JP2022545093A - リアルタイムｐｃｒ検出のためのマルチカラーシステム - Google Patents

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Abstract

本発明の概念は、マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムに関する。システムは、マイクロ流体反応器中で第１の蛍光色素を励起するように適合された第１の励起波長範囲の光を提供する、第１の励起光フィルタを通してマイクロ流体反応器を照射する第１の光源であって、それによって第１の放出波長範囲の蛍光が第１の蛍光色素によって放出される、第１の光源と、マイクロ流体反応器中で第２の蛍光色素を励起するように適合された第２の励起波長範囲の光を提供する、第２の励起光フィルタを通してマイクロ流体反応器を照射する第２の光源であって、それによって第２の放出波長範囲の蛍光が第２の蛍光色素によって放出される、第２の光源とを備える。システムは、第１の放出波長範囲の蛍光を透過させ、第２の放出波長範囲の蛍光を遮断するように適合された第１の放出フィルタと、第２の放出波長範囲の蛍光を透過させ、第１の放出波長範囲の蛍光を遮断するように適合された第２の放出フィルタとを更に備える。システムは、第１の放出波長範囲の蛍光によって、第１のイメージング表面上にマイクロ流体反応器をイメージングするように適合された第１のイメージング光学系であって、それによって第１のイメージング表面上のイメージが第１の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第１の反応パラメータを示す、第１のイメージング光学系と、第２の放出波長範囲の蛍光によって、第２のイメージング表面上にマイクロ流体反応器をイメージングするように適合された第２のイメージング光学系であって、それによって第２の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第２の反応パラメータを監視する、第２のイメージング光学系とを追加的に備える。【選択図】図１

Description

本発明の概念は、マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムに関する。本発明の概念は、システムを備えるデバイスに更に関する。
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、ＤＮＡの合成又はコピーのために一般的に使用される。反応の進行は、ＤＮＡの量に比例する蛍光信号を追跡することによって監視され得る。長さ及び配列が異なるＤＮＡ断片は、多重化として知られる同じ熱処理で増幅され得る。断片の各々は異なる蛍光波長に関連付けられ得、単一又は複数の励起波長を使用することができる。
異なる波長で蛍光色素の励起及び検出を達成することは、多重ＰＣＲに関連する問題である。
ＰＣＲに関連する他の問題は、反応容器中の反応の不均一性及び反応液中の気泡の形成に関連する。
複数の反応チャンバ又は複数の反応液滴を有するＰＣＲ用のマイクロ流体システムでは、どのチャンバ又は液滴中で反応が起こっているかを効率的に決定する必要がある。
このことから、複数の反応チャンバでも、多重反応を取り扱い、監視することが可能な小型化されたＰＣＲシステムが必要とされている。更なる必要性は、マイクロ流体ＰＣＲシステム中の気泡の検出を含み、それは、反応の終結又はシステム中の流体輸送の中断をもたらし得る。例えば加熱サイクル又は試薬の供給に関連するＰＣＲシステムの他の機能不全は、検出が厄介であり、典型的にはＰＣＲが中断されることを必要とする。
ＰＣＲがマイクロ液滴中で行われる小型化されたシステムでは、液滴を効率的に計数する必要がある。また、複数の並列反応区画の場合、どの区画が活性反応を備えるかを効率的に決定する必要がある。解決策は、標準的な蛍光顕微鏡及び多色蛍光色素の使用に基づき得、そのシステムは、嵩張り、小型化されたデバイスには適しておらず、多色蛍光色素を取り扱うために濾材間の機械的な切り替えを更に必要とし、このことから、時間が掛かり且つ不連続的な検出をもたらす。
本発明の概念の第１の態様によると、マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムが提供され、システムは、
マイクロ流体反応器中で第１の蛍光色素を励起するように適合された第１の励起波長範囲の光を提供する、第１の励起光フィルタを通してマイクロ流体反応器を照射する第１の光源であって、それによって第１の放出波長範囲の蛍光が第１の蛍光色素によって放出される、第１の光源と、
マイクロ流体反応器中で第２の蛍光色素を励起するように適合された第２の励起波長範囲の光を提供する、第２の励起光フィルタを通してマイクロ流体反応器を照射する第２の光源であって、それによって第２の放出波長範囲の蛍光が第２の蛍光色素によって放出される、第２の光源と、
第１の放出波長範囲の蛍光を透過させ、第２の放出波長範囲の蛍光を遮断するように適合された第１の放出フィルタと、
第２の放出波長範囲の蛍光を透過させ、第１の放出波長範囲の蛍光を遮断するように適合された第２の放出フィルタと、
第１の放出フィルタを通して透過された第１の放出波長範囲の蛍光によって、第１のイメージング表面上にマイクロ流体反応器をイメージングするように適合された第１のイメージング光学系であって、それによって第１のイメージング表面上のイメージが第１の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第１の反応パラメータを示す、第１のイメージング光学系と、
第２の放出フィルタを通して透過された第２の放出波長範囲の蛍光によって、第２のイメージング表面上にマイクロ流体反応器をイメージングするように適合された第２のイメージング光学系であって、それによって第２の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第２の反応パラメータを監視する、第２のイメージング光学系と
を備える。
本発明の概念の第２の態様によると、第１の態様によるシステムを備えるデバイスが提供される。
本発明の概念の上記、並びに追加の目的、特徴及び利点は、添付の図面を参照して、以下の例示的且つ非限定的な発明を実施するための形態を通してより良く理解されるであろう。図面では、別途明記されない限り、同様の参照番号が同様の要素のために使用されるであろう。
マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムの概略図である。 マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムの実施形態の概略図である。 マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムの実施形態の概略図である。 マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムの実施形態の概略図である。 光源、フィルタ、及び光学系の異なる位置付けを例示する、マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムの実施形態の概略図である。
上記を考慮して、先行技術に関連する問題によって損なわれない、マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムを達成することが望ましい。本発明の概念の目的は、この問題に対処し、先行技術に関連する少なくとも１つの問題又は必要性に対する解決策を提供することである。更なる及び代替的な目的は、以下から理解され得る。
本発明の概念の１つの発明の態様に関連する本明細書の開示は、一般に、本発明の概念の他の態様（複数可）のうちの１つ以上に更に関し得る。
本発明の概念の第１の態様によると、マイクロ流体反応器中のＰＣＲ反応を監視するためのシステムが提供され、システムは、
マイクロ流体反応器中で第１の蛍光色素を励起するように適合された第１の励起波長範囲の光を提供する、第１の励起光フィルタを通してマイクロ流体反応器を照射する第１の光源であって、それによって第１の放出波長範囲の蛍光が第１の蛍光色素によって放出される、第１の光源と、
マイクロ流体反応器中で第２の蛍光色素を励起するように適合された第２の励起波長範囲の光を提供する、第２の励起光フィルタを通してマイクロ流体反応器を照射する第２の光源であって、それによって第２の放出波長範囲の蛍光が第２の蛍光色素によって放出される、第２の光源と、
第１の放出波長範囲の蛍光を透過させ、第２の放出波長範囲の蛍光を遮断するように適合された第１の放出フィルタと、
第２の放出波長範囲の蛍光を透過させ、第１の放出波長範囲の蛍光を遮断するように適合された第２の放出フィルタと、
第１の放出フィルタを通して透過された第１の放出波長範囲の蛍光によって、第１のイメージング表面上にマイクロ流体反応器をイメージングするように適合された第１のイメージング光学系であって、それによって第１のイメージング表面上のイメージが第１の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第１の反応パラメータを示す、第１のイメージング光学系と、
第２の放出フィルタを通して透過された第２の放出波長範囲の蛍光によって、第２のイメージング表面上にマイクロ流体反応器をイメージングするように適合された第２のイメージング光学系であって、それによって第２の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第２の反応パラメータを監視する、第２のイメージング光学系と
を備える。
第１及び第２の励起光フィルタにそれぞれ関連付けられた第１の光源及び第２の光源を備えるシステムは、２つの異なる波長でのマイクロ流体反応器の連続的且つ同時の照射を可能にし、それによって、２つの異なるタイプの蛍光色素の連続的且つ同時の励起を可能にする。
第１の放出フィルタ及び第２の放出フィルタを更に備えるシステムは、２つのタイプの蛍光色素からの励起された光の連続的且つ同時の透過を可能にする。
第１及び第２の励起光フィルタにそれぞれ関連付けられた第１の光源及び第２の光源と、第１の放出フィルタ及び第２の放出フィルタとの組み合わせは、それぞれ、同時に２つのタイプの蛍光色素の効率的且つ連続的監視を可能にし、それによって、例えば、２つの反応パラメータ又は２つの反応の連続的且つ独立した監視を可能にする。１つの代わりに複数の光源を設けることは、異なる励起光フィルタ間で切り替える必要なく、複数の蛍光色素がシステムと共に使用されることを可能にする。このことから、１つよりも多くの蛍光色素又は反応パラメータの連続的且つ並行した監視が可能にされる。
放出波長のうちの１つに関連付けられた各イメージング光学系は、イメージング表面上で空間的に分離された各タイプの蛍光色素のイメージングを可能にする。
イメージング表面は、ＰＣＲ反応からの空間情報が監視されることを可能にする。例えば、マイクロ流体システムのどのロケーションで反応が起こるかが監視され得る。蛍光検出で取得可能な定量分析と共に空間情報は、マイクロ流体反応器の空間的に異なるロケーションでの定量分析を可能にする。
システムは、このことから、マイクロ流体システムのロケーションに関連する空間情報と共に、各々が１つのタイプの蛍光色素に関連付けられた複数の反応パラメータの同時且つ連続的分析を可能にする。それによって、例えば、多重ＰＣＲであっても、システム中のどこで特異的なＰＣＲ反応が起こるかを識別することが可能となる。更に、ＰＣＲ反応における変動は、例えば、温度、反応物の濃度又はｐＨなど、蛍光色素で識別可能な反応パラメータの変動に関連し得る。
第１のイメージング表面及び第２のイメージング表面は各々、単一のイメージセンサのそれぞれ第１の部分及び第２の部分、又はそれぞれ第１のイメージセンサ及び第２のイメージセンサに対応し得、イメージセンサの第１の部分及び第２の部分、又は第１のイメージセンサ及び第２のイメージセンサは各々、対応するイメージング表面のイメージのデジタル表現を提供するように適合される。それによって、各タイプの蛍光色素が効率的に監視され得る。更に、別個のイメージングが、蛍光色素毎に取得され得る。
単一のイメージセンサ又は第１及び第２のイメージセンサは、イメージを感知するための当該技術分野で知られているイメージセンサなど、任意の適切なイメージセンサであり得る。例えば、イメージセンサは、ＣＭＯＳイメージセンサ、ｓＣＭＯＳイメージセンサ、及びＣＣＤセンサから成るグループから選択されるタイプであり得る。
単一のイメージセンサは、２つ以上のイメージングピクセルに関連付けられ得、第１及び第２のイメージセンサは各々、１つ以上のイメージングピクセルに関連付けられ得る。それによって、第１の励起波長と第２の励起波長との間の分解能が実現され得る。
マイクロ流体反応器は、例えば、反応物、反応生成物、緩衝剤、流体、添加剤、及び洗浄液の輸送のためのマイクロ流体チャネルを更に備え得る。システムへの、システムからの、及びシステム内での液体の作動は、能動又は受動ポンプによって適切に構成され得、それらのポンプは更に、システム中に一体化され得るか又はシステムに接続可能であり得る。
第１及び第２の光源は、連続して光を提供するように構成され得、それによって第１の反応パラメータ及び第２の反応パラメータの連続的監視を可能にし得る。
第１及び第２の光源、並びに任意のオプション及び追加の光源は、ＬＥＤタイプ又は広域スペクトルタイプであり得る。
フィルタ及び第１及び第２のイメージング光学系、並びに第１及び第２のイメージング表面を備える、説明するシステムを用いて、第１及び第２の放出波長でマイクロ流体反応器を連続的且つ並行して照射することが可能であることが認識されるべきである。それによって、励起光フィルタ間を切り替える必要がなくなる。更に、ＰＣＲ反応の連続的監視及びマイクロ流体反応器の空間イメージングが実現され得る。本発明の実施形態は、それによって、ＰＣＲ反応の連続的監視から利益を得ることができる。
光を連続的に提供することは、光源が繰り返しオン及びオフに切り替えられないことを説明することを意図する。光源は、監視の開始時及び終了時にオン及びオフに切り替えられ得、光源は、分析又はＰＣＲ反応の期間中にオフに切り替えられ得、本明細書で使用される場合、連続的であると依然として考えられ得る。本実施形態では、第１及び第２の光源を同時に又は並行してオンに切り替えることが実現可能である。
第１及び第２の光源、第１及び第２の放出フィルタ、並びに第１及び第２のイメージング光学系は、マイクロ流体反応器の同じ側に対向して配置され得る。それによって、システムは、コンパクトな様式で提供され得、励起光又は迷光からの妨害が低減された蛍光の効率的なイメージングを提供し得る。
第１及び第２の蛍光色素は、第１の放出波長範囲及び第２の放出波長範囲が重複しないように選択され得る。それによって、検出干渉が回避又は低減され得る。
マイクロ流体反応器は、マイクロ流体反応器の少なくとも一部分のイメージングを可能にするように構成された半透明の壁部を備え得る。それによって、例えば、ＰＣＲ反応に関する空間情報が効率的に促進される。
半透明の壁部は、第１及び第２の励起波長並びに第１及び第２の放出波長を備える波長間隔に対して半透明であり得る。
第１の放出フィルタは、第１の放出波長範囲外の光を遮断するように更に適合され得、第２の放出フィルタは、第２の放出波長範囲外の光を遮断するように更に適合され得る。
第１の蛍光色素は、ＰＣＲ反応において生成されたＤＮＡに関連付けられ得、それによって第１のイメージング表面上のイメージが生成されたＤＮＡの量を示す。例えば、第１の蛍光色素は、ＤＮＡに結合された蛍光標識であり得る。
多重ＰＣＲ中など、いくつかの異なるＤＮＡ配列のＰＣＲ中、第１の蛍光色素は、第１のＤＮＡ配列に関連付けられ得る。第２又は第３の蛍光色素は、第２のＤＮＡ配列又は別の反応パラメータに関連付けられ得る。それによって、ＰＣＲ中に異なるＤＮＡ配列の生成を監視することが可能にされる。
第１及び第２の反応パラメータは異なり得、各々は、マイクロ流体反応器中の温度、生成されたＤＮＡの量、反応物の量、及びｐＨから成るグループから選択され得る。当業者は、システムを他のパラメータにも適用し得ることが理解されるべきである。反応パラメータのうちの少なくとも１つは、生成されたＤＮＡの量であり得る。
反応パラメータが温度であることは、例えば、温度感受性又は温度依存性の蛍光色素によって実現され得る。
反応パラメータがｐＨであることは、例えば、ｐＨ感受性又はｐＨ依存性の蛍光色素によって実現され得る。
本システムは、第１の励起光学系及び第２の励起光学系を更に備え得、第１の励起光学系は、第１の光源からの光を第１の励起光フィルタに伝達するように構成され、第２の励起光学系は、第２の光源からの光を第２の励起光フィルタに伝達するように構成される。
励起光学系及びイメージング光学系は各々、１つ以上のレンズを備える構成を備え得る。
本システムは、マイクロ流体反応器中で第３の蛍光色素を励起するように適合された第３の励起波長範囲の光を提供する、第３の励起光フィルタを通してマイクロ流体反応器を照射する第３の光源であって、それによって第３の放出波長範囲の蛍光が第３の蛍光色素によって放出される、第３の光源と、
第３の放出波長範囲の蛍光を透過させ、第１及び第２の放出波長範囲の蛍光を遮断するように適合された第３の放出フィルタと、
第３の放出フィルタを通して透過された第３の放出波長範囲の蛍光によって、第３のイメージング表面上にマイクロ流体反応器をイメージングするように適合された第３のイメージング光学系であって、それによって第３のイメージング表面上のイメージが第３の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第３の反応パラメータを示す、第３のイメージング光学系と
を更に備え得、第１及び第２の放出フィルタは、第３の放出波長範囲の蛍光を遮断するように更に適合される。
本システムは、第４～第１０又はそれ以上の光源、放出フィルタ、及びイメージング光学系を更に備え得、それによって、第４～第１０又はそれ以上の反応パラメータの追加の監視を可能にする。
追加の第３又は追加的に第４～第１０又はそれ以上の光源など、第１及び第２よりも多くの光源を備えるシステムを有する実施形態では、システムは、第１及び第２の光源並びに第３の光源に関連する上記の説明と同様に、各光源に個々に関連付けられた光学系、フィルタ、及び蛍光色素を更に備える。
本システムの第１及び第２又はそれ以上の蛍光色素は、それらが各々他とは異なる励起波長及び放出波長に関連付けられるという点で異なり得る。第１及び第２など、１つよりも多くの異なる蛍光色素は、分子又は粒子などの単一構造に結合され得るなど、その一部であり得る。
マイクロ流体反応器は、第１及び第２の反応区画を備え得る。
マイクロ流体反応器は、第１及び第２の反応区画を備え得、第１のイメージング光学系は、第１のイメージング表面上に第１の反応区画をイメージングするように更に適合され、第２のイメージング光学系は、第２のイメージング表面上に第２の反応区画をイメージングするように更に適合される。それによって、別個の区画中の並列反応が監視され得る。マイクロ流体デバイス上の反応区画のアレイは、同時に監視され得る。
反応区画は、例えば、セル、ウェル、チャンバ又はチャネルであり得る。
システムは、処理デバイスを更に備え得る。処理デバイスは、マイクロ流体反応器の温度制御、光源の制御、及び／又はイメージの取り込みの制御のために使用され得る。処理デバイスはまた、データを処理し、及び／又はデータを監視デバイスに転送するために使用され得る。
本発明の概念の第２の態様によると、第１の態様によるシステムを備えるデバイスが提供される。
第２の態様は、一般に、第１の態様と同じ特徴及び利点を有し得る。過度の繰り返しを回避するために、デバイスに等しく適用可能である上記のセクションへの参照がそれによって成される。本発明の概念は、別途明記されない限り、特徴の全ての可能な組み合わせに関連することに更に留意されたい。
例証的な実施形態を、ここで、添付の図面を参照して以下により十分に説明する。本発明の概念は、しかしながら、多くの異なる形態で具現化され得、本明細書に記載する実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、徹底性及び完全性のために提供され、本発明の概念の範囲を当業者に十分に伝える。
図１は、マイクロ流体反応器２中のＰＣＲ反応を監視するためのシステム１を概略的に例示する。システム１は、マイクロ流体反応器２中で第１の蛍光色素（例示せず）を励起するように適合された第１の励起波長範囲８の光を提供する、第１の励起光フィルタ６を通してマイクロ流体反応器２を照射する第１の光源４であって、それによって第１の放出波長範囲１０の蛍光が第１の蛍光色素によって放出される、第１の光源４と、マイクロ流体反応器２中で第２の蛍光色素を励起するように適合された第２の励起波長範囲１８の光を提供する、第２の励起光フィルタ１６を通してマイクロ流体反応器２を照射する第２の光源１４であって、それによって第２の放出波長範囲２０の蛍光が第２の蛍光色素によって放出される、第２の光源１４と、第１の放出波長範囲１０の蛍光を透過させ、第２の放出波長範囲２０の蛍光を遮断するように適合された第１の放出フィルタ３０と、第２の放出波長範囲２０の蛍光を透過させ、第１の放出波長範囲１０の蛍光を遮断するように適合された第２の放出フィルタ４０と、第１の放出フィルタ３０を通して透過された第１の放出波長範囲１０の蛍光によって、第１のイメージング表面３４上にマイクロ流体反応器２をイメージングするように適合された第１のイメージング光学系３２であって、それによって第１のイメージング表面３４上のイメージが第１の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第１の反応パラメータを示す、第１のイメージング光学系３２と、第２の放出フィルタ４０を通して透過された第２の放出波長範囲２０の蛍光によって、第２のイメージング表面４４上にマイクロ流体反応器２をイメージングするように適合された第２のイメージング光学系４２であって、それによって第２の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第２の反応パラメータを監視する、第２のイメージング光学系４２とを備える。
励起光及び放出光は、システム１の理解の向上を試みるに当たって矢印によって図１に概略的に例示しているが、矢印は、光の現実的なビーム幅又は挙動に対応していないか、又はそれを例示していないことがある。
第１及び第２のイメージング表面３４、４４は、図１に例示するように、別個の表面として見られ得るが、それらは、単一のイメージセンサの一部分であり得るか、又は別個のセンサに対応し得る。
励起波長範囲のスペクトルは、放出波長範囲のスペクトルと重複しないことがある。それによって、迷光又は放出に関連しない光によって引き起こされるイメージング妨害が低減又は回避され得る。
システムは、マイクロ流体反応器又はマイクロ流体反応器の１つ以上の部分を加熱するように構成された加熱装置（例示せず）を更に備え得る。それによって、ＰＣＴ反応のための加熱サイクルが実現され得る。
図１には例示していないが、ＰＣＲ反応は、マイクロ流体区画のアレイなど、複数のマイクロ流体区画中で行われ得る。本発明の概念のシステムを用いて、複数の区画のうちのどの反応区画が進行中又は活性ＰＣＲ反応を備えるかが効率的に決定され得る。マイクロ流体区画は、マイクロ液滴であり得、システムは、マイクロ液滴のアレイを備え得る。
図２は、多重ＰＣＲを監視するためのシステム１の使用を概略的に例示する。例示する例では、例えば長さ及び／又は配列が異なる２つのタイプのＤＮＡ分子、実線によって例示する第１のＤＮＡ５０及び点線によって例示する第２のＤＮＡ５２がコピーされる。例では、ＰＣＲは、マイクロ流体反応器２のマイクロ流体反応区画中で第１のＤＮＡ５０及び第２のＤＮＡ５２に対して同時に実行される。例の反応区画は、マイクロ流体チップ上の区画である。流体、単量体、及び反応のための任意の他の適切な添加剤は、明確さの向上を試みるに当たって例示していない。第１のＤＮＡ５０は、第１の蛍光色素５４に関連付けられ、第２のＤＮＡ５２は、第２の蛍光色素５６に関連付けられる。第１及び第２の励起光フィルタ６、１６を通してマイクロ流体反応器２をそれぞれ照射する第１及び第２の光源４、１４を更に例示する。この例では、光源によって提供される第１及び第２の励起波長範囲８、１８の光は、半透明の底部５８を通して反応チャンバ全体を照射しており、それによって、マイクロ流体反応器２全体にわたる蛍光色素５４、５６が光によって照射される。第１及び第２の蛍光色素５４、５６並びに第１及び第２の励起光フィルタ６、１６は、蛍光色素が光によって励起され、第１及び第２の放出波長範囲１０、２０の蛍光が第１及び第２の蛍光色素５４、５６によってそれぞれ放出されるように選択される。蛍光色素５４、５６の放出された光は、例では、生成された第１及び第２のＤＮＡ５０、５２の濃度に関連付けられ、その濃度がこのことから決定され得る。濃度の決定のために、例えば標準曲線が使用され得る。放出された光の少なくとも一部は、底部５８を通って光り、それによって、第１及び第２の放出波長範囲１０、２０の蛍光が第１及び第２の放出フィルタ３０、４０に到達し、第１及び第２の放出フィルタ３０、４０は、蛍光色素の既知のデータに基づいて、第１及び第２の放出波長範囲１０、２０の蛍光をそれぞれ透過するように適合される。光源、蛍光色素、及びフィルタは、励起光が放出光と重複しないように更に選択される。放出された光の少なくとも一部分は、それによって、第１及び第２の放出フィルタ３０、４０に到達し、第１及び第２の放出フィルタ３０、４０は、第１及び第２の放出波長範囲の蛍光をそれぞれ透過し、第２及び第１の放出波長範囲の蛍光をそれぞれ遮断するように適合されている。このことから、透過された光は、その後、第１及び第２のイメージング光学系３２、４２に到達し、第１及び第２のイメージング光学系３２、４２は、第１及び第２のイメージング表面３４、４４上にマイクロ流体反応器をイメージングする。それによって、マイクロ流体反応器２全体からの第１の蛍光色素５４からの蛍光は、第１のイメージセンサ６０の第１のイメージング表面３４上にイメージングされ、マイクロ流体反応器２全体からの第２の蛍光色素５６からの蛍光は、第２のイメージセンサ６２の第２のイメージング表面４４上にイメージングされ、各センサは、対応するイメージング表面のイメージのデジタル表現を提供するように適合されている。第１及び第２のイメージセンサは各々、１つ以上のイメージングピクセル、例えば最大百、千、又は数百万のピクセルに関連付けられる。それによって、蛍光色素、及びこのことから間接的にＤＮＡが可視化される反応チャンバのイメージは、例として空間情報を提供するのに十分な分解能で提供され得る。例えば、チップのどの部分上でＰＣＲ反応が活性又は非活性であるかが可視化又は決定され得る。これは、温度及び／又はｐＨなどの反応パラメータを決定する可能性と組み合わせて、ＰＣＲ反応の活性又は進行と温度又はｐＨとの間の関連付けを可能にする。更に、反応区画、チャネル、又はマイクロ液滴などの複数の反応ロケーションを備えるマイクロ流体反応器２の場合、複数のピクセルで可能にされる空間情報は、個々の反応ロケーション中の活性に関する情報を提供し得る。図２には、例えばマイクロ流体反応器２の温度制御、光源の制御、及び／又はイメージの取り込みの制御のための、本発明の概念によるシステム１に接続可能であり得るか又はシステム１中に含まれ得る処理デバイス１００を更に例示する。
図２を参照して例示した例では、マイクロ流体反応器２上に備えられた単一の反応区画を、監視されていたＰＣＲ反応を備えるように例示した。２つの光源が、ＰＣＲ反応を監視する際に使用された。本システムは、代替として、マイクロ流体反応器の２つの部分を監視するために２つの光源を使用し得る。例えば、マイクロ流体反応器２は、それぞれ第１のＤＮＡ５０及び第２のＤＮＡ５２のコピーのための第１及び第２の反応区画を備え得る。
図３に例示する本発明の概念の実施形態の一例によると、本システム１は、第１のイメージング光学系３２及び第２のイメージング光学系４２を有し得、両方とも、第１のイメージング表面３４及び第２のイメージング表面４４上にマイクロ流体反応器２の同じエリア９９又は一部分、例えば反応区画７０をそれぞれイメージングするように適合される。第１及び第２の放出フィルタ３０、４０、並びに第１及び第２の励起光フィルタ６、１６は例示していない。第１及び第２の光源４、１４は、マイクロ流体反応器２の同じエリア又は一部分を照射している。第１の蛍光色素５４及び第２の蛍光色素５６（例示せず）は、例えば、それぞれ、生成されたＤＮＡの濃度及びＰＣＲ反応のための単量体の濃度又は存在を決定するために選択され得る。そのようなシステムを用いて、ＰＣＲ反応の進行が決定され、単量体の濃度に関連し得る。例えば、ＤＮＡ濃度が増加していないか又はＤＮＡの存在が示されず、示される単量体の存在が少ないか又は存在しない場合、単量体の提供に関連する問題が存在し得ると決定され得る。代替として、第２の蛍光色素が温度を示すために選択され得るか、又はＤＮＡ及び単量体濃度の監視に加えて又はそれと並行して温度の監視のために使用され得る第３の光源及び蛍光色素が存在し得る。次いで、ＤＮＡの予想外又は望ましくない濃度が温度及び／又は単量体の濃度に関係しているかどうかが決定され得る。
図４は、マイクロ流体反応器２の第１及び第２の部分１７、１９が個々に監視されているシステム１を概略的に例示する。各部分中のＰＣＲ反応の進行が、それによって監視され得る。第１及び第２の部分は、第１及び第２の反応区画７０であり得る。各々が第１及び第２の部分１７、１９の少なくとも一部をそれぞれ照射する第１及び第２の光源４、１４を更に例示する。それらは、マイクロ流体反応器全体を照射し得る。第１及び第２の励起光フィルタ６、１６、第１及び第２の放出フィルタ３０、４０、第１のイメージング表面３４上に第１の部分１７、例えば第１の反応区画をイメージングするように適合された第１のイメージング光学系３２、及び第２のイメージング表面４４上に第２の部分１９、例えば第２の反応区画をイメージングするように適合された第２のイメージング光学系４２をまた更に例示する。そのようなシステム１を用いて、例えば、第１及び第２のＤＮＡのＰＣＲ反応のための第１及び第２の反応区画７０をそれぞれ備えるマイクロ流体反応器２が監視され得る。マイクロ流体区画７０内の異なる部分が代替として監視され得る。ＰＣＲ反応の進行は、オプションとして、温度、ｐＨ、又は試薬の濃度などの決定された第３の反応パラメータに関連し得る。例えば、ＤＮＡが生成されなかった、又はＤＮＡの生成が所定のパターンに従っていない、又は生成されたＤＮＡの濃度が予想外であると決定することによって、例えば、反応区画７０のうちの１つ以上中のＰＣＲ反応が機能不全であると決定され得る。例えば、温度が所望の範囲外であることに関する追加の情報は、機能不全の理由の表示を提供し、温度が調整されるべきであることを更に示し得る。
本発明の概念の別の実施形態によると、マイクロ流体反応器２は、複数のマイクロ流体反応区画７０を有し得、例えば、マイクロ流体反応器２は、１～１００個又はそれ以上のマイクロ流体反応区画７０を備え得る。本発明の概念の実施形態は、マイクロ流体区画のうちの全て又はいくつかのＰＣＲ反応が監視されることを可能にする。例えば、どの区画中でＰＣＲが任意の所与の時間に又はある時間期間にわたって起こるかが決定され得る。更に、気泡形成が識別され得る。例えば、生成されたＤＮＡの定性的及び／又は定量的測定が決定され得、ＤＮＡの生成に関連する蛍光色素を監視することなどによって、区画の各々又はグループ中のＰＣＲの展開が決定され得る。予想外の展開は、反応パラメータに関係又は関連し得、例えば、１つ以上の区画又は区画のグループ中の予想外の低いＤＮＡ生成は、望ましくない温度に関係し得る。システムは、反応器として機能するマイクロ液滴の１つ以上アレイなど、複数のマイクロ液滴を備えるマイクロ流体反応器２のためにも有益に使用され得る。
図５ａ～ｈは、本発明の概念によるシステム１の実施形態を例示する。図５ａ～ｈは、マイクロ流体反応器２と、光源９０、オプションの励起光学系９２、イメージング光学系９４、励起光フィルタ９６、放出フィルタ９８、イメージング表面１０２、及びイメージセンサ１０４の位置付けの異なる例とを例示する。光源９０、励起光学系９２、励起光フィルタ９６の第１～第４のグループは、Ａ～Ｄによってそれぞれ示す。放出フィルタ９８、イメージング光学系９４、及びイメージング表面１０２の第１～第４のグループは、Ｉ～ＩＶによってそれぞれ示す。第１～第４のイメージセンサ１０４は、１０４ａ～ｄによって示す。
図５ａ～ｈに例示する例では、各イメージング表面は、単一のイメージセンサに対応し、その一方で、図５ｅ～ｇによって例示する例では、各イメージング表面は、単一のイメージセンサの一部分に対応する。図５ｈは、単一のイメージセンサに対応する１つのイメージング表面を、単一のイメージセンサの複数の部分に対応する複数のイメージング表面と組み合わせる例を例示する。

Claims (15)

  1. マイクロ流体反応器（２）中のＰＣＲ反応を監視するためのシステム（１）であって、前記システム（１）は、
    前記マイクロ流体反応器（２）中で第１の蛍光色素を励起するように適合された第１の励起波長範囲（８）の光を提供する、第１の励起光フィルタ（６）を通して前記マイクロ流体反応器（２）を照射する第１の光源（４）であって、それによって第１の放出波長範囲（１０）の蛍光が前記第１の蛍光色素によって放出される、第１の光源（４）と、
    前記マイクロ流体反応器（２）中で第２の蛍光色素を励起するように適合された第２の励起波長範囲（１８）の光を提供する、第２の励起光フィルタ（１６）を通して前記マイクロ流体反応器（２）を照射する第２の光源（１４）であって、それによって第２の放出波長範囲（２０）の蛍光が前記第２の蛍光色素によって放出される、第２の光源（１４）と、
    前記第１の放出波長範囲（１０）の蛍光を透過させ、前記第２の放出波長範囲（２０）の蛍光を遮断するように適合された第１の放出フィルタ（３０）と、
    前記第２の放出波長範囲（２０）の蛍光を透過させ、前記第１の放出波長範囲（１０）の蛍光を遮断するように適合された第２の放出フィルタ（４０）と、
    前記第１の放出フィルタ（３０）を通して透過された前記第１の放出波長範囲（１０）の蛍光によって、第１のイメージング表面（３４）上に前記マイクロ流体反応器（２）をイメージングするように適合された第１のイメージング光学系（３２）であって、それによって前記第１のイメージング表面（３４）上のイメージが前記第１の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第１の反応パラメータを示す、第１のイメージング光学系（３２）と、
    前記第２の放出フィルタ（４０）を通して透過された前記第２の放出波長範囲（２０）の蛍光によって、第２のイメージング表面（４４）上に前記マイクロ流体反応器（２）をイメージングするように適合された第２のイメージング光学系（４２）であって、それによって前記第２の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第２の反応パラメータを監視する、第２のイメージング光学系（４２）と
    を備える、システム（１）。
  2. 前記第１のイメージング表面（３４）及び前記第２のイメージング表面（４４）は各々、
    単一のイメージセンサのそれぞれ第１の部分及び第２の部分、又は、それぞれ第１のイメージセンサ及び第２のイメージセンサに対応し、
    前記単一のイメージセンサの前記第１及び前記第２の部分、又は前記第１のイメージセンサ及び前記第２のイメージセンサは、各々、対応する前記イメージング表面のイメージのデジタル表現を提供するように適合されている、請求項１に記載のシステム（１）。
  3. 前記単一のイメージセンサは、２つ以上のイメージングピクセルに関連付けられ、前記第１及び第２のイメージセンサは各々、１つ以上のイメージングピクセルに関連付けられている、請求項２に記載のシステム（１）。
  4. 前記第１及び前記第２の光源（４，１４）は、連続して光を提供するように構成され、それによって前記第１の反応パラメータ及び前記第２の反応パラメータの連続的監視を可能にする、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  5. 前記第１及び第２の光源（４，１４）、前記第１及び第２の放出フィルタ（３０，４０）、並びに前記第１及び第２のイメージング光学系（３２，４２）は、前記マイクロ流体反応器（２）の同じ側に、前記マイクロ流体反応器（２）に対向して配置されている、請求項１～４のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  6. 前記第１及び前記第２の蛍光色素（５４，５６）は、前記第１の放出波長範囲（１０）及び前記第２の放出波長範囲（２０）が重複しないように選択される、請求項１～５のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  7. 前記マイクロ流体反応器（２）は、前記マイクロ流体反応器（２）の少なくとも一部分のイメージングを可能にするように構成された半透明の壁部を備える、請求項１～６のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  8. 前記第１の放出フィルタ（３０）は、前記第１の放出波長範囲（１０）外の光を遮断するように更に適合され、
    前記第２の放出フィルタ（４０）は、前記第２の放出波長範囲（２０）外の光を遮断するように更に適合されている、
    請求項１～７のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  9. 前記第１の蛍光色素（５４）は、ＰＣＲ反応において生成されたＤＮＡに関連付けられ、それによって前記第１のイメージング表面（３４）上のイメージが、生成されたＤＮＡの量を示す、請求項１～８のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  10. 前記第１の反応パラメータと前記第２の反応パラメータとは異なり、各々は、前記マイクロ流体反応器中の温度、生成されたＤＮＡの量、反応物の量、及びｐＨから成るグループから選択される、請求項１～９のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  11. 前記システム（１）は、第１の励起光学系及び第２の励起光学系を更に備え、
    前記第１の励起光学系は、前記第１の光源（４）からの光を前記第１の励起光フィルタ（６）に伝達するように構成され、
    前記第２の励起光学系は、前記第２の光源（１４）からの光を前記第２の励起光フィルタ（１６）に伝達するように構成されている、請求項１～１０のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  12. 前記システム（１）は、
    前記マイクロ流体反応器中で第３の蛍光色素を励起するように適合された第３の励起波長範囲の光を提供する、第３の励起光フィルタを通して前記マイクロ流体反応器（２）を照射する第３の光源であって、それによって第３の放出波長範囲の蛍光が前記第３の蛍光色素によって放出される、第３の光源と、
    前記第３の放出波長範囲の蛍光を透過させ、前記第１及び前記第２の放出波長範囲の蛍光を遮断するように適合された第３の放出フィルタと、
    前記第３の放出フィルタを通して透過された前記第３の放出波長範囲の蛍光によって、第３のイメージング表面上に前記マイクロ流体反応器をイメージングするように適合された第３のイメージング光学系であって、それによって前記第３のイメージング表面上のイメージが前記第３の蛍光色素に関連付けられたＰＣＲ反応の第３の反応パラメータを示す、第３のイメージング光学系と
    を更に備え、前記第１及び前記第２の放出フィルタ（３０，４０）は、前記第３の放出波長範囲の蛍光を遮断するように更に適合されている、請求項１～１１のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  13. 前記マイクロ流体反応器（２）は、第１及び第２の反応区画を備え、
    前記第１のイメージング光学系（３２）は、前記第１のイメージング表面（３４）上に前記第１の反応区画をイメージングするように更に適合され、
    前記第２のイメージング光学系（４２）は、前記第２のイメージング表面（４４）上に前記第２の反応区画をイメージングするように更に適合されている、請求項１～１２のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  14. 前記システム（１）は、前記監視を制御するためのプロセッサを更に備える、請求項１～１３のうちのいずれか一項に記載のシステム（１）。
  15. 請求項１～１４のうちのいずれか一項に記載のシステムを備えるデバイス。
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