JP2022541635A - 骨結合化合物 - Google Patents

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Abstract

以下の式（Ｉ）：Ｂ－Ｌ－Ｃ（Ｉ）（式中、Ｂは、骨結合部分であり；Ｌは、リンカーであり；Ｃは、カチオン性ステロイド抗菌薬（ＣＳＡ）部分である）を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩形態、前記化合物を含む医薬組成物、および対象の骨における感染もしくは骨髄炎の処置、対象における骨形成の促進、または対象における骨がんもしくは転移性骨がんの処置のための前記化合物または医薬組成物を使用する方法が、本明細書で開示される。

Description

本開示は、抗生物質化合物、特に、骨に結合し、かつ骨感染の処置において有用な抗生物質化合物に関する。
本明細書全体を通した先行技術のすべての説明は、そのような先行技術が広く公知であるか、または本分野の共通の一般知識の部分を形成するとの承認であるとは決して考えられるべきではない。
開放骨折の感染は、全世界の疾病率および死亡率の主要な原因である（Ｔａｙら Ｉｎｊｕｒｙ．２０１４．４５：１６５３～１６５８；Ｗｕ．Ｏｔｈｒｏｐ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．２０１３．５：２１～３３）。創傷が見かけ上は汚染されていない場合でさえも、開放骨折は、概して、同等の閉鎖骨折と比較して感染する高いリスクを有する。また、骨感染は、骨折の非存在下でも生じ得る。例えば、骨髄炎では、細菌は、血流を介して、または近くの組織から、例えば糖尿病性足感染症から、広がることにより骨に達し得る。また、感染は、骨を細菌へ曝露する外傷後に、骨において発生し得る。加えて、インプラントは、骨感染を引き起こすことがある。
骨感染を処置することは、それらの比較的低い血管新生、および身体内の軟組織の下というそれらの場所のために複雑である。高用量の全身薬および長期処置レジメンが、感染部位に有効濃度の薬物を提供するために必要とされ得る。しかしながら、これは、有害な副作用をもたらすことがあり、これにより、ある特定の抗生物質の使用を制限する。抗生物質の手術部位への局部送達が探索されてきたが、このアプローチはまだ実験段階であり、開放手術部位を必要とする。さらに、長期間にわたる広範な抗生物質使用は、細菌の抗生物質抵抗性株の発達をもたらした。市中感染性抗生物質抵抗性株、例えば、メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、バンコマイシン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、およびトブラマイシン抵抗性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの発生が拡大しており、最大２５％の率が米国で報告されている（Ｃｈｅｎら Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ．２０１３．４７１：３１３５～３１４０；Ｓｔｅｖｅｎｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００３．１６：１８９～１９１）。
この関係において、新しい抗生物質および抗生物質治療、特に整形外科適用のための抗生物質および抗生物質治療についての要求が存在する。
本開示は、抗生物質化合物、特に、骨に結合し、かつ骨感染の処置において有用な抗生物質化合物に関する。本開示につながる研究において、本発明者らは、カチオン性ステロイド抗菌薬（ＣＳＡ）を、リンカーを介して骨結合部分にコンジュゲートした。存在している感染の処置、および後の感染に対する予防または高い感染リスクの場合の予防の両方のために、骨結合部分は、ＣＳＡ部分を骨へターゲティングし、これにより、骨感染部位におけるその濃度を増加させる。
以下の式（Ｉ）：
Ｂ－Ｌ－Ｃ （Ｉ）
（式中、Ｂは、骨結合部分であり；Ｌは、リンカーであり；Ｃは、カチオン性ステロイド抗菌薬（ＣＳＡ）部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩形態が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＣＳＡは、ＣＳＡ－８、ＣＳＡ－１３、ＣＳＡ－４４、ＣＳＡ－９０、ＣＳＡ－９１、ＣＳＡ－１２４、ＣＳＡ－１３１、ＣＳＡ－１３３、ＣＳＡ－１３８、ＣＳＡ－１４２、ＣＳＡ－１４４、ＣＳＡ－１９０、ＣＳＡ－１９１、およびＣＳＡ－１９２からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＣＳＡは、ＣＳＡ－９０である。
一部の実施形態では、骨結合部分は、ビスホスホネート、例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、メドロネート、エチドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、アミノメチレンジホスホネート、リセドロネート、およびゾレドロネートからなる群から選択されるビスホスホネートである。一部の実施形態では、ビスホスホネートは、アレンドロネート、パミドロネート、およびネリドロネートからなる群から選択される。一部の実施形態では、ビスホスホネートは、アレンドロネートである。
一部の実施形態では、リンカーは、親水性である。一部の実施形態では、リンカーは、約２ｋＤａ未満の分子量を有する。一部の実施形態では、リンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み、例えば、リンカーは、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022541635000001
（式中、
Ｘは、独立して、ＯおよびＳから選択され；
Ｔは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
Ｙは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
ｎは、１～３０の整数であり；
波線は、ＣＳＡおよび骨結合部分への結合点を表す）
を有する。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｔは、１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基である。一部の実施形態では、Ｙは、１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基である。一部の実施形態では、Ｔは、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基である。一部の実施形態では、Ｙは、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基である。一部の実施形態では、ｎは、１０～２０の整数である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022541635000002
（式中、ｎは、１～５０である）
を有する。一部の実施形態では、ｎは、１～３０である。一部の実施形態では、化合物は、約１．５ｋＤａ～約２．５ｋＤａの分子量を有する。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022541635000003
を有する。
また、本明細書で開示される化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、組成物は、全身投与に好適である。一部の実施形態では、組成物は、経口投与または非経口投与に好適である。一部の実施形態では、組成物は、静脈内投与に好適である。
また、対象において骨の感染を処置する方法であって、対象に、本明細書で開示される化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、感染は、細菌感染、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ感染、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染である。一部の実施形態では、骨は、骨折を含む。
また、対象において骨髄炎を処置する方法であって、対象に、本明細書で開示される化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、骨髄炎は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ感染、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染と関連付けられる。
また、対象において骨形成を促進する方法であって、対象に、本明細書で開示される化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、対象は、骨折、脊髄損傷、椎間板変性症（ｓｐｉｎａｌ ｄｉｓｃ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、パジェット病、骨がん、転移性骨がん、および骨粗鬆症からなる群から選択される骨障害に罹患している。一部の実施形態では、対象の骨は、１種または複数種の細菌、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのうちの１種または複数種に感染している。
一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象に全身投与される。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象に経口投与または非経口投与される。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象に静脈内投与される。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
また、対象における骨の感染の処置のための医薬の製造における、本明細書で開示される化合物または医薬組成物の使用が提供される。
また、対象における骨髄炎の処置のための医薬の製造における、本明細書で開示される化合物または医薬組成物の使用が提供される。
また、対象において骨形成を促進するための医薬の製造における、本明細書で開示される化合物または医薬組成物の使用が提供される。
また、対象における骨がんまたは転移性骨がんの処置のための医薬の製造における、本明細書で開示される化合物または医薬組成物の使用が提供される。
図１Ａは、ＢＢＡ－１のＨＰＬＣプロファイルである。図１Ｂは、純粋なＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカーのＨＰＬＣプロファイルである。図１Ｃは、純粋なＣＳＡ－９０のＨＰＬＣプロファイルである。 図２Ａは、アレンドロネートのＦＴ－ＩＲスペクトルである。図２Ｂは、ＣＳＡ－９０のＦＴ－ＩＲスペクトルである。図２Ｃは、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカーのＦＴ－ＩＲスペクトルである。図２Ｄは、ＢＢＡ－１のＦＴ－ＩＲスペクトルである。 図３Ａは、ＢＢＡ－１、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカー、ＣＳＡ－９０、およびアレンドロネートの１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図３Ｂは、ＢＢＡ－１およびアレンドロネートの３１Ｐ ＮＭＲスペクトルである。 図４Ａは、Ｓ． ａｕｒｅｕｓおよびＭＲＳＡに対するＫｉｒｂｙ Ｂａｕｅｒアッセイを示す（結果は、三重の各試料を含有する単一の実験からの結果である）。図４Ｂは、阻止円の代表的な画像を示す（Ｓ． ａｕｒｅｕｓおよびＭＲＳＡに対するＫｉｒｂｙ Ｂａｕｅｒアッセイ）。図４Ｃは、ＣＳＡ－９０およびＢＢＡ－１のＭＩＣおよびＭＢＣを示す。 図５Ａは、ＨＡ結合アッセイを示す。図５Ｂは、ＨＡ結合アッセイを示す。 図６は、ＢＢＡ－１の、培養した骨芽細胞に対する骨形成促進効果を試験するアルカリホスファターゼ活性アッセイ（ｐ－ニトロフェニルホスフェート）を示す。 図７は、ＢＢＡ－１およびＣＳＡ－９０によるメバロン酸経路に対する効果の欠如を示すタンパク質プレニル化アッセイを示す。 図８は、軟組織の拭き取り検体アッセイに関して感染を示すマウスに投与されたＢＢＡ－１に関する毒性研究からのデータである。 図９は、脚アッセイに関して感染を示すマウスに投与されたＢＢＡ－１に関する毒性研究からのデータである。
定義
「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、本明細書で使用され、その冠詞の文法的目的物の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。
「約」という用語は、±１０％、例えば、±５％、または±１％、または±０．１％の範囲を指すと理解される。
「同時投与」または「同時に投与すること」または「共投与すること」という用語などは、２つもしくはそれよりも多くの活性物質を含有する単一の組成物の投与、または有効な結果が、すべてのそのような活性物質が単一の組成物として投与された場合に得られる結果と同等であるほど十分に短い期間内の、各活性物質の、同時期のもしくは一斉のもしくは逐次的な、別々の組成物としての投与および／もしくは別々の経路により送達される投与を指す。「一斉に」により、活性剤が、実質的に同じ時間に、好ましくは一緒に同じ製剤中で、投与されることを意味する。
本明細書および特許請求の範囲における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語などは、包括的な意味で、すなわち、指定された特色の存在を特定するが、追加のまたはさらなる特色の存在を除外しないために使用される。
「薬学的に許容できる」という用語は、本明細書で使用される場合、対象に投与されたとき、実質的な、有害なアレルギー反応または免疫学的反応を引き起こさない物質を指す。「薬学的に許容できる担体」は、溶媒、コーティング、分散剤、湿潤剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに崩壊剤を含むが、これらに限定されない。
「予防」とは、状態または障害のリスク、発生、および／または重症度の低減を含む。「処置」および「処置する」という用語は、予防処置または防止処置（ターゲティングされた病理学的状態または障害の発症を予防および／または遅延させる）、ならびに病理学的状態または障害の症状を治癒、減速、減少させ、および／またはその進行を停止させる治療手段を含む治癒処置、治療処置、または疾患改変処置の両方；ならびに疾患に罹患するリスクに晒されているかまたは疾患を罹患したことが疑われる患者、および病気であるかまたは疾患もしくは医学的状態に罹患していると診断された患者の処置を含む。「処置」および「処置する」という用語は、対象が、完全な回復まで処置されることを必ずしも意味しない。また、「処置」および「処置する」という用語は、疾患に罹患していないが、不健康な状態を発達しやすい場合がある個体の健康の維持および／または促進を指す。また、「処置」および「処置する」という用語は、１つまたは複数の主要な予防手段または治療手段の増強または別の方法の増進を含むと意図される。非限定的な例として、処置は、患者、介護者、医師、看護師、または別の医療専門家により行うことができる。
「アルカンジイル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎと一致する二価飽和分岐鎖または直鎖炭化水素基を指すと理解される。
カチオン性ステロイド抗菌薬部分
カチオン性ステロイド抗菌薬（ＣＳＡ）またはセラゲニン（ｃｅｒａｇｅｎｉｎ）は、内因性抗細菌ペプチドの活性を模倣するように設計された合成化合物である。それらは、典型的に、カチオン性であり、細菌、真菌、およびウイルスに対する活性を含む広範な抗菌活性スペクトル、ならびに抗炎症活性および免疫調節活性を有する。１００種類を超えるＣＳＡが合成されている。
また、ＣＳＡ－１３、ＣＳＡ－９０、およびＣＳＡ－１３１のようなＣＳＡは、骨形成を促進または向上させることが報告されている（米国特許第９，６９４，０１９号；Ｓｃｈｉｎｄｅｌｅｒら Ｊ Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ Ａｍ．２０１５．９７（４）：３０２～３０９）。骨は、動的組織であり、そのホメオスタシスは、骨形成と骨吸収との間の平衡を表す。骨形成において、成体幹細胞は、骨前駆細胞（すなわち、骨細胞前駆細胞）に分化し、骨前駆細胞は、骨芽細胞、骨細胞へと成熟し、成熟した骨および石灰化骨基質を形成する能力を有する。骨吸収において、破骨細胞（骨組織を吸収する細胞）は、石灰化骨基質を分解し、骨表面上に空洞を作出する。骨組織のそれ自体を若返らせる能力にもかかわらず、非癒合性骨折を修復することおよび骨欠損を再生させることは、大きな課題のままである。実際に、骨は、現在、最も移植されている組織として血液に次ぐものである。この関係において、本明細書で説明される化合物は、骨形成を促進するためおよび／または骨障害を処置するために有用であり得る。
ＣＳＡ－９０は、ヒトカテリシジンＬＬ－３７などの内因性カチオン性抗細菌ペプチドに基づく合成小ペプチドミメティック化合物である。ＬＬ－３７は、気道粘液に見出され、肺内の細菌増殖の制御において重要な役割を果たすと考えられる。ＣＳＡ－９０のステロイド様構造は、それが細胞膜を破壊することを可能にし、それゆえ、バンコマイシンおよびメチシリン抵抗性株を含むグラム陽性およびグラム陰性細菌に対する広範な活性を与える。
本明細書で説明される化合物は、リンカーを介して骨結合部分にコンジュゲートされたＣＳＡ部分を含む。ＣＳＡ部分は、任意の好適なＣＳＡ、例えば、ＣＳＡ－８、ＣＳＡ－１３、ＣＳＡ－４４、ＣＳＡ－９０、ＣＳＡ－９１、ＣＳＡ－１２４、ＣＳＡ－１３１、ＣＳＡ－１３３、ＣＳＡ－１３８、ＣＳＡ－１４２、ＣＳＡ－１４４、ＣＳＡ－１９０、ＣＳＡ－１９１、またはＣＳＡ－１９２であり得る。一部の例では、ＣＳＡは、
Figure 2022541635000004
Figure 2022541635000005
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ＣＳＡ部分は、ＣＳＡ－１３、ＣＳＡ－９０、またはＣＳＡ－１３１である。ある特定の例では、ＣＳＡ部分は、ＣＳＡ－９０である。
ＣＳＡ部分は、ＣＳＡ部分のアミノ基を介してリンカーに結合されるか、またはＣＳＡ分子のアルキル側にコンジュゲートされたリンカーに結合され得る。
例のＣＳＡおよびそれらの製造方法は、米国特許第６，３５０，７３８号、同第６，４８６，１４８号、同第６，７６７，９０４号、同第７，５９８，２３４号、同第７，７５４，７０５号、同第８，６９１，２５２号、同第８，９７５，３１０号、同第９，４３４，７５９号、同第９，５２７，８８３号、同第９，９４３，６１４号、同第１０，１５５，７８８号、同第１０，２２７，３７６号、同第１０，３７０，４０３号、および同第１０，６２６，１３９号、米国特許公開公報第２０１６／０３１１８５０号および同第２０１７／０２１０７７６号、ならびに米国仮特許出願第６３／０２５，２５５号および同第６３／０２８，２４９号において説明されており、当該特許、公開公報、および特許出願は参照により本明細書に組み込まれる。
骨結合部分
本明細書で説明される骨結合部分は、骨に結合し、これにより、本開示の化合物を骨にターゲティングする化学基である。特定の部分の骨結合能力は、いくつかの異なる方法でアッセイすることができる。例えば、骨結合は、骨の主要な無機構成要素である鉱物である、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）に結合させることによりアッセイすることができる。ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）親和性アッセイは、部分にコンジュゲートされた化合物を、ｉ）水およびｉｉ）ＨＡを含む水中でインキュベートすることにより行うことができる。部分が骨結合性である場合、ＨＡ溶液の水相において検出される化合物の量は、化合物がＨＡ表面に結合または吸収するにつれて、減少すると予想される（例えば、実施例４を参照されたい）。対照として、骨結合部分を欠く化合物を同じ方法でアッセイしてもよい。当業者は、特定の部分の骨結合能力を評価することができる他の方法に精通しているであろう。
本開示における使用のための好適な骨結合部分は、例えば、ポリヒドキシ（ｐｏｌｙｈｙｄｏｘｙ）含有部分、テトラサイクリン誘導体、酸性アミノ酸またはペプチド、ヒドロキシル化複素環（ｈｙｄｏｘｙｌａｔｅｄ ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｅｏ）、モノホスホネート、ビスホスホネート、抗体または抗原結合性断片を含み得る。一部の実施形態では、骨結合部分は、ビスホスホネートである。
ビスホスホネートは、一般的に、ホスフェート－炭素－ホスフェート骨格を含み、骨中に見出される主要な鉱物成分であるヒドロキシアパタイト（ＨＡ）に、ビスホスホネートのリン酸基とＨＡ中のカルシウムイオンとの間の配位により結合する。ビスホスホネートは、その末端官能基（アミノ－ビスホスホネート中のアミン基）、ジェミナル炭素を介して、またはそのリン酸基のいずれかを介してリンカーに結合され得る。一部の実施形態では、リンカーは、ビスホスホネートのジェミナル炭素に結合した末端官能基、例えばアミノ基もしくはヒドロキシ基、または他の反応基を介してビスホスホネートに結合される。本開示に従って使用され得るビスホスホネート骨結合部分の例は、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、メドロネート、エチドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、アミノメチレンジホスホネート、リセドロネート、およびゾレドロネートを含み得る。好ましくは、骨結合部分は、アレンドロネートである。
リンカーおよび化合物バリアント
式（Ｉ）：
Ｂ－Ｌ－Ｃ（Ｉ）
（式中、Ｂは、骨結合部分であり、Ｌは、リンカーであり、Ｃは、ＣＳＡである）
で示される通り、本明細書で説明されるリンカーは、ＣＳＡ部分を骨結合部分に共有結合する。式（Ｉ）は、方向性はなく、Ｃ－Ｌ－Ｂと等しく表すことができることが理解されよう。
リンカーは単一の共有結合からなる小さいものであってもよく、またはリンカーは１０ｋＤａに達するかもしくはそれよりも大きい、より大きな部分であってもよい。一部の実施形態では、リンカーは、約１０ｋＤａ未満、例えば、約９ｋＤａ未満、または約８ｋＤａ未満、または約７ｋＤａ未満、または約６ｋＤａ未満、または約５ｋＤａ未満、または約４ｋＤａ未満、または約３ｋＤａ未満、または約２ｋＤａ未満、例えば約１ｋＤａもしくはそれ未満の分子量を有する。ある特定の例では、リンカーは、約０．２ｋＤａ～１０ｋＤａ、例えば、約０．３ｋＤａ～９ｋＤａ、または約０．４ｋＤａ～８ｋＤａ、または約０．５ｋＤａ～７ｋＤａ、または約０．５ｋＤａ～６ｋＤａ、または約０．５ｋＤａ～５ｋＤａ、または約０．５ｋＤａ～４ｋＤａ、または約０．５ｋＤａ～３ｋＤａ、または約０．５ｋＤａ～２ｋＤａ、または約０．５ｋＤａ～１．５ｋＤａである。
リンカーは、例えば、エーテル、エステル、チオエステル、ホスホエステル、アミド、ペプチド（例えば、ジペプチド）、ポリペプチド、多糖、疎水性リンカー（例えば、直鎖（ｓｔｒａｉｔ）アルカン、脂肪酸など）、またはそれらの任意の組合せを含み得る。リンカーは、切断可能なリンカー、例えば、加水分解性リンカー（例えば、カルバメートリンカー）もしくはカテプシン感受性リンカー、または切断不能なリンカーであってもよい。リンカーは、好ましくは、化合物が骨に達することを可能にするのに十分な期間（例えば、１時間超、例えば、６時間超、または１２時間超、または１８時間超、または２４時間超）、血流中で安定である。リンカーは、親水性であってもよい。一部の実施形態では、リンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であるか、またはそれを含む。ＰＥＧリンカーは、前の段落で定義される分子量を有し得る。
一実施形態では、リンカーは、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022541635000006
（式中、
Ｘは、独立して、ＯおよびＳから選択され；
Ｔは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
Ｙは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
ｎは、１～３０の整数であり；
波線は、ＣＳＡおよび骨結合部分への結合点を表す）
を有する。
Ｔは、１～１２個の炭素原子、または１～１０個の炭素原子、または１～８個の炭素原子、または１～６個の炭素原子、または１～５個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり得る。
Ｙは、１～１２個の炭素原子、または１～１０個の炭素原子、または１～８個の炭素原子、または１～６個の炭素原子、または１～５個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり得る。
一部の実施形態では、ＴおよびＹは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。
ｎは、約２～約２５、または約２～約２５、または約３～約２５、または約４～約２５、または約５～約２５、または約６～約２５、または約２～約２０、または約２～約２０、または約３～約２０、または約４～約２０、または約５～約２０、または約６～約２０、または約１０～約３０、または約１０～約２５、または約１０～約２０、または約１５～約２５、または約１２～約２０の整数であり得る。
一部の実施形態では、リンカーは、ＣＳＡのアミノ基を介してＣＳＡ部分に結合され得る。同様に、リンカーは、骨結合部分のアミノ基を介して骨結合部分に結合され得る。
式（Ｉ）により表される化合物は、他の特色、例えば、さらなるコンジュゲートまたは部分を含んでもよい。例えば、化合物は、ＣＳＡに加えて第２の抗生物質部分を含んでもよい。そのような例では、ＣＳＡは、第２の抗生物質部分に直接的にコンジュゲートされていてもよく、例えば、Ａ２が第２の抗生物質部分である、Ｂ－Ｌ－Ｃ－Ａ２の形態で第２の抗生物質部分に直接的にコンジュゲートされていてもよい。あるいは、ＣＳＡおよび第２の抗生物質部分は、例えば、Ａ２－Ｂ－Ｌ－Ｃの形態で、化合物の反対の末端に結合していてもよい。好適な第２の抗生物質は、シプロフロキサシン、ゲムシタビン、パクリタキセル、シタラビン、リファラジル、ノルフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、フルオロキノロンエステル、ベンゾキサジノリファマイシン、アミノグリコシド、ポリエン、ニトロイミダゾール、リファマイシン、バシトラシン、ベータ－ラクタム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、グリコペプチド、マクロライド、リンコサミド、ペニシリン、キノロン、リファンピシン、テトラサイクリン、トリメトプリム、スルホンアミド、アモキシシリン、オーグメンチン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、セファレキシン、セファゼドン、セフロキシム、ロラカルベフ、セメタゾール（ｃｅｍｅｔａｚｏｌｅ）、セフォテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、レバキン、フロキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ダプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ナイシン、エピデルミン、ガリデンニン（ｇａｌｌｉｄｅｎｎｉｎ）、シンナマイシン、デュラマイシン、ラクチシン４８１、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、メトロニダゾール、クリンダマイシン、クロルテトラサイクリン、ドクメクロサイクリン（ｄｃｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、オキシテトラサイクリン、アミカシン、ネチルマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファマンドール、セファメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラフォラン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、トロレアンドマイシン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルフィソキサゾール、スルファシチン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、ダプソン（ｄａｐｓｏｎ）、アズトレオナム、カプレオマイシン、クロファジミン、コリスチメテート、コリスチン、サイクロセリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、メテナミン、ニトロフラントイン、ペンタミジン、リファブチン、スペクチノマイシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、グルクロン酸トリメトレキセート、バンコマイシン、クロルヘキシジン、カルバペネム、またはエルタペネムを含み得る。
化合物は、２つ以上の骨結合部分を含んでもよい。例えば、骨結合部分は、例えば、Ｂ１－Ｂ２－Ｌ－Ｃの形態で互いに直接的に結合していてもよく、または骨結合部分は、例えば、Ｂ１－Ｌ－Ｃ－Ｂ２の形態で化合物の反対の末端に結合していてもよく、Ｂ１およびＢ２は、同じまたは異なる骨結合部分である。抗生物質および骨結合部分のさらなる組合せおよび付加は、本開示により予想され、当業者に明らかであろう。
ある特定の例では、本開示は、式（ＩＩＩ）（ＢＢＡ－１）：
Figure 2022541635000007
（式中、ｎは、１～１００である）
として示される構造を有する化合物を提供する。ある特定の例では、ｎは、１～９５、または１～９０、または１～８５、または１～８０、または１～７５、または１～７０、または１～６５、または１～６０、または１～５５、または１～５０、または１～４５、または１～４０、または１～３５、または１～３０、または５～３０、または５～２５、または５～２０、または１０～２０である。化合物は、約１ｋＤａ～１０ｋＤａ、例えば、約１ｋＤａ～９ｋＤａ、または約１ｋＤａ～８ｋＤａ、または約１ｋＤａ～７ｋＤａ、または約１ｋＤａ～６ｋＤａ、または約１ｋＤａ～５ｋＤａ、または約１ｋＤａ～４ｋＤａ、または約１ｋＤａ～３ｋＤａ、または約１．５ｋＤａ～３ｋＤａ、または約１．５ｋＤａ～２．５ｋＤａ、または約１．７５ｋＤａ～２．２５ｋＤａ、例えば約２ｋＤａの分子量を有し得る。
ある特定の例では、本開示は、式（ＩＶ）（ＢＢＡ－２）：
Figure 2022541635000008
として示される構造を有する化合物を提供する。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、適切に官能基化されたリンカーをＣＳＡおよび骨結合部分と反応させることにより調製することができる。１つのそのような例を、以下のスキーム１に示す。
Figure 2022541635000009
スキーム１において、アミノ基を有する骨結合部分は、２つの末端カルボン酸基で官能基化されたリンカー（１つのカルボン酸基は活性化され得る）と反応して、骨結合部分がアミド結合を介してリンカーに結合された中間体を提供する。その後、中間体に存在するカルボン酸は、ＣＳＡのアミノ基と反応して、別のアミド結合を生成し、これにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。当業者は、式Ｉの化合物を調製するために使用され得る代替の合成法に精通しているであろう。
方法および組成物
本明細書で説明される化合物は、それらの骨結合部分により骨をターゲティングし、骨の感染を処置するために使用され得る。感染は、細菌感染、例えば、グラム陽性細菌感染またはグラム陰性細菌感染であり得る。一部の例では、細菌感染は、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓまたはｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染、例えば、メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはトブラマイシン抵抗性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染である。一部の例では、細菌感染は、バンコマイシン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓである。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは、ときには、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓよりも病原性の低い病原体と考えられるが、報告は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ株が、より侵襲的特性を得ることがあり、バイオフィルム、特に整形外科インプラント上にバイオフィルムを形成することにおいてまさに現実のものとなることを示す（Ｇｉｌｌら Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．２００５．１８７：２４２６～２４３８）。一部の例では、細菌感染は、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ感染である。Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓは、一般に、顎骨骨髄炎の場合に観察される。
他の実施形態では、骨感染は、真菌感染、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ属による感染である。
一部の実施形態では、感染は、整形外科インプラント、骨髄炎、または手術部位感染から生じる。一部の実施形態では、開示される化合物は、感染の処置のために有用であり、他の実施形態では、開示される化合物は、骨感染にかかりやすいかまたはそのリスクに晒されている対象における感染の予防のために有用である。
また、ＣＳＡ－１３、ＣＳＡ－９０、およびＣＳＡ－１３１のようなＣＳＡは、骨形成を促進または向上させることが報告されている（米国特許第９，６９４，０１９号；Ｓｃｈｉｎｄｅｌｅｒら Ｊ Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ Ａｍ．２０１５．９７（４）：３０２～３０９）。その点において、本明細書で説明される化合物は、対象における骨形成を促進するために使用され得る。本開示に従って処置され得る骨障害は、例えば、骨折、脊髄損傷、椎間板変性症、パジェット病、骨がん、および骨粗鬆症を含む。本開示の組成物および方法を使用して処置され得る骨折は、非癒合性骨折、単純骨折、若木骨折、複合骨折、粉砕（多破片の）骨折、嵌没骨折、複雑骨折、毛髪様骨折、圧迫骨折、疲労骨折、および／または病的骨折を含む。本明細書で説明される方法により有利に処置され得る骨折の例は、脊椎、下肢、および腕の骨折を含むが、これらに限定されない。本開示に従って有利に処置され得る骨折のさらなる例は、脊椎圧迫骨折である。そのような骨折は、脊柱の骨のうちの１つまたは複数が骨折または崩壊した場合、典型的には、椎骨が既に弱くなっていた場合、例えば、加齢または骨を弱くする疾患、例えば、骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨がんの結果として弱くなっていた場合に起こる。一部の例では、本開示に従って処置され得る骨疾患または状態は、骨吸収、骨関節炎、骨粗鬆症、骨軟化症、嚢胞性線維性骨炎、離断性骨軟骨炎、骨軟化症、骨髄炎、骨芽細胞形成、骨減少症、骨壊死、および海綿状骨増殖症（ｐｏｒｏｔｉｃ ｈｙｐｅｒｏｓｔｏｓｉｓ）を含む。
本開示の組成物および方法は、骨形成および吸収における不均衡を患う対象を処置するために使用され得る。骨形成および吸収の不均衡は、通常、骨量の喪失を引き起こし、骨関連疾患、例えば、骨粗鬆症、くる病、および骨軟化症を引き起こし得る。これらの骨疾患は、骨折のリスクの増加、骨折の重症度の増加、および治癒のための遅延期間を伴う。加えて、年齢または傷害により、椎間板変性疾患または脊椎の変形の発生が増加し、脊椎すべり症を引き起こす。
投与量は、処置されるべき状態の種類および重症度により変動することがあり、単一の用量または複数の用量を含み得る。特定の投与量レジメンは、個々の必要性および化合物を投与する実施者の専門的判断により経時的に調節され得る。ヒト対象に投与される場合、投与量レジメンは、感染または状態の種類および重症度；対象の年齢、性別、体重、または健康状態；ならびに投与経路を含む様々な因子に依存して変動し得る。その点において、投与されるべき化合物の正確な量は、実施者の判断に依存し得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物であり得る。一部の実施形態では、対象は、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、フェレット、ハムスター、スナネズミなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、家禽など）、または処置を必要とする他の任意の哺乳動物である。
本明細書で説明される化合物は、処置される感染または状態の重症度、再発が予想されると考えられるかどうかを含むいくつかの因子に依存して、数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間の期間にわたり投与され得る。投与は、数時間、数日間、数週間、数ヶ月間などの期間にわたり点滴により行われ得る。あるいは、投与は、間欠性、例えば、数日間の期間にわたり１日１回、数時間の期間にわたり１時間に１回、または好適であると考えられる他の任意のそのようなスケジュールであってもよい。一部の実施形態では、本開示の組成物は、１日１回少なくとも１週間、例えば、少なくとも１日１回少なくとも２週間、または１日１回少なくとも１ヶ月間もしくはそれよりも長く投与される。他の実施形態では、本開示の組成物は、感染病原体への曝露の直前もしくは後、または骨感染のリスクの開始に際して、提供される。
一部の例では、本開示の化合物は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ～１０００ｍｇ／体重ｋｇの量で投与される。例えば、本開示の化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～９００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～８００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１．５ｍｇ／ｋｇ～７００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２ｍｇ／ｋｇ～６００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２．５ｍｇ／ｋｇ～４５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３ｍｇ／ｋｇ～３５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３．５ｍｇ／ｋｇ～２５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約４ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約４ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約４ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約４ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの量、またはこれらの範囲により境界を形成される任意の用量で投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約５０ｍｇ／ｋｇ、または上記投与量により境界を形成される任意の範囲内で投与される。一部の例では、抗生物質化合物は、全身投与される。
骨結合部分により与えられるターゲティングは、骨結合部分の非存在下で必要とされ得る投薬量と比較して、感染部位において有効な量の抗生物質（例えば、ＣＳＡ）を提供するのに必要な投薬量を低減し得ることが理解されよう。また、骨結合抗生物質化合物は、体内の他の場所に非特異的に移動するのではなく、目的の組織に方向付けられているので、骨結合能を欠く抗生物質化合物の許容され得る用量と比較して、より高用量の骨結合化合物が、患者に許容され得ることが理解されよう。
一部の例では、本開示は、約０．０１ｍｇ～４０００ｍｇの活性成分、例えば、約０．０５ｍｇ～３５００ｍｇ、または約０．１ｍｇ～３０００ｍｇ、約０．５ｍｇ～２５００ｍｇ、約０．７５ｍｇ～２０００ｍｇ、または約１ｍｇ～１７５０ｍｇ、約１．２５ｍｇ～１５００ｍｇ、または約１．５ｍｇ～１２５０ｍｇ、または約２ｍｇ～１０００ｍｇ、または約５ｍｇ～９００ｍｇ、約７．５ｍｇ～８００ｍｇ、または約１０ｍｇ～７００ｍｇ、または約１５ｍｇ～６００ｍｇ、または約２０ｍｇ～５５０ｍｇ、または約２５ｍｇ～５００ｍｇ、または約３０ｍｇ～５００ｍｇ、または約３５ｍｇ～４５０ｍｇ、または約４０ｍｇ～４５０ｍｇ、または約４５ｍｇ～４５０ｍｇ、または約５０ｍｇ～４００ｍｇの活性成分の経口用量を提供する。
製剤および投与についての技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、最新版において見出され得る。好適な経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、または腸投与；筋内、皮下、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮内、または髄内送達（例えば、注入）、およびくも膜下腔内、直接的脳室内、静脈内、腹腔内、鼻内、肺、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または眼内送達（例えば、注入）を含む非経口送達を含み得る。
成分は、長期間にわたり放出を可能にするように製剤化してもよい。放出系は、生分解性材料、または組み込まれた成分を拡散により放出する材料のマトリックスを含み得る。成分は、放出系内に均一にまたは不均一に分布され得る。様々な放出系が有用であり得るが、しかしながら、適切な系の選択は、特定の適用に必要とされる放出速度に依存する。非分解性放出系および分解性放出系の両方が使用され得る。好適な放出系は、ポリマーおよびポリマーマトリックス、非ポリマーマトリックス、または無機および有機賦形剤、ならびに希釈剤、例えば、非限定的に、炭酸カルシウムおよび糖（例えば、トレハロース）を含む。放出系材料は、異なる分子量を有する成分が拡散によりまたは材料の分解を通して放出されるように選択され得る。代表的な合成生分解性ポリマーは、例えば：ポリアミド、例えば、ポリ（アミノ酸）およびポリ（ペプチド）；ポリエステル、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、およびポリ（カプロラクトン）；ポリ（無水物）；ポリオルトエステル；ポリカーボネート；ならびにそれらの化学誘導体（化学基、例えば、アルキル、アルキレンの置換、付加；ヒドロキシル化；酸化；および当業者によりルーチンに行われる他の改変）、それらのコポリマーおよび混合物を含む。代表的な合成非分解性ポリマーは、例えば：ポリエーテル、例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、およびポリ（テトラメチレンオキシド）；ビニルポリマー－ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、例えば、メチル、エチル、他のアルキル、ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸およびメタクリル酸、ならびにその他、例えば、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、およびポリ（ビニルアセテート）；ポリ（ウレタン）；セルロースおよびその誘導体、例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、エステル、ニトロセルロース、および様々なセルロースアセテート；ポリシロキサン；ならびにそれらの任意の化学誘導体（化学基、例えば、アルキル、アルキレンの置換、付加；ヒドロキシル化；酸化；および当業者によりルーチンに行われる他の改変）、それらのコポリマーおよび混合物を含む。ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）ミクロスフェアまたはナノスフェアが、使用され得る。
本開示の化合物は、追加の抗生物質剤と組み合わせて投与され得る。好適な抗生物質剤は、例えば、シプロフロキサシン、ゲムシタビン、トリプトファン、パクリタキセル、シタラビン、リファラジル、ノルフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、フルオロキノロンエステル、ベンゾキサジノリファマイシン、アミノグリコシド、ポリエン、ニトロイミダゾール、リファマイシン、バシトラシン、ベータ－ラクタム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、グリコペプチド、マクロライド、リンコサミド、ペニシリン、キノロン、リファンピシン、テトラサイクリン、トリメトプリム、スルホンアミド、アモキシシリン、オーグメンチン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、セファレキシン、セファゼドン、セフロキシム、ロラカルベフ、セメタゾール（ｃｅｍｅｔａｚｏｌｅ）、セフォテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、レバキン、フロキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ダプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ナイシン、エピデルミン、ガリデンニン（ｇａｌｌｉｄｅｎｎｉｎ）、シンナマイシン、デュラマイシン、ラクチシン４８１、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、メトロニダゾール、クリンダマイシン、クロルテトラサイクリン、ドクメクロサイクリン（ｄｃｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、オキシテトラサイクリン、アミカシン、ネチルマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファマンドール、セファメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラフォラン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、トロレアンドマイシン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルフィソキサゾール、スルファシチン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、ダプソン（ｄａｐｓｏｎ）、アズトレオナム、カプレオマイシン、クロファジミン、コリスチメテート、コリスチン、サイクロセリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、メテナミン、ニトロフラントイン、ペンタミジン、リファブチン、スペクチノマイシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、グルクロン酸トリメトレキセート、バンコマイシン、クロルヘキシジン、カルバペネム、またはエルタペネムを含み得る。
本開示の化合物は、骨形成を促進させるためまたは骨吸収を減少させるために有用な追加の化合物と組み合わせて投与され得る。例えば、好適な化合物は、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、またはゾレドロン酸（ＲｅｃｌａｓｔまたはＡｃｌａｓｔａ）を含み得る。あるいはまたは加えて、他の化合物は、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾンまたはコルチゾンであり得る。あるいはまたは加えて、他の化合物は、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ）であり得る。あるいはまたは加えて、他の化合物は、ラネリック酸ストロンチウム（Ｐｒｏｔｏｓ）であり得る。あるいはまたは加えて、他の化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）、例えば、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）であり得る。あるいはまたは加えて、他の化合物は、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）において使用される薬物、例えば、エストロゲンまたはプロゲステロンであり得る。あるいはまたは加えて、他の化合物は、テリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ）であり得る。あるいはまたは加えて、他の化合物は、非ステロイド系抗炎症剤または鎮痛薬であり得る。例えば、好適な非ステロイド系抗炎症剤は、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン；またはケトプロフェン、インドメタシン（ＩｎｄｏｃｉｎまたはＴｉｖｏｒｂｅｘ）、およびフェノプロフェン（Ｎａｌｆｏｎ）から選択されるＣＯＸ－１および／もしくはＣＯＸ－２阻害剤であり得る。
本開示の化合物は、スキャフォールドを伴って対象に投与され得る。スキャフォールド材料は、参照により組み込まれる米国特許第５，６８１，８７２号、同第５，９１４，３５６号、同第５，９３９，０３９号、同第６，３２５，９８７号、同第６，３８３，５１９号、同第６，５２１，２４６号、同第６，７３６，７９９号、同第６，８００，２４５号、同第６，９６９，５０１号、同第６，９９１，８０３号、同第７，０５２，５１７号、同第７，１８９，２６３号、同第７，５３４，４５１号、同第８，３０３，９６７号、同第８，４６０，６８６号、または同第８，６４７，６１４号で説明される通りであり得る。他の好適なスキャフォールド材料は、ＶＩＴＯＳＳ（登録商標）、ＣＯＲＴＯＳＳ（登録商標）、生体高分子、骨、脱細胞化骨、細胞外マトリックスもしくはその成分、フィブロネクチン、ラミニンコラーゲン、キトサン、アルギネート、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ポリ（アルファ－ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）およびポリグリコール酸、ＣＵＰＥポリマー、ポリエチレングリコール、またはそれらの任意の組合せを含み得る。スキャフォールド材料は、多孔性であってもよい。スキャフォールド材料は、天然材料、合成材料、またはそれらの組合せであってもよい。スキャフォールド材料は、生体適合性、非毒性、および／または非炎症性であり得る。スキャフォールド材料は、細胞結合、細胞増殖、細胞外マトリックスおよび／もしくは骨マトリックス産生、ならびに／または細胞転換を支持し得る。スキャフォールド材料は、生分解性であってもよい。スキャフォールド材料は、滅菌され得る。他のスキャフォールド材料および属性は、当業者により理解される。
本開示の化合物は、様々な経路により投与され得る。一部の実施形態では、化合物は、全身的に、例えば、対象の血流への直接的送達により投与される。ある特定の実施形態では、化合物は、非経口送達される。例示的な非経口投与経路は、血管内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管（ｔｒａｎｓｔａｃｈｅａｌ）、腹腔内、脳室内、側脳室内、くも膜下腔内、皮下、表皮下、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、胸骨内、頭蓋内、筋内、関節内、動脈内、結節内、肺、鼻内、経皮、および静脈内を含むが、これらに限定されない。ある特定の例では、化合物は、腹腔内または静脈内投与される。
あるいは、化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容できる担体を使用して、経口投与に好適な剤形、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などに製剤化され得る。好適な担体は、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、およびパイロジェンフリー水から選択され得る。ある特定の例では、化合物は、鼻内にもしくは吸入により（例えば、好適な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ３）もしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ３）、二酸化炭素、または他の好適な気体の使用による加圧容器、ポンプ、スプレー、または噴霧器からのエアゾール剤スプレーの外観の形態で）、または乾燥粉末吸入器により送達される固形微粒子化散剤として投与される。
実施例１
合成
骨結合抗生物質－１（ＢＢＡ－１）と呼ばれる化合物を、２ステップ反応で合成した。第１のステップにおいて、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカー（１ｋＤａ、３３ｍｇ）を１ｍＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解した。別々に、アレンドロネート（ＡＬＮ）ナトリウム（１０．５ｍｇ）を秤量し、１ｍＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解した。アレンドロネート溶液を、連続撹拌下でＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨの溶液に１滴ずつ添加した。反応のｐＨをモニターし、ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨ７に調節した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。一晩の反応後、３．５ｍＬの無水エタノールを添加することにより、コンジュゲートされていないアレンドロネートを沈殿させ、０．４５μｍ（ミクロン）ナイロンフィルターを使用した濾過により除去して、ＡＬＮ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨを得た。第２のステップにおいて、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ヒドロクロリドＥＤＣ．ＨＣＬ ３０ｍｇ）およびＣＳＡ－９０（２５．５ｍｇ）を、ＡＬＮ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨを含む濾過した溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、最終コンジュゲート生成物（ＡＬＮ－ＰＥＧ－ＣＳＡ－９０）を得た。反応溶液を、１ｋＤａ透析管に入れ、透析媒体として水を使用して２４時間透析した。透析後、精製した反応生成物を凍結乾燥し、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、およびＦＴ－ＩＲ分光法を使用した同定および化学的特徴付けのために使用した。
Figure 2022541635000010
ＢＢＡ－１は、約２０７０．１２ｇ／モルの分子量を有し、その構造は、
Figure 2022541635000011
（式中、ｎは、約１６である）
である。
実施例２
特徴付け
ＢＢＡ－１を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して特徴付けた。図１－Ａを参照すると、８．２分および９．３分における幅広いピークは、ＡＬＮ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカーの、ＣＳＡ－９０の２つの主要なアミノ基へのコンジュゲーションの可能性に起因した。７．５分のピークは反応していないリンカーに起因し、一方で、２．５分のピークはＥＤＣ．ＨＬＣカルボジイミドによるものであった。同様の方法を使用した、時間５分における純粋なＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカーおよび６．８分におけるＣＳＡ－９０の対応する溶離および同定を、それぞれ、図１－Ｂおよび図１－Ｃに示す。ＢＢＡ－１反応混合物のＢＢＡ－１スペクトル（図１－Ａ）における、６．８分のＣＳＡ－９０のかすかなピークまたはピークの欠如、および７．５分のＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨピークの有意な低減は、ＣＳＡ－９０の、リンカーへの最大コンジュゲーション効率を示す。
図２は、それぞれ、アレンドロネート（図２－Ａ）、ＣＳＡ－９０（図２－Ｂ）、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカー（図２－Ｃ）、およびＢＢＡ－１（図２－Ｄ）についてのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。ＢＢＡ－１のスペクトル（図２－Ｄ）におけるＣＳＡ－９０の存在は、２８６７ｃｍ－１および２９２５ｃｍ－１のピークの同定により確認された。すべてのスペクトルにおいて、１５５０～１５６０ｃｍ－１の近辺および３３００ｃｍ－１超のピークは、それぞれ、Ｎ－Ｈ屈曲および伸縮振動に対応する（図２－Ａ～２－Ｄ）。ＣＳＡ－９０およびアレンドロネートの、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカーへのコンジュゲーション後、ＣＳＡ－９０およびアレンドロネートとのアミド結合の形成のためのＣ＝Ｏ結合の伸縮振動は、ＢＢＡ－１のスペクトルにおいて１６３６ｃｍ－１で記録された（図２－Ｄ）。
実施例１で説明される通り、アレンドロネートを、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカーのＮＨＳ末端にコンジュゲートした。第２のステップにおいて、ＣＳＡ－９０を、水溶性１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣＬ）を使用してリンカーのＣＯＯＨ末端にコンジュゲートした。過剰のＥＤＣ．ＨＣＬ、ＣＳＡ－９０、およびアレンドロネートを、沈殿、濾過、および透析により除去した。図３－Ａは、ＢＢＡ－１、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨ、ＣＳＡ－９０、およびアレンドロネートナトリウムについての１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。アレンドロネートコンジュゲーションの成功は、１Ｈ ＮＭＲおよび３１Ｐ ＮＭＲ分光法により確認された。ＢＢＡ－１についての１Ｈ ＮＭＲスペクトル（図３－Ａ）において示される通り、２．０１ｐｐｍおよび３．１４ｐｐｍにおける対応するピーク（ａおよびｂ）は、それぞれ、アレンドロネートからのＣＨ２ＣおよびＣＨ２ＣＨ２に起因し、アレンドロネートコンジュゲーションの成功を示した。ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカーからのＮＨＳのＣＨ２－ＣＨ２に特徴的なピークの消失は、リンカーのＮＨＳ末端へのアレンドロネートコンジュゲーションをさらに確認した（図３Ａ、ＢＢＡ－１およびＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨスペクトル）。同様に、０．９３ｐｐｍ、１．７６ｐｐｍ、２．８２ｐｐｍ、および１．２５ｐｐｍにおけるＣＳＡ－９０の特徴的ピークの同定は、ＣＳＡ－９０の、ＡＬＮ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨのカルボン酸末端へのコンジュゲーションを確認した。ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨリンカーからのエチレンオキシドのための典型的なプロトンは、３．６４ｐｐｍにおいて同定された（図３Ａ、ＢＢＡ－１）。加えて、アレンドロネートコンジュゲーションは、３１Ｐ ＮＭＲ分光法により定性的に確認された（図３－Ｂ）。１９．４２ｐｐｍにおけるアレンドロネートからのリン（Ｐ）の対応するピーク（図３Ｂ、アレンドロネート）は、ＢＢＡ－１の３１Ｐ ＮＭＲにおいて５０．０６ｐｐｍにシフトし（図３－Ｂ、ＢＢＡ－１）、これは、定性的コンジュゲーションシグナル陽性を示す。
実施例３
抗細菌アッセイ
改変型Ｋｉｒｂｙ－Ｂａｕｅｒディスク拡散アッセイを行って、ＢＢＡ－１の、骨感染を引き起こす一般的細菌種に対する殺菌活性を試験した。標準２００μｇゲンタマイシンディスクと当モル濃度のＢＢＡ－１またはＣＳＡ－９０を含有するＷｈａｔｍａｎフィルターペーパーディスクＮφ１（６ｍｍ）を調製し、比較した。簡潔に説明すると、０．５ｍＬのＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓおよびメチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）（０．２のＯＤ６００＝細菌１．６×１０８個／ｍＬまで希釈した）を、ＬＢ寒天プレート上に均等に広げた。抗生物質ディスクを、ＬＢ寒天プレート上に置き、一晩のインキュベーション後、各抗生物質ディスクの周囲の細菌増殖阻止円を測定した。さらに、ＢＢＡ－１の最小阻害濃度（ＭＩＣ）および最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を、標準化ブロス微量希釈法により決定した。簡潔に説明すると、１×１０５ＣＦＵ／ｍＬのＳ． ａｕｒｅｕｓおよびＭＲＳＡ接種菌液を、連続濃度のＢＢＡ－１およびＣＳＡ－９０とインキュベートした。３７℃での２４時間のインキュベーション後に、５９５ｎｍでの光学密度／吸光度を、三重で記録した。
図４－Ａおよび４－Ｂで示される通り、ＢＢＡ－１で処理したディスクは、すべての実験にわたり細菌増殖を有意に阻害した。ＣＳＡ－９０およびゲンタマイシンと当モル濃度のＢＢＡ－１の抗細菌活性は、両方の細菌株に対して同等であった。Ｓ． ａｕｒｅｕｓおよびＭＲＳＡに対するＢＢＡ－１のＭＩＣおよびＭＢＣ濃度は、それぞれ、１．５μｇ／ｍＬおよび３μｇ／ｍＬであった（図４－Ｃ）。
実施例４
骨結合アッセイ
ＢＢＡ－１およびＣＳＡ－９０のヒドロキシアパタイト（ＨＡ）結合親和性を、各化合物をｍｉｌｌｉ－Ｑ水中でＨＡありおよびなしでインキュベートすることにより、半定量的に決定した。ＢＢＡ－１（２．４２ｍｇ）を秤量し、４ｍＬのｍｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解した。別々に、ＨＡ（２０ｍｇ）を秤量し、２ｍＬのＢＢＡ－１溶液に懸濁し、懸濁液を室温でインキュベートした。ＨＡ結合のためのピーク高さの低減を分析するために、１００μＬの上清を、所定の時点で採取し、ＨＰＬＣにより分析した。同様に、純粋なＣＳＡ－９０の骨結合能力を、ＣＳＡ－９０を、同様の濃度のＨＡありおよびなしでインキュベートすることにより試験した。
相対的ピーク高さは、ＨＡとの５分間のインキュベーションのうちに約４０％まで減少したＢＢＡ－１に起因することができる（図５－Ｂ）。最も有意な低減は、６０分間のインキュベーション後に観察され、ここでは、ＢＢＡ－１の相対的ピーク高さは、約２０％まで減少した（図５－Ａ）。対照的に、ＣＳＡ－９０は、６０分間のインキュベーション後でさえもピーク高さの低減を示さないか、またはごくわずかな低減を示した（図５Ａ）。６０分間のインキュベーション後、ＣＳＡ－９のための対応するピーク高さは、約８５％まで減少したのみであった（図５－Ａ）。これらの発見は、有意な量のＢＢＡ－１がＨＡに結合したこと（Ｐ値≦０．０００１、対応のないｔ検定）、およびアレンドロネート部分は、ＨＡに高い親和性を与えたことを実証した。
実施例５
骨形成活性に対する効果の測定
非経口化合物ＣＳＡ－９０は、骨形成促進活性を有し、培養細胞において組換えヒト骨形成タンパク質－２（ｒｈＢＭＰ－２）を増強することが報告されている（Ｓｃｈｉｎｄｅｌｅｒら、Ｊ Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ Ａｍ．９７（４）：３０２～９（２０１５））。これは、抗菌保護を超える追加の利点、特に、骨性損傷、骨欠陥、または整形外科インプラント骨結合に関する追加の利点をもたらし得る。
ＢＢＡ－１がＣＳＡ－９０の骨形成促進作用のいずれかを保持したかどうかを試験するために、ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞を、骨形成培地中で、５μＭ ＣＳＡ－９０またはＢＢＡ－１のいずれかと共に、５０ｎｇ／ｍｌ ｒｈＢＭＰ－２ありまたはなしにて分化させた。アルカリホスファターゼ活性についてｐ－ニトロフェニルホスフェートアッセイを行い（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、骨形成培地およびα－ＭＥＭ培地中で増殖させた３日目の細胞について正規化した。アッセイを２回の独立反復で三重にて行った。
以前の公開された発見と一致して、ＣＳＡ－９０およびｒｈＢＭＰ－２は、アルカリホスファターゼ発現を増加させた（図６）。ＢＢＡ－１は、単独およびｒｈＢＭＰ－２との組合せの両方で、ＣＳＡ－９０と同様の骨形成潜在性を示した。
実施例６
メバロン酸経路に対する影響の測定
非経口化合物アレンドロネートは、メバロン酸経路に機能的に影響を及ぼすことにより骨吸収に影響を与えるビスホスホネートである。側鎖アミン基によるコンジュゲーションにより、骨結合親和性は保持され得るが、骨吸収抑制活性は無効にされ得ることが仮定された。
このことを、アレンドロネート、ＣＳＡ－９０、またはＢＢＡ－１の用量範囲により処理したＪ７７４．２単球マクロファージ系統細胞に対して行ったｉｎ ｖｉｔｒｏタンパク質プレニル化アッセイを使用して確証した。使用したアッセイは、Ａｌｉ Ｎら、Ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅｓ ６（４）：２０２～１１（２０１５）により説明される通りであった。簡潔に説明すると、これは、細胞の増加する用量の薬物における化合物との２４時間のインキュベーション、およびその後タンパク質抽出物に対して行われたｉｎ ｖｉｔｒｏプレニル化アッセイを含んだ。イムノブロッティング（ウェスタンブロッティング）を行って、メバロン酸経路に影響を及ぼす薬物活性を示すバンドを有する、標本非プレニル化タンパク質を同定した。
２５μＭ濃度のアレンドロネートによる処理は、タンパク質プレニル化に対して強力な効果を生成した（図７）。ＣＳＡ－９０またはＢＢＡ－１処理は、アレンドロネート処理と同様の当モル濃度において、著しいまたは同等のタンパク質プレニル化効果を誘導しなかった。このことは、アレンドロネートの、ＣＳＡ－９０へのそのアミン基を介したコンジュゲーションは、その骨破壊抑制活性をかなり改善することを示す。
実施例７
毒性研究
マウスにおける予備的毒性研究は、ＢＢＡ－１は、５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に与えた場合、有害事象を引き起こさないことを示した。
概念実証研究において、マウスに、前臨床感染モデルを使用する手術の１時間前に５ｍｇ／ｋｇのＢＢＡ－１を事前投薬した（１群当たりＮ＝１０）。モデルは、手術時に生Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（株ＡＴＣＣ １２６００）を接種した（１Ｅ５ ＣＦＵ）Ｃ５７ＢＬ６マウスの脛骨に作製したドリル孔を特徴とした。
感染させなかった対照マウスは、軟組織または脚の拭き取り検体アッセイについての試験が陽性ではなかった。感染した試料の数、および局部感染について培養した場合の光学密度（ＯＤ５９５）により測定される感染レベル（図８および９）は、ＢＢＡ－１を受容しなかった感染対照と比較して、ＢＢＡ－１で処置した群において低減した。
本明細書で説明される化合物および方法は、多くの他の形式で具体化され得ることが当業者により理解されよう。
別に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表すすべての数は、すべての場合において「約」という用語により修飾されるものと理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、１０～１５％以内、好ましくは５～１０％以内を意味する。したがって、逆に示されない限り、本明細書および附属の特許請求の範囲において示される数値パラメーターは、本発明により得られることが求められる所望の特性に依存して変動し得る近似値である。最低でも、かつ特許請求の範囲の均等論の適用を限定しようとするものではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告された夥しい数字の数に照らして、かつ普通の丸め技法を適用することにより解釈されるべきである。本発明の広範囲を示す数値範囲およびパラメーターが近似値であるにもかかわらず、特定の例において示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それらの各々の試験測定において見出される標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を本質的に含有する。
本発明の説明に関して（とりわけ、以下の特許請求の範囲に関して）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語および同様の指示物は、本明細書で別に示されるかまたは文脈により明らかに否定されない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、その範囲内に入る各別々の値を個々に言及することの省略表現方法として働くことが単に意図される。本明細書で別に示されない限り、各個々の値は、それが本明細書で個々に列挙されているのと同様に本明細書に組み込まれる。本明細書で説明されるすべての方法は、本明細書で別に示されるかまたはそうでなければ文脈により明らかに否定されない限り、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書で提供される任意およびすべての例の使用、または例示的な言語（例えば、「例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」）は、本発明を単により良く明らかにすることを単に意図し、別のように請求される本発明の範囲に対して限定を与えない。本明細書中のどの言語も、本発明の実施にとって本質的な任意の請求されない要素を示すものと解釈されるべきではない。
本明細書で開示される本発明の代替の要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各群のメンバーは、個々に、または群の他のメンバーもしくは本明細書で見出される他の要素との任意の組合せで、参照および請求されることがある。群の１つまたは複数のメンバーは、便利および／または特許性の理由のために、群に含まれるかまたはそれから削除してもよいことが予測される。任意のそのような包含または削除が起こった場合、本明細書は、改変された通りの群を含有し、したがって、附属の特許請求の範囲において使用されるすべてのマーカッシュ群の記載を満たすとみなされる。
本発明を行うために本発明者らに公知の最も優れた様式を含む、本発明のある特定の実施形態が、本明細書で説明される。もちろん、これらの説明される実施形態についての変動は、上記説明を読めば当業者に明らかになろう。本発明者は、当業者がそのような変動を適宜使用することを期待し、本発明者らは、本発明が、本明細書で具体的に説明されているのとは別のように実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法により容認される、本明細書に附属する特許請求の範囲に列挙される主題のすべての改変および等価物を含む。さらに、上記に説明される要素のすべての可能な変動における、上記に説明される要素の任意の組合せは、本明細書で別に示されるかまたはそうでなければ文脈により明らかに否定されない限り、本発明に包含される。
本明細書で開示される特定の実施形態は、言語からなることまたは言語から本質的になることを使用して特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願されるかまたは補正につき付加されるかどうかにかかわらず、「～からなる」という移行句は、特許請求の範囲において指定されない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。「～から本質的になる」という移行句は、特許請求の範囲を、特定の物質またはステップ、ならびに基本的特徴および新規特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない物質またはステップに限定する。そのように請求される本発明の実施形態は、本明細書で固有にまたは明白に説明され、可能にされる。
さらに、本明細書全体を通して特許および印刷刊行物について多くの参照がなされている。上記に引用される参考文献および印刷刊行物の各々は、個々にそれらを全体として参照により本明細書に組み込まれる。
最後に、本明細書で開示される本発明の実施形態は、本発明の原理の例示であることが理解されるべきである。使用され得る他の改変は、本発明の範囲内である。したがって、例として、限定ではなく、本発明の代替の構成は、本明細書の教示に従って利用され得る。したがって、本発明は、まさに示され、かつ説明されているものに限定されない。

Claims (37)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    Ｂ－Ｌ－Ｃ （Ｉ）
    （式中、
    Ｂは、骨結合部分であり；
    Ｌは、リンカーであり；
    Ｃは、カチオン性ステロイド抗菌薬（ＣＳＡ）部分である）
    を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩形態。
  2. 前記ＣＳＡが、ＣＳＡ－８、ＣＳＡ－１３、ＣＳＡ－４４、ＣＳＡ－９０、ＣＳＡ－９１、ＣＳＡ－１２４、ＣＳＡ－１３１、ＣＳＡ－１３３、ＣＳＡ－１３８、ＣＳＡ－１４２、ＣＳＡ－１９０、ＣＳＡ－１９１、およびＣＳＡ－１９２からなる群から選択され、例えば、前記ＣＳＡが、ＣＳＡ－１３、ＣＳＡ－９０、またはＣＳＡ－１３１、好ましくはＣＳＡ－９０である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記骨結合部分が、ビスホスホネートであり、例えば、前記ビスホスホネートが、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、メドロネート、エチドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、アミノメチレンジホスホネート、リセドロネート、およびゾレドロネートからなる群から選択され、好ましくは、前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、パミドロネート、およびネリドロネートからなる群から選択され、より好ましくは、前記ビスホスホネートが、アレンドロネートである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記リンカーが、親水性である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記リンカーが、約２ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記リンカーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記リンカーが、以下の構造：
    Figure 2022541635000012
     （式中、
    Ｘは、独立して、ＯおよびＳから選択され；
    Ｔは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
    Ｙは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
    ｎは、１～３０の整数であり；
    波線は、前記ＣＳＡおよび骨結合部分への結合点を表す）
    を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘが、Ｏであり、Ｔが、１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基、例えば、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり、Ｙが、１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基、例えば、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり、ｎが、１０～２０の整数である、請求項７に記載の化合物。
  9. 以下の構造：
    Figure 2022541635000013
     （式中、ｎは、１～５０であり、例えば、ｎは、１～３０である）
    を有し、約１．５ｋＤａ～２．５ｋＤａの分子量を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 以下の構造：
    Figure 2022541635000014
     を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  12. 全身投与に好適である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 経口投与または非経口投与に好適である、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  14. 静脈内投与に好適である、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  15. 対象において骨の感染を処置する方法であって、前記対象に、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
  16. 前記感染が、細菌感染であり、例えば、前記感染が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ感染、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記骨が、骨折を含む、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に全身投与される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に経口または非経口投与される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に静脈内投与される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記対象が、哺乳動物であり、例えば、前記対象が、ヒトである、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 対象において骨髄炎を処置する方法であって、前記対象に、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
  23. 前記骨髄炎が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ感染、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染と関連付けられる、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に経口または非経口投与される、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に静脈内投与される、請求項２２または２３に記載の方法。
  26. 前記対象が、哺乳動物であり、例えば、前記対象が、ヒトである、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 対象において骨形成を促進する方法であって、前記対象に、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
  28. 前記対象が、骨折、脊髄損傷、椎間板変性症、パジェット病、骨がん、転移性骨がん、および骨粗鬆症からなる群から選択される骨障害に罹患している、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記対象の骨が、１種または複数種の細菌、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのうちの１種または複数種に感染している、請求項２７または２８に記載の方法。
  30. 前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に全身投与される、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に経口または非経口投与される、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に静脈内投与される、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記対象が、哺乳動物であり、例えば、前記対象が、ヒトである、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 対象における骨の感染の処置のための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  35. 対象における骨髄炎の処置のための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  36. 対象において骨形成を促進するための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  37. 対象における骨がんまたは転移性骨がんの処置のための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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