JP2022531003A - 結節性硬化症複合体の治療におけるカンナビジオールの使用 - Google Patents

結節性硬化症複合体の治療におけるカンナビジオールの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、結節性硬化症複合体(TSC)に関連する発作の治療における使用のためのカンナビジオール(CBD)製剤の使用に関する。好ましくは 使用されるCBDは、98%(w/w)以上のCBD及び2%(w/w)以下の他のカンナビノイドを含む植物由来の精製CBDの形態である。存在する他のカンナビノイドは、0.1%(w/w)以下の濃度のTHC、0.15%(w/w)以下の濃度のCBD-C1、0.8%(w/w)以下の濃度のCBDV、及び0.4%(w/w)以下の濃度のCBD-C4である。植物由来の精製CBDは、好ましくは、トランス-THC及びシス-THCの両方からなる混合物も含む。代替として、合成によって製造されたCBDが使用される。使用の際、CBDは、1種又は複数の他の抗てんかん薬(AED)と同時に与えられる。代替として、CBDを、1種又は複数のAEDと個別に、順次に、若しくは同時に投与するために製剤化するか、又はその組合せを、単一剤形で提供してもよい。

Description

本発明は、結節性硬化症複合体(TSC)に関連する発作の治療における使用のためのカンナビジオール(CBD)製剤の使用に関する。
好ましくは、使用されるCBDは、98%(w/w)以上のCBD及び2%(w/w)以下の他のカンナビノイドを含む植物由来の精製CBDの形態である。存在する他のカンナビノイドは、0.1%(w/w)以下の濃度のTHC、0.15%(w/w)以下の濃度のCBD-C1、0.8%(w/w)以下の濃度のCBDV、及び0.4%(w/w)以下の濃度のCBD-C4である。植物由来の精製CBDは、好ましくは、トランス-THC及びシス-THCの両方からなる混合物も含む。代替として、合成によって製造されたCBDが使用される。
使用の際、CBDは、1種又は複数の他の抗てんかん薬(AED)と同時に与えられる。代替として、CBDを、1種又は複数のAEDと個別に、順次に、若しくは同時に投与するために製剤化するか、又はその組合せを単一剤形で提供してもよい。
てんかんは、世界人口の約1%で発生し(Thurman他、2011)、そのうちの70%は、入手可能な既存の抗てんかん薬(AED)でそれらの症状を適切に制御することが可能である。しかし、この患者群の30%は(Eadie他、2012)、入手可能なAEDによって発作を消失させることができず、このため、難治性又は「治療抵抗性てんかん」(TRE)に罹患していると称される。
難治性又は治療抵抗性てんかんは、2009年に国際抗てんかん連盟(ILAE)によって、「持続的な発作の消失を達成するための、忍容性があり、適切に選択され、使用された2つのAEDスケジュール(単剤療法としても、組合せとしても)の適正な臨床試験の失敗」(Kwan他、2009)として定義された。
誕生後数年の間にてんかんを発症した個人は、治療が難しい場合が多く、このため、しばしば治療抵抗性と称される。小児期に頻繁な発作を経験する小児には、認知、行動、及び運動の遅滞の原因となり得る神経損傷が残ることが多い。
小児てんかんは、小児及び若年成人における有病率が100,000あたり約700人である比較的一般的な神経疾患である。これは、人口あたりのてんかんの成人数の2倍である。
小児又は若年成人が発作を呈した場合、その原因を検討するための調査が通常行われる。小児てんかんは、多くの異なる症候群及び遺伝子変異によって引き起こされることがあり、そのため、これらの小児に対する診断には、いくらかの時間を要することがある。
てんかんの主な症状は、繰り返される発作である。患者が罹患しているてんかん又はてんかん症候群の種類を確定するために、患者が経験している発作型の調査が行われる。臨床観察及び脳波記録(EEG)検査が実施され、発作型が、ILEA分類に従って分類される。
全般発作は、両側に分布するネットワーク内で生じ、両側に分布するネットワークを速やかに巻き込む発作であり、強直間代発作(大発作)、欠神発作(小発作)、間代発作、強直発作、脱力発作、及びミオクロニー発作の6つの亜型に分けることができる。
焦点(部分)発作は、一側大脳半球にのみ限局されたネットワーク内に起始する発作であり、これも下位分類に分かれる。ここで、発作は、前兆、運動、自律神経性、及び意識/反応性を含む、1つ又は複数の発作の特徴に従って特徴付けられる。発作が、限局性発作として開始し、速やかに進展して両側のネットワーク内に分布される場合、この発作は、両側痙攣発作として知られており、これは二次性全般発作(焦点発作から進展し、もはや限局されていない全般発作)を置き換えるために提案された用語である。
対象の意識/反応性が変化する焦点発作は、機能障害を伴う焦点発作と称され、対象の意識又は反応性が損なわれていない焦点発作は、機能障害を伴わない焦点発作と称される。
機能障害を伴う焦点発作は、てんかん症候群である結節性硬化症複合体(TSC)で発生することが一般的に認められている発作型であるが、これらの患者は、広範囲の異なる発作型を経験する。TSCは、身体の特定の部位に発生する良性腫瘍を主に引き起こす遺伝性疾患である。腫瘍が脳内に発生した場合、これらは発作を引き起こすことが多く、この発作は、腫瘍が存在する脳の一領域に限局されることが多い。
てんかんは、TSCの極めて一般的な特徴であるが、TSCに関連する発作を患う多くの患者は、既存のAEDを使用して発作を制御することができない。脳から腫瘍を切除する手術又は迷走神経刺激のような代替治療は、役立つ場合がある。
TSCのようなてんかん症候群は、多くの異なる発作型を示すことが多い。標準的なAEDの多くが所定の発作型を治療することを目的とするため、患者が患う発作型を同定することは重要であり、これらは全般発作型と焦点発作型の両方である可能性がある。
過去40年にわたり、発作を治療するための、非精神活性カンナビノイドであるカンナビジオール(CBD)の使用に関する多くの動物試験及びヒト試験が行われてきた。
純粋なCBDを200mg/日で成人患者4名に与えた1978年の試験では、患者4名中2名において発作が消失したが、残りの患者では、発作頻度に変化がなかった(Mechoulam及びCarlini、1978)。
Cunha他は、CBDを、全般てんかんを有する成人患者8名に投与することで、これらの患者のうち4名において発作が著しく減少したことを報告し(Cunha他、1980)、Consroe他(1982)は、CBDが痙攣促進薬の投与又は電流後のマウスにおける発作を予防することが可能であることを断定した。
上述の試験とは対照的に、ある非盲検試験からの報告では、純粋なCBD200mg/日は、施設に収容された成人患者12名における発作の制御に対して無効であった(Ames及びCridland、1986)。
上述の全ての試験は、全般てんかんに罹患している対象を治療することに焦点を当てており、具体的な発作亜型の治療を考慮していなかった。
特許出願WO2011/001169は、焦点発作の治療におけるCBDの使用について記載されており、WO2012/093255は、てんかんの治療における標準的な抗てんかん薬と組み合わせたCBDの使用について記載されており、WO2013/045891は、てんかんの治療における使用のためのCBD及びCBDVを含む組成物について記載されている。
Porter及びJacobson(2013)は、治療抵抗性てんかんを有する小児に対するCBDを富化した大麻の使用を探究したFacebookグループを介して実施された親調査に関して報告している。調査された親19名中16名が、彼らの子供のてんかんにおける改善を報告したことがわかった。この論文に関する調査を受けた全ての子供は、CBDを高濃度で含有すると主張されている大麻を摂取していたが、多くの事例において、存在するCBD及びTHCを含む他の構成成分の量は不明であった。実際に、CBDレベルは、0.5～28.6mg/kg/日(試験された抽出物中)の範囲であったが、THCレベルは、0.8mg/kg/日と同程度の高さであったと報告されている。TREを有する子供に、痙攣促進物質として記載されている(Consroe他、1977)THCを、精神活性の可能性がある用量の0.8mg/kg/日で含む大麻抽出物を与えることは懸念事項である。
ある非盲検試験では、結節性硬化症複合体を有する患者10名の治療において、治療不応性てんかんの治療におけるCBDの使用が実践された(Geffrey他、2014)。加えて、WO2016/059399は、TSCの治療における25mg/kg/日まで漸増させた用量でのCBDの使用について記載されている。
出願人は、二重盲検プラセボ対照臨床試験を通して、用量が25及び50mg/kg/日であるCBDによって、TSCに関連する発作の統計的に有意な減少がもたらされたことを発見した。
WO2011/001169 WO2012/093255 WO2013/045891 WO2016/059399
Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15ページ
本発明の第1の態様に従って、結節性硬化症複合体(TSC)に関連する発作の治療における使用のためのカンナビジオール(CBD)製剤が提供される。
好ましくは、CBD製剤は、98%(w/w)以上のCBD及び2%(w/w)以下の他のカンナビノイドを含み、2%(w/w)以下の他のカンナビノイドは、カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール-C1(CBD-C1)、カンナビジバリン(CBDV)、及びカンナビジオール-C4(CBD-C4)を含み、THCは、トランス-THC及びシス-THCの混合物として存在する。
好ましくは、CBD製剤は、1種又は複数の同時投与の抗てんかん薬(AED)と組み合わせて使用される。
より好ましくは、1種又は複数のAEDは、バルプロ酸、ビガバトリン、レベチラセタム、及びクロバザムからなる群から選択される。
一実施形態において、存在するCBDは、大麻植物原料から単離される。好ましくは、CBD製剤中に存在するカンナビノイドのうちの少なくとも1種の少なくとも一部は、大麻植物原料から単離される。
さらなる実施形態において、CBDは、合成製剤として存在する。好ましくは、CBD製剤中に存在するカンナビノイドのうちの少なくとも1種の少なくとも一部は、合成によって調製される。
好ましくは、CBDの用量は5mg/kg/日を上回る。より好ましくは、CBDの用量は20mg/kg/日である。より好ましくは、CBDの用量は25mg/kg/日である。より好ましくは、CBDの用量は50mg/kg/日である。
本発明の第2の態様に従って、結節性硬化症複合体(TSC)に関連する発作を患う患者を治療する方法であって、カンナビジオール(CBD)製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
TSCに関連する発作には、以下の発作型のうちの1種又は複数が含まれる:自覚又は意識の障害を伴わない焦点運動発作、自覚又は意識の障害を伴う焦点発作、両側全般痙攣発作に進展する焦点発作、及び数えられる全般発作(強直間代、強直、間代、又は脱力)。
定義
本発明を説明するために使用される用語のうちのいくつかの定義は以下に詳述される。
100を超える異なるカンナビノイドが同定されており、例えば、Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15ページを参照されたい。これらのカンナビノイドは、以下の通り、異なる群に分けることができる:植物性カンナビノイド、内因性カンナビノイド、及び合成カンナビノイド(これは、新規のカンナビノイドである場合、又は植物性カンナビノイド若しくは内因性カンナビノイドを合成によって製造する場合がある)。
「植物性カンナビノイド」は、天然由来であり、大麻植物中に認められ得るカンナビノイドである。植物性カンナビノイドは、高度に精製された抽出物を製造するために植物から単離され得るか、又は合成によって複製され得る。
「高度に精製されたカンナビノイド」は、大麻植物から抽出され、高度に精製されたカンナビノイドが純度95%(w/w)以上となるように、カンナビノイドと共抽出された他のカンナビノイド及び非カンナビノイド成分が除去される程度まで精製されたカンナビノイドとして定義される。
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイド構造又はカンナビノイド様構造を有する化合物であり、植物によってというよりも化学的手段を使用して製造される。
植物性カンナビノイドは、そのカンナビノイドを抽出するために使用された方法に応じて、中性形態(脱炭酸形態)又はカルボン酸形態のいずれかとして得ることができる。例えば、カルボン酸形態を加熱することによって、大半のカルボン酸形態が脱炭酸されて中性形態となることが知られている。
「治療抵抗性てんかん(TRE)」又は「難治性てんかん」は、2009年のILAEガイダンスに従って、1種又は複数のAEDの臨床試験によって適切に制御されないてんかんとして定義される。
「TSC関連発作」は、以下の発作型のうちの1種又は複数として定義される:自覚又は意識の障害を伴わない焦点運動発作、自覚又は意識の障害を伴う焦点発作、両側全般痙攣発作に進展する焦点発作、及び数えられる全般発作(強直間代、強直、間代、又は脱力)。
「焦点発作」は、一側大脳半球にのみ限局されたネットワーク内に起始する発作として定義される。この発作の間に何が起きるかは、脳内のどこに発作が生じたか、及びその脳の部分は通常どのような働きをするかによって異なる。
「機能障害を伴う焦点発作」は、「複雑部分発作」という用語から置き換わった。これらの発作は、脳の側頭葉又は前頭葉の小さな領域で通常開始し、覚醒及び意識に影響を及ぼす同じ大脳半球内の脳の他の領域を巻き込む。大半の対象は、自覚障害を伴う焦点発作の間に自動症を経験する。
「混合発作」は、同じ患者に全般発作と焦点発作のいずれも存在することとして定義される。
「50%応答者」及び「発作の50%減少」という用語は、いずれも臨床試験で使用される用語である。本出願において、これらの用語は、CBDによる治療の間の合計発作回数が、CBDが投与される前のベースライン期間の間に生じた発作回数と比較して50%以上減少した対象のパーセンテージを定義する。
植物由来の精製CBDの調製
以下は、98%w/w以上のCBD及び2%w/w以下の他のカンナビノイドを含む、植物由来の精製CBDの製品が、以下の実施例1に記載されるプラセボ対照臨床試験で使用されたことについて説明する。
要約すると、臨床試験で使用された原薬は、CBDを得るために溶媒晶析法によってさらに精製された、カンナビス・サティバ・エル(Cannabis sativa L.)の高CBD含有化学型の液体二酸化炭素抽出物である。具体的には、結晶化工程で、他のカンナビノイド及び植物成分を除去し、95%w/wを上回るCBD、典型的には98%w/wを上回るCBDを得る。
カンナビス・サティバ・エル植物を栽培し、収穫し、処理して植物抽出物(中間生成物)を製造し、次に、結晶化によって精製してCBD(植物由来の精製CBD)を得る。
植物出発物質は、植物原料(BRM)と称され、その植物抽出物は、中間生成物であり、その医薬品有効成分(API)は、CBDであり、原薬である。
工程の全ての部分は、規格によって管理される。植物原料の規格はTable A(表1)に記載され、CBDのAPIはTable B(表2)に記載される。
Figure 2022531003000001
Figure 2022531003000002
植物由来の精製CBD製剤の純度は98%以上であった。この植物由来の精製CBDには、THC及び他のカンナビノイド、例えば、CBDA、CBDV、CBD-C1、及びCBD-C4が含まれる。
カンナビス・サティバ・エル植物の異なる化学型は、特定の化学成分である、カンナビノイドの産出量を最大限に高めるために作成された。特定の化学型はCBDを主に産生する。CBDの(-)-トランス異性体のみが天然に生じると考えられている。精製の間、CBDの立体化学は影響を受けない。
CBDの植物原薬の製造
植物抽出物である中間生成物を製造するためのステップの概要は以下の通りである:
a)栽培
b)直接乾燥
c)脱炭酸
d)抽出-液体CO2を使用
e)エタノールを使用した脱ろう
f)濾過
g)蒸発
高CBD化学型を栽培し、収穫し、乾燥させ、梱包して、必要とされるまで乾燥室で保存した。1mmの篩を取り付けたアペックスミルを使用して、植物原料(BRM)を細かく刻んだ。粉砕したBRMを、抽出前に冷凍庫で保存した。
熱を用いて、CBDAのCBDへの脱炭酸を行った。BRMを115℃で60分間脱炭酸した。
液体CO2を使用して抽出を実施し、植物原薬(BDS)を製造し、次に、結晶化して試験物質を製造した。この粗CBD BDSを、標準条件下(2倍量のエタノールで-20℃にて約50時間)で脱ろうし、抽出物を純化した。沈殿したワックスを濾過によって除去し、溶媒を除去してBDSを得た。
植物由来の精製CBD製剤の製造
BDSから植物由来の精製CBD製剤を製造するための製造ステップは、以下の通りであった:
a)直鎖又は分枝状のC5～C12アルカンを使用して結晶化
b)濾過
c)真空乾燥
上記の方法論を用いて製造されたBDSを、直鎖又は分枝状のC5～C12アルカンに分散した。この混合物を、全ての塊が砕けるまで手作業で撹拌し、次に、密閉した容器を、冷凍庫に約48時間静置した。結晶を減圧濾過によって単離し、一定量の冷却した直鎖又は分枝状のC5～C12アルカンで洗浄し、10mb未満の減圧下で60℃の温度にて乾燥するまで乾燥させた。この植物由来の精製CBD製剤を、FDA食品グレード既承認のシリコーンシール及びクランプを備えた医薬品グレードステンレス鋼容器中で-20℃にて冷凍庫に保存した。
植物由来の精製CBDの物理化学的特性
本発明に記載される臨床試験で使用された植物由来の精製CBDは、98%(w/w)以上のCBD及び2%(w/w)以下の他のカンナビノイドを含む。存在する他のカンナビノイドは、0.1%(w/w)以下の濃度のTHC、0.15%(w/w)以下の濃度のCBD-C1、0.8%(w/w)以下の濃度のCBDV、及び0.4%(w/w)以下の濃度のCBD-C4である。
使用された植物由来の精製CBDは、トランス-THC及びシス-THCの両方からなる混合物をさらに含む。トランス-THCのシス-THCに対する比率は、処理工程及び精製工程によって、未純化の脱炭酸状態で3.3:1(トランス-THC:シス-THC)から高度に精製された場合の0.8:1(トランス-THC:シス-THC)の範囲で変更され、制御され得ることが認められた。
更に、植物由来の精製CBD中に認められるシス-THCは、(+)-シス-THC及び(-)-シス-THCアイソフォームの両方からなる混合物として存在する。
明らかに、CBD製剤は、複製成分を有する組成物を製造することによって、合成による製造が可能である。
以下の実施例1は、発作の制御が不十分である結節性硬化症複合体(TSC)を有する患者におけるアドオン療法としてのCBDの有効性及び安全性を検討するための二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験における植物由来の精製CBDの使用について説明している。
結節性硬化症複合体を有する小児及び若年成人における発作を減少させるカンナビジオールの有効性
試験デザイン
本試験の盲検期は、2つの用量のCBD対プラセボの無作為化、二重盲検、並行群間における16週間の比較であった。患者は、1週間のスクリーニング期間及び4週間のベースライン期間を完了した後、25mg/kg/日のCBD、50mg/kg/日のCBD、又は同等の体積のプラセボを投与されるように無作為に割り付けられた。以下の範囲に従って、無作為化を年齢によって層別化した:1～6、7～11、12～17歳、及び18+歳。
患者は、割り付けられた用量まで漸増する4週間の用量漸増期間を開始した後、盲検下の治験薬(IMP)の安定用量を12週間継続投与された。
各患者に対する用量漸増は、安全性及び忍容性に関する治験責任医師の評価次第である。ある用量の忍容性が低下した場合、治験責任医師は、一次的又は永続的に、残りの試験のための用量を減少させることを判断する場合がある。
治療終了時(113日目)までに、スクリーニングのため(-35日目)、ベースラインのため(-28日目)、無作為化のため(1日目)、漸増中の15及び29日目、並びに43、57、71(電話)、及び85日目に来院が行われた。漸増の間及び漸増終了後1週間の間の2日置き、並びに非盲検延長(OLE)に参加しない患者に対しては来院10回目から来院12回目まで週1回、安全のための電話を完了した。
患者は、発作情報を記録するため、対話型音声応答システム(IVRS)電話を1日1回行うよう求められた。IMP投与及びAED同時投与に関する情報を伴う紙の日記を1日1回書くことも求められた。
盲検期完了後、患者は、OLE中にCBD投与を継続するよう勧められた。
OLEに参加しないことを選択した患者は、10日間の漸減期間(10日間1日あたり10%漸減)を完了した。
OLEは、3週間の漸増期間とそれに続く維持期間及び10日間の漸減期間で構成された。
初回OLE期間は最大1年間続くであろう。
漸増スケジュールに従った漸増後、患者は、自身のCBD最適用量で継続するであろう。しかし、治験責任医師は、患者が不耐性を経験した場合、又はより良好な発作制御を必要とする場合は、適量がみつかるまで、それぞれ用量を減少させるか、又は用量を最大で50mg/kg/日まで増加させることがある。
主要評価項目は、CBD投与患者におけるベースラインと比較した治療期間(維持及び漸増)の間のTSC関連発作の回数におけるプラセボ投与患者と比較した変化であった。
TSC関連発作には、自覚又は意識の障害を伴わない焦点運動発作、自覚又は意識の障害を伴う焦点発作、両側全般痙攣発作に進展する焦点発作、及び数えられる全般発作(強直間代、強直、間代、又は脱力)が含まれた。
副次的評価項目には、TSC関連発作の頻度が50%以上減少した患者として定義された治療応答者と考えられる患者の人数、介護者による変化の包括的印象(CGIC)又は対象による変化の包括的印象(SGIC)スコアにおける変化、及び発作の合計における変化が含まれた。
抗てんかん薬の有効性評価基準も決定され、これらには、TSC関連発作の頻度が25%以上、50%以上、75%以上、又は100%減少した患者として定義された治療応答者と考えられる患者の人数、TSC関連発作の頻度における、25%を超える悪化、-25%～+25%の未変化、25～50%の改善、50～75%の改善、又は75%を超える改善を経験している患者の人数、TSC関連発作が消失した日数における変化、及び「他の」発作(欠神、ミオクロニー、焦点感覚、及び乳児/てんかん性スパズム)の回数における変化が含まれた。
18歳未満の患者に対して成長及び発達の評価基準が用いられた。これらには、血清インスリン様成長因子-1(IGF-1)レベルにおける変化及びTanner段階スコア(10～17歳[含む]の患者に関する)における変化が含まれた。
生活の質の評価基準も記録し、これらには、小児期てんかんにおける生活の質(QOLCE;2～18歳の患者)又はてんかんにおける生活の質(QOLIE-31-P;19+歳の患者)スコアにおける変化、内科医による変化の包括的印象(PGIC)スコアにおける変化が含まれた。
記録された安全性及び忍容性の評価基準には、有害事象、臨床検査パラメータ、12-誘導心電図(ECG)、身体検査パラメータ(身長及び体重を含む)、バイタルサイン、適用可能なコロンビア自殺重症度評価尺度(C-SSRS;19+歳)又はC-SSRS小児(6～18歳)スコア、てんかんによる入院患者の入院回数、乱用傾向、及び月経周期に対する影響(女性)が含まれた。
患者の分布特性、人口統計学的特性、及びベースライン特性
プラセボ75名、25mg/kg/日のCBD治療群65名、及び50mg/kg/日のCBD治療群61名からなる合計201名の患者が試験を完了した。完了したこれらの患者のうちの199名は、本試験のOLE期を継続した。
本試験では、男性(58.5%)が女性よりわずかに多く、患者の大多数が白人/コーカサス人(89.7%)であった。臨床試験参加者の平均年齢は13.6歳であったが、患者の最低年齢は1.14歳であり、参加するための最年長患者は56.8歳であった。
ベースラインにおいて、28日間のベースライン期間にわたって臨床試験患者が経験したTSC関連発作回数の中央値は56.93回であり、最小回数は7.7回、最大回数は558回であった。以下のTable 1.1(表3)にはベースラインの発作割合が記載されている。
Figure 2022531003000003
全ての患者は、少なくとも1種の抗てんかん薬を投与されていた。本臨床試験中の患者が投与されていた抗てんかん薬(AED)は、バルプロ酸、ビガバトリン、レベチラセタム、及びクロバザムであった。以下のTable 1.2(表4)は、ベースラインで患者が投与されていたAEDの数について詳述されている。
Figure 2022531003000004
結果
以下のTable 1.3(表5)に示される通り、CBD治療群のいずれにおいても、治療期間にわたって(1日目～113日目、16週間)、TSC関連発作の有意な減少がみられた。
Figure 2022531003000005
Table 1.4(表6)は、これらのデータの統計分析を提示する。
Figure 2022531003000006
加えて、4週間の漸増期間を含まない12週間の期間として定義される維持期間にわたって、プラセボ群におけるTSC関連発作の30%減少、CBD(25mg/kg/日)群では発作の55.8%減少(p=0.0004)、CBD(50mg/kg/日)群では発作の55.8%減少(p=0.0005)がみられた。
更に、プラセボを投与された患者17名(22.4%)、CBD(25mg/kg/日)を投与された患者群27名(36.0%)(p=0.0692)、及びCBD(50mg/kg/日)を投与された患者群29名(39.2%)(p=0.0245)は、発作が50%以上減少した。25mg/kg/日のCBDを投与されている患者4名及び50mg/kg/日のCBDを投与されている患者2名が、完全な発作の消失(TSC関連発作頻度の100%減少)を経験したことも認められた。
Table 1.5(表7)は、臨床試験における対象/介護者による変化の包括的印象について記載されている。
Figure 2022531003000007
TSC関連発作(自覚又は意識の障害を伴わない焦点運動発作、自覚又は意識の障害を伴う焦点発作、両側全般痙攣発作に進展する焦点発作、及び数えられる全般発作(強直間代、強直、間代、又は脱力))に加えて、本臨床試験における合計発作回数を記録した。これらのデータは、以下のTable 1.6(表8)及びTable 1.7(表9)に詳述されている。
Figure 2022531003000008
Figure 2022531003000009
加えて、4週間の漸増期間を含まない12週間の期間として定義される維持期間にわたって、プラセボ群におけるTSC関連発作の30.1%減少、CBD(25mg/kg/日)群では発作の55%減少(p=0.0007)、CBD(50mg/kg/日)群では発作の55.9%減少(p=0.0005)がみられた。
本試験でCBDを投与されている患者に生じた最も一般的な有害反応(10%以上であり、プラセボより多い)には、傾眠、食欲減退、下痢、嘔吐、トランスアミナーゼ上昇、発熱、及び感染症が含まれた。下痢、嘔吐、トランスアミナーゼ上昇、傾眠、及び発疹の発生率は、25mg/kg/日群に比べて、50mg/kg/日群でより高かった。
加えて、50mg/kg/日群では患者の25%であったのに比べて、25mg/kg/日群では患者の12%が、正常値の上限(ULN)3より高いアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)上昇を経験し、プラセボ群の患者における上昇はなかった。バルプロ酸の同時投与中及び高用量のCBD投与中の患者は、より高い比率でのALT上昇を経験したことから、これらの治療群における用量減少が考慮されることがあった。
以下のTable 1.8(表10)に詳述される通り、全体的な治療下で発現した有害事象は、軽度又は中等度のいずれかであった。
Figure 2022531003000010
結論
これらのデータは、CBDが、25及び50mg/kg/日の両方で、TSC関連発作及び発作の合計回数の両方の回数を有意に減少させることが可能であったことを示唆している。
25mg/kg/日群では、更に、対象/介護者による変化の包括的印象における有意な有効性がみられた。

Claims (14)

  1. 結節性硬化症複合体(TSC)に関連する発作の治療における使用のためのカンナビジオール(CBD)製剤。
  2. CBD製剤が、98%(w/w)以上のCBD及び2%(w/w)以下の他のカンナビノイドを含み、前記2%(w/w)以下の他のカンナビノイドが、カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール-C1(CBD-C1)、カンナビジバリン(CBDV)、及びカンナビジオール-C4(CBD-C4)を含み、前記THCが、トランス-THC及びシス-THCの混合物として存在する、請求項1に記載の使用のためのCBD製剤。
  3. 1種又は複数の同時投与の抗てんかん薬(AED)と組み合わせて使用される、請求項1又は2に記載のCBD製剤。
  4. 1種又は複数のAEDが、バルプロ酸、ビガバトリン、レベチラセタム、及びクロバザムからなる群から選択される、請求項3に記載の使用のためのCBD製剤。
  5. 存在するCBDが、大麻植物原料から単離される、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のためのCBD製剤。
  6. CBD製剤中に存在するカンナビノイドのうちの少なくとも1種の少なくとも一部が、大麻植物原料から単離される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のためのCBD製剤。
  7. CBDが、合成製剤として存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のためのCBD製剤。
  8. CBD製剤中に存在するカンナビノイドのうちの少なくとも1種の少なくとも一部が、合成によって調製される、請求項7に記載の使用のためのCBD製剤。
  9. CBDの用量が、5mg/kg/日を上回る、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のためのCBD製剤。
  10. CBDの用量が、20mg/kg/日である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のためのCBD製剤。
  11. CBDの用量が、25mg/kg/日である、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のためのCBD製剤。
  12. CBDの用量が、50mg/kg/日である、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のためのCBD製剤。
  13. TSCに関連する発作が、以下の発作型、自覚又は意識の障害を伴わない焦点運動発作、自覚又は意識の障害を伴う焦点発作、両側全般痙攣発作に進展する焦点発作、及び数えられる全般発作(強直間代、強直、間代、又は脱力)のうちの1種又は複数を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のためのCBD製剤。
  14. 結節性硬化症複合体(TSC)に関連する発作を患う患者を治療する方法であって、それを必要とする対象にカンナビジオール(CBD)製剤を投与することを含む方法。
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