JP2022534072A - 遺伝性血管性浮腫を、モデリング、シミュレーション、及び治療するための方法及び装置 - Google Patents

遺伝性血管性浮腫を、モデリング、シミュレーション、及び治療するための方法及び装置 Download PDF

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Abstract

本出願の態様は、遺伝性血管性浮腫（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ：ＨＡＥ）をモデリング、シミュレーション、及び治療するための方法及び装置を提供する。いくつかの態様によれば、ＨＡＥ病態生理学の文脈下において薬物介入の有効性をシミュレーションするための、定量的システム薬理学（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ＱＳＰ）モデルが提供される。ＱＳＰモデルは、ＨＡＥ患者における薬物曝露、標的エンゲージメント、及び急性発作率をシミュレーションするための１つ以上のＰＫモデル及び／又は１つ以上のＰＤモデルを含む、複数の個体モデルを含んでもよい。複数の仮想患者を表す仮想患者集団を開発し、仮想臨床試験を実行するためにＱＳＰモデルに入力してもよい。いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、接触系の応答、及び／又はＨＡＥを治療するための治療的介入の有効性を評価してもよい。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、これら各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、「ＭＥＴＨＯＤＳ ＡＮＤ ＡＰＰＡＲＡＴＵＳＥＳ ＦＯＲ ＭＯＤＥＬＩＮＧ，ＳＩＭＵＬＡＴＩＮＧ，ＡＮＤ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＨＥＲＥＤＩＴＡＲＹ ＡＮＧＩＯＥＤＥＭＡ」と題され、代理人整理番号Ｄ０６１７．７０１３０ＵＳ００の下で２０１９年５月２３日に出願された米国仮出願第６２／８５２，１８９号と、「ＭＥＴＨＯＤＳ ＡＮＤ ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ ＦＯＲ ＭＯＤＥＬＩＮＧ，ＳＩＭＵＬＡＴＩＮＧ，ＡＮＤ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＨＥＲＥＤＩＴＡＲＹ ＡＮＧＩＯＥＤＥＭＡ ＵＳＩＮＧ ＰＫＡ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題され、代理人整理番号Ｄ０６１７．７０１３５ＵＳ００の下で２０２０年３月１１日に出願された米国仮出願第６２／９８８，２８５号の、米国法典第３５編１１９条（ｅ）項に基づく利益を主張する。
遺伝性血管性浮腫（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ：ＨＡＥ）とは、Ｃ１阻害タンパク質における問題によって引き起こされる常染色体優性遺伝疾患である。Ｉ型ＨＡＥはＣ１阻害タンパク質の欠損を特徴とし、一方でＩＩ型ＨＡＥはＣ１阻害タンパク質の機能不全を特徴とする。ＨＡＥには世界中の６７，０００人に１人が罹患していると推定されている。ＨＡＥは、顔面、喉頭、消化管、四肢、及び／又は生殖器の皮下又は粘膜下の浮腫（腫脹）の、予測不可能で断続的な発作として臨床的に現れる。根底にあるメカニズムは、血漿カリクレインが高分子量キニノーゲン（ｈｉｇｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ：ＨＭＷＫ）に作用し、ブラジキニンの放出をもたらし、内皮細胞上のＢ２受容体へのブラジキニンの結合に起因する血管拡張を引き起こす、「接触系」の過剰活性化に起因する。
いくつかの実施形態は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）をモデリング及びシミュレーションするためのコンピュータ実装方法であって、以下：ＨＡＥの定量的システム薬理学（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ＱＳＰ）モデルを得ることであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；疾患予測記述子を決定することと；疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てることと；処理データを得るためにＱＳＰモデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと、を含む、コンピュータ実装方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、以下：少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）をモデルリング及びシミュレーションするためのコンピュータ実装方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納した少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；疾患予測記述子を決定することと；疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てることと；処理データを得るためにＱＳＰモデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）をモデルリング及びシミュレーションするためのコンピュータ実装方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納した、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体であって、以下：ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；疾患予測記述子を決定することと；疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てることと；処理データを得るためにＱＳＰモデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体を提供する。
いくつかの実施形態は、トリガに応じて患者の接触系の１つ以上の特徴を推定することによってトリガ強度を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；既知のデータを用いてＱＳＰモデルを較正することと；トリガをＱＳＰモデルに入力することであって、トリガが、接触系の第ＸＩＩ因子を自己活性化させることによってＦＸＩＩａを生成するように構成される、入力することと；ＱＳＰモデルから、トリガに応じて生成された接触系のある量のタンパク質を得ることと、を含む、コンピュータ実装方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、以下：少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、トリガに応じて患者の接触系の１つ以上の特徴を推定するためのコンピュータ実装方法を少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；既知のデータを用いてＱＳＰモデルを較正することと；トリガをＱＳＰモデルに入力することであって、トリガが、接触系の第ＸＩＩ因子を自己活性化させることによってＦＸＩＩａを生成するように構成される、入力することと；ＱＳＰモデルから、トリガに応じて生成されたある量の接触系のタンパク質を得ることと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、トリガに応じて患者の接触系の１つ以上の特徴を推定するためのコンピュータ実装方法を少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；既知のデータを用いてＱＳＰモデルを較正することと；トリガをＱＳＰモデルに入力することであって、トリガが、接触系の第ＸＩＩ因子を自己活性化させることによってＦＸＩＩａを生成するように構成される、入力することと；ＱＳＰモデルから、トリガに応じて生成されたある量の接触系のタンパク質を得ることと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
いくつかの実施形態は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；仮想患者集団内の１人以上の患者に第ＸＩＩ因子トリガ率を割り当てることであって、第ＸＩＩ因子トリガ率が、ＱＳＰモデルにおいて第ＸＩＩ因子の自己活性化が引き起こされる速度を含む、割り当てることと；処理データを得るために仮想患者集団内の１人以上の患者にＱＳＰモデルを適用することであって、処理データがある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、適用することと；処理データに基づいて仮想患者集団内の１人以上の患者のＨＡＥ発作頻度を決定することと；ＨＡＥ発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定することと、を含む、コンピュータ実装方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、以下：少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定するためのコンピュータ実装方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；仮想患者集団内の１人以上の患者に第ＸＩＩ因子トリガ率を割り当てることであって、第ＸＩＩ因子トリガ率が、ＱＳＰモデルにおいて第ＸＩＩ因子の自己活性化が引き起こされる速度を含む、割り当てることと；処理データを得るために仮想患者集団内の１人以上の患者にＱＳＰモデルを適用することであって、処理データがある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、適用することと；処理データに基づいて仮想患者集団内の１人以上の患者のＨＡＥ発作頻度を決定することと；ＨＡＥ発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定するためのコンピュータ実装方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；仮想患者集団内の１人以上の患者に第ＸＩＩ因子トリガ率を割り当てることであって、第ＸＩＩ因子トリガ率が、ＱＳＰモデルにおいて第ＸＩＩ因子の自己活性化が引き起こされる速度を含む、割り当てることと；処理データを得るために仮想患者集団内の１人以上の患者にＱＳＰモデルを適用することであって、処理データがある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、適用することと；処理データに基づいて仮想患者集団内の１人以上の患者のＨＡＥ発作頻度を決定することと；ＨＡＥ発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
いくつかの実施形態は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の有効性を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：仮想患者集団について投与された薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、ＨＡＥの治療において投与された薬物の有効性の指標を得ることと、を含む、コンピュータ実装方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の有効性を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について投与された薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）を用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、ＨＡＥの治療において投与された薬物の有効性の指標を得ることと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の有効性を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について投与された薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、ＨＡＥの治療において投与された薬物の有効性の指標を得ることと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
いくつかの実施形態は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬量の有効性を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：仮想患者集団について投与された薬物の投薬量の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、ＨＡＥの治療における投与された薬物の投薬量の有効性の指標を得ることと、を含む、コンピュータ実装方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬量の有効性を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について投与された投薬量の薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、ＨＡＥの治療における投与された薬物の投薬量の有効性の指標を得ることと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬量の有効性を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について投与された投薬量の薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためのＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、ＨＡＥの治療における投与された薬物の投薬量の有効性の指標を得ることと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
いくつかの実施形態は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの影響を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：仮想患者集団について投与された薬物の薬物動態パラメータを決定することであって、薬物動態パラメータが、投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの頻度を含む、決定することと；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、ＨＡＥの治療におけるノンアドヒアランスの頻度の効果を決定することと、を含む、コンピュータ実装方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの影響を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について投与された薬物の薬物動態パラメータを決定することであって、薬物動態パラメータが、投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの頻度を含む、決定することと；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、ＨＡＥの治療におけるノンアドヒアランスの頻度の効果を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの影響を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について投与された薬物の薬物動態パラメータを決定することであって、薬物動態パラメータが、投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの頻度を含む、決定することと；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、ＨＡＥの治療におけるノンアドヒアランスの頻度の効果を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
いくつかの実施形態は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を治療する薬物の投与に応じて患者における接触系のタンパク質の量を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：仮想患者集団に対する薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成される、処理することと；処理データに基づいてタンパク質の量を決定することと、を含む、コンピュータ実装方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、以下：少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を治療する薬物の投与に応じて患者における接触系のタンパク質の量を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成される、処理することと；処理データに基づいて量のタンパク質を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を治療する薬物の投与に応じて患者における接触系のタンパク質の量を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成される、処理することと；処理データに基づいて量のタンパク質を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
いくつかの実施形態は、患者における接触系への薬物の効果を示す時間的プロファイルを決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：仮想患者集団について薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るために遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、薬物に応じた経時的な接触系のある量の１つ以上のタンパク質の尺度を決定することと、を含む、コンピュータ実装方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、患者における接触系に対する薬物の効果を示す時間的プロファイルを決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るために遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、薬物に応じた経時的な接触系のある量の１つ以上のタンパク質の尺度を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、患者における接触系に対する薬物の効果を示す時間的プロファイルを決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るために遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、薬物に応じた経時的な接触系のある量の１つ以上のタンパク質の量の尺度を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
いくつかの実施形態は、患者への薬物の投与に応じた遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）フレアアップの特徴を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：仮想患者集団について薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、患者への薬物の投与に応じたＨＡＥフレアアップの特徴を決定することと、を含む、コンピュータ実装方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、患者への薬物の投与に応じた遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）フレアアップの特徴を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読ハードウェア媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、患者への薬物の投与に応じたＨＡＥフレアアップの特徴を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読ハードウェア媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、患者への薬物の投与に応じた遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）フレアアップの特徴を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読ハードウェア媒体であって、方法が、以下：仮想患者集団について薬物の薬物動態パラメータを決定すること；仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てること；処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて仮想患者集団を処理することであって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；処理データを用いて、患者への薬物の投与に応じたＨＡＥフレアアップの特徴を決定することと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読ハードウェア媒体を提供する。
いくつかの実施形態は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルに入力するための複数の仮想患者を含む、仮想患者集団を開発する方法であって、ＱＳＰモデルが、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表し、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を出力するように構成され、方法が、以下：仮想患者集団に薬物動態パラメータを割り当てることと；仮想患者集団内の各患者のベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を決定することと；仮想患者集団内の各患者にベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を割り当てることと、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態は、システムであって、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルに入力するための仮想集団を開発するための方法を実行させるプロセッサ実行可能命令を格納した少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、ＱＳＰモデルが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を出力するＱＳＰモデルにトリガが入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、方法が、以下：仮想患者集団に薬物動態パラメータを割り当てることと；仮想患者集団内の各患者のベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を決定することと；仮想患者集団内の各患者にベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を割り当てることと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルに入力するための仮想集団を開発するための方法を実行させるプロセッサ実行可能命令を格納した少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、ＱＳＰモデルが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を出力するＱＳＰモデルにトリガが入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、方法が、以下：仮想患者集団に薬物動態パラメータを割り当てることと；仮想患者集団内の各患者のベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を決定することと；仮想患者集団内の各患者にベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を割り当てることと、を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
本出願の様々な態様及び実施形態は、以下の図面を参照して説明される。図面は、必ずしも縮尺通りに描かれていないことを理解されたい。複数の図面に現れる項目は、それらが現れる全ての図において同じ参照番号で示されている。明確にする目的で、全ての構成要素が全ての図面においてラベリングされているわけではない。
図１は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの生物学的プロセスマップを示す。 図２は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥをモデリング、シミュレーション、治療するための、例示的なモデルの概要を示す。 図３は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、例示的なＰＫモデルを示す。 図４は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、例示的な接触活性化系ＰＤモデルを示す。 図５は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、蛍光発生的アッセイＰＤモデルの形成に使用される例示的なインビトロアッセイ手順を示す。 図６は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、急性発作中のＨＡＥ患者のタンパク質レベル変化の例示的な図を示す。 図７は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥ患者における急性発作間の時間間隔の例示的な臨床的試料を示す。 図８Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、頻度（ｆ）及び重症度（Ｓ）によって表される急性発作の薬物動態パラメータ及び傾向における、患者変異性を捕捉するＨＡＥ仮想患者集団の例示的な表現を示す。 図８Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥをシミュレーションするための複数の仮想患者を含む仮想患者集団を開発するための方法を示す。 図９Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、キニン－カリクレイン経路の自己活性化及び高レベルのブラジキニンの産生をもたらす、急性発作のトリガの例示的なモデルを示す。 図９Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、キニン－カリクレイン経路の自己活性化及び高レベルのブラジキニンの産生をもたらす、急性発作のトリガの例示的なモデルを示す。 図１０は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、未治療ＨＡＥ患者の報告された疼痛スコアによって示される、急性発作の異なる段階の例示的な表現を示す。 図１１Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、仮想集団における急性発作モデリングの例を示す。 図１１Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、仮想集団における急性発作モデリングの例を示す。 図１１Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、仮想集団における急性発作モデリングの例を示す。 図１２Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図３の例示的ＰＫモデルを用いたシミュレーションされたＰＫプロファイルの例を示す。 図１２Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図３の例示的ＰＫモデルを用いたシミュレーションされたＰＫプロファイルの例を示す。 図１３は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、例示的な１コンパートメントＰＫモデルを用いたシミュレーションされたＰＫプロファイルの例を示す。 図１４Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、カリクレイン阻害活性の測定レベルの臨床データと比較した蛍光アッセイを表す、図５のＰＤモデルを用いたシミュレーション出力の例を示す。 図１４Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、カリクレイン阻害活性の測定レベルの臨床データと比較した蛍光アッセイを表す、図５のＰＤモデルを用いたシミュレーション出力の例を示す。 図１５は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、カリクレイン阻害活性の測定レベルの臨床データと比較した蛍光アッセイを表す、図５のＰＤモデルを用いたシミュレーション出力の例を示す。 図１６は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、文献で報告されたある範囲のプレカリクレインレバー（２５０～６５０ｎＭ）に対する、ラナデルマブによるカリクレインの用量依存的阻害を示す。 図１７Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、文献に報告されたＨＡＥ接触系のタンパク質の定常状態レベルと、図２の接触活性化系ＰＤモデルを用いた予測レベルとの比較を示す。 図１７Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、文献に報告されたＨＡＥ接触系のタンパク質の定常状態レベルと、図２の接触活性化系ＰＤモデルを用いた予測レベルとの比較を示す。 図１７Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、文献に報告されたＨＡＥ接触系のタンパク質の定常状態レベルと、図２の接触活性化系ＰＤモデルを用いた予測レベルとの比較を示す。 図１８Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図２のＰＤモデルを用いた臨床データ及び予測データにおける、ブラジキニンと第ＸＩＩａ因子のレベルの例示的な比較を示す。 図１８Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図２のＰＤモデルを用いた臨床データ及び予測データにおける、ブラジキニンと第ＸＩＩａ因子のレベルの例示的な比較を示す。 図１８Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図２のＰＤモデルを用いた臨床データ及び予測データにおける、ブラジキニンと第ＸＩＩａ因子のレベルの例示的な比較を示す。 図１９Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図２のＰＤモデルを用いた急性発作下にあるＨＡＥ患者からの臨床データ及び予測データにおける、ｃＨＭＷＫレベルの例示的な比較を示す。 図１９Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図２のＰＤモデルを用いた急性発作下にあるＨＡＥ患者からの臨床データ及び予測データにおける、ｃＨＭＷＫレベルの例示的な比較を示す。 図１９Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図２のＰＤモデルを用いた急性発作下にあるＨＡＥ患者からの臨床データ及び予測データにおける、ｃＨＭＷＫレベルの例示的な比較を示す。 図２０は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、本開示の態様を実装するための例示的なコンピューティングデバイスを概略的に示す。 図２１は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、異なる投薬量のラナデルマブで治療されたＨＡＥ患者における、臨床データと図２の接触活性化系ＰＤモデルからのシミュレーション出力との、ｃＨＭＷＫレベルの比較を示す。 図２２は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、異なる投薬量のラナデルマブで治療されたＨＡＥ患者における、臨床データと図２の急性発作ＰＤモデルからのシミュレーション出力との、ｃＨＭＷＫレベルの比較を示す。 図２３は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、異なる投薬量のラナデルマブで治療されたＨＡＥ患者についての、臨床データと急性発作ＰＤモデルからのシミュレーション出力とのＨＡＥ急性発作率の比較を示す。 図２４Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ラナデルマブで治療されている仮想患者についての、ブラジキニンレベル及びＢＤＫＲ－Ｂ２受容体占有率の例示的な時間的プロファイルを示す。 図２４Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ラナデルマブで治療されている仮想患者についての、ブラジキニンレベル及びＢＤＫＲ－Ｂ２受容体占有率の例示的な時間的プロファイルを示す。 図２５Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ラナデルマブで治療されている仮想患者集団における、毎月の発作率と発作重症度との間の例示的な関係を示す。 図２５Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ラナデルマブで治療されている仮想患者集団における、毎月の発作率と発作重症度との間の例示的な関係を示す。 図２６Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ラナデルマブで治療されている仮想患者集団における、毎月の発作率と発作頻度との間の例示的な関係を示す。 図２６Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ラナデルマブで治療されている仮想患者集団における、毎月の発作率と発作頻度との間の例示的な関係を示す。 図２７は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、毎月の発作率と、カリクレインに対するラナデルマブの結合親和性との間の例示的な関係を示す。 図２８は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、観察されたブラジキニンレベルと、システムモデルパラメータとの例示的な関係を示す。 図２９は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療をモデリングし、シミュレーションし、評価するための、コンピュータ実装システム及び方法を示すフローチャートである。 図３０は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥをモデリング及びシミュレーションするための例示的な方法を示す。 図３１は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、トリガに応じて患者の接触系の１つ以上の特徴を推定するための例示的な方法を示す。 図３２は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥ発作頻度と第ＸＩＩ因子の自己活性化のトリガ率との間の関係を決定するための例示的な方法を示す。 図３３は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における投与された薬物の有効性を決定するための例示的な方法を示す。 図３４は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、患者への薬物の投与に応じてＨＡＥフレアアップの特徴を決定する方法を示す。 図３５は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥを治療するための薬物の投与に応じて、患者の接触系のタンパク質の量を決定するための例示的な方法を示す。 図３６Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における薬物有効性と、結合親和性と、半減期との間の例示的な関係を示す。 図３６Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における薬物有効性と、結合親和性と、半減期との間の例示的な関係を示す。 図３６Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における薬物有効性と、結合親和性と、半減期との間の例示的な関係を示す。 図３７は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、投与された薬物の毎月の発作率と阻害定数との例示的な関係を示す。 図３８は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、患者の接触系に対する薬物の効果を示す時間的プロファイルを決定するための例示的な方法を示す。 図３９は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における投与された薬物の投薬量の有効性を決定するための例示的な方法を示す。 図４０は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、薬物曝露とＨＡＥ発作応答との例示的な関係を示す。 図４１は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、例示的な関係の薬物曝露及びＨＡＥ発作応答を示す。 図４２は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における投与された薬物の投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの影響を決定するための例示的な方法を示す。 図４３Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、投薬レジメンに対するノンアドヒアランスと、ブラジキニンレベルとの間の例示的な関係を示す。 図４３Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ノンアドヒアランス率と発作頻度との間の例示的な関係を示す。
序論
本出願の態様は、遺伝性血管性浮腫をモデリング、シミュレーション、及び治療するための方法及び装置を提供する。特に、本出願の態様は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）をモデリング、シミュレーション、及び治療するための定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを提供する。いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、ＦＸＩＩ自己活性化をトリガとして用いてＨＡＥをモデリングするように構成され得る。例えば、ＱＳＰモデルは、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって、第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され得る。いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、ＨＡＥを治療するための新規及び既存の治療様式を評価するために適用され得る。
いくつかの実施形態では、本出願に記載されたＱＳＰモデルの使用は、臨床的に得ることが非現実的又は不可能である患者の接触系に関する、様々な種類の情報を提供し得る。例えば、ＱＳＰモデルは、他の種類の情報の中でも、接触系のタンパク質（例えば、ブラジキニン、ｃＨＭＷＫ、血漿カリクレイン、ＦＸＩＩａなど）のレベル、ＨＡＥ急性発作頻度、重症度、及び持続時間を、出力として提供し得る。いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、ＨＡＥに対する治療的介入の効果を評価するための仮想臨床試験を実行するための仮想集団で実装され得る。そのような実施形態では、治療的介入の属性（例えば、半減期、結合親和性、用量、用量頻度、投薬レジメン、ノンアドヒアランス率）を、ＱＳＰモデルの出力と相関させて、治療的介入の有効性を決定してもよい。本発明者らは、そのような技術が、ＨＡＥ分野における新規でより効果的な治療様式の開発を促進し得ることを認識した。
遺伝性血管性浮腫の概要
本出願のいくつかの態様によれば、本明細書に記載の装置及び方法を使用して、「クインケ浮腫」、Ｃ１エステラーゼ阻害物質欠乏症、Ｃ１阻害物質欠乏症としても知られ、以前は遺伝性血管神経性浮腫（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｎｅｕｒｏｔｉｃ ｅｄｅｍａ：ＨＡＥ）として知られていた、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＮＥ）を、モデリング、シミュレーション、治療してもよい。ＨＡＥは、身体の１つ以上の部分（例えば、四肢、顔面、生殖器、胃腸管、及び気道）に影響を及ぼし得る、重度の皮下又は粘膜下腫脹（血管性浮腫）の予測不可能な再発性発作を特徴とする。（Ｚｕｒａｗ、２００８年）。ＨＡＥの症状には、例えば、腕、脚、唇、目、舌及び／又は喉の腫脹、喉の腫脹を伴い得る気道閉塞、突然の声がれ、並びに／又は窒息による死が含まれ得る。（Ｂｏｒｋら、２０１２年；Ｂｏｒｋら、２０００年）。全ＨＡＥ患者のおよそ５０％が生涯で喉頭発作を経験し、どの患者が喉頭発作のリスクがあるかを予測する方法はない。（Ｂｏｒｋら、２００３年；Ｂｏｒｋら、２００６年）ＨＡＥ症状としてはまた、明白な原因のない腹部疝痛及び／又は腸の腫脹の反復エピソードを挙げることができ、これは、重度であり得、腹部疝痛、嘔吐、脱水、下痢、疼痛、ショック、及び／又は腹部の緊急事態に似ており、不必要な手術をもたらし得る、腸症状をもたらし得る。（Ｚｕｒａｗ、２００８年）。腫脹は、最大で５日間以上続くことがある。ほとんどの患者は、１年に複数回の発作を経験する。気道の腫脹は生命を脅かすことがあり、一部の患者では死を引き起こすことがある。ＨＡＥの死亡率は１５～３３％と推定され、ＨＡＥは、年間約１５，０００～３０，０００件の救急科の受診につながる。
ＨＡＥは希少障害（ｏｒｐｈａｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）であり、その正確な有病率は不明であるが、現在の推定値は１０，０００人に１人～１５０，０００人に１人の範囲であり、多くの著者は、５０，０００人に１人が最も近い推定値である可能性が高いことに同意している。（バイガム、２００９年；Ｇｏｒｉｎｇら、１９９８年；Ｌｅｉら、２０１１年；Ｎｏｒｄｅｎｆｅｌｔら、２０１４年；Ｒｏｃｈｅら、２００５年）。ＨＡＥは常染色体優性パターンで遺伝するので、罹患者は１人の罹患した親から突然変異を継承し得る。遺伝子の新たな突然変異も起こり得、したがってＨＡＥは、家族に障害の病歴がない人に起こり得る。症例の２０～２５％が新たな自然突然変異に起因すると推定される。
成人と同様に、ＨＡＥを有する小児は、再発性及び消耗性の発作に苦しむことがある。症状は小児期に最初に現れることがあり、小児期の非常に早い時期に上気道血管性浮腫があり、ＨＡＥ患者では３歳という若さで報告されており、思春期に悪化する。（Ｂｏｒｋら、２００３年）。４９人の小児ＨＡＥ患者の一症例研究では、２３人が１８歳までに気道血管性浮腫の少なくとも１エピソードを経験していた（Ｆａｒｋａｓ、２０１０年）。この疾患は一般的に思春期後から悪化するので、ＨＡＥを有する小児、特に青年の間には、重要な満たされていない医学的必要性が存在する（Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＣｒａｉｇ、２０１５年；Ｚｕｒａｗ、２００８年）。
いくつかの実施形態では、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型として知られる３種類のＨＡＥがあり、Ｉ型及びＩＩ型は、本明細書に記載の技術によってモデリング、シミュレーション、及び治療することができる。ＨＡＥは５０，０００人に１人が発症し、Ｉ型は症例の約８５％を占め、ＩＩ型は症例の約１５％を占め、ＩＩＩ型は非常にまれであると推定される。
ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子の突然変異は、遺伝性血管性浮腫Ｉ型及びＩＩ型を引き起こす。ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子は、炎症を制御するために重要であるＣ１阻害タンパク質（Ｃ１－ＩＮＨタンパク質とも呼ばれる）を作製するための命令を与える。Ｃ１阻害物質は、炎症を促進する血漿カリクレインの生成を含む、特定のタンパク質の活性を遮断する。Ｉ型遺伝性血管性浮腫を引き起こす突然変異は、血中のＣ１阻害物質のレベルの低下をもたらす。対照的に、ＩＩ型を引き起こす突然変異は、異常に機能するＣ１阻害物質の産生をもたらす。患者のおよそ８５％は、機能的に正常なＣ１－ＩＮＨタンパク質の非常に低い産生を特徴とするＩ型ＨＡＥを有するが、一方で患者の残りのおよそ１５％はＩＩ型ＨＡＥを有し、正常又は上昇したレベルの機能的に障害されたＣ１－ＩＮＨを産生する（Ｚｕｒａｗ、２００８年）。
接触活性化系のキニン－カリクレインカスケードの活性化を制御するための適切なレベルの機能的Ｃ１阻害物質がないと、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）から過剰な量のブラジキニンが生成され、内皮細胞の表面上のＢ２受容体（Ｂ２－Ｒ）へのブラジキニンの結合によって媒介される血管漏出が増加する（Ｚｕｒａｗ、２００８年）。ブラジキニンは、血管壁を通る体液の体組織への漏出を増加させることによって、炎症を促進する。体組織における体液の過剰な蓄積は、Ｉ型及びＩＩ型ＨＡＥを有する個体に見られる腫脹のエピソードを引き起こす。
特に、図１は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの生物学的プロセスマップを示す。ＱＳＰモデルの部分は、生物学的プロセスマップ上で更に標識され、本明細書で更に説明される。本明細書に記載されるように、ＨＡＥは、接触活性化系の制御の欠陥によって引き起こされる。接触系の中心はキニン－カリクレインカスケードである。例えば、本明細書中に記載されるように、１つ以上のトリガに起因して第ＸＩＩ因子が自己活性化される場合、ＦＸＩＩはその活性型ＦＸＩＩａに変換される。ＦＸＩＩの活性化は、プレカリクレインを血漿カリクレインに切断し、次に一本鎖高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）を切断する。一本鎖ＨＭＷＫの切断は、切断された高分子量キニノーゲン（ｃＨＭＷＫ）及び強力な浮腫促進ペプチドであるブラジキニンの遊離をもたらす。ブラジキニンは、内皮細胞の表面上のその受容体（ＢＤＫＲ－Ｂ２）に結合し、細胞骨格の再編成及び細胞－細胞接合部の分離をシグナル伝達し、最終的には体液が組織内に入る（浮腫）。健康個体では、キニン－カリクレインカスケードは、第ＸＩＩａ因子及びカリクレインの両方に結合して阻害し、異常な経路活性化を防止する血漿Ｃ１－ＩＮＨによって、平衡状態に保たれる。しかしながら、ＨＡＥを有する個体の場合、内因性Ｃ１－ＩＮＨレベルが不充分であるか、又はＣ１－ＩＮＨが異常なプロテアーゼ阻害剤機能を有し、接触系の活性化が頻繁かつ重度であり得る（本明細書では、急性発作と呼ばれる）。
外傷又はストレス、例えば、歯科的手順、病気（例えば、風邪及びインフルエンザなどのウイルス性疾患）、月経、及び手術は、血管性浮腫の発作を引き起こす可能性がある。ＨＡＥの急性発作を予防するためには、患者は、以前に発作を引き起こした特定の刺激を回避しようと試みることができる。回避は、患者の日常生活に著しい中断を構成する可能性があり、多くの場合、患者の行動に関係なく、既知のトリガなしに発作が発生する可能性がある。平均して、未治療個体は１～２週間毎に発作を起こし、ほとんどのエピソードは約３～４日間続く（ｇｈｒ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ－ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ）。発作の頻度及び持続時間は、遺伝性血管性浮腫を有する人々の間、同じ家族の人々の間でさえ大きく異なり得る。
現在、ＨＡＥには数々の治療様式が存在する。ＨＡＥのためのいくつかの治療様式は、Ｃ１阻害物質の合成を刺激し得るか、又はＣ１阻害物質の消費を減少させ得る。ダナゾールなどのアンドロゲン薬物療法は、Ｃ１阻害物質の産生を刺激することによって、発作の頻度及び重症度を低下させることができる。より新しい治療は接触カスケードを発作する。エカランチド（ＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）、ＤＸ－８８、Ｄｙａｘ）は血漿カリクレインを阻害し、米国で承認されている。イカチバント（ＦＩＲＡＺＹＲ（登録商標）、Ｓｈｉｒｅ）はブラジキニンＢ２受容体を阻害し、欧州及び米国で承認されている。ラナデルマブ（Ｔａｋｈｚｙｒｏ又はＳＨＰ６４３）、活性化血漿カリクレインの完全ヒトＩｇＧ１組換えモノクローナル抗体阻害剤を含むいくつかの治療様式は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、代理人整理番号Ｄ０６１７．７０１１０ＷＯ００の下で２０１９年１２月６日に出願された「ＰＬＡＳＭＡ ＫＡＬＬＩＫＲＥＩＮ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＨＥＲＥＤＩＴＡＲＹ ＡＮＧＩＯＥＤＥＭＡ ＡＴＴＡＣＫ」と題する、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６５９８０号に記載されているように、ＨＡＥを有する又はＨＡＥを有する疑いがある対象に抗体を投与することによって、ＨＡＥ又はその症状を治療し、及び／又は予防を目的とする。そのような治療では、抗体を使用して、例えばインビボで血漿カリクレインの活性（例えば、血漿カリクレインの少なくとも１つの活性を阻害する、例えば、第ＸＩＩａ因子及び／又はブラジキニン産生を減少させる）を阻害する。結合タンパク質は、単独で使用され得るか、又は作用物質、例えば、細胞傷害性薬物、細胞障害性酵素、若しくは放射性同位体にコンジュゲートされ得る。ＨＡＥの既存の治療様式の概要を以下の表１に示す。
Figure 2022534072000002
本明細書に記載の技術のいくつかの態様によれば、ＱＳＰモデルが提供され、ＨＡＥの治療における治療的介入の有効性を決定するための、例えば、接触活性化系のキニン－カルクレイン（ｋｉｎｉｎ－ｋａｌｌｋｒｅｉｎ）カスケードに対する投与された薬物の効果を決定するための、コンピュータ実装方法で使用される。図１に示されるように、いくつかの実施形態では、ラナデルマブなどの薬物の薬物動態パラメータを、ＱＳＰモデルに入力して、ＨＡＥ（例えば、ＨＡＥフレア頻度の低下を評価することによる）に対する薬物の影響を決定し得る。
定量的システム薬理学モデル開発
ＨＡＥ及びＨＡＥの潜在的な治療様式をよりよく理解するために、本発明者らは、ＨＡＥをモデリング、シミュレーション、及び治療するための、定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを開発した。いくつかの実施形態によれば、ＱＳＰモデルは、文献中の生物学的データと、１つ以上の臨床試験からの臨床データとを用いて、パラメータ化及び検証される。
図２は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥをモデリング、シミュレーション、治療するための、例示的なモデルの概要を示す。図２に示すように、ＱＳＰモデルは、薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ：ＰＫ）モデル及び１つ以上の薬力学（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：ＰＤ）モデルを含む、複数の個々のモデルを含み得る。ＰＫモデルは、例えば、患者の特徴（例えば、身長、体重、性別、年齢など）が、患者に投与される薬物にどのように影響するか（例えば、患者の血流中の薬物の濃度に影響を及ぼす）を記述する、１つ以上のＰＤモデルで使用するためのＰＫパラメータを提供し得る。１つ以上のＰＤモデルは、本明細書に記載されるように、キニン－カリクレインカスケードを含む、ＨＡＥがトリガされる接触系の一部を示し得る。図示した実施形態では、１つ以上のＰＤモデルは、本明細書で更に説明するように、治療的介入によるカリクレインの阻害をモデリングするための蛍光発生的アッセイＰＤモデルと、キニン－カリクレインカスケード全体をモデリングするための接触活性化系ＰＤモデルとを含む。
図２に示すＱＳＰモデルは、急性発作（本明細書ではＨＡＥフレア又はフレアアップとも呼ばれる）のトリガを説明するための接触活性化系ＰＤモデルと統合された、急性発作モデルを更に含む。測定された臨床転帰には、浮腫、疼痛、及び急性発作が含まれ得る。ＰＤモデルは、他の特徴の中でも、急性発作の頻度及び重症度を予測するための出力を提供することができる。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、ＦＸＩＩ自己活性化をトリガとして用いてＨＡＥをモデリングするように構成され得る。例えば、本明細書で説明するように、ＨＡＥフレアアップは、いくつかのトリガに従っていつでも発生する可能性がある。場合によっては、ＨＡＥフレアアップの原因は未知であり、特定のトリガに直接関連しない可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、特定のトリガが何であるかを分析することなく、トリガがＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって、第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され得る。このようにして、異なるフレアアップトリガの不均一性は、ＱＳＰモデルによってバイパスされ得る。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、ＨＡＥをモデリング、シミュレーション、及び治療するためのコンピュータ実装方法で利用される。例えば、本明細書に記載の様々なＰＫ及びＰＤモデルを使用して、ＨＡＥに対する新規又は既存の治療様式の有効性を評価することができる。いくつかの実施形態では、個々のモデルの一部のみが、コンピュータ実装方法でＱＳＰモデルを実装する場合に利用されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、ＰＫモデルを用いずに実装されて、トリガに応じた接触系の応答をよりよく理解することができ、治療的介入がない。したがって、本明細書で使用される場合、定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルは、本明細書に記載されるＰＫ及びＰＤモデルの任意の組合せを包含すると理解されるべきである。
ＰＫモデル
いくつかの態様によれば、ＱＳＰモデルは、ＰＤモデルにＰＫパラメータを提供するためのＰＫモデルを含む。図３は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、例示的なＰＫモデルを示す。ＰＫモデルは、薬物が特定の患者によってどのように吸収及び分布されるか、より具体的には、異なる組織への薬物の分布の速度及び程度、並びに薬物の排出速度を記述することができる。ＰＫモデルは、全身にわたる薬物の通過を記述する一連の微分方程式としてモデリングされ得る。
図３に示されるように、ＰＫモデルは、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ：ＳＣ）デポーを有する単一コンパートメントＰＫモデルである。いくつかの実施形態では、非コンパートメントＰＫモデルが使用されてもよい。いくつかの実施形態では、ＰＫモデルは、ＳＣデポーを有する２コンパートメントＰＫモデルであり得る。特に、ＰＫモデルは、中央コンパートメントと周辺コンパートメントとに分けられ得る。中央コンパートメントは、薬物の分布がより迅速に起こる血漿及び組織からなり、一方で周辺コンパートメントは、薬物の分布がよりゆっくり起こる組織及び血漿からなる。本発明者らは、複数のコンパートメントを有するＰＫモデルの使用が、薬物の分布における不均一性を説明し得ることを認識した。
ＰＫモデルは、患者における薬物のＰＫ挙動をモデリングするために使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＫモデルを使用して、ラナデルマブなどの既存の治療様式のＰＫ挙動をモデリングする。いくつかの実施形態では、ＰＫモデルは、新規及び／又は以前に試験されていない薬物のＰＫ挙動をモデリングするために使用され得る。例えば、モデリングされる薬物の吸収速度（ｋａ）及びバイオアベイラビリティ（Ｆ）をＰＫモデルに入力することができ、患者における薬物の予測濃度をＰＤモデルに入力するために出力することができる。
ＰＤモデル
いくつかの態様によれば、ＱＳＰモデルは、ＨＡＥをモデリングするための１つ以上のＰＤモデルを含む。図示した実施形態では、ＱＳＰモデルは、３つの個々のＰＤモデル：（１）接触活性化系ＰＤモデル；（２）蛍光発生的アッセイＰＤモデル；及び（３）急性発作臨床転帰モデルを含む。図示した実施形態では、蛍光発生的アッセイＰＤモデルは、接触活性化系ＰＤモデルのサブセットとして構成され、ＱＳＰモデルをパラメータ化するためのパラメータ（例えば、カリクレイン阻害に関連するパラメータ）を推定するために使用される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、フロウロジェニック（ｆｌｏｕｒｏｇｅｎｉｃ）アッセイＰＤモデルをＱＳＰモデルの開発に使用し、接触活性化系ＰＤモデル及び急性発作臨床転帰モデルをＱＳＰモデルの適用に使用する。表２は、ＰＤモデルで使用される変数のリストを示す。
Figure 2022534072000003
Figure 2022534072000004
図４は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、例示的な接触活性化系ＰＤモデルを示す。接触活性化系ＰＤモデルは、血管作用性ペプチド（ブラジキニン）を放出するために内皮細胞表面で活性化される、接触因子タンパク質、ＦＸＩＩ／ＦＸＩＩａ、ｐｒｅＫＡＬ／ＫＡＬ（カリクレイン）、及びＨＭＷＫ（高分子量キニノーゲン）を含む接触系のキニン－カリクレインカスケードを記載する。経路は、血漿中及び上皮細胞表面上の受容体複合体付近のこれらのタンパク質及びそれらの複合体を含む、活性化及び切断反応のカスケードである。これらの反応は、図４の例示的な図に示されており、以下の表３ａに列挙されている。モデルの全てのタンパク質の支配型方程式を以下の表３ｂに示す。
Figure 2022534072000005
Figure 2022534072000006
Figure 2022534072000007
Figure 2022534072000008
Figure 2022534072000009
Figure 2022534072000010
Figure 2022534072000011
Figure 2022534072000012
接触活性化系ＰＤモデルに関与するタンパク質のうち１つは、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）である。ＦＸＩＩは、単一のポリペプチド鎖からなる８０ｋＤａのグリコシル化タンパク質であり、健康な個体では３０μｇ／ｍＬ（３７５ｎＭ）の中央濃度でチモーゲンとして血漿中を循環する。アニオン性表面と接触する際、Ｚｎ２＋イオンの存在下において、ＦＸＩＩはコンフォメーション再編成を受け、カリクレインによる自己活性化又は切断をもたらしてＦＸＩＩａ（ＦＸＩＩの活性化形態）を生成する。
接触活性化系ＰＤモデルに関与する別のタンパク質は、プレカリクレイン（ｐｒｅＫＡＬ）であり、これは、健康個体において３１μｇ／ｍＬ（３６５ｎＭ）の中央濃度でチモーゲンとして血漿中を循環する単一のポリペプチド鎖からなる分子量８５ｋＤａの糖タンパク質であり、推定７５％がＨＭＷＫに結合している。ｐｒｅＫＡＬは、ｐｒｅＫＡＬ－ＨＭＷＫ複合体を介してＺｎ２＋依存性相互作用で内皮細胞、血小板、及び顆粒球に結合する。ｐｒｅＫＡＬはＦＸＩＩａによって切断されて、二本鎖酵素カリクレインであるＫＡＬを生じる。プロリルカルボキシペプチダーゼ（Ｐｒｏｌｙｌｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ：ＰＲＣＰ）は、カリクレインに対するプレカリクレインの内皮細胞活性化因子として同定されている。
接触活性化系ＰＤモデルに関与する第３のタンパク質は、健康個体において８０μｇ／ｍＬ（６７０ｎＭ）の血漿濃度を有する１２０ｋＤａの非酵素的糖タンパク質である、高分子量キノーゲン（ｈｉｇｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｋｉｎｏｇｅｎ：ＨＭＷＫ）である。ＨＭＷＫは、遊離形態又は複合化形態（ｐｒｅＫＡＬ又はＫＡＬを含む）の両方で血漿中を循環する。ｐｒｅＫＡＬ及びＫＡＬに対するＨＭＷＫの結合親和性は同様であり、それぞれ、１２ｎＭ及び１５ｎＭのＫｄを有する。
図４に示す接触活性化系ＰＤモデルは、分子反応のカスケードとして上記の接触因子に関連する、結合、切断、及び活性化工程をモデリングする。
細胞表面上のキニン－カリクレイン接触因子タンパク質の構築は、ｕＰＡＲ（ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体）、並びに補因子ｇＣ１ｑ－Ｒ（補体タンパク質Ｃ１ｑ）及びＣＫ１（サイトケラチン１）を介して媒介される。内皮細胞の表面では、ｇＣ１ｑ－Ｒ（Ｚｎ＋２イオンのレベルが上昇し、内皮細胞及び活性化血小板から放出される）が、主にＦＸＩＩ／ＨＭＷＫ／ｐｒｅＫＡＬの構築及び活性化を担う。このモデルは、内皮細胞上の既知の数の受容体、補因子、及びこれらの複合体に基づく、いくつかの仮定を組み込んでいる。例えば、ｇＣ１ｑ－Ｒは細胞当たり１００万超と最も豊富であるが、一方でｕＰＡＲ（２５０，０００／細胞）及びＣＫ１（７２，０００／細胞）はあまり発現されない。ｇＣ１ｑ－Ｒ／ＣＫ１複合体はＨＭＷＫに優先的に結合し、ＦＸＩＩは主にＣＫ１－ｕＰＡＲ複合体内のｕＰＡＲに結合するので、このモデルは、表面接触系の活性化において受容体複合体を形成するための最小発現ＣＫ１が制限数であると仮定する。モデルは、見かけの部位数及び異なる接触因子に対する親和性によって特徴付けられ得る結合部位を有する、細胞表面を表す。結合親和性に対するＺｎ＋２依存性は明示的にモデリングされておらず、これらの因子が役割を果たす反応パラメータに効果が暗黙的に反映されると仮定された。
本明細書に記載されるように、過剰なＢＫ（ブラジキニン）は血管透過性の増加を引き起こし、これにより、体液が血管壁を通過することを可能にし、皮下又は粘膜下の腫脹を引き起こす。カリクレインによるＨＭＷＫの切断は、二本鎖切断ＨＭＷＫ（ｃＨＭＷＫ）及びＢＫペプチドを生成する。ＢＫは、短い半減期（ほとんどの種の血液中で３０秒未満）、及び細胞表面に対する強い親和性（０．５ｎＭ）を有する。ＢＫのこれらの特性は、ＢＫレベルの信頼できる測定値を得ることを困難にする。接触活性化系ＰＤモデルは、ＨＡＥ、並びに急性発作の頻度、重症度、及び持続時間のより良い理解を提供するために、ＢＫ並びにｃＨＭＷＫのレベルをモデリングして出力することができる。
接触活性化系ＰＤモデルは、寛解中及び急性発作を経験している間の両方において、健康個体及び未治療ＨＡＥ患者のＢＫ及びｃＨＭＷＫの既知の血漿濃度を更に組み込むことができる。例えば、接触活性化系ＰＤモデルは、ラナデルマブ治療の有無にかかわらず、ＨＡＥ患者の測定されたｃＨＭＷＫを組み込むことができる。組み込まれたデータに基づいて、接触活性化系ＰＤモデルは、いくつかの実施形態では、分子反応としてのＢＫ及びｃＨＭＷＫの形成及び分解を表し得る。いくつかの実施形態では、接触活性化系ＰＤモデルは、ＢＤＫＲ－Ｂ２へのＢＫ結合、及び分子反応としての結合複合体の分解を表し得る。
図５は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、蛍光発生的アッセイＰＤモデルの形成に使用される例示的なインビトロアッセイ手順を示す。蛍光発生的アッセイＰＤモデルは、いくつかの実施形態では、エクスビボで測定及び確認され得る治療的介入（例えば、ラナデルマブなどの薬物の投与）によって、カリクレインの阻害をモデリングし得る。いくつかの実施形態では、蛍光発生的アッセイＰＤモデルを最初にモデリングして、薬物の阻害効果をパラメータ化及び検証することができる。
本明細書に記載されるように、カリクレイン（ＫＡＬ）は、炎症の活性化、並びに血圧及び凝固の調節において中心的な役割を果たす、セリンプロテアーゼである。血漿では、カリクレインの活性化は、生理学的阻害物質Ｃ１－ＩＮＨによって調節される。本明細書に記載されるように、ＨＡＥ患者は、機能的Ｃ１－ＩＮＨが欠損しており、これはキニン－カリクレインカスケードに不規則性を生じ、次いで、急性発作を引き起こし得る。例えば、ラナデルマブを含むいくつかの治療方法は、プレカリクレインの切断を予防することによって、カリクレインの過剰形成を阻害することを目的とする。本発明者らは、本明細書に記載されるように、蛍光発生的アッセイを用いてエクスビボでカリクレインの形成及び阻害を測定することが、キニン－カリクレインカスケードのサブセットを単離し、このサブセット内のパラメータをパラメータ化し検証するための貴重な方法を提供することを認識した。
図５は、治療的介入によるカリクレインのタンパク質分解活性の阻害を測定するための、インビトロアッセイ手順を示す。図示した実施形態では、ラナデルマブの投与によるカリクレインの阻害が測定される。このアッセイは、カリクレインによって触媒されるタンパク質分解時に、検出可能な蛍光を生成するためのペプチド基質を使用する。図５（ｂ）に示される蛍光発生的アッセイＰＤモデルは、その前駆体であるプレカリクレインからカリクレインを形成し、生理学的阻害物質であるＣ１－ＩＮＨ、及び投与された薬物（図示した実施形態では、ラナデルマブ）によってその機能を阻害する、酵素反応によって表される。カリクレイン形成及び／又は阻害を表すためにＰＤモデルに含まれる反応を、図５（ｃ）に示す。
図６は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、急性発作中のＨＡＥ患者のタンパク質レベル変化の例示的な図を示す。特に、図６は、急性発作モデルの例示的な表現を示す。図６に示す急性発作モデルは、接触活性化系の測定されたタンパク質レベルの変化の表現を提供する。測定されたタンパク質レベルの変化は、急性発作の存在及びその重症度の指標を提供し得る。経時的な測定されたタンパク質レベルの変化を研究することにより、急性発作の持続時間及び頻度の指標を提供することができる。これらの指標に対する治療的介入の効果は、本明細書に記載の１つ以上の他のモデルと組み合わせて、急性発作モデルを用いて決定することができる。
図６に示すように、急性発作モデルは、接触系（例えば刺激に応じて、例えば、治療的介入、又は第ＸＩＩ因子の自己活性化を引き起こす急性発作トリガを含む）の測定されたタンパク質レベルを示し得る。例えば、急性発作モデルは、ＦＸＩＩ、ＦＸＩＩａ、ｐｒｅＫＡＬ、ＫＡＬ、Ｃ１Ｉｎｈ、ＨＭＷＫ、ｃＨＭＷＫ、及び／又は％ｃＨＭＷＫ、及び／又はＢＫのいずれかの測定レベルを示し得る。本発明者らは、本明細書に記載のＱＳＰモデルによって測定可能な特定のタンパク質が、臨床的に測定するのに非実用的又は不可能であり得る（例えば、比較的短い半減期に起因するＢＫのレベル）ことを認識しており、したがって、ＱＳＰモデルの使用は、ＨＡＥの効果を研究し、ＨＡＥの治療を開発するのに有利であり得る。
図６に示す矢印は、ＱＳＰモデルによって予測される急性発作中のタンパク質レベルの変化を示す。本明細書中に記載されるように、急性発作は、例えば、本明細書中に記載されるような１つ又はそれを超えるトリガに起因して第ＸＩＩ因子が自己活性化されて、その活性型ＦＸＩＩａになる場合、ＨＡＥを有する個体において生じ得る。したがって、図６に示すように、ＦＸＩＩａのレベルが増加する。ＦＸＩＩの活性化は、プレカリクレインを血漿カリクレインに切断し、プレカリクレインのレベルを減少させ、カリクレインのレベルを増加させる。プレカリクレインの血漿カリクレインへの切断は、次に、一本鎖高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）を切断して、切断された高分子量キニノーゲン（ｃＨＭＷＫ）にする。したがって、一本鎖ＨＭＷＫのレベルは低下し、ｃＨＭＷＫのレベルは上昇する。ＨＭＷＫの切断はブラジキニンを遊離させ、ＢＫレベルを上昇させ、ブラジキニンが内皮細胞の表面上のその受容体（ＢＤＫＲ－Ｂ２）に結合することを可能にし、急性発作を引き起こす。タンパク質レベル及びタンパク質レベルの相対的変化を既知の量と比較することにより、ＱＳＰモデルが急性ＨＡＥ発作の特徴を予測することが可能になり得る。
仮想集団開発
本明細書に記載されるように、ＨＡＥを有する個体において急性発作をもたらすキニン－カリクレインカスケードは、ＦＸＩＩのその活性型ＦＸＩＩａへの自己活性化から始まり得る。そのような自己活性化は、前兆なしにいつでも起こり得る。自己活性化トリガは、例えば、ストレス、物理的外傷、外科的又は歯科的手順、感染、ホルモン変化、及び機械的圧力を含み得る。いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、これらのトリガの各々が、ＨＡＥ発作をもたらすキニン－カリクレインカスケードを自己活性化する接触系の体系的摂動をもたらし得るという仮定に基づいて構成される。
ＨＡＥ発作の重症度及び頻度は、患者毎に大きく異なり得、図７に示すように、また、経時的に変化し得る。図７は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥ患者における急性発作間の時間間隔の例示的な臨床的試料を示す。急性発作の頻度及び重症度の変異性、並びに他の患者間の変異性（例えば、ＰＫパラメータ）を考慮すると、本発明者らは、（疾患の各状態でプロトタイプの患者を使用するのとは対照的に）患者の集団にわたる急性発作をモデリングすることが、ＨＡＥ及びその潜在的な治療をよりよく理解するためのより正確なモデリング及び能力を提供し得ることを認識した。したがって、いくつかの実施形態では、複数のＨＡＥ患者の仮想集団が、ＱＳＰモデルと併せて使用される。
仮想集団は、複数のデータセットを含む仮想データセットを含み得る。各データセット（例えば、患者１）は、仮想集団の個々の仮想患者を表すことができ、仮想患者の１つ以上の特徴を定義する１つ以上の変数を有することができる。図８Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、頻度（ｆ）及び重症度（Ｓ）によって表される急性発作の薬物動態パラメータ及び傾向における、患者変異性を捕捉するＨＡＥ仮想患者集団の例示的な表現を示す。仮想集団をＰＤモデルに入力して、ＨＡＥを有する患者の集団にわたってＨＡＥをモデリングすることができる。
図８Ａに示されるように、いくつかの実施形態では、仮想集団中の各患者には、特定の患者（例えば、治療的介入が患者の経歴（ｂｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌ）特徴によってどのように影響を受けるかを示すパラメータ）に対する薬物配置の変異性を表すＰＫパラメータが割り当てられ得る。いくつかの実施形態では、ＰＫパラメータは仮想集団にランダムに割り当てられ、いくつかの実施形態では、臨床データに基づくものであり得る。ＰＫパラメータの例には、体重、年齢、性別、身長、人種、ＨＡＥ型（Ｉ型又はＩＩ型）、及び／又はＨＡＥ発作重症度が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、仮想集団内の仮想患者の各々に、疾患予測記述子を割り当てることができる。例示的な疾患予測記述子は、図８に示すように、治療的介入の非存在下で急性発作を経験する仮想患者の傾向、例えば、ベースライン発作頻度、ベースライン発作重症度、及び／又はベースライン発作持続時間を含み得る。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子、例えば発作頻度は、疾患予測記述子に関する既知のデータによって示教されるポアソン分布からのシミュレーションによって、少なくとも部分的に決定される。例えば、ＨＡＥ発作は、いつでも、最後の発作からの時間から個々に独立して起こり得るが、集合的には、時間間隔及び集団にわたって、発作は一定の速度で発生する傾向がある。したがって、発作頻度はポアソン過程に基づいてモデリングすることができ、いくつかの実施形態では、モデルは、目的の患者群からの平均発作頻度の入力に基づいて発作事象を生成する。
いくつかの実施形態では、一定の疾患予測記述子を、仮想患者集団内の各患者に適用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ベースライン発作持続時間は、仮想集団の全患者について等しくてもよい（例えば、いくつかの実施形態では、２４時間に設定）。
臨床研究では、発作重症度は、患者が経験している疼痛のレベルを示すスコアに基づいてもよい。ＱＳＰモデルは、疼痛スコアがＦＸＩＩ自己活性化によって引き起こされるＢＫのレベルに関連するという仮定に基づいて構成され得る。したがって、いくつかの実施形態によれば、発作重症度は、ＱＳＰモデルにおけるＦＸＩＩ自己活性化の増加として表され得る。
図８Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥをシミュレーションするための複数の仮想患者を含む仮想患者集団を開発するための方法８００を示す。動作８０２において、ＰＫパラメータを、仮想集団を表す複数のデータセットを含む仮想データセットに割り当てることができる。例えば、患者における薬物の配置を表す１つ以上のＰＫパラメータを、仮想データセット内の各患者に割り当てることができる。
動作８０４において、１つ以上の疾患予測記述子を、仮想データセット内の各患者について決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、発作頻度及び発作重症度を、仮想データセット内の各患者に割り当てることができる。動作８０６において、疾患予測記述子（例えば、いくつかの実施形態では、発作頻度及び発作重症度）を、仮想データセット内の各患者に割り当てることができる。いくつかの実施形態では、仮想集団を表す仮想データセットは、その後、仮想集団の患者の間のＨＡＥをモデリングするために、ＱＳＰモデルに入力され得る。
図９Ａ～図９Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、キニン－カリクレイン経路の自己活性化及び高レベルのブラジキニンの産生をもたらす、急性発作のトリガの例示的なモデルを示す。特に、図９Ａ～図９Ｂは、ＦＸＩＩ自己活性化とブラジキニンレベルとの間の関係を示す。本明細書に記載されるように、ＱＳＰモデルは、ＦＸＩＩの自己活性化による急性発作を、その活性化型であるＦＸＩＩａにモデリングし得る。図９Ｂに示すように、自己活性化によって開始されるカスケードは、内皮細胞上の受容体に結合して腫脹をもたらし得るブラジキニンレベルの増加を含む、接触活性化系の下流の変化をもたらし得る。ＱＳＰモデルは、ＢＫレベルが閾値レベルを超えて増加した場合に、急性発作が発生したと決定することができる。いくつかの実施形態では、急性発作の存在を知らせる閾値ＢＫレベルは、文献及び／又は臨床データに基づくことができる。
発作の持続時間は、ＦＸＩＩ自己活性化が上昇したままであり、ＢＫレベルが設定された閾値を超えたままである期間によって表され得る。図１０は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、未治療ＨＡＥ患者の報告された疼痛スコアによって示される、急性発作の異なる段階の例示的な表現を示す。図１０に示すように、腫脹に起因する疼痛は、最初の８～２４時間の間に増加し、その後、次の２４～７２時間にわたって徐々に軽減し得る。図１０に示す報告された臨床スコアは、仮想集団の急性発作持続時間のパラメータ化を示教することができる。
図１１Ａ～図１１Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、仮想集団における急性発作モデリングの例を示す。特に、ＰＫパラメータ及び疾患予測記述子の割り当てを伴う仮想患者集団開発の結果を、図１１Ａ～図１１Ｃに示す。図１１Ａは、１０００人の患者の仮想患者集団のうち２０人の患者の試料採取について、１ヶ月にわたってＨＡＥフレアを引き起こすＦＸＩＩ自己活性化の程度を示す。図１１Ｃは、仮想集団における患者当たりの毎月の発作の数の分布を示す。図１１Ｂは、ＨＡＥを有する患者群からの臨床データと比較した、仮想集団のシミュレーションされた発作頻度分布を示す。図１１Ｂは、仮想集団の発作頻度データが、臨床データと良好な一致を示すことを示している。
本明細書で説明されるように、仮想集団はＰＤモデルに入力され得る。接触活性化系ＰＤモデルは、トリガに応じて急性発作が発生したかどうかを決定するために、ＢＫのレベルを予測することができる。例えば、トリガが発生した場合でも、接触活性化系ＰＤモデルによって出力されたＢＫレベルが既知の閾値を超えるかどうかを決定することによって、急性発作の状態を予測することができる。このようにして、ＱＳＰモデルは、ＨＡＥ発作中を含む接触系の分析、及びＨＡＥの新規及び既存の治療様式の有効性の評価を提供することができる。
定量的システム薬理学モデルパラメータ化
ＱＳＰモデルは、ＨＡＥのより正確なモデリングを提供するために、既存の臨床データ及び文献データでパラメータ化することができる。例えば、蛍光発生的アッセイＰＤモデルは、文献から既知の酵素反応率でパラメータ化され得る。接触活性化系ＰＤモデルは、健康対象及びＨＡＥを有する対象のタンパク質レベルの臨床データでパラメータ化することができる。急性発作臨床転帰モデルは、ＨＡＥを有する未治療患者における、急性発作下のＨＡＥ患者のタンパク質レベル及び急性発作の時間間隔の臨床データでパラメータ化することができる。ＰＫモデルは臨床データでパラメータ化され得る。表４は、ＱＳＰモデルのモデルパラメータのリストを示す。表５は、モデルに実装されたモデル仮定のリストを示す。
Figure 2022534072000013
Figure 2022534072000014
Figure 2022534072000015
Figure 2022534072000016
Figure 2022534072000017
本明細書に記載されるように、ＰＫモデルは、ＰＤモデルに用量レベルプロファイルを提供し得る。図２に示されるＰＫモデルのパラメータは、中央体積（Ｖｃ）、周辺体積（Ｖｐ）、中央コンパートメントと末梢コンパートメントとの間の流量（Ｑ）、中央クリアランス速度（ＣＬ）、吸収速度（ｋａ）、及びバイオアベイラビリティ（Ｆ）を含む。パラメータの各々は、文献及び臨床データに基づいて較正及び／又は固定することができる。
図１２Ａ～図１２Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図３の例示的ＰＫモデルを用いたシミュレーションされたＰＫプロファイルの例を示す。図１２Ａ～図１２Ｂは、臨床データ（記号で示される）と比較した、図２のＰＫモデルに基づいてシミュレーションされたＰＫプロファイル（線で示される）を示す。図１２Ａは、ＨＡＥを有しない個体のＰＫプロファイルを示し、一方で図１２Ｂは、ＨＡＥを有する個体のＰＫプロファイルを示す。
図１３は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、例示的な１コンパートメントＰＫモデルを用いたシミュレーションされたＰＫプロファイルの例を示す。特に、図１３は、異なる投薬レジメン（１５０ｍｇでＱ４Ｗ、３００ｍｇでＱ４Ｗ、及び３００ｍｇでＱ２Ｗ）に従って、ラナデルマブで治療されたＨＡＥ患者のＰＫプロファイルを示す。図１３は、データの大部分がモデル予測の５番～９５番の百分位数内に捕捉されていることを示している。シミュレーションされたＰＫプロファイル（線で示されている）を図１３の臨床データ（記号で示されている）と比較すると、臨床データとの良好な一致が示される。
蛍光発生的アッセイＰＤモデルは、図５に関して記載されるインビトロアッセイ手順によって測定された治療的介入（例えば、ラナデルマブの投与）によって阻害された、カリクレイン活性の測定レベルの臨床データでパラメータ化され得る。蛍光発生的アッセイＰＤモデルは、入力として、血漿中のプレカリクレインレベル、血漿中のカリクレインレベル、正常集団についての血漿Ｃ１阻害物質レベル、及びＩ型ＨＡＥ集団についての血漿Ｃ１阻害物質レベルを受け取ることができ、パラメータとして、カリクレインに対する投与された薬物の結合親和性、カリクレインに対するＣＩｎｈの結合親和性、ＦＸＩＩａによるプレカリクレインの活性化に対するＫｍ、及びＦＸＩＩａによるプレカリクレインの活性化に対するｋｃａｔを含む。
図１４Ａ～図１５は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、カリクレイン阻害活性の測定レベルの臨床データと比較した蛍光アッセイを表す、図５のＰＤモデルを用いたシミュレーション出力の例を示す。血漿カリクレイン阻害のシミュレーション結果は、健康患者、未治療ＨＡＥ患者、及び治療済ＨＡＥ患者の臨床データと良好に一致する。図１５の点線は、ＦＤＡ承認された３０ｍｇ用量のエカランチド（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）の阻害％を示す。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデル、より具体的には蛍光発生的アッセイモデルを使用して、治療的介入が血漿カリクレインを阻害するかどうか、及びどの程度阻害するかを決定することによって、治療的介入の有効性を推定することができる。図１６は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、文献で報告されたある範囲のプレカリクレインレバー（２５０～６５０ｎＭ）に対する、ラナデルマブによるカリクレインの用量依存的阻害を示す。いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、例えば、投薬量が血漿カリクレインを阻害するかどうか、及びどの程度阻害するかを決定することによって、薬物の特定の投薬量の有効性を決定することができる。
接触活性化系ＰＤモデルで実装することができる反応及び支配型方程式を、表３に示す。接触活性化系ＰＤモデルの構成要素は、文献データでパラメータ化することができ、及び／又はＱＳＰモデルの１つ以上の他のモデルからのデータによって較正することができる。例えば、そのような構成要素は、いくつかの実施形態では、ＦＸＩＩ、ＦＸＩＩａ、プレカリクレイン、遊離プレカリクレイン割合、Ｃ１－ＩＮＨ、ＨＭＷＫ、ＢＫ、ｃＨＭＷＫ、及び／又はｃＨＭＷＫの割合を含み得る。図１７Ａ～図１７Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、文献に報告されたＨＡＥ接触系のタンパク質の定常状態レベルと、図２の接触活性化系ＰＤモデルを用いた予測レベルとの比較を示す。図１７Ａ～図１７Ｃは、接触活性化系ＰＤモデル出力が、定常状態でのタンパク質レベルデータと良好に一致することを示す。
急性発作モデルは、急性発作下におけるシミュレーションされたＨＡＥ患者からのキニン－カリクレインカスケード（例えば、ｃＨＭＷＫ、ＢＫなど）中のタンパク質のレベルが、事前ドーズ（ｐｒｅ－ｄｏｅｓ）臨床データと一致するように、発作トリガの重症度を較正するためにパラメータ化することができる。本明細書に記載されるように、発作重症度は、ＦＸＩＩの自己活性化の増加によって急性発作モデルで表され得る。
図１８Ａ～図１８Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図２のＰＤモデルを用いた臨床データ及び予測データにおける、ブラジキニンと第ＸＩＩａ因子のレベルの例示的な比較を示す。図１８Ａは、健康な患者及びＨＡＥ患者における第ＸＩＩａ因子レベルについて、シミュレーションされたデータと臨床データとの間の比較を示す。図１８Ｂ及び図１８Ｃは、ＦＸＩＩａの増加に起因するＢＫの予測レベルを示す。
図１９Ａ～図１９Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、図２のＰＤモデルを用いた急性発作下にあるＨＡＥ患者からの臨床データ及び予測データにおける、ｃＨＭＷＫレベルの例示的な比較を示す。図１９Ａは、ＨＡＥを有しない患者、並びに発作中及び寛解中のＨＡＥを有する患者における、測定されたｃＨＭＷＫレベル割合を示す。図１９Ｂは、急性発作モデルによって出力された予測データが測定された臨床データと一致することを示している。図１９Ｃは、治療的介入の前後を含む、経時的なｃＨＭＷＫの時間的プロファイルを示す。ｃＨＷＭＫ割合とは、ｃＨＭＷＫとＨＭＷＫとの合計に対するｃＨＭＷＫの割合を表す。
例示的なＱＳＰモデルのコンピュータ実行
本明細書に記載の技術のＱＳＰモデル及び更なる態様は、コンピュータを用いて実装することができる。図２０は、本開示の任意の態様が実装され得る例示的なコンピュータ１０００を概略的に示す。図２０に示す実施形態では、コンピュータ１０００は、１つ以上のコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと、例えば揮発性及び／又は不揮発性メモリを含むことができる非一時的コンピュータ可読記憶媒体（例えば、システムメモリ１００２）を備える、１つ以上の製造物品と、を有する処理ユニット１００１を含む。メモリ１００２は、本明細書に記載の機能のいずれかを実行するように処理ユニット１００１をプログラムするための、１つ以上の命令を格納することができる。コンピュータ１０００はまた、システムメモリ１００２に加えて、ストレージ１００５（例えば、１つ以上のディスクドライブ）などの他の種類の非一時的コンピュータ可読媒体を含み得る。ストレージ１００５はまた、メモリ１００２にロードすることができる、１つ以上のアプリケーションプログラム、及び／又はアプリケーションプログラム（例えば、ソフトウェアライブラリ）によって使用される外部コンポーネントを格納することができる。本明細書で説明される機能のいずれかを実行するために、処理ユニット１００１は、処理ユニット１００１による実行のためのプロセッサ実行可能命令を格納する非一時的コンピュータ可読記憶媒体として機能することができる、１つ以上の非一時的コンピュータ可読記憶媒体（例えば、メモリ１００２、ストレージ１００５）に格納された、１つ以上のプロセッサ実行可能命令を実行することができる。
コンピュータ１０００は、図２０に示すデバイス１００６及び１００７などの、１つ以上の入力デバイス及び／又は出力デバイスを有することができる。これらのデバイスは、とりわけ、ユーザインターフェースを提示するために使用することができる。ユーザインターフェースを提供するために使用することができる出力デバイスの例としては、出力の視覚的提示のためのプリンタ又はディスプレイ、及び出力の可聴提示のためのスピーカ又は他の音響発生デバイスが挙げられる。ユーザインターフェースに使用することができる入力デバイスの例としては、マウス、タッチパッド、及びデジタル化タブレットなどの、キーボード及びポインティングデバイスが挙げられる。別の例として、入力デバイス１００７は、オーディオ信号を捕捉するためのマイクロフォンを含むことができ、出力デバイス１００６は、視覚的にレンダリングするためのディスプレイスクリーン、及び／又は認識されたテキストを音声でレンダリングするためのスピーカを含むことができる。
図２０に示すように、コンピュータ１０００はまた、様々なネットワーク（例えば、ネットワーク１００２０）を介した通信を可能にするための、１つ以上のネットワークインターフェース（例えば、ネットワークインターフェース１００１０）を備えることができる。ネットワークの例としては、ローカル・エリア・ネットワーク、又は企業ネットワーク若しくはインターネットなどの広域ネットワークが挙げられる。そのようなネットワークは、任意の好適な技術に基づくことができ、任意の好適なプロトコルに従って動作することができ、そして無線ネットワーク、有線ネットワーク又は光ファイバネットワークを含むことができる。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、本明細書で説明するように、コンピュータ実装方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、コンピュータハードウェアに、本明細書に記載のＱＳＰモデルを利用するコンピュータ実装方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を有する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体が提供される。
定量的システム薬理学モデル検証
パラメータ化されたモデルは、ＱＳＰモデルがＨＡＥを正確にモデリングし、新規及び既存の治療様式の評価を提供することができることを確実にするために、シミュレーションで検証して、ＨＡＥで治療された患者のモデル結果が臨床データと一致することを決定することができる。例えば、接触活性化系ＰＤモデルを適用して、シミュレーション結果をバイオマーカデータ（例えば、ｃＨＭＷＫレベル）と比較することによって、ＨＡＥ患者に対する治療的介入（例えば、ラナデルマブの投与）の阻害効果を検証することができる。急性発作モデルを適用して、シミュレーション結果をバイオマーカデータ（例えば、ｃＨＭＷＫレベル）と比較することによって、ＨＡＥ患者に対する治療的介入（例えば、ラナデルマブの投与）の阻害効果を検証することができる。急性発作モデルを更に適用して、投与された薬物（例えば、ラナデルマブ）の発作重症度、発作頻度、及び結合親和性に対する毎月の発作率の感度、並びにモデルのシステムパラメータに対するＢＫレベルの感度を調査することができる。
図２１は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、異なる投薬量のラナデルマブで治療されたＨＡＥ患者における、臨床データと図２の接触表面活性化モデルからのシミュレーション出力との、ｃＨＭＷＫレベルの比較を示す。特に、図２１は、臨床データからのｃＨＭＷＫのレベルを、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇのラナデルマブで治療したＨＡＥ患者の接触活性化系ＰＤモデルからのシミュレーション出力と比較するグラフを示す。ＰＫモデルから得られた血漿中のラナデルマブ濃度もまた示す。シミュレーション結果は臨床データと正確に一致し、投与された薬物の濃度とｃＨＭＷＫとの間の逆相関を示す。したがって、シミュレーション結果から、投薬量とともに増加するＢＫ（例えば、より高い投薬量ではより低い割合のｃＨＭＷＫ）の抑制が確認された。
図２２は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、異なる投薬量のラナデルマブで治療されたＨＡＥ患者における、臨床データと図２の急性発作モデルからのシミュレーション出力との、ｃＨＭＷＫレベルの比較を示す。図２２は、急性発作モデルによるｃＨＭＷＫ出力の割合と、異なる投薬レジメン（１５０ｍｇでＱ４Ｗ、３００ｍｇでＱ４Ｗ、３００ｍｇでＱ２Ｗ）で治療されたＨＡＥ患者の臨床データ、及びＰＫモデルから出力されたラナデルマブ濃度とを比較している。図２２は、ｃＨＭＷＫの割合が、より高い用量（１５０ｍｇでＱ４Ｗ対３００ｍｇでＱ４Ｗ）、及びより頻繁な用量（３００ｍｇでＱ４Ｗ対３００ｍｇでＱ２Ｗ）で減少することを示す。シミュレーション結果はこの傾向を裏付けている。
図２３は、図２２に示すものと同じデータソース及びシミュレーションを用いて、異なる投薬量のラナデルマブで治療されたＨＡＥ患者について、臨床データと急性発作モデルからのシミュレーション出力とのＨＡＥ急性発作率の比較を示す。図２３は１ヶ月にわたって平均したＨＡＥ急性発作の数を比較している。臨床データ及びシミュレーション出力の両方は、全ての投薬レジメンについてＨＡＥ急性発作の数の減少を示し、全ての投薬レジメン（１５０ｍｇでＱ４Ｗ、３００ｍｇでＱ４Ｗ、及び３００ｍｇでＱ２Ｗ、ラナデルマブ）が、ＨＡＥ急性発作頻度の抑制に有効であることを裏付ける。シミュレーション結果は以下の通りである。
図２１～図２３の臨床研究に反映されたシミュレーション出力は、１０００人の仮想患者の仮想集団を有するＱＳＰモデルを用いて得られた。しかしながら、仮想集団は、任意の好適な数の仮想患者（例えば、少なくとも１００人の仮想患者、少なくとも５００人の仮想患者、少なくとも１０００人の仮想患者）を有し得る。急性発作の発生を決定するためのＢＫ閾値は２０ｐＭのＢＫであったが、他の閾値も可能である（例えば、例として、両端値を含む１５ｐＭ～９０ｐＭの任意の閾値）。
いくつかの実施形態では、急性発作の発生を決定するための閾値は、ＢＫが結合するＢＤＫＲ－Ｂ２受容体の受容体占有率（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ：ＲＯ）に基づいてもよい。図２４Ａ～図２４Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ラナデルマブで治療されている仮想患者についての、ブラジキニンレベル及びＢＤＫＲ－Ｂ２受容体占有率の例示的な時間的プロファイルを示す。図２４の水平線は、２０ｐＭのＢＫレベル及び２５．８％のＲＯに対応する、急性発作の存在を決定するための例示的な閾値を示す。
本明細書に記載のＱＳＰモデルの正確性を検証したため、ＱＳＰモデルは、本明細書で更に説明するように、接触系に対するＨＡＥの影響を評価し、ＨＡＥの新規及び既存の治療様式を評価するための、いくつかの異なる方法で実装することができる。
感度分析
ＱＳＰモデル、特に急性発作モデルを使用して、例えば、治療レジメン下における発作の重症度、頻度、及び薬物結合親和性を含む、異なるパラメータに対する毎月の発作率の感度を調査することができる。図示した実施形態では、治療レジメンは３００ｍｇでＱ２Ｗのラナデルマブである。これは、１０００人の仮想患者の仮想集団をモデリングしたものであった。図２５は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ラナデルマブで治療されている仮想患者集団における、毎月の発作率と発作重症度との間の例示的な関係を示す。重症度の増加は１５０ｐＭの平均ＢＫレベルに対応し、急性発作中に経験する１５～９０ｐＭの典型的なＢＫ範囲をはるかに超えている。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、図２５Ａ～図２５Ｂに示すように、発作重症度に対する発作頻度の感度を評価することができる。図２５Ａ～図２５Ｂは、高重症度発作下における投薬レジメンの有効性を示す。図２５Ａは、通常の重症度の発作のＢＫレベルと、重症度の増加した発作のＢＫレベルとを比較した、発作中の最大ＢＫレベルの分布を示す。図２５Ｂは、ラナデルマブで治療されたＨＡＥ患者における毎月の発作率の時間的プロファイルである（初回投与は０週目に投与され、最終投与は２４週目に投与される）。図２５Ｂは、通常の重症度のＨＡＥ発作と、重症度の増加したＨＡＥ発作とを抑制する際の、投薬レジメンの有効性を示す図である。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、図２６Ａ～図２６Ｂに示すように、未治療患者の毎月の発作率に対する発作頻度の感度を評価することができる。図２６Ａ～図２６Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ラナデルマブで治療されている仮想患者集団における、毎月の発作率と発作頻度との間の例示的な関係を示す。図２６Ａは、異なるトリガ率（３．０／月、４．５／月、及び６．０／月）に対する毎月のＨＡＥ急性発作のベースライン分布を示す。図２６Ｂは、３００ｍｇでＱ２Ｗのラナデルマブの投薬レジメン（初回投与は０週目に投与され、最終投与は２４週目に投与される）で治療された１０００人の仮想患者のＨＡＥ仮想集団における、毎月の発作率の時間的プロファイルを示す。図２６Ｂは、ある範囲の発作頻度についてのＨＡＥ発作の抑制における投薬レジメンの有効性を示す。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、図２７に示すように、異なる結合親和性に対するＨＡＥ発作頻度の感度を評価することができる。図２７は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、毎月の発作率と、カリクレインに対するラナデルマブの結合親和性との間の例示的な関係を示す。図２７は、異なる結合親和性（１２ｎＭ、３６ｎＭ、６０ｎＭ）について、３００ｍｇでＱ２Ｗのラナデルマブの投薬レジメンで治療された１０００人のＨＡＥ患者の仮想集団の発作頻度を比較している（初回投与は０週目に投与され、最終投与は２４週目に投与される）。図２７は、より強い結合親和性（例えば、１２ｎＭのＫｄ）が、ＨＡＥ発作頻度の低減においてより効果的であることを示す。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、図２８に示すように、システムのモデルパラメータに対するＢＫレベルの感度を評価することができる。図２８は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、観察されたブラジキニンレベルと、システムモデルパラメータとの例示的な関係を示す。特に、図２８は、モデルパラメータを１００％（５０％増及び５０％減）変化させたことに応じて報告された、ピークＢＫレベルの変化を示す。図２８に示すピークＢＫレベルは、急性発作の開始から１２時間後のＢＫレベルに対応する。
図２８ａは、モデルパラメータ変動に対するＢＫレベルの正の感度を示す。図２８ｂは、モデルパラメータ変動に対するＢＫレベルの負の感度を示す。例えば、活性化率（ｋｃａｔ＿ＦＸＩＩ＿ＡｕｔｏＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ、ｋｃａｔ＿ｐｒｅＫＡＬ＿Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）の増加は、より多くのＫＡＬをもたらし、予想通りこれは次いで、より多くのＨＭＷＫ切断をもたらし、より高いＢＫレベルをもたらす。Ｋｄ＿ＦＸＩＩａ＿ｇＣ１ｑＲの増加は受容体に対するＦＸＩＩａのより弱い結合親和性につながり、より低いＫＡＬ活性化、より低いＨＭＷＫ切断をもたらし、より低いＢＫレベルをもたらす。
モデルパラメータに対するピークＢＫレベルの感度を評価することにより、接触活性化系の異なる態様を標的とし得る新規治療様式の開発を容易にすることができる。例えば、本明細書に記載の感度分析の結果は、治療的介入のための接触活性化系の最も効果的な点への洞察を提供し得る。
ＨＡＥを評価するための例示的なモデル適用
更に詳述することなく、当業者は、上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の実施形態は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法でも本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書で引用される全ての刊行物は、本明細書で参照される目的又は主題のために参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＱＳＰモデル及び／又は仮想集団は、仮想臨床試験を実施するために実装され得る。図２９は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療をモデリングし、シミュレーションし、評価するための、コンピュータ実装システム及び方法を示すフローチャートである。
動作１００において、接触系をモデリングするためのＱＳＰモデルを確立することができる。例えば、ＱＳＰモデルは、図２に示されるように、１つ以上のＰＫモデル及び／又は１つ以上のＰＤモデルを含み得る。動作１０２において、ＱＳＰモデルは、適切な数学的方程式（例えば、複数の常微分方程式）を用いて記述することができる。いくつかの実施形態では、数学的方程式は、例えば表３ａ～表３ｂに示すように、ＱＳＰモデルによってモデリングされた接触系を支配する反応を記述することができる。
動作１０４において、ＱＳＰモデルをパラメータ化するためのパラメータ推定値を、文献及び／又は臨床データから取得することができる。パラメータ推定値をＱＳＰモデルに適用して、モデルをパラメータ化することができる。
動作１０６において、ＱＳＰモデルは、モデルからのシミュレーション出力を、文献及び／又は臨床データと比較することによって検証することができる。例えば、ＱＳＰモデルを適用して、１つ以上のバイオマーカ（例えば、ｃＨＭＷＫ、ＫＡＬ、ＢＫなど）についての出力を得ることができ、この出力は、ＱＳＰモデルの正確性を検証するために臨床データからのバイオマーカ値と比較され得る。
動作１０８において、仮想集団の開発は、仮想患者の総数、及び仮想臨床試験の持続時間を確立することによって開始することができる。例えば、いくつかの実施形態では、仮想患者の総数は、１０００人である。仮想臨床試験の持続時間は、治療的介入が患者集団に適用される期間を含む、患者集団の接触系が観察される時間の長さを指すことができる。
動作１１０～動作１１２において、ＰＫパラメータ及び疾患予測記述子、並びにそれらの関連する変異性は、実際の患者データから得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、臨床データを使用して、仮想集団に適用されるＰＫパラメータ及び疾患予測記述子を示教することができる。動作１１４において、例えば、臨床データから得られたＰＫパラメータ及び疾患予測記述子に基づいて、仮想ＰＫパラメータ及び仮想疾患予測記述子を得ることができる。動作１１６～動作１１８において、仮想ＰＫパラメータ及び疾患予測記述子を、仮想患者集団における仮想患者にランダムに割り当てることができる。
動作１２０において、ＱＳＰモデルを使用して、仮想患者における疾患の発生をシミュレーションすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、仮想患者における急性発作の発生をシミュレーションし、接触活性化系の結果として生じるタンパク質レベルを反映することができる。動作１２２において、仮想患者疾患データを、ＨＡＥを有する実際の対象の疾患プロファイルと比較することができる。
動作１２４において、ＱＳＰモデルを使用して、ＨＡＥの治療における治療的介入の有効性を評価することができる。例えば、仮想患者集団が投薬レジメンに従ってある投薬量の薬物（例えば、ラナデルマブ）を投与されていることを示すパラメータを、ＱＳＰモデルに入力することができる。
動作１２６において、仮想臨床試験を実行することができる。例えば、接触系に対して動作１２４で適用された薬物の投与の結果として生じる効果を観察することができる。いくつかの実施形態では、接触系のタンパク質レベルを評価して、治療的介入の投与から生じるタンパク質レベルの相対的変化を決定することができる。いくつかの実施形態では、急性発作の特徴（例えば、発作頻度、発作重症度、発作持続時間など）を観察することができる。いくつかの実施形態では、仮想臨床試験データは、実際の対象からのデータと比較され得る。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、図３０に示すように、接触活性化系に対するＨＡＥの効果を評価することができる。図３０は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥをモデリング及びシミュレーションするための例示的な方法３０００を示す。
方法３０００は、例えば、本明細書に記載のＱＳＰモデルを開発、パラメータ化、及び／又は検証するための技術のいずれかを用いて、ＨＡＥのＱＳＰモデルが得られる動作３００２で開始する。ＱＳＰモデルは、図２に示されるように、１つ以上のＰＫモデル及び／又は１つ以上のＰＤモデルを含み得る。いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、複数の常微分方程式を含むことができる。いくつかの実施形態では、数学的方程式は、例えば表３ａ～表３ｂに示すように、ＱＳＰモデルによってモデリングされた接触系を支配する反応を記述することができる。
動作３００４において、疾患予測記述子が取得され得る。例えば、疾患予測記述子は、急性発作を経験する仮想患者の傾向、例えば、発作頻度、発作重症度、及び／又は発作持続時間を含み得る。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子、例えば発作頻度は、疾患予測記述子に関する既知のデータによって示教されるポアソン過程によって、少なくとも部分的に決定される。
動作３００６において、疾患予測記述子をデータセットに割り当てることができる。例えば、データセットは、ＱＳＰモデルが適用される仮想患者集団を表すことができる。仮想集団は複数のデータセットを含むことができる。各データセット（例えば、患者１）は仮想集団の個々の仮想患者を表すことができ、仮想患者の１つ以上の特徴を定義する１つ以上の変数（例えば、ＰＫパラメータ及び／又は疾患予測記述子を割り当てるため）を有することができる。
動作３００８において、データセットは、処理データを取得するためにＱＳＰモデルを用いて（例えば、データセットをＱＳＰモデルに入力することによって）、処理され得る。処理データは、例えば、仮想患者の接触系のタンパク質レベルを含むことができる。いくつかの実施形態では、本方法は、処理データを表示することを更に含む。
いくつかの実施形態では、本方法は更に、データセットに対するＰＫパラメータを決定し、割り当てることと、ＱＳＰモデルを用いて治療的介入データ及びデータセットを処理することによって治療的介入の有効性を決定することと、を含む。例えば、いくつかの実施形態では、治療的介入は、ラナデルマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療的介入は、小分子ＰＫａ阻害剤を投与することを含む（例えば、経口）。いくつかの実施形態では、治療的介入の有効性を決定することは、治療的介入の投与の結果として、ＱＳＰモデルによって提供される接触活性化系のタンパク質レベルを評価することを含む。
いくつかの実施形態では、図３１に示すように、ＱＳＰモデルを使用して、トリガに応じて接触系の１つ以上の特徴を推定することができる。図３１の例示的な方法である、方法３１００は、ＨＡＥのＱＳＰモデルが取得される動作３１０２で開始する。動作３１０４において、ＱＳＰモデルは、既知のデータ、例えば、１つ以上の臨床試験からの既知のデータで較正（例えば、パラメータ化）され得る。
動作３１０６において、トリガをＱＳＰモデルに入力することができる。例えば、トリガは、第ＸＩＩ因子を自己活性化させて第ＸＩＩａ因子を生成させるＱＳＰモデルへの、信号入力であり得る。
動作３１０８において、トリガに応じて生成された接触系のタンパク質（例えば、ＢＫ、ＫＡＬ、ｃＨＭＷＫなど）の量を、取得することができる。いくつかの実施形態では、タンパク質の量を既知の量のタンパク質（例えば、臨床データから取得）と比較して、例えば、トリガに応じて急性発作が発生したかどうかを決定することができる。いくつかの実施形態では、タンパク質の量を使用して、トリガに応じて起こる急性発作の重症度及び／又は持続時間を決定することができる。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、ＨＡＥ発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定することができる。例えば、図３２は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥ発作頻度と第ＸＩＩ因子の自己活性化のトリガ率との間の関係を決定するための例示的な方法３２００を示す。方法３２００は、例えば、本明細書に記載の技術のいずれかに従って、ＨＡＥのＱＳＰモデルが取得される動作３２０２で開始する。
動作３２０４において、ＦＸＩＩ自己活性化のトリガ率が、仮想集団に割り当てられる。例えば、仮想集団内の各患者に、トリガ率を割り当てることができる。いくつかの実施形態では、全ての患者に同じトリガ率が割り当てられるわけではないように、１つ以上の異なるトリガ率を、仮想集団に割り当てることができる。いくつかの実施形態では、仮想集団に割り当てられたトリガ率は、臨床データ（例えば、１つ以上の臨床試験から得られたＨＡＥ患者のトリガ率）に基づく。いくつかの実施形態では、トリガ率は、ポアソン分布を用いて仮想集団に割り当てることができる。
動作３２０６において、ＱＳＰモデルが、仮想集団に適用される。例えば、割り当てられたトリガ率を有する仮想集団データをＱＳＰモデルに入力して、仮想集団内の各患者の接触系タンパク質レベルに関する情報を取得することができる。
動作３２０８において、仮想集団のＨＡＥ発作頻度を、ＱＳＰモデルから取得することができる。例えば、ＱＳＰモデルから得られたタンパク質レベルを使用して、急性発作の発生及び頻度を決定することができる。動作３２１０において、ＨＡＥ発作頻度とトリガ率との間の関係が決定される。例えば、ＦＸＩＩ自己活性化トリガ率は、ＨＡＥ発作頻度と比較され得る。いくつかの実施形態では、ＨＡＥ発作頻度とトリガ率との間の関係は、ＦＸＩＩ自己活性化がＨＡＥ発作をもたらす頻度を反映し得る。
治療的介入を評価するための例示的なモデル適用
本明細書に記載されるように、ＱＳＰモデルを使用して、ＨＡＥを治療するための新規又は既存の治療的介入の有効性を評価することができる。本発明者らは、新規又は既存の治療的介入を評価するためのＱＳＰモデルの使用が、臨床試験と比較した場合により迅速な評価を提供し、ヒト患者に対してそのような治療様式を試験する前に、新規の治療様式の評価を可能にするので、有利であり得ることを認識した。加えて、ＱＳＰモデルは、本出願に記載されたＱＳＰモデルの使用が、臨床的に得ることが非現実的又は不可能である患者の接触系に関する様々な種類の情報を提供することができるので、新規又は既存の治療様式のより正確な評価を提供することができる。
ＨＡＥを治療するための新規又は既存の薬物の有効性の評価
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、ＨＡＥを治療するための新規又は既存の薬物の有効性を評価することができる。図３３は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における投与された薬物の有効性を決定するための例示的な方法３３００を示す。
方法３３００は、仮想データセットのＰＫパラメータが取得され得る動作３３０２で開始する。本明細書中に記載されるように、ＰＫパラメータは、患者における薬物の配置を記載するために使用され得る。仮想データセットは、ＱＳＰモデルによって実行される仮想臨床試験が行われる、仮想患者集団を反映することができる。各仮想患者に投与される薬物の投薬量及び特徴は、ＰＫパラメータによって反映され得る。
動作３３０４において、疾患予測記述子（例えば、発作頻度、重症度、持続時間など）を、仮想データセットについて決定することができる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、臨床データによって示教され得る。
動作３３０６において、ＰＫパラメータ及び疾患予測記述子が、仮想データセットに割り当てられる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、ポアソン過程を用いて割り当てられ得る。
動作３３０８において、仮想データセットは、処理データを得るためにＱＳＰモデルによって処理され得る。動作３３１０において、投与された薬物の有効性の指標を取得することができる。いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルによって出力された処理データは、１つ以上のレベルの接触系タンパク質（例えば、ＢＫ、ｃＨＭＷＫ、ＫＡＬなど）を含み得る。タンパク質レベルは、投与された薬物の有効性を決定するために使用され得る。例えば、ＢＫ、ｃＨＭＷＫ、及びＫＡＬのレベルの低下は、薬物がＨＡＥ発作を効果的に阻害していることを示し得る。いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルから得られたタンパク質レベルを使用して、ＨＡＥ急性発作の特徴（例えば、発作頻度、重症度、及び／又は持続時間）を決定することができる。いくつかの実施形態では、急性発作特徴を使用して、投与された薬物の有効性を決定することができる（例えば、急性発作頻度の減少を観察することによる）。
より具体的には、いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、治療を受けたことに応じた患者のＨＡＥフレアアップ（例えば、発作頻度、重症度、持続時間など）の特徴を決定することができる。図３４は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、患者への薬物の投与に応じてＨＡＥフレアアップの特徴を決定する方法３４００を示す。
方法３４００は、仮想データセットのＰＫパラメータが取得され得る動作３４０２でビーイング（ｂｅｉｎｇｓ）する。本明細書中に記載されるように、ＰＫパラメータは、患者における薬物の配置を記載するために使用され得る。仮想データセットは、ＱＳＰモデルによって実行される仮想臨床試験が行われる、仮想患者集団を反映することができる。各仮想患者に投与される薬物の投薬量及び特徴は、ＰＫパラメータによって反映され得る。
動作３４０４において、疾患予測記述子（例えば、発作頻度、重症度、持続時間など）を、仮想データセットについて決定することができる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、臨床データによって示教され得る。
動作３４０６において、ＰＫパラメータ及び疾患予測記述子が、仮想データセットに割り当てられる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、ポアソン過程を用いて割り当てられ得る。
動作３４０８において、仮想データセットは、処理データを得るためにＱＳＰモデルによって処理され得る。動作３４１０において、薬物の投与に応じたＨＡＥフレアアップの１つ以上の特徴を決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＡＥフレアアップの特徴は、発作頻度、発作重症度、及び／又は発作持続時間を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＨＡＥフレアアップの１つ以上の特徴を使用して、例えば、ＨＡＥフレアアップの１つ以上の特徴を既知のデータと比較することによって、投与された薬物の有効性を決定することができる。例えば、治療を受けている患者の仮想集団のＱＳＰモデルから得られたＨＡＥ発作頻度を、未治療患者のＨＡＥ発作頻度と比較して、投与された薬物がＨＡＥ発作頻度を減少させるかどうかを決定することができる。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、治療を受けたことに応じた患者の接触系のタンパク質レベルを決定することができる。図３５は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥを治療するための薬物の投与に応じて、患者の接触系のタンパク質の量を決定するための例示的な方法３５００を示す。
方法３５００は、仮想データセットのＰＫパラメータが取得され得る動作３５０２でビーイング（ｂｅｉｎｇｓ）する。本明細書中に記載されるように、ＰＫパラメータは、患者における薬物の配置を記載するために使用され得る。仮想データセットは、ＱＳＰモデルによって実行される仮想臨床試験が行われる、仮想患者集団を反映することができる。各仮想患者に投与される薬物の投薬量及び特徴は、ＰＫパラメータによって反映され得る。
動作３５０４において、疾患予測記述子（例えば、発作頻度、重症度、持続時間など）を、仮想データセットについて決定することができる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、臨床データによって示教され得る。
動作３５０６において、ＰＫパラメータ及び疾患予測記述子が、仮想データセットに割り当てられる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、ポアソン過程を用いて割り当てられ得る。
動作３５０８において、仮想データセットは、処理データを得るためにＱＳＰモデルによって処理され得る。動作３５１０において、接触系のタンパク質の量は、処理データに基づいて決定され得る。特に、ＱＳＰモデルは、出力として、接触系の１つ以上のタンパク質（例えば、ｃＨＭＷＫ、ＢＫ、ＫＡＬなど）のタンパク質レベルを生成し得る。いくつかの実施形態では、投与された薬物の有効性は、タンパク質レベルの相対的変化に基づいて決定され得る。例えば、未治療ＨＡＥ患者と比較して、治療患者における接触系の特定のタンパク質（例えば、ｃＨＭＷＫ、ＢＫ、ＫＡＬなど）の量の減少は、投与された薬物が急性ＨＡＥ発作を効果的に阻害していることを示し得る。したがって、いくつかの実施形態では、ＨＡＥの治療を受けている仮想患者の１つ以上のタンパク質のレベルを、未治療ＨＡＥ患者のタンパク質レベルの既知のデータと比較することができる。
図３６Ａ～図３７は、本明細書に記載の方法の実施形態から得られた、例示的な結果を示す。図３６Ａ～図３６Ｃは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における薬物有効性と、結合親和性と、半減期との間の例示的な関係を示す。図３６Ａは、２０時間の半減期を有する小分子ＰＫＡ阻害剤のＰＫパラメータ、より具体的には血漿濃度を示す。図３６Ｂは、１１０ｍｇ及び１５０ｍｇでＱＤの小分子ＰＫＡ阻害剤で治療した患者における、発作頻度のシミュレーション結果を示す。また、プラセボ群も比較のために試験した。図３６Ｂに示すように、小分子ＰＫＡ阻害剤のより高い投薬量（１５０ｍｇでＱＤ）は、ＨＡＥを有する仮想患者における発作頻度の減少においてより効果的であった。
図３６Ｃは、１５０ｍｇでＱＤの小分子ＰＫＡ阻害剤を投与されている仮想患者におけるタンパク質レベル、より具体的にはｃＨＭＷＫ割合（ＨＫａ％）のシミュレーション結果を示す。より強い結合親和性及びより長い１４日間の半減期を有するラナデルマブからの結果と比較して、小分子ＰＫＡは、発作頻度及びｃＨＭＷＫ量の割合を減少させるのに有効ではなかった。シミュレーション結果は、ラナデルマブなどのより強い結合親和性及びより長い半減期を有する薬物が、ＨＡＥの治療においてより効果的であることを示唆している。
図３７は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、投与された薬物の毎月の発作率と阻害定数との例示的な関係を示す。図３７は、ＨＡＥの治療における薬物の有効性に対する薬物特徴の効果を評価するために、ＱＳＰモデルを用いる例を示す。特に、図３７は、異なる結合親和性（３０ｎＭ及び５０ｎＭ）を有する薬物の発作頻度のシミュレーション結果を示す。図３７で見られるように、より強い結合親和性（３０ｎＭ）は、より弱い結合親和性（５０ｎＭ）よりもＨＡＥ発作頻度を減少させるのに有効である。図３６Ａ～図３７に示すように、ＱＳＰモデルからのシミュレーション結果を使用して、ＨＡＥの新規及び／又は既存の治療様式の開発を示教することができる。
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルは、ＨＡＥに対する薬物の効果の時間的プロファイルを決定するために使用され得る。例えば、図３８は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、患者の接触系に対する薬物の効果を示す時間的プロファイルを決定するための例示的な方法３８００を示す。
方法３８００は、仮想データセットのＰＫパラメータが取得され得る動作３８０２でビーイング（ｂｅｉｎｇｓ）する。本明細書中に記載されるように、ＰＫパラメータは、患者における薬物の配置を記載するために使用され得る。仮想データセットは、ＱＳＰモデルによって実行される仮想臨床試験が行われる、仮想患者集団を反映することができる。各仮想患者に投与される薬物の投薬量及び特徴は、ＰＫパラメータによって反映され得る。
動作３８０４において、疾患予測記述子（例えば、発作頻度、重症度、持続時間など）を、仮想データセットについて決定することができる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、臨床データによって示教され得る。
動作３８０６において、ＰＫパラメータ及び疾患予測記述子が、仮想データセットに割り当てられる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、ポアソン過程を用いて割り当てられ得る。
動作３８０８において、仮想データセットは、処理データを得るためにＱＳＰモデルによって処理され得る。動作３８１０において、接触系のタンパク質の量は、一定期間にわたって取得することができる。例えば、いくつかの実施形態では、タンパク質（例えば、ｃＨＭＷＫ、ＢＫ、ＫＡＬなど）の量を異なる時点で取得して、経時的なタンパク質の量の変化をマッピングすることができる。経時的なタンパク質の量の変化は、投与された薬物の有効性を決定するために使用され得る。例えば、経時的にほとんど又は全く変化を示さない特定のタンパク質（例えば、ｃＨＭＷＫ、ＢＫ、ＫＡＬなど）のレベルは、投与された薬物がＨＡＥフレアアップを効果的に阻害していることを示し得る。
ＨＡＥを治療するための併用療法の有効性の評価
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、ＨＡＥを治療するための併用療法の有効性を評価することができる。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、ＨＡＥを治療するための２つ以上の薬物を投与され得る。薬物の有効性を評価するためにＱＳＰモデルを用いるための本明細書に記載の方法は、併用療法の有効性を評価するために同様に適用され得る。
投薬量の有効性の評価
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、投与された薬物の特定の投薬量の有効性を評価することができる。例えば、図３９は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における投与された薬物の投薬量の有効性を決定するための例示的な方法３９００を示す。
方法３９００は、仮想データセットのＰＫパラメータが取得され得る動作３９０２でビーイング（ｂｅｉｎｇｓ）する。本明細書中に記載されるように、ＰＫパラメータは、患者における薬物の配置を記載するために使用され得る。仮想データセットは、ＱＳＰモデルによって実行される仮想臨床試験が行われる、仮想患者集団を反映することができる。各仮想患者に投与される薬物の投薬量及び特徴は、ＰＫパラメータによって反映され得る。
動作３９０４において、疾患予測記述子（例えば、発作頻度、重症度、持続時間など）を、仮想データセットについて決定することができる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、臨床データによって示教され得る。
動作３９０６において、ＰＫパラメータ及び疾患予測記述子が、仮想データセットに割り当てられる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、ポアソン過程を用いて割り当てられ得る。
動作３９０８において、仮想データセットは、処理データを得るためにＱＳＰモデルによって処理され得る。動作３９１０において、投与された薬物の投薬量の有効性の指標を取得することができる。例えば、シミュレーション出力は、経時的なタンパク質レベルの変化、及び／又はＨＡＥフレアアップの１つ以上の特徴（例えば、発作頻度、重症度、持続時間など）を含む、１つ以上のタンパク質のレベルを提供することができる。シミュレーション出力は、ＱＳＰモデルへ入力された投与された薬物の投薬量の有効性を決定するために、本明細書に記載されるように使用され得る。
図４０～図４１は、投与された薬物の投薬量の有効性を決定するための、本明細書に記載の方法の実施形態の結果を示す。図４０は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、薬物曝露とＨＡＥ発作応答との例示的な関係を示す。特に、グラフ（ａ）は、ＨＡＥ発作頻度を、仮想集団中のラナデルマブの濃度と比較している。グラフ（ｂ）は、ＰＫモデルに従って特定の投薬量（３００ｍｇでＱ２Ｗ、３００ｍｇでＱ４Ｗ、及び１５０ｍｇでＱ４Ｗ）で達成された、仮想集団中のラナデルマブの濃度の範囲を示す。
図４１は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、例示的な関係の薬物曝露及びＨＡＥ発作応答を更に示す。特に、図４１は、投与された薬物の異なる濃度について、ＨＡＥ発作頻度を四分位数に分離する。図４０～図４１の結果は、より高い投薬量（したがって、より高い濃度）のラナデルマブがより低い投薬量（したがって、より低い濃度）よりもＨＡＥの治療においてより効果的であったが、しかしながら、より高い投薬量の有効性は、約１２μｇ／ｍＬの濃度では収穫逓減に達することを示している。
投薬頻度及び／又は投薬レジメンの有効性の評価
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、特定の投薬頻度及び／又は投薬レジメン（例えば、用量が適用される様式、例えば経口などを評価すること）の有効性を評価することができる。薬物の有効性を評価するためにＱＳＰモデルを用いるための本明細書に記載の方法は、同様に、投薬頻度及び／又は投薬レジメンの有効性を評価するために適用され得る。
投薬スケジュールに対するノンアドヒアランスの影響の評価
いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、投薬スケジュールに対するノンアドヒアランスの影響を評価することができる（例えば、１つ以上の予定された投薬の失敗）。例えば、図４２は、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ＨＡＥの治療における投与された薬物の投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの影響を決定するための例示的な方法を示す。
方法４２００は、仮想データセットのＰＫパラメータが取得され得る動作４２０２でビーイング（ｂｅｉｎｇｓ）する。本明細書中に記載されるように、ＰＫパラメータは、患者における薬物の配置を記載するために使用され得る。仮想データセットは、ＱＳＰモデルによって実行される仮想臨床試験が行われる、仮想患者集団を反映することができる。各仮想患者に投与される薬物の投薬量及び特徴は、ＰＫパラメータによって反映され得る。特に、ＰＫパラメータは、方法４２００に係る１つ以上の失敗した投薬を反映し得る。
動作４２０４において、疾患予測記述子（例えば、発作頻度、重症度、持続時間など）を、仮想データセットについて決定することができる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、臨床データによって示教され得る。
動作４２０６において、ＰＫパラメータ及び疾患予測記述子が、仮想データセットに割り当てられる。いくつかの実施形態では、疾患予測記述子は、ポアソン過程を用いて割り当てられ得る。
動作４２０８において、仮想データセットは、処理データを得るためにＱＳＰモデルによって処理され得る。動作４２１０において、ノンアドヒアランスの影響（ノンアドヒアランス頻度を含む）を決定することができる。例えば、シミュレーション出力は、経時的なタンパク質レベルの変化、及び／又はＨＡＥフレアアップの１つ以上の特徴（例えば、発作頻度、重症度、持続時間など）を含む、１つ以上のタンパク質のレベルを提供することができる。シミュレーション出力は、例えば、図４３Ａに示すように、１つ以上の予定された投薬を失敗した影響を決定するために、本明細書で説明するように使用することができる。いくつかの実施形態では、例えば図４３Ｂに示すように、異なる頻度のノンアドヒアランス（例えば、完全順守、１５％投薬失敗、２０％投薬失敗など）の影響を比較して、ＨＡＥ治療に対するノンアドヒアランスの影響を決定することができる。
図４３Ａは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、投薬レジメンに対するノンアドヒアランスと、ブラジキニンレベルとの間の例示的な関係を示す。特に、図４３Ａは、２０％のノンアドヒアランス率を伴うＨＡＥの治療について、１５０ｍｇでＱＤの薬物を投与された仮想患者のＢＫレベルを示す。図４３Ａに示すように、ＢＫレベルは、投与された薬物の濃度が減少する数日後に増加する（失敗した投薬に起因）。したがって、図４３Ａは、各失敗した投与が薬物の適用範囲を減少させ、患者がＨＡＥ発作を起こしやすくさせるので、１日投薬レジメンのノンアドヒアランスがＨＡＥ発作の抑制に悪影響を及ぼし得ることを示す。
図４３Ｂは、本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態に係る、ノンアドヒアランス率と発作頻度との間の例示的な関係を示す。特に、図４３Ｂは、ノンアドヒアランス率が増加するにつれて、発作頻度が増加することを示している。ＨＡＥ発作の減少率は、完全順守時の５３．９％から、５０％投与失敗での１３．２％まで減少する。より多くの投与失敗はより高いＨＡＥ発作頻度をもたらし、５０％投与失敗のシナリオは、限界薬物有効性につながる。
結論
このように、少なくとも１つの実施形態のいくつかの態様を説明してきたが、様々な変更、修正、及び改善が当業者には容易に想到されることを理解されたい。そのような変更、修正、及び改善は、本開示の趣旨及び範囲内にあることが意図されている。したがって、上記の説明及び図面は、単なる例である。
例えば、いくつかの実施形態では、接触系は、ＨＡＥ以外の１つ以上の他の疾患、例えば接触系又は同様の生命系に関与する他の疾患（例えば、浮腫をもたらす他の疾患）をモデリングするために、修正及び／又は使用されてもよい。
加えて、キニン－カリクレインカスケードを阻害するＨＡＥ治療を評価するためのＱＳＰモデルが本明細書に記載されているが、いくつかの実施形態では、ＱＳＰモデルを使用して、接触系の他の部分、例えばＦＸＩＩａ阻害剤及び／又はＢＫを分解するように機能する酵素に影響を及ぼす他のＨＡＥ治療を評価することができる。
本開示の上記の実施形態は、数多くの方法のいずれかで実装することができる。例えば、実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、又はこれらの組合せを用いて実装することができる。ソフトウェアに実装される場合、ソフトウェアコードは、単一のコンピュータに提供されるか、又は複数のコンピュータに分散されるかにかかわらず、任意の好適なプロセッサ又はプロセッサの集合で実行することができる。
また、本明細書で概説した様々な方法又はプロセスは、様々なオペレーティングシステム又はプラットフォームのいずれか１つを使用する、１つ以上のプロセッサ上で実行可能なソフトウェアとしてコーディングされてもよい。加えて、そのようなソフトウェアは、いくつかの好適なプログラミング言語及び／又はプログラミングツール若しくはスクリプトツールのいずれかを用いて記述されてもよく、また、フレームワーク又は仮想マシン上で実行される実行可能な機械言語コード又は中間コードとしてコンパイルされてもよい。
この点に関して、本明細書で開示される概念は、１つ以上のコンピュータ又は他のプロセッサ上で実行された場合、上述した本開示の様々な実施形態を実装する方法を実行する、１つ以上のプログラムでコーディングされた非一時的コンピュータ可読媒体（又は複数のコンピュータ可読媒体）（例えば、コンピュータメモリ、１つ以上のフロッピーディスク、コンパクトディスク、光ディスク、磁気テープ、フラッシュメモリ、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ若しくは他の半導体デバイス内の回路構成、又は他の非一時的有形コンピュータ記憶媒体）として具現化することができる。１つ又は複数のコンピュータ可読媒体は、その上に格納された１つ又は複数のプログラムを１つ以上の異なるコンピュータ又は他のプロセッサにロードして、上述したように本開示の様々な態様を実装することができるように、輸送可能であり得る。
「プログラム」又は「ソフトウェア」という用語は、本明細書では、上述のように本開示の様々な態様を実装するためにコンピュータ又は他のプロセッサをプログラムするように使用することができる、任意の種類のコンピュータコード又はコンピュータ実行可能命令のセットを指すために使用される。加えて、この実施形態の一態様によれば、本開示の方法を実行した場合、本開示の様々な態様を実装するために、単一のコンピュータ又はプロセッサ上に存在する必要はないが、いくつかの異なるコンピュータ又はプロセッサ間でモジュール方式にて分散され得る、１つ以上のコンピュータプログラムを理解されたい。
コンピュータ実行可能命令は、１つ以上のコンピュータ又は他のデバイスによって実行される、プログラムモジュールなどの多くの形態であり得る。概して、プログラムモジュールは、特定のタスクを実行するか、又は特定の抽象データ型を実装する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造などを含む。典型的には、プログラムモジュールの機能は、様々な実施形態において所望に応じて組み合わされてもよく、又は分散されてもよい。
また、データ構造は、任意の好適な形態でコンピュータ可読媒体に格納されてもよい。説明を簡単にするために、データ構造は、データ構造内の位置を介して関連するフィールドを有するように示され得る。そのような関係は、フィールド間の関係を伝達するコンピュータ可読媒体内の位置を有するフィールドに、ストレージを割り当てることによって、同様に達成することができる。しかしながら、ポインタ、タグ、又はデータ要素間の関係を確立する他のメカニズムの使用を含む、任意の好適なメカニズムを使用して、データ構造のフィールド内の情報間の関係を確立することができる。
本開示の様々な特徴及び態様は、単独で、２つ以上の任意の組合せで、又は前述の実施形態で具体的に説明されていない様々な構成で使用することができ、したがって、その適用において、前述の説明に記載された構成要素又は図面に示された構成要素の詳細及び配置に限定されない。例えば、一実施形態に記載された態様は、他の実施形態に記載された態様と任意の様式で組み合わされてもよい。
また、本明細書に開示された概念は、例が提供された方法として具現化され得る。方法の一部として実行される動作は、任意の好適な方法で順序付けられてもよい。したがって、例示的な実施形態では連続的な動作として示されているが、いくつかの動作を同時に実行することを含み得る、図示とは異なる順序で動作が実行される実施形態を構築することができる。
「実質的に」、「およそ」、及び「約」という用語は、いくつかの実施形態では目標値の±２０％以内、いくつかの実施形態では目標値の±１０％以内、いくつかの実施形態では目標値の±５％以内、いくつかの実施形態では目標値の±２％以内を意味するために使用され得る。「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、目標値を含み得る。
特許請求の範囲における「第１」、「第２」、「第３」などの序数用語を使用して特許請求の範囲の要素を修飾することは、それ自体では、１つの特許請求の範囲の要素の別の要素に対する任意の優先順位、優位、若しくは順序、又は方法の動作が実行される時間的順序を意味するものではなく、単に、特定の名前を有する１つの特許請求の範囲の要素を同じ名前を有する別の要素と区別するための標識として（ただし、序数用語を使用するために）使用され、特許請求の範囲の要素を区別する。
また、本明細書で使用される表現及び用語は、説明を目的とするものであり、限定と見なされるべきではない。本明細書における「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含婿と（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、及びこれらの変形の使用は、その後に列挙される項目及びその均等物、並びに追加の項目を包含することを意味する。

Claims (149)

  1. 遺伝性血管性浮腫（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ：ＨＡＥ）をモデリング及びシミュレーションするためのコンピュータ実装方法であって、以下：
    ＨＡＥの定量的システム薬理学（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ＱＳＰ）モデルを得ることであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；
    疾患予測記述子を決定することと；
    前記疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てることと；
    処理データを得るために前記ＱＳＰモデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと、
    を含む、コンピュータ実装方法。
  2. 前記処理データを表示することを更に含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
  3. 以下：
    薬物動態パラメータを決定することと；
    前記薬物動態パラメータを前記仮想患者集団に割り当てることと；
    治療的介入に基づいて治療的介入データを決定することと；
    治療的介入の有効性を決定するために、前記治療的介入データ及び前記仮想患者集団を前記ＱＳＰモデルで処理することと、
    を更に含む、請求項１又はその他請求項１～２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  4. 前記治療的介入が、ラナデルマブを投与することを含む、請求項２又はその他請求項１～３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  5. 前記治療的介入が、小分子ＰＫａ阻害剤を投与することを含む、請求項２又はその他請求項１～４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  6. 前記治療的介入が、前記小分子ＰＫａ阻害剤を経口投与することを含む、請求項２又はその他請求項１～５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  7. 前記１つ以上の接触系タンパク質が、ブラジキニン、ｃＨＭＷＫ、又は血漿カリクレインのうち少なくとも１つを含む、請求項１又はその他請求項１～６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  8. 前記処理データを用いてＨＡＥフレアアップ頻度を決定することを更に含む、請求項１又はその他請求項１～７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  9. 前記処理データを用いてＨＡＥフレアアップ重症度を決定することを更に含む、請求項１又はその他請求項１～８のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  10. 前記処理データを用いてＨＡＥフレアアップ持続時間を決定することを更に含む、請求項１又はその他請求項１～９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  11. 前記ＱＳＰモデルが、接触系の１つ以上の生物学的反応を表す複数の微分方程式を含む、請求項１又はその他請求項１～１０のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  12. 前記薬物動態パラメータが、前記治療的介入が投与される患者の１つ以上の経歴（ｂｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌ）特徴によってどのように影響を受けるかを示す、１つ以上のパラメータを含む、請求項３又はその他請求項１～１１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  13. 前記１つ以上の経歴特徴が、身長、体重、年齢、又は性別のうち少なくとも１つを含む、請求項１２又はその他請求項１～１１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  14. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップを経験する患者の傾向を特徴付ける１つ以上のパラメータを含む、請求項１又はその他請求項１～１３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  15. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップ頻度及び／又は重症度を含む、請求項１４又はその他請求項１～１３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  16. システムであって、以下：
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）をモデルリング及びシミュレーションするためのコンピュータ実装方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納した少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、
    ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；
    疾患予測記述子を決定することと；
    前記疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てることと；
    処理データを得るために前記ＱＳＰモデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、
    を含む、システム。
  17. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）をモデルリング及びシミュレーションするためのコンピュータ実装方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納した、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体であって、以下：
    ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；
    疾患予測記述子を決定することと；
    前記疾患予測記述子を仮想患者集団に割り当てることと；
    処理データを得るために前記ＱＳＰモデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体。
  18. トリガに応じて患者の接触系の１つ以上の特徴を推定することによってトリガ強度を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：
    遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、前記ＱＳＰモデルが、前記トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；
    既知のデータを用いて前記ＱＳＰモデルを較正することと；
    前記トリガを前記ＱＳＰモデルに入力することであって、前記トリガが、前記接触系の第ＸＩＩ因子を自己活性化させることによってＦＸＩＩａを生成するように構成される、入力することと；
    前記ＱＳＰモデルから、前記トリガに応じて生成された前記接触系のある量のタンパク質を得ることと、
    を含む、コンピュータ実装方法。
  19. 前記量の前記タンパク質を、臨床データから得られた既知の量の前記タンパク質と比較することを更に含む、請求項１８に記載のコンピュータ実装方法。
  20. 前記量の前記タンパク質を用いて、前記トリガに応じてＨＡＥフレアアップが発生したかどうかを決定することを更に含む、請求項１８又はその他請求項１～１９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  21. 前記量の前記タンパク質を用いて、前記ＨＡＥフレアアップの前記重症度を決定することを更に含む、請求項２０又はその他請求項１～１９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  22. 以下：
    前記タンパク質が、ブラジキニンを含み；及び
    前記量の前記タンパク質を用いてＨＡＥフレアアップが発生したかどうかを決定することが、前記ブラジキニンの量が閾値を超えるかどうかを決定することを含む、請求項２０又はその他請求項１～２１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  23. 前記量の前記タンパク質を用いて、前記ＨＡＥフレアアップの前記持続時間を決定することを更に含む、請求項２０又はその他請求項１～２２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  24. 前記タンパク質が、ブラジキニンである、請求項１８又はその他請求項１～２３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  25. 前記タンパク質が、ｃＨＭＷＫである、請求項１８又はその他請求項１～２４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  26. 前記タンパク質が、血漿カリクレインである、請求項１８又はその他請求項１～２５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  27. 前記ＱＳＰモデルが、前記接触系の１つ以上の生物学的反応を表す複数の微分方程式を含む、請求項１８又はその他請求項１～２６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  28. システムであって、以下：
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、トリガに応じて患者の接触系の１つ以上の特徴を推定するためのコンピュータ実装方法を前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、前記ＱＳＰモデルが、前記トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；
    既知のデータを用いて前記ＱＳＰモデルを較正することと；
    前記トリガを前記ＱＳＰモデルに入力することであって、前記トリガが、前記接触系の第ＸＩＩ因子を自己活性化させることによってＦＸＩＩａを生成するように構成される、入力することと；
    前記ＱＳＰモデルから、前記トリガに応じて生成されたある量の前記接触系のタンパク質を得ることと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、
    を含む、システム。
  29. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、トリガに応じて患者の接触系の１つ以上の特徴を推定するためのコンピュータ実装方法を前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、前記ＱＳＰモデルが、前記トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；
    既知のデータを用いて前記ＱＳＰモデルを較正することと；
    前記トリガを前記ＱＳＰモデルに入力することであって、前記トリガが、前記接触系の第ＸＩＩ因子を自己活性化させることによってＦＸＩＩａを生成するように構成される、入力することと；
    前記ＱＳＰモデルから、前記トリガに応じて生成されたある量の前記接触系のタンパク質を得ることと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
  30. 遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：
    ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；
    仮想患者集団内の１人以上の患者に第ＸＩＩ因子トリガ率を割り当てることであって、前記第ＸＩＩ因子トリガ率が、前記ＱＳＰモデルにおいて第ＸＩＩ因子の自己活性化が引き起こされる速度を含む、割り当てることと；
    処理データを得るために前記仮想患者集団内の前記１人以上の患者に前記ＱＳＰモデルを適用することであって、前記処理データがある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、適用することと；
    前記処理データに基づいて前記仮想患者集団内の前記１人以上の患者のＨＡＥ発作頻度を決定することと；
    ＨＡＥ発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定することと、
    を含む、コンピュータ実装方法。
  31. 第ＸＩＩ因子の前記自己活性化に応じて生成された、ある量のブラジキニンを得ることを更に含む、請求項３０に記載のコンピュータ実装方法。
  32. 第ＸＩＩ因子の前記自己活性化に応じて、ある量のｃＨＭＷＫを得ることを更に含む、請求項３０又はその他請求項１～３１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  33. 第ＸＩＩ因子の前記自己活性化に応じて生成された、ある量の血漿カリクレインを得ることを更に含む、請求項３０又はその他請求項１～３２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  34. 前記ＱＳＰモデルを既知のデータで較正することを更に含む、請求項３０又はその他請求項１～３３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  35. 前記仮想患者集団内の前記１人以上の患者についての前記決定されたＨＡＥ発作頻度を、既知のデータと比較することによって、前記ＱＳＰモデルを少なくとも部分的に検証することを更に含む、請求項３０又はその他請求項１～３４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  36. 前記ＱＳＰモデルが、接触系の１つ以上の生物学的反応を表す複数の微分方程式を含む、請求項３０又はその他請求項１～３５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  37. システムであって、以下：
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定するためのコンピュータ実装方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；
    仮想患者集団内の１人以上の患者に第ＸＩＩ因子トリガ率を割り当てることであって、前記第ＸＩＩ因子トリガ率が、前記ＱＳＰモデルにおいて第ＸＩＩ因子の自己活性化が引き起こされる速度を含む、割り当てることと；
    処理データを得るために前記仮想患者集団内の前記１人以上の患者に前記ＱＳＰモデルを適用することであって、前記処理データがある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、適用することと；
    前記処理データに基づいて前記仮想患者集団内の前記１人以上の患者のＨＡＥ発作頻度を決定することと；
    ＨＡＥ発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、
    を含む、システム。
  38. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定するためのコンピュータ実装方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを得ることであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成されている、得ることと；
    仮想患者集団内の１人以上の患者に第ＸＩＩ因子トリガ率を割り当てることであって、前記第ＸＩＩ因子トリガ率が、前記ＱＳＰモデルにおいて第ＸＩＩ因子の自己活性化が引き起こされる速度を含む、割り当てることと；
    処理データを得るために前記仮想患者集団内の前記１人以上の患者に前記ＱＳＰモデルを適用することであって、前記処理データがある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、適用することと；
    前記処理データに基づいて前記仮想患者集団内の前記１人以上の患者のＨＡＥ発作頻度を決定することと；
    ＨＡＥ発作頻度と第ＸＩＩ因子トリガ率との間の関係を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
  39. 遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の有効性を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：
    仮想患者集団について投与された薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、ＨＡＥの治療において前記投与された薬物の前記有効性の指標を得ることと、
    を含む、コンピュータ実装方法。
  40. 前記処理データが、ある量のブラジキニンを含む、請求項３９に記載のコンピュータ実装方法。
  41. 前記処理データが、ある量のｃＨＭＷＫを含む、請求項３９又はその他請求項１～４０のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  42. 前記処理データが、ある量の血漿カリクレインを含む、請求項３９又はその他請求項１～４１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  43. 前記投与された薬物の前記有効性の前記指標が、前記処理データを既知のデータと比較することによって少なくとも部分的に得られる、請求項３９又はその他請求項１～４２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  44. 前記既知のデータが、ＨＡＥを伴う未治療対象の接触系タンパク質量を含む、請求項４３又はその他請求項１～４２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  45. 前記既知のデータが、ＨＡＥを伴わない対象の接触系タンパク質量を含む、請求項４３又はその他請求項１～４４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  46. 前記投与された薬物が、ラナデルマブを含む、請求項３９又はその他請求項１～４５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  47. 前記投与された薬物が、小分子ＰＫａ阻害剤を含む、請求項３９又はその他請求項１～４６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  48. 前記投与された薬物の前記有効性を、第２の薬物の有効性と比較することを更に含む、請求項３９又はその他請求項１～４７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  49. 前記ＱＳＰモデルが、接触系の１つ以上の生物学的反応を表す複数の微分方程式を含む、請求項３９又はその他請求項１～４８のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  50. 前記薬物動態パラメータが、前記投与された薬物が投与される患者の１つ以上の経歴特徴によってどのように影響を受けるかを示す、１つ以上のパラメータを含む、請求項３９又はその他請求項１～４９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  51. 前記１つ以上の経歴特徴が、身長、体重、年齢、又は性別のうち少なくとも１つを含む、請求項５０又はその他請求項１～４９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  52. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップを経験する患者の傾向を特徴付ける１つ以上のパラメータを含む、請求項３９又はその他請求項１～５１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  53. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップ頻度及び／又は重症度を含む、請求項５２又はその他請求項１～５１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  54. 前記仮想患者集団が、複数のデータセットを含み、前記複数のデータセットの各データセットが、仮想患者を表し、前記仮想患者の１つ以上の特徴を定義する１つ以上の変数を有する、請求項３９又はその他請求項１～５３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  55. 前記薬物動態パラメータ及び疾患予測パラメータが、各データセットの前記１つ以上の変数に割り当てられる、請求項５４又はその他請求項１～５３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  56. システムであって、
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の有効性を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について投与された薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）を用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記ＨＡＥの治療において前記投与された薬物の前記有効性の指標を得ることと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、
    を含む、システム。
  57. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の有効性を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記投与された薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    ＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記ＨＡＥの治療において前記投与された薬物の前記有効性の指標を得ることと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
  58. 遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬量の有効性を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：
    仮想患者集団について前記投薬量の前記投与された薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記ＨＡＥの治療における前記投与された薬物の前記投薬量の前記有効性の指標を得ることと、
    を含む、コンピュータ実装方法。
  59. 前記処理データが、ある量のブラジキニンを含む、請求項５８に記載のコンピュータ実装方法。
  60. 前記処理データが、ある量のｃＨＭＷＫを含む、請求項５８又はその他請求項１～５９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  61. 前記処理データが、ある量の血漿カリクレインを含む、請求項５８又はその他請求項１～６０のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  62. 前記投薬量の前記投与された薬物の有効性の前記指標が、前記処理データを既知のデータと比較することによって少なくとも部分的に得られる、請求項５８又はその他請求項１～６１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  63. 前記既知のデータが、ＨＡＥを伴う未治療対象の接触系タンパク質量を含む、請求項６２又はその他請求項１～６１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  64. 前記既知のデータが、ＨＡＥを伴わない対象の接触系タンパク質量を含む、請求項６２又はその他請求項１～６３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  65. 前記既知のデータが、異なる投薬量の前記投与された薬物で治療された対象の接触系タンパク質量を含む、請求項６２又はその他請求項１～６４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  66. 前記投与された薬物が、ラナデルマブを含む、請求項５８又はその他請求項１～６５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  67. 前記投与された薬物が、小分子ＰＫａ阻害剤を含む、請求項５８又はその他請求項１～６６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  68. 前記投薬量の前記投与された薬物の有効性を、異なる投薬量の前記投与された薬物の有効性と比較することを更に含む、請求項５８又はその他請求項１～６７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  69. 前記投薬量が、４週間毎に１５０ミリグラムを含む、請求項５８又はその他請求項１～６８のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  70. 前記投薬量が、４週間毎に３００ミリグラムを含む、請求項５８又はその他請求項１～６９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  71. 前記投薬量が、２週間毎に３００ミリグラムを含む、請求項５８又はその他請求項１～７０のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  72. 前記ＱＳＰモデルが、接触系の１つ以上の生物学的反応を表す複数の微分方程式を含む、請求項５８又はその他請求項１～７１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  73. 前記薬物動態パラメータが、前記投与された薬物が投与される患者の１つ以上の経歴特徴によってどのように影響を受けるかを示す、１つ以上のパラメータを含む、請求項５８又はその他請求項１～７２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  74. 前記１つ以上の経歴特徴が、身長、体重、年齢、又は性別のうち少なくとも１つを含む、請求項７３又はその他請求項１～７２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  75. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップを経験する患者の傾向を特徴付ける１つ以上のパラメータを含む、請求項５８又はその他請求項１～７４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  76. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップ頻度及び／又は重症度を含む、請求項７５又はその他請求項１～７４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  77. 前記仮想患者集団が、複数のデータセットを含み、前記複数のデータセットの各データセットが、仮想患者を表し、前記仮想患者の１つ以上の特徴を定義する１つ以上の変数を有する、請求項５８又はその他請求項１～７６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  78. 前記薬物動態パラメータ及び疾患予測パラメータが、各データセットの前記１つ以上の変数に割り当てられる、請求項７７又はその他請求項１～７６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  79. システムであって、
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬量の有効性を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記投与された薬物の前記投薬量の動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記ＨＡＥの治療における投与された薬物の前記投薬量の前記有効性の指標を得ることと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、
    を含む、システム。
  80. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬量の有効性を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記投与された薬物の前記投薬量の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記ＨＡＥの治療における投与された薬物の前記投薬量の前記有効性の指標を得ることと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
  81. 遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの影響を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：
    仮想患者集団について前記投与された薬物の薬物動態パラメータを決定することであって、前記薬物動態パラメータが、前記投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの頻度を含む、決定することと；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、ＨＡＥの治療におけるノンアドヒアランスの前記頻度の効果を決定することと、
    を含む、コンピュータ実装方法。
  82. 前記処理データが、ＨＡＥフレアアップ頻度を含む、請求項８１に記載のコンピュータ実装方法。
  83. 前記処理データが、ＨＡＥフレアアップ重症度を含む、請求項８１又はその他請求項１～８２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  84. 前記処理データを用いて、ＨＡＥの治療に対するノンアドヒアランスの前記頻度の前記効果を決定することが、前記処理データを既知のデータと比較することを含む、請求項８１又はその他請求項１～８３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  85. 前記ＱＳＰモデルが、接触系の１つ以上の生物学的反応を表す複数の微分方程式を含む、請求項８１又はその他請求項１～８４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  86. 前記薬物動態パラメータが、前記投与された薬物が投与される患者の１つ以上の経歴特徴によってどのように影響を受けるかを示す、１つ以上のパラメータを含む、請求項８１又はその他請求項１～８５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  87. 前記１つ以上の経歴特徴が、身長、体重、年齢、又は性別のうち少なくとも１つを含む、請求項８６又はその他請求項１～８５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  88. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップを経験する患者の傾向を特徴付ける１つ以上のパラメータを含む、請求項８１又はその他請求項１～８７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  89. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップ頻度及び／又は重症度を含む、請求項８８又はその他請求項１～８７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  90. 前記仮想患者集団が、複数のデータセットを含み、前記複数のデータセットの各データセットが、仮想患者を表し、前記仮想患者の１つ以上の特徴を定義する１つ以上の変数を有する、請求項８１又はその他請求項１～８９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  91. 前記薬物動態パラメータ及び疾患予測パラメータが、各データセットの前記１つ以上の変数に割り当てられる、請求項９０又はその他請求項１～８９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  92. システムであって、
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの影響を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記投与された薬物の薬物動態パラメータを決定することであって、前記薬物動態パラメータが、前記投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの頻度を含む、決定することと；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、ＨＡＥの治療におけるノンアドヒアランスの前記頻度の効果を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体と、
    を含む、システム。
  93. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療において投与された薬物の投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの影響を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記投与された薬物の薬物動態パラメータを決定することであって、前記薬物動態パラメータが、前記投薬レジメンに対するノンアドヒアランスの頻度を含む、決定することと；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、ＨＡＥの治療におけるノンアドヒアランスの前記頻度の効果を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
  94. 遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を治療する薬物の投与に応じて患者における接触系のタンパク質の量を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：
    仮想患者集団に対する前記薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成される、処理することと；
    前記処理データに基づいて前記タンパク質の前記量を決定することと、
    を含む、コンピュータ実装方法。
  95. 前記タンパク質が、ブラジキニンを含む、請求項９４に記載のコンピュータ実装方法。
  96. 前記タンパク質が、ｃＨＭＷＫを含む、請求項９４又はその他請求項１～９５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  97. 前記タンパク質が、血漿カリクレインを含む、請求項９４又はその他請求項１～９６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  98. 前記薬物が、ラナデルマブを含む、請求項９４又はその他請求項１～９７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  99. 前記薬物が、小分子ＰＫａ阻害剤を含む、請求項９４又はその他請求項１～９８のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  100. 前記量の前記タンパク質を用いて前記薬物の有効性を決定することを更に含む、請求項９４又はその他請求項１～９９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  101. 前記量の前記タンパク質を用いて、ＨＡＥフレアアップが発生したかどうかを決定することを更に含む、請求項９４又はその他請求項１～１００のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  102. 前記量の前記タンパク質を用いてＨＡＥフレアアップが発生したかどうかを決定することが、前記量の前記タンパク質を既知の閾値と比較することを含む、請求項１０１又はその他請求項１～１００のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  103. 前記量の前記タンパク質を用いて、前記ＨＡＥフレアアップ頻度を決定することを更に含む、請求項９４又はその他請求項１～１０２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  104. 前記ＱＳＰモデルが、前記接触系の１つ以上の生物学的反応を表す複数の微分方程式を含む、請求項９４又はその他請求項１～１０３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  105. 前記薬物動態パラメータが、前記投与された薬物が投与される前記患者の１つ以上の経歴特徴によってどのように影響を受けるかを示す、１つ以上のパラメータを含む、請求項９４又はその他請求項１～１０４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  106. 前記１つ以上の経歴特徴が、身長、体重、年齢、又は性別のうち少なくとも１つを含む、請求項１０５又はその他請求項１～１０４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  107. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップを経験する前記患者の傾向を特徴付ける１つ以上のパラメータを含む、請求項９４又はその他請求項１～１０６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  108. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップ頻度及び／又は重症度を含む、請求項１０７又はその他請求項１～１０６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  109. 前記仮想患者集団が、複数のデータセットを含み、前記複数のデータセットの各データセットが、仮想患者を表し、前記仮想患者の１つ以上の特徴を定義する１つ以上の変数を有する、請求項９４又はその他請求項１～１０８のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  110. 前記薬物動態パラメータ及び疾患予測パラメータが、各データセットの前記１つ以上の変数に割り当てられる、請求項１０９又はその他請求項１～１０８のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  111. システムであって、以下：
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を治療する薬物の投与に応じて患者における接触系のタンパク質の量を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成される、処理することと；
    前記処理データに基づいて前記量の前記タンパク質を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、
    を含む、システム。
  112. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を治療する薬物の投与に応じて患者における接触系のタンパク質の量を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成される、処理することと；
    前記処理データに基づいて前記量の前記タンパク質を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
  113. 患者における接触系への薬物の効果を示す時間的プロファイルを決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：
    仮想患者集団について前記薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るために遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記薬物に応じた経時的な前記接触系のある量の１つ以上のタンパク質の尺度を決定することと、
    を含む、コンピュータ実装方法。
  114. 前記１つ以上のタンパク質が、ブラジキニン、血漿カリクレイン、及びｃＨＭＷＫを含む群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１１３に記載のコンピュータ実装方法。
  115. 前記処理データを用いて、前記薬物に応じた経時的なＨＡＥフレアアップ重症度の尺度を得ることを更に含む、請求項１１３又はその他請求項１～１１４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  116. 前記処理データを用いて、前記薬物に応じた経時的なＨＡＥフレアアップ頻度の尺度を得ることを更に含む、請求項１１３又はその他請求項１～１１５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  117. 前記ＱＳＰモデルが、前記接触系の１つ以上の生物学的反応を表す複数の微分方程式を含む、請求項１１３又はその他請求項１～１１６のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  118. 前記薬物動態パラメータが、前記投与された薬物が投与される患者の１つ以上の経歴特徴によってどのように影響を受けるかを示す、１つ以上のパラメータを含む、請求項１１３又はその他請求項１～１１７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  119. 前記１つ以上の経歴特徴が、身長、体重、年齢、又は性別のうち少なくとも１つを含む、請求項１１８又はその他請求項１～１１７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  120. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップを経験する患者の傾向を特徴付ける１つ以上のパラメータを含む、請求項１１３又はその他請求項１～１１９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  121. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップ頻度及び／又は重症度を含む、請求項１２０又はその他請求項１～１１９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  122. 前記仮想患者集団が、複数のデータセットを含み、前記複数のデータセットの各データセットが、仮想患者を表し、前記仮想患者の１つ以上の特徴を定義する１つ以上の変数を有する、請求項１１３又はその他請求項１～１２１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  123. 前記薬物動態パラメータ及び疾患予測パラメータが、各データセットの前記１つ以上の変数に割り当てられる、請求項１２２又はその他請求項１～１２１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  124. システムであって、
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、患者における接触系に対する薬物の効果を示す時間的プロファイルを決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るために遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記薬物に応じた経時的な前記接触系のある量の１つ以上のタンパク質の量の尺度を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、
    を含む、システム。
  125. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、患者における接触系に対する薬物の効果を示す時間的プロファイルを決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るために遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記薬物に応じた経時的な前記接触系のある量の１つ以上のタンパク質の量の尺度を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
  126. 患者への薬物の投与に応じた遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）フレアアップの特徴を決定するためのコンピュータ実装方法であって、以下：
    仮想患者集団について前記薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記患者への前記薬物の投与に応じた前記ＨＡＥフレアアップの前記特徴を決定することと、
    を含む、コンピュータ実装方法。
  127. 前記ＨＡＥフレアアップの前記特徴が、ＨＡＥフレアアップ重症度を含む、請求項１２６に記載のコンピュータ実装方法。
  128. 前記ＨＡＥフレアアップの前記特徴が、ＨＡＥフレアアップ頻度を含む、請求項１２６又はその他請求項１～１２７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  129. 前記ＨＡＥフレアアップの前記特徴が、ＨＡＥフレアアップ持続時間を含む、請求項１２６又はその他請求項１～１２８のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  130. 前記薬物動態パラメータが、ある投薬量の前記薬物を含み；及び
    前記方法が、前記処理データを用いて、前記患者への投薬量の前記薬物の投与に応じた前記ＨＡＥフレアアップの前記特徴を決定することを更に含む、
    請求項１２６又はその他請求項１～１２９のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  131. 前記薬物が、ラナデルマブを含む、請求項１２６又はその他請求項１～１３０のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  132. 前記薬物が、小分子ＰＫａ阻害剤を含む、請求項１２６又はその他請求項１～１３１のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  133. 前記ＱＳＰモデルが、接触系の１つ以上の生物学的反応を表す複数の微分方程式を含む、請求項１２６又はその他請求項１～１３２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  134. 前記薬物動態パラメータが、前記投与された薬物が投与される前記患者の１つ以上の経歴特徴によってどのように影響を受けるかを示す、１つ以上のパラメータを含む、請求項１２６又はその他請求項１～１３３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  135. 前記１つ以上の経歴特徴が、身長、体重、年齢、又は性別のうち少なくとも１つを含む、請求項１３４又はその他請求項１～１３３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  136. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップを経験する前記患者の傾向を特徴付ける１つ以上のパラメータを含む、請求項１２６又はその他請求項１～１３５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  137. 前記疾患予測記述子が、ＨＡＥフレアアップ頻度及び／又は重症度を含む、請求項１３６又はその他請求項１～１３５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  138. 前記仮想患者集団が、複数のデータセットを含み、前記複数のデータセットの各データセットが、仮想患者を表し、前記仮想患者の１つ以上の特徴を定義する１つ以上の変数を有する、請求項１２６又はその他請求項１～１３７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  139. 前記薬物動態パラメータ及び疾患予測パラメータが、各データセットの前記１つ以上の変数に割り当てられる、請求項１３８又はその他請求項１～１３７のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  140. システムであって、
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、患者への薬物の投与に応じた遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）フレアアップの特徴を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読ハードウェア媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記患者への前記薬物の投与に応じた前記ＨＡＥフレアアップの前記特徴を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読ハードウェア媒体と、
    を含む、システム。
  141. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、患者への薬物の投与に応じた遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）フレアアップの特徴を決定するための方法を実行させる、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読ハードウェア媒体であって、前記方法が、以下：
    仮想患者集団について前記薬物の薬物動態パラメータを決定すること；
    前記仮想患者集団についての疾患予測記述子を決定すること；
    前記薬物動態パラメータ及び疾患予測記述子を前記仮想患者集団に割り当てること；
    処理データを得るためにＨＡＥの定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて前記仮想患者集団を処理することであって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記処理データが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を含む、処理することと；
    前記処理データを用いて、前記患者への前記薬物の投与に応じた前記ＨＡＥフレアアップの前記特徴を決定することと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読ハードウェア媒体。
  142. 遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルに入力するための複数の仮想患者を含む、仮想患者集団を開発する方法であって、前記ＱＳＰモデルが、トリガが前記ＱＳＰモデルに入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表し、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を出力するように構成され、前記方法が、以下：
    前記仮想患者集団に薬物動態パラメータを割り当てることと；
    前記仮想患者集団内の各患者のベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を決定することと；
    前記仮想患者集団内の各患者に前記ベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を割り当てることと、
    を含む、方法。
  143. 前記仮想患者集団を、ＨＡＥの前記定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルに入力することを更に含む、請求項１４２に記載の方法。
  144. 前記ベースライン発作頻度が、既知のデータによって示教されるポアソン過程を用いることによって少なくとも部分的に決定される、請求項１４２に記載の方法。
  145. 前記ベースライン発作頻度が、未治療患者における発作頻度を含み、前記ベースライン発作重症度が、前記未治療患者における発作重症度を含む、請求項１４２又はその他請求項１～１４４のいずれか一項に記載の方法。
  146. 前記仮想患者集団が、複数のデータセットを含み、前記複数のデータセットの各データセットが、前記仮想患者集団の前記複数の仮想患者のうち１人の仮想患者を表し、前記仮想患者の１つ以上の特徴を定義する１つ以上の変数を有する、請求項１４２又はその他請求項１～１４５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  147. 前記薬物動態パラメータ、ベースライン発作頻度、及びベースライン発作重症度が、各データセットの前記１つ以上の変数に割り当てられる、請求項１４６又はその他請求項１～１４５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
  148. システムであって、
    少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサと；
    前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルに入力するための仮想集団を開発するための方法を実行させるプロセッサ実行可能命令を格納した少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記ＱＳＰモデルが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を出力する前記ＱＳＰモデルにトリガが入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記方法が、以下：
    前記仮想患者集団に薬物動態パラメータを割り当てることと；
    前記仮想患者集団内の各患者のベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を決定することと；
    前記仮想患者集団内の各患者に前記ベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を割り当てることと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体と、を含む、システム。
  149. 少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサによって実行された場合、前記少なくとも１つのコンピュータ・ハードウェア・プロセッサに、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルに入力するための仮想集団を開発するための方法を実行させるプロセッサ実行可能命令を格納した少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記ＱＳＰモデルが、ある量の１つ以上の接触系タンパク質を出力する前記ＱＳＰモデルにトリガが入力されたという指示に応じてＦＸＩＩａのレベルを上昇させることによって第ＸＩＩ因子の自己活性化を表すように構成され、前記方法が、以下：
    前記仮想患者集団に薬物動態パラメータを割り当てることと；
    前記仮想患者集団内の各患者のベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を決定することと；
    前記仮想患者集団内の各患者に前記ベースライン発作頻度及びベースライン発作重症度を割り当てることと、
    を含む、少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読記憶媒体。

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