JP2022535744A - てんかんを治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
とりわけ、てんかんを治療するための方法および組成物が提供される。一態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を5-ヒドロキシトリプタミン-2B受容体(5-HT2B)と接触させることと、試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することとを含む。別の態様では、てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、有効量の5-HT2B特異的受容体アゴニストを該対象に投与することを含む。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年5月29日に出願された米国仮出願第62/853,971号の優先権を主張し、その全体は参照により、および全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年5月29日に出願された米国仮出願第62/853,971号の優先権を主張し、その全体は参照により、および全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
連邦政府の助成による研究開発において行われた発明に対する権利に関する陳述
本発明は、National Institutes of Healthによって授与された助成金番号R01 NS096976の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
本発明は、National Institutes of Healthによって授与された助成金番号R01 NS096976の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
ドラベ症候群(DS)は、重度の知的障害、社会的発達障害、および持続的な薬物耐性発作を伴う壊滅型小児てんかん(catastrophic pediatric epilepsy)である。その主な原因の1つは、電位開口型ナトリウムチャネルであるNaV1.1(SCN1A)における変異である。DSおよび他のてんかん障害を有するものが経験する発作は、利用可能な抗てんかん薬(AED)を使用して適切に管理されておらず、DSを有する子供は神経外科的切除の候補としては不十分である。したがって、当該技術分野では、てんかんの治療の選択肢、特にDSおよび関連する壊滅型小児てんかんの治療の選択肢が必要とされている。これら問題および当該技術分野における他の問題に対する解決策が本明細書に提供される。
本明細書では、とりわけ、てんかんを治療するための方法および組成物が提供される。一態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を5-ヒドロキシトリプタミン-2B受容体(5-HT2B)と接触させることと、試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することとを含む。
別の態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を5-HT2B受容体と接触させることと、試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することとを含む。この方法は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与し、該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することをさらに含む。
別の態様では、てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、有効量の5-HT2B特異的受容体アゴニストを該対象に投与することを含む。
I.定義
「5HT受容体」、「5-HT受容体」、または「5-ヒドロキシトリプタミン受容体」は、中枢(CNS)および末梢神経系(PNS)に見られ、一般的にセロトニン受容体の群に属するGタンパク質結合受容体(GPCR)およびリガンド開口型イオンチャネル(LGIC)の群を指す。5HT受容体は、5HT1(例えば、Gi/G0-タンパク質結合受容体)、5HT2(例えば、Gq/G11-タンパク質結合受容体)、5HT3(例えば、リガンド開口型Na+およびK+カチオンチャネル)、5HT4(例えば、Gs-タンパク質結合受容体)、5HT5(例えば、Gi/G0-タンパク質結合受容体)、5HT6(例えば、Gs-タンパク質結合受容体)、および5HT7(例えば、Gs-タンパク質結合受容体)を含む7つの受容体ファミリーに分類され得る。加えて、5HT受容体の7つのファミリーは、いくつかのサブファミリーにさらに細分され得る。例えば、5HT1ファミリーには、以下のサブファミリーが含まれる:5HT1A(例えば、血管およびCNSにおいて機能することが知られており、中毒、攻撃性、不安、食欲、自己受容、血圧、心血管機能、嘔吐、心拍数、衝動性、記憶、気分、吐き気、侵害受容、陰茎勃起、瞳孔拡張、呼吸、性行動、睡眠、社交性、体温調節、および血管収縮に関与し得る)、5HT1B(例えば、血管およびCNSにおいて機能することが知られており、中毒、攻撃性、不安、食欲、自己受容体、学習、運動、記憶、気分、陰茎勃起、性行動、および血管収縮に関与し得る)、5HT1D(例えば、血管および中枢神経系において機能することが知られており、不安、自己受容体、移動、および血管収縮に関与し得る)、5HT1E(例えば、CNSにおいて機能することが知られており、片頭痛に関与し得る)。別の例として、5HT2ファミリーは、以下のサブファミリーに分類され得る:5HT2A(例えば、血管、CNS、胃腸管、血小板、PNS、および平滑筋において機能することが知られており、中毒、不安、食欲、認知、想像、学習、記憶、気分、知覚、性行動、睡眠、体温調節、および血管収縮に関与し得る)、5HT2B(例えば、血管、CNS、胃腸管、血小板、PNS、および平滑筋において機能することが知られており、不安、食欲、心血管機能、胃腸運動、睡眠、および血管収縮に関与し得る)、および5HT2C(例えば、血管、CNS、胃腸管、血小板、PNS、および平滑筋において機能することが知られており、中毒、不安、食欲、胃腸運動、移動、気分、陰茎勃起、性行動、睡眠、体温調節、および血管収縮に関与し得る)。加えて、5HT5ファミリーは、さらに以下のサブファミリーに分類することができる:5HT5A(例えば、CNSにおいて機能し、移動および睡眠において役割を果たし、また自己受容として機能し得る)および5HT5B(例えば、げっ歯類で機能し得、ヒトでは偽遺伝子であるように思われる)。
「5HT受容体」、「5-HT受容体」、または「5-ヒドロキシトリプタミン受容体」は、中枢(CNS)および末梢神経系(PNS)に見られ、一般的にセロトニン受容体の群に属するGタンパク質結合受容体(GPCR)およびリガンド開口型イオンチャネル(LGIC)の群を指す。5HT受容体は、5HT1(例えば、Gi/G0-タンパク質結合受容体)、5HT2(例えば、Gq/G11-タンパク質結合受容体)、5HT3(例えば、リガンド開口型Na+およびK+カチオンチャネル)、5HT4(例えば、Gs-タンパク質結合受容体)、5HT5(例えば、Gi/G0-タンパク質結合受容体)、5HT6(例えば、Gs-タンパク質結合受容体)、および5HT7(例えば、Gs-タンパク質結合受容体)を含む7つの受容体ファミリーに分類され得る。加えて、5HT受容体の7つのファミリーは、いくつかのサブファミリーにさらに細分され得る。例えば、5HT1ファミリーには、以下のサブファミリーが含まれる:5HT1A(例えば、血管およびCNSにおいて機能することが知られており、中毒、攻撃性、不安、食欲、自己受容、血圧、心血管機能、嘔吐、心拍数、衝動性、記憶、気分、吐き気、侵害受容、陰茎勃起、瞳孔拡張、呼吸、性行動、睡眠、社交性、体温調節、および血管収縮に関与し得る)、5HT1B(例えば、血管およびCNSにおいて機能することが知られており、中毒、攻撃性、不安、食欲、自己受容体、学習、運動、記憶、気分、陰茎勃起、性行動、および血管収縮に関与し得る)、5HT1D(例えば、血管および中枢神経系において機能することが知られており、不安、自己受容体、移動、および血管収縮に関与し得る)、5HT1E(例えば、CNSにおいて機能することが知られており、片頭痛に関与し得る)。別の例として、5HT2ファミリーは、以下のサブファミリーに分類され得る:5HT2A(例えば、血管、CNS、胃腸管、血小板、PNS、および平滑筋において機能することが知られており、中毒、不安、食欲、認知、想像、学習、記憶、気分、知覚、性行動、睡眠、体温調節、および血管収縮に関与し得る)、5HT2B(例えば、血管、CNS、胃腸管、血小板、PNS、および平滑筋において機能することが知られており、不安、食欲、心血管機能、胃腸運動、睡眠、および血管収縮に関与し得る)、および5HT2C(例えば、血管、CNS、胃腸管、血小板、PNS、および平滑筋において機能することが知られており、中毒、不安、食欲、胃腸運動、移動、気分、陰茎勃起、性行動、睡眠、体温調節、および血管収縮に関与し得る)。加えて、5HT5ファミリーは、さらに以下のサブファミリーに分類することができる:5HT5A(例えば、CNSにおいて機能し、移動および睡眠において役割を果たし、また自己受容として機能し得る)および5HT5B(例えば、げっ歯類で機能し得、ヒトでは偽遺伝子であるように思われる)。
「5HT受容体アゴニスト」または「5-HT受容体アゴニスト」は、5HT受容体アゴニストの不在下と比較して、またはセロトニンと同様の方法で5HT受容体を活性化する任意の薬剤を指す。例示的な5HT受容体アゴニストには、以下のうちのいずれか1つ以上が含まれるが、これらに限定されない:ACP-104、ACP-106、AR-116081、AR-116082、ATHX-105、酒石酸エルゴタミンと組み合わせたベラドンナ、BW 723C86、シサプリド、Ciza-MPS、Cizap、Cizap-Mps、CSC-500シリーズ、DOIまたはその塩、酒石酸エルゴタミンおよびカフェイン、Esorid MPS、フリバンセリン、Ikaran L.P.、Manotac Plus、Migril、Mirtazapina Rimafar、ミルタザピン、ナラトリプタン、ネロタンセリン、ノルフェンフルラミン、Normagut Tab、ネファゾドン塩酸塩、OSU-6162、Pridofin、Sensiflu、PRX-00933、RP-5063、炎症性疾患のための5-HT2Aを刺激する小分子、統合失調症および肥満のための5-HT2Cを刺激する小分子、肥満のための5-HT2C受容体を刺激する小分子、統合失調症のための5-HT2Cおよび5-HT6受容体を標的とする小分子、CNSおよび代謝障害のための5HT2を調節する小分子、TGBA-01AD、トラゾドン塩酸塩、テマノグレル塩酸、バビカセリン塩酸塩、Virdex、VR-1065、ジプラシドン塩酸塩、およびジプラシドン-Sigillata。いくつかの実施形態において、5HT受容体アゴニストは、以下のうちの1つ以上または全てを含まないことが本開示の範囲内でさらに企図される:アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン(ジアゼパム、クロバザム)、カンナバジオール、カルバマゼピン、クレミゾール、エトスクシミド、フェルバメート、フェンフルラミン、フルオキセチン、ガバペンチン、ガナキソロン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、ペランペネル、フェニトイン、フェノバルビタール、ピラセタム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ベラパミル、ビガバトリン、およびゾニサミド。
「5-HT2B特異的受容体アゴニスト」は、5-HT2A受容体よりも大きく5-HT2B受容体を刺激することができる任意の薬剤を指す。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、5-HT2A受容体または5-HT2C受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な5-HT2A受容体または5-HT2C受容体結合活性を示さない薬剤である。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、そのアゴニスト活性が、5-HT2A受容体と比較して、5-HT2B受容体に対して10、100、1000、10000、または100000倍大きい薬剤である。活性が大きい倍数は、10~100、100~1000、1000~10000、または10000~100000の範囲から選択される値であり得る。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、薬剤であり、該薬剤は、100nM、10nM、1nM、500pM、または100pM未満のKdでHT2B受容体に結合する。Kdは、100pM~500pM、500pM~1nM、1nM~10nM、または10nM~100nMの範囲の特定の値であり得る。特定の値は、範囲内の任意の1pM増分から選択され得る。Kdは、前述のKd範囲内のいずれかの部分的な範囲から選択され得る。部分的な範囲の下限は、範囲の下限、または範囲の下限より1pM増分から最大範囲の上限より1pM小さい値から選択される任意の値であり得る。部分的な範囲の上限は、範囲の上限、または範囲の上限より1pM低い値から最大範囲の下限より1pM大きい値から選択される任意の値であり得る。
「類似体(Analog)」または「類似体(analogue)」は、化学および生物学内のその明白な通常の意味に従って使用され、別の化合物(すなわち、いわゆる「参照」化合物)と構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子による1つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在下、または別の官能基による1つの官能基の置き換え、または参照化合物の1つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化学化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と機能および外観の点で同様または同等であるが、構造または起源の点では異なる化合物である。
実施形態において、クレミゾール組成物は、本明細書に記載されるクレミゾールの薬学的に許容される塩(例えば、「クレミゾール塩」)を含み得る。例示的なクレミゾール塩には、クレミゾール-HCl、クレミゾルペニシリン、クレミゾール-硫酸塩、またはクレミゾール-ウンデシル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。実施形態において、クレミゾール組成物は、薬学的に活性な成分を有するクレミゾール塩を含まない。実施形態において、クレミゾール組成物が塩を含む場合、クレミゾール塩はクレミゾールトピラメートではない。実施形態において、クレミゾール組成物は、クレミゾールの製剤を含み得る。
本明細書に記載される「クレミゾール類似体」は、同様の構造の化合物を指す。かかる化合物には、例えば、PCT/US2008/076804、および米国特許第4,011,322号に記載されている化合物が含まれ、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらなる例示的なクレミゾール類似体は、例えば、PCT公開第2009/038248号、US2010/107739、US2010/107742、WO2002/089731、WO2005/032329、WO2009/039248、WO2010/039195、WO2010/107739、およびWO2010/107742に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のクレミゾール類似体(上記の参考文献に記載の化合物を含む)は、以下の式(I)に記載のように1または2位で置換(すなわち、修飾)され得る(ボックスYおよびZ)。クレミゾール類似体は、式(I)のボックスXで示されるように、4、5、6、または7位で置換(すなわち、修飾)され得る。
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「フリバンセリン」は、以下の式(II)を有する化合物を指す:
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「フリバンセリン」は、以下の式(II)を有する化合物を指す:
実施形態において、フリバンセリン組成物は、フリバンセリンの薬学的に許容される塩(例えば、「フリバンセリン塩」)を含み得る。実施形態において、フリバンセリン組成物は、フリバンセリンの製剤を含み得る。
「ノルフェンフルラミン」は、以下の式(III)を有する化合物を指す:
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「ノルフェンフルラミン」は、以下の式(III)を有する化合物を指す:
実施形態において、ノルフェンフルラミン組成物は、ノルフェンフルラミンの薬学的に許容される塩(例えば、「ノルフェンフルラミン塩」)を含み得る。実施形態において、ノルフェンフルラミン組成物は、ノルフェンフルラミンの製剤を含み得る。
「DOI」は、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミンを指す。実施形態において、DOI組成物は、DOIの薬学的に許容される塩を含み得る。例示的なDOI塩には、以下の式(IV)を有する2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン一塩酸塩(DOI HCl)が含まれるが、これに限定されない。
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「DOI」は、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミンを指す。実施形態において、DOI組成物は、DOIの薬学的に許容される塩を含み得る。例示的なDOI塩には、以下の式(IV)を有する2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン一塩酸塩(DOI HCl)が含まれるが、これに限定されない。
実施形態において、BW723C86組成物は、BW 723C86の薬学的に許容される塩(例えば、「BW723C86塩」)を含み得る。実施形態において、BW723C85組成物は、BW 723C85の製剤を含み得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。5-HT2Bアゴニストが比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性形態を、そのままの状態または不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。5-HT2Bアゴニストが比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性形態を、そのままの状態または不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から選択される無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アミノ酸の塩(例えば、限定されないが、アルギニン酸塩など)、および有機酸の塩(例えば、限定されないが、グルクロン酸またはガラクツロン酸など)も含まれる(例えば、Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19を参照されたい)。5-HT2Bアゴニストは、塩基性または酸性の両方の官能基を含み、塩基または酸付加塩への変換を可能にする。
5-HT2Bアゴニストは、薬学的に許容される酸などを有する塩として存在し得る。かかる塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩、ならびに第四級アンモニウム塩(例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製されてもよい。5-HT2Bの中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なり得る。
塩形態に加えて、5-HT2Bアゴニストは、プロドラッグ形態で提供され得る。プロドラッグは、5-HT2Bアゴニストを提供するために、生理学的条件下で化学変化を起こすそれらの化合物である。5-HT2Bアゴニストのプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。加えて、5-HT2Bアゴニストのプロドラッグは、エクスビボ環境での化学的または生化学的方法によって(例えば、限定されないが、適切な酵素または化学試薬と接触した場合)、活性化合物に変換され得る。
5-HT2Bアゴニストは、水和形態を含む、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。5-HT2Bアゴニストは、複数の結晶形または非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明によって企図される使用について均等であり、本発明の範囲内であるよう意図されている。
「有効量」とは、5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)の不在と比較して、5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)が規定の目的を達成する(例えば、それが投与される効果を達成するか、疾患を治療するか、タンパク質/酵素活性を低減するか、タンパク質/酵素活性を増加させるか、シグナル伝達経路を低減するか、または疾患もしくは状態の1つ以上の症状を低減する)のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)の量であり、「治療有効量」とも称され得る。症状(およびこの句の文法的同等語)の「低減」は、症状(例えば、発作)の重症度もしくは頻度の減少、または症状の排除を意味する。薬物の「予防有効量」とは、対象に投与されると、意図された予防効果があるであろう薬物の量、例えば、損傷、疾患、病態、もしくは状態の発症(もしくは再発)を予防もしくは遅延するか、あるいは損傷、疾患、病態、もしくは状態、またはそれらの症状の発症(もしくは再発)の可能性を低減する薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも1回用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防有効量は、1回以上の投与で投与され得る。正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技法を使用して当業者によって確認可能であろう(例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992)、Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)、Pickar,Dosage Calculations(1999)、およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkinsを参照)。
5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)の治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当該技術分野で既知の方法を使用して測定すると、本明細書に記載の方法を達成することが可能である活性化合物の濃度であろう。
当該技術分野で周知であるように、ヒトで使用される治療有効量は、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトの投薬量は、上記のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方に調整することによって調整され得る。上記の方法および他の方法に基づいて、ヒトで最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
投薬量は、患者の必要条件および使用される化合物に応じて異なり得る。本発明の文脈では、患者に投与される投与量は、有益な治療応答を患者に経時的にもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されるであろう。特定の状況で適切な投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満であるより少ない投薬量から開始される。その後、投薬量は、環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加する。
投薬量および間隔は、治療される特定の臨床的適応に有効な投与化合物のレベルを提供するように個別に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度にふさわしい治療レジメンが提供される。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、さらに、特定の患者によって示される臨床症状を処置するのに有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画し得る。この計画には、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択が含まれるべきである。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除いて並行実験と同様に扱われる実験を指す。いくつかの場合、対照は、実験効果を評価する際の比較の基準として使用される。いくつかの実施形態では、対照は、5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)の不在下でのタンパク質の活性の測定値である。
本明細書で使用される「試験化合物」は、特定化された生物学的標的または経路の、例えば、5-HT2B受容体の活性、非活性、または他の調節を特定するためにスクリーニングプロセスで使用される実験化合物を指す。
「調節」、「調節する」、または「調節因子」という用語は、それらの明白な通常の意味に従って使用され、1つ以上の特性を変更または変化させる作用を指す。「調節因子」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能または分子の標的の物理的状態を増加または減少させる組成物を指す。「調節」は、1つ以上の特性を変化または変動させるプロセスを指す。例えば、生物学的標的に対する調節因子の効果に適用されるように、調節するとは、生物学的標的の特性もしくは機能または生物学的標的(例えば、5-HT受容体)の量を増加または減少させることによって変更することを意味する。
本明細書で定義されるように、タンパク質-阻害剤相互作用に関して「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」等の用語は、阻害剤の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較してタンパク質の活性または機能に悪影響を及ぼすこと(例えば、それを低減させること)を意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害とは、特定のタンパク質または核酸標的の活性の低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部、部分的に、もしくは完全に刺激を遮断すること、活性化を減少させる、阻止する、もしくは遅延させること、あるいはシグナル伝達またはタンパク質/酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化する、脱感作させる、または下方制御することを含む。本明細書で使用される阻害は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害を指し得る。
「活性化」または「活性化する」などの用語は、アクチベーター化合物の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に良い影響を与える(例えば、増加させる)タンパク質-化合物相互作用を指す。活性化は、特定のタンパク質標的の活性の増強を指し得る。活性化は、変異したタンパク質標的の機能喪失の回復を指し得る。本明細書で使用される活性化は、1つ以上の5-HT受容体の活性化を指し得る。
「接触させる」とは、その明白な通常の意味に従って使用され、少なくとも2つの別個の種(例えば、限定されないが、化学化合物、生体分子、または細胞)が、反応、相互作用、または物理的に接するように十分近位になることを可能にするプロセスを指す。しかしながら、結果として生じる反応生成物が、添加試薬間の反応から直接、または反応混合物において生成され得る添加試薬のうちの1つ以上からの中間体から生成され得ることを理解されたい。
「接触させる」という用語は、2つの種が反応、相互作用、または物理的に接することを可能にすることを含み得、2つの種は、本明細書に記載の化合物およびタンパク質または酵素であり得る。いくつかの実施形態において、接触させるとは、本明細書に記載の化合物が受容体、例えば、5-HT2B受容体と相互作用することを可能にすることを含む。
疾患に関連する物質または物質の活性もしくは機能の文脈において、「関連した」または「に関連する」という用語は、その疾患が(全体的にまたは部分的に)引き起こされるか、あるいはその疾患の症状が(全体的にまたは部分的に)物質または物質の活性もしくは機能によって引き起こされることを意味する。
「患者」または「治療を必要とする対象」とは、本明細書に提供されるような薬学的組成物の投与によって治療することができる疾患または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、ゼブラフィッシュ、および他の非哺乳類動物が含まれる。患者はヒトであり得る。
「疾患」または「状態」は、本明細書で提供される化合物または方法で治療することが可能な患者または対象の存在状態または健康状態を指す。
本明細書における「てんかん性障害」、「てんかん障害」、「発作障害」、または「てんかん」という用語は、非誘発性発作の存在を最もよく特徴とする一連の慢性神経障害を指す。例えば、Noebels et.al.,Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies,4th edition,Bethesda(MD):National Center for Biotechnology Information(US);2012を参照されたい。本明細書で使用されるてんかんは、脳への損傷(例えば、外傷、脳卒中、またはがんによる)または遺伝的変異を指し得る。てんかん障害の症状は、脳のニューロン間の異常な電気化学的シグナル伝達に起因し得る。2回以上の非誘発性発作を経験している患者は、てんかんを有すると考えられ得る。
てんかんの種類には、例えば、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、点頭てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん(例えば、ピクノレプシー)、熱性発作、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ドラベ症候群(DS)、熱性発作を伴う全般てんかん(GEFS+)、乳児期の重度のミオクローヌスてんかん(SMEI)、良性新生児家族性けいれん(BFNC)、ウエスト症候群、大田原症候群、初期ミオクローヌス脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん性脳症、結核性硬化症(TSC)、限局性皮質異形成、I型脳回欠損、ミラー・ディーカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱X症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯状異所性灰白質、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー病、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積状態、腹部てんかん、大規模な両側性ミオクローヌス、月経随伴性てんかん、ジャクソン発作障害、ウンフェルリヒト・ルントボルク病、または光過敏性てんかんが含まれる。
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」または「担体部分」とは、5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)の対象への投与および対象による吸収を助け、対象に重大な有害毒性作用を引き起こすことなく組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、NaCl、標準生理食塩水、乳酸リンゲル液、標準スクロース、標準グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液(リンゲル液など)、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物(例えば、限定されないが、ラクトース、アミロース、またはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色剤などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌され得、必要に応じて、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色剤、および/または本開示の化合物と有害に反応しない芳香族物質などの助剤と混合され得る)。当業者であれば、他の薬学的に許容される賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
「調製物」という用語は、5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)と、カプセルを提供する担体としての封入材料との製剤を含むよう意図されており、そのカプセル中で、他の担体を有するまたは有しない活性成分が担体に取り囲まれており、よって、担体と会合している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内、もしくは皮下投与、または徐放デバイス、例えば小型浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は非経口および経粘膜(例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、または経皮)を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が挙げられるが、これらに限定されない。
5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)およびその医薬組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化される、局所経路により経皮的に送達され得る。経口調製物としては、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、粉末、糖剤、カプセル、液体、トローチ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液が挙げられる。5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)は、徐放性および/または快適さを提供するための成分を追加で含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化多糖類、および細かく分割された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分については、米国特許第4,911,920号、同第5,403,841号、同第5,212,162号、および同第4,861,760号にさらに詳細に述べられている。これらの特許の内容全体は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)はまた、体内での徐放のためのミクロスフェアとして送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくりと放出される薬剤含有ミクロスフェアの皮内注射を介して投与することができる(Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995を参照、生分解性および注射可能のゲル製剤として(例えば、Gao Pharm.Res.12:857-863,1995を参照)、または経口投与のためのミクロスフェアとして(例えば、Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997を参照されたい)。5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、エンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに結合された受容体リガンドを用いることによって送達され得る。特にリポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを運ぶか、さもなければ優先的に特定の器官に向けられる場合、リポソームを使用することによって、5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる。(例えば、Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996、Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995;Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989を参照されたい)。組成物はまた、ナノ粒子として送達され得る。
「同時投与する」とは、本明細書に記載の組成物が、1つ以上のさらなる治療剤の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)は、単独で投与され得るか、または患者に同時投与され得る。同時投与は、化合物(1つ超の化合物)を個別にまたは組み合わせて同時投与または順次投与することを含むよう意図される。したがって、調製物は、所望される場合、他の活性物質と(例えば、代謝分解を低減させるために)組み合わせることもできる。5-HT2Bアゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)は、局所経路により経皮的に送達されるか、またはアプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化され得る。
「療法を追加する」「追加療法」、「補助(adjunct)療法」、および「補助(adjunctive)療法」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、てんかんを治療するために、5-HT2Bアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を別の抗けいれん薬と組み合わせることを指す。
「抗発作薬」、「抗てんかん薬」、「AED」、または「抗けいれん薬」は、本明細書において交換可能に使用され、それらの一般的および通常の意味に従って使用され、発作を低減または排除するための組成物を含む。抗けいれん薬には、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン、カンナバジオール、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フェンフルラミン、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ガナキソロン、フペルジンA、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリン、またはゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、薬剤または薬物の有効性の低減を指す。例えば、セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、フェンフルラミンなど)による治療に「耐性」である対象は、対象が最初にセロトニン再取り込み阻害剤で治療されたときに観察された応答と比較して、応答の低減を示す。
I.治療の方法
本明細書では、とりわけ、てんかんを治療するための方法および組成物が提供される。一態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を5-ヒドロキシトリプタミン-2B受容体(5-HT2B)と接触させることと、試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することとを含む。この方法は、化合物として、5-HT2Bアゴニスト活性を示す試験化合物を選択することを含み得る。選択された化合物は、5-HT2A受容体または5-HT2C受容体に対して低い結合活性を有し得るか、または選択された化合物は、測定可能な5-HT2A受容体または5-HT2C受容体結合活性を示さなくてもよい。てんかんを治療する方法は、選択された化合物をそれを必要とする患者または対象に投与することを含み得る。
本明細書では、とりわけ、てんかんを治療するための方法および組成物が提供される。一態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を5-ヒドロキシトリプタミン-2B受容体(5-HT2B)と接触させることと、試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することとを含む。この方法は、化合物として、5-HT2Bアゴニスト活性を示す試験化合物を選択することを含み得る。選択された化合物は、5-HT2A受容体または5-HT2C受容体に対して低い結合活性を有し得るか、または選択された化合物は、測定可能な5-HT2A受容体または5-HT2C受容体結合活性を示さなくてもよい。てんかんを治療する方法は、選択された化合物をそれを必要とする患者または対象に投与することを含み得る。
別の態様では、てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を5-HT2B受容体と接触させることと、試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することとを含む。この方法は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与し、該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することをさらに含む。動物モデルは、scn1lab変異体ゼブラフィッシュであり得る。試験化合物のアゴニスト活性は、scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動もしくは自発的電子写真発作、または試験化合物の5-HT2B結合活性、のうちの1つ以上によって測定され得る。
別の態様では、てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、有効量の5-HT2B特異的受容体アゴニストを該対象に投与することを含む。該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、その5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して、10、100、1000、10000、または100000倍大きくてよい。活性が大きい倍数は、10~100、100~1000、1000~10000、または10000~100000の範囲から選択される値であり得る。5-HT2B特異的受容体アゴニストは、100nM、10nM、1nM、500pM、または100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合し得る。Kdは、100pM~500pM、500pM~1nM、1nM~10nM、または10nM~100nMの範囲の特定の値であり得る。特定の値は、選択された範囲内の任意の1pM増分から選択され得る。Kdは、前述のKd範囲内のいずれかの部分的な範囲から選択され得る。部分的な範囲の下限は、範囲の下限、または範囲の下限より1pM増分から最大範囲の上限より1pM小さい値から選択される任意の値であり得る。部分的な範囲の上限は、範囲の上限、または範囲の上限より1pM低い値から最大範囲の下限より1pM大きい値から選択される任意の値であり得る。5-HT2B特異的受容体アゴニストは、本明細書においててんかんを治療するための化合物を選択する方法を実施することによって選択される化合物であり得る。
てんかんは、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、点頭てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん(例えば、ピクノレプシー)、熱性発作、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ドラベ症候群、熱性発作を伴う全般てんかん(GEFS+)、乳児期の重度のミオクローヌスてんかん(SMEI)、良性新生児家族性けいれん(BFNC)、ウエスト症候群、大田原症候群、初期ミオクローヌス脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん性脳症、結核性硬化症(TSC)、限局性皮質異形成、I型脳回欠損、ミラー・ディーカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱X症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯状異所性灰白質、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー病、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積状態、腹部てんかん、大規模な両側性ミオクローヌス、月経随伴性てんかん、ジャクソン発作障害、ウンフェルリヒト・ルントボルク病、または光過敏性てんかんであり得る。てんかんは、全般発作または部分的(すなわち、限局性)発作を含み得る。てんかんは、ドラベ症候群であり得る。
てんかんは、例えば、脳炎(encephalitis)、脳炎(cerebritis)、膿瘍、脳卒中、腫瘍、外傷、遺伝性、結節性硬化症、大脳形成異常、または低酸素性虚血性脳症などの神経学的疾患または損傷の結果であり得る。てんかんは、例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの神経変性疾患に関連している可能性がある。てんかんは、自閉症に関連している可能性がある。てんかんは、単一の遺伝子変異に関連している可能性がある。てんかん疾患は、強迫行動または電子写真発作に関連している可能性がある。
試験化合物の投与は、強迫行動または電子写真発作を阻害し得る。阻害は、てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することによって測定され得る。
試験化合物の投与は、試験化合物の不在と比較して、てんかん動物モデルにおける非誘発性発作の発生率(例えば、発生数)を低減し得る。したがって、試験化合物の投与に対するてんかん動物モデルの応答は、漸進的に本明細書に記載の化合物の投与前の時間(例えば、対照または対照時間)と比較して監視することができる。
試験化合物の投与は、試験化合物の不在と比較して、てんかん動物モデルにおけるミオクローヌス発作またはてんかん重積状態を低減または予防し得る。試験化合物の投与は、試験化合物の不在と比較して、てんかん動物モデルにおけるミオクローヌス発作を低減または予防し得る。試験化合物の投与は、試験化合物の不在と比較して、てんかん動物モデルにおけるてんかん重積状態を低減または予防し得る。試験化合物の投与に対するてんかん動物モデルの応答は、漸進的に本明細書に記載の化合物の投与前の時間(例えば、対照または対照時間)と比較して監視することができる。
てんかん動物モデルは、ドラベ症候群(DS)動物モデルであり得る。DS動物モデルは、ゼブラフィッシュ(Danio rerio)であり得る。ゼブラフィッシュ(Danio rerio)は、scn1lab変異体またはscn1laa変異体であり得る。ゼブラフィッシュ(Danio rerio)は、scn1lab変異体であり得る。ゼブラフィッシュ(Danio rerio)は、scn1laa変異体であり得る。
DS動物モデルは、抗てんかん薬(AED)に耐性のあるゼブラフィッシュ(Danio rerio)であり得る。ゼブラフィッシュ(Danio rerio)は、AEDに耐性のあるscn1lab変異体またはscn1laa変異体であり得る。ゼブラフィッシュ(Danio rerio)は、AEDに耐性のあるscn1lab変異体であり得る。ゼブラフィッシュ(Danio rerio)は、AEDに耐性のあるscn1laa変異体であり得る。
AEDは、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン、カンナバジオール、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フェンフルラミン、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ガナキソロン、フペルジンA、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリン、またはゾニサミドであり得る。AEDは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、レベチラセタム、ベンゾジアゼピン、フェノバルビタール、プレガバリン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、臭化カリウム、フェニトイン、スチリペントール、ビガバトリン、またはゾニサミドであり得る。AEDは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ガバペンチン、トピラメート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、またはビガバトリンであり得る。
AEDは、アセタゾラミドであり得る。AEDは、ベンゾジアゼピンであり得る。AEDは、カンナバジオールであり得る。AEDは、カルバマゼピンであり得る。AEDは、クロバザムであり得る。AEDは、クロナゼパムであり得る。AEDは、酢酸エスリカルバゼピンであり得る。AEDは、エトスクシミドであり得る。AEDは、エトトインであり得る。AEDは、フェルバメートであり得る。AEDは、フェンフルラミンであり得る。AEDは、ホスフェニトインであり得る。AEDは、ガバペンチンであり得る。AEDは、ガナキソロンであり得る。AEDは、フペルジンAであり得る。AEDは、ラコサミドであり得る。AEDは、ラモトリギンであり得る。AEDは、レベチラセタムであり得る。AEDは、ニトラゼパムであり得る。AEDは、オクスカルバゼピンであり得る。AEDは、ペランパネルであり得る。AEDは、ピラセタムであり得る。AEDは、フェノバルビタールであり得る。AEDは、フェニトインであり得る。AEDは、臭化カリウムであり得る。AEDは、プレガバリンであり得る。AEDは、プリミドンであり得る。AEDは、レチガビンであり得る。AEDは、ルフィナミドであり得る。AEDは、バルプロ酸であり得る。AEDは、バルプロ酸ナトリウムであり得る。AEDは、スチリペントールであり得る。AEDは、チアガビンであり得る。AEDは、トピラメートであり得る。AEDは、ビガバトリンであり得る。AEDは、ゾニサミドであり得る。クレミゾールもしくはクレミゾール類似体(その薬学的に許容される塩を含む)またはクレミゾールもしくはクレミゾール類似体の医薬組成物は、本明細書に記載のAEDのうちの1つ以上に対する補助療法として投与され得る。
本明細書に記載の方法において、試験化合物は、抗てんかん薬(AED)と同時投与され得る。AEDは、アセタゾラミド、ベンゾジアゼピン、カンナバジオール、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フェンフルラミン、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ガナキソロン、フペルジンA、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、ビガバトリン、またはゾニサミドであり得る。AEDは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、レベチラセタム、ベンゾジアゼピン、フェノバルビタール、プレガバリン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、トピラメート、臭化カリウム、フェニトイン、スチリペントール、ビガバトリン、またはゾニサミドであり得る。AEDは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ガバペンチン、トピラメート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、またはビガバトリンであり得る。
AEDは、アセタゾラミドであり得る。AEDは、ベンゾジアゼピンであり得る。AEDは、カンナバジオールであり得る。AEDは、カルバマゼピンであり得る。AEDは、クロバザムであり得る。AEDは、クロナゼパムであり得る。AEDは、酢酸エスリカルバゼピンであり得る。AEDは、エトスクシミドであり得る。AEDは、エトトインであり得る。AEDは、フェルバメートであり得る。AEDは、フェンフルラミンであり得る。AEDは、ホスフェニトインであり得る。AEDは、ガバペンチンであり得る。AEDは、ガナキソロンであり得る。AEDは、フペルジンAであり得る。AEDは、ラコサミドであり得る。AEDは、ラモトリギンであり得る。AEDは、レベチラセタムであり得る。AEDは、ニトラゼパムであり得る。AEDは、オクスカルバゼピンであり得る。AEDは、ペランパネルであり得る。AEDは、ピラセタムであり得る。AEDは、フェノバルビタールであり得る。AEDは、フェニトインであり得る。AEDは、臭化カリウムであり得る。AEDは、プレガバリンであり得る。AEDは、プリミドンであり得る。AEDは、レチガビンであり得る。AEDは、ルフィナミドであり得る。AEDは、バルプロ酸であり得る。AEDは、バルプロ酸ナトリウムであり得る。AEDは、スチリペントールであり得る。AEDは、チアガビンであり得る。AEDは、トピラメートであり得る。AEDは、ビガバトリンであり得る。AEDは、ゾニサミドであり得る。クレミゾールもしくはクレミゾール類似体(その薬学的に許容される塩を含む)またはクレミゾールもしくはクレミゾール類似体の医薬組成物は、本明細書に記載のAEDのうちの1つ以上に対する補助療法として投与され得る。
したがって、試験化合物は、本明細書に記載のてんかん障害に関連する発作を含む、発作を治療するための追加(例えば、組み合わせて)AED薬剤として投与され得る。試験化合物は、本明細書に記載のてんかん障害に関連する発作を含む、発作を治療するための補助療法(例えば、組み合わせて)AED薬剤として投与され得る。
てんかんは、部分発作または全般発作を特徴とし得る。てんかんは、部分発作を特徴とし得る。てんかんは、全般発作を特徴とし得る。部分発作は、単純な焦点発作、複雑な焦点発作、または二次性全般化を伴う部分発作であり得る。全般発作は、全般強直間代発作、欠神発作(すなわち、小発作)、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、または無緊張発作であり得る。
本明細書に記載のAEDと同時投与される場合、試験化合物およびAEDは同時に投与され得る。同時に投与される場合、試験化合物は、AEDと一緒に(すなわち、単一投与単位で)製剤化され得る。試験化合物は、AEDとは別個に投与するために製剤化されるが、同時に投与することができる。本明細書に記載のAEDと同時投与される場合、試験化合物は、AEDの投与の(例えば、前または後に)順次投与され得る。本明細書に記載されるように、当業者は、投与の順序を容易に決定することができる。
本明細書において、試験化合物をてんかん動物モデルに投与し、動物モデルの電気生理学的記録を取得して、動物モデルにおける自発的電子写真発作の存在、強度、または不在を検出する方法が提供される。てんかん動物モデルの行動活動は、けいれん性行動、けいれん性高速遊泳行動、または自発的電子写真発作であり得る。実施形態において、てんかん動物モデルの行動活動は、けいれん性行動であり得る。実施形態において、てんかん動物モデルの行動活動は、けいれん性高速遊泳行動であり得る。実施形態において、てんかん動物モデルの行動活動は、自発的電子写真発作であり得る。
てんかん動物モデルのけいれん性高速遊泳行動は、動物モデルの電気生理学的記録で検出することができる。該てんかん動物モデルにおける自発的電子写真発作の存在、強度、または不在は、動物モデルの電気生理学的記録で検出することができる。
実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性を測定することは、試験化合物の受容体結合活性を測定することを含み得る。実施形態において、受容体は、5-HT2B受容体であり得る。実施形態において、てんかんを治療するための化合物として選択された試験化合物は、5-HT2A受容体または5-HT2C受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な5-HT2A受容体または5-HT2C受容体結合活性を示さない。実施形態において、選択された試験化合物は、5-HT2A受容体への結合活性が低いか、または測定可能な5-HT2A受容体結合活性を示さない。実施形態において、選択された試験化合物は、5-HT2C受容体への結合活性が低いか、または測定可能な5-HT2C受容体結合活性を示さない。実施形態において、選択された試験化合物は、5-HT2A受容体への結合活性が低い。実施形態において、試験化合物は、測定可能な5-HT2A受容体結合活性を示さない。実施形態において、試験化合物は、5-HT2C受容体への結合活性が低い。実施形態において、試験化合物は、測定可能な5-HT2C受容体結合活性を示さない。
実施形態において、てんかんを治療するための化合物として選択された試験化合物は、100nM、10nM、1nM、500pM、または100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、100nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、10nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、1nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、500pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。
実施形態において、てんかんを治療するための化合物として選択された試験化合物は、50nM、25nM、15nM、7.5nM、5nM、2nM、800pM、600pM、400pM、200pM、150pM、または50pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、50nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、25nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、15nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、7.5nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、5nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、2nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、800pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、600pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、400pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、200pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、1500pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、50pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。
実施形態において、てんかんを治療するための化合物として選択された試験化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10、100、1000、10000、または100000倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して1000倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10000倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100000倍大きい。
実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して50倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して500倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して2500倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して5000倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して25000倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して50000倍大きい。実施形態において、選択された化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して1000000倍大きい。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法を実施することによって選択される化合物は、(1)5-HT2Bアゴニスト活性、(2)てんかん動物モデルに試験化合物を投与した後のてんかん動物モデルにおけるてんかん性行動活動の低減、(3)てんかん動物モデルに試験化合物を投与した後のてんかん動物モデルにおけるけいれん性高速遊泳行動の低減、(4)てんかん動物モデルに試験化合物を投与した後のてんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作もしくはその欠如の検出、(5)100nM、10nM、1nM、500pM、もしくは100pM未満のKdでの、5-HT2B受容体への結合、または(6)該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10、100、1000、10000、もしくは100000倍大きい5-HT2Bに対するアゴニスト活性、のうちの少なくとも1つを有する試験化合物である。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択された化合物は、5-HT2Bアゴニスト活性を有する試験化合物である。実施形態において、該HT-52Bアゴニスト活性は、HT-52B受容体結合活性である。実施形態において、該化合物は、5-HT2A受容体もしくは5-HT2C受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な5-HT2A受容体もしくは5-HT2C受容体結合活性を示さない。実施形態において、選択された化合物のHT-52Bアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10、100、1000、10000、または100000倍大きい。実施形態において、選択された化合物のHT-52Bアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10倍大きい。実施形態において、選択された化合物のHT-52Bアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100倍大きい。実施形態において、選択された化合物のHT-52Bアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して1000倍大きい。実施形態において、選択された化合物のHT-52Bアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10000倍大きい。実施形態において、選択された化合物のHT-52Bアゴニスト活性は、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100000倍大きい。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択される化合物の選択は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおけるてんかん性行動活動の低減をもたらす試験化合物である。実施形態において、てんかん性行動活動は、けいれん性高速遊泳行動または自発的電子写真発作である。実施形態において、てんかん性行動活動は、けいれん性高速遊泳行動である。実施形態において、てんかん性行動活動は、自発的電子写真発作である。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択される化合物は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおけるけいれん性高速遊泳行動の低減をもたらす試験化合物である。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択される化合物は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作またはその欠如の検出によって見出される試験化合物である。実施形態において、試験化合物の選択は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作を検出することに基づく。実施形態において、試験化合物の選択は、試験化合物をてんかん動物モデルに投与した後のてんかん動物モデルにおける自発的電子写真発作の欠如に基づく。
実施形態において、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法によって選択された化合物は、100nM、10nM、1nM、500pM、または100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する試験化合物である。実施形態において、選択された化合物は、100nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、10nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された試験化合物は、1nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された化合物は、500pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、選択された化合物は、100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。
てんかんを治療するための化合物を選択する方法が本明細書に提供され、該方法は、試験化合物を5-HT2B受容体と接触させることと、試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することと、試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することとを含む。実施形態において、てんかん動物モデルは、scn1lab変異体ゼブラフィッシュであり得る。実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性は、scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動、scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおける自発的電子写真発作、または試験化合物の5-HT2B結合活性、のうちの1つ以上によって測定される。実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性は、scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動によって測定される。実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性は、scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおける自発的電子写真発作によって測定される。実施形態において、試験化合物のアゴニスト活性は、その5-HT2B結合活性によって測定される。
てんかんを治療する方法が本明細書に提供される。一態様において、この方法は、有効量の5-HT2B特異的受容体アゴニストをてんかんの治療を必要とする対象に投与することによっててんかんを治療する方法である。
実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、クレミゾール、クレミゾール類似体、またはそれらの薬学的に許容される塩である。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、クレミゾール、クレミゾール類似体、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、メチルエルゴノビン、6-APB、ノルフェンフルラミン、Ro60-0175、BW-723C86、カベルゴリン、ブロモクリプチン、またはピリベジルである。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法を通じててんかんを治療するための化合物として選択される化合物である。
クレミゾールの類似体は、本明細書に記載の式(I)の化合物を含み得、例えば、PCT/US2008/076804、WO10/107739、WO2009/039248、または米国特許第4,011,322号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるのと同様の構造の化合物を含み得る。
実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して10、100、1000、10000、または100000倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して10倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して100倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して1000倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して10000倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して100000倍大きい。活性が大きい倍数は、10~100、100~1000、1000~10000、または10000~100000の範囲から選択される値であり得る。
実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して50、500、2500、5000、25000、50000、または1000000倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して50倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して500倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して2500倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して5000倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して25000倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して50000倍大きい。5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性は、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体活性と比較して1000000倍大きい。活性が大きい倍数は、50~500、500~2500、2500~5000、5000~25000、25000~50000、または50000~100000の範囲から選択される値であり得る。
実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、100nM、10nM、1nM、500pM、または100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、100nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、10nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、1nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、500pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。Kdは、100pM~500pM、500pM~1nM、1nM~10nM、または10nM~100nMの範囲の特定の値であり得る。特定の値は、範囲内の任意の1pM増分から選択され得る。Kdは、前述のKd範囲内のいずれかの部分的な範囲から選択され得る。部分的な範囲の下限は、範囲の下限、または範囲の下限より1pM増分から最大範囲の上限より1pM小さい値から選択される任意の値であり得る。部分的な範囲の上限は、範囲の上限、または範囲の上限より1pM低い値から最大範囲の下限より1pM大きい値から選択される任意の値であり得る。
実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、50nM、25nM、15nM、7.5nM、5nM、2nM、800pM、600pM、400pM、200pM、150pM、または50pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、50nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、25nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、15nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、7.5nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、5nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、2nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、800pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、600pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、400pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、200pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、1500pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、50pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する。Kdは、50pM~150pM、150pM~200pM、200pM~400pM、400pM~600pM、600pM~800pM、800pM~2nM、2nM~5nM、5nM~7.5nM、7.5nM~15nM、15nM~25nM、または25nM~50nMの範囲の特定の値であり得る。特定の値は、範囲内の任意の1pM増分から選択され得る。Kdは、前述のKd範囲内のいずれかの部分的な範囲から選択され得る。部分的な範囲の下限は、範囲の下限、または範囲の下限より1pM増分から最大範囲の上限より1pM小さい値から選択される任意の値であり得る。部分的な範囲の上限は、範囲の上限、または範囲の上限より1pM低い値から最大範囲の下限より1pM大きい値から選択される任意の値であり得る。
II.医薬組成物
前述の疾患および障害を治療するのに有用な、5-HT2B受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が本明細書に提供される。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法を通じててんかんを治療するための化合物として選択される化合物である。医薬組成物は、本明細書に記載されるように、錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、またはトローチ剤として製剤化され得る。医薬組成物は、経口投与用の錠剤、カプセル、ピル、カシェ剤、またはトローチ剤として製剤化され得る。医薬組成物は、例えば、静脈内投与などの技法による投与用の溶液に溶解するために製剤化され得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるように、経口投与、坐剤投与、局所投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与、皮下投与、移植、経皮投与、または経粘膜投与用に製剤化され得る。
前述の疾患および障害を治療するのに有用な、5-HT2B受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が本明細書に提供される。実施形態において、5-HT2B特異的受容体アゴニストは、本明細書のてんかんを治療するための化合物を選択する方法を通じててんかんを治療するための化合物として選択される化合物である。医薬組成物は、本明細書に記載されるように、錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、またはトローチ剤として製剤化され得る。医薬組成物は、経口投与用の錠剤、カプセル、ピル、カシェ剤、またはトローチ剤として製剤化され得る。医薬組成物は、例えば、静脈内投与などの技法による投与用の溶液に溶解するために製剤化され得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるように、経口投与、坐剤投与、局所投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与、皮下投与、移植、経皮投与、または経粘膜投与用に製剤化され得る。
医薬組成物として投与される場合、医薬組成物は、光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、アイソフォーム、多形、水和物、溶媒和物、もしくは生成物、または5-HT2B受容体アゴニストの薬学的に許容される塩を含み得る。医薬組成物に含まれる5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)は、上記のように、担体部分に共有結合され得る。実施形態において、医薬組成物に含まれる5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)は、担体部分に共有結合されていない。共有結合された5-HT2B受容体アゴニストと共有結合されていないものとの組み合わせが、本明細書の医薬組成物であってもよい。
5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)は、本明細書に記載されるように、単独で投与されるか、またはAEDとともにそれを必要とする対象に同時投与することができる。同時投与は、個別にまたは組み合わせて(例えば、2つ以上の化合物、例えば、本明細書に記載のAED)、本明細書に記載されるように、5-HT2B受容体アゴニストの同時または順次投与を含むことを意味する。したがって、調製物は、所望される場合、他の活性物質と(例えば、発作を予防するために)組み合わせることもできる。
1.製剤
本明細書に記載の5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)または医薬組成物は、多種多様な経口、非経口、および局所剤形で調製および投与することができる。したがって、本明細書に記載の5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)または医薬組成物は、注射用製剤であり得、注射によって(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内)投与され得る。また、本明細書に記載の5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)または医薬組成物は、吸入用の製剤であり得、吸入によって投与され得る。吸入は鼻腔内であり得る。加えて、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)または医薬組成物は、経皮送達用の製剤であり得、経皮投与され得る。複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を使用して、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはそれを含む医薬組成物を投与することができることも想定される。本明細書に記載の医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)のうちの1つ以上とを含み得る。本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載されるように、薬学的に許容される担体または賦形剤と、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)のうちの1つ以上と、1つ以上のAEDとを含み得る。
本明細書に記載の5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)または医薬組成物は、多種多様な経口、非経口、および局所剤形で調製および投与することができる。したがって、本明細書に記載の5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)または医薬組成物は、注射用製剤であり得、注射によって(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内)投与され得る。また、本明細書に記載の5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)または医薬組成物は、吸入用の製剤であり得、吸入によって投与され得る。吸入は鼻腔内であり得る。加えて、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)または医薬組成物は、経皮送達用の製剤であり得、経皮投与され得る。複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を使用して、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはそれを含む医薬組成物を投与することができることも想定される。本明細書に記載の医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)のうちの1つ以上とを含み得る。本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載されるように、薬学的に許容される担体または賦形剤と、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)のうちの1つ以上と、1つ以上のAEDとを含み得る。
調製物には、薬学的に許容される担体が含まれ得る。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る1つ以上の物質であり得る。
粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化された固体であり得る。錠剤では、活性成分は、適切な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮され得る。
粉末および錠剤は、好ましくは5%~70%の活性化合物を含む。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「調製物」という用語は、活性化合物と、カプセルを提供する担体としての封入材料との製剤を含むよう意図されており、そのカプセル中で、他の担体を有するまたは有しない活性成分が担体に取り囲まれており、それ故に、担体と会合している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
好適な固体賦形剤には、炭酸マグネシウム;ステアリン酸マグネシウム;タルク;ペクチン;デキストリン;デンプン;トラガカント;低融点ワックス;カカオバター;炭水化物;ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、または他の植物からのデンプンを含むがこれらに限定されない糖;メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース;ならびにアラビアゴムおよびトラガカントを含むゴム;ならびにゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されないタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤または可溶化剤を添加することができる。
糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物も含み得る、濃縮糖溶液などの好適なコーティングが提供される。製品の識別のため、または5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)または医薬組成物の量(すなわち、投与量)を特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。本明細書に記載の医薬調製物はまた、例えば、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングで作られた軟質の密封カプセルを使用して経口的に使用することができる。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、攪拌することにより、活性成分をその中に均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を便利なサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射の場合、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液で製剤化され得る。
非経口適用が必要または望まれる場合、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはそれを含む医薬組成物に特に好適な混合物は、注射液、無菌液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに坐剤を含む懸濁液、乳濁液、またはインプラントである。特に、非経口投与用の担体には、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどの水溶液が含まれる。アンプルは、便利な単位投与量である。5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはそれを含む医薬組成物はまた、リポソームに組み込まれるか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本発明での使用に好適な薬学的混合物には、例えば、Pharmaceutical Sciences(17th Ed.,Mack Pub.Co.,Easton,PA)およびWO96/05309に記載されているものが含まれ、これらの両方の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望されるように、好適な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの粘性材料、または天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール)、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)などの分散剤または湿潤剤を含む水に微粉化された活性成分を分散させることによって作製することができる。水性懸濁液はまた、エチルまたはn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエートなどの1つ以上の防腐剤、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、およびスクロース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの1つ以上の甘味料を含み得る。製剤は浸透圧に応じて調整され得る。
使用の直前に、経口または吸入投与用の液体形態の調製物に変換されることを意図する固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。甘味料を添加して、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなどの口当たりの良い経口調製物を提供することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存され得る。注射可能な油ビヒクルの例としては、Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997を参照されたい。本明細書に記載の医薬製剤はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、上記の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカンスゴムなどの天然に存在するゴム、大豆レシチンなどの天然に存在するホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキシドとこれらの部分エステルの縮合生成物が含まれる。乳濁液はまた、シロップおよびエリキシル剤の製剤の場合のように、甘味料および香味剤を含み得る。かかる製剤はまた、粘滑薬、防腐剤、または着色剤を含み得る。
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であり得、パッケージは、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの個別の量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤そのものであり得、またはこれらのうちのいずれかを適切な数パッケージ化した形態であり得る。
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力により、0.1mg~10000mgに変化または調整され得る。上記組成物は、また、必要に応じて、他の相溶性のある治療薬を含み得る。
製剤は、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を含み得る。かかる共溶媒としては、ポリソルベート20、60および80、プルロニックF-68、F-84、およびP-103、シクロデキストリン、ならびにポリオキシル35ヒマシ油が挙げられる。かかる共溶媒は、典型的には、約0.01重量%~約2重量%のレベルで使用される。単純な水溶液の粘度よりも高い粘度は、製剤の調剤における変動性を低下するため、製剤の懸濁液または乳濁液の成分の物理的分離を低下するため、および/またはそうでなければ製剤を改善するために望ましい場合がある。かかる増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上記の組み合わせが挙げられる。かかる薬剤は、典型的には、約0.01重量%~約2重量%のレベルで使用される。
単純な水溶液の粘度よりも高い粘度は、製剤の調剤における変動性を低下するため、製剤の懸濁液または乳濁液の成分の物理的分離を低下するため、および/またはそうでなければ製剤を改善するために望ましい場合がある。かかる増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上記の組み合わせ、および当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。かかる薬剤は、典型的には、約0.01重量%~約2重量%のレベルで使用される。上記のアジュバントのいずれかの許容量の決定は、当業者によって容易に確認される。
医薬組成物は、徐放性および/または快適性を提供するための成分を追加で含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化多糖類、および細かく分割された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分については、米国特許第4,911,920号、5,403,841号、5,212,162号、および4,861,760号にさらに詳細に述べられている。これらの特許の内容全体は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、静脈内使用を意図し得る。薬学的に許容される賦形剤は、静脈内使用のためにpHを望ましい範囲に調整するための緩衝液を含み得る。リン酸塩、ホウ酸塩、および硫酸塩などの無機酸の塩を含む多くの緩衝液が知られている。
5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物は、本明細書に記載のてんかん障害を治療するために、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化される、局所経路により経皮的に送達され得る。
5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)は、本明細書に記載の医薬組成物において塩として提供され得、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むがこれらに限定されない多くの酸とともに形成され得る。塩は、対応する遊離塩基の形態である水性または他のプロトン性溶媒により可溶性である傾向がある。
本明細書に記載のてんかん障害を治療するために投与される5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物は、静脈内(IV)投与または体腔もしくは器官の内腔への投与などの非経口投与を介して投与することができる。投与用の製剤は、一般に、薬学的に許容される担体に溶解された本発明の組成物の溶液を含む。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウムがある。加えて、無菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。これらの溶液は、無菌であり、望ましくない物質を一般的には含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技法によって滅菌され得る。製剤は、pH調整剤および緩衝液、毒性調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの、生理学的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される補助物質を含み得る。これらの製剤中の本発明の化合物の濃度は広く変化し得、選択された特定の投与形式および患者の必要性に従って、主に液量、粘度、体重などに基づいて選択される。IV投与の場合、製剤は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液などの無菌の注射可能な調製物であり得る。この懸濁液は、それらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、1,3-ブタンジオールの溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。
てんかん障害を治療するための5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)の医薬製剤は、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、エンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合する、リポソームに結合されるかまたはオリゴヌクレオチドに直接結合されるリガンドを用いることによって送達することができる。特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを運ぶか、さもなければ優先的に特定の器官に向けられる場合、リポソームを使用することによって、本発明の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる。(例えば、Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996、Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995;Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989を参照されたい)。
同時投与には、第2の活性剤(例えば、抗けいれん薬)の0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、または24時間以内に1つの活性剤(例えば、クレミゾールまたはクレミゾール類似体(その薬学的に許容される塩を含む))を投与することが含まれる。同時投与には、第2の活性剤の0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、または24時間以内に1つの活性剤を投与することが含まれる。同時投与には、2つの活性剤を同時に、ほぼ同時に(例えば、互いの約1、5、10、15、20、または30分以内に)、または任意の順序で順次投与することが含まれる。同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤化することができる。活性剤および/または補助剤は、互いに連結またはコンジュゲートされ得る。
同時投与には、栄養必要量または食事の変更などのてんかん障害の治療との組み合わせも含まれる。したがって、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物は、ケトン食療法(例えば、高脂肪、適切なタンパク質、低炭水化物食)を含むがこれに限定されない特別食の対象に投与され得る。
2.有効投与量
医薬組成物は、治療有効量、すなわち、その意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)を含み得る。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される症状によって異なるであろう。例えば、てんかん障害(例えば、ドラベ症候群)を治療する方法で投与される場合、かかる組成物は、所望の結果(例えば、発作の重症度の低減またはその排除を含み得る、発作の阻害)を達成するのに有効な5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物の量を含む。
医薬組成物は、治療有効量、すなわち、その意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)を含み得る。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される症状によって異なるであろう。例えば、てんかん障害(例えば、ドラベ症候群)を治療する方法で投与される場合、かかる組成物は、所望の結果(例えば、発作の重症度の低減またはその排除を含み得る、発作の阻害)を達成するのに有効な5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物の量を含む。
投与される5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物の投与量および頻度(単回または複数回投与)は、投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、体型指数、および食事、治療される疾患の症状の性質および程度、他の疾患または他の健康関連問題の存在、同時治療の種類、ならびに任意の疾患による合併症または治療レジメンを含む様々な要因に応じて変化し得る。他の治療レジメンまたは薬剤が本明細書に記載の方法と併せて使用され得る。
本明細書に記載のてんかん疾患を治療するための5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物の治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、患者が経験する発作を阻害またはさもなければ減少させることができる5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物のそれらの濃度である。
ヒトにおける使用のための、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物の治療有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトの投与量は、上記のように、治療に対する患者の応答を監視し、投与量を上方または下方に調整することによって調整され得る。
投与量は、対象の要件および用いられる化合物に応じて変化し得る。本明細書に提示される医薬組成物の文脈では、対象に投与される用量は、有益な治療応答を対象に経時的にもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されるであろう。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満である、より少ない投与量から開始される。その後、投薬量は、環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加する。
投与量および投与間隔は、治療される特定のてんかん障害に有効な投与される5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物のレベルを提供するために個別に調整することができる。これにより、個体の病状の重症度にふさわしい治療レジメンが提供される。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、さらに、特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに完全に有効である、有効な予防的または治療的治療レジメンを計画し得る。この計画には、効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる、5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)またはその医薬組成物の慎重な選択が含まれるべきである。
3.毒性
特定の化合物の毒性と治療効果との比率はその治療指数であり、LD50(集団の50%で致死的な化合物の量)とED50(集団の50%で有効な化合物の量)との比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物研究から得られた治療指数データは、ヒトにおいて使用するための一連の投与量を処方する際に使用することができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないED50を含む血漿濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。例えば、Fingl et al.,THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Ch.1,p.l,1975内を参照されたい。正確な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態および化合物が使用される特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
特定の化合物の毒性と治療効果との比率はその治療指数であり、LD50(集団の50%で致死的な化合物の量)とED50(集団の50%で有効な化合物の量)との比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物研究から得られた治療指数データは、ヒトにおいて使用するための一連の投与量を処方する際に使用することができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないED50を含む血漿濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。例えば、Fingl et al.,THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Ch.1,p.l,1975内を参照されたい。正確な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態および化合物が使用される特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
非経口適用が必要または望まれる場合、医薬組成物に含まれる5-HT2B受容体アゴニスト(その薬学的に許容される塩を含む)に特に好適な混合物は、注射液、無菌液、油性または水性溶液、ならびに坐剤を含む懸濁液、乳濁液、またはインプラントである。非経口投与用の担体の非限定的な例としては、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどの水溶液が挙げられる。アンプルは、便利な単位投与量である。本明細書に提示される医薬組成物での使用に好適な薬学的混合物には、例えば、Pharmaceutical Sciences(17th Ed.,Mack Pub.Co.,Easton,PA)およびWO96/05309に記載されているものが含まれ、これらの両方の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施形態
実施形態1.てんかんの治療に使用するための化合物を選択する方法であって、
試験化合物を5-ヒドロキシトリプタミン-2B受容体(5-HT2B)と接触させることと、
該試験化合物の5-HT2B2Bアゴニスト活性を測定することと、を含む、方法。
実施形態2.てんかん動物モデルをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態3.該試験化合物を、てんかん動物モデルに投与することと、該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、をさらに含む、実施形態1または2に記載の方法。
実施形態4.該てんかん動物モデルが、ドラベ症候群(DS)動物モデルである、実施形態1~3のいずれか1項に記載の方法。
実施形態5.DS動物モデルが、抗てんかん薬(AED)に耐性のあるゼブラフィッシュ(Danio rerio)である実施形態1~4のいずれか1項に記載の方法。
実施形態6.ゼブラフィッシュ(Danio rerio)が、scn1lab変異体またはscn1laa変異体である、実施形態1~5のいずれか1項に記載の方法。
実施形態7.行動活動が、けいれん性高速遊泳行動である、実施形態1~6のいずれか1項に記載の方法。
実施形態8.該試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、動物モデルの電気生理学的記録を取得して、該てんかん動物モデルにおける自発的電子写真発作の存在、強度、または不在を検出することと、をさらに含む、実施形態2~7のいずれか1項に記載の方法。
実施形態9.該てんかん動物モデルが、DS動物モデルである、実施形態1~8のいずれか1項に記載の方法。
実施形態10.DS動物モデルが、scn1lab変異体ゼブラフィッシュである、実施形態1~9のいずれか1項に記載の方法。
実施形態11.該測定が、試験化合物による5-HT2B受容体結合活性を決定することを含む、実施形態1~10のいずれか1項に記載の方法。
実施形態12.該化合物が、5-HT2A受容体または5-HT2C受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な5-HT2A受容体もしくは5-HT2C受容体結合活性を示さない、実施形態1~11のいずれか1項に記載の方法。
実施形態13.該化合物が、100nM、10nM、1nM、500pM、または100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態1~12のいずれか1項に記載の方法。
実施形態14.該化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性が、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10、100、1000、10000、または100000倍大きい、実施形態1~13のいずれか1項に記載の方法。
実施形態15.(1)該試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性、(2)該てんかん動物モデルに該試験化合物を投与した後の該てんかん動物モデルにおけるてんかん性行動活動の低減、(3)該てんかん動物モデルに該試験化合物を投与した後の該てんかん動物モデルにおけるけいれん性高速遊泳行動の低減、(4)該てんかん動物モデルに該試験化合物を投与した後の該てんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作もしくはその欠如の検出、(5)100nM、10nM、1nM、500pM、もしくは100pM未満のKdでの、該試験化合物の5-HT2B受容体への結合、または(6)該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10、100、1000、10000、もしくは100000倍大きい該試験化合物のアゴニスト活性、のうちの少なくとも1つに基づいて、該化合物として該試験化合物を選択することをさらに含む、実施形態1~14のいずれか1項に記載の方法。
実施形態16.てんかんを治療するための化合物を選択する方法であって、
試験化合物を5-HT2B受容体と接触させることと、
該試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することと、
該試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、
該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、を含む、方法。
実施形態17.てんかん動物モデルが、scn1lab変異体ゼブラフィッシュであり、該試験化合物のアゴニスト活性が、
scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動、
scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおける自発的電子写真発作、または
該試験化合物の5-HT2B結合活性、のうちの1つ以上によって測定される、実施形態16に記載の方法。
実施形態18.てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、該方法が、該対象に有効量の5-HT2B特異的受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
実施形態19.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10倍大きい、実施形態18に記載の方法。
実施形態20.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100倍大きい、実施形態18に記載の方法。
実施形態21.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して1000倍大きい、実施形態18に記載の方法。
実施形態22.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10000倍大きい、実施形態21に記載の方法。
実施形態23.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100000倍大きい、実施形態22に記載の方法。
実施形態24.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、100nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
実施形態25.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、10nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
実施形態26.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、1nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
実施形態27.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、500pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
実施形態28.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
実施形態1.てんかんの治療に使用するための化合物を選択する方法であって、
試験化合物を5-ヒドロキシトリプタミン-2B受容体(5-HT2B)と接触させることと、
該試験化合物の5-HT2B2Bアゴニスト活性を測定することと、を含む、方法。
実施形態2.てんかん動物モデルをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態3.該試験化合物を、てんかん動物モデルに投与することと、該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、をさらに含む、実施形態1または2に記載の方法。
実施形態4.該てんかん動物モデルが、ドラベ症候群(DS)動物モデルである、実施形態1~3のいずれか1項に記載の方法。
実施形態5.DS動物モデルが、抗てんかん薬(AED)に耐性のあるゼブラフィッシュ(Danio rerio)である実施形態1~4のいずれか1項に記載の方法。
実施形態6.ゼブラフィッシュ(Danio rerio)が、scn1lab変異体またはscn1laa変異体である、実施形態1~5のいずれか1項に記載の方法。
実施形態7.行動活動が、けいれん性高速遊泳行動である、実施形態1~6のいずれか1項に記載の方法。
実施形態8.該試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、動物モデルの電気生理学的記録を取得して、該てんかん動物モデルにおける自発的電子写真発作の存在、強度、または不在を検出することと、をさらに含む、実施形態2~7のいずれか1項に記載の方法。
実施形態9.該てんかん動物モデルが、DS動物モデルである、実施形態1~8のいずれか1項に記載の方法。
実施形態10.DS動物モデルが、scn1lab変異体ゼブラフィッシュである、実施形態1~9のいずれか1項に記載の方法。
実施形態11.該測定が、試験化合物による5-HT2B受容体結合活性を決定することを含む、実施形態1~10のいずれか1項に記載の方法。
実施形態12.該化合物が、5-HT2A受容体または5-HT2C受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な5-HT2A受容体もしくは5-HT2C受容体結合活性を示さない、実施形態1~11のいずれか1項に記載の方法。
実施形態13.該化合物が、100nM、10nM、1nM、500pM、または100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態1~12のいずれか1項に記載の方法。
実施形態14.該化合物の5-HT2B受容体に対するアゴニスト活性が、該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10、100、1000、10000、または100000倍大きい、実施形態1~13のいずれか1項に記載の方法。
実施形態15.(1)該試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性、(2)該てんかん動物モデルに該試験化合物を投与した後の該てんかん動物モデルにおけるてんかん性行動活動の低減、(3)該てんかん動物モデルに該試験化合物を投与した後の該てんかん動物モデルにおけるけいれん性高速遊泳行動の低減、(4)該てんかん動物モデルに該試験化合物を投与した後の該てんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作もしくはその欠如の検出、(5)100nM、10nM、1nM、500pM、もしくは100pM未満のKdでの、該試験化合物の5-HT2B受容体への結合、または(6)該化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10、100、1000、10000、もしくは100000倍大きい該試験化合物のアゴニスト活性、のうちの少なくとも1つに基づいて、該化合物として該試験化合物を選択することをさらに含む、実施形態1~14のいずれか1項に記載の方法。
実施形態16.てんかんを治療するための化合物を選択する方法であって、
試験化合物を5-HT2B受容体と接触させることと、
該試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することと、
該試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、
該てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、を含む、方法。
実施形態17.てんかん動物モデルが、scn1lab変異体ゼブラフィッシュであり、該試験化合物のアゴニスト活性が、
scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動、
scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおける自発的電子写真発作、または
該試験化合物の5-HT2B結合活性、のうちの1つ以上によって測定される、実施形態16に記載の方法。
実施形態18.てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、該方法が、該対象に有効量の5-HT2B特異的受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
実施形態19.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10倍大きい、実施形態18に記載の方法。
実施形態20.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100倍大きい、実施形態18に記載の方法。
実施形態21.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して1000倍大きい、実施形態18に記載の方法。
実施形態22.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10000倍大きい、実施形態21に記載の方法。
実施形態23.該5-HT2B特異的受容体アゴニストのアゴニスト活性が、該5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100000倍大きい、実施形態22に記載の方法。
実施形態24.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、100nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
実施形態25.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、10nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
実施形態26.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、1nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
実施形態27.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、500pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
実施形態28.該5-HT2B特異的受容体アゴニストが、100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、実施形態18~23のいずれか1項に記載の方法。
クレミゾール類似体の化学合成
使用される略語の定義:PPA=ポリリン酸:Ph=フェニル;K2CO3=炭酸カリウム;EtOH=エタノール;NaH=水素化ナトリウム;THF=テトラヒドロフラン;TBAI=テトラブチルアンモニウムイドジド;LiOH=水酸化リチウム;MeOH=メタノール;HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド;DIEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DMF=ジメチルホルムアミド;Na(OAc)3BH=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム;HCl=塩酸;rt=室温;μw=マイクロ波処理。
使用される略語の定義:PPA=ポリリン酸:Ph=フェニル;K2CO3=炭酸カリウム;EtOH=エタノール;NaH=水素化ナトリウム;THF=テトラヒドロフラン;TBAI=テトラブチルアンモニウムイドジド;LiOH=水酸化リチウム;MeOH=メタノール;HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド;DIEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DMF=ジメチルホルムアミド;Na(OAc)3BH=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム;HCl=塩酸;rt=室温;μw=マイクロ波処理。
クレミゾール類似体1~28の一般的な合成
(a)シクロペンチル酢酸、PPA、μw、80℃、20%;(b)ClCH2(4-ClPh)、K2CO3、DMF、60℃、67%;(c)4-Cl-3-オキソブタン酸エチル、SnCl2、EtOH、80℃;(d)ピロリジン、EtOH、95℃;2ステップで83%(e)Br-CH2R、NaH、THF、0℃~室温、15~60%またはBr-CH2R、NaH、TBAI、THF、0℃~室温、13~54%またはヨウ化プロピル、NaH、THF、0℃~室温、47%;(f)p-Cl-塩化ベンジル、NaH、DMF、室温、54%;(g)(i)LiOH、MeOH/水、室温、(ii)ピロリジン、HATU、DIEA、DMF、室温、2ステップにわたって43%、(h)p-Cl-塩化ベンジル、K2CO3、CH3CN、45℃、85%、または臭化シクロヘキシルメチル、K2CO3、TBAI、CH3CN、55℃、30%;(i)ピロリジン、Na(OAc)3BH、CH2Cl2;30~46%;(j)ClCH2Ar、K2CO3、CH3CN、45℃、44%;(k)ピロリジン、Na(OAc)3BH、CH2Cl2、室温、65%;(l)HNR2、Na(OAc)3BH、CH2Cl2、室温、47~85%;(m)H2、Pd/C、MeOH、室温、55%;(n)ジオキサン中4MのHCl、室温。
特に記載のない限り、使用される全ての化学試薬および溶媒は市販されている。空気および/または湿気に敏感な反応は、商業的供給業者からの無水溶媒を使用して、オーブン乾燥ガラス製品内でアルゴン雰囲気下で実施された。空気および/または湿気に敏感な試薬は、シリンジまたはカニューレを介して移され、ゴム製セプタを介して反応容器に導入した。溶媒の除去は、約10~50トールのロータリーエバポレーターで行った。1H NMRスペクトルは、Varian INOVA-400 400MHz分光計で記録された。化学シフトはδ単位(ppm)で報告される。NMRスペクトルは、残留NMR溶媒ピークに対して参照された。結合定数(J)はヘルツ(Hz)で報告される。マイクロ波反応は、CEM Discoverマイクロ波反応器で実施された。カラムクロマトグラフィーは、Isolera FourフラッシュクロマトグラフィーシステムおよびSilicycleのSiliaSepシリカゲルカートリッジを使用して実施した。LC/MSデータは、Waters 2795分離モジュール、Waters 2424蒸発光散乱検出器、およびWaters2996フォトダイオードアレイ検出器を備えたWaters Micromass ZQ質量分析計で取得した。分離は、XTerra(登録商標)MSC18、5μm、4.6x50mmカラムを用いて、周囲温度(制御なし)で、一定の0.1%ギ酸を含む水-メタノールの移動相を使用して実施した。
化合物は、Millipore Sigma(マレイン酸メチルエルゴノビン、BW-723C86、1-(3-クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩(m-CPP)、(+)-ノルフェンフルラミン塩酸塩)、Cayman Chemicals(カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、(-)-アポモルヒネ塩酸塩)、ApexBio(Ro 60-0175フマル酸塩)、Tocris Bioscience(CP-809,101塩酸塩)、AK Scientific,Inc(Piribedil)、およびAxon Medchem(TL 99臭化水素酸塩)から商業的に供給された。10mMの化合物ストック溶液をDMSOにおいて作製し、アッセイ用に胚培地において希釈した。
実施例1:1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンズイミダゾール(1)
ステップ1:o-フェニレンジアミン(0.25g、2.3mmol)、シクロペンチル酢酸(0.29ml、2.3mmol)、およびポリリン酸(1.0ml)の混合物を、マイクロ波反応器において80℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンズイミダゾールを薄褐色の固体として得た(93mg、20%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),7.29-7.19(m,2H),2.95(d,J=7.5Hz,2H),2.48-2.38(m,1H),1.96-1.78(m,2H),1.72-1.50(m,4H),1.36-1.23(m,2H);C13H17N2 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値201.13、実測値200.99。
ステップ2:4-クロロベンジルクロリド(0.04g、0.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の2-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンズイミダゾール(0.05g、0.2mmol)および炭酸カリウム(0.069g、0.5mmol)の混合物に添加した。60℃で3時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンズイミダゾール(1)を白色の固体として得た(55mg、67%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.33-7.15(m,5H),6.98(d,J=8.3Hz,2H),5.35(s,2H),2.85(d,J=7.5Hz,2H),2.51-2.39(m,1H),1.85(td,J=11.5,6.9Hz,2H),1.73-1.53(m,4H),1.35-1.22(m,2H);LC-MS(m/z)C20H22ClN2 +[M+H]+:計算値325.14、実測値324.98。
ステップ1:o-フェニレンジアミン(0.25g、2.3mmol)、シクロペンチル酢酸(0.29ml、2.3mmol)、およびポリリン酸(1.0ml)の混合物を、マイクロ波反応器において80℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンズイミダゾールを薄褐色の固体として得た(93mg、20%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),7.29-7.19(m,2H),2.95(d,J=7.5Hz,2H),2.48-2.38(m,1H),1.96-1.78(m,2H),1.72-1.50(m,4H),1.36-1.23(m,2H);C13H17N2 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値201.13、実測値200.99。
ステップ2:4-クロロベンジルクロリド(0.04g、0.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の2-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンズイミダゾール(0.05g、0.2mmol)および炭酸カリウム(0.069g、0.5mmol)の混合物に添加した。60℃で3時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(シクロペンチルメチル)-1H-ベンズイミダゾール(1)を白色の固体として得た(55mg、67%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.33-7.15(m,5H),6.98(d,J=8.3Hz,2H),5.35(s,2H),2.85(d,J=7.5Hz,2H),2.51-2.39(m,1H),1.85(td,J=11.5,6.9Hz,2H),1.73-1.53(m,4H),1.35-1.22(m,2H);LC-MS(m/z)C20H22ClN2 +[M+H]+:計算値325.14、実測値324.98。
実施例2:1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール(2)
ステップ1:1H-ベンズイミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル(0.1g、0.5mmol)およびピロリジン(0.216ml、2.6mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内で30分間130℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸混合物乾燥して、約115mgの2-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾールを褐色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ2:4-クロロベンジルクロリド(0.03g、0.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の水素化ナトリウム、60%(0.005g、0.2mmol)および2-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール(0.04g、0.2mmol)の混合物に添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール(2)を透明な油状物として得た(29mg、46%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.82(m,1H),7.37-7.24(m,7H),5.71(s,2H),3.90(br t,J=6.0Hz,2H),3.67(br t,J=6.3Hz,2H),2.01-1.90(m,4H);C19H19ClN3O+[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値340.12、実測値340.21。
ステップ1:1H-ベンズイミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル(0.1g、0.5mmol)およびピロリジン(0.216ml、2.6mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内で30分間130℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸混合物乾燥して、約115mgの2-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾールを褐色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ2:4-クロロベンジルクロリド(0.03g、0.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の水素化ナトリウム、60%(0.005g、0.2mmol)および2-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール(0.04g、0.2mmol)の混合物に添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール(2)を透明な油状物として得た(29mg、46%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.82(m,1H),7.37-7.24(m,7H),5.71(s,2H),3.90(br t,J=6.0Hz,2H),3.67(br t,J=6.3Hz,2H),2.01-1.90(m,4H);C19H19ClN3O+[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値340.12、実測値340.21。
実施例3:1-(シクロヘキシルメチル)-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(4)
ステップ1:塩化スズ(II)、二水和物(0.209g、0.9mmol)を、エタノール(20mL)中のo-フェニレンジアミン(1.0g、9.2mmol)および4-クロロ-3-オキソブタン酸エチル(1.25ml、9.2mmol)の混合物に添加し、80℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、約1.7gの粗製2-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾールを黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ2:エタノール(20mL)中の2-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール(1.5g、9.0mmol)およびピロリジン(14.8ml、180.1mmol)の混合物を、2時間95℃に、72時間室温に加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール中10%の7Nアンモニアを含む0~10%のメタノール/ジクロロメタン)により精製して、2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを赤褐色の固体として得た(1.5g、83%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.53(m,2H),7.31-7.20(m,2H),4.17(s,2H),3.50(s,2H),2.94-2.83(m,4H),1.93(br s,4H);C12H16N3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値202.13、実測値202.07。
ステップ3:臭化シクロヘキシルメチル(0.038ml、0.3mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.009g、0.025mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中6の2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(0.05g、0.25mmol)および水素化ナトリウム、60%(0.007g、0.3mmol)の冷却した(0℃)混合物に添加した。反応混合物を2時間50℃に加熱し、次に酢酸エチルで希釈し、10%の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、1-(シクロヘキシルメチル)-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(4)を赤褐色の油状物として得た(39mg、52%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.68(m,1H),7.38-7.20(m,3H),4.17(d,J=7.3Hz,2H),3.95(s,2H),2.66-2.54(m,4H),1.96-1.63(m,10H),1.30-1.03(m,5H);C19H28N3 +[M+H]+に対するLC-M(m/z):計算値298.22、実測値298.06。
ステップ1:塩化スズ(II)、二水和物(0.209g、0.9mmol)を、エタノール(20mL)中のo-フェニレンジアミン(1.0g、9.2mmol)および4-クロロ-3-オキソブタン酸エチル(1.25ml、9.2mmol)の混合物に添加し、80℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、約1.7gの粗製2-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾールを黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ2:エタノール(20mL)中の2-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール(1.5g、9.0mmol)およびピロリジン(14.8ml、180.1mmol)の混合物を、2時間95℃に、72時間室温に加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール中10%の7Nアンモニアを含む0~10%のメタノール/ジクロロメタン)により精製して、2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾールを赤褐色の固体として得た(1.5g、83%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.53(m,2H),7.31-7.20(m,2H),4.17(s,2H),3.50(s,2H),2.94-2.83(m,4H),1.93(br s,4H);C12H16N3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値202.13、実測値202.07。
ステップ3:臭化シクロヘキシルメチル(0.038ml、0.3mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.009g、0.025mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中6の2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(0.05g、0.25mmol)および水素化ナトリウム、60%(0.007g、0.3mmol)の冷却した(0℃)混合物に添加した。反応混合物を2時間50℃に加熱し、次に酢酸エチルで希釈し、10%の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、1-(シクロヘキシルメチル)-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(4)を赤褐色の油状物として得た(39mg、52%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.68(m,1H),7.38-7.20(m,3H),4.17(d,J=7.3Hz,2H),3.95(s,2H),2.66-2.54(m,4H),1.96-1.63(m,10H),1.30-1.03(m,5H);C19H28N3 +[M+H]+に対するLC-M(m/z):計算値298.22、実測値298.06。
実施例4:2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール(6)
4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.038ml、0.2mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(0.05g、0.2mmol)および水素化ナトリウム、60%(0.007g、0.3mmol)の冷却した(0℃)混合物に添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、10%の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)および(50%アセトン/ジクロロメタン)により精製して、2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール(6)を、放置すると固化する淡黄色の油状物として得た(25mg、28%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.34-7.18(m,5H),5.67(s,2H),3.90(s,2H),2.61-2.49(m,4H),1.77-1.61(m,4H);C20H21F3N3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値360.16、実測値360.05。
4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.038ml、0.2mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中の2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(0.05g、0.2mmol)および水素化ナトリウム、60%(0.007g、0.3mmol)の冷却した(0℃)混合物に添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、10%の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)および(50%アセトン/ジクロロメタン)により精製して、2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール(6)を、放置すると固化する淡黄色の油状物として得た(25mg、28%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.34-7.18(m,5H),5.67(s,2H),3.90(s,2H),2.61-2.49(m,4H),1.77-1.61(m,4H);C20H21F3N3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値360.16、実測値360.05。
実施例5:1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール(9)
ステップ1:1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(0.25g、2.6mmol)、4-クロロベンジルクロリド(0.5g、3.1mmol)、および炭酸カリウム(0.72g、5.2mmol)をアセトニトリル(20mL)中で45℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを淡緑色の油状物として得た( 0.49g、85%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.32-7.26(m,3H),7.16-7.10(m,3H),5.56(s,2H);C11H10ClN2O+[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値221.04、実測値220.83。
ステップ2:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.053g、0.2mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中で撹拌する1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(0.05g、0.2mmol)およびピロリジン(0.019ml、0.2mmol)の混合物に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を10%の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール中0~10%メタノール/ジクロロメタン/10%の7Nアンモニア)により精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール(9)を黄色の固体として得た(19mg、30%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.26(m,2H),7.08(d,J=8.3Hz,2H),6.99(d,J=1.2Hz,1H),6.86(d,J=1.2Hz,1H),5.27(s,2H),3.67(s,2H),2.55-2.46(m,4H),1.85-1.67(m,4H);C15H19ClN3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値276.12、実測値276.01。
ステップ1:1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(0.25g、2.6mmol)、4-クロロベンジルクロリド(0.5g、3.1mmol)、および炭酸カリウム(0.72g、5.2mmol)をアセトニトリル(20mL)中で45℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを淡緑色の油状物として得た( 0.49g、85%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.32-7.26(m,3H),7.16-7.10(m,3H),5.56(s,2H);C11H10ClN2O+[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値221.04、実測値220.83。
ステップ2:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.053g、0.2mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中で撹拌する1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(0.05g、0.2mmol)およびピロリジン(0.019ml、0.2mmol)の混合物に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を10%の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール中0~10%メタノール/ジクロロメタン/10%の7Nアンモニア)により精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール(9)を黄色の固体として得た(19mg、30%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.26(m,2H),7.08(d,J=8.3Hz,2H),6.99(d,J=1.2Hz,1H),6.86(d,J=1.2Hz,1H),5.27(s,2H),3.67(s,2H),2.55-2.46(m,4H),1.85-1.67(m,4H);C15H19ClN3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値276.12、実測値276.01。
実施例6:1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール(11)
ステップ1:4-クロロベンジルクロリド(0.133g、0.8mmol)を、アセトニトリル(5mL)中の1H-インドール-2-カルバルデヒド(0.1g、0.7mmol)および炭酸カリウム(0.19g、1.4mmol)の混合物に添加した。45℃で18時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルバルデヒドをオレンジ色の固体として得た(81mg、43%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.30-7.19(m,3H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),5.82(s,2H);C16H13ClNO+[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値270.06、実測値269.96。
ステップ2:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.043g、0.2mmol)を、ジクロロメタン中の1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルバルデヒド(0.05g、0.2mmol)およびピロリジン(0.015ml、0.2mmol)の冷却した(0℃)混合物に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を10%の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール(11)を淡黄色の油状物として得た(39mg、65%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.51(m,1H),7.32-7.09(m,5H),6.96(d,J=8.3Hz,2H),6.46(s,1H),5.53(s,2H),3.68(s,2H),2.58-2.41(m,4H),1.80-1.66(m,4H);C20H22ClN2 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値325.14、実測値325.02。
ステップ1:4-クロロベンジルクロリド(0.133g、0.8mmol)を、アセトニトリル(5mL)中の1H-インドール-2-カルバルデヒド(0.1g、0.7mmol)および炭酸カリウム(0.19g、1.4mmol)の混合物に添加した。45℃で18時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルバルデヒドをオレンジ色の固体として得た(81mg、43%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.30-7.19(m,3H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),5.82(s,2H);C16H13ClNO+[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値270.06、実測値269.96。
ステップ2:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.043g、0.2mmol)を、ジクロロメタン中の1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-インドール-2-カルバルデヒド(0.05g、0.2mmol)およびピロリジン(0.015ml、0.2mmol)の冷却した(0℃)混合物に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を10%の水酸化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール(11)を淡黄色の油状物として得た(39mg、65%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.51(m,1H),7.32-7.09(m,5H),6.96(d,J=8.3Hz,2H),6.46(s,1H),5.53(s,2H),3.68(s,2H),2.58-2.41(m,4H),1.80-1.66(m,4H);C20H22ClN2 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値325.14、実測値325.02。
実施例7:1-(シクロペンチルメチル)-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(20)
ブロモメチルシクロペンタン(0.092ml、0.7mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.009g、0.02mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(0.05g、0.2mmol)および水素化ナトリウム、60%(0.009g、0.4mmol)の混合物に添加した。55℃で18時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0~10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、1-(シクロペンチルメチル)-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(20)を赤褐色の油状物として得た(35mg、50%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.66(m,1H),7.41-7.22(m,3H),4.28(d,J=7.8Hz,2H),3.96(s,2H),2.64-2.44(m,5H),1.83-1.54(m,10H),1.42-1.24(m,2H);C18H26N3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値284.21、実測値284.01。
ブロモメチルシクロペンタン(0.092ml、0.7mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.009g、0.02mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(0.05g、0.2mmol)および水素化ナトリウム、60%(0.009g、0.4mmol)の混合物に添加した。55℃で18時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0~10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、1-(シクロペンチルメチル)-2-[(ピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール(20)を赤褐色の油状物として得た(35mg、50%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.66(m,1H),7.41-7.22(m,3H),4.28(d,J=7.8Hz,2H),3.96(s,2H),2.64-2.44(m,5H),1.83-1.54(m,10H),1.42-1.24(m,2H);C18H26N3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値284.21、実測値284.01。
実施例8:({1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)ジエチルアミン(24)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.043g、0.2mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の1-(4-クロロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-2-カルバルデヒド(0.05g、0.18mmol)およびジエチルアミン(0.019mL、0.18mmol)の混合物に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0~100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、({1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)ジエチルアミン(24)を赤褐色の油状物として得た(50mg、82%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.33-7.17(m,5H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),5.64(s,2H),3.84(s,2H),2.57(q,J=7.1Hz,4H),1.00(t,J=7.2Hz,6H);C19H23ClN3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値328.15、実測値327.98。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.043g、0.2mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の1-(4-クロロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-2-カルバルデヒド(0.05g、0.18mmol)およびジエチルアミン(0.019mL、0.18mmol)の混合物に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0~100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、({1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)ジエチルアミン(24)を赤褐色の油状物として得た(50mg、82%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.33-7.17(m,5H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),5.64(s,2H),3.84(s,2H),2.57(q,J=7.1Hz,4H),1.00(t,J=7.2Hz,6H);C19H23ClN3 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値328.15、実測値327.98。
実施例9:4-({1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.043g、0.2mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の1-(4-クロロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-2-カルバルデヒド(0.05g、0.18mmol)および1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(0.034g、0.18mmol)の混合物に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0~100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4-({1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25)を泡沫状の淡黄色の油状物として得た(59mg、72%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=7.4Hz,1H),7.34-7.19(m,6H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),5.55(s,2H),3.77(s,2H),3.33(br s,4H),2.45(br s,4H),1.46(s,9H);C24H30ClN4O2 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値441.20、実測値441.08。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.043g、0.2mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の1-(4-クロロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-2-カルバルデヒド(0.05g、0.18mmol)および1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(0.034g、0.18mmol)の混合物に添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0~100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4-({1-[(4-クロロフェニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25)を泡沫状の淡黄色の油状物として得た(59mg、72%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=7.4Hz,1H),7.34-7.19(m,6H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),5.55(s,2H),3.77(s,2H),3.33(br s,4H),2.45(br s,4H),1.46(s,9H);C24H30ClN4O2 +[M+H]+に対するLC-MS(m/z):計算値441.20、実測値441.08。
クレミゾール類似体の表現型スクリーニング。28個のクレミゾール類似体(表1A)を、scn1lab変異体ゼブラフィッシュで観察された高速の発作のような遊泳行動を抑制する際の有効性についてスクリーニングした。
実施例10:
てんかんは、脳への損傷または遺伝的変異の結果として獲得される場合がある。遺伝性てんかんの中で、650を超える変異型がSCN1A遺伝子において特定されている(Harkin,L.A.et al.The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies.Brain 130,843-852(2007)、Mulley J.C.,et al.,SCN1A mutations and epilepsy.Hum.Mutat.25,535-542(2005))。この遺伝子のミスセンス変異またはフレームシフト変異は、熱性発作+を伴う全般てんかん(GEFS+)(Ceulemans,B.P.,et al.,Clinical correlations of mutations in the SCN1A gene:from febrile seizures to severe myoclonic epilepsy in infancy.Pediatric Neurol.30,236-243(2004))、およびドラベ症候群として知られるより重篤な障害に関連している。DSの子供は、最初は正常な発達を示すが、生後1年以内に熱性発作エピソードを経験し、最終的には重度の自発的再発性発作、知的障害、運動失調、精神運動機能障害に進行する。発作は、利用可能な抗てんかん薬(AED)を使用して適切に管理されておらず、これらの子供は神経外科的切除の候補としては不十分である(Bender,A.C.,et al.,SCN1A mutations in Dravet syndrome:Impact of interneuron dysfunction on neural networks and cognitive outcome.Epilepsy Beh.23,177-186(2012))。
てんかんは、脳への損傷または遺伝的変異の結果として獲得される場合がある。遺伝性てんかんの中で、650を超える変異型がSCN1A遺伝子において特定されている(Harkin,L.A.et al.The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies.Brain 130,843-852(2007)、Mulley J.C.,et al.,SCN1A mutations and epilepsy.Hum.Mutat.25,535-542(2005))。この遺伝子のミスセンス変異またはフレームシフト変異は、熱性発作+を伴う全般てんかん(GEFS+)(Ceulemans,B.P.,et al.,Clinical correlations of mutations in the SCN1A gene:from febrile seizures to severe myoclonic epilepsy in infancy.Pediatric Neurol.30,236-243(2004))、およびドラベ症候群として知られるより重篤な障害に関連している。DSの子供は、最初は正常な発達を示すが、生後1年以内に熱性発作エピソードを経験し、最終的には重度の自発的再発性発作、知的障害、運動失調、精神運動機能障害に進行する。発作は、利用可能な抗てんかん薬(AED)を使用して適切に管理されておらず、これらの子供は神経外科的切除の候補としては不十分である(Bender,A.C.,et al.,SCN1A mutations in Dravet syndrome:Impact of interneuron dysfunction on neural networks and cognitive outcome.Epilepsy Beh.23,177-186(2012))。
哺乳類の脳には、電位開口型ナトリウムチャネルアルファサブユニット:NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、およびNaV1.6の4つの主要なサブタイプがあり、それぞれ、遺伝子SCN1A、SCN2A、SCN3A、およびSCN8Aによってコードされる。これらのチャネルの開口部は、例えば、活動電位開始に不可欠な特徴である、ナトリウムコンダクタンスおよび迅速な細胞膜脱分極をもたらす(Catterall,W.A.,et al.,NaV1.1 channels and epilepsy.J.Physiol.588,1849-1859(2010))。マウスでは、NaV1.1は、パルブアルブミン陽性海馬介在ニューロンおよび興奮性主細胞の軸索起始部において広く発現される(キム、D.Y.らを含む中枢神経系で発現される(Kim,D.Y.,et al.,Reduced sodium channel NaV1.1 levels in BACE1-null mice.J.Biol.Chem.286,8106-8116(2011)、Chen,C.,et al.,Mice lacking sodium channel beta1 subunits display defects in neuronal excitability,sodium channel expression,and nodal architecture.J.Neurosci.24,4030-4042(2004))。マウスにおけるNaV1.1のヘテロ接合欠損は、急性解離性の速いスパイク介在ニューロンの発火能力における低減をもたらす(Yu,F.H.,et al.,Reduced sodium current in GABAergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy.Nat.Neurosci.9,1142-1149(2006))。NaV1.1の全般的または介在ニューロン特異的ヘテロ接合欠損を有するマウスは、温度誘導性および自発的発作、軽度の運動失調、自閉症様行動、および早死を示す(Yu,F.H.,et al.,Reduced sodium current in GABAergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy.Nat.Neurosci.9,1142-1149(2006)、Oakley,J.C.,et al.,Temperature- and age-dependent seizures in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106,3994-3999(2009)、Cheah,C.S.,et al.,Specific deletion of NaV1.1 sodium channels in inhibitory interneurons causes seizures and premature death in a mouse model of Dravet syndrome.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 109,14646-14651(2012))。NaV1.1チャネルのドメインIIIに未成熟終止コドンを有するノックインマウスも、長期介在ニューロン発火中のスパイク振幅の減衰、および温度誘導性発作に対する感受性の増加を示す(Ogiwara,I.,et al.,NaV1.1 localizes to axons of parvalbumin-positive inhibitory interneurons:a circuit basis for epileptic seizures in mice carrying an Scn1a gene mutation.J.Neurosci.27,5903-5914(2007))。
妥当な動物モデルの生成および特徴付けは、DSの病態生理学を理解し、新しい療法の特定に役立つ取り組みに重要である。マウスにおけるSCN1A変異のモデル化にかなりの関心が向けられているが、これらの動物は繁殖が困難であることが証明されており、てんかんの表現型はバックグラウンド系統の遺伝学に強く影響される。人工多能性幹細胞はDS患者から生成することができるが、個々のニューロンはインビボ発作の生成に必要なネットワーク環境を再現しない。単純な脊椎動物種であるDanio rerio(ゼブラフィッシュ)は、遺伝子操作、費用対効果の高い繁殖、およびインビボ創薬に大きな利点がある代替モデルシステムを提供する(Lessman,C.A.,The developing zebrafish(Danio rerio):a vertebrate model for high-throughput screening of chemical libraries.Birth Defects Res.C.Embryo Today 93,268-280(2011)、Delvecchio,C.,et al.,The zebrafish:a powerful platform for in vivo,HTS drug discovery.Assay Drug Dev.Technol.9,354-361 (2011);Rinkwitz,S.,et al.,Zebrafish:an integrative system for neurogenomics and neurosciences.Prog.Neurobiol.93,231-243(2011))。理想的には、動物モデルは、疾患の既知の遺伝的原因(SCN1A変異)に基づいており、疾患(てんかん)の主要な特徴を正確に再現し、疾患を有する患者に一般的に使用される治療に応答するか、または応答しない必要がある(薬理学的検証)。成功した場合、かかるモデルは、疾患のプロセスの理解に情報を提供し、新しい療法への探求を触媒し得る。
ゼブラフィッシュでは、電位開口型ナトリウムチャネルファミリーは、4セットの重複遺伝子:scn1Laa&scn1Lab、scn4aa&scn4ab、scn5Laa&scn5Lab、およびscn8aa&scn8abからなる(Novak,A.E.,et al.,Embryonic and larval expression of zebrafish voltage-gated sodium channel alpha-subunit genes.Dev.Dyn.235,1962-1973(2006))。ゼブラフィッシュのscn1Lab遺伝子は、ヒトSCN1Aと77%の同一性を共有し、中枢神経系において発現される。この遺伝子のホモ接合ゼブラフィッシュ変異体(元々はdidys552と呼ばれた)は、視動性応答をアッセイとして使用した化学突然変異誘発スクリーニングにおいて発見された(Schoonheim,P.J.,Arrenberg,A.B.,Del Bene,F.,&Baier H.,Optogenetic localization and genetic perturbation of saccade-generating neurons in zebrafish.J.Neurosci.30,7111-7120(2010))。これらの種類のスクリーニングは、アルキル化剤N-エチル-N-ニトロソ尿素(ENU)を使用してランダムな点突然変異を誘導することに基づいており、結果として生じる突然変異は典型的には、機能喪失および劣性である。これはホモ接合変異であるが、scn1Labゼブラフィッシュ変異体は、ゼブラフィッシュにおけるゲノム重複、および追加のNaV1.1ホモログ(scn1Laa)の存在を考えると、常染色体優性ヒトドラベ症候群に関連している。scn1Lab変異体は、分子レベルおよび行動レベルで特徴付けられ、変異体が自発的な薬物耐性発作を示すことを示し、その後てんかんの表現型を改善する化合物を特定するための新しいハイスループットスクリーニングプログラムにおいて使用された。表現型に基づくスクリーニングにより、FDA承認化合物であるクレミゾールが、これらの変異体における自発的けいれん性行動および電子写真発作の効果的な阻害剤として特定された。次に、クレミゾール類似体を合成して、てんかんの改善におけるそれらの有効性を試験した。
ゼブラフィッシュの維持。ゼブラフィッシュは、実験動物の管理と使用に関するガイドライン(Guide for the Care and Use of Animals)(ebrary Inc.,2011)に概説されている要件に従って標準的な実験室条件下で飼育され、実験は、Institutional Animal Care and Use Committee(プロトコル番号AN108659-03)によって承認された。胚は、TL株に異系交配されたscn1lab(didys552)ヘテロ接合動物の自然産卵によって得られた。ホモ接合scn1lab変異体(n=2500)は、分散されたメラノソームを有し、WT幼生と比較して3dpfだけ目に見えて暗く見える。
発作の監視。5dpfで、個々のゼブラフィッシュの幼生を、胚培地を含む透明な平底96ウェルマイクロプレートの単一ウェルに入れた。幼生は、この発生の段階では性決定が不可能であるため、ランダムに選択された。全ての薬物スクリーニング実験は、試験化合物を知らされていない研究者によって公平な方法で実施され、全てのファイルは事後分析のためにコード化された。マイクロプレートをDanioVision内に入れ、室温で20分間順応させた。EthoVision XTソフトウェア(DanioVision,Noldus Information Technology)を使用して、10分間の記録エポックで各ウェルの移動プロットを得た。発作のスコアリングは、ペンチレンテトラゾール誘導性発作に対して確立された次の3段階スケールを使用して実施された:ステージ0、遊泳活動がないかほとんどない;ステージI、短期間の一連の遊泳活動の増加;ステージII、高速の「渦巻きのような」回遊行動;ならびにステージIII、発作性全身クローヌスのようなけいれん、および短時間の姿勢喪失。WT魚は典型的には、ステージ0またはIのスコアである。プロットは、移動距離(ミリメートル単位)および平均速度(ミリメートル/秒単位)について分析された。薬物曝露の90分後、毒性副作用について幼生を検査した。幼生の心拍を減少または停止させた、または触れたときの逃避反応を低減または排除した化合物は、毒性であると見なされた。
電気生理学的研究のために、ゼブラフィッシュの幼生を低温で麻酔し、1.2%のアガロースに固定した。局所フィールド電位(LFP)の記録は、以前に説明されているように(Baraban,S.C.et al.,Neuroscience,131,759-768,2005)、単一電極アプローチを使用して前脳または視蓋構造から得た。10分間のアガロース埋め込みLFP記録セッションが1kHzで得られた。てんかん様イベントは、事後に特定され、ベースラインノイズレベルの3倍を超える多棘(multi-spikeまたはpoly-spike)の上向きまたは下向きの膜たわみおよび持続時間150~250ミリ秒(発作間欠様)、またはベースラインノイズの5倍を超える多棘および持続時間>500ミリ秒(発作のような)として定義され、両イベントは、Clampfit(Molecular Devices;Sunnyvale,CA)の閾値検出設定を使用してカウントされた。電気生理学の実験中、ビデオフレームレートでAxiocamデジタルカメラを使用して、血流および心拍数について幼生を継続的に監視した。
受容体結合アッセイ。インビトロ結合アッセイおよびKiデータは、米国国立精神衛生研究所(US National Institute of Mental Health)の向精神薬スクリーニングプログラム(NIMH PDSP)によって実施された。薬物は、組換え型の安定して発現されたヒト5-HT2AR、5-HT2BR、5-HT2CR、およびH1に対してスクリーニングされた。特異的結合アッセイについては、https://pdspdb.unc.edu/pdspWeb/(Besnard,J.et al.,Nature,492,215-220,2012)の詳細な手順を参照されたい。
統計。特に明記しない限り、データは平均±平均の標準誤差(SEM)として表される。行動分析の場合、平均遊泳速度の変化の閾値≧40%(250の対照で処理されたscn1labの>1.5xSD)が有意であると見なされる。3つ以上の群間の比較には、一元配置分散分析を使用した。分散に正規分布がない場合は、ノンパラメトリックなクラスカル・ウォリス検定を使用し、続いてダン多重比較検定を使用した。統計的に有意と見なされる差異は、アスタリスクで示される(*P<0.05;**P<0.01)。
scn1lab変異体ゼブラフィッシュの発作のような遊泳行動を低減するクレミゾール類似体の評価。プロットは、(図1A)100μMまたは(図2B)250μM(薬物処置あたり6匹の魚)でスクリーニングされた5dpf幼生の平均遊泳速度の変化を示す。発作活動の阻害の閾値(陽性ヒット-ラベル付けされたデータ点)は、≧40%(破線)の平均遊泳速度の低減として決定された。赤いデータ点は、90分の曝露後に毒性として分類された化合物を表す。ヒートマップは、最初の試験(1~6)からの6匹の個々の幼生の速度の変化%を示す。試験1および2の6匹の個々の魚からの平均速度変化を示す。
クレミゾール類似体のスクリーニングにより、5つの化合物(17.9%)が100μMで毒性であり、250μMで12の化合物(42.9%)に増加したことが明らかになった。クレミゾール類似体4、6、9、および20は、それぞれ100μMおよび250μMでscn1lab変異体の発作のような行動を抑制する際に有効であった。クレミゾール類似体25(*)は、250μMで溶液に溶けなかったため、さらなる試験は考慮されなかった。
5dpf scn1lab変異体のけいれん性行動に対する抗てんかん効果を確認するために、クレミゾール類似体4、6、9、および20を、本明細書に記載されているのと同じ方法を使用して独立して合成した(Oxygen Healthcare Research Pvt.Ltd.により)。新たに合成された化合物を、10、50、100、および250μMで再試験して、濃度依存性応答を確認した。クレミゾール類似体4、6、および20は、scn1lab変異体ゼブラフィッシュの幼生で観察された高速の発作のような遊泳行動を低減し、UCSFで合成された類似体による初期スクリーニング結果を確認した(図2A~C)。速度減少の閾値は、≧40%(破線)である。幼生の移動は、30分(黒色の棒)および90分(灰色の棒)の曝露後10分間記録された。6匹の個々のscn1Labゼブラフィッシュの単一実験の代表的な未加工の10分間の追跡プロットを示す。(図2G)化合物4、(図2H)化合物6、および(図2I)化合物20のインビトロ放射性リガンド結合分析は、他の5-HT2Rサブタイプに対する5-HT2B Rに対する特異性を明らかにした。化合物SB206553は、5-HT2BR結合の陽性対照として使用した。他のクレミゾール類似体に対する結合親和性を表1Bおよび表2に示す。再合成された化合物9は、250μMで毒性であった。これは、元の化合物の2回目の試験の結果を確認し、試験1中に観察された遊泳行動の減少が偽陽性の結果である可能性があることを示唆する。
抗発作活性を有するクレミゾール類似体は、5-HT2BRに選択的に結合する。クレミゾール類似体の21個の5-HT2R結合親和性は、NIMH向精神薬スクリーニングプログラム(Besnard,J.et al.,Nature,492,215-220,2012)によって実施された放射性リガンド結合アッセイを使用して決定された。5dpf scn1lab変異体のけいれん性行動に対して抗発作効果を示した3つの化合物4、6、および20は、それぞれ、612nM、285nM、および772nMのKi値で5-HT2BRに対して顕著な嗜好性を有した(図2G~I;表2)。加えて、これらのクレミゾール類似体は、5-HT2ARまたは5-HT2CR(Ki>10,000nmの)への顕著な結合を示さなかった。化合物5、14、および23はまた、219nM、606nM、および515nMのKi値で5-HT2BRに対して選択性を示す。最初のライブラリスクリーニングでは、化合物5および14は、遊泳行動に有意な効果がなく、化合物23は毒性であると特定された。独立して合成された化合物の追加試験により、化合物5および14はscn1labゼブラフィッシュの遊泳行動に有意な効果がないことが確認された(図5)。21個のクレミゾール類似体のうちの4個(化合物10、15、17、および21)は、任意のヒト5-HT2Rに顕著な結合を示さなかった。
5-HT2BRアゴニストは、scn1labゼブラフィッシュモデルの発作活動を抑制する。scn1labゼブラフィッシュ幼生の発作のような遊泳行動を低減する能力について、5-HT2BRに結合することが知られている一連の市販の化合物(Roth,B.L.et al.,The Neuroscientist,6,252-262,2000)(表3)。3つの5-HT2BRアゴニスト、メチルエルゴノビン、6-APB、およびノルフェンフルラミンは、濃度依存様式でけいれん性遊泳行動を抑制した(図3A~C)。加えて、5-HT2BRアゴニストBW-723C86で処置されたscn1lab変異体幼生(図3D)は、発作のような遊泳行動の減少を示したが、やはりさらなる試験を正当化するための有意な閾値に達することはできなかった。同様に、5-HT2BR/5-HT2CRアゴニストRo60-0175は、一貫して平均速度を減少させ、90分の薬物曝露後にかろうじで有効であった(図3E)。CP-809,101での処置は、トラゾドンの活性代謝物であるm-CPPと同様に、二相性の応答を示した(それぞれ、図3Hおよび図3G)。5-HT2Rに対する親和性が最も低いTL-99は、scn1lab変異体幼生において行動への効果を少しも引き出すことができなかった(図3F)。
報告された5-HT2Rを含むドーパミン受容体アゴニストも、発作のような遊泳行動を低減する能力について試験した(図6A~D)。5-HT2BR(Ki=1.2nM;)を活性化するための高い親和性が認められているドーパミンアゴニストであるカベルゴリンは、250μMでけいれん性遊泳行動を有意に低減したが(図6A)、濃度応答がないため、さらなる試験は受けなかった。ブロモクリプチンは、10μMで発作のような遊泳行動を有意に低減したが(図6B)、毒性がより高い濃度で観察された。ドーパミン2受容体アゴニスト(Ki=1.3nM)であるピリベジルも100および250μMで毒性を示し(図6D)、非選択的ドーパミンアゴニストであるアポモルヒネはscn1lab変異体幼生の平均遊泳速度を有意に増加させた(図6C)。
発作抑制を確認するために電子写真脳活動を監視することは、行動試験から偽陽性を排除するために不可欠なアッセイである(Griffin,A.et al.,Frontiers in Pharmacology,9,2018)。寒天固定化ゼブラフィッシュ幼生の視覚的に特定された脳領域に微小電極を配置することにより、安定した局所フィールド電位(LFP)記録を数時間監視することができる(Baraban,S.C.et al.,Nat Commun,4,2410,2013)。5dpfで、scn1Labゼブラフィッシュ幼生のLFP記録は、10分間の記録エポック中に平均250の異常な電子写真発作イベントを示す。scn1lab変異体のLFP記録により、100μMでクレミゾール類似体4、6、および20に曝露した後の電子写真発作活動の有意な抑制が確認された。時折異常な電子写真イベントのみを伴う代表的なLFP記録エポックを図4Bおよび図4Cに示す。同様に、250μMのメチルエルゴノビン(n=7;p<0.001)または250μMの6-APB(n=6;p=.0238)は、5-HT2BR選択的クレミゾール類似体4、6、および20と同様の方法で、電子写真発作イベントの頻度を有意に抑制した(図4Bおよび図4C)。メチルエルゴノビン、6-APB、および明確に特定されたクレミゾール類似体4、6、および20の放射性リガンド結合データは、5つの化合物全てが5-HT2BRに対する結合親和性を共有することを示唆する(表3)。
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるべきである。本明細書に引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (28)
- てんかんの治療に使用するための化合物を選択する方法であって、
試験化合物を5-ヒドロキシトリプタミン-2B受容体(5-HT2B)と接触させることと、
前記試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することと、を含む、方法。 - てんかん動物モデルをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記試験化合物を、前記てんかん動物モデルに投与することと、前記てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記てんかん動物モデルが、ドラベ症候群(DS)動物モデルである、請求項3に記載の方法。
- 前記DS動物モデルが、抗てんかん薬(AED)に耐性のあるゼブラフィッシュ(Danio rerio)である、請求項4に記載の方法。
- 前記ゼブラフィッシュ(Danio rerio)が、scn1lab変異体またはscn1laa変異体である、請求項5に記載の方法。
- 前記行動活動が、けいれん性高速遊泳行動である、請求項5に記載の方法。
- 前記試験化合物を前記てんかん動物モデルに投与することと、前記動物モデルの電気生理学的記録を取得して、前記てんかん動物モデルにおける自発的電子写真発作の存在、強度、または不在を検出することと、をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記てんかん動物モデルが、前記DS動物モデルである、請求項8に記載の方法。
- 前記DS動物モデルが、前記scn1lab変異体ゼブラフィッシュである、請求項9に記載の方法。
- 前記測定が、前記試験化合物による5-HT2B受容体結合活性を決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、5-HT2A受容体または5-HT2C受容体に対して低い結合活性を有するか、または測定可能な5-HT2A受容体もしくは5-HT2C受容体結合活性を示さない、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、100nM、10nM、1nM、500pM、または100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物の5-HT2B受容体に対する前記アゴニスト活性が、前記化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10、100、1000、10000、または100000倍大きい、請求項1に記載の方法。
- (1)前記試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性、(2)前記てんかん動物モデルに前記試験化合物を投与した後の前記てんかん動物モデルにおけるてんかん性行動活動の低減、(3)前記てんかん動物モデルに前記試験化合物を投与した後の前記てんかん動物モデルにおけるけいれん性高速遊泳行動の低減、(4)前記てんかん動物モデルに前記試験化合物を投与した後の前記てんかん動物モデルにおける低強度の自発的電子写真発作もしくはその欠如の検出、(5)100nM、10nM、1nM、500pM、もしくは100pM未満のKdでの、前記試験化合物の5-HT2B受容体への結合、または(6)前記化合物の5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10、100、1000、10000、もしくは100000倍大きい前記試験化合物のアゴニスト活性、のうちの少なくとも1つに基づいて、前記化合物として前記試験化合物を選択することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- てんかんを治療するための化合物を選択する方法であって、
試験化合物を5-HT2B受容体と接触させることと、
前記試験化合物の5-HT2Bアゴニスト活性を測定することと、
前記試験化合物をてんかん動物モデルに投与することと、
前記てんかん動物モデルにおける行動活動を測定することと、を含む、方法。 - 前記てんかん動物モデルが、scn1lab変異体ゼブラフィッシュであり、前記試験化合物の前記アゴニスト活性が、
前記scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおけるけいれん性高速遊泳行動、
前記scn1lab変異体ゼブラフィッシュにおける自発的電子写真発作、または
前記試験化合物の5-HT2B結合活性、のうちの1つ以上によって測定される、請求項16に記載の方法。 - てんかんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、前記方法が、前記対象に有効量の5-HT2B特異的受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10倍大きい、請求項18に記載の方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100倍大きい、請求項18に記載の方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して1000倍大きい、請求項18に記載の方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して10000倍大きい、請求項21に記載の方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの前記アゴニスト活性が、前記5-HT2B特異的受容体アゴニストの5-HT2A受容体アゴニスト活性と比較して100000倍大きい、請求項22に記載の方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストが、100nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、請求項18に記載の方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストが、10nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、請求項18に記載の方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストが、1nM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、請求項18に記載の方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストが、500pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、請求項18に記載の方法。
- 前記5-HT2B特異的受容体アゴニストが、100pM未満のKdで5-HT2B受容体に結合する、請求項18に記載の方法。
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