JP2022542901A - 創傷治癒のための新規な抗酸化組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は美容および／または治療産業に含まれ、具体的には、創傷治癒を促進する抗酸化および水和活性を有し、治療学的および／または美容的処置において、ならびに皮膚傷害の予防において有用である、局所使用のための新規な組成物に関する。本発明の新規な組成物である目的物はある種の薬剤および成分を組み込み、その中にカロテノイドおよびガラクトマンナンがあり、これらは驚くべきことに、活性酸素種の存在下で生じる広範囲の創傷における治癒および治療活性を向上させる。

Description

発明の詳細な説明

［発明の技術分野］
本発明は美容および／または治療産業に含まれ、具体的には、創傷治癒を促進する抗酸化および水和活性を有し、治療学的および／または美容的処置において、ならびに皮膚傷害の予防において有用である、局所使用のための新規組成物に関する。

本発明の新規な組成物の目的物はある種の薬剤および成分を組み込み、その中にカロテノイドおよびガラクトマンナンがあり、これらは驚くべきことに、活性酸素種の存在下で生じる広範囲の創傷における治癒（healing）および治療（curing）活性を向上させる。
［発明の背景］
皮膚の創傷または傷害は意図的に、外傷または虚血によって引き起こされうる粘膜皮膚の完全性の破裂と定義される。したがって、創傷は、表皮からより深い構造に影響を及ぼし得る変形または中断と考えられる。

治癒プロセスは身体のいくつかの領域に共通する要素が関与する局所現象であり、環境的・生理的要因が治癒の進行に莫大な影響を及ぼし、瘢痕の質に影響を及ぼし得ることは、治癒の時間の経過とともに、合併症の有無にかかわらず容易に想像できる。

この見地において、創傷を処置することは難題である。なぜなら創傷は、解剖学的および機能的な完全性を促進するための秩序だったタイムリーなプロセスを経ず、何ヶ月または何年も持続し、頻繁な再発を呈するため、主として慢性的であると考えられるためである。

これらの傷害は慢性的であり、より長期間またはより短期間に再発の可能性があることを考慮すると、その傷害は、日常の活動を行う上での制限となることに加え、生活習慣の変更をもたらし、家庭から離れる時間を長引かせ、より小さいまたはより大きい強さの（個人ごとに異なる影響のある）自分自身の見方の変化をもたらす可能性がある程度に、患者への心理社会的影響につながる可能性がある。

それゆえ、局所治療によって治癒のための理想的な状態が達成され得るため、組織修復プロセスを助けるために局所的に製品を使用することは非常に価値がある。

創傷の局所処置は、傷害の底部に製品を移植することを指すだけでなく、その治癒状態、その底部に存在する組織、滲出液などに関して創傷を評価することをも指す、ということが考慮されなければならない。

その目的のために市販されている広範囲の製品が存在し、最も単純なものから、様々なタイプの創傷における治癒プロセスの様々な段階に能動的に干渉することを含む最も複雑なものまで、創傷を処置することを意図した約２，０００の製品が存在することが知られている。

様々な適応症および作用機序を有するこの非常に多様な局所用製品を考慮すると、それらは、創傷の特性に従って、上皮形成、吸収性、創面切除、抗生物質および消毒剤製品に分類される。これらの製品の多くは高コストであり、他の製品は、適切に塗布されるために専門家の介入を必要とする。

治癒プロセスは複雑で脆弱なプロセスである。したがって、中断して失敗しやすく、治癒しない慢性創傷の形成につながるか、病的治癒の状態を獲得する慢性創傷の形成につながる。

一般に、創傷治癒プロセスは、細胞生存能およびその増殖能力の刺激を維持するために、炎症の適切な管理および適切な環境（水分、温度、清浄度）の維持を必要とする。

修復プロセスの最初のフェーズ（炎症フェーズ）中に、創傷はスーパーオキシド（Ｏ_２ ^－）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ_２）および一重項酸素（^１Ｏ_２）のような活性酸素種にさらされる。

これらの活性酸素種は、細菌に対する防御障壁として、および治癒プロセスのシグナル伝達分子として現れる。しかし、それらが適切に調節されておらず、慢性創傷の場合のように過剰分が産生されると、これらの種は創傷に重篤な損傷を引き起こし、治癒プロセスを著しく遅らせる。

酸化防止剤は、活性酸素種によって引き起こされる損傷の阻害剤として、最新技術において周知である。

最新技術は、創傷を処置および治療するための抗酸化剤を含有する多くの組成物を開示している。

米国特許第７０９４４３１号には、酸化亜鉛、カルシウムチャンネル遮断薬、抗菌剤および殺真菌剤と組み合わせた水溶性ビタミンを含む組成物が記載されている。

米国特許第６０４６１６０号には、デンプン、アスコルビン酸、Ｉ型コラーゲン、αトコフェロールアセテートの加水分解によって得られるＤ－グルコース多糖類を含む組成物が記載されている。

米国特許第５８７４４７９号には、ピルビン酸塩、抗酸化剤、および飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含む創傷を硬化させるための組成物が記載されている。

しかしながら、前述の発明は創傷治癒プロセス中の活性酸素種の産生を阻害するのに有用であると報告されているが、それらのいずれも完全に満足できるものであることを示すものではない。

最後に、欧州特許第２５８３６８２号には、創傷の処置に使用するためのガラクトマンナンとアセチルシステインとの組み合わせを含む抗酸化組成物が記載されている。ここに記載された技術は、組成物の観点から本発明に最も近い技術水準を代表するものである。本明細書を通して開発されるように、上記の目的に関して、本発明は、かなりの塗布上の利点を伴う、より良好で予想外の機能性を提示する。

本発明は開放創および火傷を処置および治療するための実質的に向上した活性を有し、最新技術の組成物よりも優れたベースライン抗酸化能力を有する組成物を提供する。当該組成物のこの新しい特性は、より低い濃度の活性成分でより大きな抗酸化効果をもたらす。
［発明の概要］
本発明は、ガラクトマンナンと組み合わされたカロテノイドを含む抗酸化活性を有する新規な組成物、ならびに火傷、光老化、放射線損傷、および急性および慢性創傷を含む任意の型の哺乳動物における開放創および皮膚傷害の治癒を促進、加速および／または有利にするためのその使用、および哺乳動物における無傷の皮膚における傷害の形成を予防するためのその使用に関する。

本発明の著者らはガラクトマンナンとカロテノイドとの組合せが、治癒プロセスの間の線維芽細胞およびケラチノサイトの細胞増殖ならびに開放創の閉鎖を、最新技術の他の抗酸化組成物と比較して驚くべき様式で刺激することを発見した。

本発明の組成物の驚くべき治療効果は、より高いベースライン抗酸化能力、すなわち、組成物中に特定の親水性抗酸化剤および脂質抗酸化剤、具体的にはガラクトマンナンおよびカロテノイドの組み合わせが存在することによるものであり、これは、活性酸素物質、特に一重項酸素に対する、前記組み合わせの抗酸化能力の範囲を実質的に増加させ、それによって、抗酸化活性の喪失および一重項酸素などのいくつかの活性酸素種を効率的に中和することができないなどの、以前の処置の欠点を防止する。このより高いベースライン抗酸化能力は必然的に、本発明のより大きな有効性、より低い活性成分濃度、および／またはより長期間にわたる有効性につながる。

したがって、本発明者らは、ガラクトマンナンと組み合わせた、特にリコペン、α－カロテン、β－カロテン、カンタキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、カプサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、アポカロテンビオラキサンチンなどの特定のカロテノイドの選択が、開放創の治癒プロセスおよび閉鎖の間の線維芽細胞およびケラチノサイトの細胞増殖の刺激に関して、最新技術の他の抗酸化組成物に関して驚くほど満足のいく結果を得ることを可能にすると結論づけた。

これが、本発明の一態様が、哺乳動物の皮膚傷害の治療学的および／または美容的処置に使用するための、ガラクトマンナンおよびカロテノイドを含む抗酸化組成物に関する理由である。

本発明のさらなる目的は、さらなる酸化防止剤としてウコンをさらに含む、前段落で定義した組成物である。

また、本発明の目的は、カロテノイドがリコペン、α－カロテン、β－カロテン、カンタキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、カプサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、アポカロテナールビオラキサンチンを含む群から選択される１つ以上のカロテノイドを含み得る、前段落のいずれかに定義される組成物である。

また、本発明の目的は、ガラクトマンナンがグアーガム、カシアガム、タラガム、メスキートガム、フェヌグリークガムおよびローカストビーンガムを含む群から選択される、前段落のいずれかに定義される組成物である。

また、本発明の目的は、ウコン、微量栄養素、ビタミン、ミネラル、微量元素、抗生物質、および天然植物抽出物を含む群から選択される他の活性成分をさらに含む、前段落のいずれかに定義される組成物である。

また、本発明の目的は、皮膚の治療学的および／または美容的処置が火傷、光老化、放射線損傷、並びに急性および慢性創傷を含む任意の型の、哺乳動物における開放創および皮膚傷害の治癒を含む、活性酸素種の存在下で生じる創傷における外傷治癒および病変治癒プロセスを改善すること、ならびに哺乳動物における無傷の皮膚における傷害の形成を予防することを含む、前段落のいずれかに定義される組成物である。

また、本発明の目的は、前記処置が、急性外傷および手術創、切り傷、擦過傷、裂傷、潰瘍、火傷（burns）、火傷（scalds）、皮膚刺激、瘻孔、外科的離開、放射線損傷、静脈潰瘍、動脈潰瘍、褥瘡、糖尿病性足潰瘍、混合病因性潰瘍、炎症性皮膚傷害、皮膚癌、および慢性または壊死性創傷のための治療学的および／または外傷治療処置を含む、前段落のいずれかに定義される組成物である。

また、本発明の目的は、ガラクトマンナン、リコペンおよびウコンを含む抗酸化組成物である。

また、本発明の目的は、哺乳動物の皮膚傷害の治療学的および／または美容的処置に使用するための、ガラクトマンナン、リコペンおよびウコンを含む、前段落で定義した組成物である。

また、本発明の目的は、組成物の総重量に対して、０．１～５％のローカストビーンガム、０．０００１～１％のリコペン、および０．０００１～１％のウコンを含む組成物である。

また、本発明の目的は、皮膚の治療学的および／または美容的処置が火傷、光老化、放射線損傷、並びに急性および慢性創傷を含む任意の型の、哺乳動物における開放創および皮膚傷害の治癒を含む、活性酸素種の存在下で生じる創傷における治癒および治癒プロセスを改善すること、ならびに哺乳動物における無傷の皮膚における傷害の形成を予防することを含む、前段落のいずれかに定義される組成物である。

また、本発明の目的は、処置が急性外傷および手術創、切り傷、擦過傷、裂傷、潰瘍、火傷（burns）、火傷（scalds）、皮膚刺激、瘻孔、外科的離開、放射線損傷、静脈潰瘍、動脈潰瘍、褥瘡、糖尿病性足潰瘍、混合病因性潰瘍、炎症性皮膚傷害、皮膚癌、および慢性もしくは壊死性創傷のための治療学的および／または外傷治療処置を含む、前段落のいずれかに定義される組成物である。

また、本発明の目的は、クリーム、ローション、ミクロエマルジョン、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、リポソーム、ミスト、粉末および水溶液または懸濁液を含む群から選択される局所使用のために製剤化された、前段落のいずれかに定義される組成物である。

また、本発明の目的は、２５０００～７００００ｍＰａ・ｓ（ＲＶ ０５ ５ｒｐｍ）の粘性を有するヒドロゲルの形態の、前段落のいずれかに定義された組成物である。
［図面の説明］
図１：同じ濃度のガラクトマンナン（０．２％ＬＢＧ）および異なった濃度のＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）または０．００１％リコペンを含む２つの組成物の細胞増殖（線維芽細胞によって覆われた面積の％）に関して、実施例２に記載された「創傷閉塞または治癒」アッセイの結果を示すグラフを示す。

図２（２Ａ－２Ｃ）：図２Ａは、同じ濃度のＮＡＣおよびリコペン（それぞれ５ｍＭおよび０．００１％）ならびに異なる量のガラクトマンナンＬＢＧ（０．１％および０．０１％）を含む異なる組成物の細胞増殖に関して、実施例２に記載された「創傷閉塞または治癒」アッセイの結果を示すグラフに関する。図２Ｂおよび２Ｃは、インビトロ創傷モデルにおける線維芽細胞の移動を示す、実施例２の検定に関する反転光学顕微鏡法によって得られた画像である。図２Ｂは５ｍＭ ＮＡＣに対する０．００１％リコペンの存在下での線維芽細胞のより高い遊走能力を示し、図２Ｃは、０．１％ＬＢＧ＋５ｍＭ ＮＡＣおよび０．１％ＬＢＧの条件に対する０．１％ＬＢＧ＋０．００１％リコペンの存在下での線維芽細胞のより高い遊走能力を示す。

図３：症例における本発明の組成物による処置の影響：イヌにおける急性湿性皮膚炎を示す。

図４：症例における本発明の組成物による処置の影響：イヌの陰茎における外傷を示す。

図５：実施例４で言及したＯＲＡＣアッセイの結果のグラフであり、本発明による製剤およびリコペンをＮ－アセチルシステインで置き換えている製剤の、経時的な抗酸化能力を示す。
［発明の詳細な説明］
本発明の目的は、ガラクトマンナンと組み合わせたカロテノイドを含む抗酸化活性を有する新規な組成物、および哺乳動物における開放皮膚創傷および／または火傷の治癒を改善、加速および／または補助するための、それら組成物の使用である。言い換えれば、本発明は、創傷の治癒を改善し哺乳動物における皮膚傷害の治療学的および／または美容的処置に役立つ、抗酸化活性および水和活性を備えた局所使用するための組成物、および哺乳動物における無傷の皮膚における傷害の形成の予防に関連し、前記組成物は、驚くべきことに、哺乳動物における開放創および皮膚傷害の治癒を含む、広範囲の活性酸素種で生じる任意の型の創傷（熱傷、光老化、放射線損傷、並びに急性および慢性創傷を含む）における外傷治癒および病変治癒プロセスを改善する。

前の節で説明したように、修復処理の最初の段階では、傷部はスーパーオキシド（Ｏ_２ ^－）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ_２）、および一重項酸素（^１Ｏ_２）などの活性酸素種にさらされる。したがって、創傷治癒および／または治療を意図する任意の組成物は、とりわけ、過剰の前記活性酸素種を中和して、それによって引き起こされる酸化的損傷を最小限にしなければならない。

本発明の組成物の驚くべき処置効果は、より高いベースライン抗酸化能力による。すなわち、組成物における特定の親水性および脂質抗酸化剤、具体的にはガラクトマンナンおよびカロテノイドの組み合わせの存在が、活性酸素物質、特に一重項酸素に対する前記組み合わせの抗酸化能力の範囲を実質的に増大させ、それによって、抗酸化活性の喪失および深刻な一重項酸素を効率的に中和することができないなどの以前の処置の欠点を防止することによる。

カロテノイドは、植物、ならびに藻類、いくつかのクラスの真菌および細菌などの他の光合成生物中に天然に存在する有機色素である。

カロテノイドはテルペノイドのグループに属し、テルペノイドはメバロン酸（アセチルＣｏＡ誘導体）に由来する一連の化合物であり、５個の炭素原子からなる炭化水素であるイソプレン誘導体である。具体的には、カロテノイドはイソプレノイド構造を有し、テトラテルペンであり、４０個の炭素原子から構成される。これらの原子は、それらの末端の各々において置換および不飽和の炭素環で終わり得る共役鎖を形成する。

それらの化学構造によれば、カロテノイドは、カロテンおよびキサントフィルとして分類することができる。カロテンは酸素を含まないカロテノイドであり、キサントフィルは酸素を含むカロテン誘導体である。本発明の組成物は、アスタキサンチン、クリプトキサンチン、カンタキサンチン、カプサンチン、ルテイン、ビオラキサンチン、β－カロテン、α－カロテンおよびリコペンを含む群から選択される１つ以上のカロテノイドを含有する。特定の実施形態では、本発明の組成物の一部を形成するカロテノイドは、その純粋な抽出物または親水性分散体の形態のベータカロテンおよび／またはリコペンである。カロテノイドは、当業者に周知の技術によって得られる。最も一般的に使用される方法は、溶媒、超臨界流体などによる抽出、または微生物学的方法もしくは化学的合成の手段による抽出などの植物材料抽出プロセスである。

リコペンはトマトおよび赤ニンジン、唐辛子、スイカ、パパイヤなどの赤い果物および野菜に含まれている。特に、リコペンは、適切な溶媒で抽出することによって、トマトの全果実、パルプ、表皮または種子から抽出することができる。

リコペンを得るための方法は、食品工業処理の副産物に由来する、Ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｕｍ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍおよび／または類似の種の全果実もしくはその一部を使用して実施することができる。この場合、部分的に脱水された加工前の材料は、安定化剤および界面活性剤などのリン脂質の存在下で、芳香族または脂肪族炭化水素もしくは水不混和性溶媒を用いた抽出に供される。抽出物を、油が形成されるまで濃縮するか、または必要な濃度のリコペンが得られるまで分画する。本発明の目的のために、０．０００１～１．０％、好ましくは０．００１％のリコペン濃度を有する天然または合成の抽出物、分散液などを使用することができる。市販されているＬｙｃｏｐｅｎｅ製品は、ＤＭＳ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＡＧが販売するＲｅｄｉｖｉｖｏ（登録商標） Ｌｙｃｏｐｅｎｅ、Ｌｙｃｏｒｅｄが販売するＴｏｍａｔｏＲｅｄ（登録商標）１０％ ＣＷＤ、ＢＡＳＦが販売するＬｙｃｏＶｉｔ（登録商標）１０ ＣＷＤ／ＳまたはＬｙｃｏＶｉｔ（登録商標）１０％ ＤＣなどである。

リコペンはまた、生合成天然供給源、例えば、Ｂｌａｋｅｓｌｅａ、ＣｈｏａｎｅｐｈｏｒａまたはＰｈｙｃｏｍｙｃｅｓなどの真菌の浸漬培養物、から得られ得る。この場合、この方法は、以下の工程からなる：天然の生合成源（発酵ブロス）上でのアルコールによる直接処理、および精製された湿潤バイオマスの分離。精製されたバイオマスのコンディショニングは、次いで、乾燥＋バイオマスの分解または破壊、有機溶剤によるリコペンの固液抽出、濃縮抽出物の濃縮、アルコールの添加による沈殿／結晶化、ろ過、および最後に乾燥の手段によって生成される。

本発明の組成物は、アスタキサンチン、クリプトキサンチン、カンタキサンチン、カプサンチン、ルテイン、ビオラキサンチン、β－カロテン、α－カロテンおよびリコペンを含む群から選択される１つ以上のカロテノイドを含有する。本発明の特定の実施形態では、組成物がアスタキサンチン、ルテイン、ビオラキサンチン、β－カロテン、α－カロテンおよびリコペンを含む群から選択されるカロテノイドの混合物を含有してもよく、ここで組成物は少なくともカロテノイドリコペンを含有する。本発明の別の特定の実施形態では、組成物はカロテノイドリコペンのみを含有する。特定の実施形態では、本発明の組成物の一部を形成するカロテノイドは、ベータカロテンおよび／またはリコペンの、純粋な抽出物または親水性分散体の形態である。

前節で定義したカロテノイドまたはそれらの混合物は、組成物の総重量に対して０．０００１～１．０重量％の割合で組成物中に存在する。より好ましくは、本発明による組成物が組成物の総重量に対して０．０００１～０．０１重量％のカロテノイドまたはそれらの混合物を含む。

本発明の特定の実施形態では、組成物が最終組成物の重量に対して０．０００１～１．０重量％の割合でβ－カロテンおよび／またはリコペンを含む。

ガラクトマンナンは、ガラクトース単位によって形成される分岐を有するマンノース骨格によって形成される多糖類タイプの生体高分子である。より具体的には、骨格は（１→４）結合によって結合したβ－Ｄ－マンノピラノースユニットによって形成され、（１→６）結合によって結合したα－Ｄ－ガラクトピラノース分岐を備える。

本発明の目的のために有効なガラクトマンナンは、天然および／または修飾ガラクトマンナンを含む。その起源によって組成が様々である、比較的多数のガラクトマンナンが存在する。本発明の目的のために、以下の使用が意図される：グアーガム、カシアガム、タラガム、メスキートガム、フェヌグリークガム、およびローカストビーン種子（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ）の内乳に見出されるローカストビーンシードガム。本発明の特定の実施形態において、該組成物のガラクトマンナンはローカストビーンシードガムである。

適切な修飾多糖ガムには、天然の、または置換された多糖ガムのエステル、例えばカルボキシメチルエステル、エチレングリコールエステルおよびプロピレングリコールエステルが含まれる。置換された多糖ガムの例としては、メチルセルロースがある。本発明の組成物は、単一のガム、または前節で定義したようないくつかのガムの混合物を含有することができる。

ガム、特にガラクトマンナンガムは周知の材料である。例えば、工業用ガムは次を参照されたい：Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ＆ Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ｗｈｉｓｔｌｅｒ Ｒ．Ｌ．およびＢｅＭｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｎ（編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、第３版、１９９２）およびＤａｖｉｄｓｏｎ Ｒ．Ｌ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｗａｔｅｒ－Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕｍｓ ＆ Ｒｅｓｉｎｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０）。ほとんどのガムはいくつかの形態で、通常は粉末形態で市販されており、食品および局所組成物に容易に使用される。例えば、市販されている粉末の形態のローカストビーンシードガムは、イタリアのＬＢＧ ＳＩＣＩＬＩＡ ＳＲＬによるＳｅｅｄｇｕｍ（登録商標）や、イタリアのＩＬＣＡＲ、Ｓ．ｒ．ｌ．によって市販されている様々な製品などである。

例えばローカストビーンガムを得るには種々の方法があり、アルカリ化学抽出法および乾燥メカニカル法がある。

アルカリ化学法では、選択およびオーブン乾燥された果実を２５％ＮａＯＨ溶液に５日間浸漬して種子を抽出した。続いて、０．７５％ＮａＯＨを用いて８０±２℃で１０～１５分間攪拌によって湿熱に供した。これらを、種子の剥離が観察されるまで十分な水で洗浄し、定期的に水を交換しながら２４時間浸漬した。胚乳から、外種皮、内種皮および子葉を手作業で分離し、３５±２℃のオーブンに１６時間入れ、電気ミルで粉砕し、２５０ミクロンのＮｏ．６０メッシュを通してふるい分けして、ガムを得た。

乾式の機械的方法では、選択および乾燥された果実を粉砕し、ふるい分けし、種子の外果皮および中果皮を分離し、１６時間オーブン乾燥し、次いで粉砕し、ふるい分けし、胚乳から外種皮、内種皮および子葉を分離し、２５０ミクロンのＮｏ．６０メッシュを使用してふるい分けされたガムが得られるまで電気ミルで粉砕した。

本発明の組成物は、組成物の総重量に対して０．０５～５．０重量％の割合でガラクトマンナンを含む。好ましくは、本発明による組成物が組成物の総重量に対して０．１～５重量％、より好ましくは組成物の総重量に対して０．５～３重量％のガラクトマンナンを含む。

本発明の特定の実施形態では、組成物が組成物の総重量に対して０．１～５．０重量％の重量比のローカストビーンガムと、組成物の総重量に対して０．０００１～１．０重量％の重量比のリコペンとを含む。

任意に、本発明の組成物は、カロテノイドおよびガラクトマンナンに加えて、ウコン、他の抗酸化剤、例えばトコフェロール、α－リポ酸、アントシアニン、没食子酸、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、フェルラ酸、補酵素Ｑ１０、スクアレン、フラボノイド、レスベラトロール、ポリエチレングリコール、セレン、システイン、微量栄養素、例えばビタミン、ミネラルおよび微量元素、抗生物質および皮膚を治療するかもしくは皮膚に有益である活性を有する天然植物抽出物（アロエベラ、ツボクサ、マンサク、ヘラオオバコ、ラベンダー、Echinacea angustifolia、ヒレハリソウ、ローマンカモミール、キンセンカおよびカレープラント）を含む群から選択される他の活性成分を含んでもよい。

本発明の特定の実施形態では、ガラクトマンナンおよびカロテノイドを含む本発明の組成物中のウコンの取り込みが企図される。

本発明の好ましい実施において、該組成物は、ローカストビーンガム、リコペンおよびウコンを含む。

ウコンは、インド南西部に由来するショウガ科の草本植物である。この植物の抽出物は、ウコン（未精製抽出物）として、およびクルクミン（精製または純化状態）として、２つの方法で使用することができる。このような成分を得る方法は、当業者に周知である。さらに、以下の会社：ドイツのＡＱＵＡＮＯＶＡ ＡＧによって市販されているＮｏｖａＳｏｌ（登録商標）；ならびに米国カリフォルニア州のＵｎｄｅｒｓｕｎ Ｂｉｏｍｅｄｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ．；中国のＸｉａｎ Ｇｅｅｋｅｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ、Ｌｔｄ．；スペインのＰＲＯＱＵＩＭＡＣ ＰＦＣ、Ｓ．Ａ．；インドのＨｉｍａｃｈａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；およびスペインのＳａｎｃｏｌｏｒ、Ｓ．Ａ．によって市販されている製品など、本発明の目的のために使用することができる多数の市販ウコン製品がある。

カロテノイドおよびガラクトマンナンを含む組成物中にエタノールに溶解したウコンが組み込まれている、先の段落に詳細に記載した実施形態では、本発明の組成物中のウコンの重量比は、組成物の総重量に対して０．０００１～１．０％である。

本発明の特定の実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して０．１～５．０重量％の重量比のローカストビーンガム、組成物の総重量に対して０．０００１～１．０重量％の重量比のリコペン、および組成物の総重量に対して０．０００１～１．０重量％の重量比のウコンを含む。

本発明の組成物中の製剤の一部を形成し得るビタミンに関して、以下のものが企図される：水溶性ビタミン（例えば、ビタミンＢ群（チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ピリドキシン、葉酸、ビタミンＢ１２、ビオチン、パントテン酸）およびビタミンＣ）；ならびに脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫ）、ならびにそれらの前駆体、類似体および誘導体。本発明の好ましい実施形態は、組成物中のα－トコフェロール（ビタミンＥ）およびアスコルビン酸（ビタミンＣ）の取り込みを企図する。これらの成分は、例えば以下の会社：オランダのＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ ＤＳＭ Ｎ．Ｖ；ドイツのＮＨＵ ＥＵＲＯＰＥ ＧｍｂＨ；フランスのＰＭＣ Ｉｓｏｃｈｅｍ；アメリカのＡｌｐｈａ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ；アメリカのＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．などを介して市販されている。

カロテノイドおよびガラクトマンナンを含む組成物中にビタミンが組み込まれている、先の段落に詳細に記載したような実施形態において、本発明の組成物中のビタミン、それらの前駆体、類似体および誘導体の重量比は、組成物の総重量に対して０．０００１～５．０％である。

同様に、カロテノイド、ガラクトマンナンおよびウコンを含む組成物中にビタミンが組み込まれている、先の段落に詳細に記載した実施形態において、本発明の組成物中のビタミン、それらの前駆体、類似体および誘導体の重量比は、組成物の総重量に対して０．０００１～５．０％である。

また、リコペン、ローカストビーンガムおよびウコンを含む組成物中にビタミンが組み込まれている、先の段落に詳細に記載した実施形態において、本発明の組成物中のビタミン、それらの前駆体、類似体および誘導体の重量比は、組成物の総重量に対して０．０００１～５．０％である。

本発明の組成物の一部を形成する活性成分は、薬学的に許容される局所賦形剤中で皮膚の患部に投与される。本発明の目的ために、薬学的に許容される局所賦形剤は、本発明に記載される組成物の局所、皮膚、皮内または経皮投与のために皮膚の表面に塗布され得る任意の薬学的に許容される製剤である。

本発明の局所製剤は上記の組成物の成分および／または成分の混合物を、当該技術分野で周知の方法、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａｌｆｏｎｓｏ ＲＧｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）； Ｇｈｏｓｈ、ＴＫ．； ｅｔ ａｌ．などの従来の参考文献によって提供される方法に従って、局所賦形剤と混合することによって調製される。

上記の本発明の製剤および組成物の局所投与に有効な局所賦形剤は、例えばクリームまたはローション；マイクロエマルジョン；ゲル；ヒドロゲル、軟膏；リポソーム；粉末および水溶液または懸濁液などの、当技術分野において公知である任意の賦形剤であり得る。

好ましい実施形態において、上記の化合物を投与するために使用される局所賦形剤は、エマルジョン、ゲル、ヒドロゲルまたは軟膏である。クリームおよびローションなどのエマルジョンは、本発明による使用に適した局所製剤である。局所賦形剤として使用することができるクリームおよびローションなどのエマルジョンおよびそれらの調製は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ ２８２－２９１（Ａｌｆｏｎｓｏ ＲＧｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に記載されている。

別の実施形態において、上記の製剤または組成物を投与するために使用される局所賦形剤はゲルであり、例えば、二相ゲルまたは単相ゲルである。本発明での使用に適したゲルおよびヒドロゲルは、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ １５１７－１５１８（Ａｌｆｏｎｓｏ ＲＧｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に記載されている。

別の実施形態において、上記の製剤または組成物を投与するために使用される局所賦形剤は、噴霧器またはエアレスシステムを有する容器を用いたスプレーの形態での投与のための混合物である。後者に関して、「エアレスシステム」はエアロゾルと同様の外観を有するが、それらの計量システムに関して従来の容器とは異なることに注意されたい。それらは、連続真空システムで作動するので、噴射剤または防腐剤の使用は必要とされない。それを含有する製品は、空気と接触せず、手で直接取り扱われず、その結果、細菌汚染がない。消費されるにつれて、内部ピストンが内容物を上方に押し上げるため、製品は無駄にならない。議論された投与フォーマットで本発明の構成を適切に処方するために必要な技術および賦形剤は当業者において知られている。

概して、本発明のために使用することができるポリマー増粘剤（ゲル化剤）は、化粧品および製薬産業において一般的に使用される親水性ゲル化剤および水性アルコールゲル化剤などの、当業者に知られているものを含む。好ましくは、親水性ゲル化剤または水性アルコールゲル化剤は、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ）、「ＨＹＰＡＮ（登録商標）」（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄａｙｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、「ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）」（Ａｑｕａｌｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）、「ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）」（Ａｑｕａｌｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）または「ＳＴＡＢＩＬＥＺＥ（登録商標）」（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗａｙｎｅ、Ｎ．Ｊ．）を含む。好ましくは、ゲル化剤は、組成物の約０．０５重量％～約４重量％を構成する。より具体的には、「Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）」のための組成物の好ましい重量パーセント範囲は約０．２％～約０．６％の間に含まれる。

「Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）」は、一般名カルボマーと呼ばれる多くのアクリル酸の架橋ポリマーの１つである。これらのポリマーを水に溶解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、または他のアミン塩基などの苛性物質で中和すると、透明またはわずかに濁ったゲルを形成する。

別の好ましい実施形態において、上記の化合物を投与するために使用される局所賦形剤は軟膏である。本発明での使用に適した軟膏は当技術分野で周知であり、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ １５８５－１５９１（Ａｌｆｏｎｓｏ ＲＧｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に記載されている。

別の実施形態では、本発明の局所製剤に使用される局所賦形剤は、水溶液または水性懸濁液、好ましくは水溶液である。本発明での使用に適した水性局所製剤は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ １５６３－１５７６（Ａｌｆｏｎｓｏ ＲＧｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に記載されている。

本発明の局所製剤のｐＨは、好ましくは約３～約８、より好ましくは約５．５～約６．５の範囲である。ｐＨを安定化させるために、有効な量の緩衝剤を含むことが好ましい。一実施形態では、緩衝剤が局所製剤中に、製剤の約０．０５重量％～約１重量％の量で存在する。ｐＨを調節するために、必要に応じて、例えば、塩酸、クエン酸、乳酸、酢酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムなどの酸または塩基を使用することができる。

好ましくは、本発明のゲルまたはヒドロゲルの形態の局所製剤は、２５～７０Ｐａ・ｓ（約２５０００～７００００Ｐａ・ｓ）の粘性を有する。

本発明の局所製剤は、プロテクター、吸着剤、鎮痛剤、皮膚軟化剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、溶媒剤、皮膚浸透剤、および界面活性剤を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される賦形剤（例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａｌｆｏｎｓｏ ＲＧｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に列挙されているもの）を含んでもよい。

本発明の組成物は、アスコルビン酸およびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート剤などの追加の酸化防止剤を含有することができる。

適切な湿潤剤としてはグリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明での使用に適した緩衝剤としては酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。

適切な溶媒剤には塩化第四アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートが含まれるが、これらに限定されない。

適切な皮膚浸透剤にはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ－デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびモノオレイン酸プロピレングリコール）、およびＮ－メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の好ましい実施形態では、組成物がゲル形態で提示され、以下の成分および組成物の総重量に対するそれらの重量割合を含む：
０．１％－１．０％ カルボマー
０．０５％－０．５％ ＥＤＴＡ
１．０％－２０．０％ グリセロール
０．０５％－５．０％ ローカストビーンガム
０．０００１％－０．０１％ ウコン
０．０００１％－１．０％ リコペン
０．１％－１０．０％ アスコルビン酸
０．０００１％－２．５％ αトコフェロール
Ｈ_２Ｏ適量
本発明の別の好ましい実施形態では、組成物がゲル形態で提示され、以下の成分および組成物の総重量に対するそれらの重量割合を含む：
０．１％－１．０％ カルボマー
０．０５％－０．５％ ＥＤＴＡ
１．０％－２０．０％ グリセロール
０．０５％－５．０％ ローカストビーンガム
０．０００１％－１．０％ リコペン
０．１％－１０．０％ アスコルビン酸
０．０００１％－２．５％ αトコフェロール
Ｈ_２Ｏ適量
本発明の別の好ましい実施形態では、組成物がゲル形態で提示され、以下の成分および組成物の総重量に対するそれらの重量割合を含む：
０．１％－１．０％ カルボマー
０．０５％－０．５％ ＥＤＴＡ
１．０％－２０．０％ グリセロール
０．０５％－５．０％ グアーガム
０．０００１％－０．０１％ ウコン
０．０００１％－１．０％ β－カロテン
０．１％－１０．０％ アスコルビン酸
０．００００１％－２．５％ αトコフェロール
Ｈ_２Ｏ適量
本発明の別の好ましい実施形態では、組成物がゲル形態で提示され、以下の成分および組成物の総重量に対するそれらの重量割合を含む：
０．１％－１．０％ カルボマー
０．０５％－０．５％ ＥＤＴＡ
１．０％－２０．０％ グリセロール
０．０５％－５．０％ グアーガム
０．０００１％－１．０％ β－カロテン
０．１％－１０．０％ アスコルビン酸
０．００００１％－２．５％ αトコフェロール
Ｈ_２Ｏ適量
本発明の局所用製剤は、上記のような組成物の成分を、以下のように、薬学的および／または美容的に許容される局所用賦形剤および添加剤と混合することによって調製される：カルボマーは、穏やかな連続撹拌下で、最終容量の半分の量の水で水和される（混合物Ａ）。ガラクトマンナンをグリセロールと混合し、４０％の最終水を撹拌により添加する（混合物Ｂ）。ひとたびカルボマーが正しく水和されたら、異なる成分が、撹拌下で混合物Ａに連続的に添加される。これらの構成成分の中には、ＥＤＴＡ、ウコン、アスコルビン酸、α－トコフェロール、リコペン、他のカロテノイドなどが含まれる。両方の混合物（ＡおよびＢ）を合わせ、良好な製品均質性が達成されたら、カルボマーを活性化し、試料の最終ｐＨが達成されるまで、カルボマーと適合する水酸化ナトリウムまたは別のｐＨ補正剤でｐＨを調整し、必要な水の残りを添加する。

本発明の組成物は、皮膚への美容的および／または治療学的使用を意図されている。前記美容的および／また治療学的用途は皮膚に対する任意の有益な効果を含み、その目的は、傷害の起源、重症度および／または冒された表面のレベルにかかわらず、哺乳動物における開放皮膚創傷および／または火傷の修復、水和および治癒を改善、加速および／または補助することが求められる皮膚に対する、任意の皮膚状態または損傷を改善または、治療することをも含む処置である。前記皮膚の損傷は表在性の刺激、裂傷から、真皮、表皮、および筋肉、筋膜、結膜組織などの他のより深い組織に影響を及ぼす深い損傷までの範囲であり得、深い損傷は骨および腱、ならびに他の種類の皮下構造を露出させたままのものさえある。

具体的には、急性外傷および手術創、火傷（burns）、火傷（scalds）、瘻孔、外科的離開、静脈潰瘍、動脈潰瘍、褥瘡、糖尿病性足潰瘍、混合病因性潰瘍、炎症性皮膚傷害、湿潤傷害、刺激、裂傷、剥離、切開、刺傷、咬傷、皮膚癌、および慢性または壊死性創傷に対する治療学的および／または外傷治療処置のための本発明の製剤の用途。

さらに、酸素フリーラジカルの存在によって引き起こされる、とりわけ太陽、栄養不良、環境汚染、ストレス、タバコ、薬物、アルコール、乾燥皮膚、炎症性疾患、皮膚炎、弾性喪失および皮膚中のコラーゲン含量などの内因性および／または外因性の原因による皮膚の老化によって引き起こされる、加齢に関連した皮膚障害の美容的処置のための本発明の製剤の用途が企図される。

前段落に詳細に記載した本発明による皮膚障害を処置するために、組成物を患部に局所的に塗布する。例えば、最初に塗布領域を、必要に応じて石鹸溶液または消毒剤で洗い、続いて十分な量の生理食塩水、乳酸リンゲル液または他の適当な溶液で洗う。傷害部を滅菌ガーゼで注意深く乾燥させた後、製品を損傷部に塗布し、製品の層で覆う。

一般に、本発明に係る皮膚に塗布される組成物の量は製品の医薬または化粧品の形態および皮膚傷害の特性に依存して変化するが、例えば、ヒドロゲルについては０．１ｃｍの薄層または５ｃｍ以上までのより厚い層の間にわたることができる。空洞化した創傷の場合、ヒドロゲルは空洞を完全に覆わなければならない。傷害の種類や、患部の皮膚が覆われているかどうかによって、塗布方法は１日２～６回、または皮膚傷害が改善または治癒するまで３～６０日の間に２～３日毎と様々であるが、一部の症例では塗布を数カ月間延長することができる。

本発明の組成物によってもたらされる治療学的および／または美容的効果は、当技術分野で知られている他の同様の処置よりも驚くべき実質的な利点を有する。本発明に最も近い技術水準は欧州特許ＥＰ１２０６２７１Ｂ１に代表され、これはとりわけ、ローカストビーンガム、Ｎ－アセチルシステイン、および任意にウコンなどのガラクトマンナンを含む、皮膚の美容的および／または治療学的処置のための抗酸化組成物を記載する。

本発明の組成物は１０～３０％の治癒活性の増大を伴う抗酸化能力の増大に基づいて、ＥＰ１２０６２７１Ｂ１に記載された組成物よりも驚くほど優れた生物学的効果を示し、これは、とりわけ、処置に適用することができる有益な結果、特に、処置期間の短縮および疼痛を患う期間の短縮を表す。さらに、本発明の組成物はより大きな安定性を示し、これは、皮膚との接点の間のそれらの効果の効力および持続時間の両方に影響を及ぼす。同様に、製品の製造、貯蔵および流通に関して、そのより大きな安定性は、それに競争的、経済的およびロジスティック上の利点を提供する。
［実施例］
実施例１：組成物製剤
生成物を２相で混合し、ＥＤＴＡ、ウコン、リコペン、アスコルビン酸、トコフェロールをカルボマーの水和溶液に添加する。ローカストビーンガラクトマンナンをグリセロール中で湿らせ、次いで４０％の最終水で水和させる。両相を混合し、カルボマーのゲル化をｐＨ６．５になるまで水酸化ナトリウム溶液で活性化する。したがって、得られた生成物は、以下の製剤を有するヒドロゲルの形態の組成物からなるであろう：
０．３％ カルボマー
０．１％ ＥＤＴＡ
５．０％ グリセロール
３．０％ ガラクトマンナン
０．１６％ エタノール＋０．０００１％ ウコン
０．０００１％ リコペン
０．１５％ アスコルビン酸
０．０２％ αトコフェロール
ＮａＯＨ ｐＨ６．５に調整されている
重量を完全なものにするためのＨ_２Ｏ適量
湿熱により生成物が滅菌されると、最初の粘性は２５０００～３５０００ｍＰａ・ｓ（ＲＶ ０５ ５ｒｐｍ）である。やがて、ローカストビーンガラクトマンナンを用いて調製された非ニュートン性流体に固有の性質（チキソトロピー）のために、ヒドロゲルの粘度は７００００ｍＰａ・ｓ（ＲＶ ０５ ５ｒｐｍ）に達するまで増加する。

実施例２：インビトロ創傷治癒アッセイまたは引っ掻きアッセイ
インビトロ創傷治癒アッセイまたは引っ掻きアッセイは、細胞増殖（上皮線維芽細胞またはケラチノサイト）を刺激し、培養組織中の細胞単層中の切り傷を細胞なしで閉じる、製品の能力を測定する。切り傷が全てのウェルにおいて均一であるように、細胞は同じサイズのシリコーン樹脂ブロックを含むウェルに播種される。ウェルは、ブロックによって占有される領域における細胞の接着を妨げる。例として、上皮線維芽細胞を、シリコーン樹脂ブロックまたは障壁を有する２４ウェルプレートに播種した。１２時間インキュベートした後、障壁を除去し、細胞を、成分を別々にまたは組み合わせて［異なる濃度のローカストビーンガラクトマンナン（ＬＢＧ、０．２、０．１および０．０１％）、リコペン（０．００１％）］およびアセチルシステイン（ＮＡＣ、５ｍＭ）を含有する培地と共に２４～７２時間インキュベートした。細胞によって覆われたウェルの表面全体または細胞の数を、異なる処置で得られたウェルの画像に基づいて評価した。

実施したアッセイの結果を図１に示し、これは、切り傷の領域に移動した線維芽細胞で覆われたウェルの表面の領域を示す。０．２％ガラクトマンナンおよび０．００１％リコペンで処理されたウェルはより多数の移動した細胞を示し、その結果、細胞は、０．２％ガラクトマンナンおよび５ｍＭアセチルシステインで処理された場合よりも有意に大きな面積を覆うことができたことを観察することができる。このインビトロでの結果は、０．２％ガラクトマンナンおよび０．００１％リコペンの存在下での細胞が、インビボにおいて創傷を覆うより高い能力を有することを示す。

続いて、図２Ａ～２Ｃに示されるように、ガラクトマンナンとリコペンとの組み合わせの条件下で細胞によって覆われる面積がガラクトマンナン単独またはガラクトマンナン＋ＮＡＣの組み合わせに対して有意に大きかったことを考慮すると、ガラクトマンナンとリコペンとの組み合わせが、インビトロ治癒アッセイにおいて最良の結果を生じたことが決定され得る（図２Ａ）。図２Ｂおよび２Ｃはインビトロでの治癒モデルの画像を示し、ここでは、切り傷の領域および線維芽細胞によるそのコロニー形成を観察することができる。０．００１％リコペンが５ｍＭ ＮＡＣに対してどの程度インビトロでの治癒を良く誘導したかを観察することができ（図２Ｂ）、０．１％ガラクトマンナンおよび０．１％ガラクトマンナン＋ ５ｍＭ ＮＡＣに対する０．１％ガラクトマンナン＋０．００１％リコペン組み合わせの良い結果は、治癒に関して得られた結果であることを観察することができる（図２Ｃ）。

実施例３：家畜を対象とした治験
皮膚創傷の処置を専門とする獣医と共に、市販のヒドロゲル（Ｖｅｘｏｄｅｒｍ Ｇｅｌ（登録商標）、その組成物はガラクトマンナン、Ｎ－アセチルシステインおよびウコンを含む）と比較して、本発明の抗酸化組成物（実施例１の製剤）の有効性を試験するために、臨床現場試験を実施した（内部プロトコルＰＲＯ－１２）。得られた定性結果の概要を以下の表１に詳細に示す。

表１：ＥＰ１２０６２７１Ｂ１の製剤（ガラクトマンナン＋アセチルシステイン＋ウコン）および本発明に係るゲル製剤（ガラクトマンナン＋リコペン＋ウコン）で処置した動物で観察された臨床的特徴を比較するアッセイの定性的成績の要約。（＋＋＋＋優秀；＋＋＋極めて良好；＋＋良好；＋適切；－否）
以下に、本発明に係る製剤を塗布した２症例の特性を示す。臨床症例は、ＥＰ１２０６２７１Ｂ１に示されている製剤を用いたヒドロゲルを使用することを以前に経験している獣医によって実施され、その結果、２つのタイプの製剤間の比較を実施することができた。

イヌ、イングリッシュブルドッグ、の急性湿性皮膚炎（ホットスポット）の症例
不去勢の４歳のイングリッシュブルドッグが、頸部におけるかゆみと悪臭のある傷害のために診療所に搬送された。この部位には、腐敗臭、重大な紅斑、脱毛および多少の血性滲出液が認められた。さらに詳しく検査したところ、膿と滲出液で炎症を起こした２箇所の有痛性の湿潤傷害が検出された。このタイプの傷害は、急性湿性皮膚炎（ホットスポット）に典型的である。この領域を剃毛し、洗浄した。この領域を消毒した後、組成物（実施例１）、すなわち、ガラクトマンナンおよびリコペンを配合したヒドロゲルを大量に塗布した。全身性抗生物質およびＮＳＡＩＤが処方され、所有者は、１）１２時間毎にその領域を洗浄すること；２）最初の２日間、掻痒を制御するために局所コルチコステロイドクリームも塗布すること；３）クリームの２時間後にガラクトマンナンおよびリコペンヒドロゲルを続けて塗布するよう助言された。図３に示すように、７日後、傷害の有意な改良が観察され、それらは本発明のヒドロゲルでの処置を開始した後１４日目に閉鎖したと考えられた。

イヌの陰茎における外傷の症例
外傷によると思われる陰茎の大きな壊死傷害を有する４歳の雄のイヌ科動物の患者。処置のために、動物の対麻痺傷害のリハビリテーションセッションの間、潰瘍の領域を生理食塩水および滅菌ガーゼで洗浄し、本発明（実施例１）の組成物、すなわち、ローカストビーンガラクトマンナンおよびリコペンを配合したヒドロゲルを直接的に塗布し、ワセリン含浸ガーゼ包帯で覆った。包帯が尿に触れることによって頻繁に湿った状態になったことを考慮して、獣医は所有者に、その領域を頻繁に洗浄し、本発明のヒドロゲルを塗布し、それを覆うように助言した。図４に見られるように、治癒は急速に起こり、３日目に壊死組織の完全な排除を達成し、処置開始後６日目に創傷の完全な治癒を達成し、陰茎機能が回復するまでに至った。

実施例４：製剤の抗酸化能に関する安定性試験
本研究は、アセチルシステイン（５ｍＭ）か、またはその代わりにリコペン（０．０００１）、ビタミンＣ（０．１５）およびビタミンＥ（０．０２）の組み合わせを含有することを除いて同一であるヒドロゲルの製剤について、２５±２℃での安定性を分析した。分析は３、６、９および１２ヶ月で、異なる試験管中で行った。これらの時点で、抗酸化能を、ＯＲＡＣアッセイを用いて、およびＴｒｏｌｏｘ（登録商標、水溶性ビタミンＥ誘導体）を使用して検量線を作成することによって決定した。各ヒドロゲルのデータを、各分析時間で初期値（時間ゼロ）に標準化した。以上より、本発明の製剤は経時的により良好な抗酸化能を維持すること、すなわち、本製剤は抗酸化剤としてアセチルシステインを用いた製剤よりも安定であることが実証された（図５）。

同じ濃度のガラクトマンナン（０．２％ＬＢＧ）および異なった濃度のＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）または０．００１％リコペンを含む２つの組成物の細胞増殖（線維芽細胞によって覆われた面積の％）に関して、実施例２に記載された「創傷閉塞または治癒」アッセイの結果を示すグラフを示す。 同じ濃度のＮＡＣおよびリコペン（それぞれ５ｍＭおよび０．００１％）ならびに異なる量のガラクトマンナンＬＢＧ（０．１％および０．０１％）を含む異なる組成物の細胞増殖に関して、実施例２に記載された「創傷閉塞または治癒」アッセイの結果を示すグラフに関する。 インビトロ創傷モデルにおける線維芽細胞の移動を示す、実施例２の検定に関する反転光学顕微鏡法によって得られた画像であり、５ｍＭ ＮＡＣに対する０．００１％リコペンの存在下での線維芽細胞のより高い遊走能力を示す。 インビトロ創傷モデルにおける線維芽細胞の移動を示す、実施例２の検定に関する反転光学顕微鏡法によって得られた画像であり、０．１％ＬＢＧ＋５ｍＭ ＮＡＣおよび０．１％ＬＢＧ状態に対する０．１％ＬＢＧ＋０．００１％リコペンの存在下での線維芽細胞のより高い遊走能力を示す。 症例における本発明組成物による処置の影響：イヌにおける急性湿性皮膚炎を示す。 症例における本発明組成物による処置の影響：イヌの陰茎における外傷を示す。 実施例４で言及したＯＲＡＣ分析の結果のグラフであり、これは、本発明による製剤およびリコペンをＮ－アセチルシステインで置き換えている製剤の、経時的な抗酸化能力を示す。

Claims (14)

1. 哺乳動物の皮膚傷害の治療学的および／または美容的処置に使用するための、ガラクトマンナンおよびカロテノイドを含む抗酸化組成物。
2. 追加の抗酸化剤としてウコンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記カロテノイドがリコペン、α－カロテン、β－カロテン、カンタキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、カプサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、アポカロテナールビオラキサンチンを含む群から選択される１つ以上のカロテノイドを含有してもよい、請求項１または２に記載の組成物。
4. ガラクトマンナンがグアーガム、カシアガム、タラガム、メスキートガム、フェヌグリークガム、ローカストビーンガムを含む群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
5. ウコン、微量栄養素、ビタミン、ミネラル、微量元素、抗生物質および天然植物抽出物を含む群から選択される他の活性成分をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 皮膚の治療学的および／または美容的処置が、火傷、光老化、放射線損傷、ならびに急性および慢性創傷を含む任意の型の、哺乳動物における開放創および皮膚傷害の治癒を含む、活性酸素種の存在下で生じる創傷における治癒および治療プロセスを改善すること、ならびに哺乳動物における無傷の皮膚における傷害の形成を予防することを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記処置が、急性外傷および手術創、切り傷、外科的離開、擦過傷、裂傷、湿潤傷害、潰瘍、火傷（burns）、火傷（scalds）、皮膚刺激、瘻孔、静脈潰瘍、動脈潰瘍、褥瘡、糖尿病性足潰瘍、混合病因性潰瘍、炎症性皮膚傷害、皮膚癌、および慢性もしくは壊死性創傷に対する治療学的処置および／または治癒処置を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
8. ガラクトマンナン、リコペンおよびウコンを含む抗酸化組成物。
9. 哺乳動物の皮膚傷害の治療学的および／または美容的処置に使用するための、ガラクトマンナン、リコペンおよびウコンを含む、請求項８に記載の抗酸化組成物。
10. 組成物の総重量に対して、０．１～５％のローカストビーンガム、０．０００１～１％のリコペンおよび０．０００１～１％のウコンを含む、請求項８または９に記載の組成物。
11. 皮膚の治療学的および／または美容的処置が、火傷、光老化、放射線損傷、ならびに急性および慢性創傷を含む任意の型の、哺乳動物における開放創および／または皮膚傷害の治癒を含む、活性酸素種の存在下で生じる創傷における治癒および治療プロセスを改善すること、ならびに哺乳動物における無傷の皮膚における傷害の形成を予防することを含む、請求項８～１０のいずれか１項に記載の抗酸化組成物。
12. 前記処置が、急性外傷および手術創、切り傷、外科的離開、擦過傷、裂傷、湿潤傷害、潰瘍、火傷（burns）、火傷（scalds）、皮膚刺激、瘻孔、静脈潰瘍、動脈潰瘍、褥瘡、糖尿病性足潰瘍、混合病因性潰瘍、炎症性皮膚傷害、皮膚癌、および慢性もしくは壊死性創傷に対する治療学的および／または外傷治療処置を含む、請求項８～１１のいずれか１項に記載の抗酸化組成物。
13. クリーム、ローション、マイクロエマルジョン、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、リポソーム、粉末および水溶液もしくは懸濁液を含む群から選択される局所使用のための、請求項８～１２のいずれか１項に記載の抗酸化組成物。
14. ２５０００～７００００ｍＰａ・ｓ（ＲＶ ０５ ５ｒｐｍ）の粘度を有するヒドロゲルの形態である、請求項１３に記載の抗酸化組成物。

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