JP2022531104A - 二量体又は多量体形態にある変異型ｉｄｈ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、二量体又は多量体形態にある変異型ＩＤＨ阻害剤を提供する。詳細には、本発明は、式Ｉ：Ｄａ－Ｗａ－Ｌ－Ｗｂ－Ｄｂ （Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明の化合物は、変異型ＩＤＨ１に対する優れた阻害活性を有する。

Description

本発明は、医薬品化学分野に属し、詳細には、変異型ＩＤＨ阻害剤に関する。

細胞エネルギー代謝に関与するトリカルボン酸サイクルの鍵酵素、即ち律速酵素であるイソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、イソクエン酸からα－ケトグルタル酸（α－ＫＧ）及びＣＯ₂を生成する酸化的脱炭酸を触媒する。ＩＤＨには２種の異なるサブタイプが存在し、その１種は電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用するものであり、もう１種は電子受容体としてＮＡＤＰ（＋）を利用するものである。ＩＤＨには５種のアイソザイムが報告されており、そのうちの３種は、ミトコンドリアマトリックスに存在するＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素であり、他の２種は、ＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素であり、イソクエン酸脱水素酵素１（ＩＤＨ１）は細胞質に存在し、イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）はミトコンドリアに存在する。

イソクエン酸脱水素酵素の変異は、神経膠腫、神経膠芽腫、傍神経節腫、急性白血病、前立腺癌、甲状腺がん、結腸癌、軟骨肉腫、胆管上皮癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、末梢Ｔ細胞性白血病（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、メラノーマ等、多くのがんに見られる。また、ＩＤＨ１変異は様々な腫瘍においても認められている。ＩＤＨ１変異（ＩＤＨ１ｍ）は、ＩＤＨ１の正常な機能を失わせ、α－ＫＧを発がん性代謝物である２－ヒドロキシグルタル酸（２－ＨＧ）に変換し、変異腫瘍細胞内に２－ＨＧを蓄積させ得る。α－ＫＧの構造は２－ＨＧの構造と類似しており、２－ＨＧがα－ＫＧと競合することによってα－ＫＧ依存性酵素の活性を低下させ、その結果として、ゲノムの幾つかの重要な領域のヌクレオソーム及び／又はＤＮＡが高メチル化されることが研究によって示されている。このようなエピジェネティックな変化は正常な細胞分化を妨げ、それにより未熟な細胞が過剰に増殖することががんの発生につながると考えられている。２００９年には、Ｂｌｅｅｋｅｒらが、異なる由来の６７２例の腫瘍サンプル及び系統の異なる腫瘍（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｕｍｏｒ ｌｉｎｅａｇｅ）由来の８４の細胞株からＩＤＨ１変異を検出し、これらの変異が神経膠腫に特異的且つ集中的に起こっていることを発見した。一方、その後の文献では、ＩＤＨ１変異が、急性骨髄性白血病、前立腺癌、傍神経節腫等にも存在することが示されたことが報告されている。Ｂｌｅｅｋｅｒらは、ＩＤＨ１変異例の８６．９％をＲ１３２Ｈが占め、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ及びＲ１３２Ｓ等の他の変異型が占める割合は小さいことを見出した。

ＩＤＨ１変異を有する腫瘍細胞において、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、変異酵素タンパク質の触媒領域に特異的に結合し、変異プロテアーゼの活性を有効に阻害し、アロステリック阻害により体内の発がん性代謝物である２－ＨＧを減少させ、それにより、ヒストン及び／又はＤＮＡの脱メチル化を誘導して腫瘍の発生を抑制することができる。現時点における唯一の市販薬である、変異型ＩＤＨ１の活性を阻害するイボシデニブ（Ｉｖｏｓｉｄｅｎｉｂ）（ＡＧ－１２０）は、ＩＤＨ１遺伝子変異を有する成人の再発又は難治性の急性骨髄性白血病の治療を目的としてＡｇｉｏｓ社により開発された新薬である。イボシデニブの医薬品ガイドには１日量が５００ｍｇと記載されている。この投薬量は多く、また、この投薬量で再発又は進行ＩＤＨ１変異型神経膠腫の患者に実施した臨床試験では望ましい効果が得られなかった。ＩＤＨ１変異を有する患者に認められるのは、基本的にヘテロ接合性変異である。したがって、高効率且つ低毒性の新規な変異型ＩＤＨ１阻害剤が今も緊急に必要とされている。

要約すると、当該技術分野において、高効率且つ低毒性の新規な変異型ＩＤＨ１阻害剤を開発することが急務となっている。

本発明の目的は、高効率且つ低毒性の新規な変異型ＩＤＨ１阻害剤を提供することにある。

第１の態様において、本発明は、式Ｉ：
Ｄ_a－Ｗ_a－Ｌ－Ｗ_b－Ｄ_b （Ｉ）

（式中、

Ｗａ及びＷｂは、それぞれ独立に、存在しないか又はＯ、Ｓ、ＮＲ_a、ＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ－ＮＲ_a、ＮＲ_a－ＣＯ、ＳＯ－Ｎ（Ｒ_a）、Ｎ（Ｒ_a）－ＳＯ、ＮＲ_a－ＣＯＯ、ＣＯＯ－ＮＲ_a、ＮＲ_a－ＳＯ₂、ＳＯ₂－ＮＲ_a、ＣＳ－ＮＲ_a、ＮＲ_a－ＣＳ若しくはＮ（Ｒ_a）－ＣＯ－ＮＲ_aからなる群から選択され；

Ｒ_aは、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、この置換は、Ｃ１～Ｃ６アルキル置換及び／又はハロゲン置換であり；好ましくは、Ｒ_aは、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、－ＣＨ₃、－Ｃ₂Ｈ₅、－ＣＨ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、シクロプロピルからなる群から選択され；

Ｌは、式ＩＩ：
－（Ｘ）_n－ （ＩＩ）

（式中、

ｎは、１～５０の整数、好ましくは３～４０の整数であり；

Ｘは、それぞれ同一であるか又は異なっており、Ｘは、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、置換又は無置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、置換又は無置換Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、置換又は無置換Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、ＣＯ、ＳＯ₂、ＮＲ_b、Ｃ（Ｒ_c）₂、置換又は無置換４～１０員炭素環（好ましくは４～７員炭素環式環）、置換又は無置換４～１０員複素環（好ましくは４～７員複素環）、置換又は無置換６～１２員芳香族環（好ましくは６員芳香族環）、置換又は無置換５～１２員複素芳香族環（好ましくは５～７員複素芳香族環）；又は－Ｗｃ（Ｔ）_k－（式中、Ｗｃは、３価の基、４価の基又は５価の基（好ましくはＮ、ＣＨ、Ｃ、樹状基（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｇｒｏｕｐ））であり、ｋは、１、２又は３であり；Ｔは、－Ｒ_d－Ｗａ－Ｌ’－Ｗｂ－Ｄ_c（式中、Ｗａ及びＷｂは、上記と同義である）である）からなる群から選択される）で示される結合基であり；

Ｒ_dは、それぞれ独立に、存在しないか又は置換若しくは無置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、置換若しくは無置換Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、置換若しくは無置換Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキレン、置換若しくは無置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される２価の基であり；

Ｌ’は、存在しないか又は式ＩＩ－Ａ：
－（Ｙ）_m－ （ＩＩ－Ａ）

（式中、

ｍは、１～５０の整数、好ましくは３～４０の整数であり；

Ｙは、それぞれ同一であるか又は異なっており、Ｙは、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、置換又は無置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、置換又は無置換Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、置換又は無置換Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、ＣＯ、ＳＯ₂、ＮＲ_b、Ｃ（Ｒ_c）₂、置換又は無置換４～１０員炭素環（好ましくは４～７員炭素環）、置換又は無置換４～１０員複素環（好ましくは４～７員複素環）、置換又は無置換６～１２員芳香族環（好ましくは６員芳香族環）、置換又は無置換５～１２員複素芳香族環（好ましくは５～７員複素芳香族環）からなる群から選択される）で示される結合基であり；

Ｒ_bは、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；

Ｒ_cは、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ；（好ましくは、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はハロゲン；より好ましくは、Ｈ、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）からなる群から選択され；

複素環又は複素芳香族環は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み；

但し、Ｘが置換炭素環、置換複素環、置換芳香族環、置換ヘテロアリールである場合、炭素環、複素環、芳香族環又はヘテロアリール上の置換基は、任意選択的に、１、２又は３個のＴを含むことができ、Ｔは上記と同義であり；

特段の指定がない限り、「置換」という用語は、その基の１～５（好ましくは、１～３）個の水素が、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換ベンジル、－Ｎ（Ｒ_b）₂、－Ｃ（Ｒ_c）₃、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＲ_f、－ＳＯ₂Ｒ_f、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_f；（式中、Ｒ_fは、それぞれ独立に、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ_b及びＲ_cは、上記と同義である）からなる群から選択される置換基に置き換えられていることを意味し；

Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは、それぞれ独立に、変異型ＩＤＨタンパク質を阻害する活性基である）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは、それぞれ独立に、変異型ＩＤＨ１タンパク質を特異的に阻害する活性基である。

他の好ましい実施形態において、変異型ＩＤＨタンパク質は変異型ＩＤＨ１タンパク質である。

他の好ましい実施形態において、「特異的な阻害」とは、ＩＤＨ２（変異型ＩＤＨ２等）に対する阻害作用を有しない又は実質的に有しないことを意味する。

他の好ましい実施形態において、変異型ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｃからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは全て同一である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a及びＤ_bは同一である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a及びＤ_cは同一である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_b及びＤ_cは同一である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_cは、それぞれ同一である。

他の好ましい実施形態において、式Ｉにおける活性基の数は、２、３、４又は５（即ち、Ｄ_cの数は、０、１、２、又は３）個である。

他の好ましい実施形態において、活性基は、活性化合物から誘導された１価又は２価の基である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及び各Ｄ_cは、１価の基である。

他の好ましい実施形態において、活性化合物は、国際公開第２０１３０４６１３６（Ａ１）号パンフレットに開示されている変異型ＩＤＨタンパク質（即ち、国際公開第２０１３０４６１３６（Ａ１）号パンフレットに開示されている式（Ｉ）の化合物）を阻害する化合物から選択される。

他の好ましい実施形態において、活性化合物は：

であるか；又は活性化合物は、国際公開第２０１３０４６１３６（Ａ１）号パンフレットに開示されている化合物１－１６９、１７０－２１２、２１３－３１２、３１３－４４２、４４３ａ及び４４３ｂ、４４４－４５５、４５６ａ及び４５６ｂ、４５７ａ及び４５７ｂ、４５８ａ及び４５８ｂ、４５９－４８５、４８６－５０７、５０８、５０９－５１３、５１４、５１５、５１６－５４６、５４７－５５０、５５２－５５９、５６０－５６２、５６３、５６４－５６５、５６６－５７９、５８０－５８２、５８３－５８６、５８７－５８９、５９０－６０４から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは、それぞれ独立に、式ＩＩＩ：

（式中、

Ｒ₁は、２価の結合基であり；

Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、置換若しくは無置換Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ₂₁及びＲ₂₂は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルを形成し；「置換」という用語は、その基の１個又は複数個（好ましくは、１～３個）のＨが、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基に置き換えられていることを意味し；

Ｒ₂₃は、ＮＲ₆₂からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ₂₃はＮＨであり；

Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃及びＲ₃₄は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＲ₆₁からなる群から選択され、好ましくは、ＣＨであり；

Ｒ₈は、Ｎ、ＣＲ₆₁からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ₈はＮであり；

Ｒ₉は、Ｃであり；

Ｒ₁₀は、Ｏ、Ｓからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ₁₀はＯであり；

Ｒ₄₁及びＲ₄₂は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ₅₃）₂からなる群から選択され；

Ｒ₅₁は、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、置換又は無置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換ベンジル、置換又は無置換５～７員ヘテロアリール、置換又は無置換ジフェニルメチル（即ち、－ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂）からなる群から選択され；Ｒ₅₂は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；

又はＲ₅₁及びＲ₅₂は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換Ｃ１～Ｃ６（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４）シクロアルキル、置換又は無置換５～７員ヘテロシクリルを形成し；

Ｒ₅₃は、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、置換若しくは無置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択されるか；又は２個のＲ₅₃が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換３～７員シクロアルキル若しくは置換若しくは無置換４～７員複素環を形成し；Ｒ₅₃基において、「置換」という用語は、その基の１～３個の水素が、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、アミノからなる群から選択される置換基に置き換えられていることを意味し；

Ｒ₆₁は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキルからなる群から選択され；

Ｒ₆₂は、それぞれ独立に、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキルからなる群から選択される）で示される基である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、それぞれ独立に、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ₂₁及びＲ₂₂の一方は水素又は重水素であり；他方はＣ１～Ｃ６アルキルである）か；又はＲ₂₁及びＲ₂₂は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルを形成する。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₃₁は、ＣＨ、Ｎからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₃₂は、ＣＨ、Ｎからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₃₃は、ＣＲ₆₁であり；好ましくは、Ｒ₃₃は、ＣＨ又はＣＦである。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₃₄はＮである。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₄₁はＣ（Ｒ₅₃）₂であり；好ましくは、Ｒ₄₁はＣＨ₂である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₄₂は、Ｏ、Ｓからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ₄₂はＯである。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₅₁は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキルからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₅₂は、水素、重水素からなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₁は、－Ａｒ₁－Ｌ₁－Ａｒ₂－Ｌ₂－Ａｒ₃－（式中、

Ａｒ₁、Ａｒ₂及びＡｒ₃は、それぞれ独立に、存在しないか又は置換若しくは無置換Ｃ６－Ｃ２０芳香族環、置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ１８芳香族複素環からなる群から選択され；

Ｌ₁及びＬ₂は、それぞれ独立に、存在しない、Ｃ１～Ｃ３アルキレン又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；

Ａｒ₁、Ａｒ₂及びＡｒ₃のうち少なくとも１つは存在し；

Ｒ₁基において、「置換」という用語は、環内の１個又は複数個（好ましくは、１～３個）のＨが、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルオキシからなる群から選択される置換基に置き換えられていることを意味する。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₁は、置換若しくは無置換Ｃ６～Ｃ２０アリール（好ましくは、置換又は無置換フェニル又はナフチル）、置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ１８ヘテロアリール（好ましくは、置換又は無置換ピリジル）、置換若しくは無置換Ｃ６～Ｃ２０アリール－Ｌ₁－置換若しくは無置換Ｃ６～Ｃ２０アリール（好ましくは、置換又は無置換ビフェニル）、置換若しくは無置換Ｃ６～Ｃ２０アリール－Ｌ₁－置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ１８ヘテロアリール又は置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ１８ヘテロアリール－Ｌ₁－置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ１８ヘテロアリールである。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₁はピリジルである。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₁は、式ＶＩ－Ａ又は式ＶＩ－Ｂ：

（式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＲ₆₁からなる群から選択され；Ｒ₁₆は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＲ₆₃からなる群から選択され；

Ｒ₆₃は、重水素、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル（好ましくは、フルオロアルキル）からなる群から選択される）で示される基である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₁₁は、Ｎ、ＣＲ₆₁（好ましくは、ＣＨ）からなる群から選択され；Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、ＣＲ₆₁（好ましくは、ＣＨ）である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₁₁は、Ｎであり、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｒ₁は：

からなる群から選択される置換又は無置換の２価の基である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは、それぞれ独立に、式ＩＩＩ－Ａ又はＩＩＩ－Ｂ：

（式中、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃、Ｒ₃₄、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₄₁、Ｒ₄₂、Ｒ₅₁、Ｒ₅₂、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅及びＲ₁₆は、上記と同義である）で示される基である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは、それぞれ独立に、式ＩＩＩ－Ｃ：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃及びＲ₅₁は、上記と同義である）で示される基である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは、それぞれ独立に、式ＩＩＩ－Ｄ又はＩＩＩ－Ｅ：

（式中、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₅₁、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅及びＲ₁₆は、上記と同義である）で示される基である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及び各Ｄ_cは、それぞれ独立に：

からなる群から選択される１価の基である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは、同一の１価の基である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは：

である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a及びＤ_bは、同一の１価の基である。

他の好ましい実施形態において、Ｄ_a及びＤ_bは：

である。

他の好ましい実施形態において、置換されたフェニルは、（ａ）群から選択される１～５個の置換基を有する：

（ａ）ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アミノ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ。

他の好ましい実施形態において、置換ベンジルは、（ａ）群から選択される１～５個の置換基を有する。

他の好ましい実施形態において、Ｘは、それぞれ、２価の基である。

他の好ましい実施形態において、Ｘの定義はＹの定義と同一である。

他の好ましい実施形態において、Ｘは、それぞれ、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、ＮＲ_b、Ｃ（Ｒ_c）₂、置換又は無置換４～７員炭素環又は複素環の任意の位置の２個の水素を失うことにより形成される２価の基からなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｘは、それぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（好ましくはＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）、（ＣＨ₂）₂、ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）、（ＣＨ₂）₃）からなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｘは、それぞれ、Ｏ、ＮＨ又はＣ１～Ｃ６アルキレンからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｘは、それぞれ、Ｏ又はＣＨ₂からなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｌは、式ＩＩ－Ｃ：
－（Ｙ₁－Ｙ₂－Ｙ₃）_S－ （ＩＩ－Ｃ）

（ｓは、１～１５の整数、好ましくは３～４０の整数；より好ましくは３～９の整数であり；

Ｙ₁、Ｙ₂及びＹ₃は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、ＣＯ、ＳＯ₂、ＮＲ_b若しくはＣ（Ｒ_b）₂又は置換若しくは無置換４～１０員炭素環（好ましくは４～７員炭素環）、４～１０員複素環（好ましくは４～７員複素環）、６～１２員芳香族環（好ましくは６員芳香族環）若しくは５～１２員芳香族環（好ましくは５～７員芳香族環）の、同一原子上の水素若しくは異なる原子上の水素を含む任意の位置の２個の水素を失うことにより形成される２価の基からなる群から選択される）で示される結合基である。

他の好ましい実施形態において、ｓは、２～１０の整数、好ましくは３～７の整数である。

他の好ましい実施形態において、Ｙ₁、Ｙ₂及びＹ₃は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、ＮＲ_b若しくはＣ（Ｒ_c）₂又は置換若しくは無置換４～７員炭素環若しくは複素環の任意の位置の２個の水素を失うことにより形成される２価の基からなる群から選択され；好ましくは、それぞれ独立に、存在しないか又はＯ若しくはＣ１～Ｃ６アルキレンからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｙ₁、Ｙ₂及びＹ₃は、それぞれ独立に、Ｏ又はＣＨ₂からなる群から選択され、これらが隣接している基である場合、これらは同時にＯにならない。

他の好ましい実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｏ）_s－（式中、ｓは、２～１０の整数、より好ましくは、ｓは、３、４、５、６又は７である）である。

他の好ましい実施形態において、少なくとも１個のＸは、３価の基、４価の基又は５価の基である。

他の好ましい実施形態において、少なくとも１個のＸは、３価の基である。

他の好ましい実施形態において、Ｌは、式ＩＩ－Ｄ：
－（Ｙ）_p－Ｚ－（Ｙ）_q－ （ＩＩ－Ｄ）

（式中、

Ｚは、－Ｗｃ（Ｔ）_k－であり；

ｐは、０～５０の整数であり、ｑは、０～５０の整数であり、１≦ｐ＋ｑ＜５０であり；

Ｙ、Ｗｃ、Ｔ及びｋは、上記と同義である）で示される基である。

他の好ましい実施形態において、ｐは、１～３０の整数であり、ｑは、１～３０の整数であり、２≦ｐ＋ｑ＜５０である。

他の好ましい実施形態において、ｐは、３～３０の整数であり、ｑは、３～３０の整数であり、６≦ｐ＋ｑ＜３０である。

他の好ましい実施形態において、主鎖（即ち、Ｌ）の鎖長は、Ｈ原子を除く鎖原子数が３～５０個であり；好ましくは、鎖原子数は６～４０個；より好ましくは、鎖原子数は９～３０個；最も好ましくは、鎖原子数は９～２１個である。

他の好ましい実施形態において、Ｗａ及びＷｂは、それぞれ独立に、存在しないか又はＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＮＨ、ＣＯ－ＮＨ若しくはＮＨ－ＣＯからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、Ｗａ及びＷｂは、それぞれ独立に、存在しないか又はＯである。

他の好ましい実施形態において、化合物は、式ＩＶ：

（式中、

Ｒ₁、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃、Ｒ₅₁、Ｗａ、Ｗｂ及びＬは、上記と同義である）で示される化合物である。

他の好ましい実施形態において、化合物は、式Ｖ：

（式中、ｓは、３、４、５、６又は７であり；

Ｒ₁、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂及びＲ₅₁は、上記と同義である）で示される化合物である。

他の好ましい実施形態において、化合物は：

からなる群から選択される化合物である。

第２の態様において、本発明は、医薬組成物であって、（ｉ）第１の態様に記載した化合物と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体と、を含む組成物を提供する。

第３の態様において、本発明は、第１の態様に記載した化合物を調製するための方法であって：

（ｉ）式Ｖ－Ａの化合物を式Ｖ－Ｂと反応させることにより、式Ｖ－Ｃの化合物を得ることと；

（ｉｉ）式Ｖ－Ｃの化合物の保護基を除去することにより、式Ｖ－Ｄの化合物を得ることと；

（ｉｉｉ）式Ｖ－Ｄの化合物を式Ｖ－Ｅの化合物と反応させることにより、式Ｖの化合物を得ることと；

（各式中、Ｒ₇は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ₇は、Ｂｒ又はＣｌであり；Ｒ₁、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃、Ｒ₅₁及びｓは上記と同義である）を含む方法を提供する。

第５の態様において、本発明は、第１の態様に記載した化合物の、（ｉ）変異型ＩＤＨの活性を阻害するため、並びに／又は（ｉｉ）変異型ＩＤＨが介在する疾患を治療及び／若しくは予防するための医薬を製造するための使用を提供する。

第６の態様において、本発明は、変異型ＩＤＨが介在する疾患を治療及び／又は予防するための方法を提供し、この方法は、第１の態様に記載した化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は第２の態様に記載した医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するための工程を含む。

他の好ましい実施形態において、対象は、ヒト又はヒト以外の哺乳動物；好ましくはヒトである。

他の好ましい実施形態において、ＩＤＨはＩＤＨ１である。

他の好ましい実施形態において、変異型ＩＤＨが介在する疾患は、がんを含む。

他の好ましい実施形態において、がんは、神経膠腫、神経膠芽腫、傍神経節腫、急性白血病、前立腺癌、甲状腺がん、結腸癌、軟骨肉腫、胆管上皮癌、末梢Ｔ細胞性白血病、メラノーマ又はこれらの組合せからなる群から選択される。

本発明の範囲内において、上に述べた本発明の技術的特徴及び以下（実施例等）に具体的に記載する技術的特徴を互いに組み合わせて新規又は好ましい技術的解決策を形成することができるが、スペースの制限のため、これらは本明細書に繰り返し記載されないことを理解すべきである。

本発明者は、広範且つ綿密な研究を行うことにより、予期せぬことに、低分子化合物を結合基によって連結することにより形成された多量体化合物の阻害活性が、多量体を形成していない低分子化合物と比較して大幅に向上することを見出した。実験から、本発明の化合物の、２種の主要な変異体に対する阻害作用は、細胞レベルでは１００倍を超えて増加したことが示されている。このことに基づき、本発明を完成させた。

定義
特段の指定がない限り、それ自体で又は他の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子（即ち、Ｃ１～８は炭素１～８個を表す）を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｉｓｏブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等が挙げられる。

特段の指定がない限り、「アルケニル」という用語は、１又は複数の二重結合を有する不飽和アルキルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１又は複数の三重結合を有する不飽和アルキルを指す。この種の不飽和アルキルの例としては、エテニル、２－プロぺニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル並びにより高級の同族体及び異性体が挙げられる。

特段の指定がない限り、「シクロアルキル」という用語は、指定された数の環原子を有し、完全に飽和しているか又は環の頂点間に１以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等の二環式又は多環式炭化水素環も指す。

特段の指定がない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されており、窒素原子は任意選択的に４級化されている、シクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式の環系であり得る。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリドン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、炭素環又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。シクロアルキルアルキルやヘテロシクロアルキルアルキル等の用語に関しては、これは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルが、分子の残部にアルキル又はアルキレン結合基を介して結合していることを指す。例えば、シクロブチルメチル－は、シクロブチル環が分子残部のメチレン結合基に結合している。

特段の指定がない限り、それ自体で又は他の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－等のアルカンから誘導された２価の基を指す。アルキル（又はアルキレン）は、一般に、１～２４個の炭素原子を有し、本発明においては１０個以下の炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、より鎖長が短いアルキル又はアルキレンであり、通常、４個以下の炭素原子を有する。同様に、「アルケニレン」又は「アルキニレン」は、それぞれ、二重結合又は三重結合を有する不飽和「アルキレン」を指す。

特段の指定がない限り、それ自体で又は他の用語との組合せとしての「ヘテロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されており、窒素ヘテロ原子は任意選択的に４級化されていてもよい、安定な線状若しくは分岐状若しくは環状炭化水素又はこれらの組合せを指す。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキルの内部の任意の位置に位置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合している位置を含め、ヘテロアルキルの任意の位置に位置することができる。その例としては、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｏ－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＨ－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｓ（Ｏ）₂－ＣＨ₃、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ₃、－Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、－ＣＨ₂－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ₃及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ₃）－ＣＨ₃が挙げられる。－ＣＨ₂－ＮＨ－ＯＣＨ₃や－ＣＨ₂－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ₃）₃のように、ヘテロ原子は２個まで連続することができる。

同様に、特段の指定がない限り、それ自体で又は他の用語との組合せとしての「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、それぞれ、指定された数の炭素並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子をそれぞれ含み、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されており、窒素ヘテロ原子は任意選択的に４級化されていてもよい、アルケニル又はアルキニルを指す。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキルの内部の任意の位置に位置していてもよい。

特段の指定がない限り、それ自体で又は他の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂ＣＨ₂－及び－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＨ－ＣＨ₂－、－Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ₂－Ｏ－ＣＨ₂－及び－Ｓ－ＣＨ₂－Ｃ≡Ｃ－等の、ヘテロアルキルから誘導された飽和又は不飽和又は多価不飽和の２価の基を指す。ヘテロアルキレンに関しては、ヘテロ原子は、鎖末端の任意の１又は２の位置を占めることもでき、例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等となる。

特段の指定がない限り、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキルを指す。更に、ジアルキルアミノの場合、アルキルは、同一であるか又は異なっていてもよく、各アルキルに連結している窒素原子と組み合わせて３～７員環となってもよい。したがって、－ＮＲ^aＲ^bとして示される基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等が挙げられる。

特段の指定がない限り、それ自体で又は他の置換基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。更に、「ハロゲン化アルキル」等の用語は、モノハロアルキル又はポリハロアルキルを含む。例えば、「Ｃ_1~4ハロゲン化アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル等を含む。

特段の指定がない限り、「アリール」という用語は、縮合しているか又は共有結合している単環又は多環（最大で三環）であり得る多価不飽和（通常、芳香族）炭化水素を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されており、窒素原子は任意選択的に４級化されている、アリール基又は環を指す。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合していてもよい。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられ、ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリネイル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｅｙｌ）、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。上述のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載する許容される群から選択される。

簡潔化のため、「アリール」という用語を他の用語と組み合わせて使用する場合、例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキルの場合、これは、上に定義したアリール及びヘテロアリール環を含む。したがって、「アラルキル」という用語は、アリールが、分子の残部に結合しているアルキルに結合している基、例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等の基を含むことを意味する。

幾つかの実施形態において、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」等の上に述べた用語は、指定された基の置換及び無置換の両方の形態を含むことになる。それぞれの種類の基の好ましい置換基を以下に示す。簡潔化のため、アリール及びヘテロアリールという用語は、以下に示すように、置換又は無置換の形態を指すことになり、一方、「アルキル」という用語及び関連する脂肪族基は、置換されていると指定されていない限り、無置換形態を指す。

アルキル（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルと一般に称される基を含む）の置換基は、－ハロゲン、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ₂Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）₂Ｒ’、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）₂Ｒ”、－ＣＮ及び－ＮＯ₂からなる群から選択される様々な基となり得、その数は０～（２ｍ’＋１）の範囲にあり、ｍ’は、そのような基の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、それぞれ独立に、水素、無置換Ｃ_1~8アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換アリール、１～３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換Ｃ_1~8アルキル、Ｃ_1~8アルコキシ又はＣ_1~8チオアルコキシ又は無置換アリール－Ｃ_1~4アルキルを表す。Ｒ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって、３－、４－、５－、６－又は７－員環を形成していてもよい。例えば、－ＮＲ’Ｒ”は、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルを含むことを意味する。それ自体で又は他の基の一部として使用される「アシル」という用語は、その基が結合している位置に最も近い炭素上の２個の置換基が、置換基＝Ｏに置き換えられていることを指す（－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ’等）。

本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意図している。

本明細書に示す化合物において、置換基（通常、Ｒ基）から芳香族環（例えば、ベンゼン、ピリジン等）の中心へ向かう結合は、その結合が、芳香族環の任意の利用可能な頂点に結合していることを意味すると理解されるであろう。幾つかの実施形態において、この記載は、芳香族環に縮合している環への結合も含む。例えば、インドールベンゼンの中心に向かって引かれた結合は、インドールの６－又は５－員環の任意の利用可能な頂点に結合している結合を表すことになる。

特段の指定がない限り、本発明に登場する全ての化合物は、単一のキラル化合物又は様々な異なるキラル化合物の混合物、即ち、ラセミ体等のあらゆる可能な光学異性体を包含することを意味する。本発明の全ての化合物において、各不斉炭素原子は、任意選択的に、Ｒ配置若しくはＳ配置又はＲ配置及びＳ配置の混合物となり得る。

本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、分離されたエナンチオマー）は全て本発明の範囲に包含されるものとする。本明細書に示す化合物の立体化学が確定している（Ｒ若しくはＳとして表されているか又は破線若しくはくさび（ｗｅｄｇｅ－ｓｈａｐｅｄ ｋｅｙ）で示されている）場合、当業者は、これらの化合物は他の異性体を実質的に含まず、例えば、少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、最大１００％が他の異性体を含まないことを理解するであろう。

このことに関連して、特段の指定がない限り、「置換」という用語は、その基の１個又は複数個の水素原子が、ハロゲン、無置換又はハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、無置換又はハロゲン化Ｃ２～Ｃ６アシル、無置換又はハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、無置換又はハロゲン化－ＣＮからなる群から選択される置換基に置き換えられていることを意味する。

本明細書において使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、本発明の混合物又は組成物中に様々な構成成分を一緒に使用することが可能であることを指す。したがって、「主として～からなる（ｍａｉｎｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」及び「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」は、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という語に含まれる。

本明細書において使用される「薬学的に許容される」成分という用語は、毒性、刺激、アレルギー等の過度の有害な副作用をもたらすことなく、ヒト及び／又は動物に使用するのに適した物質、即ち、妥当なベネフィット・リスク比を有する物質を指す。

本明細書において使用される「治療有効量」という用語は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて使用した場合に、以下に記載するように疾患の退行を促進し得る、薬物の任意の量を指し、その疾患の退行は、疾患の症状の重症度の低下、疾患の無症状期の頻度及び期間の増加又は疾患によって引き起こされる障害若しくは無能力の防止として現れる。本発明の薬物の「治療有効量」には「予防有効量」も含まれる。「予防有効量」は、薬物の、以下に記載する任意の量であり、疾患を発症するリスクがあるか又は疾患の再発に悩んでいる対象に、単独で又は他の治療剤と組み合わせて投与した場合に、疾患の発症又は再発を抑制することができる薬物の量である。

本発明の化合物

本発明は、変異型ＩＤＨを阻害するための化合物を提供する。本発明の化合物は、二量体又は多量体形態にある阻害剤である。

本明細書において使用される「本発明の化合物」という用語は、式Ｉ：
Ｄ_a－Ｗ_a－Ｌ－Ｗ_b－Ｄ_b （Ｉ）

（式中、各基は、第１の態様において記載した定義と同義である）の構造を有する化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、光学異性体、ラセミ体、溶媒和物を指す。

本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と、医薬としての使用に適した酸又は塩基とによって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩としては、無機塩及び有機塩が挙げられる。好ましい塩の種類は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適した酸としては、これらに限定されるものではないが：塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸；及びアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸が挙げられる。

塩形態に加えて、本発明は、この化合物のプロドラッグ形態も提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学的に変化して本発明の化合物を提供する化合物である。更に、プロドラッグは、化学的又は生化学的方法により、ｅｘ ｖｉｖｏ環境下で本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素又は化学試薬を含む経皮パッチリザーバー内に配置した場合、プロドラッグを本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。好ましいプロドラッグはエステル形態である。

本発明の化合物は、非晶質形態、結晶形態又はこれらの混合物の形態となり得る。

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。溶媒和形態は、概して、非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、多形又は非晶質形態で存在し得る。概して、本発明において検討される用途が関連する範囲内において、物理形態は全て均等であり、本発の範囲に包含されるものとする。

本発明の化合物は、化合物を構成する１又は複数の同位体原子の位置に、天然の同位体比とは異なる比率の同位体原子も含み得る。特定の同位体の天然の同位体比と異なる比率は、対象の原子の自然界で見られる量からその原子が１００％の量までと定めることができる。例えば、トリチウム（³Ｈ）、ヨウ素１２５（¹²⁵Ｉ）若しくは炭素１４（¹⁴Ｃ）等の放射性同位体又は重水素（²Ｈ）若しくは炭素１３（¹³Ｃ）等の非放射性同位体を化合物に組み込むことができる。本出願に記載されている使用に加えて、このような同位体的変形形態（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｖａｒｉａｎｔ）は、更なる使用を提供し得る。例えば、本発明の化合物の同位体的変形形態は、これらに限定されるものではないが、診断用及び／若しくは画像化試薬として、又は細胞毒性／放射線毒性治療剤としての更なる使用を有し得る。更に、本発明の化合物の同位体的変形形態は、薬物動態学的及び薬力学的特性が変化している可能性があり、それにより、治療中の安全性、忍容性又は有効性の向上に役立ち得る。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の同位体的変形形態は、本発明の範囲に包含されるものとする。

調製方法

本発明において、変異型ＩＤＨタンパク質を阻害するために使用されるＤａ、Ｄｂ及びＤｃ等の活性基又は対応する活性化合物は、先行技術を参照して調製又は購入することができる。

本発明の化合物を調製するための典型的な方法が提供され、その方法は：

（ｉ）式Ｖ－Ａの化合物を式Ｖ－Ｂと反応させることにより式Ｖ－Ｃの化合物を得ることと；

（ｉｉ）式Ｖ－Ｃの化合物の保護基を除去することにより式Ｖ－Ｄの化合物を得ることと；

（ｉｉｉ）式Ｖ－Ｄの化合物を式Ｖ－Ｅの化合物と反応させることにより式Ｖの化合物を得ることと；

（各式中、Ｒ₇は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ₇は、Ｂｒ又はＣｌであり；Ｒ₁、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃、Ｒ₅₁は、上記と同義である）を含む。

典型的には、工程（ｉ）において、反応は、通常、溶媒（アセトニトリル等）中、アルカリ性条件下で、室温下又は加熱下に、４時間以上（４～２０時間等）実施することにより式Ｖ－Ｃの化合物を得ることができる。式Ｖ－Ｃの化合物は、単離することも、直接次の工程で使用することもできる。

工程（ｉｉ）において、反応は、通常、溶媒（メタノール等）中、酸性条件下で、室温下又は加熱下に、２時間以上（２～１０時間等）実施することにより式Ｖの化合物を得ることができる。

工程（ｉｉｉ）において、反応は、溶媒（ＤＭＳＯ等）中、アルカリ性条件下で、室温下又は加熱下に、２時間以上実施することにより式Ｖの化合物を得ることができる。

医薬組成物及び投与方法

本発明の化合物は、変異型ＩＤＨ１（例えば、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｃ）に対する優れた阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物及び様々な結晶形、薬学的に許容される無機又は有機塩、その水和物又は溶媒和物並びに本発明の化合物を主要な有効成分として含む医薬組成物を、変異型ＩＤＨ１が介在する疾患の治療、予防及び緩和するために使用することができる。

好ましくは、本発明の化合物は、がんを治療するために使用することができる。代表的ながんとしては、これらに限定されるものではないが：神経膠腫、神経膠芽腫、傍神経節腫、急性白血病、前立腺癌、甲状腺がん、結腸癌、軟骨肉腫、胆管上皮癌、末梢Ｔ細胞性白血病、メラノーマ又はこれらの組合せが挙げられる。

本発明の医薬組成物は、安全且つ有効な量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される賦形剤又は担体とを含む。「安全且つ有効な量」という用語は、重篤な副作用を引き起こすことなく、状態を大幅に改善するのに充分な化合物の量を意味する。概して、医薬組成物は、１投与量当たり（ｐｅｒ ｏｎｅ ｄｏｓａｇｅ）本発明の化合物を１～２０００ｍｇ含み、より好ましくは、単位投与量当たり１０～５００ｍｇ含む。好ましくは、「１投与量（ｏｎｅ ｄｏｓａｇｅ）」という用語は、カプセル剤又は錠剤である。

「薬学的に許容される担体」は、ヒトへの使用に適しており、充分な純度及び充分に低い毒性を有していなければならない、１種又は複数種の適合性のある固体又は液体の充填材又はゲル状物質を指す。本明細書における「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物の有効性を著しく低下させることなく、本発明の化合物と、及び互いに、ブレンドすることが可能であることを意味する。薬学的に許容される担体の例としては、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等）、硫酸カルシウム、植物油（大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）、着色剤、矯味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質非含有水等が挙げられる。

本発明の化合物又は医薬組成物の投与方法は特に限定されないが、代表的な投与方法としては、これらに限定されるものではないが：経口、腫瘍内、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）及び局所投与が挙げられる。

経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウム等の少なくとも１種の従来の不活性な賦形剤若しくは担体と混合されるか、又は以下に示す成分と混合される：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸等の充填剤若しくは相溶化剤；（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム等の結合剤；（ｃ）グリセリン等の保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（ｅ）パラフィン等の徐放化剤；（ｆ）４級アミン化合物等の吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールやモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤；（ｈ）カオリン等の吸着剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤又はこれらの混合物。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。

錠剤、糖錠（ｓｕｇａｒ ｐｉｌｌ）、カプセル剤、丸剤、顆粒剤等の固体剤形は、腸溶性コーティング等のコーティング及びシェル材料並びに当該技術分野において知られている他の材料を用いて調製することができる。これらは乳白剤を含んでいてもよく、活性化合物又は組成物中の化合物を消化管の特定の部位で遅延放出させてもよい。使用可能な埋め込み用成分の例は、高分子物質及びワックスである。必要に応じて、活性化合物は、上に述べた１種又は複数種の賦形剤と共にマイクロカプセルを形成することもできる。

経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤又はチンキ剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において従来使用されている不活性な希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、水又はエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド及び油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油等の他の溶剤又はこれらの物質の混合物等を含むことができる。

これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、矯味剤及び香料等の補助剤も含み得る。

活性化合物に加えて、懸濁剤は、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシド、寒天等の懸濁化剤又はこれらの物質の混合物等を含むことができる。

非経口注射用組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳化液及び無菌の注射用溶液又は分散液に再調製するための無菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶剤又は賦形剤としては、水、エタノール、ポリオール及びこれらの適切な混合物が挙げられる。

本発明の化合物の局所投与用剤形としては、軟膏剤、散剤、貼付剤、スプレー剤及び吸入剤が挙げられる。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体及び必要に応じて要求される任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合される。

本発明の化合物は、単独で又は他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。

医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物は、安全かつ有効な量で、治療を必要とする哺乳動物（ヒト等）に投与される。投与される用量（ｄｏｓｅ）は、薬学的に考慮された有効な投与量（ｄｏｓａｇｅ）である。体重６０ｋｇのヒトの場合、１日の投与量は、通常、１～２０００ｍｇ、好ましくは２０～５００ｍｇである。言うまでもなく、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要素も考慮すべきであり、これは熟練した医師の技術範囲内である。

本発明の主な利点は次の通りである：

（ａ）本発明の化合物は、非常に有効性が高く、毒性がなく、高い阻害活性を有する；

（ｂ）本発明の多量体化合物の活性は、連結していない低分子化合物の活性と比較して、大幅に、数百倍にさえ向上している；

（ｃ）本発明の化合物は特異性がより高い。

以下に具体的な実施形態と併せて本発明を更に説明する。これらの実施形態は本発明を例示することのみを目的として用いるものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。以下に示す実施例において、具体的な条件を伴わない実験方法は、通常、従来の条件に基づくか製造業者が提案する条件に従う。特段の指定がない限り、百分率及び部は重量百分率及び重量部である。

本特許出願に関与する化合物の説明

（１）本実施例の対照化合物は、市販されているＡＧ－１２０、ＣＡＳ：１４４８３４７－４９－６であり、構造式は次に示す通りである：

ＡＧ－１２０（イボシデニブ）は、潜在的な抗腫瘍活性を有する経口用の活性ＩＤＨ１阻害剤である。

（２）本発明の化合物の一部は商業的に及び／又は公的な化合物ライブラリから入手することができる。例えば、本発明の化合物の一部は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｌｔｄ．又はＢｅｉｊｉｎｇ Ｙｉｎｕｏｋａｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．又はＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈａｏｌａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ又はＳｈａｎｇｈａｉ Ａｌａｄｄｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．又はＴＣＩ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．又はＡｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ又はＳｈａｎｇｈａｉ Ｙｕｎｇｕａｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。

（３）本発明の他の化合物は、当業者が、置換反応等の化学合成分野においてよく知られている方法を用いることにより合成することができる。例えば、本発明の化合物は、一般スキームに従い調製することができる。

実施例１：化合物１の合成
（１）（Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オンの合成

氷浴中、ＮａＨ（鉱油中６０％、５２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－４－（Ｓ）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（１．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロピリミジン（１．９０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に数回に分けて加えた。得られた黄色懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することにより、標題化合物（２．０５ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．４７ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７７ （ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３４ （ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５６ （ｍ，１Ｈ），０．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．８８ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）

（２）（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンベンゼンスルノホネート）の合成

氷浴中、２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジエタノール（３．６０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、ＴｓＣｌ（９．５０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．２７ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水（８０ｍＬ）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することにより、所望の化合物（８．１ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ７．７９ （ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，４Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ ＝８．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．１５－４．１３ （ｍ，４Ｈ），３．６７－３．６４ （ｍ，４Ｈ），３．５３ （ｓ，４Ｈ），２．４４ （ｓ，６Ｈ）．

（３）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）））－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成

（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（７３．５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を、５－ブロモピコリンアルデヒド（２７．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することにより、所望の化合物（４０．０ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．８０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６ （ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９１ （ｍ，２Ｈ），１．２９ （ｓ，９Ｈ）．

（４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成

ＣＨ₃ＭｇＣｌ（２．５Ｍ、トルエン中、７５ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（３０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、－６５℃のＮ₂雰囲気下で滴下した。滴下完了後、得られた混合物を－６５℃で２時間撹拌した。次いで、ＮＨ₄Ｃｌ（飽和、２００ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を－６５℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過して濃縮することにより、所望の生成物（３１．１ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．５３ （ｍ，２Ｈ），１．５０ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２５ （ｓ，９Ｈ）．

（５）（Ｓ）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタンアミンの合成

（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（３０．０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｍ、水溶液、２００ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（２Ｍ、水溶液）を加えてｐＨ＝７～８に調整し、水性層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮することにより、所望の生成物（１９．７ｇ粗生成物）を黄色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３ （ｑ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．７１ （ｓ，２Ｈ），１．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．

（６）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチル）カルバメートの合成

ＴＥＡ（２９．８ｇ、２９６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ₂Ｏ（３２．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチルアミン（１９．７ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することにより、所望の生成物（２８．９ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。更に３５．２ｇの生成物をキラル分取（ｃｈｉｒａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）により単離した。ＨＰＬＣ［ｃｈｉｒａｌｐａｋＩＧ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相（Ｐｈａｓｅ）：Ｈｅｘ（ヘキサデカン）：ＥｔＯＨ＝８５：１５；ＵＶ＝２１４ｎｍ；Ｆ＝１８ｍＬ／ｍｉｎ］、光学異性体として分離された（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｍｅｒｉｚｅｄ）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチル）カルバメート（２７．４ｇ）を白色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．５９ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７６ （ｍ，１Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８９－４．７４ （ｍ，１Ｈ），１．４３ （ｓ，１２Ｈ）．

キラルクロマトグラフィー：（条件：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；ＵＶ＝２３０ｎｍ；Ｆ＝１ｍＬ／ｍｉｎ；Ｔ＝３０℃）、Ｒｔ＝１２．９３０ｍｉｎ、１００％ｅｅ。

（７）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）カルバメートの合成

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチル）カルバメート（５．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｂ₂Ｐｉｎ₂（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３６４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のジオキサン中懸濁液をＮ₂で脱気した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１Ｍ、４１．５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、氷浴中でＨ₂Ｏ₂（３０％、３．７６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（５％、２００ｍＬ）中に注いだ。５分間撹拌した後、水性層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することにより、所望の生成物（粗生成物５．７７ｇ）を褐色油状物として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．１２ （ｓ，１Ｈ），７．１０ （ｓ，２Ｈ），５．６５－５．５５ （ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７０ （ｍ，１Ｈ），１．４３－１．４０ （ｍ，１２Ｈ）．

（８）ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，１’Ｓ）－（５，５’－（（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ビス（エタン－１，１－ジイル））ジカルバメートの合成

（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．０５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）カルバメート（粗生成物１．３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（９５４ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ溶液（２０ｍＬ）中懸濁液を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１から０：１まで）で精製することにより、所望の生成物（９２０ｍｇ、収率６８％）を黄色油状物として得た。

ＬＣ－ＭＳ［移動相：水９５％及びＣＨ₃ＣＮ５％から水５％及びＣＨ₃ＣＮ９５％まで、２．５分間］、Ｒｔ＝１．５６ｍｉｎ；純度＞９０％（２５４ｎｍ）；ＭＳ理論値：５９０．３；ＭＳ実測値：５９１．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．２４ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１４ （ｍ，４Ｈ），５．６５－５．５４ （ｍ，２Ｈ），４．８５－４．７３ （ｍ，２Ｈ），４．１６ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．８７ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．７５ （ｓ，４Ｈ），１．４３－１．４１ （ｍ，２４Ｈ）．

（９）（１Ｓ，１’Ｓ）－１，１’－（５，５’－（（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ジエタンアミン四塩酸塩の合成

濃塩酸（２ｍＬ）を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，１’Ｓ）－（５，５’－（（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ビス（エタン－１，１－ジイル））ジカルバメート（６２０ｍｇ、０１０５ｍｍｏｌ））のメタノール（１０ｍＬ）溶液に室温で滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。次いで反応混合物を濃縮することにより、所望の化合物（６４０ｍｇ粗生成物、収率１００％）を無色油状物として得た。

ＬＣ－ＭＳ［移動相：水９５％及びＣＨ₃ＣＮ５％から水５％及びＣＨ₃ＣＮ９５％まで、２．５分間］、Ｒｔ＝０．２９ｍｉｎ；ＭＳ理論値：３９０．２；ＭＳ実測：５９１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（１０）（４Ｓ，４’Ｓ）－３，３’－（２，２’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－（５，５’－（（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ビス（エタン－１，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（ピリミジン－４，２－ジイル））ビス（４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン）の合成

（１Ｓ，１’Ｓ）－１，１’－（５，５’－（（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ジエタンアミン四塩酸塩（粗生成物５４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（５３８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液を１３０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一し、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、更にＣ１８（５～６０％ＣＨ３ＣＮ／水）で精製することにより、所望の生成物１（１１０ｍｇ、収率１５％）を淡黄色固体として得た。

ＬＣ－ＭＳ［移動相：水８０％（ＮＨ₄ＯＡｃ０．０２％）及びＣＨ₃ＣＮ２０％から水２０％（ＮＨ₄ＯＡｃ ０．０２％）及びＣＨ₃ＣＮ８０％まで、６．５分間］、Ｒｔ＝４．０１９ｍｉｎ；純度：９５．９１％（２１４ｎｍ）、９４．５６％（２５４ｎｍ）；ＭＳ理論値：８００．４；ＭＳ実測値：８０１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．２５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．１９ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１４ （ｍ，４Ｈ），６．０３－５．８９ （ｍ，２Ｈ），５．１６－４．９８ （ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６０ （ｍ，２Ｈ），４．２８ （ｔ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．２２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．２，３．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５ （ｔ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，４Ｈ），３．８６ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．７４ （ｓ，４Ｈ），２．４４－１．８５ （ｍ，２Ｈ），１．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），０．７８－０．７３ （ｍ，１２Ｈ）．

実施例２：化合物２の合成
（１）（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）の合成

氷浴中、２，２’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（オキシ））ジエタノール（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、ＴｓＣｌ（６．２０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．７０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１から０：１）で精製することにより、所望の化合物（５．６ｇ、収率７２％）を褐色油状物として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ７．７９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，４Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．１５ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．６８ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．６０－３．５３ （ｍ，８Ｈ），２．４４ （ｓ，６Ｈ）．

（２）ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，１’Ｓ）－（５，５’－（（（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ビス（エタン－１，１－ジイル））ジカルバメートの合成

Ｋ₂ＣＯ₃（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（４００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）カルバメート（３７９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（７ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。この反応混合物（第１バッチ）を他のバッチと一緒に処理した。

Ｋ₂ＣＯ₃（６５９ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）及びＫＩ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エチル）カルバメート（７９６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１６ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を第１バッチと合一し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１から０：１まで）で精製することにより、所望の生成物（５７８ｍｇ、収率３８％）を淡黄色油状物として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．２４ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１４ （ｍ，４Ｈ），５．５９ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８５－４．７１ （ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１４ （ｍ，４Ｈ），３．８７－３．８４ （ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６７ （ｍ，８Ｈ），１．４３－１．４１ （ｍ，２４Ｈ）．

（３）（１Ｓ，１’Ｓ）－１，１’－（５，５’－（（（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ジエタンアミン四塩酸塩の合成

濃塩酸（２ｍＬ）を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，１’Ｓ）－（５，５’－（（（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ビス（エタン－１，１－ジイル））ジカルバメート（５７８ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に室温で滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。次いで反応混合物を濃縮することにより、所望の化合物（粗生成物７１５ｍｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。

ＬＣ－ＭＳ［移動相：水９５％及びＣＨ₃ＣＮ５％から水５％及びＣＨ₃ＣＮ９５％まで、２．５分間］、Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ；ＭＳ理論値：４３４．３；ＭＳ実測値：４３５．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（４）（４Ｓ，４’Ｓ）－３，３’－（２，２’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－（５，５’－（（（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ビス（エタン－１，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（ピリミジン－４，２－ジイル））ビス（４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン）の合成

（１Ｓ，１’Ｓ）－１，１’－（５，５’－（（（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（ピリジン－５，２－ジイル））ジエタンアミン四塩酸塩（粗生成物７１５ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（６６０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液を１３０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合一し、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２５：１）で精製し、更にＣ１８（５～６０％ＣＨ₃ＣＮ水溶液）で精製することにより、所望の生成物２（１５５ｍｇ、収率２０％）を淡黄色固体として得た。

ＬＣ－ＭＳ［移動相：水７０％（ＮＨ₄ＯＡｃ ０．０２％）及びＣＨ₃ＣＮ３０％から水３０％（ＮＨ４ＯＡｃ ０．０２％）及びＣＨ₃ＣＮ７０％まで、６．５分間］、Ｒｔ＝３．６１９ｍｉｎ；純度：９６．９１％（２１４ｎｍ）、９６．７３％（２５４ｎｍ）；ＭＳ理論値：８４４．４；ＭＳ実測値：８４５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．２５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．１９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１４ （ｍ，４Ｈ），６．１２－５．９０ （ｍ，２Ｈ），５．１６－４．９８ （ｍ，２Ｈ），４．６９－４．６０ （ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２１ （ｍ，４Ｈ），４．１５ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．８５ （ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．７３－３．６６ （ｍ，８Ｈ），２．３５－１．８２ （ｍ，２Ｈ），１．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），０．７８－０．７３ （ｍ，１２Ｈ）．

実施例３：変異型ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する化合物の細胞レベルでの阻害活性
２－ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ（２ＨＧＤＨ）は、２－ＨＧの存在下にＮＡＤ＋をＮＡＤＨに還元することができる。後者はジアホラーゼ及びその基質であるレサズリンにより定量的に検出することができる。

変異型ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈを過剰発現する神経膠腫細胞Ｕ８７ＭＧを、１％ピルビン酸ナトリウム、１０％ＦＢＳを含む高グルコース（ｈｉｇｈ－ｓｕｇａｒ）ＭＥＭを用いて、ＣＯ₂インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ₂、９５％空気）で培養した。

細胞をトリプシンで消化し、培地２００μＬを含む９６ウェルプレートに１×１０⁴個の濃度で播種し、３７℃のインキュベータで一晩培養した。翌日、被験化合物を添加し、ＤＭＳＯで終濃度を０．１％とした。２４時間培養した後、培養培地１００μＬをバスピレートし（ｖａｓｐｉｒａｔｅｄ）、１０ＫＤ Ｎａｎｏｓｅｐ（登録商標）限外濾過チューブ（ＰＡＬＬより購入）を使用して１４０００ｇで１０分間遠心分離した。結果を干渉する可能性のある培養培地中のタンパク質及び他の成分を濾過し、以下に示す方法を用いて２－ＨＧ含有量を検出した。

細胞外２－ＨＧ検出系：

（１）５０μＬ反応系：反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．０５％ ＢＳＡ）中、ＮＡＤ＋の終濃度を４０μＭとし、２ＨＧＤＨの終濃度を２０ｎＭとし、被験サンプルを培養培地５μＬに添加し；反応液を混合して遠心分離し、２５℃の暗所で１時間反応させた。

（２）２５μＬ発色系：発色用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．０５％ ＢＳＡ）中、ジアホラーゼの終濃度を３６μｇ／ｍＬとし、レサズリンナトリウムの終濃度を３μＭとし；上に述べた発色用緩衝液２５μＬを（１）の反応系５０μＬに加え、混合及び遠心分離し、即座にＥｘ５４４／Ｅｍ５９０で蛍光量を測定した。

２－ＨＧの検量線の作成：２－ＨＧのストック溶液を反応用緩衝液で２０μＭに希釈し、２倍の段階希釈（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）を合計６点になるように実施した。次いで、上に述べた２－ＨＧを、細胞外２－ＨＧ検出系に従い測定し、検量線を求めて作成した。

細胞外２－ＨＧ含有量の計算：

細胞外２－ＨＧ検出系で得られた蛍光を、２－ＨＧ検量線を用いて算出することにより、培養培地中の２－ＨＧ含有量を求め、ＤＭＳＯを陰性対照として用いて、２－ＨＧを産生する変異型ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈの活性に対する化合物の阻害を算出した。

試験結果を表１に示す。表中、「－」は、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性範囲がＩＣ₅₀≧１０μＭであることを意味し；「＋」は、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性範囲が５００ｎＭ≦ＩＣ₅₀≦１０μＭであることを意味し；「＋＋」、「－」は、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性範囲が５ｎＭ＜ＩＣ₅₀＜５００ｎＭであることを意味し；「＋＋＋」は、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性範囲がＩＣ₅₀≦５ｎＭであることを意味する。

この結果から、化合物１及び２はＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する優れた阻害活性を有する（ＩＣ₅₀≦５ｎＭ）ことが示された。

実施例４：変異型ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｃに対する化合物の細胞レベルでの阻害活性
変異型ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈを過剰発現する神経膠腫細胞Ｕ８７ＭＧを、変異型ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｃを含む線維肉腫細胞ＨＴ－１０８０に置き換えたことを除いて、実験の工程を実施例３と同一とした。

試験結果を表２に示す。表中、「－」は、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性範囲がＩＣ₅₀≧１０μＭであることを意味し；「＋」は、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性範囲が５００ｎＭ≦ＩＣ₅₀≦１０μＭであることを意味し；「＋＋」、「－」は、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性範囲が５ｎＭ＜ＩＣ₅₀＜５００ｎＭであることを意味し；「＋＋＋」は、ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性範囲がＩＣ₅₀≦５ｎＭであることを意味する。

この結果から、化合物１及び２はＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｃに対する優れた阻害活性を有する（ＩＣ₅₀≦５ｎＭ）ことが示された。

実施例５：変異型ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する化合物の細胞レベルでの阻害活性
変異型ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈを過剰発現する神経膠腫細胞Ｕ８７ＭＧを、変異型ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑを過剰発現する神経膠腫細胞Ｕ８７ＭＧに置き換えたことを除いて、実験の工程は実施例７と同一とした。

試験結果を表３に示す。表４中、「＋」は、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性がＩＣ₅₀≦２０μＭであることを意味し；「－」は、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性がＩＣ₅₀＞２０μＭであることを意味する。

この結果は、本発明の化合物１及び２がＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑを阻害せず、この化合物が優れた特異性を有することを示している。

本発明で言及した全ての文書を、各文書が個々に参考文献として引用されているかの如く本出願において参考文献として引用する。更に、上述の本発明の教示内容を読むことにより、当業者は、本発明に様々な変更又は修正を施すことができ、これらの均等な形態も全て本出願の添付の特許請求の範囲により定義される範囲に含まれることを理解すべきである。

Claims (12)

1. 式Ｉ：
   Ｄ_a－Ｗ_a－Ｌ－Ｗ_b－Ｄ_b （Ｉ）
   （式中、
   Ｗａ及びＷｂは、それぞれ独立に、存在しないか又はＯ、Ｓ、ＮＲ_a、ＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ－ＮＲ_a、ＮＲ_a－ＣＯ、ＳＯ－Ｎ（Ｒ_a）、Ｎ（Ｒ_a）－ＳＯ、ＮＲ_a－ＣＯＯ、ＣＯＯ－ＮＲ_a、ＮＲ_a－ＳＯ₂、ＳＯ₂－ＮＲ_a、ＣＳ－ＮＲ_a、ＮＲ_a－ＣＳ若しくはＮ（Ｒ_a）－ＣＯ－ＮＲ_aからなる群から選択され；
   Ｒ_aは、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、この置換は、Ｃ１～Ｃ６アルキル置換及び／又はハロゲン置換であり；好ましくは、Ｒ_aは、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、－ＣＨ₃、－Ｃ₂Ｈ₅、－ＣＨ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、シクロプロピルからなる群から選択され；
   Ｌは、式ＩＩ
   －（Ｘ）_n－ （ＩＩ）
   （式中、
   ｎは、１～５０の整数、好ましくは３～４０の整数であり；
   Ｘは、それぞれ同一であるか又は異なっており、Ｘは、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、置換又は無置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、置換又は無置換Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、置換又は無置換Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、ＣＯ、ＳＯ₂、ＮＲ_b、Ｃ（Ｒ_c）₂、置換又は無置換４～１０員炭素環、置換又は無置換４～１０員複素環、置換又は無置換６～１２員芳香族環、置換又は無置換５～１２員複素芳香族環；又は－Ｗｃ（Ｔ）_k－（式中、Ｗｃは、３価の基、４価の基又は５価の基であり、ｋは、１、２又は３であり；Ｔは、－Ｒ_d－Ｗａ－Ｌ’－Ｗｂ－Ｄ_c（式中、Ｗａ及びＷｂは、上に記載した通りである）である）からなる群から選択される）で示される結合基であり；
   Ｒ_dは、それぞれ独立に、存在しないか又は置換若しくは無置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、置換若しくは無置換Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、置換若しくは無置換Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキレン、置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される２価の基であり；
   Ｌ’は、存在しないか又は式ＩＩ－Ａ：
   －（Ｙ）ｍ－ （ＩＩ－Ａ）
   （式中、
   ｍは、１～５０の整数であり；
   Ｙは、それぞれ同一であるか又は異なっており、Ｙは、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、置換又は無置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、置換又は無置換Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、置換又は無置換Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、ＣＯ、ＳＯ₂、ＮＲ_b、Ｃ（Ｒ_c）₂、置換又は無置換４～１０員炭素環、置換又は無置換４～１０員複素環、置換又は無置換６～１２員芳香族環、置換又は無置換５～１２員複素芳香族環からなる群から選択される）で示される結合基であり；
   Ｒ_bは、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
   Ｒ_cは、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮからなる群から選択され；
   前記複素環又は前記複素芳香族環は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み；
   但し、Ｘが置換炭素環、置換複素環、置換芳香族環、置換ヘテロアリールである場合、前記炭素環、複素環、芳香族環又はヘテロアリール上の置換基は、任意選択的に、１、２又は３個のＴを含むことができ、Ｔは上記と同義であり；
   特段の指定がない限り、「置換」という用語は、その基の１～５個の水素が、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換ベンジル、－Ｎ（Ｒ_b）₂、－Ｃ（Ｒ_c）₃、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＲ_f、－ＳＯ₂Ｒ_f、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_f；（式中、Ｒ_fは、それぞれ独立に、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ_b及びＲ_cは、上記と同義である）からなる群から選択される置換基に置き換えられていることを意味し；
   Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは、それぞれ独立に、変異型ＩＤＨタンパク質を阻害する活性基である）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｄ_a、Ｄ_b及びＤ_cは、それぞれ独立に、式ＩＩＩ：
   

   

   （式中、
   Ｒ₁は、２価の結合基であり；
   Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、置換若しくは無置換Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ₂₁及びＲ₂₂は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルを形成し；「置換」という用語は、その基の１個又は複数個（好ましくは、１～３個）のＨが、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基に置き換えられていることを意味し；
   Ｒ₂₃は、ＮＲ₆₂からなる群から選択され；
   Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃及びＲ₃₄は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＲ₆₁からなる群から選択され；
   Ｒ₈は、Ｎ、ＣＲ₆₁からなる群から選択され；
   Ｒ₉は、Ｃであり；
   Ｒ₁₀は、Ｏ、Ｓからなる群から選択され；
   Ｒ₄₁及びＲ₄₂は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ₅₃）₂からなる群から選択され；
   Ｒ₅₁は、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、置換又は無置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換ベンジル、置換又は無置換５～７員ヘテロアリール、置換又は無置換ジフェニルメチルからなる群から選択され；
   Ｒ₅₂は、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；
   又はＲ₅₁及びＲ₅₂は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換Ｃ１～Ｃ６（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４）シクロアルキル、置換又は無置換５～７員ヘテロシクリルを形成し；
   Ｒ₅₃は、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、置換若しくは無置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択されるか；又は２個のＲ₅₃が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換３～７員シクロアルキル若しくは置換若しくは無置換４～７員複素環を形成し；Ｒ₅₃基において、「置換」という用語は、その基の１～３個の水素が、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル、アミノからなる群から選択される置換基に置き換えられていることを意味し；
   Ｒ₆₁は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ₆₂は、それぞれ独立に、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキルからなる群から選択される）で示される基である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｄ_a、Ｄ_b及び各Ｄ_cは、それぞれ独立に：
   

   

   からなる群から選択される１価の基である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｌは、式ＩＩ－Ｃ：
   －（Ｙ₁－Ｙ₂－Ｙ₃）_S－ （ＩＩ－Ｃ）
   （ｓは、１～１５の整数であり；
   Ｙ₁、Ｙ₂及びＹ₃は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン、ＣＯ、ＳＯ₂、ＮＲ_b若しくはＣ（Ｒ_b）₂；又は置換若しくは無置換４～１０員炭素環、４～１０員複素環、６～１２員芳香族環若しくは５～１２員芳香族環の任意の位置の２個の水素を失うことにより形成される２価の基からなる群から選択される）で示される結合基である、請求項１に記載の化合物。
5. 前記化合物は、式ＩＶ：
   

   

   （式中、
   Ｒ₁は、２価の結合基であり；
   Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、置換若しくは無置換Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ₂₁及びＲ₂₂は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルを形成し；「置換」という用語は、その基の１個又は複数個のＨが、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基に置き換えられていることを意味し；
   Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、及びＲ₃₃は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＲ₆₁からなる群から選択され；
   Ｒ₅₁は、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、置換又は無置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換ベンジル、置換又は無置換５～７員ヘテロアリール、置換又は無置換ジフェニルメチルからなる群から選択され；
   Ｒ₆₁は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキルからなる群から選択され；
   Ｗａ、Ｗｂ、及びＬは、請求項１に定義した通りである）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
6. 前記化合物は、式Ｖ：
   

   

   （式中、ｓは、３、４、５、６又は７であり；
   Ｒ₁、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂及びＲ₅₁は、請求項５に定義した通りである）で示される、請求項５に記載の化合物。
7. 前記化合物は：
   

   

   からなる群から選択される化合物である、請求項５に記載の化合物。
8. 医薬組成物であって、前記組成物は、（ｉ）請求項１に記載の化合物と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
9. 請求項６に記載の化合物を調製するための方法であって：
   

   

   （ｉ）式Ｖ－Ａの化合物を式Ｖ－Ｂと反応させることにより式Ｖ－Ｃの化合物を得ることと；
   

   

   （ｉｉ）式Ｖ－Ｃの化合物の保護基を除去することにより式Ｖ－Ｄの化合物を得ることと；
   

   

   （ｉｉｉ）式Ｖ－Ｄの化合物を式Ｖ－Ｅの化合物と反応させることにより式Ｖの化合物を得ることと；
   （各式中、Ｒ₇は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ₇は、Ｂｒ又はＣｌであり；Ｒ₁、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃、Ｒ₅₁は、請求項６に定義した通りである）を含む、方法。
10. （ｉ）変異型ＩＤＨの活性を阻害するため並びに／又は（ｉｉ）変異型ＩＤＨが介在する疾患を治療及び／若しくは予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
11. 前記変異型ＩＤＨが介在する疾患は、がんを含む、請求項１０に記載の使用。
12. 前記がんは、神経膠腫、神経膠芽腫、傍神経節腫、急性白血病、前立腺癌、甲状腺がん、結腸癌、軟骨肉腫、胆管上皮癌、末梢Ｔ細胞性白血病、メラノーマ又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。