JP2022530402A - コラーゲン・ペプチド系医薬組成物および装置、ならびにそれらの製造方法および使用 - Google Patents
コラーゲン・ペプチド系医薬組成物および装置、ならびにそれらの製造方法および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022530402A JP2022530402A JP2021562953A JP2021562953A JP2022530402A JP 2022530402 A JP2022530402 A JP 2022530402A JP 2021562953 A JP2021562953 A JP 2021562953A JP 2021562953 A JP2021562953 A JP 2021562953A JP 2022530402 A JP2022530402 A JP 2022530402A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gly
- pro
- hyp
- composition
- flp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 261
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 260
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 259
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 176
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 405
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 331
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 191
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 174
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 163
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 139
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 62
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims abstract description 48
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 130
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 87
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 79
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 76
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 75
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 65
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 60
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 53
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 52
- -1 cefadroxyl Chemical compound 0.000 claims description 51
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 49
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 claims description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 39
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 39
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 37
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims description 34
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 33
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 30
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 29
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 26
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 26
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 24
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 24
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 21
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 20
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 19
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 18
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 17
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 17
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 14
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 14
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 13
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 13
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 13
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 claims description 12
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 12
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 12
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 claims description 12
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 claims description 12
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 12
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 12
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 12
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 12
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 12
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 claims description 11
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 claims description 11
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 11
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 11
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 10
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 8
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 8
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 8
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 7
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 claims description 7
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002638 denervation Effects 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 7
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 6
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims description 6
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 6
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims description 6
- 208000035307 Vitreous adhesions Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 6
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims description 6
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 6
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 claims description 5
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 5
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123317 Sulfonamide antibiotic Drugs 0.000 claims description 5
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 5
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000010794 infectious panuveitis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 claims description 5
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims description 4
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011607 retinol Substances 0.000 claims description 4
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 claims description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 3
- ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N 0.000 claims description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- GQYBNVXJQVIRGC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 GQYBNVXJQVIRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 3
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 claims description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 claims description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 3
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims description 3
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 3
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 3
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002966 cefcapene Drugs 0.000 claims description 3
- HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N cefcapene Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 3
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 3
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 claims description 3
- ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N cefovecin Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1[C@@H]1CCCO1 ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N 0.000 claims description 3
- 229960003391 cefovecin Drugs 0.000 claims description 3
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 3
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 3
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 3
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 3
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 3
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 3
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 claims description 3
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 3
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 claims description 3
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 claims description 3
- CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N sulfamoxole Chemical compound O1C(C)=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001975 sulfisomidine Drugs 0.000 claims description 3
- YZMCKZRAOLZXAZ-UHFFFAOYSA-N sulfisomidine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 YZMCKZRAOLZXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 claims description 3
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 claims description 3
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 claims description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 claims description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 3
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004477 tobramycin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 3
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 3
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009519 contusion Effects 0.000 claims description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims description 2
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004936 sulfamethoxypyridazine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005937 cranial nerve palsy Diseases 0.000 claims 23
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 claims 22
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims 18
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 12
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 claims 6
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims 6
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 6
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 6
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 claims 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 6
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 5
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 5
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims 5
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 4
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 claims 4
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 claims 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 4
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims 4
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 claims 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 4
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 claims 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 4
- 208000019198 Abducens Nerve disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 3
- 201000005749 fourth cranial nerve palsy Diseases 0.000 claims 3
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 claims 3
- 210000002589 oculomotor nerve Anatomy 0.000 claims 3
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 claims 3
- GPTONYMQFTZPKC-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxydiazine Chemical compound N1=CC(OC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPTONYMQFTZPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960002229 sulfametoxydiazine Drugs 0.000 claims 3
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims 3
- 208000015861 trochlear nerve disease Diseases 0.000 claims 3
- ORFOPKXBNMVMKC-CEZXYXJGSA-N (6S,7S)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(O\N=C(/C(=O)N[C@@H]1[C@@H]2SCC(C[n+]3ccccc3)=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1)C(O)=O ORFOPKXBNMVMKC-CEZXYXJGSA-N 0.000 claims 2
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 claims 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 claims 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims 2
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 claims 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims 2
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 claims 2
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 claims 2
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims 2
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 claims 2
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 2
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 claims 2
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims 2
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 claims 2
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 claims 2
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 claims 2
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 claims 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims 2
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 claims 2
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 claims 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims 2
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 claims 2
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 claims 2
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 claims 2
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 claims 2
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical group CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims 2
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical group [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 claims 2
- 229960002506 dorzolamide hydrochloride Drugs 0.000 claims 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 claims 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims 2
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 claims 2
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 claims 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 claims 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 claims 2
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 claims 2
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N retinal group Chemical group C\C(=C/C=O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims 2
- IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N ritipenem Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N 0.000 claims 2
- 229950004286 ritipenem Drugs 0.000 claims 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical group O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 claims 2
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 claims 2
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 claims 2
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims 2
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 claims 2
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 claims 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010008685 Chondritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010061908 Cranial nerve paralysis Diseases 0.000 claims 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 claims 1
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 claims 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 claims 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 claims 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 claims 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 claims 1
- 206010069732 neurotrophic keratopathy Diseases 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 10
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract description 9
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 abstract 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 212
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 48
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 48
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 39
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 35
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 34
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 34
- 239000010408 film Substances 0.000 description 33
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 29
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 29
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 28
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 28
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 27
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 27
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 26
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 26
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 25
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 23
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 22
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 21
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 20
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 19
- 230000006870 function Effects 0.000 description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 19
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 18
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 17
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 17
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 16
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 16
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 16
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 15
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 15
- OBRKOYNVXRUADL-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-chloropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1Cl OBRKOYNVXRUADL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 14
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- KZMRGTASBWZPFC-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1F KZMRGTASBWZPFC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 12
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 11
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 11
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 11
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 10
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 10
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 10
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 9
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 9
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 9
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 8
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 8
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 8
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 8
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 8
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 8
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 8
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 7
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 7
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 7
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 description 6
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 6
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 5
- 102100026858 Protein-lysine 6-oxidase Human genes 0.000 description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 5
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 125000003508 trans-4-hydroxy-L-proline group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 208000028484 Urethral disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 4
- 201000005845 branch retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 201000005849 central retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 3
- 101001043321 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001043352 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 102100021958 Lysyl oxidase homolog 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000006855 networking Effects 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- BZSXSIQTILQTNQ-SCWOKBSMSA-N (prolyl-hydroxylprolyl-glycine)10 Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(O)=O)C(=O)C1CCCN1 BZSXSIQTILQTNQ-SCWOKBSMSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 2
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000549556 Nanos Species 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 2
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000024119 breast tumor luminal A or B Diseases 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010252 digital analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000037309 reepithelialization Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- UAPHHWCAHWCVOK-SCGRZTRASA-N 2-aminoacetic acid (2S)-1-chloropyrrolidine-2-carboxylic acid (2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)O.N1[C@@H](CCC1)C(=O)O.ClN1[C@@H](CCC1)C(=O)O UAPHHWCAHWCVOK-SCGRZTRASA-N 0.000 description 1
- WGABSHBNRUCKQA-QFHRLOSKSA-N 2-aminoacetic acid (2S)-1-chloropyrrolidine-2-carboxylic acid (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical group NCC(=O)O.N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)O.ClN1[C@@H](CCC1)C(=O)O WGABSHBNRUCKQA-QFHRLOSKSA-N 0.000 description 1
- DDRAYWXTTWQAEA-HJXLNUONSA-N 2-aminoacetic acid;(2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(O)=O.O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 DDRAYWXTTWQAEA-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- CVLPPWGDNNZTRW-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylindene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=CC2=C1 CVLPPWGDNNZTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCDLJXPZVCHBX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpent-1-yn-3-yl carbamate Chemical compound CCC(C)(C#C)OC(N)=O GXCDLJXPZVCHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- NYQDCVLCJXRDSK-UHFFFAOYSA-N Bromofos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(Br)C=C1Cl NYQDCVLCJXRDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015121 Cardiac valve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021479 Cardiovascular injury Diseases 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-PRHODGIISA-N Cefzon Chemical group S1C(N)=NC(C(=NO)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-PRHODGIISA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102100036213 Collagen alpha-2(I) chain Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010984 Corneal abrasion Diseases 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 108010043648 Discoidin Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002706 Discoidin Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- NTUBEBXBDGKBTJ-WGLOMNHJSA-N Doripenem hydrate Chemical compound O.C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 NTUBEBXBDGKBTJ-WGLOMNHJSA-N 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010059284 Epidermal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000875067 Homo sapiens Collagen alpha-2(I) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000670189 Homo sapiens Ribulose-phosphate 3-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067993 Mucosal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBPFRGXNGPPMF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(4-nitrophenyl)sulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GWBPFRGXNGPPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030768 Optic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000025584 Pericardial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 1
- ONPXCLZMBSJLSP-CSMHCCOUSA-N Pro-Hyp Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)[C@H]1NCCC1 ONPXCLZMBSJLSP-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000339 bright-field microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000005016 dendritic process Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001152 differential interference contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000010393 epithelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002575 gastroscopy Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010997 liver sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 description 1
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 description 1
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960000468 sulfalene Drugs 0.000 description 1
- KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N sulfamethopyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004215 sulfanitran Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037373 wrinkle formation Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6435—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a connective tissue peptide, e.g. collagen, fibronectin or gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、医薬品化学、バイオテクノロジーおよび医薬品の分野に含まれる。本発明は、ヒトおよび獣医対象動物における特定の疾患および身体的障害、特に前眼部および後眼部の疾患および身体的障害、眼周囲および眼球外の疾患および身体的障害、および神経または神経系の疾患および身体的障害を治療、予防、改善、治癒および診断する方法、ならびに当該組成物を製造する方法に使用される、1つまたは複数の治療化合物、または1つまたは複数の造影化合物に連結されていてもよい1つまたは複数のコラーゲン擬似ペプチドを含む組成物を提供する。本発明は、また、本発明の1つまたは複数の当該組成物を含む医療器具を提供する。本発明は、また、前眼部および後眼部疾患または障害、眼周囲および眼球外の疾患および身体的障害、ならびに神経または神経系疾患または障害を含むヒトおよび獣医対象動物における特定の疾患および身体的障害の治療および診断における当該組成物および器具の使用方法を提供する。【選択図】図1
Description
合衆国政府の支援による研究および開発に関する陳述
該当事項なし。
該当事項なし。
共同研究契約に係わる当事者の名称
該当事項なし。
該当事項なし。
電子的に提出される配列表に対する言及
該当事項なし。
該当事項なし。
本発明は、医薬品化学、バイオテクノロジー、医薬品および医療器具、ならびにヒトおよび獣医対象動物における疾患、障害および身体的病気の治療、予防および改善のための医薬品化合物および医療器具の分野に属する。
コラーゲンは、脊椎動物における最も豊富なタンパク質であり、皮膚および他の上皮組織(胃腸管の管腔器官などの大半の管腔器官の内側を含む)、腱、骨、血管、軟骨、靱帯ならびに歯を含む実質的にすべての組織に存在する、脊椎動物組織の基本的な構造タンパク質である。ヒトにおいて、コラーゲンは、全タンパク質の約3分の1および皮膚の乾燥重量の約4分の3を構成する(Shoulders, M.D., and Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78:929-958 (2009); Gelse, K., et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 55:1531-1546 (2003)参照)。
コラーゲンは、一般には、2つの同一の鎖と、その化学構造がわずかに異なる第3の鎖とからなる三重らせんで構成される線維状タンパク質である。哺乳動物は、結合してコラーゲンの変異体または「型」を形成する少なくとも46種の異なるコラーゲン・ポリペプチド鎖を生成する。今日までに、28種のコラーゲン型が記述されている。コラーゲン型は、一般には、それらの構造形態に応じて、哺乳動物に見られるすべてのコラーゲン・タンパク質の約90%を占める線維性コラーゲン(I型、II型、III型、V型およびXI型)と、非線維性コラーゲン(基底膜またはIV型、および断続らせん構造を有する他の非線維性コラーゲン型)にグループ化されている(前出文献参照)。最も一般的な5種のコラーゲン型およびそれらの組織分布は、以下の通りである。
I型:皮膚、腱、器官、骨、血管結合組織
II型:軟骨
III型:I型コラーゲンと結合することが多い網様結合組織
IV型:上皮組織および特定の固形腫瘍の基底膜
V型:毛髪、胎盤、外部細胞膜
これらの変異体の各々において、コラーゲンのポリペプチド鎖は3種のアミノ酸、プロリン(Pro)、4(R)-ヒドロキシプロリン(Hyp)およびグリシン(Gly)の約300個のリピート(repeat)で構成され、これらのアミノ酸が、通常は、XがしばしばProでありYがしばしばHypであるX-Y-Glyの配列をとる。脊椎動物では、コラーゲンにおける典型的なリピート・モチーフ(motif)は、ProProGlyである(Hulmes, D.J.S., "Collagen Diversity, Synthesis and Assembly," in: Collagen: Structure and Mechanics, P. Fratzl, Ed., New York: Springer, pp. 15-47 (2008)参照)。続いて、インビボにおいては、コラーゲン生合成の後であって、鎖が三重らせんを形成し始める前に、酵素によりPro残基のヒドロキシル化が行われる。したがって、典型的にはProHypGlyを形成するProProGlyモチーフにおける少なくとも1つのPro残基のヒドロキシル化は、インビボにおけるコラーゲンの正常な構造および機能の鍵となるコラーゲン三重らせんの適切なフォールディング(folding)および安定性の双方に重要であると思われる(Shoulders, M.D., and Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78:929-958 (2009)参照)。例えば、(ProHypGly)10(SEQ ID NO: 396)鎖の三重らせんの融解温度は58℃であるのに対して、(ProProGly)10(SEQ ID NO: 397)鎖の三重らせんの融解温度は24℃でしかなく(Sakakibara et al., Biochim. Biophys. Acta, 303:198-202 (1973))、(ProHypGly)10(SEQ ID NO: 396)鎖が折り重なって三重らせんになる速度は、(ProProGly)10(SEQ ID NO: 397)鎖の場合の当該速度より実質的に大きい(Chopra and Ananthanarayanan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79:7180-7184 (1982))。
I型コラーゲンは、最も豊富に存在し最もよく研究されたコラーゲンである。ヒトおよび大半の他の動物において、I型コラーゲンは、骨の有機物量の90%超を形成し、腱、皮膚、靱帯、角膜、ならびに硝子軟骨、脳および硝子体などのごく少数を除く多くの間質結合組織の主たるコラーゲンである。コラーゲンI型三重らせんは、通常2つの同一のα1鎖および1つのα2鎖によってヘテロ三量体として形成される。インビボにおいては、この三重らせん線維は、主として、上記のように組織の種類および箇所により異なる、他の型のコラーゲンを含む複合原線維(composite fibrils)に組み込まれる(Fleischmajer, E.D. et al., J. Struct. Biol. 105: 162-169 (1990); Niyibizi, C. and Eyre, D.R., Connect. Tissue Res. 20: 247-250 (1989))。大半の器官、特に腱および筋膜においては、I型コラーゲンは、引張剛性を与え、骨では、耐荷重性、引張強度および捩り剛性に関する生体力学的性質を規定する。
結合組織(たとえば骨、腱、軟骨、靱帯、皮膚、血管および歯)中では、個々のコラーゲン分子が、緻密な三重らせん状に巻き付き合っている。これらのらせんは、個々の三重らせん線維の架橋(Lodish, H. et al., "Collagen: The Fibrous Proteins of the Matrix", in: Molecular Cell Biology, 4th ed., Section 22.3, New York: W. H. Freeman (2000))により、引張強度の大きい原線維に編成される(Jones & Miller, J. Mol. Biol., 218:209-219 (1991))。コラーゲン原線維の配置および架橋を変化させることで、脊椎動物は、1次元(腱)、2次元(皮膚)または3次元(軟骨)の応力を支えることができている。
コラーゲンは、身体内で、組織および器官の構造的完全性の維持に大いに役立っている。すべての実質器官において、コラーゲンは、間質マトリックス(matrix)、ならびに基底膜の主たる成分であるとともに、すべての結合組織、特に骨および軟骨において、コラーゲンは、構造の主たる機能的骨格をもたらしている。しかし、コラーゲンは、生体力学的側面の他に、様々な追加的機能にも関与する。例えば、細胞表面および細胞内の特定の受容体がコラーゲンと相互作用し、これらの受容体による信号伝達が、細胞接着、細胞分化、細胞増殖および他の細胞活動、ならびにインビボおよびインビトロの双方における細胞の生存に関与する(Vogel, W.F., Eur. J. Dermatol. 11: 506-514 (2001); Gelse, K., et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 55:1531-1546 (2003))。コラーゲンは、コラーゲンが認められる様々な組織における増殖因子およびサイトカインの取り込み、局部的保存ならびに送達にも関与する。これらの受容体相互作用、ならびに保存および送達機能を通じて、コラーゲンは、器官の発達、創傷の治癒および組織の修復に重要な役割を果たしている(Chattopadhyay, S. and R. Raines, Biopolymers 101: 821-833 (2014); Yamaguchi, Y. et al., Nature 346: 281-284 (1990); Hay, E.D., J. Cell Biol. 91:205s-223s (1981); Bautista, C.M. et al., Metabolism 39: 96-100 (1990); Zhu, Y. et al., J. Cell Biol. 144: 1069-1080 (1998); Schlegel, K.A. et al., Biomaterials 25:5387-5393 (2004); Kumar, V.A., et al., Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014))。これらの機能により、コラーゲンはまた、治療化合物の送達のための輸送媒体の候補として(例えば、Chattopadhyay, S. et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Schuppan, D. et al., Gastroenterol. 114: 139-152 (1998); Frenkel, S.R. et al., J. Bone Jt. Surg. 79-B: 831-836 (1997); Albu, M.G. et al., "Collagen-Based Drug Delivery Systems for Tissue Engineering", in: Biomaterials Applications for Nanomedicine, Pignatello, R. (Ed.), ISBN: 978-953-307-661-4, DOI: 10.5772/22981, Rijeka, Croatia: InTech, available from: https://www.intechopen.com/books/biomaterials-applications-for-nanomedicine/collagen-based-drug-delivery-systems-for-tissue-engineering (2011)参照)、および組織の修復または再生を直接促進することによる創傷の治癒での使用(Wakitani, S. et al., J. Bone Jt. Surg. 71-B: 74-80 (1989); Kumar, V.A., et al., Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014))にもふさわしいものとなる。コラーゲン(特に破壊されたコラーゲン)は、ヒトおよび他の脊椎動物における腫瘍の進行および転移への関わりも示唆されている(この問題の内容については、Fang, M., et al., Tumor Biol. 35:2871-2882 (2014)参照)。
しかし、無傷コラーゲン分子の他に、コラーゲンの断片も治療用途の可能性があり、実際には、ネイティブ(native)コラーゲンと比較して優れた働きをする場合もある。例えば、コラーゲンIV、XVおよびXVIIIの非コラーゲン性断片は、血管および腫瘍細胞の増殖を促進し、他の様々な細胞活動に影響することが示されている(Ortega, N. and Werb, Z., J. Cell Sci. 115: 4201-4214 (2002); Davis, G.E. et al., Am. J. Pathol. 156: 1489-1498 (2000); O’Reilly, M.S. et al., Cell 88: 277-285 (1997))。同様に、以下により詳細に記載するように、最近になって、I型コラーゲンの断片または合成コラーゲン擬似ペプチド(CMP)が、それ自体の性質および皮膚創傷治癒薬の送達に関し、有効医薬成分(API)としての疾患および医学的障害の治療における有用性について検討された(いずれもその開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,973,112号、第7,122,521号および第7,858,741号、ならびに米国特許公開第2007/0275897A1号参照。また、例えばChattopadhyay, S. et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Kumar, V.A. et al., Biomacromolecules 15:1484-1490 (2014)参照)。
コラーゲンの異常は、白内障および緑内障などの眼の疾患および障害(Coudrillier, B., et al., PLoS ONE 10: e0131396 (2015); Huang, W. et al., Med.Sci. Monit. Basic Res. 19: 237-240 (2013); Dua, H.S., et al., Br. J. Ophthalmol. 98: 691-697 (2014))、関節炎、リューマチ、骨粗鬆、アテローム性動脈硬化ならびに肝硬変を含む多種多様のヒト疾患に関連する。コラーゲンの破壊は、特定のがん(特に管腔器官のがん腫および特定の肉腫)などの特定のヒトおよび獣医対象動物の疾患にも関連する。例えば、Lauer, J.L., and Fields, G.B., "Collagen in Cancer", in The Tumor Microenvironment, New York: Springer, pp. 477-507 (2010)を参照されたい。コラーゲンは、創傷治癒にも非常に有用であり、皮膚および眼の角膜を含む、治癒が行われる上皮創傷の領域で増加することが知られている(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,973,112号および第7,122,521号参照。また、Chattopadhyay, S., et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Chattopadhyay, S., et al., Org. Biomol. Chem. 10:5892-5897 (2012); Kumar, V.A., et al., Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)参照)。実際、コラーゲン、コラーゲン断片または天然コラーゲンの特定の擬似ペプチドは、ヒトおよび動物における特定の創傷および疾患、特に皮膚創傷の治療に有望であることが報告されている(例えば、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,973,112号、第7,122,521号および第7,858,741号、ならびに米国特許公開第2007/0275897A1号参照。また、Kumar, V.A. et al., Biomacromolecules 15:1484-1490 (2014)参照)。これらのコラーゲン断片またはコラーゲン擬似ペプチドは、破壊されたコラーゲンに挿入され、ネイティブコラーゲンI三重らせんを改質することによって皮膚創傷を伴うコラーゲン破壊領域を特異的に標的にすると思われる(例えば、Chattopadhyay, S., et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Chattopadhyay, S., et al., Org. Biomol. Chem. 10:5892-5897 (2012)参照)。その結果、特定の薬物を送達するための媒体としてコラーゲンを使用することが試みられたが、成功の度合いにはばらつきがあった(例えば、B. An, et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 97:69-84 (2016); V. Chak, et al., Intl. J. Pharm. Teaching and Practices 4:811 (2013)参照)。コラーゲン擬似ペプチドは、P物質として知られる神経ペプチドであるコンジュゲートされた(conjugated)治療化合物を皮膚創傷の領域に送達するための局所付与にも使用され、当該CMP-P物質コンジュゲートは、マウス皮膚モデルにおける創傷治癒を加速させることが示された(Chattopadhyay, S., et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012))。コラーゲンを含む特定の細胞外マトリックス(ECM)成分は、神経系、特に末梢神経系の適正な構造および機能の維持にも関与し、これらのECM成分の破壊または損傷は、しばしば神経細胞の障害および/または死をもたらす(例えば、Koopmans G, Hasse B, Sinis N. The role of collagen in peripheral nerve repair (Chapter 19). International Review of Neurobiology. Volume 87: Academic Press, Elsevier; pp. 363-79 (2009); Gao X, et al., Rev. Neurosci. 24(4):443-53 (2013); Campbell IC et al., J. Biomech. Eng. 136(2):021005 (2014); Vecino E et al., J. Cytol. Histol. S3:007 (2015); Vecino E., and Kwok, J.C.F., "The Extracellular Matrix in the Nervous System: The Good and the Bad Aspects", in Composition and Function of the Extracellular Matrix in the Human Body, F. Travascio, ed., Intech Open, ISBN 978-953-51-2416-0 (2016), accessed November 8, 2019, at http://dx.doi.org/10.5772/62527参照)。
疾患/障害の治療は、高価で、特異的に送達するのが困難であり、作用の対象部位から遠い部位において有害な効果をもたらす可能性がある。例えば、抗生物質、小分子治療剤(例えば抗がん化合物)および生物製剤(例えばモノクローナル抗体治療剤)を含む多くの医薬組成物は、対象を限定しない方法で非経口投与され、それらの治療効果を与えることができるようになるにはまず、拡散するか、あるいは影響を受けた部位まで辿り着く必要がある。治療に対するこの「ショットガン・アプローチ(shotgun approach)」は、必然的により大量の投与を必要とし、ヒトおよび獣医対象動物における影響を受けた部位またはその付近での放出を制御またはプログラム可能にできる、対象をより限定した方法で治療化合物および組成物を送達する治療アプローチと比較して、治療期間が長くなるとともに患者のコンプライアンスが低下し得る。
したがって、当該技術分野では、ヒトおよび獣医対象動物の特定の疾患および障害に対する従来の治療におけるこれらの欠点の多くを克服する薬物送達システム、すなわち組成物および使用方法が必要である。そのような高度な薬物送達システムは、医薬品をより少ない用量で使用すること、および作用の対象箇所に医薬をより狙いを定めて送達すること、ならびに患者のコンプライアンスが得られないことによる治療上の問題または遅延を低減することを可能にする。当該疾患および障害に罹っているヒトおよび動物のより迅速な治癒および回復を容易にする、当該組成物をコーティングした医療器具も必要である。最後に、当該技術分野では、コストを抑えながら治療効果を最大限に高める上での医学会および患者社会のニーズを満たす当該組成物および医療器具の製造方法も必要とされる。
本発明者らは、コラーゲンの破壊がヒトおよび他の動物における様々な疾患および障害に関連するため、様々な治療化合物および/または診断化合物をコラーゲンまたはコラーゲン擬似ペプチドとコンジュゲートすることにより、薬物送達における上記制限の多くを克服する簡潔かつ迅速かつ再現可能な手段が提供されるとの結論に至った。したがって、本発明は、そのような薬物送達システム、医療器具およびその製造方法を提供する。かくして、本発明は、当該技術分野の上記の必要性を満たす。
一つの局面において、本発明は、特定の実施形態では1つまたは複数の治療化合物および/または1つまたは複数の診断化合物とコンジュゲートされることによってCMPコンジュゲートおよび組成物を形成する1つまたは複数のコラーゲン擬似ペプチド(CMP)を含む組成物を提供する。当該CMPおよびCMPコンジュゲート、ならびに当該CMPおよび/またはCMPコンジュゲートを含む組成物は、ヒトおよび獣医対象動物における様々な疾患、障害および身体状態の治療、予防、改善および診断に有用である。本局面の特定の実施形態において、本発明は、ヒトおよび獣医対象動物における特定の疾患および障害の治療、予防、改善または診断に有用な治療および診断組成物を提供するための、当該CMPおよび/またはCMPコンジュゲート、および1つまたは複数の製薬上許容し得る担体、賦形剤または配合剤、ならびに場合により1つまたは複数の追加的治療または診断薬を含む組成物を提供する。
別の局面において、本発明は、ヒトおよび獣医対象動物における特定の疾患および障害を、本発明のコンジュゲートおよび/または組成物を当該疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物に投与することによって治療、予防、改善または診断する方法を提供する。本発明の本局面により好適に治療、予防、治癒、改善または診断される疾患および障害としては、眼疾患または障害、皮膚疾患または障害、がん、胃腸疾患または障害、尿生殖路疾患または障害、線維性疾患または障害、心臓血管疾患または障害、骨疾患または障害、およびリウマチ性疾患または障害が挙げられる。
更に別の局面において、本発明は、本発明のコンジュゲートまたは組成物の1つまたは複数をコーティングした、または含む医療器具を提供する。関連する局面において、本発明は、ヒトまたは獣医対象動物における疾患または障害を治療、治癒、予防または改善する方法であって、疾患または障害を治療、治癒、予防または改善するような条件下で、本発明の本局面の医療器具の1つまたは複数をヒトまたは獣医対象動物に移植することを含む方法を提供する。
更に別の局面において、本発明は、本発明の組成物、コンジュゲートおよび医療器具を製造する方法を提供する。
本発明の他の目的、利点および特徴は、本明細書に提示されている説明、図面、実施例および請求の範囲を考察すれば、当業者が容易に理解する。
特に指定のない限り、本明細書に用いられているすべての技術的および科学的用語は、一般に本発明が属する技術分野の当業者に理解されるものと同様の意味を有する。本発明の実施または試験において、本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。
第1の局面によれば、本発明は、疾患、障害、構造的異常または傷害の治療または予防を必要とするヒトまたは獣医対象動物における当該疾患、障害、構造的異常または傷害を治療または予防するための医薬での使用に好適な組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明が提供する組成物は、(a)少なくとも1つの追加的な治療化合物(TC)に連結してCMP-TCコンジュゲートを形成する少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチド(CMP)と、(b)1つまたは複数の製薬に適した担体とを含む。関連する局面において、本発明は、疾患、障害、構造的異常または傷害の診断または検知を必要とするヒトまたは獣医対象動物における当該疾患、障害、構造的異常または傷害を診断または検知するのに好適な診断薬での使用に好適な組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明が提供する組成物は、(a)少なくとも1つの診断化合物または剤(DC)に連結してCMP-DCコンジュゲートを形成する少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチド(CMP)と、(b)1つまたは複数の製薬に適した担体とを含む。他の関連する実施形態において、本発明が提供する組成物は、(a)少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチド(CMP)と、(b)少なくとも1つの追加的な治療化合物とを含み、該CMPおよび該少なくとも1つの追加的な治療化合物が、場合により1つまたは複数の製薬に適した担体と共に、配合剤に混合される、または「同時配合される」。類似の実施形態において、本発明が提供する組成物は、(a)少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチド(CMP)と、(b)少なくとも1つの標識化合物または剤などの診断化合物または剤とを含み、該CMPおよび該少なくとも1つの診断化合物または剤を、本発明の1つまたは複数の診断方法に使用するために、場合により1つまたは複数の製薬に適した担体と共に、配合剤に混合される、または「同時配合される」。
本発明の特定の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、配列(Xaa-Yaa-Gly)n(SEQ ID NO: 398)を有する特定のトリペプチドの多重リピートであるアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなり、Xaaは、独立して、プロリン、4S-ヒドロキシプロリン、フルオロプロリン、クロロプロリン、リシン、システインおよびメチオニンからなる群から選択され、Yaaは、独立して、プロリン、4R-ヒドロキシプロリン、フルオロプロリン、クロロプロリン、リシン、システインおよびメチオニンからなる群から選択され、Glyは、グリシン残基であり、nは、1から20の範囲の整数、例えば3から15、5から15、または5から10であり、好ましくは5、6、7、8、9または10である。
本発明の特定の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、プロリン-プロリン-グリシンの3アミノ酸配列の7つのリピート((Pro-Pro-Gly)7)、すなわちPro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:1)のアミノ酸配列を含む21量体であるアミノ酸配列または該21量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、ヒドロキシプロリン(Hyp)、好ましくは4S-ヒドロキシプロリン残基がSEQ ID NO:1のプロリン1に置き換わって、4S-ヒドロキシプロリン-プロリン-グリシンの7つのリピート((Hyp-Pro-Gly)7)の配列、すなわちHyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:2)のアミノ酸配列を与える3アミノ酸配列の7つのリピートを含む21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、Hyp、好ましくは4S-ヒドロキシプロリン残基がSEQ ID NO:1のプロリン2に置き換わって、4S-ヒドロキシプロリン-プロリン-グリシンの7つのリピート((Pro-Hyp-Gly)7)の配列、すなわちPro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:3)のアミノ酸配列を与える3アミノ酸配列の7つのリピートを含む21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、フルオロプロリン(Flp)がSEQ ID NO:1のプロリン1に置き換わって、フルオロプロリン-プロリン-グリシンの7つのリピート((Flp-Pro-Gly)7)の配列、すなわちFlp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly(SEQ ID NO:4)のアミノ酸配列を与える3アミノ酸配列の7つのリピートを含む21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、FlpがSEQ ID NO:1のプロリン2に置き換わって、プロリン-フルオロプロリン-グリシンの7つのリピート((Pro-Flp-Gly)7)の配列、すなわちPro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:5)のアミノ酸配列を与える3アミノ酸配列の7つのリピートを含む21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、フルオロプロリン(Flp)がSEQ ID NO:1のプロリン1に置き換わり、HypがSEQ ID NO:1のプロリン2に置き換わって、フルオロプロリン-ヒドロキシプロリン-グリシンの7つのリピート((Flp-Hyp-Gly)7)の配列、すなわちFlp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:6)のアミノ酸配列を与える3アミノ酸配列の7つのリピートを含む21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
Flpを含むCMPにおいて、Flp部分は、4-シスまたは4-トランス構成であってもよく、好ましくは4-シス構成である。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、クロロプロリン(Clp)がSEQ ID NO:1のプロリン1に置き換わって、クロロプロリン-プロリン-グリシンの7つのリピート((Clp-Pro-Gly)7)の配列、すなわちClp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly(SEQ ID NO:7)のアミノ酸配列を与える3アミノ酸配列の7つのリピートを含む21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含んでいてもよく、当該アミノ酸配列からなっていてもよく、または当該アミノ酸配列を有していてもよい。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、クロロプロリン(Clp)がSEQ ID NO:1のプロリン2に置き換わって、プロリン-クロロプロリン-グリシンの7つのリピート((Pro-Clp-Gly)7)の配列、すなわちPro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:8)のアミノ酸配列を与える3アミノ酸配列の7つのリピートを含む21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含んでいてもよく、当該アミノ酸配列からなっていてもよく、または当該アミノ酸配列を有していてもよい。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、ClpがSEQ ID NO:1のプロリン1に置き換わり、HypがSEQ ID NO:1のプロリン2に置き換わって、クロロプロリン-ヒドロキシプロリン-グリシンの7つのリピート((Clp-Hyp-Gly)7)の配列、すなわちClp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Clp-Gly(SEQ ID NO:9)のアミノ酸配列を与える3アミノ酸配列の7つのリピートを含む21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
Clpを含むCMPにおいて、Clp部分は、4-シスまたは4-トランス構成であってもよく、好ましくは4-シス構成である。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、少なくとも1つのシステイン(Cys)残基がSEQ ID NO:1のプロリン残基の少なくとも1つ、SEQ ID NOs:2-3, 6のヒドロキシプロリン残基の少なくとも1つ、SEQ ID NOs:4-6のフルオロプロリン残基の少なくとも1つ、またはSEQ ID NOs:7-9のクロロプロリン残基の少なくとも1つに置き換わって、例えば、以下の配列を与えるSEQ ID NOs:1-9のいずれか1つの21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含んでいてもよく、当該アミノ酸配列からなっていてもよく、または当該アミノ酸配列を有していてもよい。
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:10);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:11);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:12);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:13);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:14);
Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:15);
Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:16);
Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:17);
Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:18);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:19);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:20);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:21);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:22);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:23);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:24);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Cys-Pro-Gly (SEQ ID NO:25);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly (SEQ ID NO:26);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO:27);
Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:28);
Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:29);
Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:30);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:31);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:32);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 33);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:34);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:35);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:36);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:37);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:38);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly (SEQ ID NO:39);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly (SEQ ID NO:40);
Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:41);
Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:42);
Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:43);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:44);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:45);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:46);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:47);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:48);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:49);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:50);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:51);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly (SEQ ID NO:52);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO:53);
Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:54);
Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:55);
Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:56);
Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:57);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:58);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:59);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:60);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:61);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:62);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:63);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:64);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly (SEQ ID NO:65);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO:66);
Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:67);
Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:68);
Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:69);
Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:70);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:71);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:72);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:73);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:74);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:75);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:76);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:77);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:78);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly (SEQ ID NO:79);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO:80);
Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:81);
Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:82);
Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:83);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:84);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:85);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:86);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:87);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:88);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:89);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:90);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:91);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:92);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly (SEQ ID NO:93);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly (SEQ ID NO:94);
Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:95);
Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:96);
Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:97);
Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:98);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:99);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:100);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:101);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:102);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:103);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:104);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:105);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly (SEQ ID NO:106);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO:107);
Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:108);
Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:109);
Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:110);
Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:111);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:112);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:113);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:114);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:115);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:116);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:117);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:118);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:119);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly (SEQ ID NO:120);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO:121);
Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:122);
Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:123);
Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:124);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:125);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:126);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:127);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:128);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:129);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:130);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:131);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:132);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:133);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly (SEQ ID NO:134);および
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly(SEQ ID NO:135)。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、少なくとも1つのメチオニン(Met)残基がSEQ ID NO:1のプロリン残基の少なくとも1つ、SEQ ID NOs:2-3, 6のヒドロキシプロリン残基の少なくとも1つ、SEQ ID NOs:4-6のフルオロプロリン残基の少なくとも1つ、またはSEQ ID NOs:7-9のクロロプロリン残基の少なくとも1つに置き換わって、例えば、以下の配列を与えるSEQ ID NOs:1-9のいずれか1つの21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含んでいてもよく、当該アミノ酸配列からなっていてもよく、または当該アミノ酸配列を有していてもよい。
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:136);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:137);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:138);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:139);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:140);
Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:141);
Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:142);
Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:143);
Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:144);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:145);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:146);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:147);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:148);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:149);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:150);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:151);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly (SEQ ID NO:152);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly (SEQ ID NO:153);
Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:154);
Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:155);
Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:156);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:157);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:158);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:159);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:160);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:161);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:162);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:163);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:164);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly (SEQ ID NO:165);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly (SEQ ID NO:166);
Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:167);
Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:168);
Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:169);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:170);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:171);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:172);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:173);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:174);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:175);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:176);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:177);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly (SEQ ID NO:178);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly (SEQ ID NO:179);
Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:180);
Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:181);
Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:182);
Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:183);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:184);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:185);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:186);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:187);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:188);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:189);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:190);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly (SEQ ID NO:191);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly (SEQ ID NO:192);
Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:193);
Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:194);
Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:195);
Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:196);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:197);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:198);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:199);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:200);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:201);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:202);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:203);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:204);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly (SEQ ID NO:205);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly (SEQ ID NO:206);
Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:207);
Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:208);
Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:209);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:210);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:211);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:212);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:213);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:214);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:215);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:216);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:217);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:218);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly (SEQ ID NO:219);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly (SEQ ID NO:220);
Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:221);
Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:222);
Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:223);
Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:224);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:225);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:226);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:227);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:228);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:229);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:230);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:231);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly (SEQ ID NO:232);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly (SEQ ID NO:233);
Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:234);
Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:235);
Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:236);
Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:237);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:238);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:239);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:240);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:241);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:242);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:243);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:244);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:245);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly (SEQ ID NO:246);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly (SEQ ID NO:247);
Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:248);
Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:249);
Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:250);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:251);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:252);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:253);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:254);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:255);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:256);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:257);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:258);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:259);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly (SEQ ID NO:260);および
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly(SEQ ID NO:261)。
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、少なくとも1つのリシン(Lys)残基がSEQ ID NO:1のプロリン残基の少なくとも1つ、SEQ ID NOs:2-3, 6のヒドロキシプロリン残基の少なくとも1つ、SEQ ID NOs:4-6のフルオロプロリン残基の少なくとも1つ、またはSEQ ID NOs:7-9のクロロプロリン残基の少なくとも1つに置き換わって、例えば、以下の配列を与えるSEQ ID NOs:1-9のいずれか1つの21量体であるアミノ酸配列、または該21量体に対応するアミノ酸配列を含んでいてもよく、当該アミノ酸配列からなっていてもよく、または当該アミノ酸配列を有していてもよい。
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:262);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:263);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:264);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:265);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:266);
Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:267);
Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:268);
Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:269);
Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:270);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:271);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:272);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:273);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:274);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:275);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:276);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:277);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly (SEQ ID NO:278);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO:279);
Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:280);
Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:281);
Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:282);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:283);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:284);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:285);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:286);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:287);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:288);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:289);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:290);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly (SEQ ID NO:291);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly (SEQ ID NO:292);
Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:293);
Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:294);
Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:295);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:296);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:297);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:298);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:299);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:300);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:301);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:302);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:303);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly (SEQ ID NO:304);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO:305);
Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:306);
Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:307);
Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:308);
Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:309);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:310);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:311);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:312);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:313);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:314);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:315);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:316);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly (SEQ ID NO:317);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO:318);
Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:319);
Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:320);
Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:321);
Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:322);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:323);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:324);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:325);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:326);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:327);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:328);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:329);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:330);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly (SEQ ID NO:331);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO:332);
Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:333);
Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:334);
Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:335);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:336);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:337);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:338);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:339);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:340);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:341);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:342);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:343);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:344);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly (SEQ ID NO:345);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly (SEQ ID NO:346);
Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:347);
Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:348);
Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:349);
Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:350);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:351);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:352);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:353);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:354);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:355);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:356);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:357);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly (SEQ ID NO:358);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO:359);
Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:360);
Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:361);
Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:362);
Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:363);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:364);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:365);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:366);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:367);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:368);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:369);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:370);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:371);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly (SEQ ID NO:372);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO:373);
Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:374);
Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:375);
Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:376);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:377);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:378);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:379);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:380);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:381);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:382);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:383);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:384);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO:385);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly (SEQ ID NO:386); および
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly(SEQ ID NO:387)。
本発明による使用のための別の好適なCMPは、配列Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly(SEQ ID NO:388)を有する、または含むCMPである。
本発明による使用のための別の好適なCMPは、配列Gly3-(Pro-Hyp-Gly)6 (SEQ ID NO:397), Gly3-(Pro-Flp-Gly)6 (SEQ ID NO:398), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:399), Gly3-(Pro-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:400), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)8 (SEQ ID NO:401), Gly3-(Pro-Flp-Gly)8 (SEQ ID NO:402), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)9 (SEQ ID NO:403), Gly3-(Pro-Flp-Gly)9 (SEQ ID NO:404), (Pro-Hyp-Gly)6-Tyr (SEQ ID NO:405), (Pro-Flp-Gly)6-Tyr (SEQ ID NO:406), (Pro-Hyp-Gly)7-Tyr (SEQ ID NO:407), (Pro-Flp-Gly)7-Tyr (SEQ ID NO:408), (Pro-Hyp-Gly)8-Tyr (SEQ ID NO:409), (Pro-Flp-Gly)8-Tyr (SEQ ID NO:410), Cys-(Pro-Hyp-Gly)3 (SEQ ID NO:411), Cys-(Pro-Flp-Gly)3 (SEQ ID NO:412), Cys-(Pro-Hyp-Gly)5 (SEQ ID NO:413), Cys-(Pro-Flp-Gly)5 (SEQ ID NO:414), Cys-(Pro-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:415)およびCys-(Pro-Flp-Gly)7(SEQ ID NO:416)を有するか、または含むCMP、ならびに治療および/または診断方法における使用のためのインビトロおよびインビボでのコラーゲンの改造のための剤の使用に好適であると思われる他の類似のCMPである(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第8,283,414号および第8,883,964号参照)。
本発明の本局面による好ましいCMPとしては、SEQ ID NOs:1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するCMPが挙げられる。特に好ましいのは、SEQ ID NOs:1、2、4、5、6、9、10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するCMPである。更により好ましいのは、SEQ ID NOs:1、2、4、5、6、9、388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するCMP(1つまたは複数の医薬として活性な成分または生物製剤にも1つまたは複数の診断標識または剤にも直接コンジュゲートされないCMPの場合)、ならびにSEQ ID NOs: 10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するCMP(1つまたは複数の医薬として活性な成分または生物製剤または1つまたは複数の診断標識または剤に直接コンジュゲートされるCMPの場合)である。勿論、当該CMPは、2つ以上のシステイン、メチオニンおよび/またはリシン残基を含んでいてもよく、少なくとも1つの追加的なシステイン、メチオニンおよび/またはリシン残基、またはそれらの任意の組合せが、少なくとも1つのプロリン残基、少なくとも1つのヒドロキシプロリン残基、少なくとも1つのフルオロプロリン残基および/または少なくとも1つのクロロプロリン残基を含む前記CMP配列のいずれかにおける少なくとも1つのプロリン残基、少なくとも1つのヒドロキシプロリン残基、少なくとも1つのフルオロプロリン残基および/または少なくとも1つのクロロプロリン残基に置き換わってもよいことを、当業者は、当該技術分野の知識および本明細書の教示に基づいて理解する。アミノ酸置換の他の組合せも可能であり、本発明の範囲に含まれることを、当業者はまた、本明細書の教示および当該技術分野で容易に入手可能な情報に基づいて理解する。
本明細書に記載のCMPは、様々な目的に好適である。例えば、本明細書の他の箇所に更に詳細に記載するように、CMPは、ヒトまたは獣医対象動物の身体の特にコラーゲン破壊部位、またはコラーゲン破壊の可能性のある部位に直接付与または導入されることによって様々な治療用途または予防用途に使用されてもよく、本明細書に記載のCMPは、コラーゲン破壊部位に直接進行し、破壊されたコラーゲン鎖に対合し、コラーゲン構造を更なる破壊に抗するように安定化させ、場合によっては、コラーゲン破壊部位におけるネイティブコラーゲン三重らせんを改質する。当該適用は、皮膚、腱、靱帯、軟骨、骨および他のコラーゲンを含む構造および器官に影響する例えば創傷、疾患、構造的異常または障害(例えば、傷、しわ形成等)における傷害部位または傷害もしくは破壊の可能性のある部位での破壊されたコラーゲンの修復および強化を促進するのに有用である。本明細書に記載のCMPは、ヒトおよび獣医対象動物、特に疾患、障害および構造的異常または傷害がコラーゲンおよび/またはコラーゲンを含む構造の破壊に関わるヒトおよび獣医対象動物における当該疾患、障害および構造的異常または傷害を治療または予防するのに特定の医療器具が使用される身体の領域における傷害および障害の治癒を促進するために、当該器具のための生体適合性コーティングを提供するのにも有用である。本明細書に記載のCMPは、特に、コラーゲン破壊が、疾患、障害および構造的異常または傷害の原因となる、またはそれに関連する、またはその部位に共局在化する疾患、障害、病状および構造的異常または傷害を治療、予防または改善するのに使用するための、様々な治療化合物、組成物および医薬をヒトおよび獣医対象動物における疾患、障害および構造的異常または傷害の部位に送達するのに好適な特有の送達媒体を提供するのにも有用である。更なる実施形態において、本明細書に記載のCMPは、ヒトおよび獣医対象動物における疾患、障害、構造的異常または傷害を診断または検知するのに好適な診断剤を提供するのに有用である。特定の当該局面において、CMPは、1つまたは複数の好適な診断化合物、剤および標識等と同時配合されてもよく、またはそれらと直接もしくは間接的にコンジュゲートされてもよい(例えば、その開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第8,283,414号および第8,883,964号参照)。本明細書に記載され、本発明の特定の局面で使用されるCMPの他の好適な使用は、本明細書の開示内容、および当該技術分野で容易に入手可能な情報に基づいて当業者が容易に理解する。
特定の実施形態において、本明細書に記載のCMPは、治療、予防または診断用途、例えば本明細書に記載の用途、および当業者が熟知する用途でのヒトまたは動物への導入または移植に好適な形態でCMPの1つまたは複数を含むフィルム、ウェハ、膜またはゲルへの形成に好適である。例えば、フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子またはゲルを、いずれもその開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,197,934号、第6,448,378号および第9,289,396号に記載の方法などの方法を使用して本明細書に記載のCMPの1つまたは複数の溶液から形成することができる。あるいは、フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子またはゲルを、アテロコラーゲン(米国特許第6,197,934号、第6,448,378号および第9,289,396号参照)、ポリ(乳酸)とポリ(グリコール酸)(PLGA)との共重合体(Bala, I., et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21(5):387-422 (2004)参照)および当業者に公知の他の材料(例えば、Kumar, V., et al., eds., "Polymer Gels: Perspectives and Applications", ISBN 978-981-10-6079-3, Singapore: Springer (2018)参照)などの他の材料から形成することができ、CMPの1つまたは複数を、約1%~99%、約2%~95%、約3%~90%、約4%~90%、約5%~90%、約10%~90%、約15%~90%、約20%~90%、約25%~90%、約25%~85%、約25%~75%、約25%~50%および約35%~50%等の濃度でCMPを溶液に含めることによって当該フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等にその形成時に好適に組み込むことができる。フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等の形成時に溶液に好適に含めることができる本明細書に記載のCMPの好適な他の量または濃度は、本明細書の教示および当該技術分野で容易に入手可能な情報から、当業者が容易に理解する。特定の当該実施形態において、1つまたは複数の本明細書に記載の治療化合物および/または1つまたは複数の本明細書に記載のCMP-TCコンジュゲートを、フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等を形成する元となる溶液に好適に組み込むことができる。あるいは、関連する局面において、上記のように1つまたは複数のフィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等が形成されると、本明細書に記載の方法などの治療、予防または診断方法に使用する前に、好適な量または濃度(例えば、本明細書に記載の量または濃度)の1つまたは複数の本明細書に記載のCMPまたはCMP-TCコンジュゲートを含む溶液、特に緩衝水溶液にフィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等を浸漬し、次いでフィルム、ウェハ、膜等を乾燥させることによって、1つまたは複数の本明細書に記載のCMPおよび/またはCMP-TCコンジュゲートで処理またはコーティングすることができる。
CMPへの連結/コンジュゲーション
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載のCMPは、CMPコンジュゲート化合物を製造するために、1つまたは複数の治療または診断化合物に好適に連結またはコンジュゲートされる。本発明の当該実施形態において、次いで、CMP-治療化合物またはCMP-診断化合物コンジュゲート化合物を、特定の疾患、障害および構造的異常に罹るヒトまたは獣医対象動物における当該疾患、障害および構造的異常を治療および/または予防および/または診断する方法においてヒトまたは獣医対象動物の身体に導入することができる。よって、特定の実施形態において、本発明は、コンジュゲートされたCMPを製造するための1つまたは複数の治療化合物に連結またはコンジュゲートされた本明細書に記載のCMPの使用、(1つまたは複数の追加的な治療成分または医薬として活性な成分を場合により含んでいてもよい)当該コンジュゲートされたCMPを含む組成物、当該コンジュゲートの製造方法、ならびにヒトおよび獣医対象動物における様々な疾患、障害および病状の治療、予防および診断における当該コンジュゲートおよび組成物の使用方法をも提供する。
本発明の本局面によるCMPのコンジュゲートと少なくとも1つの治療化合物(本明細書において「CMP-TCコンジュゲート」と記載されることもある)は、少なくとも1つの治療化合物に連結されてCMP-TCコンジュゲートを形成する少なくとも1つの本明細書に記載のCMPを含む。本発明の当該局面に好適に使用されるCMPは、SEQ ID NOs:1-387のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有するCMP、特にSEQ ID NOs:1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388および397-416のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有するCMP、特にはSEQ ID NOs:10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するCMPを含む本明細書に記載のCMPのいずれかを含む。他の好適なCMP配列は、本明細書に含まれる教示に基づいて、当業者がすぐに理解する。例えば、少なくとも1つ、場合によっては2つ以上のシステイン、メチオニンまたはリシン残基をSEQ ID NOs:1-9の少なくとも1つ、場合によっては2つ以上のプロリン、ヒドロキシプロリン、フルオロプロリンまたはクロロプロリン残基に置き換えたCMPが、本発明によって提供され、本発明で使用されるCMP-TCコンジュゲートの製造での使用に特に好適である。当該好適なCMPの例としては、SEQ ID NOs: 10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するCMPが挙げられる。
本明細書に記載され、本発明で提供および使用されるCMPおよびCMP-TCは、本明細書の教示および当該技術分野で容易に入手可能な情報に基づいて、当業者が熟知する。例えば、標準的なタンパク質/ペプチド合成技術、例えばいずれもその開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,973,112号、第7,122,521号および第7,858,741号、ならびに米国特許公開第2007/0275897A1号に記載の技術を使用してCMPを合成することができる。例えばBachem(Torrance、米国カリフォルニア州)およびRS Synthesis(Louisville、米国ケンタッキー州)により商業的に製造される特注合成CMPを購入することによってCMPの合成を実現することもできる。他の実施形態において、遺伝子工学、および原核性または真核性発現システムからのCMPの組み換え発現を用いてCMPの合成を実現することができる(例えば、Buechter, D.D., et al., J. Biol. Chem. 278(1):645-650 (2003)参照)。
本明細書に記載のペプチドの合成に際して、特定の実施形態では、特にヒドロキシプロリン、フルオロプロリンまたはクロロプロリンを使用する場合は、特定の立体化学構造をアミノ酸置換に使用することが好ましい。
(1)ヒドロキシプロリンを上記のXaa-Yaa-Gly三量体におけるXaa位のプロリンに置き換える場合は、特定の実施形態において、ヒドロキシプロリンが(2R、4S)立体化学構造、またはシスもしくはトランス、好ましくはシス立体化学構造を有する。
(2)ヒドロキシプロリンを上記のXaa-Yaa-Gly三量体におけるYaa位のプロリンに置き換える場合は、特定の実施形態において、ヒドロキシプロリンが(2R、4S)立体化学構造、またはシスもしくはトランス、好ましくはシス立体化学構造を有する。
(3)フルオロプロリンを上記のXaa-Yaa-Gly三量体におけるYaa位のプロリンに置き換える場合は、特定の実施形態において、ヒドロキシプロリンが(2R、4S)立体化学構造、またはシスもしくはトランス、好ましくはシス立体化学構造を有する。
(4)クロロプロリンを上記のXaa-Yaa-Gly三量体におけるYaa位のプロリンに置き換える場合は、特定の実施形態において、ヒドロキシプロリンが(2R、4S)立体化学構造、またはシスもしくはトランス、好ましくはシス立体化学構造を有する。
他の好適な立体化学構造は、過度な実験に依存することなく経験的に特定することが可能であり、当業者がすぐに理解する。上記のように、本発明によって提供され、本発明で使用される特定のCMPは、例えば1つまたは複数のシステイン残基および/または1つまたは複数のメチオニン残基を所定のCMP多量体における1つまたは複数のプロリンに置き換えるなどの1つまたは複数の置換を含んでいてもよい。当該置換は、本明細書の他の箇所に記載されている方法および当該技術分野で公知の方法などの標準的なペプチド合成方法を使用して、合成過程中にそれらの残基を増殖CMPペプチド鎖に付加することによって好適に実現される。
CMPは、作製されると、1つまたは複数の治療化合物をCMPに連結させることにより本発明のCMP-TC、すなわち本発明の治療または診断組成物を製造するのに好適に使用される。特定の実施形態において、(a)SEQ ID NOs: 1-387のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有するコラーゲン擬似ペプチド、特にSEQ ID NOs:1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388および397-416のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有するCMP、特にはSEQ ID NOs:10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416を有するCMPを準備すること、(b)CMPへの結合に好適な少なくとも1つの治療または診断化合物を準備すること、および(c)治療または診断化合物を直接または間接的にCMPに連結させることを含む方法によって本発明のCMP-TCを作製することができる。特定の場合、特に、治療化合物が小さなペプチド生体化合物である場合は、例えば、単にCMPのカルボキシ末端を越えるようにペプチドの合成を拡大し、ペプチド結合を介して治療化合物のアミノ末端アミノ酸をCMPのカルボキシ末端アミノ酸に連結させることによって、ペプチド結合を介して治療化合物をCMPに直接連結させることができる。当該CMP-TCの一例は、P物質として知られる創傷治癒ペプチドであり、Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:389)のアミノ酸配列が本明細書に記載のCMPに連結されたペプチドコンジュゲートである。当該コンジュゲートの例としては、例えば以下のものが挙げられる。
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:390);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:391);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:392);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:393);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:394);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:395);および
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:396)。
本発明の他の方法において、1つまたは複数の治療または診断化合物は、ペプチド結合以外の共有結合を介してCMPに好適にコンジュゲートまたは連結される(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第3,283,414号および第3,883,964号参照)。例えば、(生体分子である場合の)治療または診断化合物のアミノ酸残基(例えばリシン残基)におけるヒドロキシル基またはアミノ基をCMPのシステインまたはメチオニン残基におけるスルフヒドリル基に共有結合させることによって、治療化合物を本明細書に記載のCMPのシステインまたはメチオニン残基に直接連結させることができる。あるいは、CMPがシステインまたはメチオニン残基を含まない場合は、CMPのヒドロキシル基またはアミノ基と(生体分子である場合の)治療または診断化合物のアミノ酸残基における(例えばシステインまたはメチオニン残基における)スルフヒドリル基との反応によって、1つまたは複数の治療または診断化合物をCMPに連結またはコンジュゲートすることができる。更に別の代替的なコンジュゲーション方法では、例えばNHSエステルコンジュゲーションを用いて、治療化合物をリシンにおけるアミノ基に共有結合させることによって、治療化合物を本明細書に記載のCMPのリシン残基に直接連結させることができる(例えば、Mattson, G., et al., Molec. Biol. Rep. 17:167-183 (1993); Grabarek, Z. and Gergely, J., Anal. Biochem. 185:131-135 (1990); Staros, J.V. et al., Anal. Biochem. 156:220-2 (1986); Timkovich, R., Anal. Biochem. 79:135-43 (1977)参照)。有機化学の当業者によく知られる標準的な反応技術を使用して、CMPと治療/診断化合物との当該直接的な共有結合による連結またはコンジュゲーションを実現することができる。
他の実施形態、特に、治療または診断化合物が、小分子有機または無機治療または診断化合物のように、生物製剤でない(そのために、CMPのシステイン、メチオニン、リシンまたは他の残基に好適に連結可能な基を有するペプチド構造またはアミノ酸残基を有さない)実施形態において、少なくとも1つの治療または診断化合物は、連結手段の使用によりコラーゲン擬似ペプチドに間接的に連結される。当該実施形態において、連結手段は、一方がCMPのアミノ酸残基、好適にはシステインもしくはメチオニン残基におけるスルフヒドリル基またはリシン残基におけるアミノ基に連結し、他方が治療または診断化合物のヒドロキシルまたはアミノ基に連結する2つの連結可能末端を有する。例えば、特定の当該実施形態において、連結手段は、第1の末端および第2の末端を有する少なくとも1つのポリマー鎖を含み、ポリマー鎖の第1の末端は、コラーゲン擬似ペプチドのシステインもしくはメチオニン残基におけるスルフヒドリル基またはリシン残基におけるアミノ基に結合し、ポリマー鎖の反対側または第2の末端は、治療化合物のアミノ基またはヒドロキシル基に結合する。治療または診断化合物が、本明細書の他の箇所に記載されているようにペプチド合成による直接連結に好適でない生物製剤である実施形態では、連結手段の第2の末端を、生体治療または診断化合物のリシン残基などのアミノ酸残基におけるアミノ基に連結させることができる。好適な当該連結手段は、当業者に周知である。例えば、本発明の本局面による使用に好適な1つの連結手段は、1つの末端(特にCMP結合末端)においてマレイミドなどのスルフヒドリル結合基を含み、他方の末端(特に治療または診断化合物結合末端)においてN-ヒドロキシスクシンイミドなどのアミノ結合基を含むポリマー鎖である部分を含む。特定の当該実施形態において、ポリマー鎖は、少なくとも4つのエチレングリコール・モノマー、例えば4から50個のエチレングリコール・モノマー、10から40個のエチレングリコール・モノマー、15から30個のエチレングリコール・モノマー、15から25個のエチレングリコール・モノマー、20から25個のエチレングリコール・モノマー、特に4、6、8、12、20、22、23、24または25個のエチレングリコール・モノマーを含む直鎖状ポリエチレングリコール鎖である。本明細書に記載の方法によって1つまたは複数の治療または診断化合物をCMPに連結させるのに好適な当該連結手段は、例えばThermo Fisher Scientific(Waltham、マサチューセッツ州)から市販されている(例えば、SM(PEG)6、SM(PEG)8、SM(PEG)12およびSM(PEG)24)。ポリマー鎖の長さを調整することによって、インビボにおける治療または診断化合物の生物学的利用能および持続性を調節することができる。より長いポリマー鎖、例えば24個のエチレングリコール・モノマーを含むポリマーを使用すると、CMP-TCをヒトまたは獣医対象動物の身体に導入した際の化合物の生物学的利用率が高められ、より短いポリマー鎖、例えば6つのエチレングリコール・モノマーを含むポリマーを使用すると、治療または診断化合物の生物学的利用率が低下することで持続性が高められる(換言すれば、放出が遅延または持続される)。本発明のCMPを使用して好適に作製でき、本発明の治療および診断方法に使用できる直鎖状または星状PEG部分を使用した他のコンジュゲートは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第8,283,414号および第8,883,964号に開示されている。したがって、本発明の特定の当該局面によれば、少なくとも1つの治療化合物は、ポリマー・リンカーを使用してコラーゲン擬似ペプチドに架橋させることが可能な少なくとも1つの反応性ヒドロキシル基を含む。
本発明によれば、1つまたは複数の治療または診断化合物をCMPの中または上にコンジュゲートさせる他の間接的連結方法も好適に使用される。例えば、少なくとも1つの治療または診断化合物を、連結手段、例えば本明細書に記載の連結手段を介してコラーゲン擬似ペプチドに連結されている少なくとも1つのナノ粒子内に含めることができる。あるいは、コラーゲン擬似ペプチドは、少なくとも1つのビオチン部分を好適に含むことができ、治療分子は、少なくとも1つのアビジンまたはストレプトアビジン部分を好適に含むことができ、コラーゲン擬似ペプチドのビオチン部分が治療または診断化合物のアビジンまたはストレプトアビジン部分に結合することにより、コラーゲン擬似ペプチドを治療または診断化合物に連結させる。勿論、コラーゲン擬似ペプチドは、少なくとも1つのアビジンまたはストレプトアビジン部分を好適に含むことができ、治療または診断化合物は、少なくとも1つのビオチン部分を好適に含むことができ、少なくとも1つの治療または診断化合物のビオチン部分がコラーゲン擬似ペプチドのアビジンまたはストレプトアビジン部分に結合することにより、コラーゲン擬似ペプチドを治療化合物に連結させる代替的方法も使用に好適である。
したがって、本発明の特定の実施形態によれば、治療または診断化合物を本明細書に記載のCMPに好適に直接連結させることができる。本発明の他の実施形態において、1つまたは複数の治療または診断化合物を、例えばスペーサー、リンカーまたは架橋部分の使用により、本明細書に記載のCMPに間接的に連結させることができる。1つまたは複数の治療化合物をCMPに直接連結させても間接的に連結させても、当該連結により、本明細書においてCMP-TCコンジュゲートと規定できるCMPと1つまたは複数の治療化合物とのコンジュゲートが製造されることを理解されたい。
CMPに連結またはコンジュゲートして本発明のCMP-TCを製造するための好適な治療または診断化合物としては、疾患、障害、身体的状態または症状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物に導入されると、1つまたは複数の当該疾患、障害、身体的状態または症状に対する特異的な治療または予防特性を有することが示された任意の化合物が挙げられる。治療または診断化合物を、本明細書の教示に従って少なくとも1つのCMPにコンジュゲートまたは連結させることが可能であれば、本発明のコンジュゲート、組成物および方法に任意の治療または診断化合物を使用することができる。好適な当該治療化合物は、生体または非生体(例えば、所謂「小分子」)治療化合物であってもよい。使用に好適な化合物としては、ステロイド性抗炎症薬(例えば、プレドニゾロンまたはその製薬上許容し得るその塩、例えば酢酸プレドニゾロン)、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、およびインデン誘導体(例えば、インドメタシンおよびスリンダク(クリノリル)等、有効医薬成分としての使用に好適な他のインデン誘導体については、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第7,601,874号参照)、および製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体)、局所麻酔薬(例えば、テトラカイン、リドカイン、オキシブプロカインおよびプロパラカイン等)、ビタミンまたはビタミン誘導体またはビタミン前駆体(例えば、レチノール、トレチノイン、レチナール、カロテンならびに他のレチノイドおよびレチノイド誘導体または前駆体、フォレート、α-トコフェロール、カルシフェロール、フィロキノン、メナジオンならびに他のビタミンK形態、前駆体または誘導体、およびアスコルベート等)、治療酵素またはその治療断片(例えば、コラゲナーゼおよびセリンプロテアーゼ、またはそれらの治療有効断片)、抗生物質(例えば、アミノグリコシド抗生物質(例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、ネオマイシンおよびアミカシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩またはエステル、例えば硫酸トブラマイシン)、フルオロキノロン抗生物質(例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシンおよびオフロキサシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体、例えば塩酸モキシフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンおよび塩酸ガチフロキサシン)、スルホンアミド抗生物質(例えば、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール(スルフイソキサゾール)、スルフイソミジン(スルファイソジミジン)、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニトラン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファメトピラジンおよびテレフィチル、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体)、β-ラクタム抗生物質(例えば、ペニシリンまたはその誘導体(例えば、ペニシリンG、ペニシリンV、ベンジルペニシリンおよびフェノキシメチルペニシリン)、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、ナフシリン、アモキシシリン、アンピシリン、チカルシリン、ピペラシリン、リチペネム、カルバペネム(例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネムおよびメロペネム、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体)、セフェム(例えば、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファピリン、セファクロール、セフォテタン、セファマイシン(セフォキシチン)、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフジニル、セフカペン、セフダロキシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフタキシム、セフピラミド、セフポドキシム、セフチブテン、セフジトレン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトロザン、セフトビプロール、セフチオフル、セフキノムおよびセフォベシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体)、モノバクタム(例えば、アズトレオナム、または製薬上許容し得るそれらの塩、エステルもしくは誘導体)およびβ-ラクタマーゼ阻害薬(例えば、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸およびアビバクタム、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体)または環状ペプチド抗生物質(例えばシクロスポリン)、治療モノクローナル抗体またはその治療断片(例えば、アダリムマブ、アルツモマブ、アテゾリズマブ、アトリズマブ、ベバシズマブ、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、クリバツズマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、フォントリズマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ラベツズマブ、MABp1(Xilonix(商標))、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、ルプリズマブ、トラカツズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ビシリズマブ、ボツムバム、ザルツムマブおよびザノリムマブ、ならびにそれらの活性断片、組合せまたはコンジュゲート)、治療融合タンパク質(特定の実施形態では、アフリベルセプト(Regeneron)、エタネルセプト(Amgen)、アレファセプト(Astellas Pharma)、アバタセプト(Bristol-Myers Squibb)、リロナセプト(regeneron)、ロミプロスチム(Amgen)およびベラタセプト(Bristol-Myers Squibb)などの組み換え融合タンパク質、プロスタグランジン類似体(例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、ネタルスジル、タタノプロステン・ブノド、ネタルスジルおよびビマトプロスト、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体)、増殖因子(例えば、EGF、PDGF、TGF-β、IGF-1、VEGF、FGF-βおよびIGF-1)、またはその治療もしくは増殖促進(特に皮膚増殖促進)断片、神経ペプチド(例えば、P物質(SEQ ID NO:389)、α-アドレナリン拮抗薬(例えば、ブリモニジン、クロニジンおよびアプラクロニジン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体)、β-アドレナリン拮抗薬(例えば、チモロール、プロプラノロール、アテノロール、レボブノロール、カルテオロール、ベタキソロール、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体、例えばマレイン酸チモロール)、細胞表面受容体拮抗薬(例えば、リフィテグラストまたはエタネルセプト)、炭酸脱水酵素阻害薬(例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミドおよびアセタゾラミド、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体、例えば塩酸ドルゾラミド)、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。特定の当該治療化合物と共に、本明細書に記載のCMPを同時に投与すると、CMP-TCコンジュゲートとしても、単に1つまたは複数のCMPと1つまたは複数のTCを混合物で、または個別に適用しても、治療化合物の1つまたは複数の有害副作用を防止、弱化または低減できる。例えば、特定のフルオロキノロン抗生物質を治療的投与すると、フルオロキノロンで治療されたヒトまたは獣医対象動物におけるコラーゲンおよびコラーゲン含有構造(例えば腱)に損傷を与える可能性があることが知られている(例えば、"FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects," accessed November 6, 2017, at https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm511530.htm参照)。そのため、フルオロキノロンによる治療を必要とするヒトまたは獣医対象動物に、本明細書に記載のCMPの1つまたは複数を1つまたは複数のフルオロキノロン抗生物質と同時または共投与すると、CMPがインビボにおいて損傷されたコラーゲンの領域に入り込んで修復することができるため、患者は、当該治療によるコラーゲン破壊を緩和、改善または回避しながらフルオロキノロンの治療効果を享受できると考えられる。
本発明のCMP-TC化合物、組成物およびコンジュゲートに使用される他の好適な治療化合物としては、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン剤、植物性アルカロイド、血管形成阻害薬、GnRH作用薬およびチロシンキナーゼ阻害薬等を含むが、それらに限定されない他の非生体小分子治療化合物が挙げられる。本発明により好適に使用される当該非生体小分子治療化合物の例としては、ニトロソウレア、レナリドミド、イマチニブ、ペナトレキセド(penatrexed)、ボルテキソミブ、酢酸アビラテロン、エベロリムス、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、カルバジタキセル、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、カソデクス、フルタミド、エンザルタミド、アビラテロン、シプリューセル-Tおよびケトコナゾールが挙げられるが、それらに限定されない。本発明のCMP-TCコンジュゲートの形成、特に、特定のがんを治療し、腫瘍の転移を防止するのに有益なCMP-TCコンジュゲートの製造に有利に使用される他の好適な非生体小分子治療化合物としては、リシルオキシダーゼ(LOX)、リシルオキシダーゼ様1(LOXL1)酵素およびリシルオキシダーゼ様2(LOXL2)酵素が挙げられる。当該阻害薬は、特定のがん、および固形腫瘍の転移を治療および/または予防する際の治療に応用される可能性がある(例えば、いずれもその開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,201,456号、第5,120,764号、第5,252,608号、第8,461,303号、第8,658,167号、第8,680,246号、第9,176,139号、第9,255,086号および第9,289,447号参照、またErler, J.T., et al., Nature 440:1222-1226 (2006); Erler, J.T., et al., Cancer Cell 15(1):35-44 (2009); Bondareva, A., et al., PLoS ONE 4(5):e5620 (2009); Granchi, C., et al., ChemMedChem 4(10:1590-1594 (2009); and Fang, M., et al., Tumor Biol. 35:2871-2882 (2014)参照)。本発明の関連する局面において、LOXまたはLOX様酵素の1つまたは複数の阻害薬を含むCMP-TCコンジュゲートは、ヒトおよび獣医対象動物においてLOXおよびLOX様酵素(例えばLOXL1およびLOXL2)などの酸化還元酵素により媒介される特定の線維性疾患および障害を治療および/または予防するのに好適に使用される。本発明の本局面により好適に治療および/または予防される線維性疾患および障害としては、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、手術瘢痕、全身性硬化症、強皮症、ケロイド形成、増殖性硝子体網膜症、および当業者によく知られる他の線維性疾患および障害が挙げられるが、それらに限定されない。LOXおよびLOX様タンパク質の特に有用な阻害薬としては、β-アミノプロピオニトリルならびにそれらの特定の誘導体およびプロドラッグ(例えば、いずれもその開示内容の全体が本明細書に組み込まれている米国特許第5,201,456号、第5,120,764号、第5、252,608号、第8,461,303号、第8,680,246号、第9,176,139号および第9,255,086号参照)、ならびにLOXおよびLOX様酵素に結合して、その活性および機能を阻害する(ポリクローナル、または好ましくはモノクローナルであってもよい)抗体、およびそれらの断片または一部が挙げられる(例えば、その開示内容の全体が本明細書に組み込まれている米国特許第8,461,303号参照)。
更なる実施形態において、1つまたは複数のCMPと1つまたは複数の抗原とを含む化合物または組成物を、1つまたは複数のCMPと1つまたは複数の抗原と(場合により1つまたは複数の製薬に適した担体または賦形剤と)の混合または共配合で、または1つまたは複数の抗原が1つまたは複数のCMPと直接もしくは間接的に連結もしくはコンジュゲートする他の化合物または組成物内で作製することができる。特定の当該局面によれば、抗原は、適切な生理学的状況で、例えばヒトまたは獣医対象動物に対するワクチンまたは免疫剤の形態での化合物、コンジュゲートまたは組成物の投与の形態で、ヒトまたは獣医対象動物の免疫系に提供されるとヒトまたは獣医対象動物において免疫反応を誘発することが可能な完全な抗原、またはその抗原決定基もしくは断片(例えばハプテン)であってもよい。当該実施形態において有用な化合物、コンジュゲートおよび組成物を、治療化合物とCMPとの共配合およびコンジュゲーションのための、本明細書の他の箇所に記載されている方法による共配合または直接的もしくは間接的コンジュゲーションにより作製することができる。当該化合物、コンジュゲートおよび組成物での使用に好適であるため、それらの使用方法に好適である抗原またはその一部としては、細菌(抗原が、細菌全体またはその一部、例えば細胞壁もしくは細胞膜成分、核成分、または細菌によって生成される毒素を含んでいてもよい)、ウイルス(抗原が、ウイルス粒子全体もしくはその一部、例えば被膜成分(例えばタンパク質もしくは脂質またはその一部)、核成分、またはウイルス粒子によってコードされる、もしくはウイルス粒子の一部である酵素であってもよい)、原生生物、真菌、植物(花粉粒子などの植物性刺激物質またはアレルゲンであってもよい)、ならびに動物(それによる抗原またはその一部が、同種抗原もしくは自己抗原またはその一部であってもよい)等に起因する、またはそれらによって生成される抗原(例えば、タンパク質、毒素、脂質および他の抗原部分、分子、または錯体)を含むが、それらに限定されない、ヒトまたは獣医対象動物において免疫反応を誘発することが可能である任意の分子もしくは粒子、またはその一部が挙げられる。当該抗原またはその一部の例は、当業者によく知られる。当該化合物、組成物またはコンジュゲートは、例えばヒトまたは獣医対象動物における免疫反応の生成での化合物、組成物またはコンジュゲートの使用によりヒトおよび獣医対象動物における1つまたは複数の障害、疾患および症状を治療および/または予防するための方法に好適に使用される。特定の当該方法において、ヒトまたは獣医対象動物における疾患または障害は、本発明の本局面の化合物、組成物またはコンジュゲートの1つまたは複数を、例えばワクチンまたは免疫剤の形態でヒトまたは獣医対象動物に投与することによって治療および/または予防される。当該ワクチンまたは免疫剤は、当該技術分野で周知の方法により好適に配合され、ヒトまたは獣医対象動物による抗原またはその一部に対する免疫反応を発生させる形態で投与されることによって、抗原またはその一部によって直接または間接的に引き起こされる疾患または障害を治療および/または予防する。当該ワクチンまたは免疫剤を、任意の好適な経路、例えば経口、(皮下、皮内、経皮、髄腔内または静脈内を含む)非経口、(例えば、眼に対するCMP-TC投与について本明細書の他の箇所に記載されるように、液滴、ゲル、ウェハ、または注射の形態での)眼投与、鼻腔内、および当業者によく知られる他の投与経路によってヒトまたは獣医対象動物に投与することができる。当該実施形態において、本発明の化合物、コンジュゲートまたは組成物は、標的の疾患または障害を治療および/または予防するのに十分な免疫反応がヒトまたは獣医対象動物により発生させられるまでヒトまたは獣医対象動物に好適に投与され、免疫反応を強化し、かつ/または標的抗原またはその一部に対する免疫を持続させるために必要に応じて再投与されてもよい。本発明の当該方法により好適に治療される疾患および障害としては、感染病、がん、アレルギーおよび他の免疫過剰反応(例えば、移植片対宿主または宿主対移植片病)、スティーブンス・ジョンソン症候群、粘膜類天疱瘡、中毒性表皮壊死症、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎(JIA)関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田(VKH)病および非感染性汎ブドウ膜炎等を含むが、それらに限定されない、ヒトおよび獣医対象動物の細胞、器官、器官系、身体構造または身体に作用する任意の異物の活性を伴う、または当該活性に起因する任意の疾患または障害が挙げられる。
本発明のコンジュゲートおよび組成物を製造するためにCMPに連結またはコンジュゲートされる好適な診断化合物としては、蛍光色素(例えば、量子ドット、インドシアニン・グリーン、フルオレセイン、ローダミン、メロシアニン色素および近赤外フルオロセイン色素等)、特に放射性同位体およびPETまたはSPECTに使用される核種の各々が11C、13N、15O、18F、66Ga、67Ga、68Ga、60Cu、61Cu、62Cu、67Cu、64Cu、48V、Tc-99m、241Am、55Co、57Co、153Gd、111In、133Ba、82Rb、139Ce、Te-123m、137Cs、86Y、90Y、185/187Re、186/188Re、125I、それらの錯体およびそれらの組合せからなる群から選択される放射性同位体、PETに使用される核種およびSPECTに使用される核種、ならびにMRI造影剤、CT造影剤および磁気材料の各々が、特にガドリニウム、Gd-DTPA、Gd-DTPA-BMA、Gd-HP-D03A、ヨウ素、鉄、酸化鉄、クロミウム、マンガン、それらの錯体またはキレート錯体およびそれらの組合せからなる群から選択されるMRI造影剤、CT造影剤および磁気材料が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の当該局面によれば、CMPおよび標識プローブは、例えば、配位結合、共有結合、水素結合、疎水性相互作用または物理的吸着を介する直接コンジュゲーションにより直接的に、または本明細書に記載の連結手段および当該技術分野で公知の連結手段などの少なくとも1つの連結手段の使用により間接的に、好適に物理的または化学的に互いに結合される。診断化合物をCMPなどのタンパク質にコンジュゲートまたは連結させる方法は、当該技術分野で公知の(例えば、その開示内容の全体が本明細書に組み込まれている米国特許公開第2012/0195828A1号参照)。
CMPおよびCMP-TCコンジュゲートの使用
したがって、本発明は、ヒトまたは獣医対象動物における疾患、障害または病状を治療、予防、診断または改善するのに有用である組成物を作製する方法を提供する。更に別の局面において、本発明は、本発明の組成物を使用して、ヒトまたは獣医対象動物における疾患、障害または医学的もしくは身体的状態を治療、予防、診断または改善する方法を提供する。本発明の当該局面での使用に特に好適なCMPとしては、(Pro-Pro-Gly)7 (SEQ ID NO:1), (Flp-Pro-Gly)7 (SEQ ID NO:4), (Pro-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:5), (Flp-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:6), (Clp-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:9), (Hyp-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:388), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)6 (SEQ ID NO:397), Gly3-(Pro-Flp-Gly)6 (SEQ ID NO:398), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:399), Gly3-(Pro-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:400), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)8 (SEQ ID NO:401), Gly3-(Pro-Flp-Gly)8 (SEQ ID NO:402), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)9 (SEQ ID NO:403), Gly3-(Pro-Flp-Gly)9 (SEQ ID NO:404), (Pro-Hyp-Gly)6-Tyr (SEQ ID NO:405), (Pro-Flp-Gly)6-Tyr (SEQ ID NO:406), (Pro-Hyp-Gly)7-Tyr (SEQ ID NO:407), (Pro-Flp-Gly)7-Tyr (SEQ ID NO:408), (Pro-Hyp-Gly)8-Tyr (SEQ ID NO:409), (Pro-Flp-Gly)8-Tyr (SEQ ID NO:410), Cys-(Pro-Hyp-Gly)3 (SEQ ID NO:411), Cys-(Pro-Flp-Gly)3 (SEQ ID NO:412), Cys-(Pro-Hyp-Gly)5 (SEQ ID NO:413), Cys-(Pro-Flp-Gly)5 (SEQ ID NO:414), Cys-(Pro-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:415),またはCys-(Pro-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:416)のアミノ酸配列を有するCMP、および1つまたは複数のシステイン、メチオニンまたはリシン残基、例えば本明細書の他の箇所に記載されているものを含むそれらの誘導体を含む、またはそれらから実質的になる、またはそれらからなるCMPが挙げられる。
本発明のCMPおよび/またはCMP-TCコンジュゲートを含む、またはそれらから実質的になる、またはそれらからなる溶液、ゲル、フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子および懸濁液を含む本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートは、様々な疾患または障害を、それらの治療または予防を必要とするヒトまたは獣医対象動物において、治療、予防または改善するための医薬に、または当該医薬として使用される組成物として好適に使用される、または好適に含められる。本発明の本局面によって提供される他の組成物は、ヒトまたは獣医対象動物における疾患、障害または身体的状態を診断するために、特にインビボまたはインサイツでの様々な試験および検定に診断薬として後に使用される、1つまたは複数の標識プローブなどの1つまたは複数の診断化合物または分子にコンジュゲートされたCMPの使用を提供する。当該医薬組成物または診断組成物は、CMP、CMP-TCコンジュゲート、または1つまたは複数の診断化合物または分子にコンジュゲートされたCMPの他に、本明細書に記載のもの、および当該技術分野で公知のものを含む1つまたは複数の追加的な治療化合物または製薬上活性な成分(例えば、1つまたは複数の抗生物質、1つまたは複数の増殖因子、増殖因子が豊富な自己血漿(PRGF)、1つまたは複数のサイトカイン、それらの1つまたは複数の抗体断片、1つまたは複数の非生体小分子治療化合物、および製薬上活性なそれらの塩、エステルおよび誘導体等)を含んでいてもよい。本発明の組成物は、1つまたは複数の製薬上許容し得る担体または賦形剤を追加的または代替的に含んでいてもよい。本発明の組成物および方法での使用に好適な製薬上許容し得る担体または賦形剤としては、例えば、(水、有機溶媒または無機溶媒を含んでもよい)1つまたは複数の溶媒、1つまたは複数の緩衝液、1つまたは複数のポリマー、1つまたは複数の塩、1つまたは複数の糖、1つまたは複数の糖アルコール、1つまたは複数の崩壊剤、1つまたは複数のエアロゾル化剤または担体、および1つまたは複数の乾燥剤等が挙げられる。本発明の組成物での使用に好適な他の製薬上許容し得る担体または賦形剤は、当業者によく知られる。
理論に縛られることを望まないが、本発明により提供され、本発明の方法に使用されるCMPは、ヒトおよび獣医対象動物における様々な疾患、障害、構造的異常、身体的状態および病状に起因する、またはそれらに関与する損傷コラーゲンを修復するのに特に有用であると考えられる。例えば、コラーゲンが構造的に損傷した場合は、それは断片化および破砕されて、細胞外環境に残留する、または血液もしくはリンパ腺循環系に進入する多くのより小さい個片になる。当該断片は、究極的には、ヒトまたは獣医対象動物において、スカベンジャー細胞によって貪食もしくは束縛され、または体細胞上の細胞表面受容体に結合する。(例えば、インテグリン、ジスコイジン・ドメイン受容体、糖タンパク質VIおよび白血球関連免疫グロブリン様受容体-1(LAIR-1)を含んでもよい)当該受容体は、増殖、分化、形態形成、組織修復、接着、遊走、恒常性、免疫機能および創傷治癒などの細胞機能を制御し、しばしば破壊され、またはそれらの機能もしくは信号伝達系は、当該遊離コラーゲン断片の結合により上方もしくは下方調節される。この理論によれば、CMPは、損傷コラーゲンまたはその断片に遭遇すると、破砕されたコラーゲン三重らせんに動的に対合または結合し、それを構造的に修復することで、細胞受容体のそれらの適正な機能および信号伝達活性レベルへの回復等をもたらす。したがって、このように、損傷コラーゲンを伴う、またはそれに起因する疾患、障害、構造的異常または傷害を有するヒトまたは獣医対象動物に対するCMPの付与の総合的な結果は、ある生理学的状況において、修復されようとしているコラーゲン・マトリックス(collagen matrix)上の迅速な上皮細胞、内皮細胞または神経細胞の増殖を含む創傷治癒プロセスの加速化を生じさせて、当該細胞、ならびに当該細胞を含む組織、器官および器官系の正常なまたは正常に近い構造および機能の回復をもたらす。
本発明の組成物および方法を使用して好適に治療、予防、改善または診断される疾患、障害、身体的状態および病状としては、眼疾患または障害、皮膚疾患または障害、がん、胃腸疾患または障害、尿生殖路疾患または障害、線維性疾患または障害、心臓血管疾患または障害、骨疾患または障害、リウマチ性疾患または障害、および神経または神経系疾患または障害が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断される眼疾患または障害としては、緑内障、白内障、硝子体接着または飛蚊症、黄斑変性、乾性眼症候群(乾性眼病としても公知である)、角膜炎、非感染性角膜潰瘍、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、硝子体炎、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎(JIA)関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田(VKH)病、非感染性汎ブドウ膜炎、拡張症、円すい角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜擦過傷、眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛を含むが、それらに限定されない急性または慢性の角膜痛(特に角膜神経の損傷もしくは傷害または除神経に起因する角膜痛、例えばRosenthal, P. and Borsook, D., Br J Ophthalmol. 2016;100(1):128-134; Theophanous, C., et al., Optom. Vis. Sci. 2015;92(9):e233-240; Belmonte, C., et al., Ocul. Surf. 2004;2(4):248-253; Belmonte, C., et al., Exp. Eye Res. 2004;78(3):513-525; Belmonte, C., et al., Curr. Ophthalmol Rep. 2015;3(2):111-121参照)、ならびに眼手術に起因する眼の術後症状を含むが、それらに限定されない前眼部疾患および障害が挙げられるが、それらに限定されない。眼手術に起因する眼の当該術後症状は、例えば、白内障手術または緑内障手術の術後に生じ、特に投薬を必要とする眼の術後状態をもたらす、または当該術後状態になる症状であり得る。本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる他の眼疾患または障害としては、黄斑変性(湿性、乾性および加齢性)、網膜色素変性、網膜裂傷または剥離、網膜症(例えば、糖尿病性網膜症)、動脈または静脈閉塞(例えばBRAO(網膜動脈分枝閉塞)、CRAO(網膜中心動脈閉塞)、BRVO(網膜静脈分枝閉塞)、CRVO(網膜中心静脈閉塞))、ならびに視神経炎(例えば、AION(前部虚血性視神経症)および外傷性視神経症を含む)視神経症、視神経萎縮(例えば緑内障性視神経萎縮)、第3脳神経麻痺、第4脳神経麻痺、第5脳神経麻痺(例えば三叉神経痛およびヘルペス後帯状疱疹神経痛)、第6脳神経麻痺および第7脳神経麻痺(例えばベル麻痺)を含むが、それらに限定されない脳神経麻痺などの眼周囲の疾患、障害または状態および眼球外の疾患、障害または状態を含む、眼または眼周囲の領域に影響する1つまたは複数の神経障害等を含むが、それらに限定されない後眼部疾患および障害、特に網膜に影響する疾患および障害、ならびに網膜上皮、特に網膜色素上皮、網膜血管および/または網膜神経、脳神経もしくは視神経に影響する他の網膜および後眼部関連障害および疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の本局面によれば、眼疾患、障害または創傷に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における眼疾患、障害または創傷を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPまたはCMP-TCコンジュゲートおよび/または当該コンジュゲートを含む組成物をヒトまたは獣医対象動物の目に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、眼疾患または障害の領域では、CMPが眼疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはCMPが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、治療化合物が眼疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なI型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。(眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛を含むが、それらに限定されない)急性または慢性の角膜痛などの特定の当該前眼部疾患または障害において、除神経された角膜は、治癒能力が劣るため、神経再生に影響することができる局所療法が、この領域で歓迎される療法である。急性ならびに慢性の疼痛は、いずれも損傷された角膜神経によって媒介されるため(例えば、Rosenthal, P. and Borsook, D., Br J Ophthalmol. 2016;100(1):128-134; Theophanous, C., et al., Optom. Vis. Sci. 2015;92(9):e233-240; Belmonte, C., et al., Ocul. Surf. 2004;2(4):248-253; Belmonte, C., et al., Exp. Eye Res. 2004;78(3):513-525; Belmonte, C., et al., Curr. Ophthalmol Rep. 2015;3(2):111-121参照)、神経の健康に有益であり得る治療薬は、当該患者に対して臨床的価値があると思われる。コラーゲン支持層が損傷された後に本発明のCMP(SEQ ID NO:1)に暴露された場合の後根神経節細胞の挙動に関する本明細書に記載の知見(以下の実施例4参照)に基づいて、いずれの脳神経も同様の挙動を示すことが期待できる。したがって、三叉神経の分枝である角膜神経は、本明細書に記載のCMPまたはCMP-TCコンジュゲートの1つまたは複数を角膜に局所投与することを含む。神経が修復および再生されると、続いて角膜が回復し、疼痛が軽減されて、急性または慢性の角膜痛が改善される。
コンジュゲートまたは組成物は、眼疾患、障害または創傷を治療または予防するのに十分な投与量で眼に好適に付与され、次いで、前記ヒトまたは獣医対象動物における眼の状態が、疾患状態または身体的状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。特定の当該実施形態において、約25ng/mlから250ng/mlの濃度が使用される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、眼疾患、障害または創傷が治癒、予防または改善されるまで、本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って眼に定期的に再投与される。当該実施形態において、前眼部疾患および障害の治療のための本発明のコンジュゲートまたは組成物を、特にコンジュゲートまたは組成物を眼の表面上または結膜下円蓋(subconjunctival fornix)内に投与することによって、眼または眼の表面の結膜または結膜下に好適に投与することができる。後眼部疾患および障害の治療、予防、治癒または診断を含む他の実施形態において、本発明のコンジュゲートおよび組成物を、針もしくは他の好適な装置を使用する注射などによる機械的導入により、またはコンジュゲートまたは組成物(またはその成分、例えばCMPまたはCMP-TCコンジュゲート)が後眼部(例えば網膜またはその付近)に輸送され、または移動する液滴の形態でのコンジュゲートまたは組成物の眼の表面への投与により、後眼部、例えば網膜またはその付近に投与することができる(例えば、以下の実施例5参照)。コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液、ゲルまたは懸濁液の1つまたは複数の液滴またはアリコートの形で、または注射により、または眼構造に移植されるウェハまたはフィルム(例えば本明細書に記載のもの)などの固体材料の形で、またはメッシュ(mesh)もしくはパッチ(patch)の形態で、または後に眼構造内に送達される1つまたは複数のゲル、球体またはナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって眼に付与することを含む任意の周知の手段によってコンジュゲートまたは組成物の投与を実現することができる。コンジュゲートまたは組成物を眼に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる皮膚疾患または障害としては、皮膚創傷、瘢痕、しわ、「皮膚の縮み」、皮膚がん(例えば黒色腫、皮膚がん腫、皮膚肉腫、組織球腫)、および日焼けを含む皮膚火傷が挙げられるが、それらに限定されない。本発明により好適に治療、予防、改善または診断される他の皮膚疾患または障害としては、乾癬および湿疹、帯状疱疹、刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎(例えばツタウルシ、有毒オークまたは毒ウルシ)が挙げられる。
本発明の本局面によれば、皮膚疾患、障害または創傷に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における皮膚疾患、障害または創傷を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPおよびCMP-TCコンジュゲート、ならびに当該CMPおよびCMP-TCコンジュゲートを含む組成物を、ヒトまたは獣医対象動物の皮膚において皮膚疾患、創傷または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、皮膚疾患または障害の領域では、CMPが皮膚疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはCMPが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、CMPおよび/または治療化合物が皮膚疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なI型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。あるいは、皮膚に悪影響を与える疾患または障害を皮膚から(例えば外科切除により皮膚がんを)摘出または切除することができ、当該摘出または切除に起因する皮膚創傷を本明細書に記載の方法に従って本発明の1つまたは複数の組成物で治療することができる。特定の実施形態において、CMP自体の1つまたは複数、または1つまたは複数のCMP-TCコンジュゲート、またはそれらの任意の組合せを、所謂「薬用化粧品」の形態で、皮膚に、特に表皮内、皮内または皮下導入することができる(例えばEpstein, H., Clin. Dermatol. 27(5):453-460 (2009)参照)。本発明の当該局面に使用される特に好ましいCMP-TCコンジュゲートまたは組成物としては、治療化合物がP物質(SEQ ID NO;389)であるもの、特にCMP-TCコンジュゲートがSEQ ID NOs: 390-396のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有するものが挙げられる。本発明の当該局面に使用される更なる特に好ましいCMP-TCコンジュゲートまたは組成物としては、治療化合物がレチノールまたはその誘導体もしくは前駆体であるものが挙げられる。更なる好ましい組成物は、少なくとも1つの増殖因子、少なくとも1つの抗生物質、少なくとも1つの抗真菌化合物または少なくとも1つの抗ウイルス化合物を含む、または更に含む当該組成物を含む。好適な増殖因子、抗生物質、抗真菌化合物および抗ウイルス化合物としては、本明細書に記載のもの、ならびに皮膚科学および他の関連技術分野で周知のものが挙げられる。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、皮膚疾患、障害または創傷を治療または予防するのに十分な投与量で皮膚または皮膚内に好適に付与され、次いで、前記ヒトまたは獣医対象動物における皮膚の状態が、疾患状態または身体的状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、皮膚疾患、障害または創傷が治癒、予防または改善されるまで、本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って皮膚または皮膚内に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、皮膚または皮膚内に好適に局所、表皮内、皮内または皮下投与される。皮膚または皮膚内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または皮膚に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に皮膚内に送達される1つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって皮膚内に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を皮膚または皮膚内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができるがんとしては、皮膚がん(例えば本明細書の他の箇所に記載されている皮膚がん)、管腔内がんおよび脳腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。本発明のコンジュゲート、組成物および方法を使用して好適に治療、予防、診断または改善される管腔内がんとしては、大腸がん、腸がん、十二指腸がん、胃癌、膵臓がん、食道がん、膀胱がん(例えば、膀胱のインサイツの非筋浸潤性膀胱がんまたはがん腫)、腎盂とも呼ばれ、腎盂として当業者にも公知の上部尿路のがん(例えば、上部尿路上皮がん、ウィルムス腫瘍および腎臓がん)、膣がん、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がん、管腔乳がんおよび肺がんが挙げられるが、それらに限定されない。本発明のコンジュゲート、組成物および方法を使用して好適に治療、予防、診断または改善される脳腫瘍としては、神経膠腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、下垂体部腫瘍、頭蓋咽頭腫および血管芽細胞腫が挙げられるが、それらに限定されない。本発明のコンジュゲート、組成物および方法を使用して、前立腺がん、精巣がん、非管腔乳がん、骨がん、頭頸部がん、甲状腺がん、肝臓がん、および肉腫(例えば、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟組織肉腫および横紋筋肉腫)等を含むが、それらに限定されない他の非管腔がんも好適に治療、予防、診断または改善される。
本発明の本局面によれば、がんに罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物におけるがんを治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPならびにCMPおよび/またはコンジュゲートをヒトまたは獣医対象動物の器官管腔内、または頭蓋内、または脳内もしくは脳上におけるがんまたは腫瘍の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、がんの領域では、CMPが、がんの部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはCMPが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、CMPおよび/または治療化合物ががんを治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なI型コラーゲンの破壊、または脳腫瘍の場合はI型コラーゲンの上方調節が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面での使用に特に好ましいコンジュゲートまたは組成物としては、本明細書に記載のものを含めて、治療化合物が生体治療化合物、特に1つまたは複数のモノクローナル抗体もしくはその断片、または1つまたは複数の治療融合タンパク質、特に組み換え融合タンパク質であるコンジュゲートまたは組成物が挙げられる。更なる好ましい組成物は、少なくとも1つの増殖因子、少なくとも1つの抗生物質、少なくとも1つの抗真菌化合物または少なくとも1つの抗ウイルス化合物を更に含む当該組成物を含む。好適な増殖因子、抗生物質、抗真菌化合物および抗ウイルス化合物としては、本明細書に記載のもの、ならびに皮膚科学および他の関連技術分野で周知のものが挙げられる。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、がんを治療、予防または改善するのに十分な投与量で器官管腔もしくは器官管腔内、または頭蓋もしくは脳に好適に付与され、次いで、前記ヒトまたは獣医対象動物におけるがんの進行、寛解または鬱滞が、がん疾患状態の改善(例えば、腫瘍の縮小、またはがんが少なくとも進行していないこともしくは寛解していること)について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、がんが治癒、予防もしくは改善される、または永久的な寛解に至るまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って器官管腔内もしくは頭蓋内、または脳内もしくは脳上に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、非経口的に、または腫瘍部位に対する直接的な付与により、あるいは腫瘍を摘出または切除する場合は、腫瘍の摘出または切除後の腫瘍床または創傷への直接的な付与により器官管腔もしくは脳または器官管腔内もしくは脳内に好適に投与される。本発明のコンジュゲートまたは組成物の非経口投与を、皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウェハもしくはフィルムの移植、舌下、経口、エアロゾル吸入、膣内、経直腸または頭蓋内からなる群から選択される経路を介して実現することができる。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物を、ヒトまたは獣医対象動物内に、またはがんの部位もしくはその付近に移植されるメッシュ、フィルム、ウェハ、球体、ナノ粒子、ゲルまたはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に非経口投与することができる。他の当該実施形態、特にがんが管腔内がんである実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物をヒトまたは獣医対象動物におけるがんに侵された器官の管腔に、当該目的に好適な医療機器、例えば、内視鏡、(例えば、気管支がんまたは肺がんなどの肺のがんを治療、予防または診断するための気管支洗浄による)気管支鏡、直腸鏡、結腸鏡、膀胱鏡(例えば、膀胱鏡灌注による膀胱または上部尿路内への挿入)、胃カメラおよび腹腔鏡、またはある用量の本発明のコンジュゲートおよび組成物などの医薬をヒトまたは獣医対象動物のがんの部位に送達することが可能な他の好適な外科/医療機器を使用して投与することができる。特定の当該実施形態において、固形腫瘍の外科的摘出もしくは切除、または例えば腹水を除去するために腹部に挿入されるトロカールを使用する腫瘍腹水の除去または吸引の後にコンジュゲートまたは組成物を投与することができる。当該実施形態において、例えば上記の機器または器具のいずれかにより、本発明のコンジュゲートまたは組成物を(場合により1つまたは複数の追加的な治療薬と共に)外科的摘出領域または腹水領域に直接導入することができる。
他の実施形態において、器官管腔もしくは脳または器官管腔内もしくは脳内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または器官管腔内または脳内に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に器官管腔内または脳内に送達される1つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって器官の管腔内または脳内もしくは脳上に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を器官管腔もしくは脳または器官管腔内もしくは脳内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる胃腸疾患または障害としては、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍、潰瘍性結腸炎、食道炎、バレット食道炎、胃炎および直腸炎が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の本局面によれば、胃腸疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における胃腸疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPおよびCMP-TCコンジュゲートならびに当該CMPおよび/またはコンジュゲートを含む組成物をヒトまたは獣医対象動物の胃腸管における、胃腸疾患または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の胃腸疾患および障害の領域では、CMPが、胃腸疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはCMPが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、CMPおよび/または治療化合物が胃腸疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なI型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面での使用に特に好ましいコンジュゲートまたは組成物としては、本明細書に記載のものを含めて、治療化合物が生体治療化合物、特に1つまたは複数のモノクローナル抗体もしくはその断片、または1つまたは複数の治療融合タンパク質、特に組み換え融合タンパク質であるコンジュゲートまたは組成物が挙げられる。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、胃腸疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で胃腸管または胃腸管内に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における胃腸疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、胃腸疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って胃腸管内に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、胃腸管または胃腸管内に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を胃腸管に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウェハの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または胃腸管内における疾患または障害の部位もしくはその付近に移植されるメッシュもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。他の当該実施形態、特に疾患または障害が胃腸管における管腔内にある実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物をヒトまたは獣医対象動物における胃腸器官の管腔に、当該目的に好適な医療機器、例えば、直腸鏡、結腸鏡、膀胱鏡(例えば、膀胱または上部尿路内の検査)、胃カメラおよび腹腔鏡、またはある用量の本発明のコンジュゲートおよび組成物などの医薬をヒトまたは獣医対象動物の胃腸疾患または障害の部位に送達することが可能な他の好適な外科/医療機器を使用して投与することができる。
他の実施形態において、胃腸管もしくは胃腸管内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または胃腸管に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に胃腸管内に送達される1つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって胃腸管に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を胃腸管または胃腸管内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる尿生殖器疾患または障害としては、女性尿失禁、膀胱炎、間質性膀胱炎、過敏性膀胱症候群、尿管炎および膣炎が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の本局面によれば、尿生殖器疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における尿生殖器疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPおよびCMP-TCコンジュゲートならびに当該CMPおよび/またはコンジュゲートを含む組成物をヒトまたは獣医対象動物の尿生殖路における、尿生殖路疾患または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の尿生殖器疾患および障害の領域では、CMPが、尿生殖器疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはCMPが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、CMPおよび/または治療化合物が尿生殖器疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なI型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、尿生殖器疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で尿生殖路または尿生殖路内に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における尿生殖器疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、尿生殖器疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って尿生殖路内に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、尿生殖路または尿生殖路内に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を胃腸管に投与する当該技術分野で公知の任意の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウェハの移植、舌下、経口、経膣または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または尿生殖路における疾患または障害の部位もしくはその付近に移植されるメッシュもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。他の当該実施形態、特に疾患または障害が胃腸管における管腔内にある実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物をヒトまたは獣医対象動物における尿生殖器の管腔に、当該目的に好適な医療機器、例えば、内視鏡、膣鏡および腹腔鏡、またはある用量の本発明のコンジュゲートおよび組成物などの医薬をヒトまたは獣医対象動物の尿生殖器疾患または障害の部位に送達することが可能な他の好適な外科/医療機器を使用して投与することができる。
他の実施形態において、尿生殖路もしくは尿生殖路内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、ウェハ、フィルム、ゲル、球体、ナノ粒子、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または尿生殖路に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に尿生殖路内に送達される1つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって尿生殖路に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を尿生殖路または尿生殖路内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる線維性疾患または障害としては、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、手術瘢痕、全身性硬化症、強皮症、ケロイド形成および増殖性硝子体網膜症等が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の本局面によれば、線維性疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における線維性疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPおよびCMP-TCコンジュゲートならびに当該CMPおよび/またはコンジュゲートを含む組成物をヒトまたは獣医対象動物の1つまたは複数の組織、器官または器官系またはその付近における、線維性疾患または障害を伴う、または引き起こす線維性病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の線維性疾患および障害の領域では、CMPが、線維性疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはCMPが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、治療化合物が線維性疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれを送達するような十分なI型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、線維性疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で組織、器官または器官系、またはその付近、またはその中に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における線維性疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、線維性疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って1つまたは複数の組織、器官または器官系の中、またはそれらの付近、またはそれらの上に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、組織、器官または器官系に、またはそれらの付近、またはそれらの上、またはそれらの中に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を組織、器官または器官系に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、内視鏡的付与、経皮拡散、薬物溶出ウェハ、フィルム、ゲルもしくはパテの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または線維組織、器官もしくは器官系における疾患または障害の部位もしくはその付近、またはその上、またはその中に移植されるメッシュ、フィルム、ウェハ、ゲル、球体、ナノ粒子、パテもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。
他の実施形態において、組織、器官または器官系、またはそれらの付近、またはそれらの中へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、フィルム、ゲル、球体、ナノ粒子、パテ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または組織、器官もしくは器官系の中、もしくはそれらの付近、もしくはそれらの上に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に組織、器官もしくは器官系の中、もしくはそれらの付近、もしくはそれらの上に送達される1つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって組織、器官または器官系に、またはそれらの付近に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を組織、器官または器官系、またはそれらの上、それらの付近、またはそれらの中に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる心臓血管疾患または障害としては、心筋梗塞、心不全、心臓弁障害、アテローム性動脈硬化、心筋症、不整脈、先天性心疾患、冠動脈疾患、心膜疾患、(例えば、頸動脈、大動脈、腎動脈、大腿動脈、肺動脈、ならびに動脈、細動脈、静脈および細静脈等であってもよい他の大血管および小血管に影響する)血管閉塞性疾患、およびマルファン症候群等が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の本局面によれば、心臓血管疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における心臓血管疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPおよび/またはCMP-TCコンジュゲートならびに当該CMPおよび/またはコンジュゲートを含む組成物を、当該疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物の血管系に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の心臓血管疾患および障害の領域では、被験体の血管系に導入されたCMPが、心臓血管疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはCMPが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、CMPおよび/または治療化合物が心臓血管疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なI型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、心臓血管疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で血管系に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における心臓血管疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、心臓血管疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って血管系に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、心臓、心膜、血管または血管系の他の関連構成要素、またはその中に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を血管系に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、カテーテル挿入、塞栓、薬物溶出ウェハまたはフィルムの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または心臓、心膜、血管もしくは血管系の他の関連構成要素における、心臓血管疾患または障害に関与する部位もしくはその付近に移植されるメッシュ、ウェハ、フィルム、ゲル、パテ、球体、ナノ粒子もしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。
他の実施形態において、血管系またはその中へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、フィルム、ゲル、球体、ナノ粒子、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または心臓、心膜、血管もしくは血管系の他の関連構成要素に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に心臓、心膜、血管もしくは血管系の他の関連構成要素に送達される1つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって心臓、心膜、血管または血管系の他の関連構成要素に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を血管系、またはその中に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる骨疾患または障害としては、骨粗鬆症、骨折、骨髄炎、骨形成不全症、骨のパジェット病、骨壊死、くる病、骨軟化症および末端肥大症等が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の本局面によれば、骨疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における骨疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPおよびCMP-TCコンジュゲートならびに当該CMPおよび/またはコンジュゲートを含む組成物を、ヒトまたは獣医対象動物の1つまたは複数の骨の中またはその付近における、骨疾患または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の骨疾患および障害の領域では、CMPが、骨疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはCMPが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、治療化合物が骨疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なI型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、骨疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で骨、またはその付近、またはその中に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における骨疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、骨疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って1つまたは複数の骨の中、またはその付近、またはその上に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、骨、またはその付近、またはその上、またはその中に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を骨に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、内視鏡的付与、経皮拡散、薬物溶出ウェハ、フィルム、ゲルまたはパテの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または疾患または障害の部位もしくはその付近、またはその上、またはその中に移植されるメッシュ、フィルム、ウェハ、ゲル、球体、ナノ粒子、パテもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。
他の実施形態において、骨、またはその付近、またその中へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、フィルム、ゲル、球体、ナノ粒子、パテ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または骨の中、またはその付近、またはその上に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に骨の中、その付近、またはその上に送達される1つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって骨、またはその付近に付与、または骨に導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を骨、またはその上、またはその付近、またはその中に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができるリウマチ性疾患または障害としては、関節炎(特に、リウマチ様関節炎、骨関節炎および乾癬性関節炎)、滑液包炎、関節摩擦音、脊椎症、強皮症、リウマチ性多発筋痛および無関節炎症候群等が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の本局面によれば、リウマチ性疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物におけるリウマチ性疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPまたはCMP-TCコンジュゲートならびに当該CMPおよび/またはコンジュゲートを含む組成物を、ヒトまたは獣医対象動物における、リウマチ性疾患または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定のリウマチ性疾患および障害の領域では、CMPが、リウマチ性疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはCMPが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、治療化合物がリウマチ性疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なI型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、リウマチ性疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量でヒトまたは獣医対象動物、またはヒトまたは獣医対象動物内に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物におけるリウマチ性疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、リウマチ性疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従ってヒトまたは獣医対象動物に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、ヒトまたは獣医対象動物、またはヒトまたは獣医対象動物内に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、リウマチ性疾患または障害を治療、予防または改善するように設計された治療薬を投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウェハの移植、舌下、経口、経膣または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、またはヒトまたは獣医対象動物内における疾患または障害の部位もしくはその付近に移植されるメッシュもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。他の当該実施形態、特に、リウマチ性疾患または障害が、骨、腱、軟骨、靱帯、嚢、関節または関連構造またはその付近に位置する実施形態において、本発明の組成物またはコンジュゲートは、ヒトまたは獣医対象動物に、当該目的に好適な医療機器、例えば、腹腔鏡、またはある用量の本発明のコンジュゲートおよび組成物などの医薬をヒトまたは獣医対象動物の尿生殖器疾患または障害の部位に送達することが可能な他の好適な外科/医療機器を使用して好適に投与される。
他の実施形態において、ヒトまたは獣医対象動物、またはヒトまたは獣医対象動物内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、またはヒトまたは獣医対象動物に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後にヒトまたは獣医対象動物内に送達される1つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによってヒトまたは獣医対象動物に付与、または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物をヒトまたは獣医対象動物、またはヒトまたは獣医対象動物内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる神経または(中枢神経系(「CNS」)および末梢神経系(「PNS」)を含む)神経系の疾患または障害としては、(軸索、樹状突起およびニューロンまたはニューロン体、神経節および神経束等を含む)1つまたは複数の神経または神経突起(nerve processes)の傷害、(多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、外傷性エンセファロパシー、非アルツハイマー性認知症、脳炎および髄膜炎等の多くの異なる生理学的または疾患状況における)神経変性、(糖尿病性末梢神経障害、栄養性神経障害およびアルコール誘発神経障害などの)末梢神経に関わる障害、緑内障、(加齢性であってもなくてもよい湿性および/または乾性の)黄斑変性、神経栄養性角膜炎、(糖尿病性網膜症、虚血性網膜症、増殖性網膜症、ならびに当該技術分野で公知の他の遺伝的網膜症および遺伝的網膜疾患または障害を含んでいてもよい)網膜症、(神経または神経突起の離断、または挫滅傷もしくはねじり傷を含む外的疾患または外傷/創傷による眼の損傷または炎症によって生じるものであってもよい)1つまたは複数の角膜神経の損傷または炎症、(急性または慢性であってもよく、角膜神経の損傷もしくは傷害または角膜除神経から生じるものであってもよい、例えば眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛などの)角膜痛、および脳症(例えば、震とうなどの外傷性エンセファロパシー、脳炎および髄膜炎)等を含むが、それらに限定されない、角膜神経、網膜神経および視神経に関わる、または影響するものを含む特定の眼神経疾患および障害が挙げられるが、それらに限定されない。特定の当該実施形態において、特に、視神経、網膜神経、聴覚神経または脊髄神経を含むが、それらに限定されない脳神経での(例えば神経再生による)神経修復または再増殖を誘発するために本発明の組成物および方法を使用することができる。他の当該実施形態において、例えば、糖尿病性末梢神経障害、栄養性神経障害およびアルコール誘発末梢神経障害を予防および/または治療するための末梢神経の変性の進行の防止、低減または鈍化、ならびに角膜痛(例えば、眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛を含むが、それらに限定されない急性角膜痛または慢性角膜痛)、緑内障、遺伝的網膜疾患または障害および遺伝的網膜症(例えば糖尿病性網膜症)を予防および/または治療するための角膜神経、視神経および/または網膜神経の進行の防止、低減または鈍化に有用であり得る、変性または更なる変性もしくは継続的変性に対する特定の神経の保護(すなわち神経保護機能の提供)のために、本発明の組成物および方法を使用することができる。神経および神経系疾患または障害の治療、予防、改善または診断における本発明の組成物および方法の他の有益な用途は、当業者が、当該技術分野で容易に入手可能な情報と共に本明細書に提示の説明に基づいて理解する。
本発明の本局面によれば、神経または神経系疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における神経または神経系疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にCMPおよびCMP-TCコンジュゲートならびに当該CMPおよび/またはコンジュゲートを含む組成物を、ヒトまたは獣医対象動物の1つまたは複数の組織、器官または器官系内またはその付近における、神経または神経系疾患または障害を伴う、または引き起こす神経または神経系病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、神経または神経系疾患および障害の領域では、CMPが、神経または神経系疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスの改質を介して神経再生および/または神経保護を直接誘導し、あるいはCMPが治療化合物を担持する場合は、治療化合物が神経または神経系疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれを送達するような(おそらくは他の局所細胞外マトリックスの成分のうちの)十分なI型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、神経または神経系疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で組織、器官または器官系、またはその付近、またはその中に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における神経または神経系疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約10ng/mlから約500ng/ml、約15ng/mlから約400ng/ml、約20ng/mlから約300ng/ml、約25ng/mlから約250ng/ml、約30ng/mlから約200ng/ml、約35ng/mlから約200ng/ml、約40ng/mlから約200ng/ml、約50ng/mlから約200ng/ml、約75ng/mlから約200ng/mlおよび約100ng/mlから約200ng/mlの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約25ng/mlから約500ng/ml、例えば、約25ng/ml、約30ng/ml、約35ng/ml、約40ng/ml、約45ng/ml、約50ng/ml、約75ng/ml、約100ng/ml、約125ng/ml、約150ng/ml、約175ng/ml、約200ng/ml、約225ng/ml、約250ng/ml、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/mlまたは約500ng/mlの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、神経または神経系疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って1つまたは複数の組織、器官または器官系の中、またはそれらの付近、またはそれらの上に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、組織、器官または器官系に、またはそれらの付近、またはそれらの上、またはそれらの中に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を組織、器官または器官系に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、皮内注射、筋肉注射、頭蓋内注入、髄腔内注入、または神経または神経系疾患または障害が認められる任意の組織、器官または器官系への注入、静脈内注入、動脈内注入、内視鏡的付与、経皮拡散、薬物溶出ウェハ、フィルム、ゲルもしくはパテの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。特定の当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって吸入または消化される注入液またはペースト、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または組織、器官または器官系の付近、またはその上またはその中における神経または神経系疾患または障害の部位もしくはその付近に移植されるメッシュ、フィルム、ウェハ、ゲル、球体、ナノ粒子、ペースト、パテもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。特定の当該実施形態において、本発明の化合物、組成物またはコンジュゲートの1つまたは複数をメッシュまたは「スリーブ(sleeve)」材料の上またはその中に、本発明の化合物、組成物または組成物の1つまたは複数がメッシュまたはスリーブ材料に含浸されるようにコーティングし、次いでメッシュまたはスリーブを、傷ついた(例えば切断された)、または損傷した神経、神経突起または神経束に付与してもよい。
他の実施形態において、組織、器官または器官系、またはそれらの付近、またはそれらの中へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、フィルム、ゲル、ペースト、球体、ナノ粒子、パテ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴(例えば、局所的経眼点眼剤の形態で眼底に使用される)の形態で、または注射により、または組織、器官または器官系の中、またはその付近、またはその上に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に組織、器官または器官系の中、それらの付近、またはそれらの上に送達される1つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって組織、器官または器官系、またはそれらの付近に付与、または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を組織、器官または器官系、またはそれらの上、またはそれらの付近、またはそれらの中に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
関連する実施形態において、本発明は、疾患、障害または病状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における前記疾患、障害または病状を治療または予防するのに好適な器具、特に医療器具を提供する。当該器具は、器具上の被膜、または組成物がヒトまたは獣医対象動物の身体内に移植されると器具から放出または溶出されるように器具内に埋め込まれる組成物の形態で、本発明の組成物の少なくとも1つを好適に含む。好適な当該器具としては、人工関節、ステント、カテーテル、縫合糸、骨ねじ、骨プレート、人工装具(例えば、義肢、人工身体構造、人工臓器等)、吸収性または非吸収性メッシュ、吸収性または非吸収性パッチ、薬物放出ウェハ、脳神経刺激装置(例えば、脳深部神経刺激装置)、胃刺激装置、人工内耳、細動除去器、心臓ペースメーカー、インシュリン・ポンプおよび内部注入ポンプ等が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の本局面により有用な好適な他の器具は、当業者が容易に理解する。
本発明の本局面によって提供される器具は、疾患、障害または病状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における当該疾患、障害および病状を治療、予防または改善するのに有用である。本局面による方法において、本発明の1つまたは複数の医療器具がヒトまたは獣医対象動物に移植され、ヒトまたは獣医対象動物において疾患、障害または病状が治癒、改善または予防されるまでヒトまたは獣医対象動物の病状がモニタリングされる。本発明の器具および方法を使用して治癒、治療、改善または予防することができる好適な疾患、障害および病状としては、(本明細書の他の箇所に記載されているがんなどの)がん、ならびに外皮系(特に、皮膚疾患または障害、例えば本明細書に詳述されている当該疾患または障害)、筋肉系、骨格系(特に、骨、関節、軟骨、腱または靱帯の疾患または障害、例えば本明細書に詳述されている当該疾患または障害)、神経系(特に脳または眼の神経系(角膜神経の損傷もしくは傷害または除神経に起因する疾患および障害、例えば眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛に起因する疾患および障害を含むが、それらに限定されない(急性または慢性であってもよい)角膜痛などの)角膜神経に関わる疾患および障害を含むが、それらに限定されない前眼部疾患および障害)))、緑内障、白内障、硝子体接着または飛蚊症、黄斑変性、乾性眼症候群、角膜炎、非感染性角膜潰瘍、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、硝子体炎、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎(JIA)関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田(VKH)病、非感染性汎ブドウ膜炎、拡張症、円すい角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜擦過傷、および投薬を必要とする白内障手術後の状態、または投薬を必要とする緑内障手術後の状態などの眼手術に起因する眼の術後症状、または後眼部障害、例えば、黄斑変性(湿性、乾性および加齢性)、網膜色素変性、網膜裂傷または剥離、網膜症(例えば、糖尿病性網膜症)、網膜動脈または静脈閉塞(例えばBRAO(網膜動脈分枝閉塞)、CRAO(網膜中心動脈閉塞)、BRVO(網膜静脈分枝閉塞)、CRVO(網膜中心静脈閉塞))、ならびに視神経炎、(例えば、AION(前部虚血性視神経症)、外傷性視神経症を含む)視神経症、および視神経萎縮(例えば緑内障性視神経萎縮)を含むが、それらに限定されない、網膜、網膜上皮(特に網膜色素上皮)、網膜血管、網膜神経もしくは視神経に関わる当該眼障害、ならびに第3脳神経麻痺、第4脳神経麻痺、第5脳神経麻痺(例えば三叉神経痛およびヘルペス後帯状疱疹神経痛)、第6脳神経麻痺および第7脳神経麻痺(例えばベル麻痺)を含むが、それらに限定されない脳神経麻痺などの眼周囲の疾患、障害および病状ならびに眼球外の疾患、障害および病状を含む、眼または眼周囲の領域に影響する他の神経障害、循環系、リンパ系、呼吸器系(ヒトまたは獣医対象動物の咽頭蓋、気管、気管支、細気管支または肺に影響する疾患または障害、特に本明細書に詳述されている疾患および障害を含む)、内分泌腺系、泌尿/排泄系(ヒトまたは獣医対象動物の腎臓、尿管、膀胱、上部尿路(すなわち腎盂)、尿管または尿道に影響する疾患または障害、特に本明細書に詳述されている疾患および障害を含む)、生殖器系(前記ヒトまたは獣医対象動物の睾丸、前立腺、ペニス、膣、頸部、子宮、卵管または卵巣に影響する疾患および障害、特に本明細書に詳述されている疾患および障害を含む)、消化器系(前記ヒトまたは獣医対象動物の食道、胃、小腸、結腸または直腸に影響する疾患または障害、特に本明細書に詳述されている疾患および障害を含む)、ならびに神経または神経系(末梢神経系および中枢神経系、特に本明細書に詳述されている神経または神経系障害、疾患および傷害を含む)を含むヒトまたは獣医対象動物の器官系に影響する疾患または障害が挙げられる。本発明の本局面によって提供される器具の1つまたは複数をヒトまたは獣医対象動物に移植して、ヒトまたは獣医対象動物における疾患、障害または医学的もしくは身体的状態の治療、予防、改善または診断を実現する好適な方法は、関連する医療および外科技術分野の当業者によく知られる。
本発明の方法による1つまたは複数の疾患または障害の治療、予防、改善または診断に有用なCMPまたはCMP-TCコンジュゲートの濃度は、医薬および医療技術分野の当業者が容易に理解する。コンジュゲートされていないCMPについては、被験体、特にヒトまたは獣医対象動物に投与されるCMPの好適な量または濃度、使用されるCMPの好適な量または濃度としては、本明細書に記載の量または濃度が挙げられる。医療、医薬および/または薬理技術の当業者は、本明細書に提示の説明に基づいて、ヒトまたは獣医対象動物の体重1キログラム(kg)当たりに使用される本発明のコンジュゲートおよび組成物の適切な量を決定することができる。コンジュゲートされたCMP-TCについては、濃度(例えばng/mlまたはμg/ml)においても量(例えば体重1kg当たりのmg)においても、本明細書に記載されているのと同様の量または濃度のCMPが、被験体に好適に投与され、ヒトまたは獣医対象動物において治療、予防、改善または診断される疾患または障害に応じた医薬として有効な量の所望の有効医薬成分または生物製剤を送達するように、有効医薬成分または生物製剤の量がコンジュゲーション過程を通じて計算される。本発明の本局面に従って使用される有効医薬成分または生物製剤の好適な量または濃度は、当業者によく知られ、本明細書に含まれる情報、および当該技術分野で入手可能な他の情報から容易に決定され得る。
本発明の範囲、またはそのいずれの実施形態からも逸脱することなく、他の好適な変更および改造を本明細書に記載の方法および用途に加えることができることを当業者は容易に理解する。本発明を詳細に説明したが、例示のみを目的としてここに含められ、本発明を限定することを意図しない以下の実施形態を参照することにより、本発明がより明確に理解される。
実施例
実施例
インビボにおけるマウス角膜上皮の治癒に対するCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの効果
本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの治療効果の可能性を調べるために、インビボ設定、すなわち負傷したマウスの眼の角膜上皮の治癒における特定のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートを試験するための試験を設計した。雌性マウス(8週齢のC57BL/6、試験対象サンプル当たり7匹)に麻酔をかけ、マウスの眼の角膜を傷つけて、前部間質を暴露するのに十分な深さの1.5mmの表層上皮傷を負わせることにより、コラーゲン・マトリックスを損傷および暴露させた。傷は、穿孔器に続いてアルガーブリッシュ擦過技法により創られた(Carlson, E., et al., "Impact of Hyaluronic Acid-Containing Artificial Tear Products on Reepithelialization in an In Vivo Corneal Wound Model," J. Ocular Pharmacol. Ther., published online February 2, 2018, accessed at https://doi.org/10.1089/jop.2017.0080参照)。創傷後、角膜をPBS水溶液中の25nM(約3mg/kg)のCMPまたはCMP-TCコンジュゲートで処理した。陰性対照マウスを媒体(PBS)のみで処理し、陽性対照マウスを100ng/mLの上皮増殖因子(EGF)で処理した。48時間における様々な時点での傷の大きさをフルオロセイン染色(Carlson et al.,同上参照)によって調べ、蛍光顕微鏡写真を撮影し、Image Jソフトウェアを使用して定量した(Rush, J.S. et al., Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 57(14):5864-5871 (2016); Rush, J.S. et al., Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 55(8):4691-4699 (2014)参照)。結果を図1に示す。
図1は、本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートが、EGFおよび媒体の両方と比較して、マウスの眼の角膜における再上皮化および上皮下間質の治癒を有意に加速させたことを示す。図1a~1dは、傷の誘導直後の傷の大きさ(各顕微鏡写真でフルオレセイン蛍光の円として視覚化)を示し、図1e~1hは、創傷後および様々な試験物質による処理後16時間の傷の大きさを示す。図1aおよび1eは、PBS(陰性対照)に対応し、図1bおよび1fは、EGF(陽性対照)に対応し、図1cおよび1gは、「化合物3」、すなわち本発明の(Pro-Pro-Gly)7CMP(SEQ ID NO: 1)に対応し、図1dおよび1hは、「化合物10」、すなわち本発明の(Hyp-Pro-Gly)7CMP-P物質コンジュゲート(SEQ ID NO: 391)に対応する。それらの結果は、本発明の双方のCMP(化合物3および10)が、より低いレベルの治癒を示したPBSおよびEGFの両方と比較して、処理後16時間以内におけるマウス角膜および角膜間質の創傷治癒の有意な加速(直径の減少および蛍光の強度の低下によって示される)を示したことを証明するものである。
組織学的レベルでの角膜創傷の治癒を調べるために、上記の創傷およびPBSまたは化合物3による処理の24時間後にマウスを犠牲にし、眼を取り出し、フォルマリンで固定し、薄片化し、切片をH&Eで染色し、光学顕微鏡で調べた。これらの実験の結果により、創傷および化合物3(図1j)による処理後24時間以内に、PBSのみで処理されたマウスの眼から採取した角膜上皮切片(図1i)と比較して、角膜上皮が実質的な治癒(無傷上皮層の形成、ならびに上皮下間質の浮腫および崩壊の有意な低減)を示すことが確認された。これらの結果をより高い倍率で確認したところ(図2)、PBSで処理されたマウスの眼からの角膜切片(図2a)は、上皮下マトリックスが実質的に破壊され、基底膜(矢印)が欠如していた。これに対して、化合物3、すなわち本発明のCMPで処理されたマウスの眼からの角膜切片(図2b)は、改質された基底膜(矢印)を備えた無傷上皮層によって示されるように角膜が治癒しているとともに、上皮下マトリックスの浮腫および崩壊が有意に低減した。治癒の範囲を判断するために、図2のように作製された切片を顕微鏡で調べ、基底膜および上皮下間質に対する上皮層の接着の平均長さを測定した。250nMの化合物3、すなわち本発明のCMPによる処理から24時間以内に、角膜の傷が、(無傷、すなわち無創傷の眼切片と比較して)ほぼ完全に治癒したことを示すこれらの分析の結果を図3に示す。これに対して、より低濃度の化合物3は、治癒の誘発にさほど効果的でないが、治癒の観点では、EGFおよびPBSの場合に認められたものと類似の結果を示した化合物10と比較するとより良好であった。
総合すると、図1~3の結果は、様々な病因のドライアイおよび角膜裂傷または潰瘍を含む様々なヒトおよび獣医対象動物の眼の状態のモデルである負傷したマウスの眼における角膜創傷の治癒および間質コラーゲンの修復を促進するのに本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートを使用することを支持するものである。
網膜色素上皮細胞の増殖および遊走に対するCMPの効果
眼底症状における本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの治療効果の可能性を調べるために、インビトロ設定、すなわち網膜色素上皮(RPE)細胞の増殖および遊走における特定のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートを試験するための試験を設計した。分化したRPE細胞のマーカーを発現するヒトRPE細胞系であるARPE19細胞(Dunn, K.C., et al., Exp. Eye Res. 62(2):155-170 (1996)参照)をATCC(Manassas、バージニア州)から入手した。細胞(ウエル当たり2mlで100,000個/ml)をコラゲナーゼ(Worthington Biochemical Corporation、TMC緩衝液中100U/mlにより37℃で1.5時間)で前処理した(100μg/mlのI型コラーゲン(Advanced BioMatrix)を37℃で2時間かけてコーティングした)100mmのコラーゲン・コーティング組織培養プレートに播種し、次いでTNC緩衝液中100μMの化合物3(本発明の(Pro-Pro-Gly)7CMP、SEQ ID NO: 1)または陰性対照としての媒体で処理した。プレートを37℃で一晩インキュベートし、次いで密度、形態およびネットワーク形成について、位相差顕微鏡法により評価した。代表的な結果を図4に示す。
眼底症状における本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの治療効果の可能性を調べるために、インビトロ設定、すなわち網膜色素上皮(RPE)細胞の増殖および遊走における特定のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートを試験するための試験を設計した。分化したRPE細胞のマーカーを発現するヒトRPE細胞系であるARPE19細胞(Dunn, K.C., et al., Exp. Eye Res. 62(2):155-170 (1996)参照)をATCC(Manassas、バージニア州)から入手した。細胞(ウエル当たり2mlで100,000個/ml)をコラゲナーゼ(Worthington Biochemical Corporation、TMC緩衝液中100U/mlにより37℃で1.5時間)で前処理した(100μg/mlのI型コラーゲン(Advanced BioMatrix)を37℃で2時間かけてコーティングした)100mmのコラーゲン・コーティング組織培養プレートに播種し、次いでTNC緩衝液中100μMの化合物3(本発明の(Pro-Pro-Gly)7CMP、SEQ ID NO: 1)または陰性対照としての媒体で処理した。プレートを37℃で一晩インキュベートし、次いで密度、形態およびネットワーク形成について、位相差顕微鏡法により評価した。代表的な結果を図4に示す。
図4は、本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートが、媒体と比較して、RPE細胞の増殖およびネットワーク形成を有意に加速させたことを示している。図4aは、コラゲナーゼで処理した後、媒体(陰性対照)のみで処理したコラーゲン・コーティング・プレート上に播種されたRPE細胞を示し、図4bは、細胞が本発明のCMP(化合物3)で処理したプレート上に播種された場合の結果を示す。それらの結果は、細胞がより少なく、プレート上での拡散が小さく、隣接細胞間のネットワーク形成が弱い媒体処理プレート上の細胞(図4a)と比較して、化合物3が、増殖(すなわち単層でのより高い細胞密度)、拡散、遊走、および隣接RPE細胞間のネットワーク形成の有意な加速(図4b)を誘発したことを示している。これらの結果は、本発明のCMP(すなわち化合物3)が、インビトロにおけるRPE細胞の増殖、遊走およびネットワーク形成を促進することを示唆している。
図4に示される実験における下部コラーゲン・マトリックスに対する本発明のCMPの影響を調べるために、(以上に概略説明したようにして作製された)コラゲナーゼ処理コラーゲン・コーティング・プレートを微分干渉コントラスト(DIC)顕微鏡法によって調べた。図5に示されるように、高倍率DIC顕微鏡写真は、媒体処理プレート上の下部コラーゲン・マトリックス(図5a)が無秩序に配向するコラーゲン線維(矢印)を形成するのに対し、化合物3(図5b)が、傷害の非存在下で内性組織の間質マトリックスに観察されるのと同様の平行配列(矢印)を示す線維を形成することを証明した。化合物3についてのこれらの結果は、他のインビトロ系での文献に報告されている結果(Kivanany, PB et al., J. Funct. Biomater. 9(4):54 (2018); Hapach, LA et al., Phys. Biol. 12(6): 061002 (2015); Lanfer, B. et al, Biomaterials 29:3888-3895 (2008); Saeidi, N et al., Biomaterials 30:6581-6592 (2009))とも類似している。
図5に示される結果および文献での類似報告に基づいて、本発明のCMP(化合物3)で処理したプレートで観察されたコラーゲンの平行(すなわち一方向)配向の程度を、文献(Cooper, ML et al., Acta Neuropathol. Commun. 6(1):38 (2018))に最近報告されたアルゴリズムに従って図5に示される顕微鏡写真のデジタル解析により定量した。この解析の結果(図6)により、コラゲナーゼ処理コラーゲン・コーティング・プレートを化合物3で処理すると、コラーゲン平行配列が媒体処理プレート上で観察される配列と比較して約3倍向上することが示された。図5に示される結果と合わせると、これらの結果は、本発明のCMP(すなわち化合物3)が、インビボにおける無傷の組織および治癒した組織で観察されるものと類似する、インビトロ・マトリックスにおける組織化コラーゲン線維の形成を迅速に誘発できたことを証明するものである。
RPE細胞の増殖を促進する本発明のCMPの可能性を調べるために、上記のようにコラゲナーゼ処理コラーゲン・コーティング・プレート上で培養したARPE19細胞を、プレート表面上での密度について位相差顕微鏡法により調べた。プレートを設定単位面積(15μm×15μm)の格子に分割し、細胞核の数を媒体処理プレートおよびCMP(化合物3)処理プレートについて測定した。図7に示されるように、CMP処理プレート上で培養されたRPE細胞(図7b)は、単位プレート面積当たりの数が、媒体処理プレート上での細胞(図7a)より有意に多かった。これらの結果は、化合物3がRPE細胞のインビトロにおける増殖を促進することを示している。
特定の眼底疾患(例えば、黄斑変性および網膜色素変性)および網膜傷害の治癒において生じるRPE細胞遊走および接着のモデルとして、本発明のCMPを、インビトロ検定におけるRPE細胞の遊走および接着を誘発する能力についても調べた。トランスウエル・インサート膜(Costar、孔径8μm)を500μLの基質(100μg/mlのヒトI型コラーゲンまたは100μg/mlの化合物3)でコーティングし、または媒体(水)に室温で一晩浸漬した。24時間後に、インサート膜をPBSで3回洗浄し、37℃で乾燥させた。各条件に対して約105個のARPE19細胞を100μLの無血清培地に再懸濁させ、インサート膜の頂端側に加えた。次いで、細胞を引きつけ、遊走を促進する、0.5mLの完全培地(プラス10%FBS)を含有する24ウエル・プレートにインサートを入れ、プレートを37℃で4時間インキュベートした。次いで、膜コーティングがどの程度細胞の遊走を可能にし、膜の底側へのそれらの接着を促進するかを評価した。インキュベーションに続いて、インサートの上部の非遊走細胞を綿棒で慎重に除去した。遊走後に膜の底側に接着した細胞を室温で5分間にわたって4%パラホルムアルデヒドで固定し、5分間にわたって0.1%のクリスタル・バイオレット溶液で染色し、次いで水で軽く洗浄した。次いで、上記の様々な条件下でコーティングされた膜の底側を遊走し、それに接着する細胞の数を、膜インサート当たり6視野として10倍および20倍の視野内で顕微鏡により細胞を計数することによって測定した。いずれの実験も2回ずつ行った。定性結果(図8)により、本発明のCMP、すなわち化合物3で処理した膜においては、媒体(図8a)およびネイティブコラーゲン(図8b)の両方と比較して、より多くのRPE細胞が膜を遊走し、膜の底側に接着する(図8c)ことが証明された。化合物3が、媒体およびネイティブコラーゲンの両方と比較して、RPE細胞の遊走および接着を有意に増大させることが見いだされたこれらの定性結果は、定量的にも裏づけられた(図9)。
細胞の遊走を調べるための関連する実験において、トランスウエル膜の頂端面のみを媒体、ネイティブヒトI型コラーゲン(100μg/mL)または化合物3(200μM)(の50μL溶液)でコーティングした。他の条件は、上記と同様とした。この実験の結果(図10)により、化合物3は、ネイティブI型コラーゲンと比較して、RPE細胞の膜の遊走を有意に増大させることが証明された。媒体および化合物3は、移動を可能にする上で同等に効果的であったため、化合物3は、天然コラーゲンによってもたらされる遊走に対する障壁をもたらすこともなくRPE細胞の遊走のための基質を提供することが示される。これらの結果は、本発明のCMP、特に化合物3がインビトロにおけるRPE細胞の遊走および接着を誘発し、網膜上皮の破壊を伴うコラーゲンの損傷の領域におけるインビボでのRPE細胞の遊走および接着の有用なモデルを提供することを証明するものである。
総合すると、これらの結果は、黄斑変性(乾性、湿性および加齢性)、網膜色素変性、ならびに網膜上皮に関わる他の眼障害、疾患、傷害および状態を含むヒトおよび獣医対象動物の様々な眼底の状態のモデルにおいて、哺乳動物の網膜上皮細胞系の網膜上皮の治癒および間質コラーゲンの修復を促進するのに本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートを使用することを支持するものである。
破壊されたコラーゲン・マトリックスへの網膜色素上皮細胞の接着に対するCMPの効果
本発明人らは、眼底症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。したがって、破壊され、その後修復された可能性のあるマトリックスのインビボのモデルとして、インビトロ設定、すなわちコラーゲンをコーティングし、コラーゲン破壊酵素で処理された後に本発明のCMPで処理された組織培養プレートに対する網膜色素上皮(RPE)細胞のインビトロでの接着における特定のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートを試験するための試験を設計した。
本発明人らは、眼底症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。したがって、破壊され、その後修復された可能性のあるマトリックスのインビボのモデルとして、インビトロ設定、すなわちコラーゲンをコーティングし、コラーゲン破壊酵素で処理された後に本発明のCMPで処理された組織培養プレートに対する網膜色素上皮(RPE)細胞のインビトロでの接着における特定のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートを試験するための試験を設計した。
インビトロ検定に使用されているコラーゲンを消化する選択酵素(マトリックス・メタロプロテイナーゼ-1(MMP-1)の能力を試験するために、60nMのMMP-1をTNC緩衝液にて37℃で30分間2mMのAPMAで活性化させた。次いで、ヒト1型アテロコラーゲン(3.375μg、0.2μg/μlを反応物に加え、37℃で更に6時間消化させた。次いで、還元条件下で、反応物にSDS-PAGEを施した。結果を図11に示す。図11Aに見られるように、I型コラーゲンのα1およびα2成分をゲルに分解し、(「切断されたコラーゲン」を形成するために)MMP-1でコラーゲンを処理すると、これらの成分が有意に消化されてより低分子量の断片(TCAおよびTCB)になることが実証された。図11Bに示されるように、未消化コラーゲンのサンプルに示されるα1およびα2バンドに対して正規化された消化の定量により、コラーゲンをMMP-1で処理すると、これらの鎖の全長が約7.4分の1に減少(80%以上減少)することが証明された。これらの結果は、本実施例のインビトロ検定に使用した場合のMMP-1のコラーゲン切断能力を実証するものである。これらの結果は、MMP-1が、酵素によるペプチド結合の加水分解に先立って三重らせんI型コラーゲンをほどくという先の報告とも一致する(Chung L. et al., EMBO J. 23(15):3020-3030 (2004)参照)。
細胞検定では、ARPE19細胞(実施例2参照)を、無傷コラーゲンまたはMMP-1消化コラーゲンでコーティングされた組織培養プレート上に播種した。上記のようにAPMAを使用してMMP-1を活性化させた。「切断コラーゲン」を試験するために、上記のように活性化したMMP-1でヒトI型アテロコラーゲンを消化し、次いで組織培養プレートを無傷のヒトI型アテロコラーゲンまたは切断コラーゲンで一晩コーティングした。次いで、プレートを媒体(PBS)、または本発明の4つの異なるCMPの1つ、すなわちCMP A(SEQ ID NO: 3)、CMP B(SEQ ID NO: 6)、CMP C(SEQ ID NO: 391)もしくはCMP D(SEQ ID NO: 13)により、それぞれ100μM、すなわちウエル当たり100μLで処理し、37℃で5時間インキュベートした。次いで、プレートを培地で洗浄し、ARPE-19細胞を以下の3つの表面コーティング条件の1つを有するプレート上に均一に播種した。(1)無傷コラーゲン、(2)切断コラーゲンおよび(3)切断コラーゲン+CMP。次いで、プレートを37℃で19時間インキュベートし、次いで位相差顕微鏡法により細胞接着を調べた。代表的な結果を図12および13に示す。
図12により、RPE細胞は、コラーゲン・コーティング・プレート(図12A)に極めて容易に接着したが、切断コラーゲンをコーティングしたプレート(図12B)にはさほど良好に接着しなかったことが示される。しかし、本発明の特定のCMPは、RPE細胞が、切断コラーゲンのプレートに見られるレベルより高いレベルでの接着の増強を示す程度にプレート上のコラーゲン・マトリックスを修復できることが認められた。例えば、顕微鏡写真において、CMP B(SEQ ID NO: 6)で処理した切断コラーゲンがコーティングされたプレート上に播種された細胞は、切断コラーゲンのプレート(図12D)と比較して接着の増強を示した。しかし、図12Cに見られるように、接着を増強するこの傾向は、切断コラーゲンでコーティングされたプレートおよびCMP A(SEQ ID NO: 3)で処理されたプレート上ではそれほど顕著ではなかった。4つの異なるCMPで処理された切断コラーゲン・プレート上の細胞の接着についての定量検定は、CMP BおよびCMP D(SEQ ID NO: 13)のいずれもが、切断コラーゲンおよびCMP AおよびCMP C(SEQ ID NO: 391)と比較して有意に接着を増強させることを示すことにより、プレート上の消化コラーゲン・マトリックスを修復する能力をおそらくは有意に高めるという点でこれらの結果(図13Aおよび13B)を裏付けるものであった。これらの結果は、インビトロにおける破壊されたコラーゲン・マトリックスの改質に対するCMP処理の影響を実証した実施例2のDIC顕微鏡法の結果との細胞ベースでの相関性を示し、破壊されたコラーゲン・マトリックスの修復を増強することによって、インビトロにおけるRPE細胞およびおそらくは神経細胞全般の接着、増殖、遊走およびネットワーク形成を促進するのに本発明の特定のCMPが有用であり得ることを示唆するものである。
インビトロにおける後根神経節細胞の神経突起伸長に対するCMPの効果
本発明人らは、ニューロン系および神経系の症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。したがって、別のインビトロ設定、すなわちインビトロでの後根神経節(DRG)ニューロンの生存および神経突起伸長における特定のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートを試験するための試験を設計した。
本発明人らは、ニューロン系および神経系の症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。したがって、別のインビトロ設定、すなわちインビトロでの後根神経節(DRG)ニューロンの生存および神経突起伸長における特定のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートを試験するための試験を設計した。
これらの検定では、DRGニューロンを19日のラットの胎児から分離し、無傷コラーゲンまたはMMP-1消化コラーゲンでコーティングされた組織培養プレート上に播種し、次いで媒体(PBS)、または4つの異なるCMPの1つ、すなわちCMP A(SEQ ID NO: 3)、CMP B(SEQ ID NO: 6)、CMP C(SEQ ID NO: 391)もしくはCMP D(SEQ ID NO: 13)により、それぞれ100μM、すなわちウエル当たり100μLで処理し、37℃で5時間インキュベートした。次いで、プレートを培地で洗浄し、DRGニューロン細胞を以下の3つの表面コーティング条件の1つを有するプレート上に均一に播種した。(1)無傷コラーゲン、(2)切断コラーゲンおよび(3)切断コラーゲン+CMP。次いで、プレートを37℃で48時間インキュベートし、次いで倒立明視野顕微鏡法により形態および神経突起伸長を調べた。代表的な結果を図14および15に示す。
図14により、DRGニューロンは、コラーゲン・コーティング・プレート(図14A)上に播種されると細胞体からのすべての方向での実質的な神経突起伸長を示したが、切断コラーゲンをコーティングしたプレート(図14B)上の神経突起伸長が低減されたことが示される。しかし、本発明のCMPは、DRGニューロンが、切断コラーゲン・プレート上で見られる神経突起伸長を十分に上回る実質的な神経突起伸長を示す程度にプレート上のコラーゲン・マトリックスを修復することができ、特定のCMPは、無傷の未消化コラーゲンで見られるものと同様またはそれ以上に神経突起伸長を誘発することが認められた(図14C~14F)。切断コラーゲン・プレート上で観察されたものに対して正規化された樹状領域の面積を定量すると(図15A)、試験されたいずれのCMPも無傷のコラーゲンのプレート上で観察されたものと有意な差はなかった(p=0.15)。更に、図15Bに示されるように、CMP C(SEQ ID NO: 391)およびCMP D(SEQ ID NO: 13)で処理されたプレート上で観察された(切断コラーゲンに対して正規化された)最長神経突起の長さは、無傷コラーゲンで観察された長さを更に上回っていた(p≦0.002)。これらの結果は、インビトロにおける破壊されたコラーゲン・マトリックスの改質に対するCMP処理の影響を実証した実施例2および3のRPE細胞の結果との一次ニューロン細胞ベースでの相関性を示し、破壊されたコラーゲン・マトリックスの修復を増強することによって、ニューロン細胞の増殖、遊走およびネットワーク形成を促進するのに本発明の特定のCMPが有用であることを示すものである。総合すると、これらの結果は、本発明のCMPが、神経細胞および神経系に関わる様々な疾患および障害を治療、改善、予防および診断するのに有用であることが証明されることを示唆するものである。
眼の表面から網膜へのCMPの浸透
本発明人らは、眼底症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。特定の当該症状の治療において、硝子体内注射のより侵襲的な手法を患者に施すのではなく、眼表面に治療組成物を滴加できることが望ましい。そのような眼に対する治療薬の滴加は、硝子体内注射の場合に必要な医院ではなく、患者の家庭内で患者により容易に実現されるため、治療法に対する患者の気楽さおよびコンプライアンスが高められる。したがって、インビボ設定、すなわち無傷のマウスの眼において角膜から網膜に浸透する特定のCMPの能力を試験するための試験を設計した。
本発明人らは、眼底症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のCMPおよびCMP-TCコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。特定の当該症状の治療において、硝子体内注射のより侵襲的な手法を患者に施すのではなく、眼表面に治療組成物を滴加できることが望ましい。そのような眼に対する治療薬の滴加は、硝子体内注射の場合に必要な医院ではなく、患者の家庭内で患者により容易に実現されるため、治療法に対する患者の気楽さおよびコンプライアンスが高められる。したがって、インビボ設定、すなわち無傷のマウスの眼において角膜から網膜に浸透する特定のCMPの能力を試験するための試験を設計した。
眼の表面から眼底に浸透するCMPの能力を試験するために、フルオロフォアとコンジュゲートされたCMPを作製した。これらの試験では、アミノ酸配列(Pro-Pro-Gly)7(SEQ ID NO: 1)を有するCMPをそのC末端でTide Fluor(登録商標)2(AAT Bioquest、カリフォルニア州Sunnyvale)とコンジュゲートし、Bachem(カリフォルニア州Torrance)から入手した。本明細書にてこの蛍光コンジュゲートは「TF2-CMP」として示される。雌性マウス(8週齢のC57BL/6)に麻酔をかけ、TF2-CMPを、眼の表面に投与される液滴の形態(両側、3日間にわたって毎日1回、1回投与当たり200μMのPBS中TF2-CMP溶液10μL)または陽性対照として硝子体内注射により眼底に投与される液滴の形態(両側、3日目のみ1回の注射、注射用引出式ガラス針を使用する、1回注射当たり100μMのPBS中TF2-CMP溶液1.5μL)でマウスの両目に投与した。陰性対照マウスは、媒体(PBS)のみで処理したものである。3日目にマウスを犠牲にし、眼構造の様々な部分における蛍光の量(TF2-CMPの量を表す)を共焦点蛍光顕微鏡写真により定性的に調べた。結果を図16に示す。
予想通りに、TF2-CMPの硝子体内注射(図16Aおよび16B)では、網膜の神経節細胞層における神経節細胞ニューロンおよびその付近でのCMPの高度に方向付けられた結合が示され(図16A)、多数の血管(矢印)および神経節細胞核(矢尻)が対照的に明確に視認可能であった。蛍光は、神経節細胞層に局在していることが認められ、TF2-CMPのほとんどは硝子体表面の内境界膜に局在していなかった(図16B)。意外にも、TF2-CMPが眼表面に3日間にわたって滴加投与されたマウスの眼でも同様の結果が認められた(図16Cおよび16D)。これらの眼では、蛍光が網膜神経節細胞層における神経節細胞ニューロン付近にも方向付けられており(図16C)、ここでも多数の血管(矢印)および神経節細胞核(矢尻)が対照的に視認可能であった。硝子体表面に観察される非特異的蛍光の量(図16D)は、硝子体内注射の場合に確認された非特異的蛍光の量(図16B)より幾分多く、それは、おそらくは、TF2-CMPの一部が硝子体表面の内境界膜内に保持されていたか、その膜を越えて神経節細胞層内に入る過程にあったことを示唆するものである。
これらの結果は、本発明のCMPおよびCMPコンジュゲートが、眼表面から角膜を介して網膜に、より具体的には、網膜の内境界膜を介して神経節細胞層に浸透できることを証明するものである。CMPは、間質腔内および/または細胞表面上にも存在し、神経節細胞核まで浸透することも、網膜血管の基底膜を通って浸透することもないことが認められる。総合すると、これらの結果により、本発明のCMPおよびCMPコンジュゲートの滴加投与は、組成物の直接的な硝子体内注射と少なくとも高度に類似する浸透結果をもたらすことが示される。これらの結果は、硝子体内注射などのより侵襲的な手法ではなく、本発明のCMPおよびCMPコンジュゲートの滴加投与により、後眼部疾患および障害に対するより患者に優しく患者が遵守しやすい手法を達成可能であり得るという結論を裏付けるものである。
特定の機能およびそれらの関係の実現を例示する機能的ビルディング・ブロックを利用して本発明を以上に説明した。本明細書では、説明の便宜上、これらの機能的ビルディング・ブロックの境界を任意に定めた。特定の機能およびそれらの関係が適切に実施される限り、代替的な境界を定めることができる。例えば、値の範囲(例えば、投与量または投与濃度の範囲)の記述は、その範囲の最初と最後の値、ならびに最初の値と最後の値の間のあらゆる値を含むものと理解されるべきである。この概念を例示すると、「約25ng/mlから約250ng/ml」の範囲は、「約25ng/ml」、「約250ng/ml」およびそれらの2つの値の間のあらゆる個々の濃度値を含むものと解釈されるべきである。数値と一緒に使用される場合の「約」という用語は、典型的には、その値から±10%の範囲の実値である値を意味する。
前述の具体的な実施形態の説明は、本発明の全体的な性質を十分に明示しているため、当該技術分野の技能の範囲内の知識を適用することによって、本発明の全体的な概念から逸脱することなく、過度な実験を行うことなく、当該実施形態を様々な用途のために容易に変更および/または改造することができる。したがって、当業者は、前述の説明および例、ならびに当該技術分野で一般に入手可能な知識に基づいて、本明細書に具体的に記載されている実施形態以外にも本発明の他の好適な実施形態を容易に理解する。したがって、当該改造および変更は、本明細書に提示される教示および説明に基づいて、開示の実施形態の同等物の意味および範囲内に含まれることを意図する。本明細書における表現または用語は、説明を目的としており、限定することを意図しないため、本明細書の用語または表現は、当業者がそれらの教示および説明に鑑みて解釈することを理解されたい。
本発明の幅および範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されず、以下の請求項の範囲およびそれらの同等物に従ってのみ定義されるものである。
米国特許および公開特許出願、国際特許および特許出願、ならびに定期刊行物の参考文献または他の公的に入手可能な文献を含む、本明細書に引用されているいずれの参考文献も、各参考文献が関連する本出願の部分に適用可能な当該参考文献の1つまたは複数の部分に対して各文献が具体的に引用されるのと同程度にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
Claims (224)
- 後眼部疾患もしくは障害、眼周囲の疾患、障害もしくは病状、眼球外の疾患、障害もしくは病状、または前眼部疾患もしくは障害の治療または予防を必要とするヒトまたは獣医対象動物における前記疾患または障害を治療または予防するための医薬への使用に適する組成物であって、(a)少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチド(CMP)と、(b)1つまたは複数の製薬に適した担体とを含む組成物。
- 前記少なくとも1つのCMPが少なくとも1つの治療化合物(TC)に連結されてCMP-TCコンジュゲートを形成している、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NOs: 1-388および397-416のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NOs: 1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388および397-416のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NO: 1に対応するアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NOs: 4、5および6のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NOs: 9、388および397-416のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NOs:10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-387および397-416のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記後眼部疾患または障害が、網膜、網膜血管、網膜神経または視神経に関わる、請求項1に記載の組成物。
- 前記後眼部疾患または障害が網膜上皮に関わる、請求項9に記載の組成物。
- 前記後眼部疾患または障害が、黄斑変性、網膜色素変性、網膜裂傷、網膜剥離、網膜症、網膜動脈または静脈閉塞、視神経炎、視神経症および視神経萎縮からなる群から選択される、請求項9または請求項10に記載の組成物。
- 前記黄斑変性が、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性および加齢性黄斑変性から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項11に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの治療化合物が、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、局所麻酔薬、ビタミンまたはその誘導体もしくは前駆体、治療酵素またはその治療断片、抗生物質、治療モノクローナル抗体またはその治療断片、治療融合タンパク質、プロスタグランジン類似体、増殖因子、神経ペプチド、α-アドレナリン拮抗薬、β-アドレナリン拮抗薬、細胞表面受容体拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記ステロイド性抗炎症薬が、プレドニゾロンまたはその製薬上許容し得る塩である、請求項14に記載の組成物。
- 前記ステロイド性抗炎症薬が酢酸プレドニゾロンである、請求項15に記載の組成物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラクおよびインデン誘導体、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記局所麻酔薬が、テトラカイン、リドカイン、オキシブプロカインおよびプロパラカインからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記ビタミンまたはその誘導体もしくは前駆体が、レチノール、トレチノインおよびレチナールからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記治療酵素が、コラゲナーゼおよびセリンプロテアーゼ、またはそれらの治療有効断片からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記抗生物質が、アミノグリコシド抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、スルホンアミド抗生物質、β-ラクタム抗生物質または環状ペプチド抗生物質である、請求項14に記載の組成物。
- 前記アミノグリコシド抗生物質が、ゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、ネオマイシンおよびアミカシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩またはエステルからなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロン抗生物質が、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシンおよびオフロキサシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記スルホンアミド抗生物質が、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール(スルフイソキサゾール)、スルフイソミジン(スルファイソジミジン)、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニトラン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファメトピラジンおよびテレフィチル、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記β-ラクタム抗生物質がペニシリンまたはその誘導体である、請求項21に記載の組成物。
- 前記ペニシリンまたはその誘導体が、ペニシリンG、ペニシリンV、ベンジルペニシリンおよびフェノキシメチルペニシリンからなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記β-ラクタム抗生物質が、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、ナフシリン、アモキシシリン、アンピシリン、チカルシリン、ピペラシリン、リチペネム、カルバペネム、セフェム、モノバクタムおよびβ-ラクタマーゼ阻害薬からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記カルバペネムが、エルタペネム、ドリペネム、イミペネムおよびメロペネム、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記セフェムが、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファピリン、セファクロール、セフォテタン、セファマイシン(セフォキシチン)、セフプロジル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフジニル、セフカペン、セフダロキシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフォタキシム、セフピラミド、セフポドキシム、セフチブテン、セフジトレン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトロザン、セフトビプロール、セフチオフル、セフキノムおよびセフォベシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記モノバクタムが、アズトレオナム、または製薬上許容し得るそれらの塩、エステルもしくは誘導体である、請求項27に記載の組成物。
- 前記β-ラクタマーゼ阻害薬が、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸およびアビバクタム、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記抗生物質が硫酸トブラマイシンである、請求項23に記載の組成物。
- 前記抗生物質が塩酸モキシフロキサシンである、請求項23に記載の組成物。
- 前記抗生物質が塩酸シプロフロキサシンである、請求項23に記載の組成物。
- 前記抗生物質が塩酸ガチフロキサシンである、請求項23に記載の組成物。
- 前記環状ペプチド抗生物質がシクロスポリンである、請求項21に記載の組成物。
- 前記プロスタグランジン類似体が、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、タタノプロステン・ブノドおよびビマトプロスト、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記増殖因子が、EGF、PDGF、TGF-β、IGF-1、VEGFおよびFGF-βからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記神経ペプチドがP物質(SEQ ID NO: 389)である、請求項14に記載の組成物。
- 前記α-アドレナリン拮抗薬が、ブリモニジン、クロニジンおよびアプラクロニジン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記β-アドレナリン拮抗薬が、チモロール、プロプラノロール、アテノロール、レボブノロール、カルテオロール、ベタキソロール、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記β-アドレナリン拮抗薬がマレイン酸チモロールである、請求項41に記載の組成物。
- 前記細胞表面受容体拮抗薬がリフィテグラストまたはエタネルセプトである、請求項14に記載の組成物。
- 前記炭酸脱水酵素阻害薬が、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミドおよびアセタゾラミド、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記炭酸脱水酵素阻害薬が塩酸ドルゾラミドである、請求項44に記載の組成物。
- 前記コラーゲン擬似ペプチドが前記少なくとも1つの治療化合物に直接共有結合により連結されている、請求項2に記載の組成物。
- 前記コラーゲン擬似ペプチドが、連結手段の使用により、前記少なくとも1つの治療化合物に間接的に連結されている、請求項2に記載の組成物。
- 前記連結手段が、第1の末端および第2の末端を有する少なくとも1つのポリマー鎖を含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記ポリマー鎖の前記第1の末端が、前記コラーゲン擬似ペプチド上のリシン残基に結合し、前記ポリマー鎖の前記第2の末端が、前記治療化合物における少なくとも1つのアミノ酸残基上のアミノ基に結合する、請求項48に記載の組成物。
- 前記ポリマー鎖の前記第1の末端が、前記コラーゲン擬似ペプチド上のシステイン残基に結合し、前記ポリマー鎖の前記第2の末端が、前記治療化合物における少なくとも1つのアミノ酸残基上のアミノ基に結合する、請求項48に記載の組成物。
- 前記ポリマー鎖の前記第1の末端が、前記コラーゲン擬似ペプチド上のメチオニン残基に結合し、前記ポリマー鎖の前記第2の末端が、前記治療化合物における少なくとも1つのアミノ酸残基上のアミノ基に結合する、請求項48に記載の組成物。
- 前記治療化合物における前記アミノ酸残基がリシン残基である、請求項49乃至51のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリマー鎖が、少なくとも4つのエチレングリコール・モノマーを含む直鎖状ポリエチレングリコール鎖または星状ポリエチレングリコール部分である、請求項42に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が4から50個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が10から40個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が15から30個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が15から25個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が20から25個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が20、21、22、23、24または25個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が4つのエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が6つのエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が8つのエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が12個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が24個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの治療化合物が、連結手段により前記コラーゲン擬似ペプチドに連結されている少なくとも1つのナノ粒子内に封入されている、請求項2に記載の組成物。
- 前記コラーゲン擬似ペプチドが少なくとも1つのビオチン部分を含み、前記治療分子が少なくとも1つのアビジンまたはストレプトアビジン部分を含み、前記コラーゲン擬似ペプチドにおける前記ビオチン部分が前記治療化合物における前記アビジンまたはストレプトアビジン部分に結合することによって、前記コラーゲン擬似ペプチドを前記治療化合物に連結する、請求項2に記載の組成物。
- 前記コラーゲン擬似ペプチドが少なくとも1つのアビジンまたはストレプトアビジン部分を含み、前記治療分子が少なくとも1つのビオチン部分を含み、前記コラーゲン擬似ペプチドにおける前記アビジンまたはストレプトアビジン部分が前記治療化合物における前記ビオチン部分に結合することによって、前記コラーゲン擬似ペプチドを前記治療化合物に連結する、請求項2に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの治療化合物が、前記コラーゲン擬似ペプチドに架橋することが可能な少なくとも1つの反応性ヒドロキシル基を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの治療化合物が、前記治療化合物におけるヒドロキシル基に結合した前記コラーゲン擬似ペプチドにおけるアミノ基を介して前記コラーゲン擬似ペプチドに直接連結されている、請求項68に記載の組成物。
- 後眼部疾患、障害もしくは創傷、眼周囲の疾患、障害もしくは病状、眼球外の疾患、障害もしくは病状、または前眼部疾患、障害もしくは創傷に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における前記眼疾患、障害または創傷を治療または予防する方法であって、請求項1乃至8および14乃至69のいずれか1項に記載の組成物を、前記後眼部疾患、障害または創傷を治療または予防するのに十分な投与量で前記ヒトまたは獣医対象動物の眼に投与すること、前記ヒトまたは獣医対象動物の眼の状態を経時的にモニタリングすること、ならびに前記後眼部疾患、障害または創傷が治癒、予防または改善されるまで前記組成物を眼に再投与することを含む方法。
- 前記後眼部疾患、障害または創傷が、網膜、網膜血管、網膜神経または視神経に関わる、請求項70に記載の方法。
- 前記後眼部疾患または障害が網膜上皮に関わる、請求項71に記載の方法。
- 前記後眼部疾患または障害が、黄斑変性、網膜色素変性、網膜裂傷、網膜剥離、網膜症、網膜動脈または静脈閉塞、視神経炎、視神経症および視神経萎縮からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記黄斑変性が、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性および加齢性黄斑変性から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項73に記載の方法。
- 前記組成物が眼の結膜または結膜下に投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記結膜下投与が、前記組成物を結膜下円蓋内に投与することによって達成される、請求項76に記載の方法。
- 前記組成物が、該組成物を含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態で眼に投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記組成物が注射により眼に投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記組成物が、眼構造に移植される固体材料上の被膜の形態で眼に投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記組成物が、ウェハ、フィルム、ゲル、メッシュまたはパッチの形態で眼に投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記組成物が、眼構造またはその中に送達される1つまたは複数の球体またはナノ粒子に連結されている、請求項70に記載の方法。
- 後眼部疾患、障害もしくは病状、眼周囲の疾患、障害もしくは病状、眼球外の疾患、障害もしくは病状、または前眼部疾患、障害もしくは病状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における前記疾患、障害または病状を治療または予防するのに適した医療器具であって、請求項1乃至8および14乃至69のいずれか1項に記載の組成物の少なくとも1つを含む医療器具。
- ステント、シャント、縫合糸、吸収性メッシュ、吸収性パッチ、薬物放出ウェハ、フィルムおよび内部注入ポンプからなる群から選択される、請求項83に記載の医療器具。
- 後眼部疾患、障害もしくは病状、眼周囲の疾患、障害もしくは病状、眼球外の疾患、障害もしくは病状、または前眼部疾患、障害もしくは病状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における前記疾患、障害または病状を治療、改善または予防する方法であって、請求項83に記載の医療器具を前記ヒトまたは獣医対象動物の眼に移植すること、および前記眼疾患、障害または病状が治癒、改善または予防されるまで前記ヒトまたは獣医対象動物の病状をモニタリングすることを含む方法。
- 前記後眼部疾患、障害または病状が、網膜、網膜血管、網膜神経または視神経に関わる、請求項85に記載の方法。
- 前記後眼部疾患または障害が網膜上皮に関わる、請求項86に記載の方法。
- 前記後眼部疾患または障害が、黄斑変性、網膜色素変性、網膜裂傷、網膜剥離、網膜症、網膜動脈または静脈閉塞、視神経炎、視神経症および視神経萎縮からなる群から選択される、請求項86に記載の方法。
- 前記黄斑変性が、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性および加齢性黄斑変性からなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項89に記載の方法。
- 神経または神経系疾患または障害の治療または予防を必要とするヒトまたは獣医対象動物における前記疾患または障害を治療または予防するための医薬への使用に好適な組成物であって、(a)少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチド(CMP)と、(b)1つまたは複数の製薬に適した担体とを含む組成物。
- 前記少なくとも1つのCMPが少なくとも1つの治療化合物(TC)に連結されてCMP-TCコンジュゲートを形成している、請求項91に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NOs: 1-388および391-416のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項91に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NOs: 1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348および359-391のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項91に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NO: 1に対応するアミノ酸配列を有する、請求項91に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NOs: 3、4、5および6のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項91に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのコラーゲン擬似ペプチドが、SEQ ID NOs: 13および391-416のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する、請求項91に記載の組成物。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が眼に関わる、請求項91に記載の組成物。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が、角膜、角膜神経、網膜、網膜神経または視神経に関わる、請求項98に記載の組成物。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が網膜上皮に関わる、請求項99に記載の組成物。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が、1つまたは複数の角膜神経の損傷もしくは炎症、急性角膜痛、慢性角膜痛、緑内障、黄斑変性、網膜色素変性、神経栄養性角膜炎、網膜裂傷、網膜剥離、網膜症、視神経炎、視神経症、脳神経麻痺および視神経萎縮からなる群から選択される、請求項98乃至100のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記黄斑変性が、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性および加齢性黄斑変性から選択される、請求項101に記載の組成物。
- 前記網膜症が、糖尿病性網膜症、虚血性網膜症または増殖性網膜症である、請求項101に記載の組成物。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が、末梢神経系または中枢神経系に関わる、請求項91に記載の組成物。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が、1つまたは複数の神経または神経突起の傷害および神経変性疾患または障害からなる群から選択される、請求項104に記載の組成物。
- 前記傷害が、神経、神経線維または神経束の離断、挫滅傷またはねじり傷である、請求項105に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患または障害が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病からなる群から選択される、請求項105に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの治療化合物が、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、局所麻酔薬、ビタミンまたはその誘導体もしくは前駆体、治療酵素またはその治療断片、抗生物質、治療モノクローナル抗体またはその治療断片、治療融合タンパク質、プロスタグランジン類似体、増殖因子、神経ペプチド、α-アドレナリン拮抗薬、β-アドレナリン拮抗薬、細胞表面受容体拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項92に記載の組成物。
- 前記ステロイド性抗炎症薬が、プレドニゾロンまたはその製薬上許容し得る塩である、請求項108に記載の組成物。
- 前記ステロイド性抗炎症薬が酢酸プレドニゾロンである、請求項109に記載の組成物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラクおよびインデン誘導体、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記局所麻酔薬が、テトラカイン、リドカイン、オキシブプロカインおよびプロパラカインからなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記ビタミンまたはその誘導体もしくは前駆体が、レチノール、トレチノインおよびレチナールからなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記治療酵素が、コラゲナーゼおよびセリンプロテアーゼ、またはそれらの治療有効断片からなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記抗生物質が、アミノグリコシド抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、スルホンアミド抗生物質、β-ラクタム抗生物質または環状ペプチド抗生物質である、請求項108に記載の組成物。
- 前記アミノグリコシド抗生物質が、ゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、ネオマイシンおよびアミカシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩またはエステルからなる群から選択される、請求項115に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロン抗生物質が、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシンおよびオフロキサシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項115に記載の組成物。
- 前記スルホンアミド抗生物質が、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール(スルフイソキサゾール)、スルフイソミジン(スルファイソジミジン)、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニトラン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファメトピラジンおよびテレフチル、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項115に記載の組成物。
- 前記β-ラクタム抗生物質がペニシリンまたはその誘導体である、請求項115に記載の組成物。
- 前記ペニシリンまたはその誘導体が、ペニシリンG、ペニシリンV、ベンジルペニシリンおよびフェノキシメチルペニシリンからなる群から選択される、請求項119に記載の組成物。
- 前記β-ラクタム抗生物質が、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、ナフシリン、アモキシシリン、アンピシリン、チカルシリン、ピペラシリン、リチペネム、カルバペネム、セフェム、モノバクタムおよびβ-ラクタマーゼ阻害薬からなる群から選択される、請求項115に記載の組成物。
- 前記カルバペネムが、エルタペネム、ドリペネム、イミペネムおよびメロペネム、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項121に記載の組成物。
- 前記セフェムが、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファピリン、セファクロール、セフォテタン、セファマイシン(セフォキシチン)、セフプロジル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフジニル、セフカペン、セフダロキシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフタキシム、セフピラミド、セフポドキシム、セフチブテン、セフジトレン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトロザン、セフトビプロール、セフチオフル、セフキノムおよびセフォベシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項121に記載の組成物。
- 前記モノバクタムが、アズトレオナム、または製薬上許容し得るそれらの塩、エステルもしくは誘導体である、請求項121に記載の組成物。
- 前記β-ラクタマーゼ阻害薬が、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸およびアビバクタム、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項121に記載の組成物。
- 前記抗生物質が硫酸トブラマイシンである、請求項115に記載の組成物。
- 前記抗生物質が塩酸モキシフロキサシンである、請求項115に記載の組成物。
- 前記抗生物質が塩酸シプロフロキサシンである、請求項115に記載の組成物。
- 前記抗生物質が塩酸ガチフロキサシンである、請求項115に記載の組成物。
- 前記環状ペプチド抗生物質がシクロスポリンである、請求項115に記載の組成物。
- 前記プロスタグランジン類似体が、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、タタノプロステン・ブノドおよびビマトプロスト、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記増殖因子が、EGF、PDGF、TGF-β、IGF-1、VEGFおよびFGF-βからなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記神経ペプチドがP物質(SEQ ID NO: 389)である、請求項108に記載の組成物。
- 前記α-アドレナリン拮抗薬が、ブリモニジン、クロニジンおよびアプラクロニジン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体からなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記β-アドレナリン拮抗薬が、チモロール、プロプラノロール、アテノロール、レボブノロール、カルテオロール、ベタキソロール、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記β-アドレナリン拮抗薬がマレイン酸チモロールである、請求項135に記載の組成物。
- 前記細胞表面受容体拮抗薬がリフィテグラストまたはエタネルセプトである、請求項108に記載の組成物。
- 前記炭酸脱水酵素阻害薬が、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミドおよびアセタゾラミド、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体からなる群から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記炭酸脱水酵素阻害薬が塩酸ドルゾラミドである、請求項138に記載の組成物。
- 前記コラーゲン擬似ペプチドが前記少なくとも1つの治療化合物に直接共有結合により連結されている、請求項92に記載の組成物。
- 前記コラーゲン擬似ペプチドが、連結手段の使用により、前記少なくとも1つの治療化合物に間接的に連結されている、請求項92に記載の組成物。
- 前記連結手段が、第1の末端および第2の末端を有する少なくとも1つのポリマー鎖を含む、請求項141に記載の組成物。
- 前記ポリマー鎖の前記第1の末端が、前記コラーゲン擬似ペプチド上のリシン残基に結合し、前記ポリマー鎖の前記第2の末端が、前記治療化合物における少なくとも1つのアミノ酸残基上のアミノ基に結合する、請求項142に記載の組成物。
- 前記ポリマー鎖の前記第1の末端が、前記コラーゲン擬似ペプチド上のシステイン残基に結合し、前記ポリマー鎖の前記第2の末端が、前記治療化合物における少なくとも1つのアミノ酸残基上のアミノ基に結合する、請求項142に記載の組成物。
- 前記ポリマー鎖の前記第1の末端が、前記コラーゲン擬似ペプチド上のメチオニン残基に結合し、前記ポリマー鎖の前記第2の末端が、前記治療化合物における少なくとも1つのアミノ酸残基上のアミノ基に結合する、請求項142に記載の組成物。
- 前記治療化合物における前記アミノ酸残基がリシン残基である、請求項143乃至145のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリマー鎖が、少なくとも4つのエチレングリコール・モノマーを含む直鎖状ポリエチレングリコール鎖または星状ポリエチレングリコール部分である、請求項146に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が4から50個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が10から40個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が15から30個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が15から25個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が20から25個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が20、21、22、23、24または25個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が4つのエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が6つのエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が8つのエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が12個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記直鎖状ポリマー鎖が24個のエチレングリコール・モノマーを含む、請求項147に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの治療化合物が、連結手段により前記コラーゲン擬似ペプチドに連結されている少なくとも1つのナノ粒子内に封入されている、請求項92に記載の組成物。
- 前記コラーゲン擬似ペプチドが少なくとも1つのビオチン部分を含み、前記治療分子が少なくとも1つのアビジンまたはストレプトアビジン部分を含み、前記コラーゲン擬似ペプチドにおける前記ビオチン部分が前記治療化合物における前記アビジンまたはストレプトアビジン部分に結合することによって、前記コラーゲン擬似ペプチドを前記治療化合物に連結する、請求項92に記載の組成物。
- 前記コラーゲン擬似ペプチドが少なくとも1つのアビジンまたはストレプトアビジン部分を含み、前記治療分子が少なくとも1つのビオチン部分を含み、前記コラーゲン擬似ペプチドにおける前記アビジンまたはストレプトアビジン部分が前記治療化合物における前記ビオチン部分に結合することによって、前記コラーゲン擬似ペプチドを前記治療化合物に連結する、請求項92に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの治療化合物が、前記コラーゲン擬似ペプチドに架橋することが可能な少なくとも1つの反応性ヒドロキシル基を含む、請求項92に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの治療化合物が、前記治療化合物におけるヒドロキシル基に結合した前記コラーゲン擬似ペプチドにおけるアミノ基を介して前記コラーゲン擬似ペプチドに直接連結されている、請求項162に記載の組成物。
- 神経もしくは神経系疾患、障害または創傷に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷を治療または予防する方法であって、請求項91乃至98および104乃至159のいずれか1項に記載の組成物を、前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷を治療または予防するのに十分な投与量で前記ヒトまたは獣医対象動物に投与すること、前記ヒトまたは獣医対象動物における前記疾患または障害の状態または進行を経時的にモニタリングすること、ならびに前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷が治癒、予防または改善されるまで前記組成物をヒトまたは獣医対象動物に再投与することを含む方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷が眼に関わる、請求項164に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷が、角膜、角膜神経、網膜、網膜神経または視神経に関わる、請求項165に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が網膜上皮に関わる、請求項166に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が、緑内障、黄斑変性、網膜色素変性、網膜裂傷、網膜剥離、網膜症、急性角膜痛、慢性角膜痛、視神経炎、視神経症、脳神経麻痺および視神経萎縮からなる群から選択される、請求項165乃至167のいずれか1項に記載の方法。
- 前記黄斑変性が、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性および加齢性黄斑変性から選択される、請求項168に記載の方法。
- 前記網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項168に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷が、末梢神経系または中枢神経系に関わる、請求項164に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷が1つまたは複数の神経または神経突起の傷害および神経変性疾患または障害からなる群から選択される、請求項164に記載の方法。
- 前記傷害が、神経、神経線維または神経束の離断である、請求項172に記載の方法。
- 前記神経変性疾患または障害が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、外傷性エンセファロパシー、非アルツハイマー性認知症、脳炎および髄膜炎からなる群から選択される、請求項172に記載の方法。
- 前記組成物が眼の結膜または結膜下に投与される、請求項165に記載の方法。
- 前記結膜下投与が、前記組成物を結膜下円蓋内に投与することによって達成される、請求項175に記載の方法。
- 前記組成物が、該組成物を含む溶液または懸濁液の1つまたは複数の液滴の形態でヒトまたは獣医対象動物に投与される、請求項164に記載の方法。
- 前記組成物が注射によりヒトまたは獣医対象動物に投与される、請求項164に記載の方法。
- 前記組成物が、ヒトまたは獣医対象動物に移植される固体材料上の被膜の形態でヒトまたは獣医対象動物に投与される、請求項164に記載の方法。
- 前記組成物が、ウェハ、フィルム、ゲル、メッシュ、スリーブまたはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に投与される、請求項164に記載の方法。
- 前記ウェハ、フィルム、ゲル、メッシュ、スリーブまたはパッチに前記組成物が含浸されている、請求項180に記載の方法。
- 前記組成物が、前記ヒトまたは獣医対象動物、またはその中に送達される1つまたは複数の球体またはナノ粒子に連結されている、請求項164に記載の方法。
- 後眼部疾患、障害もしくは病状、眼周囲の疾患、障害もしくは病状、眼球外の疾患、障害もしくは病状、または前眼部疾患、障害もしくは病状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における前記疾患、障害または病状を治療または予防するのに好適な医療器具であって、請求項91乃至98および104乃至159のいずれか1項に記載の組成物の少なくとも1つを含む医療器具。
- ステント、シャント、縫合糸、吸収性メッシュ、スリーブ、吸収性パッチ、薬物放出ウェハ、フィルムおよび内部注入ポンプからなる群から選択される、請求項183に記載の医療器具。
- 前記ステント、シャント、縫合糸、吸収性メッシュ、スリーブ、吸収性パッチ、薬物放出ウェハまたはフィルムに前記組成物が含浸されている、請求項184に記載の医療器具。
- 神経もしくは神経系疾患、障害もしくは病状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における前記疾患、障害または病状を治療、改善または予防する方法であって、請求項183に記載の医療器具を前記ヒトまたは獣医対象動物に移植すること、および前記神経または神経系疾患、障害または病状が治癒、改善または予防されるまで前記ヒトまたは獣医対象動物の病状をモニタリングすることを含む方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷が眼に関わる、請求項186に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患、障害または病状が、網膜、網膜神経または視神経に関わる、請求項187に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が網膜上皮に関わる、請求項188に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患または障害が、緑内障、黄斑変性、網膜色素変性、網膜裂傷、網膜剥離、網膜症、急性角膜痛、慢性角膜痛、視神経炎、視神経症、脳神経麻痺および視神経萎縮からなる群から選択される、請求項187乃至189のいずれか1項に記載の方法。
- 前記黄斑変性が、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性および加齢性黄斑変性から選択される、請求項190に記載の方法。
- 前記網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項190に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷が、末梢神経系または中枢神経系に関わる、請求項186に記載の方法。
- 前記神経もしくは神経系疾患、障害または創傷が1つまたは複数の神経または神経突起の傷害および神経変性疾患または障害からなる群から選択される、請求項186に記載の方法。
- 前記傷害が、神経、神経線維または神経束の離断である、請求項194に記載の方法。
- 前記神経変性疾患または障害が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病からなる群から選択される、請求項194に記載の方法。
- 前記組成物を含む溶液または懸濁液の前記1つまたは複数の液滴が眼の表面に投与される、請求項177に記載の方法。
- 前記組成物またはその成分が眼の表面から後眼部に移動または輸送される、請求項197に記載の方法。
- 前記組成物またはその成分が眼の網膜に移動または輸送される、請求項198に記載の方法。
- 前記組成物またはその成分が眼の網膜の神経節細胞層に移動または輸送される、請求項199に記載の方法。
- 前記前眼部疾患または障害が角膜または角膜神経に関わる、請求項1に記載の組成物。
- 前記前眼部疾患または障害が、緑内障、白内障、硝子体接着または飛蚊症、乾性眼病、角膜炎、非感染性角膜潰瘍、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、硝子体炎、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎(JIA)関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田(VKH)病、非感染性汎ブドウ膜炎、拡張症、円すい角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜擦過傷、急性角膜痛、慢性角膜痛、および眼手術に起因する眼の術後症状からなる群から選択される、請求項201に記載の組成物。
- 前記急性角膜痛または慢性角膜痛が、角膜神経の損傷もしくは傷害、または角膜除神経に起因する、請求項211に記載の組成物。
- 前記前眼部疾患または障害が角膜または角膜神経に関わる、請求項70に記載の方法。
- 前記前眼部疾患または障害が、緑内障、白内障、硝子体接着または飛蚊症、乾性眼病、角膜炎、非感染性角膜潰瘍、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、硝子体炎、拡張症、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎(JIA)関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田(VKH)病、非感染性汎ブドウ膜炎、円すい角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜擦過傷、急性角膜痛、慢性角膜痛、および眼手術に起因する眼の術後症状からなる群から選択される、請求項213に記載の方法。
- 前記急性角膜痛または慢性角膜痛が、角膜神経の損傷もしくは傷害、または角膜除神経に起因する、請求項214に記載の方法。
- 前記前眼部疾患または障害が角膜または角膜神経に関わる、請求項85に記載の方法。
- 前記前眼部疾患または障害が、緑内障、白内障、硝子体接着または飛蚊症、乾性眼病、角膜炎、非感染性角膜潰瘍、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、硝子体炎、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎(JIA)関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田(VKH)病、非感染性汎ブドウ膜炎、拡張症、円すい角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜擦過傷、急性角膜痛、慢性角膜痛、および眼手術に起因する眼の術後症状からなる群から選択される、請求項216に記載の方法。
- 前記急性角膜痛または慢性角膜痛が、角膜神経の損傷もしくは傷害、または角膜除神経に起因する、請求項217に記載の方法。
- 前記前眼部疾患または障害が角膜または角膜神経に関わる、請求項186に記載の組成物。
- 前記前眼部疾患または障害が、緑内障、白内障、硝子体接着または飛蚊症、乾性眼病、角膜炎、非感染性角膜潰瘍、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、硝子体炎、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎(JIA)関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田(VKH)病、非感染性汎ブドウ膜炎、拡張症、円すい角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜擦過傷、急性角膜痛、慢性角膜痛、および眼手術に起因する眼の術後症状からなる群から選択される、請求項219に記載の方法。
- 前記急性角膜痛または慢性角膜痛が、角膜神経の損傷もしくは傷害、または角膜除神経に起因する、請求項220に記載の組成物。
- 前記眼周囲の疾患、障害もしくは病状、または前記眼球外の疾患、障害もしくは病状が脳神経麻痺である、請求項1に記載の組成物。
- 前記脳神経麻痺が、第3脳神経麻痺、第4脳神経麻痺、第5脳神経麻痺、第6脳神経麻痺および第7脳神経麻痺からなる群から選択される、請求項222に記載の組成物。
- 前記第5脳神経麻痺が三叉神経痛およびヘルペス後帯状疱疹神経痛である、請求項223に記載の組成物。
- 前記第7脳神経麻痺がベル麻痺である、請求項223に記載の組成物。
- 前記眼周囲の疾患、障害もしくは病状、または前記眼球外の疾患、障害もしくは病状が脳神経麻痺である、請求項70または請求項85に記載の方法。
- 前記脳神経麻痺が、第3脳神経麻痺、第4脳神経麻痺、第5脳神経麻痺、第6脳神経麻痺および第7脳神経麻痺からなる群から選択される、請求項226に記載の方法。
- 前記第5脳神経麻痺が三叉神経痛およびヘルペス後帯状疱疹神経痛である、請求項227に記載の方法。
- 前記第7脳神経麻痺がベル麻痺である、請求項227に記載の方法。
- 前記眼周囲の疾患、障害もしくは病状、または前記眼球外の疾患、障害もしくは病状が脳神経麻痺である、請求項83または183に記載の医療器具。
- 前記脳神経麻痺が、第3脳神経麻痺、第4脳神経麻痺、第5脳神経麻痺、第6脳神経麻痺および第7脳神経麻痺からなる群から選択される、請求項230に記載の医療器具。
- 前記第5脳神経麻痺が三叉神経痛およびヘルペス後帯状疱疹神経痛である、請求項231に記載の医療器具。
- 前記第7脳神経麻痺がベル麻痺である、請求項231に記載の医療器具。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962836934P | 2019-04-22 | 2019-04-22 | |
US62/836,934 | 2019-04-22 | ||
US201962933685P | 2019-11-11 | 2019-11-11 | |
US62/933,685 | 2019-11-11 | ||
US202062959282P | 2020-01-10 | 2020-01-10 | |
US62/959,282 | 2020-01-10 | ||
PCT/US2020/029212 WO2020219486A2 (en) | 2019-04-22 | 2020-04-22 | Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022530402A true JP2022530402A (ja) | 2022-06-29 |
JPWO2020219486A5 JPWO2020219486A5 (ja) | 2023-04-27 |
Family
ID=72941814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021562953A Pending JP2022530402A (ja) | 2019-04-22 | 2020-04-22 | コラーゲン・ペプチド系医薬組成物および装置、ならびにそれらの製造方法および使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11389513B2 (ja) |
EP (1) | EP3958889A4 (ja) |
JP (1) | JP2022530402A (ja) |
KR (1) | KR20220031946A (ja) |
CN (1) | CN113795273A (ja) |
AU (1) | AU2020262096A1 (ja) |
BR (1) | BR112021021242A2 (ja) |
CA (1) | CA3132550A1 (ja) |
MX (1) | MX2021012579A (ja) |
SG (1) | SG11202112487QA (ja) |
WO (1) | WO2020219486A2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113527468A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-10-22 | 上海胶媚商贸有限公司 | 一种促进皮肤、骨骼、肌肉功能的胶原蛋白三肽结构 |
US20240016900A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-01-18 | Sustain Holdings, Llc | Collagen peptide-based medicament compositions and uses thereof |
CN115851914A (zh) * | 2022-12-12 | 2023-03-28 | 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 | Loc107985869在制备动眼神经麻痹特异性辅助诊断试剂中的应用 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3283414A (en) | 1964-03-04 | 1966-11-08 | Chavanoz Moulinage Retorderie | Thermal treatment of synthetic textiles |
US3883964A (en) | 1974-07-05 | 1975-05-20 | Olin Corp | Ski boot with adjustable instep plate |
US5252608A (en) | 1988-02-25 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
US5120764A (en) | 1988-11-01 | 1992-06-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
FR2667981A1 (fr) | 1990-10-12 | 1992-04-17 | Thomson Csf | Procede d'assemblage de deux couches constituees de materiaux differents et son application a l'encapsulation hermetique de circuits hybrides. |
US5973112A (en) | 1997-08-25 | 1999-10-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Collagen mimics |
US6197934B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-03-06 | Collagenesis, Inc. | Compound delivery using rapidly dissolving collagen film |
US6946440B1 (en) | 1999-09-15 | 2005-09-20 | Dewoolfson Bruce H | Composition for stabilizing corneal tissue during or after orthokeratology lens wear |
DE602004031410D1 (de) | 2003-04-15 | 2011-03-31 | Aquinox Pharmaceuticals Inc | Inden derivate als pharmazeutika |
US7122521B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-10-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Collagen mimics |
US8283414B2 (en) * | 2004-11-23 | 2012-10-09 | The Johns Hopkins University | Compositions comprising modified collagen and uses therefor |
US9623129B2 (en) | 2005-09-26 | 2017-04-18 | Snip Holdings, Inc. | Methods and therapies for treating inflammatory conditions with exposed collagen |
US9758569B2 (en) | 2006-05-26 | 2017-09-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Collagen mimics |
WO2009017833A2 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Arresto Biosciences | Methods and compositions for treatment and diagnosis of fibrosis, tumor invasion, angiogenesis, and metastasis |
WO2009100360A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Stabilization of the collagen triple helix by o-methylation of hydroxyproline residues |
US9107935B2 (en) | 2009-01-06 | 2015-08-18 | Gilead Biologics, Inc. | Chemotherapeutic methods and compositions |
EP2460541B1 (en) | 2009-07-30 | 2018-01-17 | FUJIFILM Corporation | Kidney-imaging agent comprising recombinant gelatin |
EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
CN103370080A (zh) | 2010-02-04 | 2013-10-23 | 吉联亚生物科技有限公司 | 结合赖氨酰氧化酶样2(loxl2)的抗体和其使用方法 |
EP2585148A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-05-01 | Euclid Systems Corporation | Device and method for the controlled delivery of ophthalmic solutions |
CN103189047A (zh) | 2010-08-02 | 2013-07-03 | 欧几里得系统公司 | 用于缓释药物的胶原基植入体 |
WO2012079088A2 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | The Johns Hopkins University | Mimetic peptides derived from collagen type iv and their use for treating angiogenesis- and lymphangiogenesis- dependent diseases |
WO2013078091A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | The Johns Hopkins University | Collagen mimetic peptides for targeting collagen strands for in vitro and in vivo imaging and therapeutic use |
WO2013123511A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | New York University | Control of hypoxia-inducible gene expression with oligooxopiperazine nonpeptidic helix mimetics |
US10617788B2 (en) | 2014-01-28 | 2020-04-14 | Mccoy Enterprises, Llc | Collagen permeated medical implants |
US9988434B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-06-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Optimal interstrand bridge for collagen mimics |
KR101721059B1 (ko) | 2014-12-26 | 2017-03-30 | 주식회사 아이바이오코리아 | 안구 표면 질환 예방 또는 치료용 약학조성물 |
US10273287B2 (en) | 2015-04-14 | 2019-04-30 | Uab Ferentis | Collagen mimetic peptide |
EP3606570A4 (en) * | 2017-04-06 | 2020-12-30 | Sustain Holdings, LLC | MEDICINAL COMPOSITIONS BASED ON PEPTIDIC COLLAGEN AND DEVICES AND METHODS FOR PRODUCING AND USING THEM |
US20240016900A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-01-18 | Sustain Holdings, Llc | Collagen peptide-based medicament compositions and uses thereof |
-
2020
- 2020-04-22 BR BR112021021242A patent/BR112021021242A2/pt unknown
- 2020-04-22 KR KR1020217037786A patent/KR20220031946A/ko unknown
- 2020-04-22 WO PCT/US2020/029212 patent/WO2020219486A2/en unknown
- 2020-04-22 MX MX2021012579A patent/MX2021012579A/es unknown
- 2020-04-22 SG SG11202112487QA patent/SG11202112487QA/en unknown
- 2020-04-22 US US16/855,097 patent/US11389513B2/en active Active
- 2020-04-22 AU AU2020262096A patent/AU2020262096A1/en active Pending
- 2020-04-22 JP JP2021562953A patent/JP2022530402A/ja active Pending
- 2020-04-22 CA CA3132550A patent/CA3132550A1/en active Pending
- 2020-04-22 EP EP20793550.3A patent/EP3958889A4/en active Pending
- 2020-04-22 CN CN202080030731.4A patent/CN113795273A/zh active Pending
-
2022
- 2022-06-30 US US17/854,986 patent/US20230048200A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112021021242A2 (pt) | 2021-12-21 |
CA3132550A1 (en) | 2020-10-29 |
WO2020219486A2 (en) | 2020-10-29 |
US11389513B2 (en) | 2022-07-19 |
MX2021012579A (es) | 2021-11-12 |
US20230048200A1 (en) | 2023-02-16 |
WO2020219486A3 (en) | 2020-12-03 |
US20200353056A1 (en) | 2020-11-12 |
SG11202112487QA (en) | 2021-12-30 |
KR20220031946A (ko) | 2022-03-14 |
CN113795273A (zh) | 2021-12-14 |
AU2020262096A1 (en) | 2021-11-04 |
WO2020219486A9 (en) | 2021-07-08 |
EP3958889A4 (en) | 2022-12-28 |
EP3958889A2 (en) | 2022-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10717763B2 (en) | Compositions containing HC-HA/PTX3 complexes and methods of use thereof | |
JP6837598B2 (ja) | コラーゲンペプチドに基づく医薬組成物及びデバイス、並びにその製造の方法及び使用 | |
US20230048200A1 (en) | Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof | |
US20240016900A1 (en) | Collagen peptide-based medicament compositions and uses thereof | |
Raimondo | Biomaterial Directed Immune Modulation and Tissue Regeneration in the Context of Skeletal Muscle Injury | |
NZ757742B2 (en) | Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230419 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230419 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240328 |