリックスメタロプロテアーゼの発現抑制、
（ｄ）線維芽細胞及び角質形成細胞の活性回復、及び
（ｅ）炎症性サトカインの発現抑制。 - 請求項１ないし４のうちいずれか１項に記載のペプチドを有効成分として含む、皮膚状態改善用化粧料組成物。
- 前記皮膚状態改善は、しわ改善、皮膚弾力改善、傷再生、皮膚老化抑剤、または炎症性皮膚疾患の緩和である、請求項５に記載の化粧料組成物。
- 前記皮膚老化は、紫外線による皮膚老化である、請求項６に記載の化粧料組成物。
- 請求項１ないし４のうちいずれか１項に記載のペプチドを有効成分として含む、炎症性皮膚疾患の予防用または治療用の薬剤学的組成物。
- 前記炎症性皮膚疾患は、にきび、アトピー性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、紅斑性ループスまたは丘疹状じんま疹である、請求項７に記載の薬剤学的組成物。
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