JP2022535744A - てんかんを治療するための方法および組成物 - Google Patents

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Abstract

とりわけ、てんかんを治療するための方法および組成物が提供される。一態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を５－ヒドロキシトリプタミン－２Ｂ受容体（５－ＨＴ２Ｂ）と接触させることと、試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を測定することとを含む。別の態様では、てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、有効量の５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストを該対象に投与することを含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２９日に出願された米国仮出願第６２／８５３，９７１号の優先権を主張し、その全体は参照により、および全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
連邦政府の助成による研究開発において行われた発明に対する権利に関する陳述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈによって授与された助成金番号Ｒ０１ ＮＳ０９６９７６の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
ドラベ症候群（ＤＳ）は、重度の知的障害、社会的発達障害、および持続的な薬物耐性発作を伴う壊滅型小児てんかん（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｉｃ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）である。その主な原因の１つは、電位開口型ナトリウムチャネルであるＮａＶ１．１（ＳＣＮ１Ａ）における変異である。ＤＳおよび他のてんかん障害を有するものが経験する発作は、利用可能な抗てんかん薬（ＡＥＤ）を使用して適切に管理されておらず、ＤＳを有する子供は神経外科的切除の候補としては不十分である。したがって、当該技術分野では、てんかんの治療の選択肢、特にＤＳおよび関連する壊滅型小児てんかんの治療の選択肢が必要とされている。これら問題および当該技術分野における他の問題に対する解決策が本明細書に提供される。
本明細書では、とりわけ、てんかんを治療するための方法および組成物が提供される。一態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を５－ヒドロキシトリプタミン－２Ｂ受容体（５－ＨＴ２Ｂ）と接触させることと、試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を測定することとを含む。
別の態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を５－ＨＴ２Ｂ受容体と接触させることと、試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を測定することとを含む。この方法は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与し、該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することをさらに含む。
別の態様では、てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、有効量の５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストを該対象に投与することを含む。
クレミゾール類似体の表現型スクリーニング。２８個のクレミゾール類似体を、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュで観察された高速の発作のような遊泳行動を抑制する際の有効性についてスクリーニングした。プロットは、（図１Ａ）１００μＭまたは（図１Ｂ）２５０μＭでスクリーニングされた５ｄｐｆ幼生の平均遊泳速度の変化を示す。発作活動の阻害の閾値（陽性ヒット－ラベル付けされたデータ点）は、≧４０％（破線）の平均遊泳速度の低減として決定された。ラベル付けされた点以外の破線を下回るデータ点は、９０分の曝露後に毒性として分類された化合物を表す。ヒートマップは、最初の試験（１～６）からの６匹の個々の幼生の速度の変化％を示す。試験１および２の６匹の個々の魚からの平均速度変化を示す。クレミゾール類似体２５（＊）は、２５０μＭで溶液に溶けなかったため、さらなる試験は考慮されなかった。 クレミゾール類似体の表現型スクリーニング。２８個のクレミゾール類似体を、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュで観察された高速の発作のような遊泳行動を抑制する際の有効性についてスクリーニングした。プロットは、（図１Ａ）１００μＭまたは（図１Ｂ）２５０μＭでスクリーニングされた５ｄｐｆ幼生の平均遊泳速度の変化を示す。発作活動の阻害の閾値（陽性ヒット－ラベル付けされたデータ点）は、≧４０％（破線）の平均遊泳速度の低減として決定された。ラベル付けされた点以外の破線を下回るデータ点は、９０分の曝露後に毒性として分類された化合物を表す。ヒートマップは、最初の試験（１～６）からの６匹の個々の幼生の速度の変化％を示す。試験１および２の６匹の個々の魚からの平均速度変化を示す。クレミゾール類似体２５（＊）は、２５０μＭで溶液に溶けなかったため、さらなる試験は考慮されなかった。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。インビボスクリーニングから陽性であると特定されたクレミゾール類似体を新たに合成し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような行動を抑制する際の有効性について再試験した。グラフは、（図２Ａ）化合物４、（図２Ｂ）化合物６、および（図２Ｃ）化合物２０の４つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。毒性は、破線の棒で示される。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。各クレミゾール類似体の化学構造を示す（図２Ｄ～２Ｆ）。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２ＢＲの特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。インビボスクリーニングから陽性であると特定されたクレミゾール類似体を新たに合成し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような行動を抑制する際の有効性について再試験した。グラフは、（図２Ａ）化合物４、（図２Ｂ）化合物６、および（図２Ｃ）化合物２０の４つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。毒性は、破線の棒で示される。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。各クレミゾール類似体の化学構造を示す（図２Ｄ～２Ｆ）。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２ＢＲの特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。インビボスクリーニングから陽性であると特定されたクレミゾール類似体を新たに合成し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような行動を抑制する際の有効性について再試験した。グラフは、（図２Ａ）化合物４、（図２Ｂ）化合物６、および（図２Ｃ）化合物２０の４つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。毒性は、破線の棒で示される。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。各クレミゾール類似体の化学構造を示す（図２Ｄ～２Ｆ）。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２ＢＲの特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。インビボスクリーニングから陽性であると特定されたクレミゾール類似体を新たに合成し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような行動を抑制する際の有効性について再試験した。グラフは、（図２Ａ）化合物４、（図２Ｂ）化合物６、および（図２Ｃ）化合物２０の４つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。毒性は、破線の棒で示される。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。各クレミゾール類似体の化学構造を示す（図２Ｄ～２Ｆ）。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２ＢＲの特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。インビボスクリーニングから陽性であると特定されたクレミゾール類似体を新たに合成し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような行動を抑制する際の有効性について再試験した。グラフは、（図２Ａ）化合物４、（図２Ｂ）化合物６、および（図２Ｃ）化合物２０の４つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。毒性は、破線の棒で示される。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。各クレミゾール類似体の化学構造を示す（図２Ｄ～２Ｆ）。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２ＢＲの特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。インビボスクリーニングから陽性であると特定されたクレミゾール類似体を新たに合成し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような行動を抑制する際の有効性について再試験した。グラフは、（図２Ａ）化合物４、（図２Ｂ）化合物６、および（図２Ｃ）化合物２０の４つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。毒性は、破線の棒で示される。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。各クレミゾール類似体の化学構造を示す（図２Ｄ～２Ｆ）。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２ＢＲの特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。インビボスクリーニングから陽性であると特定されたクレミゾール類似体を新たに合成し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような行動を抑制する際の有効性について再試験した。グラフは、（図２Ａ）化合物４、（図２Ｂ）化合物６、および（図２Ｃ）化合物２０の４つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。毒性は、破線の棒で示される。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。各クレミゾール類似体の化学構造を示す（図２Ｄ～２Ｆ）。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２ＢＲの特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。インビボスクリーニングから陽性であると特定されたクレミゾール類似体を新たに合成し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような行動を抑制する際の有効性について再試験した。グラフは、（図２Ａ）化合物４、（図２Ｂ）化合物６、および（図２Ｃ）化合物２０の４つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。毒性は、破線の棒で示される。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。各クレミゾール類似体の化学構造を示す（図２Ｄ～２Ｆ）。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２ＢＲの特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。インビボスクリーニングから陽性であると特定されたクレミゾール類似体を新たに合成し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような行動を抑制する際の有効性について再試験した。グラフは、（図２Ａ）化合物４、（図２Ｂ）化合物６、および（図２Ｃ）化合物２０の４つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。毒性は、破線の棒で示される。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。各クレミゾール類似体の化学構造を示す（図２Ｄ～２Ｆ）。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２ＢＲの特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図３Ａ）メチルエルゴノビン、（図３Ｂ）６－ＡＰＢ、（図３Ｃ）ノルフェンフルアミン、（図３Ｄ）ＢＷ－７２３Ｃ８６、（図３Ｅ）ＲＯ－６０－０１７５、（図３Ｆ）ＴＬ－９９、（図３Ｇ）ｍ－ＣＰＰ、および（図３Ｈ）ＣＰ－８０９，１０１の３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図３Ａ）メチルエルゴノビン、（図３Ｂ）６－ＡＰＢ、（図３Ｃ）ノルフェンフルアミン、（図３Ｄ）ＢＷ－７２３Ｃ８６、（図３Ｅ）ＲＯ－６０－０１７５、（図３Ｆ）ＴＬ－９９、（図３Ｇ）ｍ－ＣＰＰ、および（図３Ｈ）ＣＰ－８０９，１０１の３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図３Ａ）メチルエルゴノビン、（図３Ｂ）６－ＡＰＢ、（図３Ｃ）ノルフェンフルアミン、（図３Ｄ）ＢＷ－７２３Ｃ８６、（図３Ｅ）ＲＯ－６０－０１７５、（図３Ｆ）ＴＬ－９９、（図３Ｇ）ｍ－ＣＰＰ、および（図３Ｈ）ＣＰ－８０９，１０１の３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図３Ａ）メチルエルゴノビン、（図３Ｂ）６－ＡＰＢ、（図３Ｃ）ノルフェンフルアミン、（図３Ｄ）ＢＷ－７２３Ｃ８６、（図３Ｅ）ＲＯ－６０－０１７５、（図３Ｆ）ＴＬ－９９、（図３Ｇ）ｍ－ＣＰＰ、および（図３Ｈ）ＣＰ－８０９，１０１の３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図３Ａ）メチルエルゴノビン、（図３Ｂ）６－ＡＰＢ、（図３Ｃ）ノルフェンフルアミン、（図３Ｄ）ＢＷ－７２３Ｃ８６、（図３Ｅ）ＲＯ－６０－０１７５、（図３Ｆ）ＴＬ－９９、（図３Ｇ）ｍ－ＣＰＰ、および（図３Ｈ）ＣＰ－８０９，１０１の３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図３Ａ）メチルエルゴノビン、（図３Ｂ）６－ＡＰＢ、（図３Ｃ）ノルフェンフルアミン、（図３Ｄ）ＢＷ－７２３Ｃ８６、（図３Ｅ）ＲＯ－６０－０１７５、（図３Ｆ）ＴＬ－９９、（図３Ｇ）ｍ－ＣＰＰ、および（図３Ｈ）ＣＰ－８０９，１０１の３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図３Ａ）メチルエルゴノビン、（図３Ｂ）６－ＡＰＢ、（図３Ｃ）ノルフェンフルアミン、（図３Ｄ）ＢＷ－７２３Ｃ８６、（図３Ｅ）ＲＯ－６０－０１７５、（図３Ｆ）ＴＬ－９９、（図３Ｇ）ｍ－ＣＰＰ、および（図３Ｈ）ＣＰ－８０９，１０１の３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図３Ａ）メチルエルゴノビン、（図３Ｂ）６－ＡＰＢ、（図３Ｃ）ノルフェンフルアミン、（図３Ｄ）ＢＷ－７２３Ｃ８６、（図３Ｅ）ＲＯ－６０－０１７５、（図３Ｆ）ＴＬ－９９、（図３Ｇ）ｍ－ＣＰＰ、および（図３Ｈ）ＣＰ－８０９，１０１の３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体てんかんの表現型を救済する薬物を特定するための電気生理学的アッセイ。（図４Ａ）電気生理学的記録は、移動アッセイで以前に抑制された発作のような行動を示した５ｄｐｆ寒天固定化ｓｃｎ１ｌａｂ幼生の前脳に配置された電極で得られた。（図４Ｂ）棒グラフは、クレミゾール類似体４（ｎ＝１５）、６（ｎ＝１２）、２０（ｎ＝９）、６－ＡＰＢ（ｎ＝６）、ノルフェンフルラミン（ＮｏｒＦＡ）（ｎ＝８）、またはメチルエルゴノビン（ＭｅＥＲＧＯ）（ｎ＝７）、またはｓｃｎ１ｌａｂ変異体（ｎ＝１５）に曝露されたｓｃｎ１ｌａｂ幼生の１０分間の記録エポックにおけるてんかん様イベントの頻度を示す。グラフは平均±ＳＥＭを示し、個々のデータ点が示される。（図４Ｃ）クレミゾール類似体４、６、２０、メチルエルゴノビン（ＭｅＥＲＧＯ）、および６－ＡＰＢの代表的なフィールド電極記録エポック（１０分）を示す。これらの化合物は、未処置のｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュ（上のグラフ）と比較してイベントの頻度に有意な変化を示した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体てんかんの表現型を救済する薬物を特定するための電気生理学的アッセイ。（図４Ａ）電気生理学的記録は、移動アッセイで以前に抑制された発作のような行動を示した５ｄｐｆ寒天固定化ｓｃｎ１ｌａｂ幼生の前脳に配置された電極で得られた。（図４Ｂ）棒グラフは、クレミゾール類似体４（ｎ＝１５）、６（ｎ＝１２）、２０（ｎ＝９）、６－ＡＰＢ（ｎ＝６）、ノルフェンフルラミン（ＮｏｒＦＡ）（ｎ＝８）、またはメチルエルゴノビン（ＭｅＥＲＧＯ）（ｎ＝７）、またはｓｃｎ１ｌａｂ変異体（ｎ＝１５）に曝露されたｓｃｎ１ｌａｂ幼生の１０分間の記録エポックにおけるてんかん様イベントの頻度を示す。グラフは平均±ＳＥＭを示し、個々のデータ点が示される。（図４Ｃ）クレミゾール類似体４、６、２０、メチルエルゴノビン（ＭｅＥＲＧＯ）、および６－ＡＰＢの代表的なフィールド電極記録エポック（１０分）を示す。これらの化合物は、未処置のｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュ（上のグラフ）と比較してイベントの頻度に有意な変化を示した。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体てんかんの表現型を救済する薬物を特定するための電気生理学的アッセイ。（図４Ａ）電気生理学的記録は、移動アッセイで以前に抑制された発作のような行動を示した５ｄｐｆ寒天固定化ｓｃｎ１ｌａｂ幼生の前脳に配置された電極で得られた。（図４Ｂ）棒グラフは、クレミゾール類似体４（ｎ＝１５）、６（ｎ＝１２）、２０（ｎ＝９）、６－ＡＰＢ（ｎ＝６）、ノルフェンフルラミン（ＮｏｒＦＡ）（ｎ＝８）、またはメチルエルゴノビン（ＭｅＥＲＧＯ）（ｎ＝７）、またはｓｃｎ１ｌａｂ変異体（ｎ＝１５）に曝露されたｓｃｎ１ｌａｂ幼生の１０分間の記録エポックにおけるてんかん様イベントの頻度を示す。グラフは平均±ＳＥＭを示し、個々のデータ点が示される。（図４Ｃ）クレミゾール類似体４、６、２０、メチルエルゴノビン（ＭｅＥＲＧＯ）、および６－ＡＰＢの代表的なフィールド電極記録エポック（１０分）を示す。これらの化合物は、未処置のｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュ（上のグラフ）と比較してイベントの頻度に有意な変化を示した。 再合成されたクレミゾール類似体５および１４の行動スクリーニング。クレミゾール類似体（図５Ａ）５および（図５Ｂ）１４は、５ＨＴ２ＢＲに対して特異的結合を有するものとして特定された。その後、それらは独立して合成され、試験された。行動試験は以前のスクリーニング結果を確認し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動に対して有意な影響を示さなかった。グラフは、各クレマログで処置された６匹の魚の平均速度の変化を示す（図５Ｃおよび図５Ｄ）。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。未加工の１０分間の追跡プロットは、ベースライン、１００μＭの３０分および９０分の曝露について示される。 再合成されたクレミゾール類似体５および１４の行動スクリーニング。クレミゾール類似体（図５Ａ）５および（図５Ｂ）１４は、５ＨＴ２ＢＲに対して特異的結合を有するものとして特定された。その後、それらは独立して合成され、試験された。行動試験は以前のスクリーニング結果を確認し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動に対して有意な影響を示さなかった。グラフは、各クレマログで処置された６匹の魚の平均速度の変化を示す（図５Ｃおよび図５Ｄ）。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。未加工の１０分間の追跡プロットは、ベースライン、１００μＭの３０分および９０分の曝露について示される。 再合成されたクレミゾール類似体５および１４の行動スクリーニング。クレミゾール類似体（図５Ａ）５および（図５Ｂ）１４は、５ＨＴ２ＢＲに対して特異的結合を有するものとして特定された。その後、それらは独立して合成され、試験された。行動試験は以前のスクリーニング結果を確認し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動に対して有意な影響を示さなかった。グラフは、各クレマログで処置された６匹の魚の平均速度の変化を示す（図５Ｃおよび図５Ｄ）。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。未加工の１０分間の追跡プロットは、ベースライン、１００μＭの３０分および９０分の曝露について示される。 再合成されたクレミゾール類似体５および１４の行動スクリーニング。クレミゾール類似体（図５Ａ）５および（図５Ｂ）１４は、５ＨＴ２ＢＲに対して特異的結合を有するものとして特定された。その後、それらは独立して合成され、試験された。行動試験は以前のスクリーニング結果を確認し、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動に対して有意な影響を示さなかった。グラフは、各クレマログで処置された６匹の魚の平均速度の変化を示す（図５Ｃおよび図５Ｄ）。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。未加工の１０分間の追跡プロットは、ベースライン、１００μＭの３０分および９０分の曝露について示される。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図６Ａ）カベルゴリン、（図６Ｂ）ブロモクリプチン、（図６Ｃ）アポモルヒネ、および（図６Ｄ）ピリベジルの３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。毒性は、破線の棒で示される。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図６Ａ）カベルゴリン、（図６Ｂ）ブロモクリプチン、（図６Ｃ）アポモルヒネ、および（図６Ｄ）ピリベジルの３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。毒性は、破線の棒で示される。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図６Ａ）カベルゴリン、（図６Ｂ）ブロモクリプチン、（図６Ｃ）アポモルヒネ、および（図６Ｄ）ピリベジルの３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。毒性は、破線の棒で示される。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。 ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける５ＨＴ２ＢＲアゴニストの用量応答評価。５ＨＴ２ＢＲアゴニストは、５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの高速の発作のような行動を低減する際の有効性について試験された。グラフは、（図６Ａ）カベルゴリン、（図６Ｂ）ブロモクリプチン、（図６Ｃ）アポモルヒネ、および（図６Ｄ）ピリベジルの３つの濃度にわたる平均速度の変化を示す。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。各棒は、３回の独立した実験（実験あたり６匹の個々の幼生）からの速度の平均変化±ＳＥＭを表す。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。毒性は、破線の棒で示される。ベースライン時、ならびに１００μＭの各化合物への３０分および９０分の曝露後の６匹の個々の５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの１０分間の記録の代表的な追跡プロットを示す。
Ｉ．定義
「５ＨＴ受容体」、「５－ＨＴ受容体」、または「５－ヒドロキシトリプタミン受容体」は、中枢（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）に見られ、一般的にセロトニン受容体の群に属するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）およびリガンド開口型イオンチャネル（ＬＧＩＣ）の群を指す。５ＨＴ受容体は、５ＨＴ１（例えば、Ｇｉ／Ｇ０－タンパク質結合受容体）、５ＨＴ２（例えば、Ｇｑ／Ｇ１１－タンパク質結合受容体）、５ＨＴ３（例えば、リガンド開口型Ｎａ＋およびＫ＋カチオンチャネル）、５ＨＴ４（例えば、Ｇｓ－タンパク質結合受容体）、５ＨＴ５（例えば、Ｇｉ／Ｇ０－タンパク質結合受容体）、５ＨＴ６（例えば、Ｇｓ－タンパク質結合受容体）、および５ＨＴ７（例えば、Ｇｓ－タンパク質結合受容体）を含む７つの受容体ファミリーに分類され得る。加えて、５ＨＴ受容体の７つのファミリーは、いくつかのサブファミリーにさらに細分され得る。例えば、５ＨＴ１ファミリーには、以下のサブファミリーが含まれる：５ＨＴ１Ａ（例えば、血管およびＣＮＳにおいて機能することが知られており、中毒、攻撃性、不安、食欲、自己受容、血圧、心血管機能、嘔吐、心拍数、衝動性、記憶、気分、吐き気、侵害受容、陰茎勃起、瞳孔拡張、呼吸、性行動、睡眠、社交性、体温調節、および血管収縮に関与し得る）、５ＨＴ１Ｂ（例えば、血管およびＣＮＳにおいて機能することが知られており、中毒、攻撃性、不安、食欲、自己受容体、学習、運動、記憶、気分、陰茎勃起、性行動、および血管収縮に関与し得る）、５ＨＴ１Ｄ（例えば、血管および中枢神経系において機能することが知られており、不安、自己受容体、移動、および血管収縮に関与し得る）、５ＨＴ１Ｅ（例えば、ＣＮＳにおいて機能することが知られており、片頭痛に関与し得る）。別の例として、５ＨＴ２ファミリーは、以下のサブファミリーに分類され得る：５ＨＴ２Ａ（例えば、血管、ＣＮＳ、胃腸管、血小板、ＰＮＳ、および平滑筋において機能することが知られており、中毒、不安、食欲、認知、想像、学習、記憶、気分、知覚、性行動、睡眠、体温調節、および血管収縮に関与し得る）、５ＨＴ２Ｂ（例えば、血管、ＣＮＳ、胃腸管、血小板、ＰＮＳ、および平滑筋において機能することが知られており、不安、食欲、心血管機能、胃腸運動、睡眠、および血管収縮に関与し得る）、および５ＨＴ２Ｃ（例えば、血管、ＣＮＳ、胃腸管、血小板、ＰＮＳ、および平滑筋において機能することが知られており、中毒、不安、食欲、胃腸運動、移動、気分、陰茎勃起、性行動、睡眠、体温調節、および血管収縮に関与し得る）。加えて、５ＨＴ５ファミリーは、さらに以下のサブファミリーに分類することができる：５ＨＴ５Ａ（例えば、ＣＮＳにおいて機能し、移動および睡眠において役割を果たし、また自己受容として機能し得る）および５ＨＴ５Ｂ（例えば、げっ歯類で機能し得、ヒトでは偽遺伝子であるように思われる）。
「５ＨＴ受容体アゴニスト」または「５－ＨＴ受容体アゴニスト」は、５ＨＴ受容体アゴニストの不在下と比較して、またはセロトニンと同様の方法で５ＨＴ受容体を活性化する任意の薬剤を指す。例示的な５ＨＴ受容体アゴニストには、以下のうちのいずれか１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：ＡＣＰ－１０４、ＡＣＰ－１０６、ＡＲ－１１６０８１、ＡＲ－１１６０８２、ＡＴＨＸ－１０５、酒石酸エルゴタミンと組み合わせたベラドンナ、ＢＷ ７２３Ｃ８６、シサプリド、Ｃｉｚａ－ＭＰＳ、Ｃｉｚａｐ、Ｃｉｚａｐ－Ｍｐｓ、ＣＳＣ－５００シリーズ、ＤＯＩまたはその塩、酒石酸エルゴタミンおよびカフェイン、Ｅｓｏｒｉｄ ＭＰＳ、フリバンセリン、Ｉｋａｒａｎ Ｌ．Ｐ．、Ｍａｎｏｔａｃ Ｐｌｕｓ、Ｍｉｇｒｉｌ、Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎａ Ｒｉｍａｆａｒ、ミルタザピン、ナラトリプタン、ネロタンセリン、ノルフェンフルラミン、Ｎｏｒｍａｇｕｔ Ｔａｂ、ネファゾドン塩酸塩、ＯＳＵ－６１６２、Ｐｒｉｄｏｆｉｎ、Ｓｅｎｓｉｆｌｕ、ＰＲＸ－００９３３、ＲＰ－５０６３、炎症性疾患のための５－ＨＴ２Ａを刺激する小分子、統合失調症および肥満のための５－ＨＴ２Ｃを刺激する小分子、肥満のための５－ＨＴ２Ｃ受容体を刺激する小分子、統合失調症のための５－ＨＴ２Ｃおよび５－ＨＴ６受容体を標的とする小分子、ＣＮＳおよび代謝障害のための５ＨＴ２を調節する小分子、ＴＧＢＡ－０１ＡＤ、トラゾドン塩酸塩、テマノグレル塩酸、バビカセリン塩酸塩、Ｖｉｒｄｅｘ、ＶＲ－１０６５、ジプラシドン塩酸塩、およびジプラシドン－Ｓｉｇｉｌｌａｔａ。いくつかの実施形態において、５ＨＴ受容体アゴニストは、以下のうちの１つ以上または全てを含まないことが本開示の範囲内でさらに企図される：アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン（ジアゼパム、クロバザム）、カンナバジオール、カルバマゼピン、クレミゾール、エトスクシミド、フェルバメート、フェンフルラミン、フルオキセチン、ガバペンチン、ガナキソロン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、ペランペネル、フェニトイン、フェノバルビタール、ピラセタム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ベラパミル、ビガバトリン、およびゾニサミド。
「５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニスト」は、５－ＨＴ２Ａ受容体よりも大きく５－ＨＴ２Ｂ受容体を刺激することができる任意の薬剤を指す。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、５－ＨＴ２Ａ受容体または５－ＨＴ２Ｃ受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な５－ＨＴ２Ａ受容体または５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性を示さない薬剤である。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、そのアゴニスト活性が、５－ＨＴ２Ａ受容体と比較して、５－ＨＴ２Ｂ受容体に対して１０、１００、１０００、１００００、または１０００００倍大きい薬剤である。活性が大きい倍数は、１０～１００、１００～１０００、１０００～１００００、または１００００～１０００００の範囲から選択される値であり得る。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、薬剤であり、該薬剤は、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、または１００ｐＭ未満のＫｄでＨＴ２Ｂ受容体に結合する。Ｋｄは、１００ｐＭ～５００ｐＭ、５００ｐＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～１０ｎＭ、または１０ｎＭ～１００ｎＭの範囲の特定の値であり得る。特定の値は、範囲内の任意の１ｐＭ増分から選択され得る。Ｋｄは、前述のＫｄ範囲内のいずれかの部分的な範囲から選択され得る。部分的な範囲の下限は、範囲の下限、または範囲の下限より１ｐＭ増分から最大範囲の上限より１ｐＭ小さい値から選択される任意の値であり得る。部分的な範囲の上限は、範囲の上限、または範囲の上限より１ｐＭ低い値から最大範囲の下限より１ｐＭ大きい値から選択される任意の値であり得る。
「類似体（Ａｎａｌｏｇ）」または「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学および生物学内のその明白な通常の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在下、または別の官能基による１つの官能基の置き換え、または参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化学化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と機能および外観の点で同様または同等であるが、構造または起源の点では異なる化合物である。
「クレミゾール」は、以下の式を有する化合物を指す：
Figure 2022535744000002
 。
実施形態において、クレミゾール組成物は、本明細書に記載されるクレミゾールの薬学的に許容される塩（例えば、「クレミゾール塩」）を含み得る。例示的なクレミゾール塩には、クレミゾール－ＨＣｌ、クレミゾルペニシリン、クレミゾール－硫酸塩、またはクレミゾール－ウンデシル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。実施形態において、クレミゾール組成物は、薬学的に活性な成分を有するクレミゾール塩を含まない。実施形態において、クレミゾール組成物が塩を含む場合、クレミゾール塩はクレミゾールトピラメートではない。実施形態において、クレミゾール組成物は、クレミゾールの製剤を含み得る。
本明細書に記載される「クレミゾール類似体」は、同様の構造の化合物を指す。かかる化合物には、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６８０４、および米国特許第４，０１１，３２２号に記載されている化合物が含まれ、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらなる例示的なクレミゾール類似体は、例えば、ＰＣＴ公開第２００９／０３８２４８号、ＵＳ２０１０／１０７７３９、ＵＳ２０１０／１０７７４２、ＷＯ２００２／０８９７３１、ＷＯ２００５／０３２３２９、ＷＯ２００９／０３９２４８、ＷＯ２０１０／０３９１９５、ＷＯ２０１０／１０７７３９、およびＷＯ２０１０／１０７７４２に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のクレミゾール類似体（上記の参考文献に記載の化合物を含む）は、以下の式（Ｉ）に記載のように１または２位で置換（すなわち、修飾）され得る（ボックスＹおよびＺ）。クレミゾール類似体は、式（Ｉ）のボックスＸで示されるように、４、５、６、または７位で置換（すなわち、修飾）され得る。
Figure 2022535744000003
 。
「フリバンセリン」は、以下の式（ＩＩ）を有する化合物を指す：
Figure 2022535744000004
 。
実施形態において、フリバンセリン組成物は、フリバンセリンの薬学的に許容される塩（例えば、「フリバンセリン塩」）を含み得る。実施形態において、フリバンセリン組成物は、フリバンセリンの製剤を含み得る。
「ノルフェンフルラミン」は、以下の式（ＩＩＩ）を有する化合物を指す：
Figure 2022535744000005
 。
実施形態において、ノルフェンフルラミン組成物は、ノルフェンフルラミンの薬学的に許容される塩（例えば、「ノルフェンフルラミン塩」）を含み得る。実施形態において、ノルフェンフルラミン組成物は、ノルフェンフルラミンの製剤を含み得る。
「ＤＯＩ」は、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミンを指す。実施形態において、ＤＯＩ組成物は、ＤＯＩの薬学的に許容される塩を含み得る。例示的なＤＯＩ塩には、以下の式（ＩＶ）を有する２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン一塩酸塩（ＤＯＩ ＨＣｌ）が含まれるが、これに限定されない。
Figure 2022535744000006
 。
実施形態では、ＤＯＩ組成物は、ＤＯＩの製剤を含み得る。
「ＢＷ ７２３Ｃ８６」は、５ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストとして作用し、以下の式（Ｖ）を有するトリプタミン誘導体薬物を指す。
Figure 2022535744000007
 。
実施形態において、ＢＷ７２３Ｃ８６組成物は、ＢＷ ７２３Ｃ８６の薬学的に許容される塩（例えば、「ＢＷ７２３Ｃ８６塩」）を含み得る。実施形態において、ＢＷ７２３Ｃ８５組成物は、ＢＷ ７２３Ｃ８５の製剤を含み得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。５－ＨＴ２Ｂアゴニストが比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性形態を、そのままの状態または不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。５－ＨＴ２Ｂアゴニストが比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性形態を、そのままの状態または不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から選択される無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アミノ酸の塩（例えば、限定されないが、アルギニン酸塩など）、および有機酸の塩（例えば、限定されないが、グルクロン酸またはガラクツロン酸など）も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照されたい）。５－ＨＴ２Ｂアゴニストは、塩基性または酸性の両方の官能基を含み、塩基または酸付加塩への変換を可能にする。
５－ＨＴ２Ｂアゴニストは、薬学的に許容される酸などを有する塩として存在し得る。かかる塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩、ならびに第四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製されてもよい。５－ＨＴ２Ｂの中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なり得る。
塩形態に加えて、５－ＨＴ２Ｂアゴニストは、プロドラッグ形態で提供され得る。プロドラッグは、５－ＨＴ２Ｂアゴニストを提供するために、生理学的条件下で化学変化を起こすそれらの化合物である。５－ＨＴ２Ｂアゴニストのプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。加えて、５－ＨＴ２Ｂアゴニストのプロドラッグは、エクスビボ環境での化学的または生化学的方法によって（例えば、限定されないが、適切な酵素または化学試薬と接触した場合）、活性化合物に変換され得る。
５－ＨＴ２Ｂアゴニストは、水和形態を含む、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。５－ＨＴ２Ｂアゴニストは、複数の結晶形または非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明によって企図される使用について均等であり、本発明の範囲内であるよう意図されている。
「有効量」とは、５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）の不在と比較して、５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）が規定の目的を達成する（例えば、それが投与される効果を達成するか、疾患を治療するか、タンパク質／酵素活性を低減するか、タンパク質／酵素活性を増加させるか、シグナル伝達経路を低減するか、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を低減する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）の量であり、「治療有効量」とも称され得る。症状（およびこの句の文法的同等語）の「低減」は、症状（例えば、発作）の重症度もしくは頻度の減少、または症状の排除を意味する。薬物の「予防有効量」とは、対象に投与されると、意図された予防効果があるであろう薬物の量、例えば、損傷、疾患、病態、もしくは状態の発症（もしくは再発）を予防もしくは遅延するか、あるいは損傷、疾患、病態、もしくは状態、またはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減する薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与され得る。正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技法を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）の治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当該技術分野で既知の方法を使用して測定すると、本明細書に記載の方法を達成することが可能である活性化合物の濃度であろう。
当該技術分野で周知であるように、ヒトで使用される治療有効量は、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトの投薬量は、上記のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方に調整することによって調整され得る。上記の方法および他の方法に基づいて、ヒトで最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
投薬量は、患者の必要条件および使用される化合物に応じて異なり得る。本発明の文脈では、患者に投与される投与量は、有益な治療応答を患者に経時的にもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されるであろう。特定の状況で適切な投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満であるより少ない投薬量から開始される。その後、投薬量は、環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加する。
投薬量および間隔は、治療される特定の臨床的適応に有効な投与化合物のレベルを提供するように個別に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度にふさわしい治療レジメンが提供される。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、さらに、特定の患者によって示される臨床症状を処置するのに有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画し得る。この計画には、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択が含まれるべきである。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除いて並行実験と同様に扱われる実験を指す。いくつかの場合、対照は、実験効果を評価する際の比較の基準として使用される。いくつかの実施形態では、対照は、５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）の不在下でのタンパク質の活性の測定値である。
本明細書で使用される「試験化合物」は、特定化された生物学的標的または経路の、例えば、５－ＨＴ２Ｂ受容体の活性、非活性、または他の調節を特定するためにスクリーニングプロセスで使用される実験化合物を指す。
「調節」、「調節する」、または「調節因子」という用語は、それらの明白な通常の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変更または変化させる作用を指す。「調節因子」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能または分子の標的の物理的状態を増加または減少させる組成物を指す。「調節」は、１つ以上の特性を変化または変動させるプロセスを指す。例えば、生物学的標的に対する調節因子の効果に適用されるように、調節するとは、生物学的標的の特性もしくは機能または生物学的標的（例えば、５－ＨＴ受容体）の量を増加または減少させることによって変更することを意味する。
本明細書で定義されるように、タンパク質－阻害剤相互作用に関して「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」等の用語は、阻害剤の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較してタンパク質の活性または機能に悪影響を及ぼすこと（例えば、それを低減させること）を意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害とは、特定のタンパク質または核酸標的の活性の低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部、部分的に、もしくは完全に刺激を遮断すること、活性化を減少させる、阻止する、もしくは遅延させること、あるいはシグナル伝達またはタンパク質／酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化する、脱感作させる、または下方制御することを含む。本明細書で使用される阻害は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害を指し得る。
「活性化」または「活性化する」などの用語は、アクチベーター化合物の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に良い影響を与える（例えば、増加させる）タンパク質－化合物相互作用を指す。活性化は、特定のタンパク質標的の活性の増強を指し得る。活性化は、変異したタンパク質標的の機能喪失の回復を指し得る。本明細書で使用される活性化は、１つ以上の５－ＨＴ受容体の活性化を指し得る。
「接触させる」とは、その明白な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、限定されないが、化学化合物、生体分子、または細胞）が、反応、相互作用、または物理的に接するように十分近位になることを可能にするプロセスを指す。しかしながら、結果として生じる反応生成物が、添加試薬間の反応から直接、または反応混合物において生成され得る添加試薬のうちの１つ以上からの中間体から生成され得ることを理解されたい。
「接触させる」という用語は、２つの種が反応、相互作用、または物理的に接することを可能にすることを含み得、２つの種は、本明細書に記載の化合物およびタンパク質または酵素であり得る。いくつかの実施形態において、接触させるとは、本明細書に記載の化合物が受容体、例えば、５－ＨＴ２Ｂ受容体と相互作用することを可能にすることを含む。
疾患に関連する物質または物質の活性もしくは機能の文脈において、「関連した」または「に関連する」という用語は、その疾患が（全体的にまたは部分的に）引き起こされるか、あるいはその疾患の症状が（全体的にまたは部分的に）物質または物質の活性もしくは機能によって引き起こされることを意味する。
「患者」または「治療を必要とする対象」とは、本明細書に提供されるような薬学的組成物の投与によって治療することができる疾患または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、ゼブラフィッシュ、および他の非哺乳類動物が含まれる。患者はヒトであり得る。
「疾患」または「状態」は、本明細書で提供される化合物または方法で治療することが可能な患者または対象の存在状態または健康状態を指す。
本明細書における「てんかん性障害」、「てんかん障害」、「発作障害」、または「てんかん」という用語は、非誘発性発作の存在を最もよく特徴とする一連の慢性神経障害を指す。例えば、Ｎｏｅｂｅｌｓ ｅｔ．ａｌ．，Ｊａｓｐｅｒ’ｓ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＵＳ）；２０１２を参照されたい。本明細書で使用されるてんかんは、脳への損傷（例えば、外傷、脳卒中、またはがんによる）または遺伝的変異を指し得る。てんかん障害の症状は、脳のニューロン間の異常な電気化学的シグナル伝達に起因し得る。２回以上の非誘発性発作を経験している患者は、てんかんを有すると考えられ得る。
てんかんの種類には、例えば、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、点頭てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（例えば、ピクノレプシー）、熱性発作、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ドラベ症候群（ＤＳ）、熱性発作を伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）、乳児期の重度のミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）、良性新生児家族性けいれん（ＢＦＮＣ）、ウエスト症候群、大田原症候群、初期ミオクローヌス脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん性脳症、結核性硬化症（ＴＳＣ）、限局性皮質異形成、Ｉ型脳回欠損、ミラー・ディーカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯状異所性灰白質、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー病、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積状態、腹部てんかん、大規模な両側性ミオクローヌス、月経随伴性てんかん、ジャクソン発作障害、ウンフェルリヒト・ルントボルク病、または光過敏性てんかんが含まれる。
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」または「担体部分」とは、５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）の対象への投与および対象による吸収を助け、対象に重大な有害毒性作用を引き起こすことなく組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、標準生理食塩水、乳酸リンゲル液、標準スクロース、標準グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物（例えば、限定されないが、ラクトース、アミロース、またはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色剤などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌され得、必要に応じて、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色剤、および／または本開示の化合物と有害に反応しない芳香族物質などの助剤と混合され得る）。当業者であれば、他の薬学的に許容される賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
「調製物」という用語は、５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）と、カプセルを提供する担体としての封入材料との製剤を含むよう意図されており、そのカプセル中で、他の担体を有するまたは有しない活性成分が担体に取り囲まれており、よって、担体と会合している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内、もしくは皮下投与、または徐放デバイス、例えば小型浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が挙げられるが、これらに限定されない。
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）およびその医薬組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化される、局所経路により経皮的に送達され得る。経口調製物としては、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、粉末、糖剤、カプセル、液体、トローチ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）は、徐放性および／または快適さを提供するための成分を追加で含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化多糖類、および細かく分割された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分については、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、および同第４，８６１，７６０号にさらに詳細に述べられている。これらの特許の内容全体は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）はまた、体内での徐放のためのミクロスフェアとして送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくりと放出される薬剤含有ミクロスフェアの皮内注射を介して投与することができる（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照、生分解性および注射可能のゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照）、または経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照されたい）。５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、エンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに結合された受容体リガンドを用いることによって送達され得る。特にリポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを運ぶか、さもなければ優先的に特定の器官に向けられる場合、リポソームを使用することによって、５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる。（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照されたい）。組成物はまた、ナノ粒子として送達され得る。
「同時投与する」とは、本明細書に記載の組成物が、１つ以上のさらなる治療剤の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）は、単独で投与され得るか、または患者に同時投与され得る。同時投与は、化合物（１つ超の化合物）を個別にまたは組み合わせて同時投与または順次投与することを含むよう意図される。したがって、調製物は、所望される場合、他の活性物質と（例えば、代謝分解を低減させるために）組み合わせることもできる。５－ＨＴ２Ｂアゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）は、局所経路により経皮的に送達されるか、またはアプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化され得る。
「療法を追加する」「追加療法」、「補助（ａｄｊｕｎｃｔ）療法」、および「補助（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ）療法」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、てんかんを治療するために、５－ＨＴ２Ｂアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を別の抗けいれん薬と組み合わせることを指す。
「抗発作薬」、「抗てんかん薬」、「ＡＥＤ」、または「抗けいれん薬」は、本明細書において交換可能に使用され、それらの一般的および通常の意味に従って使用され、発作を低減または排除するための組成物を含む。抗けいれん薬には、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン、カンナバジオール、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フェンフルラミン、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ガナキソロン、フペルジンＡ、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリン、またはゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、薬剤または薬物の有効性の低減を指す。例えば、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フェンフルラミンなど）による治療に「耐性」である対象は、対象が最初にセロトニン再取り込み阻害剤で治療されたときに観察された応答と比較して、応答の低減を示す。
Ｉ．治療の方法
本明細書では、とりわけ、てんかんを治療するための方法および組成物が提供される。一態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を５－ヒドロキシトリプタミン－２Ｂ受容体（５－ＨＴ２Ｂ）と接触させることと、試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を測定することとを含む。この方法は、化合物として、５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を示す試験化合物を選択することを含み得る。選択された化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体または５－ＨＴ２Ｃ受容体に対して低い結合活性を有し得るか、または選択された化合物は、測定可能な５－ＨＴ２Ａ受容体または５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性を示さなくてもよい。てんかんを治療する方法は、選択された化合物をそれを必要とする患者または対象に投与することを含み得る。
別の態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を５－ＨＴ２Ｂ受容体と接触させることと、試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を測定することとを含む。この方法は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与し、該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することをさらに含む。動物モデルは、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュであり得る。試験化合物のアゴニスト活性は、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動もしくは自発的電子写真発作、または試験化合物の５－ＨＴ２Ｂ結合活性、のうちの１つ以上によって測定され得る。
別の態様では、てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、有効量の５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストを該対象に投与することを含む。該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、その５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して、１０、１００、１０００、１００００、または１０００００倍大きくてよい。活性が大きい倍数は、１０～１００、１００～１０００、１０００～１００００、または１００００～１０００００の範囲から選択される値であり得る。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、または１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合し得る。Ｋｄは、１００ｐＭ～５００ｐＭ、５００ｐＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～１０ｎＭ、または１０ｎＭ～１００ｎＭの範囲の特定の値であり得る。特定の値は、選択された範囲内の任意の１ｐＭ増分から選択され得る。Ｋｄは、前述のＫｄ範囲内のいずれかの部分的な範囲から選択され得る。部分的な範囲の下限は、範囲の下限、または範囲の下限より１ｐＭ増分から最大範囲の上限より１ｐＭ小さい値から選択される任意の値であり得る。部分的な範囲の上限は、範囲の上限、または範囲の上限より１ｐＭ低い値から最大範囲の下限より１ｐＭ大きい値から選択される任意の値であり得る。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、本明細書においててんかんを治療するための化合物を選択する方法を実施することによって選択される化合物であり得る。
てんかんは、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、点頭てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（例えば、ピクノレプシー）、熱性発作、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ドラベ症候群、熱性発作を伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）、乳児期の重度のミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）、良性新生児家族性けいれん（ＢＦＮＣ）、ウエスト症候群、大田原症候群、初期ミオクローヌス脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん性脳症、結核性硬化症（ＴＳＣ）、限局性皮質異形成、Ｉ型脳回欠損、ミラー・ディーカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯状異所性灰白質、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー病、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積状態、腹部てんかん、大規模な両側性ミオクローヌス、月経随伴性てんかん、ジャクソン発作障害、ウンフェルリヒト・ルントボルク病、または光過敏性てんかんであり得る。てんかんは、全般発作または部分的（すなわち、限局性）発作を含み得る。てんかんは、ドラベ症候群であり得る。
てんかんは、例えば、脳炎（ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、脳炎（ｃｅｒｅｂｒｉｔｉｓ）、膿瘍、脳卒中、腫瘍、外傷、遺伝性、結節性硬化症、大脳形成異常、または低酸素性虚血性脳症などの神経学的疾患または損傷の結果であり得る。てんかんは、例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの神経変性疾患に関連している可能性がある。てんかんは、自閉症に関連している可能性がある。てんかんは、単一の遺伝子変異に関連している可能性がある。てんかん疾患は、強迫行動または電子写真発作に関連している可能性がある。
試験化合物の投与は、強迫行動または電子写真発作を阻害し得る。阻害は、てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することによって測定され得る。
試験化合物の投与は、試験化合物の不在と比較して、てんかん動物モデルにおける非誘発性発作の発生率（例えば、発生数）を低減し得る。したがって、試験化合物の投与に対するてんかん動物モデルの応答は、漸進的に本明細書に記載の化合物の投与前の時間（例えば、対照または対照時間）と比較して監視することができる。
試験化合物の投与は、試験化合物の不在と比較して、てんかん動物モデルにおけるミオクローヌス発作またはてんかん重積状態を低減または予防し得る。試験化合物の投与は、試験化合物の不在と比較して、てんかん動物モデルにおけるミオクローヌス発作を低減または予防し得る。試験化合物の投与は、試験化合物の不在と比較して、てんかん動物モデルにおけるてんかん重積状態を低減または予防し得る。試験化合物の投与に対するてんかん動物モデルの応答は、漸進的に本明細書に記載の化合物の投与前の時間（例えば、対照または対照時間）と比較して監視することができる。
てんかん動物モデルは、ドラベ症候群（ＤＳ）動物モデルであり得る。ＤＳ動物モデルは、ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）であり得る。ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）は、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体またはｓｃｎ１ｌａａ変異体であり得る。ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）は、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体であり得る。ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）は、ｓｃｎ１ｌａａ変異体であり得る。
ＤＳ動物モデルは、抗てんかん薬（ＡＥＤ）に耐性のあるゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）であり得る。ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）は、ＡＥＤに耐性のあるｓｃｎ１ｌａｂ変異体またはｓｃｎ１ｌａａ変異体であり得る。ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）は、ＡＥＤに耐性のあるｓｃｎ１ｌａｂ変異体であり得る。ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）は、ＡＥＤに耐性のあるｓｃｎ１ｌａａ変異体であり得る。
ＡＥＤは、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン、カンナバジオール、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フェンフルラミン、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ガナキソロン、フペルジンＡ、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリン、またはゾニサミドであり得る。ＡＥＤは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、レベチラセタム、ベンゾジアゼピン、フェノバルビタール、プレガバリン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、臭化カリウム、フェニトイン、スチリペントール、ビガバトリン、またはゾニサミドであり得る。ＡＥＤは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ガバペンチン、トピラメート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、またはビガバトリンであり得る。
ＡＥＤは、アセタゾラミドであり得る。ＡＥＤは、ベンゾジアゼピンであり得る。ＡＥＤは、カンナバジオールであり得る。ＡＥＤは、カルバマゼピンであり得る。ＡＥＤは、クロバザムであり得る。ＡＥＤは、クロナゼパムであり得る。ＡＥＤは、酢酸エスリカルバゼピンであり得る。ＡＥＤは、エトスクシミドであり得る。ＡＥＤは、エトトインであり得る。ＡＥＤは、フェルバメートであり得る。ＡＥＤは、フェンフルラミンであり得る。ＡＥＤは、ホスフェニトインであり得る。ＡＥＤは、ガバペンチンであり得る。ＡＥＤは、ガナキソロンであり得る。ＡＥＤは、フペルジンＡであり得る。ＡＥＤは、ラコサミドであり得る。ＡＥＤは、ラモトリギンであり得る。ＡＥＤは、レベチラセタムであり得る。ＡＥＤは、ニトラゼパムであり得る。ＡＥＤは、オクスカルバゼピンであり得る。ＡＥＤは、ペランパネルであり得る。ＡＥＤは、ピラセタムであり得る。ＡＥＤは、フェノバルビタールであり得る。ＡＥＤは、フェニトインであり得る。ＡＥＤは、臭化カリウムであり得る。ＡＥＤは、プレガバリンであり得る。ＡＥＤは、プリミドンであり得る。ＡＥＤは、レチガビンであり得る。ＡＥＤは、ルフィナミドであり得る。ＡＥＤは、バルプロ酸であり得る。ＡＥＤは、バルプロ酸ナトリウムであり得る。ＡＥＤは、スチリペントールであり得る。ＡＥＤは、チアガビンであり得る。ＡＥＤは、トピラメートであり得る。ＡＥＤは、ビガバトリンであり得る。ＡＥＤは、ゾニサミドであり得る。クレミゾールもしくはクレミゾール類似体（その薬学的に許容される塩を含む）またはクレミゾールもしくはクレミゾール類似体の医薬組成物は、本明細書に記載のＡＥＤのうちの１つ以上に対する補助療法として投与され得る。
本明細書に記載の方法において、試験化合物は、抗てんかん薬（ＡＥＤ）と同時投与され得る。ＡＥＤは、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン、カンナバジオール、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フェンフルラミン、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ガナキソロン、フペルジンＡ、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリン、またはゾニサミドであり得る。ＡＥＤは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、レベチラセタム、ベンゾジアゼピン、フェノバルビタール、プレガバリン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、トピラメート、臭化カリウム、フェニトイン、スチリペントール、ビガバトリン、またはゾニサミドであり得る。ＡＥＤは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ガバペンチン、トピラメート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、またはビガバトリンであり得る。
ＡＥＤは、アセタゾラミドであり得る。ＡＥＤは、ベンゾジアゼピンであり得る。ＡＥＤは、カンナバジオールであり得る。ＡＥＤは、カルバマゼピンであり得る。ＡＥＤは、クロバザムであり得る。ＡＥＤは、クロナゼパムであり得る。ＡＥＤは、酢酸エスリカルバゼピンであり得る。ＡＥＤは、エトスクシミドであり得る。ＡＥＤは、エトトインであり得る。ＡＥＤは、フェルバメートであり得る。ＡＥＤは、フェンフルラミンであり得る。ＡＥＤは、ホスフェニトインであり得る。ＡＥＤは、ガバペンチンであり得る。ＡＥＤは、ガナキソロンであり得る。ＡＥＤは、フペルジンＡであり得る。ＡＥＤは、ラコサミドであり得る。ＡＥＤは、ラモトリギンであり得る。ＡＥＤは、レベチラセタムであり得る。ＡＥＤは、ニトラゼパムであり得る。ＡＥＤは、オクスカルバゼピンであり得る。ＡＥＤは、ペランパネルであり得る。ＡＥＤは、ピラセタムであり得る。ＡＥＤは、フェノバルビタールであり得る。ＡＥＤは、フェニトインであり得る。ＡＥＤは、臭化カリウムであり得る。ＡＥＤは、プレガバリンであり得る。ＡＥＤは、プリミドンであり得る。ＡＥＤは、レチガビンであり得る。ＡＥＤは、ルフィナミドであり得る。ＡＥＤは、バルプロ酸であり得る。ＡＥＤは、バルプロ酸ナトリウムであり得る。ＡＥＤは、スチリペントールであり得る。ＡＥＤは、チアガビンであり得る。ＡＥＤは、トピラメートであり得る。ＡＥＤは、ビガバトリンであり得る。ＡＥＤは、ゾニサミドであり得る。クレミゾールもしくはクレミゾール類似体（その薬学的に許容される塩を含む）またはクレミゾールもしくはクレミゾール類似体の医薬組成物は、本明細書に記載のＡＥＤのうちの１つ以上に対する補助療法として投与され得る。
したがって、試験化合物は、本明細書に記載のてんかん障害に関連する発作を含む、発作を治療するための追加（例えば、組み合わせて）ＡＥＤ薬剤として投与され得る。試験化合物は、本明細書に記載のてんかん障害に関連する発作を含む、発作を治療するための補助療法（例えば、組み合わせて）ＡＥＤ薬剤として投与され得る。
てんかんは、部分発作または全般発作を特徴とし得る。てんかんは、部分発作を特徴とし得る。てんかんは、全般発作を特徴とし得る。部分発作は、単純な焦点発作、複雑な焦点発作、または二次性全般化を伴う部分発作であり得る。全般発作は、全般強直間代発作、欠神発作（すなわち、小発作）、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、または無緊張発作であり得る。
本明細書に記載のＡＥＤと同時投与される場合、試験化合物およびＡＥＤは同時に投与され得る。同時に投与される場合、試験化合物は、ＡＥＤと一緒に（すなわち、単一投与単位で）製剤化され得る。試験化合物は、ＡＥＤとは別個に投与するために製剤化されるが、同時に投与することができる。本明細書に記載のＡＥＤと同時投与される場合、試験化合物は、ＡＥＤの投与の（例えば、前または後に）順次投与され得る。本明細書に記載されるように、当業者は、投与の順序を容易に決定することができる。
本明細書において、試験化合物をてんかん動物モデルに投与し、動物モデルの電気生理学的記録を取得して、動物モデルにおける自発的電子写真発作の存在、強度、または不在を検出する方法が提供される。てんかん動物モデルの行動活動は、けいれん性行動、けいれん性高速遊泳行動、または自発的電子写真発作であり得る。実施形態において、てんかん動物モデルの行動活動は、けいれん性行動であり得る。実施形態において、てんかん動物モデルの行動活動は、けいれん性高速遊泳行動であり得る。実施形態において、てんかん動物モデルの行動活動は、自発的電子写真発作であり得る。
てんかん動物モデルのけいれん性高速遊泳行動は、動物モデルの電気生理学的記録で検出することができる。該てんかん動物モデルにおける自発的電子写真発作の存在、強度、または不在は、動物モデルの電気生理学的記録で検出することができる。
実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性を測定することは、試験化合物の受容体結合活性を測定することを含み得る。実施形態において、受容体は、５－ＨＴ２Ｂ受容体であり得る。実施形態において、てんかんを治療するための化合物として選択された試験化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体または５－ＨＴ２Ｃ受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な５－ＨＴ２Ａ受容体または５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性を示さない。実施形態において、選択された試験化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体への結合活性が低いか、または測定可能な５－ＨＴ２Ａ受容体結合活性を示さない。実施形態において、選択された試験化合物は、５－ＨＴ２Ｃ受容体への結合活性が低いか、または測定可能な５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性を示さない。実施形態において、選択された試験化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体への結合活性が低い。実施形態において、試験化合物は、測定可能な５－ＨＴ２Ａ受容体結合活性を示さない。実施形態において、試験化合物は、５－ＨＴ２Ｃ受容体への結合活性が低い。実施形態において、試験化合物は、測定可能な５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性を示さない。
実施形態において、てんかんを治療するための化合物として選択された試験化合物は、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、または１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、１００ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、１０ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、１ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、５００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。
実施形態において、てんかんを治療するための化合物として選択された試験化合物は、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１５ｎＭ、７．５ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１５０ｐＭ、または５０ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、５０ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、２５ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、１５ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、７．５ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、５ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、２ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、８００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、６００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、４００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、２００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、１５００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、５０ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。
実施形態において、てんかんを治療するための化合物として選択された試験化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０、１００、１０００、１００００、または１０００００倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１００倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０００倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１００００倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０００００倍大きい。
実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して５０倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して５００倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して２５００倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して５０００倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して２５０００倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して５００００倍大きい。実施形態において、選択された化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１００００００倍大きい。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法を実施することによって選択される化合物は、（１）５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性、（２）てんかん動物モデルに試験化合物を投与した後のてんかん動物モデルにおけるてんかん性行動活動の低減、（３）てんかん動物モデルに試験化合物を投与した後のてんかん動物モデルにおけるけいれん性高速遊泳行動の低減、（４）てんかん動物モデルに試験化合物を投与した後のてんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作もしくはその欠如の検出、（５）１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、もしくは１００ｐＭ未満のＫｄでの、５－ＨＴ２Ｂ受容体への結合、または（６）該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０、１００、１０００、１００００、もしくは１０００００倍大きい５－ＨＴ２Ｂに対するアゴニスト活性、のうちの少なくとも１つを有する試験化合物である。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択された化合物は、５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を有する試験化合物である。実施形態において、該ＨＴ－５２Ｂアゴニスト活性は、ＨＴ－５２Ｂ受容体結合活性である。実施形態において、該化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体もしくは５－ＨＴ２Ｃ受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な５－ＨＴ２Ａ受容体もしくは５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性を示さない。実施形態において、選択された化合物のＨＴ－５２Ｂアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０、１００、１０００、１００００、または１０００００倍大きい。実施形態において、選択された化合物のＨＴ－５２Ｂアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０倍大きい。実施形態において、選択された化合物のＨＴ－５２Ｂアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１００倍大きい。実施形態において、選択された化合物のＨＴ－５２Ｂアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０００倍大きい。実施形態において、選択された化合物のＨＴ－５２Ｂアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１００００倍大きい。実施形態において、選択された化合物のＨＴ－５２Ｂアゴニスト活性は、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０００００倍大きい。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択される化合物の選択は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおけるてんかん性行動活動の低減をもたらす試験化合物である。実施形態において、てんかん性行動活動は、けいれん性高速遊泳行動または自発的電子写真発作である。実施形態において、てんかん性行動活動は、けいれん性高速遊泳行動である。実施形態において、てんかん性行動活動は、自発的電子写真発作である。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択される化合物は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおけるけいれん性高速遊泳行動の低減をもたらす試験化合物である。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択される化合物は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作またはその欠如の検出によって見出される試験化合物である。実施形態において、試験化合物の選択は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作を検出することに基づく。実施形態において、試験化合物の選択は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおける自発的電子写真発作の欠如に基づく。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択された化合物は、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、または１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する試験化合物である。実施形態において、選択された化合物は、１００ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、１０ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、１ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された化合物は、５００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、選択された化合物は、１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。
てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を５－ＨＴ２Ｂ受容体と接触させることと、試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を測定することと、試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することとを含む。実施形態において、てんかん動物モデルは、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュであり得る。実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性は、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける自発的電子写真発作、または試験化合物の５－ＨＴ２Ｂ結合活性、のうちの１つ以上によって測定される。実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性は、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動によって測定される。実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性は、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける自発的電子写真発作によって測定される。実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性は、その５－ＨＴ２Ｂ結合活性によって測定される。
てんかんを治療する方法が本明細書に提供される。一態様において、この方法は、有効量の５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストをてんかんの治療を必要とする対象に投与することによっててんかんを治療する方法である。
実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、クレミゾール、クレミゾール類似体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、クレミゾール、クレミゾール類似体、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、メチルエルゴノビン、６－ＡＰＢ、ノルフェンフルラミン、Ｒｏ６０－０１７５、ＢＷ－７２３Ｃ８６、カベルゴリン、ブロモクリプチン、またはピリベジルである。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法を通じててんかんを治療するための化合物として選択される化合物である。
クレミゾールの類似体は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を含み得、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６８０４、ＷＯ１０／１０７７３９、ＷＯ２００９／０３９２４８、または米国特許第４，０１１，３２２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるのと同様の構造の化合物を含み得る。
実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して１０、１００、１０００、１００００、または１０００００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して１０倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して１００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して１０００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して１００００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して１０００００倍大きい。活性が大きい倍数は、１０～１００、１００～１０００、１０００～１００００、または１００００～１０００００の範囲から選択される値であり得る。
実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して５０、５００、２５００、５０００、２５０００、５００００、または１００００００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して５０倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して５００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して２５００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して５０００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して２５０００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して５００００倍大きい。５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体活性と比較して１００００００倍大きい。活性が大きい倍数は、５０～５００、５００～２５００、２５００～５０００、５０００～２５０００、２５０００～５００００、または５００００～１０００００の範囲から選択される値であり得る。
実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、または１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、１００ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、１０ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、１ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、５００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。Ｋｄは、１００ｐＭ～５００ｐＭ、５００ｐＭ～１ｎＭ、１ｎＭ～１０ｎＭ、または１０ｎＭ～１００ｎＭの範囲の特定の値であり得る。特定の値は、範囲内の任意の１ｐＭ増分から選択され得る。Ｋｄは、前述のＫｄ範囲内のいずれかの部分的な範囲から選択され得る。部分的な範囲の下限は、範囲の下限、または範囲の下限より１ｐＭ増分から最大範囲の上限より１ｐＭ小さい値から選択される任意の値であり得る。部分的な範囲の上限は、範囲の上限、または範囲の上限より１ｐＭ低い値から最大範囲の下限より１ｐＭ大きい値から選択される任意の値であり得る。
実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１５ｎＭ、７．５ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１５０ｐＭ、または５０ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、５０ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、２５ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、１５ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、７．５ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、５ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、２ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、８００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、６００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、４００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、２００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、１５００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、５０ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。Ｋｄは、５０ｐＭ～１５０ｐＭ、１５０ｐＭ～２００ｐＭ、２００ｐＭ～４００ｐＭ、４００ｐＭ～６００ｐＭ、６００ｐＭ～８００ｐＭ、８００ｐＭ～２ｎＭ、２ｎＭ～５ｎＭ、５ｎＭ～７．５ｎＭ、７．５ｎＭ～１５ｎＭ、１５ｎＭ～２５ｎＭ、または２５ｎＭ～５０ｎＭの範囲の特定の値であり得る。特定の値は、範囲内の任意の１ｐＭ増分から選択され得る。Ｋｄは、前述のＫｄ範囲内のいずれかの部分的な範囲から選択され得る。部分的な範囲の下限は、範囲の下限、または範囲の下限より１ｐＭ増分から最大範囲の上限より１ｐＭ小さい値から選択される任意の値であり得る。部分的な範囲の上限は、範囲の上限、または範囲の上限より１ｐＭ低い値から最大範囲の下限より１ｐＭ大きい値から選択される任意の値であり得る。
ＩＩ．医薬組成物
前述の疾患および障害を治療するのに有用な、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が本明細書に提供される。実施形態において、５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストは、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法を通じててんかんを治療するための化合物として選択される化合物である。医薬組成物は、本明細書に記載されるように、錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、またはトローチ剤として製剤化され得る。医薬組成物は、経口投与用の錠剤、カプセル、ピル、カシェ剤、またはトローチ剤として製剤化され得る。医薬組成物は、例えば、静脈内投与などの技法による投与用の溶液に溶解するために製剤化され得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるように、経口投与、坐剤投与、局所投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与、皮下投与、移植、経皮投与、または経粘膜投与用に製剤化され得る。
医薬組成物として投与される場合、医薬組成物は、光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、アイソフォーム、多形、水和物、溶媒和物、もしくは生成物、または５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストの薬学的に許容される塩を含み得る。医薬組成物に含まれる５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）は、上記のように、担体部分に共有結合され得る。実施形態において、医薬組成物に含まれる５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）は、担体部分に共有結合されていない。共有結合された５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストと共有結合されていないものとの組み合わせが、本明細書の医薬組成物であってもよい。
５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書に記載されるように、単独で投与されるか、またはＡＥＤとともにそれを必要とする対象に同時投与することができる。同時投与は、個別にまたは組み合わせて（例えば、２つ以上の化合物、例えば、本明細書に記載のＡＥＤ）、本明細書に記載されるように、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストの同時または順次投与を含むことを意味する。したがって、調製物は、所望される場合、他の活性物質と（例えば、発作を予防するために）組み合わせることもできる。
１．製剤
本明細書に記載の５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）または医薬組成物は、多種多様な経口、非経口、および局所剤形で調製および投与することができる。したがって、本明細書に記載の５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）または医薬組成物は、注射用製剤であり得、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内）投与され得る。また、本明細書に記載の５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）または医薬組成物は、吸入用の製剤であり得、吸入によって投与され得る。吸入は鼻腔内であり得る。加えて、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）または医薬組成物は、経皮送達用の製剤であり得、経皮投与され得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）を使用して、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはそれを含む医薬組成物を投与することができることも想定される。本明細書に記載の医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）のうちの１つ以上とを含み得る。本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載されるように、薬学的に許容される担体または賦形剤と、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）のうちの１つ以上と、１つ以上のＡＥＤとを含み得る。
調製物には、薬学的に許容される担体が含まれ得る。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化された固体であり得る。錠剤では、活性成分は、適切な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮され得る。
粉末および錠剤は、好ましくは５％～７０％の活性化合物を含む。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「調製物」という用語は、活性化合物と、カプセルを提供する担体としての封入材料との製剤を含むよう意図されており、そのカプセル中で、他の担体を有するまたは有しない活性成分が担体に取り囲まれており、それ故に、担体と会合している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
好適な固体賦形剤には、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融点ワックス；カカオバター；炭水化物；ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、または他の植物からのデンプンを含むがこれらに限定されない糖；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；ならびにアラビアゴムおよびトラガカントを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されないタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤または可溶化剤を添加することができる。
糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物も含み得る、濃縮糖溶液などの好適なコーティングが提供される。製品の識別のため、または５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）または医薬組成物の量（すなわち、投与量）を特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。本明細書に記載の医薬調製物はまた、例えば、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングで作られた軟質の密封カプセルを使用して経口的に使用することができる。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、攪拌することにより、活性成分をその中に均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を便利なサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射の場合、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液で製剤化され得る。
非経口適用が必要または望まれる場合、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはそれを含む医薬組成物に特に好適な混合物は、注射液、無菌液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに坐剤を含む懸濁液、乳濁液、またはインプラントである。特に、非経口投与用の担体には、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどの水溶液が含まれる。アンプルは、便利な単位投与量である。５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはそれを含む医薬組成物はまた、リポソームに組み込まれるか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本発明での使用に好適な薬学的混合物には、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）およびＷＯ９６／０５３０９に記載されているものが含まれ、これらの両方の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望されるように、好適な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの粘性材料、または天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤または湿潤剤を含む水に微粉化された活性成分を分散させることによって作製することができる。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの１つ以上の甘味料を含み得る。製剤は浸透圧に応じて調整され得る。
使用の直前に、経口または吸入投与用の液体形態の調製物に変換されることを意図する固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。甘味料を添加して、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなどの口当たりの良い経口調製物を提供することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存され得る。注射可能な油ビヒクルの例としては、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３－１０２，１９９７を参照されたい。本明細書に記載の医薬製剤はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、上記の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカンスゴムなどの天然に存在するゴム、大豆レシチンなどの天然に存在するホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキシドとこれらの部分エステルの縮合生成物が含まれる。乳濁液はまた、シロップおよびエリキシル剤の製剤の場合のように、甘味料および香味剤を含み得る。かかる製剤はまた、粘滑薬、防腐剤、または着色剤を含み得る。
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であり得、パッケージは、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの個別の量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤そのものであり得、またはこれらのうちのいずれかを適切な数パッケージ化した形態であり得る。
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力により、０．１ｍｇ～１００００ｍｇに変化または調整され得る。上記組成物は、また、必要に応じて、他の相溶性のある治療薬を含み得る。
製剤は、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を含み得る。かかる共溶媒としては、ポリソルベート２０、６０および８０、プルロニックＦ－６８、Ｆ－８４、およびＰ－１０３、シクロデキストリン、ならびにポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。かかる共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで使用される。単純な水溶液の粘度よりも高い粘度は、製剤の調剤における変動性を低下するため、製剤の懸濁液または乳濁液の成分の物理的分離を低下するため、および／またはそうでなければ製剤を改善するために望ましい場合がある。かかる増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上記の組み合わせが挙げられる。かかる薬剤は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで使用される。
単純な水溶液の粘度よりも高い粘度は、製剤の調剤における変動性を低下するため、製剤の懸濁液または乳濁液の成分の物理的分離を低下するため、および／またはそうでなければ製剤を改善するために望ましい場合がある。かかる増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上記の組み合わせ、および当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。かかる薬剤は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで使用される。上記のアジュバントのいずれかの許容量の決定は、当業者によって容易に確認される。
医薬組成物は、徐放性および／または快適性を提供するための成分を追加で含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化多糖類、および細かく分割された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分については、米国特許第４，９１１，９２０号、５，４０３，８４１号、５，２１２，１６２号、および４，８６１，７６０号にさらに詳細に述べられている。これらの特許の内容全体は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、静脈内使用を意図し得る。薬学的に許容される賦形剤は、静脈内使用のためにｐＨを望ましい範囲に調整するための緩衝液を含み得る。リン酸塩、ホウ酸塩、および硫酸塩などの無機酸の塩を含む多くの緩衝液が知られている。
５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物は、本明細書に記載のてんかん障害を治療するために、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化される、局所経路により経皮的に送達され得る。
５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書に記載の医薬組成物において塩として提供され得、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むがこれらに限定されない多くの酸とともに形成され得る。塩は、対応する遊離塩基の形態である水性または他のプロトン性溶媒により可溶性である傾向がある。
本明細書に記載のてんかん障害を治療するために投与される５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物は、静脈内（ＩＶ）投与または体腔もしくは器官の内腔への投与などの非経口投与を介して投与することができる。投与用の製剤は、一般に、薬学的に許容される担体に溶解された本発明の組成物の溶液を含む。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウムがある。加えて、無菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。これらの溶液は、無菌であり、望ましくない物質を一般的には含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技法によって滅菌され得る。製剤は、ｐＨ調整剤および緩衝液、毒性調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの、生理学的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される補助物質を含み得る。これらの製剤中の本発明の化合物の濃度は広く変化し得、選択された特定の投与形式および患者の必要性に従って、主に液量、粘度、体重などに基づいて選択される。ＩＶ投与の場合、製剤は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液などの無菌の注射可能な調製物であり得る。この懸濁液は、それらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、１，３－ブタンジオールの溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。
てんかん障害を治療するための５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）の医薬製剤は、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、エンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合する、リポソームに結合されるかまたはオリゴヌクレオチドに直接結合されるリガンドを用いることによって送達することができる。特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを運ぶか、さもなければ優先的に特定の器官に向けられる場合、リポソームを使用することによって、本発明の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる。（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照されたい）。
同時投与には、第２の活性剤（例えば、抗けいれん薬）の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つの活性剤（例えば、クレミゾールまたはクレミゾール類似体（その薬学的に許容される塩を含む））を投与することが含まれる。同時投与には、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つの活性剤を投与することが含まれる。同時投与には、２つの活性剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で順次投与することが含まれる。同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤化することができる。活性剤および／または補助剤は、互いに連結またはコンジュゲートされ得る。
同時投与には、栄養必要量または食事の変更などのてんかん障害の治療との組み合わせも含まれる。したがって、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物は、ケトン食療法（例えば、高脂肪、適切なタンパク質、低炭水化物食）を含むがこれに限定されない特別食の対象に投与され得る。
２．有効投与量
医薬組成物は、治療有効量、すなわち、その意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）を含み得る。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される症状によって異なるであろう。例えば、てんかん障害（例えば、ドラベ症候群）を治療する方法で投与される場合、かかる組成物は、所望の結果（例えば、発作の重症度の低減またはその排除を含み得る、発作の阻害）を達成するのに有効な５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物の量を含む。
投与される５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物の投与量および頻度（単回または複数回投与）は、投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、体型指数、および食事、治療される疾患の症状の性質および程度、他の疾患または他の健康関連問題の存在、同時治療の種類、ならびに任意の疾患による合併症または治療レジメンを含む様々な要因に応じて変化し得る。他の治療レジメンまたは薬剤が本明細書に記載の方法と併せて使用され得る。
本明細書に記載のてんかん疾患を治療するための５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物の治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、患者が経験する発作を阻害またはさもなければ減少させることができる５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物のそれらの濃度である。
ヒトにおける使用のための、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物の治療有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトの投与量は、上記のように、治療に対する患者の応答を監視し、投与量を上方または下方に調整することによって調整され得る。
投与量は、対象の要件および用いられる化合物に応じて変化し得る。本明細書に提示される医薬組成物の文脈では、対象に投与される用量は、有益な治療応答を対象に経時的にもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されるであろう。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満である、より少ない投与量から開始される。その後、投薬量は、環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加する。
投与量および投与間隔は、治療される特定のてんかん障害に有効な投与される５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物のレベルを提供するために個別に調整することができる。これにより、個体の病状の重症度にふさわしい治療レジメンが提供される。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、さらに、特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに完全に有効である、有効な予防的または治療的治療レジメンを計画し得る。この計画には、効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）またはその医薬組成物の慎重な選択が含まれるべきである。
３．毒性
特定の化合物の毒性と治療効果との比率はその治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％で致死的な化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％で有効な化合物の量）との比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物研究から得られた治療指数データは、ヒトにおいて使用するための一連の投与量を処方する際に使用することができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５内を参照されたい。正確な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態および化合物が使用される特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
非経口適用が必要または望まれる場合、医薬組成物に含まれる５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト（その薬学的に許容される塩を含む）に特に好適な混合物は、注射液、無菌液、油性または水性溶液、ならびに坐剤を含む懸濁液、乳濁液、またはインプラントである。非経口投与用の担体の非限定的な例としては、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどの水溶液が挙げられる。アンプルは、便利な単位投与量である。本明細書に提示される医薬組成物での使用に好適な薬学的混合物には、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）およびＷＯ９６／０５３０９に記載されているものが含まれ、これらの両方の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施形態
実施形態１．てんかんの治療に使用するための化合物を選択する方法であって、
試験化合物を５－ヒドロキシトリプタミン－２Ｂ受容体（５－ＨＴ２Ｂ）と接触させることと、
該試験化合物の５－ＨＴ２Ｂ２Ｂアゴニスト活性を測定することと、を含む、方法。
実施形態２．てんかん動物モデルをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．該試験化合物を、てんかん動物モデルに投与することと、該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、をさらに含む、実施形態１または２に記載の方法。
実施形態４．該てんかん動物モデルが、ドラベ症候群（ＤＳ）動物モデルである、実施形態１～３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態５．ＤＳ動物モデルが、抗てんかん薬（ＡＥＤ）に耐性のあるゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）である実施形態１～４のいずれか１項に記載の方法。
実施形態６．ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）が、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体またはｓｃｎ１ｌａａ変異体である、実施形態１～５のいずれか１項に記載の方法。
実施形態７．行動活動が、けいれん性高速遊泳行動である、実施形態１～６のいずれか１項に記載の方法。
実施形態８．該試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、動物モデルの電気生理学的記録を取得して、該てんかん動物モデルにおける自発的電子写真発作の存在、強度、または不在を検出することと、をさらに含む、実施形態２～７のいずれか１項に記載の方法。
実施形態９．該てんかん動物モデルが、ＤＳ動物モデルである、実施形態１～８のいずれか１項に記載の方法。
実施形態１０．ＤＳ動物モデルが、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュである、実施形態１～９のいずれか１項に記載の方法。
実施形態１１．該測定が、試験化合物による５－ＨＴ２Ｂ受容体結合活性を決定することを含む、実施形態１～１０のいずれか１項に記載の方法。
実施形態１２．該化合物が、５－ＨＴ２Ａ受容体または５－ＨＴ２Ｃ受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な５－ＨＴ２Ａ受容体もしくは５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性を示さない、実施形態１～１１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態１３．該化合物が、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、または１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、実施形態１～１２のいずれか１項に記載の方法。
実施形態１４．該化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対するアゴニスト活性が、該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０、１００、１０００、１００００、または１０００００倍大きい、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態１５．（１）該試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性、（２）該てんかん動物モデルに該試験化合物を投与した後の該てんかん動物モデルにおけるてんかん性行動活動の低減、（３）該てんかん動物モデルに該試験化合物を投与した後の該てんかん動物モデルにおけるけいれん性高速遊泳行動の低減、（４）該てんかん動物モデルに該試験化合物を投与した後の該てんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作もしくはその欠如の検出、（５）１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、もしくは１００ｐＭ未満のＫｄでの、該試験化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体への結合、または（６）該化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０、１００、１０００、１００００、もしくは１０００００倍大きい該試験化合物のアゴニスト活性、のうちの少なくとも１つに基づいて、該化合物として該試験化合物を選択することをさらに含む、実施形態１～１４のいずれか１項に記載の方法。
実施形態１６．てんかんを治療するための化合物を選択する方法であって、
試験化合物を５－ＨＴ２Ｂ受容体と接触させることと、
該試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を測定することと、
該試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、
該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、を含む、方法。
実施形態１７．てんかん動物モデルが、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュであり、該試験化合物のアゴニスト活性が、
ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動、
ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける自発的電子写真発作、または
該試験化合物の５－ＨＴ２Ｂ結合活性、のうちの１つ以上によって測定される、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、該方法が、該対象に有効量の５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
実施形態１９．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０倍大きい、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１００倍大きい、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２１．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０００倍大きい、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２２．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１００００倍大きい、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０００００倍大きい、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、１００ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、実施形態１８～２３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態２５．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、１０ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、実施形態１８～２３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態２６．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、１ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、実施形態１８～２３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態２７．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、５００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、実施形態１８～２３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態２８．該５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、実施形態１８～２３のいずれか１項に記載の方法。
クレミゾール類似体の化学合成
使用される略語の定義：ＰＰＡ＝ポリリン酸：Ｐｈ＝フェニル；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムイドジド；ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＨＣｌ＝塩酸；ｒｔ＝室温；μｗ＝マイクロ波処理。
クレミゾール類似体１～２８の一般的な合成
Figure 2022535744000008
 （ａ）シクロペンチル酢酸、ＰＰＡ、μｗ、８０℃、２０％；（ｂ）ＣｌＣＨ２（４－ＣｌＰｈ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃、６７％；（ｃ）４－Ｃｌ－３－オキソブタン酸エチル、ＳｎＣｌ２、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｄ）ピロリジン、ＥｔＯＨ、９５℃；２ステップで８３％（ｅ）Ｂｒ－ＣＨ２Ｒ、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃～室温、１５～６０％またはＢｒ－ＣＨ２Ｒ、ＮａＨ、ＴＢＡＩ、ＴＨＦ、０℃～室温、１３～５４％またはヨウ化プロピル、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃～室温、４７％；（ｆ）ｐ－Ｃｌ－塩化ベンジル、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、５４％；（ｇ）（ｉ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／水、室温、（ｉｉ）ピロリジン、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、２ステップにわたって４３％、（ｈ）ｐ－Ｃｌ－塩化ベンジル、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、４５℃、８５％、または臭化シクロヘキシルメチル、Ｋ２ＣＯ３、ＴＢＡＩ、ＣＨ３ＣＮ、５５℃、３０％；（ｉ）ピロリジン、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；３０～４６％；（ｊ）ＣｌＣＨ２Ａｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、４５℃、４４％；（ｋ）ピロリジン、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、６５％；（ｌ）ＨＮＲ２、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、４７～８５％；（ｍ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、５５％；（ｎ）ジオキサン中４ＭのＨＣｌ、室温。
特に記載のない限り、使用される全ての化学試薬および溶媒は市販されている。空気および／または湿気に敏感な反応は、商業的供給業者からの無水溶媒を使用して、オーブン乾燥ガラス製品内でアルゴン雰囲気下で実施された。空気および／または湿気に敏感な試薬は、シリンジまたはカニューレを介して移され、ゴム製セプタを介して反応容器に導入した。溶媒の除去は、約１０～５０トールのロータリーエバポレーターで行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ－４００ ４００ＭＨｚ分光計で記録された。化学シフトはδ単位（ｐｐｍ）で報告される。ＮＭＲスペクトルは、残留ＮＭＲ溶媒ピークに対して参照された。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で実施された。カラムクロマトグラフィーは、Ｉｓｏｌｅｒａ ＦｏｕｒフラッシュクロマトグラフィーシステムおよびＳｉｌｉｃｙｃｌｅのＳｉｌｉａＳｅｐシリカゲルカートリッジを使用して実施した。ＬＣ／ＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュール、Ｗａｔｅｒｓ ２４２４蒸発光散乱検出器、およびＷａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計で取得した。分離は、ＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＭＳＣ１８、５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍカラムを用いて、周囲温度（制御なし）で、一定の０．１％ギ酸を含む水－メタノールの移動相を使用して実施した。
化合物は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ（マレイン酸メチルエルゴノビン、ＢＷ－７２３Ｃ８６、１－（３－クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（ｍ－ＣＰＰ）、（＋）－ノルフェンフルラミン塩酸塩）、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、（－）－アポモルヒネ塩酸塩）、ＡｐｅｘＢｉｏ（Ｒｏ ６０－０１７５フマル酸塩）、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ＣＰ－８０９，１０１塩酸塩）、ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ（Ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）、およびＡｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍ（ＴＬ ９９臭化水素酸塩）から商業的に供給された。１０ｍＭの化合物ストック溶液をＤＭＳＯにおいて作製し、アッセイ用に胚培地において希釈した。
実施例１：１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１）
ステップ１：ｏ－フェニレンジアミン（０．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、シクロペンチル酢酸（０．２９ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）、およびポリリン酸（１．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾールを薄褐色の固体として得た（９３ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値２０１．１３、実測値２００．９９。
ステップ２：４－クロロベンジルクロリド（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１）を白色の固体として得た（５５ｍｇ、６７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値３２５．１４、実測値３２４．９８。
実施例２：１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（ピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（２）
ステップ１：１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２１６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で３０分間１３０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸混合物乾燥して、約１１５ｍｇの２－（ピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾールを褐色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２：４－クロロベンジルクロリド（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム、６０％（０．００５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２－（ピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（ピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（２）を透明な油状物として得た（２９ｍｇ、４６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，７Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値３４０．１２、実測値３４０．２１。
実施例３：１－（シクロヘキシルメチル）－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（４）
ステップ１：塩化スズ（ＩＩ）、二水和物（０．２０９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のｏ－フェニレンジアミン（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（１．２５ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、約１．７ｇの粗製２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾールを黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２：エタノール（２０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１４．８ｍｌ、１８０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間９５℃に、７２時間室温に加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール中１０％の７Ｎアンモニアを含む０～１０％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾールを赤褐色の固体として得た（１．５ｇ、８３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値２０２．１３、実測値２０２．０７。
ステップ３：臭化シクロヘキシルメチル（０．０３８ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．００９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中６の２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム、６０％（０．００７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に添加した。反応混合物を２時間５０℃に加熱し、次に酢酸エチルで希釈し、１０％の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１－（シクロヘキシルメチル）－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（４）を赤褐色の油状物として得た（３９ｍｇ、５２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．６３（ｍ，１０Ｈ），１．３０－１．０３（ｍ，５Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－Ｍ（ｍ／ｚ）：計算値２９８．２２、実測値２９８．０６。
実施例４：２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール（６）
４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０３８ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム、６０％（０．００７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、１０％の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）および（５０％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール（６）を、放置すると固化する淡黄色の油状物として得た（２５ｍｇ、２８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，５Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値３６０．１６、実測値３６０．０５。
実施例５：１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール（９）
ステップ１：１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．２５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４－クロロベンジルクロリド（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドを淡緑色の油状物として得た（ ０．４９ｇ、８５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値２２１．０４、実測値２２０．８３。
ステップ２：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で撹拌する１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１９ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を１０％の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール中０～１０％メタノール／ジクロロメタン／１０％の７Ｎアンモニア）により精製して、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール（９）を黄色の固体として得た（１９ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値２７６．１２、実測値２７６．０１。
実施例６：１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール（１１）
ステップ１：４－クロロベンジルクロリド（０．１３３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。４５℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒドをオレンジ色の固体として得た（８１ｍｇ、４３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮＯ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値２７０．０６、実測値２６９．９６。
ステップ２：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を１０％の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－インドール（１１）を淡黄色の油状物として得た（３９ｍｇ、６５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値３２５．１４、実測値３２５．０２。
実施例７：１－（シクロペンチルメチル）－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（２０）
ブロモメチルシクロペンタン（０．０９２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム、６０％（０．００９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。５５℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１－（シクロペンチルメチル）－２－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（２０）を赤褐色の油状物として得た（３５ｍｇ、５０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．６４－２．４４（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．５４（ｍ，１０Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値２８４．２１、実測値２８４．０１。
実施例８：（｛１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル｝メチル）ジエチルアミン（２４）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１－（４－クロロベンジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（｛１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル｝メチル）ジエチルアミン（２４）を赤褐色の油状物として得た（５０ｍｇ、８２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値３２８．１５、実測値３２７．９８。
実施例９：４－（｛１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１－（４－クロロベンジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１－ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４－（｛１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５）を泡沫状の淡黄色の油状物として得た（５９ｍｇ、７２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ４Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４４１．２０、実測値４４１．０８。
クレミゾール類似体の表現型スクリーニング。２８個のクレミゾール類似体（表１Ａ）を、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュで観察された高速の発作のような遊泳行動を抑制する際の有効性についてスクリーニングした。
Figure 2022535744000009
Figure 2022535744000010
実施例１０：
てんかんは、脳への損傷または遺伝的変異の結果として獲得される場合がある。遺伝性てんかんの中で、６５０を超える変異型がＳＣＮ１Ａ遺伝子において特定されている（Ｈａｒｋｉｎ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ＳＣＮ１Ａ－ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｂｒａｉｎ １３０，８４３－８５２（２００７）、Ｍｕｌｌｅｙ Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＣＮ１Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２５，５３５－５４２（２００５））。この遺伝子のミスセンス変異またはフレームシフト変異は、熱性発作＋を伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）（Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ，Ｂ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＳＣＮ１Ａ ｇｅｎｅ：ｆｒｏｍ ｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ｉｎｆａｎｃｙ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｅｕｒｏｌ．３０，２３６－２４３（２００４））、およびドラベ症候群として知られるより重篤な障害に関連している。ＤＳの子供は、最初は正常な発達を示すが、生後１年以内に熱性発作エピソードを経験し、最終的には重度の自発的再発性発作、知的障害、運動失調、精神運動機能障害に進行する。発作は、利用可能な抗てんかん薬（ＡＥＤ）を使用して適切に管理されておらず、これらの子供は神経外科的切除の候補としては不十分である（Ｂｅｎｄｅｒ，Ａ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＣＮ１Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｒａｖｅｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｎ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈ．２３，１７７－１８６（２０１２））。
哺乳類の脳には、電位開口型ナトリウムチャネルアルファサブユニット：ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、およびＮａＶ１．６の４つの主要なサブタイプがあり、それぞれ、遺伝子ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ３Ａ、およびＳＣＮ８Ａによってコードされる。これらのチャネルの開口部は、例えば、活動電位開始に不可欠な特徴である、ナトリウムコンダクタンスおよび迅速な細胞膜脱分極をもたらす（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，ＮａＶ１．１ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８８，１８４９－１８５９（２０１０））。マウスでは、ＮａＶ１．１は、パルブアルブミン陽性海馬介在ニューロンおよび興奮性主細胞の軸索起始部において広く発現される（キム、Ｄ．Ｙ．らを含む中枢神経系で発現される（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．１ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ＢＡＣＥ１－ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６，８１０６－８１１６（２０１１）、Ｃｈｅｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｅｔａ１ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｄｉｓｐｌａｙ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ，ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ｎｏｄａｌ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４，４０３０－４０４２（２００４））。マウスにおけるＮａＶ１．１のヘテロ接合欠損は、急性解離性の速いスパイク介在ニューロンの発火能力における低減をもたらす（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ｉｎｆａｎｃｙ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９，１１４２－１１４９（２００６））。ＮａＶ１．１の全般的または介在ニューロン特異的ヘテロ接合欠損を有するマウスは、温度誘導性および自発的発作、軽度の運動失調、自閉症様行動、および早死を示す（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ｉｎｆａｎｃｙ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９，１１４２－１１４９（２００６）、Ｏａｋｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ－ ａｎｄ ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ｉｎｆａｎｃｙ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０６，３９９４－３９９９（２００９）、Ｃｈｅａｈ，Ｃ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．１ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｄｅａｔｈ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｄｒａｖｅｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９，１４６４６－１４６５１（２０１２））。ＮａＶ１．１チャネルのドメインＩＩＩに未成熟終止コドンを有するノックインマウスも、長期介在ニューロン発火中のスパイク振幅の減衰、および温度誘導性発作に対する感受性の増加を示す（Ｏｇｉｗａｒａ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，ＮａＶ１．１ ｌｏｃａｌｉｚｅｓ ｔｏ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｐａｒｖａｌｂｕｍｉｎ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ：ａ ｃｉｒｃｕｉｔ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｎ Ｓｃｎ１ａ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７，５９０３－５９１４（２００７））。
妥当な動物モデルの生成および特徴付けは、ＤＳの病態生理学を理解し、新しい療法の特定に役立つ取り組みに重要である。マウスにおけるＳＣＮ１Ａ変異のモデル化にかなりの関心が向けられているが、これらの動物は繁殖が困難であることが証明されており、てんかんの表現型はバックグラウンド系統の遺伝学に強く影響される。人工多能性幹細胞はＤＳ患者から生成することができるが、個々のニューロンはインビボ発作の生成に必要なネットワーク環境を再現しない。単純な脊椎動物種であるＤａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ（ゼブラフィッシュ）は、遺伝子操作、費用対効果の高い繁殖、およびインビボ創薬に大きな利点がある代替モデルシステムを提供する（Ｌｅｓｓｍａｎ，Ｃ．Ａ．，Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｚｅｂｒａｆｉｓｈ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）：ａ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．Ｂｉｒｔｈ Ｄｅｆｅｃｔｓ Ｒｅｓ．Ｃ．Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｏｄａｙ ９３，２６８－２８０（２０１１）、Ｄｅｌｖｅｃｃｈｉｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｚｅｂｒａｆｉｓｈ：ａ ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ，ＨＴＳ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．９，３５４－３６１ （２０１１）；Ｒｉｎｋｗｉｔｚ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｚｅｂｒａｆｉｓｈ：ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．９３，２３１－２４３（２０１１））。理想的には、動物モデルは、疾患の既知の遺伝的原因（ＳＣＮ１Ａ変異）に基づいており、疾患（てんかん）の主要な特徴を正確に再現し、疾患を有する患者に一般的に使用される治療に応答するか、または応答しない必要がある（薬理学的検証）。成功した場合、かかるモデルは、疾患のプロセスの理解に情報を提供し、新しい療法への探求を触媒し得る。
ゼブラフィッシュでは、電位開口型ナトリウムチャネルファミリーは、４セットの重複遺伝子：ｓｃｎ１Ｌａａ＆ｓｃｎ１Ｌａｂ、ｓｃｎ４ａａ＆ｓｃｎ４ａｂ、ｓｃｎ５Ｌａａ＆ｓｃｎ５Ｌａｂ、およびｓｃｎ８ａａ＆ｓｃｎ８ａｂからなる（Ｎｏｖａｋ，Ａ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｄ ｌａｒｖａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｚｅｂｒａｆｉｓｈ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ－ｓｕｂｕｎｉｔ ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．Ｄｙｎ．２３５，１９６２－１９７３（２００６））。ゼブラフィッシュのｓｃｎ１Ｌａｂ遺伝子は、ヒトＳＣＮ１Ａと７７％の同一性を共有し、中枢神経系において発現される。この遺伝子のホモ接合ゼブラフィッシュ変異体（元々はｄｉｄｙｓ５５２と呼ばれた）は、視動性応答をアッセイとして使用した化学突然変異誘発スクリーニングにおいて発見された（Ｓｃｈｏｏｎｈｅｉｍ，Ｐ．Ｊ．，Ａｒｒｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．，Ｄｅｌ Ｂｅｎｅ，Ｆ．，＆Ｂａｉｅｒ Ｈ．，Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ ｓａｃｃａｄｅ－ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｚｅｂｒａｆｉｓｈ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３０，７１１１－７１２０（２０１０））。これらの種類のスクリーニングは、アルキル化剤Ｎ－エチル－Ｎ－ニトロソ尿素（ＥＮＵ）を使用してランダムな点突然変異を誘導することに基づいており、結果として生じる突然変異は典型的には、機能喪失および劣性である。これはホモ接合変異であるが、ｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュ変異体は、ゼブラフィッシュにおけるゲノム重複、および追加のＮａＶ１．１ホモログ（ｓｃｎ１Ｌａａ）の存在を考えると、常染色体優性ヒトドラベ症候群に関連している。ｓｃｎ１Ｌａｂ変異体は、分子レベルおよび行動レベルで特徴付けられ、変異体が自発的な薬物耐性発作を示すことを示し、その後てんかんの表現型を改善する化合物を特定するための新しいハイスループットスクリーニングプログラムにおいて使用された。表現型に基づくスクリーニングにより、ＦＤＡ承認化合物であるクレミゾールが、これらの変異体における自発的けいれん性行動および電子写真発作の効果的な阻害剤として特定された。次に、クレミゾール類似体を合成して、てんかんの改善におけるそれらの有効性を試験した。
ゼブラフィッシュの維持。ゼブラフィッシュは、実験動物の管理と使用に関するガイドライン（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ）（ｅｂｒａｒｙ Ｉｎｃ．，２０１１）に概説されている要件に従って標準的な実験室条件下で飼育され、実験は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（プロトコル番号ＡＮ１０８６５９－０３）によって承認された。胚は、ＴＬ株に異系交配されたｓｃｎ１ｌａｂ（ｄｉｄｙｓ５５２）ヘテロ接合動物の自然産卵によって得られた。ホモ接合ｓｃｎ１ｌａｂ変異体（ｎ＝２５００）は、分散されたメラノソームを有し、ＷＴ幼生と比較して３ｄｐｆだけ目に見えて暗く見える。
発作の監視。５ｄｐｆで、個々のゼブラフィッシュの幼生を、胚培地を含む透明な平底９６ウェルマイクロプレートの単一ウェルに入れた。幼生は、この発生の段階では性決定が不可能であるため、ランダムに選択された。全ての薬物スクリーニング実験は、試験化合物を知らされていない研究者によって公平な方法で実施され、全てのファイルは事後分析のためにコード化された。マイクロプレートをＤａｎｉｏＶｉｓｉｏｎ内に入れ、室温で２０分間順応させた。ＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎ ＸＴソフトウェア（ＤａｎｉｏＶｉｓｉｏｎ，Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して、１０分間の記録エポックで各ウェルの移動プロットを得た。発作のスコアリングは、ペンチレンテトラゾール誘導性発作に対して確立された次の３段階スケールを使用して実施された：ステージ０、遊泳活動がないかほとんどない；ステージＩ、短期間の一連の遊泳活動の増加；ステージＩＩ、高速の「渦巻きのような」回遊行動；ならびにステージＩＩＩ、発作性全身クローヌスのようなけいれん、および短時間の姿勢喪失。ＷＴ魚は典型的には、ステージ０またはＩのスコアである。プロットは、移動距離（ミリメートル単位）および平均速度（ミリメートル／秒単位）について分析された。薬物曝露の９０分後、毒性副作用について幼生を検査した。幼生の心拍を減少または停止させた、または触れたときの逃避反応を低減または排除した化合物は、毒性であると見なされた。
電気生理学的研究のために、ゼブラフィッシュの幼生を低温で麻酔し、１．２％のアガロースに固定した。局所フィールド電位（ＬＦＰ）の記録は、以前に説明されているように（Ｂａｒａｂａｎ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１３１，７５９－７６８，２００５）、単一電極アプローチを使用して前脳または視蓋構造から得た。１０分間のアガロース埋め込みＬＦＰ記録セッションが１ｋＨｚで得られた。てんかん様イベントは、事後に特定され、ベースラインノイズレベルの３倍を超える多棘（ｍｕｌｔｉ－ｓｐｉｋｅまたはｐｏｌｙ－ｓｐｉｋｅ）の上向きまたは下向きの膜たわみおよび持続時間１５０～２５０ミリ秒（発作間欠様）、またはベースラインノイズの５倍を超える多棘および持続時間＞５００ミリ秒（発作のような）として定義され、両イベントは、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の閾値検出設定を使用してカウントされた。電気生理学の実験中、ビデオフレームレートでＡｘｉｏｃａｍデジタルカメラを使用して、血流および心拍数について幼生を継続的に監視した。
受容体結合アッセイ。インビトロ結合アッセイおよびＫｉデータは、米国国立精神衛生研究所（ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ）の向精神薬スクリーニングプログラム（ＮＩＭＨ ＰＤＳＰ）によって実施された。薬物は、組換え型の安定して発現されたヒト５－ＨＴ２ＡＲ、５－ＨＴ２ＢＲ、５－ＨＴ２ＣＲ、およびＨ１に対してスクリーニングされた。特異的結合アッセイについては、ｈｔｔｐｓ：／／ｐｄｓｐｄｂ．ｕｎｃ．ｅｄｕ／ｐｄｓｐＷｅｂ／（Ｂｅｓｎａｒｄ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４９２，２１５－２２０，２０１２）の詳細な手順を参照されたい。
統計。特に明記しない限り、データは平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。行動分析の場合、平均遊泳速度の変化の閾値≧４０％（２５０の対照で処理されたｓｃｎ１ｌａｂの＞１．５ｘＳＤ）が有意であると見なされる。３つ以上の群間の比較には、一元配置分散分析を使用した。分散に正規分布がない場合は、ノンパラメトリックなクラスカル・ウォリス検定を使用し、続いてダン多重比較検定を使用した。統計的に有意と見なされる差異は、アスタリスクで示される（＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１）。
ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。プロットは、（図１Ａ）１００μＭまたは（図２Ｂ）２５０μＭ（薬物処置あたり６匹の魚）でスクリーニングされた５ｄｐｆ幼生の平均遊泳速度の変化を示す。発作活動の阻害の閾値（陽性ヒット－ラベル付けされたデータ点）は、≧４０％（破線）の平均遊泳速度の低減として決定された。赤いデータ点は、９０分の曝露後に毒性として分類された化合物を表す。ヒートマップは、最初の試験（１～６）からの６匹の個々の幼生の速度の変化％を示す。試験１および２の６匹の個々の魚からの平均速度変化を示す。
クレミゾール類似体のスクリーニングにより、５つの化合物（１７．９％）が１００μＭで毒性であり、２５０μＭで１２の化合物（４２．９％）に増加したことが明らかになった。クレミゾール類似体４、６、９、および２０は、それぞれ１００μＭおよび２５０μＭでｓｃｎ１ｌａｂ変異体の発作のような行動を抑制する際に有効であった。クレミゾール類似体２５（＊）は、２５０μＭで溶液に溶けなかったため、さらなる試験は考慮されなかった。
５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体のけいれん性行動に対する抗てんかん効果を確認するために、クレミゾール類似体４、６、９、および２０を、本明細書に記載されているのと同じ方法を使用して独立して合成した（Ｏｘｙｇｅｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．により）。新たに合成された化合物を、１０、５０、１００、および２５０μＭで再試験して、濃度依存性応答を確認した。クレミゾール類似体４、６、および２０は、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュの幼生で観察された高速の発作のような遊泳行動を低減し、ＵＣＳＦで合成された類似体による初期スクリーニング結果を確認した（図２Ａ～Ｃ）。速度減少の閾値は、≧４０％（破線）である。幼生の移動は、３０分（黒色の棒）および９０分（灰色の棒）の曝露後１０分間記録された。６匹の個々のｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の１０分間の追跡プロットを示す。（図２Ｇ）化合物４、（図２Ｈ）化合物６、および（図２Ｉ）化合物２０のインビトロ放射性リガンド結合分析は、他の５－ＨＴ２Ｒサブタイプに対する５－ＨＴ２Ｂ Ｒに対する特異性を明らかにした。化合物ＳＢ２０６５５３は、５－ＨＴ２ＢＲ結合の陽性対照として使用した。他のクレミゾール類似体に対する結合親和性を表１Ｂおよび表２に示す。再合成された化合物９は、２５０μＭで毒性であった。これは、元の化合物の２回目の試験の結果を確認し、試験１中に観察された遊泳行動の減少が偽陽性の結果である可能性があることを示唆する。
Figure 2022535744000011
抗発作活性を有するクレミゾール類似体は、５－ＨＴ２ＢＲに選択的に結合する。クレミゾール類似体の２１個の５－ＨＴ２Ｒ結合親和性は、ＮＩＭＨ向精神薬スクリーニングプログラム（Ｂｅｓｎａｒｄ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４９２，２１５－２２０，２０１２）によって実施された放射性リガンド結合アッセイを使用して決定された。５ｄｐｆ ｓｃｎ１ｌａｂ変異体のけいれん性行動に対して抗発作効果を示した３つの化合物４、６、および２０は、それぞれ、６１２ｎＭ、２８５ｎＭ、および７７２ｎＭのＫｉ値で５－ＨＴ２ＢＲに対して顕著な嗜好性を有した（図２Ｇ～Ｉ；表２）。加えて、これらのクレミゾール類似体は、５－ＨＴ２ＡＲまたは５－ＨＴ２ＣＲ（Ｋｉ＞１０，０００ｎｍの）への顕著な結合を示さなかった。化合物５、１４、および２３はまた、２１９ｎＭ、６０６ｎＭ、および５１５ｎＭのＫｉ値で５－ＨＴ２ＢＲに対して選択性を示す。最初のライブラリスクリーニングでは、化合物５および１４は、遊泳行動に有意な効果がなく、化合物２３は毒性であると特定された。独立して合成された化合物の追加試験により、化合物５および１４はｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュの遊泳行動に有意な効果がないことが確認された（図５）。２１個のクレミゾール類似体のうちの４個（化合物１０、１５、１７、および２１）は、任意のヒト５－ＨＴ２Ｒに顕著な結合を示さなかった。
Figure 2022535744000012
５－ＨＴ２ＢＲアゴニストは、ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュモデルの発作活動を抑制する。ｓｃｎ１ｌａｂゼブラフィッシュ幼生の発作のような遊泳行動を低減する能力について、５－ＨＴ２ＢＲに結合することが知られている一連の市販の化合物（Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，６，２５２－２６２，２０００）（表３）。３つの５－ＨＴ２ＢＲアゴニスト、メチルエルゴノビン、６－ＡＰＢ、およびノルフェンフルラミンは、濃度依存様式でけいれん性遊泳行動を抑制した（図３Ａ～Ｃ）。加えて、５－ＨＴ２ＢＲアゴニストＢＷ－７２３Ｃ８６で処置されたｓｃｎ１ｌａｂ変異体幼生（図３Ｄ）は、発作のような遊泳行動の減少を示したが、やはりさらなる試験を正当化するための有意な閾値に達することはできなかった。同様に、５－ＨＴ２ＢＲ／５－ＨＴ２ＣＲアゴニストＲｏ６０－０１７５は、一貫して平均速度を減少させ、９０分の薬物曝露後にかろうじで有効であった（図３Ｅ）。ＣＰ－８０９，１０１での処置は、トラゾドンの活性代謝物であるｍ－ＣＰＰと同様に、二相性の応答を示した（それぞれ、図３Ｈおよび図３Ｇ）。５－ＨＴ２Ｒに対する親和性が最も低いＴＬ－９９は、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体幼生において行動への効果を少しも引き出すことができなかった（図３Ｆ）。
報告された５－ＨＴ２Ｒを含むドーパミン受容体アゴニストも、発作のような遊泳行動を低減する能力について試験した（図６Ａ～Ｄ）。５－ＨＴ２ＢＲ（Ｋｉ＝１．２ｎＭ；）を活性化するための高い親和性が認められているドーパミンアゴニストであるカベルゴリンは、２５０μＭでけいれん性遊泳行動を有意に低減したが（図６Ａ）、濃度応答がないため、さらなる試験は受けなかった。ブロモクリプチンは、１０μＭで発作のような遊泳行動を有意に低減したが（図６Ｂ）、毒性がより高い濃度で観察された。ドーパミン２受容体アゴニスト（Ｋｉ＝１．３ｎＭ）であるピリベジルも１００および２５０μＭで毒性を示し（図６Ｄ）、非選択的ドーパミンアゴニストであるアポモルヒネはｓｃｎ１ｌａｂ変異体幼生の平均遊泳速度を有意に増加させた（図６Ｃ）。
発作抑制を確認するために電子写真脳活動を監視することは、行動試験から偽陽性を排除するために不可欠なアッセイである（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９，２０１８）。寒天固定化ゼブラフィッシュ幼生の視覚的に特定された脳領域に微小電極を配置することにより、安定した局所フィールド電位（ＬＦＰ）記録を数時間監視することができる（Ｂａｒａｂａｎ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，４，２４１０，２０１３）。５ｄｐｆで、ｓｃｎ１Ｌａｂゼブラフィッシュ幼生のＬＦＰ記録は、１０分間の記録エポック中に平均２５０の異常な電子写真発作イベントを示す。ｓｃｎ１ｌａｂ変異体のＬＦＰ記録により、１００μＭでクレミゾール類似体４、６、および２０に曝露した後の電子写真発作活動の有意な抑制が確認された。時折異常な電子写真イベントのみを伴う代表的なＬＦＰ記録エポックを図４Ｂおよび図４Ｃに示す。同様に、２５０μＭのメチルエルゴノビン（ｎ＝７；ｐ＜０．００１）または２５０μＭの６－ＡＰＢ（ｎ＝６；ｐ＝．０２３８）は、５－ＨＴ２ＢＲ選択的クレミゾール類似体４、６、および２０と同様の方法で、電子写真発作イベントの頻度を有意に抑制した（図４Ｂおよび図４Ｃ）。メチルエルゴノビン、６－ＡＰＢ、および明確に特定されたクレミゾール類似体４、６、および２０の放射性リガンド結合データは、５つの化合物全てが５－ＨＴ２ＢＲに対する結合親和性を共有することを示唆する（表３）。
Figure 2022535744000013
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるべきである。本明細書に引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (28)

  1. てんかんの治療に使用するための化合物を選択する方法であって、
    試験化合物を５－ヒドロキシトリプタミン－２Ｂ受容体（５－ＨＴ２Ｂ）と接触させることと、
    前記試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を測定することと、を含む、方法。
  2. てんかん動物モデルをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記試験化合物を、前記てんかん動物モデルに投与することと、前記てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記てんかん動物モデルが、ドラベ症候群（ＤＳ）動物モデルである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ＤＳ動物モデルが、抗てんかん薬（ＡＥＤ）に耐性のあるゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）が、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体またはｓｃｎ１ｌａａ変異体である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記行動活動が、けいれん性高速遊泳行動である、請求項５に記載の方法。
  8. 前記試験化合物を前記てんかん動物モデルに投与することと、前記動物モデルの電気生理学的記録を取得して、前記てんかん動物モデルにおける自発的電子写真発作の存在、強度、または不在を検出することと、をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  9. 前記てんかん動物モデルが、前記ＤＳ動物モデルである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＤＳ動物モデルが、前記ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記測定が、前記試験化合物による５－ＨＴ２Ｂ受容体結合活性を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
  12. 前記化合物が、５－ＨＴ２Ａ受容体または５－ＨＴ２Ｃ受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な５－ＨＴ２Ａ受容体もしくは５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性を示さない、請求項１に記載の方法。
  13. 前記化合物が、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、または１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、請求項１に記載の方法。
  14. 前記化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する前記アゴニスト活性が、前記化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０、１００、１０００、１００００、または１０００００倍大きい、請求項１に記載の方法。
  15. （１）前記試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性、（２）前記てんかん動物モデルに前記試験化合物を投与した後の前記てんかん動物モデルにおけるてんかん性行動活動の低減、（３）前記てんかん動物モデルに前記試験化合物を投与した後の前記てんかん動物モデルにおけるけいれん性高速遊泳行動の低減、（４）前記てんかん動物モデルに前記試験化合物を投与した後の前記てんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作もしくはその欠如の検出、（５）１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、もしくは１００ｐＭ未満のＫｄでの、前記試験化合物の５－ＨＴ２Ｂ受容体への結合、または（６）前記化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０、１００、１０００、１００００、もしくは１０００００倍大きい前記試験化合物のアゴニスト活性、のうちの少なくとも１つに基づいて、前記化合物として前記試験化合物を選択することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  16. てんかんを治療するための化合物を選択する方法であって、
    試験化合物を５－ＨＴ２Ｂ受容体と接触させることと、
    前記試験化合物の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を測定することと、
    前記試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、
    前記てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、を含む、方法。
  17. 前記てんかん動物モデルが、ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュであり、前記試験化合物の前記アゴニスト活性が、
    前記ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動、
    前記ｓｃｎ１ｌａｂ変異体ゼブラフィッシュにおける自発的電子写真発作、または
    前記試験化合物の５－ＨＴ２Ｂ結合活性、のうちの１つ以上によって測定される、請求項１６に記載の方法。
  18. てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、前記方法が、前記対象に有効量の５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
  19. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０倍大きい、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１００倍大きい、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０００倍大きい、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１００００倍大きい、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストの５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性と比較して１０００００倍大きい、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、１００ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、請求項１８に記載の方法。
  25. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、１０ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、請求項１８に記載の方法。
  26. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、１ｎＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、請求項１８に記載の方法。
  27. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、５００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、請求項１８に記載の方法。
  28. 前記５－ＨＴ２Ｂ特異的受容体アゴニストが、１００ｐＭ未満のＫｄで５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する、請求項１８に記載の方法。
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