JP2022542517A - 血液中の炎症促進性サイトカインの広範囲にわたる減少のためのデバイス、システム及び方法 - Google Patents

Abstract

血液中の炎症促進性サイトカインの広範囲にわたる減少のためのデバイス、システム及び方法。炎症促進性サイトカインは、血液中を自由に循環することができ、またサイトカインは、血液及び血漿から毒素及び病原体を同時に吸着しながら、集合的に細胞小胞と呼ばれる粒子の表面内に輸送されるか又は表面に結合する。結合成分、捕捉成分及び吸着剤成分を有する血漿分離カラムは、必須の血液要素の除去を最小限に抑えながら、血液からのサイトカイン及び細胞小胞の除去を最適化する。吸着剤成分は、管腔外空間内、プラズマ繊維壁の外側及びカラムの外殻内に組み込まれ、活性炭、イオン交換樹脂及び非イオン交換樹脂を含むことができる。得られたデバイス、システム及び方法は、炎症促進性サイトカインの異常な産生又は調節不全に関連する広範囲の疾患状態の症状又は重症度を軽減する。

Description

本発明は、血液及び血漿から炎症性粒子の存在を減少させるデバイス、システム及び方法に関する。

ヒトサイトカイン産生は、炎症、外傷及び感染に対する自然免疫応答及び適応免疫応答を刺激及び調節する中心的な役割を果たす。サイトカインは、ペプチド及びタンパク質形態で存在し得る１００を超える異なる免疫応答物質のファミリーを表す。サイトカインファミリーには、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン及び腫瘍壊死因子が含まれる。サイトカインは、血流中で自由に循環し得るか、又は細胞小胞として公知のより大きな粒子の表面内に輸送され得るか、又は表面に結合し得る。

サイトカインの異常な産生又は調節不全は、広範囲の疾患に関連している。炎症促進性サイトカインの過剰な慢性産生は、アテローム性動脈硬化症、癌、嚢胞性線維症、関節リウマチ及びアルツハイマー病を含む神経障害に関連している。

炎症促進性サイトカインの過剰な急性産生又は調節不全は、限定はしないが、サイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）、ウイルス誘発性サイトカインストーム、細菌誘発性サイトカインストーム、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、肝性脳症、急性腎障害（ＡＫＩ）及び重度の肺炎を含む、生命を脅かす状態を引き起こすか又はそれに寄与し得る。サイトカイン及び細胞小胞を超えて、循環毒素及び病原体は、急性炎症状態の開始又は進行に寄与し得る。

現在、炎症促進性サイトカインの異常な又は調節不全な産生に関連する疾患状態に対処するための抗サイトカイン治療に対する満たされていない大きな医学的ニーズが存在する。この背景技術は、特許請求される主題の範囲を決定するのを助けることを意図するものではなく、特許請求される主題を上記で提示された欠点又は問題のいずれか又はすべてを解決する実施態様に限定するものと見なされるものでもないことに留意されたい。この背景技術のセクションにおける任意の技術、文書又は参考文献の議論は、記載された材料が本明細書で特許請求される主題のいずれかに対する先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。

本技術の様々な構成が本開示から当業者に明らかになり、本技術の様々な構成が例示として示され説明されることが理解される。理解されるように、本技術は、他の異なる構成が可能であり、そのいくつかの詳細は、すべて本技術の範囲から逸脱することなく、様々な他の点で修正が可能である。したがって、概要、図面及び詳細な説明は、本質的に例示的であり、限定的ではないと見なされるべきである。

本明細書では、血液及び血漿から炎症性粒子の存在を減少させるデバイス、システム及び方法が開示される。一実施態様では、血液から炎症性物質（inflammatory agent）を除去するための体外システムが提供される。有利には、システムは、ハウジングと、ハウジング内に配置された中空繊維フィルタ（hollow fiber filter）とを含む。フィルタは、約０．５ナノメートル～６０００ナノメートルの直径を有する炎症性物質の通過を可能にするサイズ及び寸法の複数の細孔を含むことができる。システムは、ハウジングの内側及び管腔外空間内の中空繊維の外側に位置決めされた吸着成分をさらに含む。

一態様では、吸着成分は、活性炭、非イオン交換樹脂又はイオン交換樹脂である。

別の態様では、炎症性物質は、循環サイトカイン、表面結合サイトカインを有するタンパク質、カプセル化サイトカインカーゴを有する細胞小胞、表面結合サイトカインを有する細胞小胞、病原体、内毒素及び／又は外毒素を含むことができる。

複数の細孔は、０．６０ミクロン未満の直径を有する炎症性物質が繊維壁（fiber wall）を通過し、吸着成分と相互作用することを可能にする。加えて、複数の細孔は、０．６０ミクロンを超える直径を有する血液物質が繊維壁を通過して管腔外空間内の吸着成分と相互作用するのを防止するサイズ及び寸法であり、それによって濾過中の血液物質の完全性を維持する。

吸着剤に関して、活性炭は、コーティングされた又はコーティングされていないヤシ殻顆粒（coconut shell granule）であり得ることが理解されよう。あるいは、活性炭は、合成木炭であり得る。場合により、吸着剤は、少なくとも１つのイオン交換樹脂又は非イオン交換樹脂である。非イオン交換樹脂は、非イオン性脂肪族エステル樹脂、非イオン性ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂又は他の非生物吸着性樹脂（non-biologic adsorptive resin）であってもよい。

さらに別の態様では、前記非イオン性脂肪族エステル樹脂の少なくとも１つは、約５００ｍ^２／ｇの平均表面積、約３００～６００オングストロームの平均細孔サイズ及び５６０ミクロンの平均粒径を有する。別の態様では、非イオン性ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂は、約７００ｍ^２／ｇの平均表面積、３００オングストロームの平均細孔サイズ及び約３５ミクロン～約１２０ミクロンの平均粒径を有する。さらなる別の態様では、非イオン性ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂は、約６００ｍ^２／ｇの平均表面積、１００～４００オングストロームの平均細孔サイズ及び約３００ミクロン～約５００ミクロンの平均粒径を有する。

有利には、活性炭は、１００オングストローム未満のミクロ細孔領域、１００～１，０００オングストロームのメソ細孔領域及び１，０００オングストロームを超えるマクロ細孔領域の細孔サイズ分布を有する。

本発明の別の態様では、疾患又は障害の処置を必要とする個体において疾患又は障害を処置するための方法が開示される。方法は、体外吸着毒素除去デバイス（extracorporeal adsorptive toxin removal device）を提供するステップを含む。毒素除去デバイスは、ハウジング、２００～６０００オングストロームのサイズの多数の細孔を有する中空繊維プラズマフィルタ（hollow fiber plasma filter）、並びにハウジングの内側及び管腔外空間内の繊維の外側に位置決めされた吸着剤を有する。血漿を吸着毒素除去デバイスを通して濾過し、直径が０．６０ミクロン未満の炎症原因物質（inflammatory causing agent）を細孔に通過させる。方法はまた、炎症原因物質を吸着剤と接触させるステップであって、炎症原因物質は、吸着剤に結合するステップと、吸着剤中に炎症原因物質を捕捉するステップとを含む。炎症原因物質の捕捉は、物質が再循環に入るのを防止することができる。

炎症性物質は、炎症促進性サイトカイン例えばＩＬ－１、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－８、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－９及びトランスフォーミング増殖因子－ｂ（ＴＧＦ－ｂ）であってもよい。場合により、炎症性物質は、細胞性炎症例えばＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、インターフェロン（ＩＦＮ）、ＩＦＮ－ｇ誘導因子（ＩＧＩＦ）、ＴＧＦ－ｂ並びにＴＮＦ－α及び－ｂに寄与する物質である。

炎症性物質の除去は、疾患又は障害例えばサイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）、ウイルス誘発性サイトカインストーム、細菌誘発性サイトカインストーム、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、肝性脳症、急性腎障害（ＡＫＩ）及び肺炎を処置することができる。

さらに別の実施態様では、炎症性物質は、生物学的毒素である。毒素は、細菌内毒素又は外毒素である。細菌は、グラム陽性又はグラム陰性であり得る。

別の態様では、個体の血液から循環サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体（cytokine aggregate）及び内毒素を同時に除去する方法が開示される。方法は、カテーテルを用いて体外ラインを個体の循環系にアクセスするステップと、本明細書に開示される体外システムを提供するステップであって、システムは、入口ポート及び出口ポートを有するステップと、ラインを入口ポートに接続するステップと、第２の体外ラインを出口ポートに取り付けるステップと、ポンプを用いて体外システムを通る血液の流れを制御するステップと、体外システムの中空繊維を通して血液を濾過するステップであって、濾過により、循環サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び内毒素が細孔を通過して管腔外空間に入るステップと、濾過された循環サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び内毒素を吸着剤と接触させるステップであって、吸着剤は、サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び内毒素を捕捉するステップとを含むことができる。

本技術の様々な構成が本開示から当業者に明らかになり、本技術の様々な構成が例示として示され説明されることが理解される。理解されるように、本技術は、他の異なる構成が可能であり、そのいくつかの詳細は、すべて本技術の範囲から逸脱することなく、様々な他の点で修正が可能である。したがって、概要、図面及び詳細な説明は、本質的に例示的であり、限定的ではないと見なされるべきである。

様々な実施形態は、有利な特徴を強調することに重点を置いて、以下に説明する図と併せて詳細に論じられる。これらの実施形態は、例示のみを目的としており、そこに例示され得るいかなる縮尺も、開示される技術の範囲を限定するものではない。これらの図面は以下の図を含み、同様の符号は同様の部分を示す。

炎症に対する細胞性応答のグラフ図である。

ハウジングが中空繊維及び吸着剤成分を示すために透明である、本発明の一態様による体外デバイスの一実施形態の斜視図である。

血漿の濾過及び炎症原因物質の捕捉のための体外デバイスの使用の概略図である。

以下の説明及び例は、開示された発明のいくつかの例示的な実施態様、実施形態及び配置を詳細に示している。当業者は、本発明の範囲に包含される本発明の多数の変形及び修正があることを認識するであろう。したがって、特定の例示的な実施形態の説明は、本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。

本明細書に記載の技術の実施態様は、一般に、体外デバイスを介した血液中のサイトカイン捕捉を対象とする。本明細書に記載の様々な実施形態の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。

本開示についての一般的な解釈原理
新規のシステム、装置及び方法の様々な態様は、添付の図面を参照して以下により十分に説明される。しかしながら、教示の開示は、多くの異なる形態で具体化されてもよく、本開示を通して提示される特定の構造又は機能に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの態様は、本開示が徹底的かつ完全であり、本開示の範囲を当業者に完全に伝えるように提供される。本明細書の教示に基づいて、当業者は、本開示の範囲が、本開示の任意の他の態様から独立して実施されるか、又は本開示の任意の他の態様と組み合わせられるかにかかわらず、本明細書に開示される新規のシステム、装置及び方法の任意の態様をカバーすることを意図していることを理解するはずである。例えば、システム若しくは装置が実装されてもよく、又は方法が、本明細書に記載の態様のうちの任意の１つ又はそれ以上を使用して実践されてもよい。加えて、本開示の範囲は、本明細書に記載の本開示の様々な態様に加えて、又はそれ以外の他の構造、機能性、又は構造及び機能性を使用して実践されるそのようなシステム、装置又は方法をカバーすることを意図している。本明細書に開示されたあらゆる態様は、特許請求の範囲の１つ又はそれ以上の要素に記載され得ることを理解されたい。好ましい態様のいくつかの利益及び利点が言及されているが、本開示の範囲は、特定の利益、使用又は目的に限定されることを意図するものではない。詳細な説明及び図面は、限定ではなく本開示の単なる例示であり、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその均等物によって定義される。

本明細書における複数対単数の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／又は用途に適切であるように、複数から単数へ及び／又は単数から複数へと変換することができる。様々な単数／複数の置換は、明確にするために本明細書に明示的に記載され得る。

本明細書に記載のもの又は行為の特性又は性質の絶対値を説明する場合、「実質的な」、「実質的に」、「本質的に」、「約」という用語及び／又は程度の他の用語若しくは語句は、数値範囲の特定の列挙なしに使用され得る。本明細書に記載のもの又は行為の特性又は性質に適用される場合、これらの用語は、その特性又は性質に関連する所望の機能を提供することと一致する特性又は性質の範囲を指す。

特性又は性質に対して単一の数値が与えられる場合、それは、与えられた数値の有効数字１桁以内のその値の偏差を少なくともカバーすると解釈されることを意図している。

本明細書に記載のもの又は行為の特性又は性質を定義するために数値又は数値範囲が提供される場合、その値又は範囲が程度の用語で限定されるか否かにかかわらず、特性又は性質を測定する特定の方法も本明細書で定義することができる。特性又は性質を測定する特定の方法が本明細書で定義されておらず、特性又は性質について異なる一般に受け入れられている測定方法がある場合、測定方法は、特性又は性質の説明及び文脈を考慮すると、当業者によって採用される可能性が最も高い測定方法として解釈されるべきである。さらなる場合には、特性又は性質を測定するために当業者によって採用される可能性が等しくある２つ以上の測定方法があり、値又は値の範囲は、どの測定方法が選択されるかにかかわらず満たされると解釈されるべきである。

本明細書、特に添付の特許請求の範囲（例えば、添付の特許請求の範囲の本体）で使用される用語は、特に明記しない限り「オープン」用語として意図されることが当業者によって理解されるであろう（例えば、「～を含んでいる（including）」という用語は、「～を含んでいるがこれに限定されない（including but not limited to）」と解釈されるべきであり、「～を有している（having）」という用語は、「少なくとも～を有している（having at least）」と解釈されるべきであり、「～を含む（includes）」という用語は、「～を含むがこれに限定されない（includes but is not limited to）」と解釈されるべきである、など）。

特定の数の導入された請求項の列挙が意図される場合、そのような意図は、請求項に明示的に列挙され、そのような列挙がない場合、そのような意図は存在しないことが当業者によってさらに理解されるであろう。例えば、理解を助けるために、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の列挙を導入するための導入句「少なくとも１つ（at least one）」及び「１つ又はそれ以上（one or more）」の使用を含むことができる。しかしながら、そのような語句の使用は、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による請求項の列挙の導入が、同じ請求項が導入句「１つ又はそれ以上（one or more）」又は「少なくとも１つ（at least one）」及び不定冠詞例えば「ａ」又は「ａｎ」（例えば、「ａ」及び／又は「ａｎ」は、典型的には、「少なくとも１つ（at least one）」又は「１つ又はそれ以上（one or more）」を意味すると解釈されるべきである）を含む場合であっても、そのような導入された請求項の列挙を含む任意の特定の請求項を１つのそのような列挙のみを含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではなく、請求項の列挙を導入するために使用される定冠詞の使用についても同じことが当てはまる。加えて、特定の数の導入された請求項の列挙が明示的に列挙されている場合であっても、当業者は、そのような列挙が典型的には少なくとも列挙された数を意味する（例えば、他の修飾語を伴わない「２つの列挙」の裸の列挙は、典型的には、少なくとも２つの列挙、又は２つ以上の列挙を意味する）と解釈されるべきであることを認識するであろう。

「Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つ」に類似した慣例が使用される場合、そのような構築は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、Ｃを含まずＡとＢを共に、Ｂを含まずＡとＣを共に、Ａを含まずＢとＣを共に、並びにＡ、Ｂ及びＣを共に有するシステムを含む。２つ以上の代替的な用語を提示する実質的に任意の選言的な単語及び／又は語句は、明細書、特許請求の範囲又は図面のいずれかにかかわらず、用語の１つ、用語のいずれか、又は両方の用語を含む可能性を考慮すると理解されるべきであることが当業者によってさらに理解されるであろう。例えば、「Ａ又はＢ」という語句は、Ｂを含まずＡ、Ａを含まずＢ、並びにＡとＢを共に含むと理解されるであろう。

本開示に記載された実施態様に対する様々な修正は、当業者には容易に明らかであり得、本明細書で定義された一般的な原理は、本開示の精神又は範囲から逸脱することなく他の実施態様に適用することができる。したがって、本開示は、本明細書に示される実施態様に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示される特許請求の範囲、原理及び新規の特徴と一致する最も広い範囲を与えられるべきである。「例示的」という単語は、本明細書では「例、事例又は例示としての役割を果たす」を意味するために排他的に使用される。本明細書で「例示的」として説明される実施態様は、必ずしも他の実施態様よりも好ましい又は有利であると解釈されるべきではない。

別々の実施態様の文脈で本明細書で説明されている特定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせて実施することもできる。逆に、単一の実施態様の文脈で説明されている様々な特徴は、複数の実施態様において別々に、又は任意の適切な部分的組み合わせで実施することもできる。さらに、特徴は、特定の組み合わせで作用するものとして上記で説明することができ、さらには最初にそのように特許請求されることができるが、特許請求される組み合わせからの１つ又はそれ以上の特徴は、場合によっては、組み合わせから削除することができ、特許請求される組み合わせは、部分的組み合わせ又は部分的組み合わせの変形を対象とすることができる。

本明細書に開示される方法は、説明された方法を達成するための１つ又はそれ以上のステップ又はアクションを含む。方法ステップ及び／又はアクションは、特許請求の範囲から逸脱することなく互いに交換することができる。言い換えれば、ステップ又はアクションの特定の順序が指定されない限り、特定のステップ及び／又はアクションの順序及び／又は使用は、特許請求の範囲から逸脱することなく修正することができる。

炎症は、傷害からの回復を促進するため、又は感染から防御するためのヒト免疫系の自然応答である。宿主免疫系の重要な要素は、疾患、傷害又は感染に対する応答を調節し、並びに体内の正常な細胞過程を媒介するサイトカインとして公知の分子メッセンジャの放出である。図１に示されるように、炎症促進性サイトカインの産生は、抗感染過程を開始するための必要条件であるが、重度の炎症中のそれらの悪化した産生は、重大な負の結果に寄与し得る。

実際、多数の感染性及び非感染性の疾患状態は、炎症性サイトカインの過剰な産生をもたらす豊富な免疫応答に関連しており、これは多くの用語の中でも、高サイトカイン血症又はサイトカインストーム症候群（サイトカインストーム）として説明されている。現在、過剰サイトカイン産生によって引き起こされる状態の処置は、直接作用性治療薬物候補が制御されたヒト研究において有効性を実証することができなかったので、主に支持療法に限定されている。結果として、過剰な炎症性サイトカイン産生を安全に調節することができる治療に対する世界的に満たされていない大きなニーズが存在する。

慢性疾患状態では、炎症性サイトカインの過剰産生は、癌、心血管疾患、及び関節炎を含む多数の自己免疫状態に関連している。

急性炎症性障害では、満たされていない治療ニーズには、限定はしないが、広範囲のウイルス性病原体（ＣＯＶＩＤ－１９を含む）の根底にあるウイルス誘発性サイトカインストーム、細菌誘発性サイトカインストーム、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び肝性脳症を含む急性型の肝不全の処置が挙げられる。過剰なサイトカイン産生はまた、外傷、重度の火傷、急性膵炎、癌免疫治療、癌悪液質、急性腎障害及び重度の肺炎に起因し得る。

調節不全の宿主応答によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能不全として定義される敗血症は、おそらく炎症性サイトカインの過剰産生に起因する最も一般的な状態である。２０２０年１月、「Global,Regional,and National Sepsis Incidence and Mortality,1990-2017:Analysis for the Global Burden of Disease Study」と題するレポートは、２０１７年に４８９０万例の敗血症及び１１００万例の敗血症関連死を報告した。同じ年、推定２０３０万例の敗血症症例及び２９０万例の死亡が５歳未満の小児の間で起こった。

現在までに、敗血症を処置するための候補薬物の安全性及び利益を評価するために１００を超えるヒト臨床試験が行われている。１つの簡単な例外（Ｘｉｇｒｉｓ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）を除いて、これらの研究のいずれも市場で承認された治療法をもたらしていない。

敗血症及び他の生命を脅かす炎症状態の処置は治療薬物にとって困難なままであるので、敗血症及び他の炎症状態の根底にある複雑な機構の理解の増加は、広範囲の炎症因子を調節する治療戦略の基礎を確立した。結果として、血流中のサイトカイン及び他の炎症性メディエータの枯渇を介して免疫恒常性を改善するためのデバイスに重点を置いて、体外血液浄化を対象としている関心が高まっている。

以前の体外血液浄化戦略の中には、生命を脅かす炎症状態に対処するために吸着剤成分を組み込んだシステムがある。これらの戦略の中には、Ｂｅｌｌｃｏ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製の結合血漿濾過吸着（ＣＰＦＡ）システム及びＨｅｍｏｌｉｆｅ ＩＭＰＡＣＴ（サイトカイン及び毒素の間欠的モジュール式血漿吸着）システムが存在する。それらの費用を超えて、これらのシステムは、各々が一連の３つのカートリッジ及び追加のポンプを必要とするため、投与が複雑であることが証明された。ＣＰＦＡ治療とＩＭＰＡＣＴ治療の両方は、細胞血液成分から血漿を分離する手段として、患者の血液を血漿フィルタに循環させた。次いで、単離した血漿を、炎症性サイトカインを標的とする吸着剤成分を含有するカートリッジにリダイレクトした。血漿が吸着剤カートリッジから出たとき、血漿は、患者の循環系に再注入される前に、第３の濾過デバイスを通って循環するようにポンプ輸送された。

体外血液浄化の最近の進歩により、世界中の病院及び診療所に配置されている血液透析及び持続的腎置換治療（ＣＲＲＴ）装置の確立されたインフラストラクチャ内に展開することができる単一の「血液流入出」カートリッジの設計がもたらされている。ＣＰＦＡ及びＩＭＰＡＣＴシステムとは異なり、追加のカートリッジ及びポンプは必要とされない。

最も一般的である「血液流入出」技術は、Ｔｏｒａｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓによって開発されたＴｏｒａｙｍｙｘｉｎデバイス及びＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発されたＣｙｔｏＳｏｒｂデバイスである。どちらのデバイスも、４０を超える国で市場で認可されている。Ｔｏｒａｙｍｙｘｉｎは、１５万人を超える患者に安全に投与されており、２００を超える刊行物の対象となっている。ＣｙｔｏＳｏｒｂは、８万人を超える患者に安全に投与されている。

Ｔｏｒａｙｍｙｘｉｎは、細菌感染によって誘導される炎症性サイトカインの強力な活性化因子である循環内毒素に結合する特異性を有する抗生物質を組み込む。しかしながら、Ｔｏｒａｙｍｙｘｉｎは、サイトカイン及び他の炎症性標的に対処しない。逆に、ＣｙｔｏＳｏｒｂデバイスは、直径５ナノメートル未満の循環サイトカインの枯渇を可能にする細孔を有する吸着剤を組み込むが、直径５ナノメートルを超える内毒素又は炎症性粒子には対処しない。

本明細書に記載のデバイス、システム及び方法は、血流からの炎症性粒子及び活性化因子の同時枯渇を提供する。そのような標的には、限定はしないが、血液中で自由に循環するサイトカイン及び内毒素、並びに以前の薬物治療及びデバイス治療の焦点ではなかった炎症性標的が含まれ得る。これらの標的には、炎症性サイトカイン及び他の炎症性メディエータを輸送するサイトカイン凝集体及び細胞小胞が含まれる。

敗血症及び他の多くの炎症状態は、炎症性サイトカインの過剰産生によって誘発され、これは凝集体に形成し、細菌内毒素を通して促進されかつ／又は細胞小胞内もしくは細胞小胞表面上のカーゴとして輸送され得る。同様に、ほとんどの生命を脅かす炎症状態は、制御されたヒト研究において安全かつ有効であることが証明されている薬物又はデバイスでは対処されない。結果として、広範囲の生命を脅かす炎症状態を処置するための治療に対する世界的に満たされていない大きなニーズが存在する。

炎症性疾患及び状態の特徴は過剰産生炎症性サイトカインであるため、以前の治療候補はしばしば特定のサイトカイン標的に焦点を当てており、サイトカインと協調して作用して生命を脅かす炎症状態を促進する他の粒子のかなりの幅を考慮していなかった。

炎症性疾患及び状態を促進する広範囲の粒子に同時に対処するための治療様式を確立する体外技術が、本明細書に記載される。

定義
本明細書で使用される場合、サイトカインは、ペプチドとタンパク質の両方の形態で存在し得る１００を超える異なる免疫調節物質のファミリーを指すと定義される。サイトカインファミリーには、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン及び腫瘍壊死因子が含まれる。

本明細書で使用される場合、内毒素は、細菌細胞の内部に存在し、細胞が崩壊すると放出される毒素のいずれかとして定義される。内毒素は、薬物耐性種を含む広範囲の細菌感染から生じ得る炎症性サイトカイン産生の強力な促進因子である。

サイトカイン凝集体は、循環中に共に結合した２つ以上のサイトカインからなる形成物（その直径は５ナノメートルを超える）として定義される。

本明細書で使用される場合、細胞小胞は、血流中でサイトカイン及び他の炎症性カーゴを輸送する粒子（その直径は５ナノメートルを超える）を指す。細胞小胞は、それらの表面に結合したサイトカインを有する細胞外小胞（ＥＶ）並びにサイトカインをカプセル化カーゴとして輸送するＥＶとして分類される微粒子（ＭＰ）及び微小小胞（ＭＶ）を含む。細胞小胞集団には、血小板由来ＭＶ、内皮由来ＭＶ及び白血球由来ＭＶも含まれ得、これらは急性及び慢性炎症性障害に罹患している人の血液中でしばしば一般的である。

「炎症性粒子」という用語は、本明細書で使用される場合、血液及び血漿を含む体液中を循環する炎症性サイトカイン、内毒素、サイトカイン凝集体及び細胞小胞を指す。

現在のサイトカイン標的化治療の中には、単一のサイトカイン標的と整列する抗体薬物物質及び血液中を自由に循環するサイトカインの存在を減少させるＣｙｔｏＳｏｒｂとして公知の体外デバイスがある。しかしながら、どちらの治療戦略も、集合的に細胞小胞として定義される粒子の表面内に輸送されるか又は表面に結合する生物学的に活性なサイトカインに対処する機構を組み込んでいない。細胞小胞の例には、限定はしないが、それらの表面に結合したサイトカインを有する細胞外小胞（ＥＶ）並びにサイトカインをカプセル化カーゴとして輸送するＥＶとして分類される微粒子（ＭＰ）及び微小小胞（ＭＶ）が挙げられる。細胞小胞集団には、血小板由来ＭＶ、内皮由来ＭＶ及び白血球由来ＭＶも含まれ得、これらは急性及び慢性炎症性障害に罹患している人の血液中で一般的である。

サイトカイン産生は、炎症、外傷及び感染に対する正常な免疫応答の重要な成分であるが、炎症促進性サイトカインの過剰産生又は調節不全は、広範囲の疾患状態の病因に寄与し得る。本明細書に開示されるデバイス、システム及び方法は、血液から自由に循環するサイトカイン及び細胞小胞の広範囲にわたる減少を支援する。これらには、限定はしないが、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－８及び他のケモカイン、Ｇ－ＣＳＦ及びＧＭ－ＣＳＦのサイトカインが含まれる。この後者の群は、体液性応答例えばＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７及びＩＬ－１３を媒介するサイトカイン、並びに細胞性応答例えばＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、インターフェロン（ＩＦＮ）、ＩＦＮ－ｇ誘導因子（ＩＧＩＦ）、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＮＦ－ｂ）並びに腫瘍壊死因子α及びβを媒介するサイトカインに細分することができる。

血液中で自由に循環するサイトカイン以外に、細胞小胞は、自由に循環するサイトカインと協調して関与する広範囲の生物学的に活性なサイトカインを輸送し、急性及び慢性の炎症促進性疾患状態を増強又は促進することが発見されている。循環サイトカイン及び細胞小胞の同時減少は、炎症促進性サイトカインの異常な産生又は調節不全に関連する疾患状態の症状又は重症度を軽減するための新規の治療戦略を確立する。

血液及び／又は血漿中の炎症促進性サイトカインの広範囲にわたる減少のための体外デバイスが提供される。本明細書で使用される場合、体外デバイスは、血漿分離デバイスであり得る。好ましい実施形態では、体外デバイスは、吸着毒素除去デバイスであり、血液又は血漿は、デバイスを通して濾過され、０．６０ミクロン未満の直径を有する炎症原因物質／毒素は、細孔を通過し、管腔外空間の吸着剤によって結合、捕捉及び／又は吸着され得る。

図２を参照すると、デバイス１００は、カートリッジハウジング１を備える。示されるように、ハウジング１は、デバイス１００の内部成分を露出させるように透明である。しかしながら、ハウジングは、透明、半透明、又は不透明であってもよいことが理解されよう。ハウジング１内には、繊維壁及び複数の細孔を有する複数の中空繊維からなる中空繊維フィルタ２が配置されている。細孔は、血液又は血漿中の炎症性物質が０．５ナノメートル程度の小ささ及び６００ナノメートル程度の大きさで中空繊維の壁を通過することを可能にするサイズ及び構成である。したがって、０．６０ミクロン未満の直径を有する循環サイトカイン、タンパク質、細胞小胞、病原体、内毒素、外毒素及び他の標的を有する物質及び血液成分は、前記複数の細孔を通過して管腔外空間に入ることができる。対照的に、約０．６０ミクロンを超える直径を有する物質及び血液成分は、繊維壁によって遮断され、管腔外空間に入ることができない。デバイス１００は、未濾過の血液又は血漿を受け入れるための入口ポート３と、出口ポート４とをさらに含み、濾過された血液又は血漿は、個体／患者の循環系に再導入するためにデバイスを出る。

さらに図２を参照すると、管腔外空間には吸着成分５が充填されている。吸着成分５は、本明細書で使用される場合、循環炎症性物質を結合、捕捉、そうでなければ吸着する物質を指す。

吸着成分５は、活性炭、非イオン交換樹脂、イオン交換樹脂又はそれらの組み合わせとすることができる。活性炭は、コーティングされたヤシ殻顆粒、コーティングされていないヤシ殻顆粒及び／又は合成木炭を含むことができる。活性炭は、１００オングストローム未満のミクロ細孔領域、約１００～１，０００オングストロームのメソ細孔領域及び１，０００オングストロームを超えるマクロ細孔領域の細孔サイズ分布を有してもよい。非イオン交換樹脂は、非イオン性脂肪族エステル樹脂、非イオン性ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂又は任意の他の適切な非生物吸着性樹脂を含むことができる。一態様では、非イオン性脂肪族エステル樹脂は、約５００ｍ^２／ｇの平均表面積、約３００～６００オングストロームの平均細孔サイズ及び約５６０ミクロンの平均粒径を有する。別の態様では、非イオン性ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂は、約７００ｍ^２／ｇの平均表面積、約３００オングストロームの平均細孔サイズ及び約３５ミクロン～約１２０ミクロンの平均粒径を有する。さらなる別の実施形態では、非イオン性ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂は、約６００ｍ^２／ｇの平均表面積、１００～４００オングストロームの平均細孔サイズ及び約３００ミクロン～約５００ミクロンの平均粒径を有する。吸着成分５は、限定はしないが、コーティングされた若しくは他の方法で処置されたアルギン酸塩ベースのヒドロゲルビーズ、パーライトビーズ、Ｂｉｏ－Ｂｅａｄｓ ＳＭ－２樹脂及びＢｉｏ－Ｂｅａｄｓ Ｓ－Ｘビーズ、又は当業者によって理解されるような任意の適切な担体を含む担体に適用することができる。

本明細書に記載のデバイス、システム及び方法は、血液及び血漿からの循環サイトカイン及び細胞小胞の広範囲にわたる減少を支援する。サイトカイン及び細胞小胞の減少を定量化するために、本明細書に記載のデバイス、システム及び方法の実施前に、次いで本明細書に記載のデバイス、システム及び方法の実施中及び完了後に、血液及び血漿中のサイトカイン及び細胞小胞のレベルを測定するアッセイ及びサイズ排除技法を実施してもよい。同様に、毒素及び病原体の減少は、血液又は血漿中で定量化することができる。

図３に示されるように、炎症性粒子の全身的存在を減少させる方法論が本明細書に開示され、これは患者の循環系へのアクセスによって開始される。循環系へのアクセスは、動脈アクセス又は静脈アクセスから得ることができる。一実施形態では、アクセスは、中心静脈カテーテルを患者に挿入することによって得られる。好ましい実施形態では、カテーテルは、二重管腔カテーテル３０である。開始前に、生理食塩水又はアルブミン溶液を含み得る一次溶液が、血液適合性を改善するためにデバイス全体にわたって有利に循環される。場合により、抗凝固物質を投与してもよい。

デバイスが準備され、循環系へのアクセスが確立されると、血液又は血漿からの炎症性粒子の減少又は枯渇は、個体の血液又は血漿が体外デバイスを通過するときに発生する。示されるように、デバイス１０は、カテーテルの体外ラインを通して患者の循環系に接続するように構成される。ポンプ２０は、患者の循環系から体外デバイス１０を通る流れを促進する。ポンプは、血液及び／又は血漿の体外濾過を促進するのに適した任意の承認されたデバイスであり得る。例示的なポンプには、透析ポンプ及びＣＲＲＴ装置が挙げられる。デバイスは、図２を参照して説明したように、多孔質中空繊維膜の壁を含み、吸着剤成分の配合物は、膜壁の外側及びカートリッジの外殻と中空繊維との間の管腔外空間内に存在する。吸着剤成分は、繊維壁を通過して吸着剤成分と相互作用する広範囲の炎症性粒子を結合、捕捉又は吸着するように配合される。当業者によって理解されるように、血液又は血漿は、溶血を引き起こす速度ではなく、血漿及び炎症性粒子を繊維壁を通して流すための圧力を生成するのに十分な速度で流れるように循環される。血液又は血漿がデバイス１０を通して濾過されると、炎症性粒子の集団が捕捉され、血流全体から減少し、処置中の除去に等しい速度で患者に連続的に注入されて戻される。

本発明の態様は、単一の体外デバイスを使用して循環サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び内毒素を同時に除去するためのシステム及び方法の驚くべき発見に基づく。サイトカイン凝集体は、本明細書で使用される場合、共に結合した２つ以上のサイトカインを指す。重要な血液成分を損なうことなく、単一のデバイスで循環サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び内毒素を除去することは、かなりの治療上の利益をもたらす。

高まった炎症応答によって引き起こされるか又は悪化する疾患又は障害を処置するための方法が提供される。方法は、吸着毒素除去デバイス例えば図２を参照して上述したデバイスを提供することを含む。デバイスは、ハウジングと、約２００～１５００オングストロームのサイズの複数の細孔を有する中空繊維プラズマフィルタと、ハウジングの内側及び中空繊維フィルタの外側に位置決めされた複数の吸着剤とを含む。０．６０ミクロン未満の直径を有する炎症原因物質が中空繊維フィルタの細孔を通過して管腔外空間に入ることができるように、血漿を吸着毒素除去デバイスを通して濾過する。炎症原因物質は、炎症性物質が吸着剤によって結合、捕捉及び／又は吸着され、それによって個体の血漿中の炎症原因物質の量を減少させるように、管腔外空間内の複数の吸着剤に曝露される。

上述のように、炎症原因物質は、循環サイトカインであり得る。循環サイトカインは、ＩＬ－１、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－８及び他のケモカイン、Ｇ－ＣＳＦ及びＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３及びトランスフォーミング増殖因子ｂ（ＴＧＦ－ｂ）、並びにそれらの組み合わせ、並びに細胞性炎症例えばＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、インターフェロン（ＩＦＮ）、ＩＦＮ－ｇ誘導因子（ＩＧＩＦ）、ＴＧＦ－ｂ、並びにＴＮＦ－ａ及び－ｂに寄与するものであり得る。

血液又は血漿中の炎症原因物質の数の除去又は減少は、炎症促進性サイトカインの異常な産生又は調節不全によって引き起こされるか又は悪化する広範囲の疾患又は障害の処置に有用である。これらの疾患又は状態には、限定はしないが、サイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）、ウイルス誘発性サイトカインストーム、細菌誘発性サイトカインストーム、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、肝性脳症、急性腎障害（ＡＫＩ）、重度の肺炎及びそれらの組み合わせに関連する状態が含まれ得る。

炎症促進性サイトカインの異常な産生又は調節不全に関連する疾患及び障害の処置に加えて、本明細書に記載のデバイス及び方法は、生物学的毒素例えば細菌によって噴出又は放出される内毒素及び外毒素を捕捉するために有用である。細菌は、グラム陰性又はグラム陽性であり得る。

炎症促進性サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び／又は内毒素の減少はまた、臓器移植に関する転帰を改善し得る。循環炎症性物質の減少及び／又は排除は、移植のためのドナー臓器の生存率を増加させる。さらに、炎症促進性物質、内毒素、外毒素などを除去するためのドナー血液の濾過は、ヒトレシピエントに注入する前にドナー血液を精製することができる。

加えて、血流から望ましくない薬物物質の存在を減少させるための方法が提供される。方法は、中空繊維プラズマフィルタ、並びにハウジングの内側及び中空繊維の外側に位置決めされた複数の吸着剤を有する体外デバイスを提供するステップと、中空繊維プラズマフィルタを通して血液又は血漿を濾過するステップと、望ましくない１つ又はそれ以上の薬物物質が中空繊維の細孔を通過して管腔外空間に入ることを可能にするステップと、本明細書に記載のように薬物物質を吸着剤に吸着、捕捉、そうでなければ結合するステップとを含む。薬物物質は、血液中の特定の閾値レベルを超える前記薬物物質の存在が有害作用を引き起こす任意の医薬品、不正薬物、制御物質、又は同様の化合物であり得る。薬物には、限定はしないが、アセトアミノフェン、バルビツレート、麻薬及び化学治療物質が含まれ得る。

血液又は血漿からの炎症性粒子の減少を定量化するために、アッセイ、サイズ排除技法及び画像測定技術を利用して、治療薬の投与前後に採取した患者の血液又は血漿の試料から患者の血液又は血漿中の炎症性粒子のレベルを測定することができる。

Claims (20)

1. 血液から炎症性物質を除去するための体外システムであって、
   ハウジングと、
   前記ハウジング内に配置された中空繊維フィルタであって、前記フィルタが、約０．５ナノメートル～６０００ナノメートルの直径を有する炎症性物質の通過を可能にするサイズ及び寸法の複数の細孔を備える、フィルタと、
   前記ハウジングの内側及び管腔外空間内の前記中空繊維の外側に位置決めされた少なくとも１つの吸着成分と
   を備える、体外システム。
2. 吸着成分は、活性炭、非イオン交換樹脂及びイオン交換樹脂からなる群から選択される、請求項１に記載の体外システム。
3. 前記炎症性物質は、サイトカイン、表面結合サイトカインを有するタンパク質、カプセル化サイトカインカーゴを有する細胞小胞、表面結合サイトカインを有する細胞小胞、病原体、内毒素及び外毒素からなる群から選択される、請求項１に記載の体外システム。
4. 前記複数の細孔は、０．６０ミクロン未満の直径を有する前記炎症性物質が繊維壁を通過し、前記吸着成分と相互作用することを可能にする、請求項３に記載の体外システム。
5. 前記複数の細孔は、０．６０ミクロンを超える直径を有する血液物質が前記繊維壁を通過して前記管腔外空間内の吸着成分と相互作用するのを防止するサイズ及び寸法である、請求項１に記載の体外システム。
6. 前記活性炭は、コーティングされた又はコーティングされていないヤシ殻顆粒又は合成木炭を含む、請求項２に記載の体外システム。
7. 前記吸着剤は、少なくとも１つのイオン交換樹脂又は非イオン交換樹脂である、請求項２に記載の体外システム。
8. 前記少なくとも１つの非イオン交換樹脂は、非イオン性脂肪族エステル樹脂、非イオン性ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂及び他の非生物吸着性樹脂からなる群から選択される、請求項２に記載の体外システム。
9. 前記非イオン性脂肪族エステル樹脂の少なくとも１つは、約５００ｍ^２／ｇの平均表面積、約３００～６００オングストロームの平均細孔サイズ及び５６０ミクロンの平均粒径を有する、請求項８に記載の体外システム。
10. 前記非イオン性ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂の少なくとも１つは、約７００ｍ^２／ｇの平均表面積、３００オングストロームの平均細孔サイズ及び約３５ミクロン～約１２０ミクロンの平均粒径を有する、請求項８に記載の体外システム。
11. 前記非イオン性ポリスチレンジビニルベンゼン樹脂の少なくとも１つは、約６００ｍ^２／ｇの平均表面積、１００～４００オングストロームの平均細孔サイズ及び約３００ミクロン～約５００ミクロンの平均粒径を有する、請求項８に記載の体外システム。
12. 前記活性炭は、１００オングストローム未満のミクロ細孔領域、１００～１，０００オングストロームのメソ細孔領域及び１，０００オングストロームを超えるマクロ細孔領域の細孔サイズ分布を有する、請求項２に記載の体外システム。
13. 疾患又は障害の処置を必要とする個体において疾患又は障害を処置するための方法であって、
    体外吸着毒素除去デバイスを提供するステップであって、前記デバイスが、
    ハウジング、
    ２００～６０００オングストロームのサイズの複数の細孔を有する中空繊維プラズマフィルタ、並びに
    前記ハウジングの内側及び管腔外空間内の前記繊維の外側に位置決めされた吸着剤
    を有する、ステップと、
    前記吸着毒素除去デバイスを通して疾患又は障害の処置を必要とする個体の血漿を濾過するステップであって、前記濾過により、直径が０．６０ミクロン未満の炎症原因物質を前記細孔に通過させる、ステップと、
    前記炎症原因物質を前記吸着剤と接触させるステップであって、前記炎症原因物質が、前記吸着剤に結合する、ステップと、
    前記吸着剤中に前記炎症原因物質を捕捉するステップと
    を含む、方法。
14. 前記炎症原因物質の前記捕捉は、前記物質が再循環に入るのを防止する、請求項１３に記載の方法。
15. 前記炎症性物質は、ＩＬ－１、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１１、ＩＬ－８、Ｇ－ＣＳＦ及びＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－９及びトランスフォーミング増殖因子－ｂ（ＴＧＦ－ｂ）からなる群から選択される炎症促進性サイトカインである、請求項１３に記載の方法。
16. 前記炎症性物質は、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、インターフェロン（ＩＦＮ）、ＩＦＮ－ｇ誘導因子（ＩＧＩＦ）、ＴＧＦ－ｂ並びにＴＮＦ－α及び－ｂからなる群から選択される細胞性炎症に寄与する物質である、請求項１３に記載の方法。
17. 前記疾患又は障害は、サイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）、ウイルス誘発性サイトカインストーム、細菌誘発性サイトカインストーム、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、肝性脳症、急性腎障害（ＡＫＩ）及び肺炎からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
18. 前記炎症性物質は、生物学的毒素である、請求項１３に記載の方法。
19. 前記毒素は、細菌内毒素又は外毒素である、請求項１８に記載の方法。
20. 疾患又は障害の処置を必要とする個体の血液から循環サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び内毒素を同時に除去する方法であって、
    カテーテルを用いて体外ラインを個体の循環系にアクセスするステップと、
    請求項１に記載の体外システムを提供するステップであって、前記システムは、入口ポート及び出口ポートを有する、ステップと、
    前記ラインを前記入口ポートに接続するステップと、
    第２の体外ラインを前記出口ポートに取り付けるステップと、
    ポンプを用いて前記体外システムを通る血液の流れを制御するステップと、
    前記体外システムの中空繊維を通して前記血液を濾過するステップであって、前記濾過により、前記循環サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び内毒素が前記細孔を通過して前記管腔外空間に入る、ステップと、
    前記濾過された循環サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び内毒素を前記吸着剤と接触させるステップであって、前記吸着剤が、前記サイトカイン、細胞小胞、サイトカイン凝集体及び内毒素を捕捉する、ステップと
    を含む、方法。
    

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