JP2022527865A

JP2022527865A - ストレスに対するセロトニン４受容体アゴニストの予防的有効性

Info

Publication number: JP2022527865A
Application number: JP2021560628A
Authority: JP
Inventors: デニー，クリスティン，エー．; ガーディアー，アラン，エム．; デイビッド，デニス，ジェイ．; メンデス－デイビッド，インディラ; フェイ，シャーリーン; チェン，ブリアナ，ケイ．
Original assignee: Columbia University of New York
Current assignee: Columbia University of New York
Priority date: 2019-04-09
Filing date: 2020-04-08
Publication date: 2022-06-06
Also published as: EP3952852A4; AU2020271839A1; CN113924087A; MX2021012394A; EP3952852A1; US20220031684A1; CA3136328A1; WO2020210393A1

Abstract

対象においてストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病を予防的に処置するための方法が、提供される。また提供されるのは、対象においてストレスレジリエンスを誘導および／または増強するための方法である。特定の実施形態において、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト、またはその医薬的に許容できる塩もしくは誘導体の有効量が、ストレッサに先立って対象に投与される。【選択図】２Ｄ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月９日出願の米国特許仮出願第６２／８３１，５１７号、２０１９年６月４日出願の米国特許仮出願第６２／８５７，０７５号、および２０１９年１０月４日出願の米国特許仮出願第６２／９１０，８５９号の優先権を主張するものであり、それらの出願はそれぞれ、全体として参照により本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、セロトニン４受容体（５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体４、または５－ＨＴ_４Ｒ）アゴニスト組成物、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などのストレス誘導性情動障害の処置または防止の方法におけるそれらの使用に関する。特定の態様において、本発明の組成物は、ストレッサに先立って投与され得る。

発明の背景
ストレスへの暴露は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の発症の重要因子である。全米併存疾患調査によれば、男性のおよそ６０％および女性の５１％は、生涯のうちに１つまたは複数の外傷事象にさらされている。全人口の７．８％が人生のある時点でＰＴＳＤを経験し、女性（１０．４％）は、男性［５．０％］よりも有意に高い割合でこの障害を経験する［１］。女性は、ストレス関連の不安またはうつ性障害に罹患するリスクが男性の２～３倍である［６１］。伝統的に情動障害は、症状抑制のアプローチから処置されてきた。既存の薬物は、これらの慢性疾患の影響を軽減することを目的とするが、疾患そのものを治癒または防止しない。しかし、ストレスレジリエンスを増強する薬物が開発されれば、それらは潜在的に、リスクのある集団において、ストレス誘導性精神障害を防御するために用いられる可能性がある。

不安障害は、最も一般的な精神障害の１つであり、２５％を超える生涯有病率（Ａ１）および４００億ドルを超える年間財政負担である（Ａ２）。ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）は、ほとんどの不安障害を処置するのに効果的であり、何年もの間、標準処置であり、患者の急性不安症の低減において８０％を超える応答がある（Ａ３）。しかしそれらの長期連日使用は、依存性および記憶喪失のリスクに関連づけられている。その結果それらは多くの場合、不安症を処置するセロトニン（５－ＨＴ）の役割に注目させる選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）などのセロトニン作動薬での慢性処置に取って代わられた。しかしＳＳＲＩは、作用開始が数週間遅延し、不安症患者では４０％の非応答者率であるため（Ａ４）、新規な速効性抗不安薬の開発が求められている。

本発明者らおよび他の者たちは近年、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンが、マウスにおいてストレスの１週間前に投与された場合にストレスに対するレジリエンス増強薬（例えば、予防薬）として作用することを報告した［２～６］。加えて、ヒト患者における限定的データは、ＰＴＳＤ［７］および、おそらく用量特異的様式で産後うつ（ＰＰＤ）［８、９］などの精神障害を防止することにおける（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの潜在能力を実証した。予防薬の有効性は、近年にＧｏｕｌｄおよび共同研究者がグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ_２／３）アンタゴニストにも防御性があることを報告するまで［１０］、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンに限定されてきた。本発明者らは過去に、ＳＳＲＩＦｌｘが予防薬として無効であることを報告したが、他のセロトニン作動薬が効果的予防薬であり得るかどうか、かつ／またはセロトニン作動系が予防的有効性に関与するかどうかは、依然として決定されていない。

５－ＨＴ_４Ｒは、うつ病および不安症を処置するための有望なターゲットである。５－ＨＴ_４Ｒは、５－ＨＴに応答してＧ_Ｓ／サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）／プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）シグナル伝達経路を刺激する代謝型Ｇタンパク質共役受容体である［１１～１５］。５－ＨＴ_４Ｒは、心臓および副腎を含む末梢において、ならびに脳中の扁桃体（ＡＭＧ）、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）、側坐核（ＮＡｃ）、および海馬（ＨＰＣ）などの領域において高度に発現される［１６、１７］。５－ＨＴ_４Ｒノックアウトマウスは、不安様行動およびうつ様行動の増加を提示し、一方で５－ＨＴ_４Ｒの活性化は、ＨＰＣ中の神経新生を刺激し、速効性抗うつ様効果を生じる［１８～２１］。しかし、５－ＨＴ_４Ｒがストレスレジリエンスに関与するかどうか、およびどのように関与するかについては、未だに決定されていない。

ストレス誘導性情動障害の発病を防止する効果的な予防治療のアンメットニーズがある。

発明の概要
本開示は、それを必要とする対象において、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病を防止または遅延するための方法を提供する。方法は、ストレッサに先立って対象に、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）のアゴニスト）、またはその医薬的に許容できる塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含んでよい。

本開示はまた、必要とする対象においてストレスレジリエンスを誘導および／または増強するための方法を提供する。方法は、ストレッサに先立って対象に、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）のアゴニスト）、またはその医薬的に許容できる塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含んでよい。

５－ＨＴ_４Ｒのアゴニストは、１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１（ｎ－ブチル）－４－ピペリジニル］－１－プロパノンＨＣｌ（ＲＳ－６７，３３３またはＲＳ６７３３３）、４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミド一塩酸塩（プルカロプリド）、４－［４－［４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－イルメチル］－テトラヒドロピラン－４－オール（ＰＦ－０４９９５２７４）、またはそれらの組み合わせを含んでよい。

医薬組成物は、ストレッサの約４８時間～約３週間前に対象に投与されてよい。特定の実施形態において、医薬組成物は、ストレッサの約７２時間～約２週間前に対象に投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、ストレッサの約１週間前に対象に投与される。

特定の実施形態において、医薬組成物は、ストレッサに先立って対象に１回投与される。

特定の実施形態において、医薬組成物は、対象に経口、静脈内、鼻内で投与されるか、または注射を介して投与される。

ストレス誘導性情動障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および／または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含んでよい。特定の実施形態において、ストレス誘導性情動障害は、うつ様行動および関連の情動障害、無快感行動および関連の情動障害、不安症および関連の情動障害、認知障害および欠陥および関連の障害、ストレス誘導性恐怖、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。

追加的実施形態において、ストレス誘導性情動障害は、ストレス誘導性精神病を含む。特定の実施形態において、ストレス誘導性精神病は、うつ行動および／または不安行動を含む。

本発明の方法は、ストレス誘導性認知障害および／または低下を防止または遅延してよい。

本発明の方法は、抗うつ薬、抗不安薬、またはそれらの組み合わせの有効量を対象に投与することをさらに含んでよい。

本発明の方法は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、またはその医薬的に許容できる塩もしくは誘導体の有効量を投与することをさらに含んでよい。

本発明の方法は、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、リチウム、リルゾール、プラゾシン、ラモトリギン、イフェンプロジル、またはそれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含んでよい。

対象は、哺乳動物であってよい。特定の実施形態において、対象は、ヒトである。対象は、雌または雄であってよい。

特定の実施形態において、医薬組成物は、ブースターシリーズで投与される。

ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおける体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおける体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおける体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおける体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおける体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおける体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３は、雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスの神経内分泌モデルで誘導されたうつ様および不安様行動を防御する。（１Ａ）実験計画。（１Ｂ）不安様行動（ＥＰＭ、ＮＳＦ）およびうつ様行動（ＳＴ）をテストするための行動アッセイ。（１Ｃ～１Ｆ）６週目までに、ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合体重増加をもたらした。ＲＳおよびＦｌｘ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおける体重減少をもたらした。（１Ｇ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を呈した。（１Ｈ）ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合に、ＥＰＭのオープンアームへの有意に少ない進入を有した。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスのＥＰＭにおけるオープンアームへの進入数を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（１Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭにおいて類似の距離を移動した。（１Ｊ～１Ｋ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を増加させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて摂餌開始潜時を減少させたが、Ｆｌｘ投与は減少させなかった。（１Ｌ）ＣＯＲＴ投与は、ＶＥＨ投与に比較した場合に、ＳＴにおける身繕い期間を減少させた。ＲＳ投与は、ＣＯＲＴ処置マウスにおいて身繕い期間を増加させたが、Ｆｌｘ投与は増加させなかった。（ｎ＝９～１４雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。ＶＥＨ、ビヒクル；Ｖｅｈ、ビヒクル；ＣＯＲＴ、コルチコステロン；Ｆｌｘ、フルオキセチン；ＲＳ、ＲＳ－６７，３３３；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ＳＴ、スプラッシュテスト；ｓｅｃ、秒；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル；ｇ、グラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、新規に誘導された摂餌抑制を防止する。（２Ａ）実験計画。（２Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、ＣＦＣ訓練中に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｃ～２Ｄ）１．５または１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較した場合に、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｅ）１０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３を投与されたマウスは、ＦＳＴの１日目に生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合に、無動状態の低減を呈したが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－６７，３３３の投与では、呈しなかった。（２Ｆ～２Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（２Ｈ～２Ｉ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水マウスに比較した場合に、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（２Ｊ～２Ｋ）マウスの両群は、同等の、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、およびオープンアームへの進入を有した。（２Ｌ～２Ｍ）ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスは、生理食塩水マウスに比較した場合に、有意に低減された摂餌開始潜時を呈した。（２Ｎ）両群のマウスは、ＮＳＦ後にホームケージにおいて同等量の餌を食した。（２Ｏ）摂餌妨害後、両群のマウスは、同等量の体重を失った。（ｎ＝５～２９雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｎｏ、数；ｃｍ、センチメートル。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。ＲＳ－６７，３３３の単回予防投与は、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて新規に誘導された食欲減退を防止するが、恐怖様またはうつ様行動を改変しない。（３Ａ）実験計画。（３Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｃ～３Ｄ）全群が、再暴露の際に同等レベルのすくみ行動を呈した。（３Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｆ～３Ｇ）マウスの全群が、ＦＳＴの２日目に同等量の無動状態を有した。（３Ｈ～３Ｉ）ＲＳ－６７，３３３は、移動距離またはＯＦの中央で過ごした時間を改変しなかった。（３Ｊ）ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間は、マウスの全群で同等であった。（３Ｋ）ＥＰＭのオープンアームへの進入は、マウスの全群で同等であった。（３Ｌ～３Ｍ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＦにおける摂餌開始潜時を有意に低減した。（３Ｎ）ＲＳ－６７，３３３の単回予防用量（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ホームケージで食した餌の量または（３Ｏ）体重を改変しなかった。（ｎ＝６～１１雌マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｇ、グラム；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌプルカロプリド；ＰＦＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防投与は、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させる。（４Ａ）実験計画。（４Ｂ）全てのマウスが、ＣＦＣ訓練中に同等レベルのすくみ行動を呈した。（４Ｃ～４Ｄ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、生理食塩水投与に比較した場合に学習された恐怖を減弱したが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、減弱しなかった。（４Ｅ）マウスの全群が、ＦＳＴの１日目に同等量の無動状態を有した。（４Ｆ～４Ｇ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、およびＰＦ－０４９９５２７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＳＴの２日目に無動時間を有意に減少させたが、プルカロプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＰＦ－０４９９５２７４（３ｍｇ／ｋｇ）は、減少させなかった。（４Ｈ）マウスの全群が、ＯＦにおいて同等量の距離を移動した。（４Ｉ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームにおいて同等量の時間を過ごした。（４Ｊ）マウスの全群が、ＥＰＭのオープンアームへの同等数の進入を有した。（４Ｋ～４Ｌ）マウスの全群が、ＮＳＦにおいてペレットへの同等の接近潜時を有した。（４Ｍ）マウスの全群が、ＮＳＦのための摂餌妨害後に同等量の体重を失った。（ｎ＝５～１０雄マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１。^＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＰＦ、ＰＦ－０４９９５２７４；ＣＦＣ、文脈的恐怖条件づけ；ＦＳＴ、強制水泳テスト；ＯＦ、オープンフィールド；ＥＰＭ、高架式十字迷路；ＮＳＦ、新規環境による摂餌抑制；ｍｉｎ、分；ｓｅｃ、秒；ｃｍ、センチメートル；ｎｏ、数；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドは、ＣＡ３における大きなＡＭＰＡ駆動性シナプスバーストを低減することによる共通機序を呈する。（５Ａ）実験計画。（５Ｂ）平均ＥＰＳＣ振幅は、群間で異ならなかった。（５Ｃ）ＥＰＳＣの平均数（２０秒の記録枠内）は、群間で異ならなかった。（５Ｄ）生理食塩水処置マウスは、典型的にはＥＰＳＣの大きなバーストを呈し（－５９０．８±１３．８５ｐＡ）、それはＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸにより遮断された。これらの大きなＡＭＰＡ受容体介在性シグナルは、（５Ｅ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン処置マウスまたは（５Ｆ）プルカロプリド処置マウスのどちらにも存在しなかった。（ｎ＝５～７マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＣＡ３、アンモン角３；ｐＡ、ピコアンペア；ＥＰＳＣ、興奮性シナプス後電流；ｎｏ、数；００ＮＢＱＸ、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイル－ベンゾ［ｆ］キノキサリン；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｍｓ、ミリ秒。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドは、ＣＡ３における大きなＡＭＰＡ駆動性シナプスバーストを低減することによる共通機序を呈する。（５Ａ）実験計画。（５Ｂ）平均ＥＰＳＣ振幅は、群間で異ならなかった。（５Ｃ）ＥＰＳＣの平均数（２０秒の記録枠内）は、群間で異ならなかった。（５Ｄ）生理食塩水処置マウスは、典型的にはＥＰＳＣの大きなバーストを呈し（－５９０．８±１３．８５ｐＡ）、それはＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸにより遮断された。これらの大きなＡＭＰＡ受容体介在性シグナルは、（５Ｅ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン処置マウスまたは（５Ｆ）プルカロプリド処置マウスのどちらにも存在しなかった。（ｎ＝５～７マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＣＡ３、アンモン角３；ｐＡ、ピコアンペア；ＥＰＳＣ、興奮性シナプス後電流；ｎｏ、数；００ＮＢＱＸ、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイル－ベンゾ［ｆ］キノキサリン；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｍｓ、ミリ秒。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドは、ＣＡ３における大きなＡＭＰＡ駆動性シナプスバーストを低減することによる共通機序を呈する。（５Ａ）実験計画。（５Ｂ）平均ＥＰＳＣ振幅は、群間で異ならなかった。（５Ｃ）ＥＰＳＣの平均数（２０秒の記録枠内）は、群間で異ならなかった。（５Ｄ）生理食塩水処置マウスは、典型的にはＥＰＳＣの大きなバーストを呈し（－５９０．８±１３．８５ｐＡ）、それはＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸにより遮断された。これらの大きなＡＭＰＡ受容体介在性シグナルは、（５Ｅ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン処置マウスまたは（５Ｆ）プルカロプリド処置マウスのどちらにも存在しなかった。（ｎ＝５～７マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＣＡ３、アンモン角３；ｐＡ、ピコアンペア；ＥＰＳＣ、興奮性シナプス後電流；ｎｏ、数；００ＮＢＱＸ、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイル－ベンゾ［ｆ］キノキサリン；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｍｓ、ミリ秒。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドは、ＣＡ３における大きなＡＭＰＡ駆動性シナプスバーストを低減することによる共通機序を呈する。（５Ａ）実験計画。（５Ｂ）平均ＥＰＳＣ振幅は、群間で異ならなかった。（５Ｃ）ＥＰＳＣの平均数（２０秒の記録枠内）は、群間で異ならなかった。（５Ｄ）生理食塩水処置マウスは、典型的にはＥＰＳＣの大きなバーストを呈し（－５９０．８±１３．８５ｐＡ）、それはＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸにより遮断された。これらの大きなＡＭＰＡ受容体介在性シグナルは、（５Ｅ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン処置マウスまたは（５Ｆ）プルカロプリド処置マウスのどちらにも存在しなかった。（ｎ＝５～７マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＣＡ３、アンモン角３；ｐＡ、ピコアンペア；ＥＰＳＣ、興奮性シナプス後電流；ｎｏ、数；００ＮＢＱＸ、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイル－ベンゾ［ｆ］キノキサリン；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｍｓ、ミリ秒。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドは、ＣＡ３における大きなＡＭＰＡ駆動性シナプスバーストを低減することによる共通機序を呈する。（５Ａ）実験計画。（５Ｂ）平均ＥＰＳＣ振幅は、群間で異ならなかった。（５Ｃ）ＥＰＳＣの平均数（２０秒の記録枠内）は、群間で異ならなかった。（５Ｄ）生理食塩水処置マウスは、典型的にはＥＰＳＣの大きなバーストを呈し（－５９０．８±１３．８５ｐＡ）、それはＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸにより遮断された。これらの大きなＡＭＰＡ受容体介在性シグナルは、（５Ｅ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン処置マウスまたは（５Ｆ）プルカロプリド処置マウスのどちらにも存在しなかった。（ｎ＝５～７マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＣＡ３、アンモン角３；ｐＡ、ピコアンペア；ＥＰＳＣ、興奮性シナプス後電流；ｎｏ、数；００ＮＢＱＸ、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイル－ベンゾ［ｆ］キノキサリン；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｍｓ、ミリ秒。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドは、ＣＡ３における大きなＡＭＰＡ駆動性シナプスバーストを低減することによる共通機序を呈する。（５Ａ）実験計画。（５Ｂ）平均ＥＰＳＣ振幅は、群間で異ならなかった。（５Ｃ）ＥＰＳＣの平均数（２０秒の記録枠内）は、群間で異ならなかった。（５Ｄ）生理食塩水処置マウスは、典型的にはＥＰＳＣの大きなバーストを呈し（－５９０．８±１３．８５ｐＡ）、それはＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸにより遮断された。これらの大きなＡＭＰＡ受容体介在性シグナルは、（５Ｅ）（Ｒ，Ｓ）－ケタミン処置マウスまたは（５Ｆ）プルカロプリド処置マウスのどちらにも存在しなかった。（ｎ＝５～７マウス／群）。エラーバーは、±ＳＥＭを表す。Ｓａｌ、生理食塩水：Ｋ、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン；Ｐｒｕｃａｌ、プルカロプリド；ＣＡ３、アンモン角３；ｐＡ、ピコアンペア；ＥＰＳＣ、興奮性シナプス後電流；ｎｏ、数；００ＮＢＱＸ、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイル－ベンゾ［ｆ］キノキサリン；ｍｇ、ミリグラム；ｋｇ、キログラム；ｍｓ、ミリ秒。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統において速効性抗不安様効果を誘導する。（６Ａ、６Ｂ）実験計画。（６Ａ）第一の動物コホートでは、ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、行動テストの４５分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を介して投与した。（６Ｂ）第二の動物コホートでは、行動パラダイム開始の４５分前に、処置（ＶまたはＲＳ、０．５μｇ／側）を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に輸注し、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射を介して投与した。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｇ～６Ｈ）抗不安様効果を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（６Ｃ、６Ｄおよびインセット）、またはオープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率として（６Ｄ、６Ｈ）、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定した。（全身および局所注射試験で、それぞれｎ＝１０マウス／群およびｎ＝５～９マウス／群）。（６Ｅ～６Ｆおよび６Ｉ～６Ｊ）新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）パラダイムにおいて、抗不安様効果を、１０分にわたり食べなかった動物の分率として（６Ｅ、６Ｉ）、餌消費量の平均として（インセット）、または摂餌開始潜時の平均として（６Ｆ、６Ｊ）表す。（ｎ＝１０マウス／群、ｎ＝４～８マウス／群）。（６Ｃ～６Ｄおよび６Ｅ～６Ｆ）全身投与。（６Ｇ～６Ｈおよび６Ｉ～６Ｊ）局所投与。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統においてｍＰＦＣのモジュレーションを通して５ＨＴ機能への速効性抗不安様効果を誘導する。（７Ａ）ＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）の投与前に、異なるトラックを実施して、３０分間５－ＨＴニューロンを記録した。この期間の終了時に、ＲＳ６７３３３をｉ．ｐ．投与し、３０分後に、２または３回の続くトラックを、実現した。（７Ｂ）ＤＲＮ５－ＨＴニューロンの発火周波数を、平均発火頻度として評定する。テストされたニューロン数を、各ヒストグラムに示す（合計でｎ＝５マウスへのＲＳ注射前および後にｎ＝２５および２６）。データは、ＲＳ６７３３３の投与前に決定されたＤＲＮ５－ＨＴニューロンの平均±周波数（Ｈｚ）である。（７Ｃ）異なる実験条件でのＤＲＮ５－ＨＴニューロンの典型的な記録。上のパネルのヒストグラムは、１０秒あたりの活動電位数（ＡＰ）を表す（スケールバー）。下のパネルは、両条件でのセロトニン作動性ニューロンの、特徴がはっきりした規則的発火を表す。^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ６７３３３投与前。（７Ｄ）ｐ－ＣＰＡを、３日間に１日２回、ｉ．ｐ．注射し、処置［ビヒクル（Ｖ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）およびＲＳ（０．５μｇ／側）］を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）への最終ｐ－ＣＰＡ投与の２４時間後および行動パラダイム開始の４５分前に輸注した。（７Ｅ）ｐ－ＣＰＡ前処置による皮質５－ＨＴ枯渇を、平均５－ＨＴレベルとして測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。（７Ｆおよび７Ｇ）不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（Ｆおよびインセット）、オープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率（７Ｇ）として、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（ｎ＝８～１１マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．適当な群。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統においてｍＰＦＣのモジュレーションを通して５ＨＴ機能への速効性抗不安様効果を誘導する。（７Ａ）ＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）の投与前に、異なるトラックを実施して、３０分間５－ＨＴニューロンを記録した。この期間の終了時に、ＲＳ６７３３３をｉ．ｐ．投与し、３０分後に、２または３回の続くトラックを、実現した。（７Ｂ）ＤＲＮ５－ＨＴニューロンの発火周波数を、平均発火頻度として評定する。テストされたニューロン数を、各ヒストグラムに示す（合計でｎ＝５マウスへのＲＳ注射前および後にｎ＝２５および２６）。データは、ＲＳ６７３３３の投与前に決定されたＤＲＮ５－ＨＴニューロンの平均±周波数（Ｈｚ）である。（７Ｃ）異なる実験条件でのＤＲＮ５－ＨＴニューロンの典型的な記録。上のパネルのヒストグラムは、１０秒あたりの活動電位数（ＡＰ）を表す（スケールバー）。下のパネルは、両条件でのセロトニン作動性ニューロンの、特徴がはっきりした規則的発火を表す。^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ６７３３３投与前。（７Ｄ）ｐ－ＣＰＡを、３日間に１日２回、ｉ．ｐ．注射し、処置［ビヒクル（Ｖ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）およびＲＳ（０．５μｇ／側）］を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）への最終ｐ－ＣＰＡ投与の２４時間後および行動パラダイム開始の４５分前に輸注した。（７Ｅ）ｐ－ＣＰＡ前処置による皮質５－ＨＴ枯渇を、平均５－ＨＴレベルとして測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。（７Ｆおよび７Ｇ）不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（Ｆおよびインセット）、オープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率（７Ｇ）として、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（ｎ＝８～１１マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．適当な群。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統においてｍＰＦＣのモジュレーションを通して５ＨＴ機能への速効性抗不安様効果を誘導する。（７Ａ）ＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）の投与前に、異なるトラックを実施して、３０分間５－ＨＴニューロンを記録した。この期間の終了時に、ＲＳ６７３３３をｉ．ｐ．投与し、３０分後に、２または３回の続くトラックを、実現した。（７Ｂ）ＤＲＮ５－ＨＴニューロンの発火周波数を、平均発火頻度として評定する。テストされたニューロン数を、各ヒストグラムに示す（合計でｎ＝５マウスへのＲＳ注射前および後にｎ＝２５および２６）。データは、ＲＳ６７３３３の投与前に決定されたＤＲＮ５－ＨＴニューロンの平均±周波数（Ｈｚ）である。（７Ｃ）異なる実験条件でのＤＲＮ５－ＨＴニューロンの典型的な記録。上のパネルのヒストグラムは、１０秒あたりの活動電位数（ＡＰ）を表す（スケールバー）。下のパネルは、両条件でのセロトニン作動性ニューロンの、特徴がはっきりした規則的発火を表す。^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ６７３３３投与前。（７Ｄ）ｐ－ＣＰＡを、３日間に１日２回、ｉ．ｐ．注射し、処置［ビヒクル（Ｖ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）およびＲＳ（０．５μｇ／側）］を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）への最終ｐ－ＣＰＡ投与の２４時間後および行動パラダイム開始の４５分前に輸注した。（７Ｅ）ｐ－ＣＰＡ前処置による皮質５－ＨＴ枯渇を、平均５－ＨＴレベルとして測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。（７Ｆおよび７Ｇ）不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（Ｆおよびインセット）、オープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率（７Ｇ）として、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（ｎ＝８～１１マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．適当な群。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統においてｍＰＦＣのモジュレーションを通して５ＨＴ機能への速効性抗不安様効果を誘導する。（７Ａ）ＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）の投与前に、異なるトラックを実施して、３０分間５－ＨＴニューロンを記録した。この期間の終了時に、ＲＳ６７３３３をｉ．ｐ．投与し、３０分後に、２または３回の続くトラックを、実現した。（７Ｂ）ＤＲＮ５－ＨＴニューロンの発火周波数を、平均発火頻度として評定する。テストされたニューロン数を、各ヒストグラムに示す（合計でｎ＝５マウスへのＲＳ注射前および後にｎ＝２５および２６）。データは、ＲＳ６７３３３の投与前に決定されたＤＲＮ５－ＨＴニューロンの平均±周波数（Ｈｚ）である。（７Ｃ）異なる実験条件でのＤＲＮ５－ＨＴニューロンの典型的な記録。上のパネルのヒストグラムは、１０秒あたりの活動電位数（ＡＰ）を表す（スケールバー）。下のパネルは、両条件でのセロトニン作動性ニューロンの、特徴がはっきりした規則的発火を表す。^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ６７３３３投与前。（７Ｄ）ｐ－ＣＰＡを、３日間に１日２回、ｉ．ｐ．注射し、処置［ビヒクル（Ｖ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）およびＲＳ（０．５μｇ／側）］を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）への最終ｐ－ＣＰＡ投与の２４時間後および行動パラダイム開始の４５分前に輸注した。（７Ｅ）ｐ－ＣＰＡ前処置による皮質５－ＨＴ枯渇を、平均５－ＨＴレベルとして測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。（７Ｆおよび７Ｇ）不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（Ｆおよびインセット）、オープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率（７Ｇ）として、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（ｎ＝８～１１マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．適当な群。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統においてｍＰＦＣのモジュレーションを通して５ＨＴ機能への速効性抗不安様効果を誘導する。（７Ａ）ＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）の投与前に、異なるトラックを実施して、３０分間５－ＨＴニューロンを記録した。この期間の終了時に、ＲＳ６７３３３をｉ．ｐ．投与し、３０分後に、２または３回の続くトラックを、実現した。（７Ｂ）ＤＲＮ５－ＨＴニューロンの発火周波数を、平均発火頻度として評定する。テストされたニューロン数を、各ヒストグラムに示す（合計でｎ＝５マウスへのＲＳ注射前および後にｎ＝２５および２６）。データは、ＲＳ６７３３３の投与前に決定されたＤＲＮ５－ＨＴニューロンの平均±周波数（Ｈｚ）である。（７Ｃ）異なる実験条件でのＤＲＮ５－ＨＴニューロンの典型的な記録。上のパネルのヒストグラムは、１０秒あたりの活動電位数（ＡＰ）を表す（スケールバー）。下のパネルは、両条件でのセロトニン作動性ニューロンの、特徴がはっきりした規則的発火を表す。^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ６７３３３投与前。（７Ｄ）ｐ－ＣＰＡを、３日間に１日２回、ｉ．ｐ．注射し、処置［ビヒクル（Ｖ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）およびＲＳ（０．５μｇ／側）］を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）への最終ｐ－ＣＰＡ投与の２４時間後および行動パラダイム開始の４５分前に輸注した。（７Ｅ）ｐ－ＣＰＡ前処置による皮質５－ＨＴ枯渇を、平均５－ＨＴレベルとして測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。（７Ｆおよび７Ｇ）不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（Ｆおよびインセット）、オープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率（７Ｇ）として、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（ｎ＝８～１１マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．適当な群。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統においてｍＰＦＣのモジュレーションを通して５ＨＴ機能への速効性抗不安様効果を誘導する。（７Ａ）ＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）の投与前に、異なるトラックを実施して、３０分間５－ＨＴニューロンを記録した。この期間の終了時に、ＲＳ６７３３３をｉ．ｐ．投与し、３０分後に、２または３回の続くトラックを、実現した。（７Ｂ）ＤＲＮ５－ＨＴニューロンの発火周波数を、平均発火頻度として評定する。テストされたニューロン数を、各ヒストグラムに示す（合計でｎ＝５マウスへのＲＳ注射前および後にｎ＝２５および２６）。データは、ＲＳ６７３３３の投与前に決定されたＤＲＮ５－ＨＴニューロンの平均±周波数（Ｈｚ）である。（７Ｃ）異なる実験条件でのＤＲＮ５－ＨＴニューロンの典型的な記録。上のパネルのヒストグラムは、１０秒あたりの活動電位数（ＡＰ）を表す（スケールバー）。下のパネルは、両条件でのセロトニン作動性ニューロンの、特徴がはっきりした規則的発火を表す。^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ６７３３３投与前。（７Ｄ）ｐ－ＣＰＡを、３日間に１日２回、ｉ．ｐ．注射し、処置［ビヒクル（Ｖ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）およびＲＳ（０．５μｇ／側）］を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）への最終ｐ－ＣＰＡ投与の２４時間後および行動パラダイム開始の４５分前に輸注した。（７Ｅ）ｐ－ＣＰＡ前処置による皮質５－ＨＴ枯渇を、平均５－ＨＴレベルとして測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。（７Ｆおよび７Ｇ）不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（Ｆおよびインセット）、オープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率（７Ｇ）として、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（ｎ＝８～１１マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．適当な群。急性５－ＨＴ_４受容体刺激は、不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統においてｍＰＦＣのモジュレーションを通して５ＨＴ機能への速効性抗不安様効果を誘導する。（７Ａ）ＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）の投与前に、異なるトラックを実施して、３０分間５－ＨＴニューロンを記録した。この期間の終了時に、ＲＳ６７３３３をｉ．ｐ．投与し、３０分後に、２または３回の続くトラックを、実現した。（７Ｂ）ＤＲＮ５－ＨＴニューロンの発火周波数を、平均発火頻度として評定する。テストされたニューロン数を、各ヒストグラムに示す（合計でｎ＝５マウスへのＲＳ注射前および後にｎ＝２５および２６）。データは、ＲＳ６７３３３の投与前に決定されたＤＲＮ５－ＨＴニューロンの平均±周波数（Ｈｚ）である。（７Ｃ）異なる実験条件でのＤＲＮ５－ＨＴニューロンの典型的な記録。上のパネルのヒストグラムは、１０秒あたりの活動電位数（ＡＰ）を表す（スケールバー）。下のパネルは、両条件でのセロトニン作動性ニューロンの、特徴がはっきりした規則的発火を表す。^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ６７３３３投与前。（７Ｄ）ｐ－ＣＰＡを、３日間に１日２回、ｉ．ｐ．注射し、処置［ビヒクル（Ｖ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）およびＲＳ（０．５μｇ／側）］を、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）への最終ｐ－ＣＰＡ投与の２４時間後および行動パラダイム開始の４５分前に輸注した。（７Ｅ）ｐ－ＣＰＡ前処置による皮質５－ＨＴ枯渇を、平均５－ＨＴレベルとして測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。（７Ｆおよび７Ｇ）不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（Ｆおよびインセット）、オープンアーム内の歩行距離／合計距離の平均比率（７Ｇ）として、および平均合計歩行距離（インセット）として、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（ｎ＝８～１１マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．適当な群。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核における皮質終末刺激の効果。（８Ａ）ＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の刺激後の行動結果に関するタイムライン。それぞれ高架式十字迷路（ＥＰＭ）でのテストの７週間前および１週間前に、ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ｅＹＦＰウイルスを、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に両側的に注射し、光ファイバーを、背側縫線核（ＤＲＮ）に埋め込んだ。（８Ｂ）ウイルスの発現を、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）において確認した。（８Ｃ～８Ｄ）光遺伝学的刺激（３分ＯＮおよび３分ＯＦＦ）の後、抗不安様効果を、レーザＯＮとレーザＯＦＦの間のオープンアームで過ごした時間またはパーセント時間として（８Ｃおよびインセット）、背側縫線核における皮質終末刺激中および刺激後のオープンアームで過ごした時間分布（インセット）、合計距離で割ったオープンアームにおける歩行距離の平均比率として（８Ｄ）、および平均合計歩行距離（インセット）（ｅＹＦＰ：ｎ＝１２マウス／群；ＣｈＲ２：ｎ＝１９マウス／群）として、ＥＰＭ中で測定する。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。レーザＯＮとレーザＯＦＦの間で^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１；ＣＨＲ２とｅＹＦＰ群の間で^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核における皮質終末刺激の効果。（８Ａ）ＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の刺激後の行動結果に関するタイムライン。それぞれ高架式十字迷路（ＥＰＭ）でのテストの７週間前および１週間前に、ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ｅＹＦＰウイルスを、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に両側的に注射し、光ファイバーを、背側縫線核（ＤＲＮ）に埋め込んだ。（８Ｂ）ウイルスの発現を、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）において確認した。（８Ｃ～８Ｄ）光遺伝学的刺激（３分ＯＮおよび３分ＯＦＦ）の後、抗不安様効果を、レーザＯＮとレーザＯＦＦの間のオープンアームで過ごした時間またはパーセント時間として（８Ｃおよびインセット）、背側縫線核における皮質終末刺激中および刺激後のオープンアームで過ごした時間分布（インセット）、合計距離で割ったオープンアームにおける歩行距離の平均比率として（８Ｄ）、および平均合計歩行距離（インセット）（ｅＹＦＰ：ｎ＝１２マウス／群；ＣｈＲ２：ｎ＝１９マウス／群）として、ＥＰＭ中で測定する。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。レーザＯＮとレーザＯＦＦの間で^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１；ＣＨＲ２とｅＹＦＰ群の間で^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核における皮質終末刺激の効果。（８Ａ）ＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の刺激後の行動結果に関するタイムライン。それぞれ高架式十字迷路（ＥＰＭ）でのテストの７週間前および１週間前に、ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ｅＹＦＰウイルスを、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に両側的に注射し、光ファイバーを、背側縫線核（ＤＲＮ）に埋め込んだ。（８Ｂ）ウイルスの発現を、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）において確認した。（８Ｃ～８Ｄ）光遺伝学的刺激（３分ＯＮおよび３分ＯＦＦ）の後、抗不安様効果を、レーザＯＮとレーザＯＦＦの間のオープンアームで過ごした時間またはパーセント時間として（８Ｃおよびインセット）、背側縫線核における皮質終末刺激中および刺激後のオープンアームで過ごした時間分布（インセット）、合計距離で割ったオープンアームにおける歩行距離の平均比率として（８Ｄ）、および平均合計歩行距離（インセット）（ｅＹＦＰ：ｎ＝１２マウス／群；ＣｈＲ２：ｎ＝１９マウス／群）として、ＥＰＭ中で測定する。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。レーザＯＮとレーザＯＦＦの間で^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１；ＣＨＲ２とｅＹＦＰ群の間で^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核における皮質終末刺激の効果。（８Ａ）ＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の刺激後の行動結果に関するタイムライン。それぞれ高架式十字迷路（ＥＰＭ）でのテストの７週間前および１週間前に、ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ｅＹＦＰウイルスを、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に両側的に注射し、光ファイバーを、背側縫線核（ＤＲＮ）に埋め込んだ。（８Ｂ）ウイルスの発現を、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）において確認した。（８Ｃ～８Ｄ）光遺伝学的刺激（３分ＯＮおよび３分ＯＦＦ）の後、抗不安様効果を、レーザＯＮとレーザＯＦＦの間のオープンアームで過ごした時間またはパーセント時間として（８Ｃおよびインセット）、背側縫線核における皮質終末刺激中および刺激後のオープンアームで過ごした時間分布（インセット）、合計距離で割ったオープンアームにおける歩行距離の平均比率として（８Ｄ）、および平均合計歩行距離（インセット）（ｅＹＦＰ：ｎ＝１２マウス／群；ＣｈＲ２：ｎ＝１９マウス／群）として、ＥＰＭ中で測定する。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。レーザＯＮとレーザＯＦＦの間で^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１；ＣＨＲ２とｅＹＦＰ群の間で^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核（ＤＲＮ）におけるグルタミン酸作動性終末の光遺伝学的阻害の後の抗不安様活性のモジュレーション。（９Ａ）内側前頭前野（ｍＰＦＣ）輸注（ジアゼパム［Ｄ］［１．５ｍｇ／側］またはＲＳ６７３３３［ＲＳ］［０．５ｍｇ／側］）、またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内［ｉ．ｐ．］）、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．））もしくはビヒクル（Ｖ）の全身投与の後のＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の阻害後の行動結果に関するタイムライン。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスを、テストの７週間前にｍＰＦＣに両側的に注射した。光ファイバーを、テストの１週間前にＤＲＮに埋め込んだ。局所注射プロトコルでは、２つの注射用カニューレもｍＰＦＣ内に埋め込んだ。薬物処置を、テストの４５分前にｍＰＦＣ中に輸注するか、またはｉ．ｐ．注射した。（９Ｂ）対照ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスの発現が、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）で確認された。（９Ｃ～９Ｆ）ビヒクル、ジアゼパム、またはＲＳの局所輸注（９Ｃ、９Ｄ）または全身投与（９Ｅ、９Ｆ）の行動結果のために、抗不安様効果を、２期間刺激（３分の明暗周期）にわたるオープンアームで過ごした時間（９Ｃ、９Ｅ）もしくはパーセント時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、ＤＲＮ中の皮質終末阻害の前および後のオープンアームで過ごした時間分布として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、合計時間で割ったオープンアーム（ＯＡ）での平均時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、平均合計歩行距離として（パネル９Ｄおよび９Ｆ内のインセット）、または合計距離で割ったＯＡでの歩行距離の平均比率として（９Ｄ、９Ｆ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（局所投与および全身投与でそれぞれ、ｎ＝７～１１マウス／群およびｎ＝７～９マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜．０５、^＊＊ｐ＜．０１ｖｓ．ビヒクル群；^＃ｐ＜．０５、^＃＃ｐ＜．０１ｖｓ．消灯中の適当な群；^＄ｐ＜．０５、^＄＄ｐ＜．０１ｖｓ．点灯中のビヒクル群。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核（ＤＲＮ）におけるグルタミン酸作動性終末の光遺伝学的阻害の後の抗不安様活性のモジュレーション。（９Ａ）内側前頭前野（ｍＰＦＣ）輸注（ジアゼパム［Ｄ］［１．５ｍｇ／側］またはＲＳ６７３３３［ＲＳ］［０．５ｍｇ／側］）、またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内［ｉ．ｐ．］）、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．））もしくはビヒクル（Ｖ）の全身投与の後のＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の阻害後の行動結果に関するタイムライン。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスを、テストの７週間前にｍＰＦＣに両側的に注射した。光ファイバーを、テストの１週間前にＤＲＮに埋め込んだ。局所注射プロトコルでは、２つの注射用カニューレもｍＰＦＣ内に埋め込んだ。薬物処置を、テストの４５分前にｍＰＦＣ中に輸注するか、またはｉ．ｐ．注射した。（９Ｂ）対照ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスの発現が、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）で確認された。（９Ｃ～９Ｆ）ビヒクル、ジアゼパム、またはＲＳの局所輸注（９Ｃ、９Ｄ）または全身投与（９Ｅ、９Ｆ）の行動結果のために、抗不安様効果を、２期間刺激（３分の明暗周期）にわたるオープンアームで過ごした時間（９Ｃ、９Ｅ）もしくはパーセント時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、ＤＲＮ中の皮質終末阻害の前および後のオープンアームで過ごした時間分布として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、合計時間で割ったオープンアーム（ＯＡ）での平均時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、平均合計歩行距離として（パネル９Ｄおよび９Ｆ内のインセット）、または合計距離で割ったＯＡでの歩行距離の平均比率として（９Ｄ、９Ｆ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（局所投与および全身投与でそれぞれ、ｎ＝７～１１マウス／群およびｎ＝７～９マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜．０５、^＊＊ｐ＜．０１ｖｓ．ビヒクル群；^＃ｐ＜．０５、^＃＃ｐ＜．０１ｖｓ．消灯中の適当な群；^＄ｐ＜．０５、^＄＄ｐ＜．０１ｖｓ．点灯中のビヒクル群。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核（ＤＲＮ）におけるグルタミン酸作動性終末の光遺伝学的阻害の後の抗不安様活性のモジュレーション。（９Ａ）内側前頭前野（ｍＰＦＣ）輸注（ジアゼパム［Ｄ］［１．５ｍｇ／側］またはＲＳ６７３３３［ＲＳ］［０．５ｍｇ／側］）、またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内［ｉ．ｐ．］）、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．））もしくはビヒクル（Ｖ）の全身投与の後のＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の阻害後の行動結果に関するタイムライン。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスを、テストの７週間前にｍＰＦＣに両側的に注射した。光ファイバーを、テストの１週間前にＤＲＮに埋め込んだ。局所注射プロトコルでは、２つの注射用カニューレもｍＰＦＣ内に埋め込んだ。薬物処置を、テストの４５分前にｍＰＦＣ中に輸注するか、またはｉ．ｐ．注射した。（９Ｂ）対照ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスの発現が、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）で確認された。（９Ｃ～９Ｆ）ビヒクル、ジアゼパム、またはＲＳの局所輸注（９Ｃ、９Ｄ）または全身投与（９Ｅ、９Ｆ）の行動結果のために、抗不安様効果を、２期間刺激（３分の明暗周期）にわたるオープンアームで過ごした時間（９Ｃ、９Ｅ）もしくはパーセント時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、ＤＲＮ中の皮質終末阻害の前および後のオープンアームで過ごした時間分布として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、合計時間で割ったオープンアーム（ＯＡ）での平均時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、平均合計歩行距離として（パネル９Ｄおよび９Ｆ内のインセット）、または合計距離で割ったＯＡでの歩行距離の平均比率として（９Ｄ、９Ｆ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（局所投与および全身投与でそれぞれ、ｎ＝７～１１マウス／群およびｎ＝７～９マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜．０５、^＊＊ｐ＜．０１ｖｓ．ビヒクル群；^＃ｐ＜．０５、^＃＃ｐ＜．０１ｖｓ．消灯中の適当な群；^＄ｐ＜．０５、^＄＄ｐ＜．０１ｖｓ．点灯中のビヒクル群。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核（ＤＲＮ）におけるグルタミン酸作動性終末の光遺伝学的阻害の後の抗不安様活性のモジュレーション。（９Ａ）内側前頭前野（ｍＰＦＣ）輸注（ジアゼパム［Ｄ］［１．５ｍｇ／側］またはＲＳ６７３３３［ＲＳ］［０．５ｍｇ／側］）、またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内［ｉ．ｐ．］）、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．））もしくはビヒクル（Ｖ）の全身投与の後のＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の阻害後の行動結果に関するタイムライン。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスを、テストの７週間前にｍＰＦＣに両側的に注射した。光ファイバーを、テストの１週間前にＤＲＮに埋め込んだ。局所注射プロトコルでは、２つの注射用カニューレもｍＰＦＣ内に埋め込んだ。薬物処置を、テストの４５分前にｍＰＦＣ中に輸注するか、またはｉ．ｐ．注射した。（９Ｂ）対照ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスの発現が、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）で確認された。（９Ｃ～９Ｆ）ビヒクル、ジアゼパム、またはＲＳの局所輸注（９Ｃ、９Ｄ）または全身投与（９Ｅ、９Ｆ）の行動結果のために、抗不安様効果を、２期間刺激（３分の明暗周期）にわたるオープンアームで過ごした時間（９Ｃ、９Ｅ）もしくはパーセント時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、ＤＲＮ中の皮質終末阻害の前および後のオープンアームで過ごした時間分布として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、合計時間で割ったオープンアーム（ＯＡ）での平均時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、平均合計歩行距離として（パネル９Ｄおよび９Ｆ内のインセット）、または合計距離で割ったＯＡでの歩行距離の平均比率として（９Ｄ、９Ｆ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（局所投与および全身投与でそれぞれ、ｎ＝７～１１マウス／群およびｎ＝７～９マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜．０５、^＊＊ｐ＜．０１ｖｓ．ビヒクル群；^＃ｐ＜．０５、^＃＃ｐ＜．０１ｖｓ．消灯中の適当な群；^＄ｐ＜．０５、^＄＄ｐ＜．０１ｖｓ．点灯中のビヒクル群。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核（ＤＲＮ）におけるグルタミン酸作動性終末の光遺伝学的阻害の後の抗不安様活性のモジュレーション。（９Ａ）内側前頭前野（ｍＰＦＣ）輸注（ジアゼパム［Ｄ］［１．５ｍｇ／側］またはＲＳ６７３３３［ＲＳ］［０．５ｍｇ／側］）、またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内［ｉ．ｐ．］）、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．））もしくはビヒクル（Ｖ）の全身投与の後のＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の阻害後の行動結果に関するタイムライン。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスを、テストの７週間前にｍＰＦＣに両側的に注射した。光ファイバーを、テストの１週間前にＤＲＮに埋め込んだ。局所注射プロトコルでは、２つの注射用カニューレもｍＰＦＣ内に埋め込んだ。薬物処置を、テストの４５分前にｍＰＦＣ中に輸注するか、またはｉ．ｐ．注射した。（９Ｂ）対照ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスの発現が、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）で確認された。（９Ｃ～９Ｆ）ビヒクル、ジアゼパム、またはＲＳの局所輸注（９Ｃ、９Ｄ）または全身投与（９Ｅ、９Ｆ）の行動結果のために、抗不安様効果を、２期間刺激（３分の明暗周期）にわたるオープンアームで過ごした時間（９Ｃ、９Ｅ）もしくはパーセント時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、ＤＲＮ中の皮質終末阻害の前および後のオープンアームで過ごした時間分布として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、合計時間で割ったオープンアーム（ＯＡ）での平均時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、平均合計歩行距離として（パネル９Ｄおよび９Ｆ内のインセット）、または合計距離で割ったＯＡでの歩行距離の平均比率として（９Ｄ、９Ｆ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（局所投与および全身投与でそれぞれ、ｎ＝７～１１マウス／群およびｎ＝７～９マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜．０５、^＊＊ｐ＜．０１ｖｓ．ビヒクル群；^＃ｐ＜．０５、^＃＃ｐ＜．０１ｖｓ．消灯中の適当な群；^＄ｐ＜．０５、^＄＄ｐ＜．０１ｖｓ．点灯中のビヒクル群。不安症ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統の背側縫線核（ＤＲＮ）におけるグルタミン酸作動性終末の光遺伝学的阻害の後の抗不安様活性のモジュレーション。（９Ａ）内側前頭前野（ｍＰＦＣ）輸注（ジアゼパム［Ｄ］［１．５ｍｇ／側］またはＲＳ６７３３３［ＲＳ］［０．５ｍｇ／側］）、またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内［ｉ．ｐ．］）、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．））もしくはビヒクル（Ｖ）の全身投与の後のＤＲＮにおけるグルタミン酸作動性終末の阻害後の行動結果に関するタイムライン。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスを、テストの７週間前にｍＰＦＣに両側的に注射した。光ファイバーを、テストの１週間前にＤＲＮに埋め込んだ。局所注射プロトコルでは、２つの注射用カニューレもｍＰＦＣ内に埋め込んだ。薬物処置を、テストの４５分前にｍＰＦＣ中に輸注するか、またはｉ．ｐ．注射した。（９Ｂ）対照ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスの発現が、ｍＰＦＣ（左）およびＤＲＮ（右）で確認された。（９Ｃ～９Ｆ）ビヒクル、ジアゼパム、またはＲＳの局所輸注（９Ｃ、９Ｄ）または全身投与（９Ｅ、９Ｆ）の行動結果のために、抗不安様効果を、２期間刺激（３分の明暗周期）にわたるオープンアームで過ごした時間（９Ｃ、９Ｅ）もしくはパーセント時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、ＤＲＮ中の皮質終末阻害の前および後のオープンアームで過ごした時間分布として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、合計時間で割ったオープンアーム（ＯＡ）での平均時間として（パネル９Ｃおよび９Ｅ内のインセット）、平均合計歩行距離として（パネル９Ｄおよび９Ｆ内のインセット）、または合計距離で割ったＯＡでの歩行距離の平均比率として（９Ｄ、９Ｆ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）で測定する（局所投与および全身投与でそれぞれ、ｎ＝７～１１マウス／群およびｎ＝７～９マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜．０５、^＊＊ｐ＜．０１ｖｓ．ビヒクル群；^＃ｐ＜．０５、^＃＃ｐ＜．０１ｖｓ．消灯中の適当な群；^＄ｐ＜．０５、^＄＄ｐ＜．０１ｖｓ．点灯中のビヒクル群。急性全身ＲＳ６７３３３およびジアゼパム投与により誘導された速効性抗不安様効果に関与する神経回路。セロトニン・タイプ４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）アゴニストであるＲＳ６７３３３の急性全身投与は、背側縫線核（ＤＲＮ）において少なくとも皮質グルタミン酸作動性終末の活性化を通して、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおいて急性抗不安様効果を誘導し、過去の試験を確認する（１９）。同様に、ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）であるジアゼパムは、同様の神経回路動員を通して速効性抗不安様効果を誘導する。本発明者らのデータはまた、他の脳構造が５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの速効性抗不安様活性に関与し得ることを実証した。過去の試験は、海馬（ＨＰＣ）／内側前頭前野（ｍＰＦＣ）（４６）回路およびｍＰＦＣ／扁桃体（Ａｍｙ）経路（４８）が動員されて、不安症様表現型をモジュレートすることを実証し、これらの回路が５－ＨＴ４Ｒにより誘導される速効性抗不安様効果についても調査されるべきであることを示唆する。ＧＡＢＡ、ガンマ－アミノ酪酸。急性５－ＨＴ_４Ｒアンタゴニスト投与は、ＲＳ６７３３３に誘導される速効性抗不安様効果を防止する。（１１Ａ）ＲＳ６７３３３投与の１５分前にＧＲ１２５４８７（ＧＲ１ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を投与したことを除き、処置（フルオキセチン１８ｍｇ／ｋｇＦ；ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇＤ；ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇＲＳ；ビヒクルＶ）を、行動テストの４５分前にｉ．ｐ．投与した。（１１Ｂおよび１１Ｃ）処置投与後、不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（１１Ｂおよびインセット）、（ｎ＝４～６マウス／群）合計距離で割ったオープンアームでの歩行距離の平均比率として、または平均歩行距離として（１１Ｃおよびインセット）、ＥＰＭで測定する。（１１Ｄおよび１１Ｅ）ＮＳＦでは、不安パラメータを、１０分間にわたり食べなかった動物の分率として（１１Ｄ）、餌消費量の平均（インセット）または接触開始潜時の平均（Ｅ）（ｎ＝４～６マウス／群）として表す。全ての統計学的検定およびｐ値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群（Ｖ）；＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ群。急性５－ＨＴ_４Ｒアンタゴニスト投与は、ＲＳ６７３３３に誘導される速効性抗不安様効果を防止する。（１１Ａ）ＲＳ６７３３３投与の１５分前にＧＲ１２５４８７（ＧＲ１ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を投与したことを除き、処置（フルオキセチン１８ｍｇ／ｋｇＦ；ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇＤ；ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇＲＳ；ビヒクルＶ）を、行動テストの４５分前にｉ．ｐ．投与した。（１１Ｂおよび１１Ｃ）処置投与後、不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（１１Ｂおよびインセット）、合計距離で割ったオープンアームでの歩行距離の平均比率として、または平均歩行距離として（１１Ｃおよびインセット）、ＥＰＭで測定する。（１１Ｄおよび１１Ｅ）ＮＳＦでは、不安パラメータを、１０分間にわたり食べなかった動物の分率として（１１Ｄ）、餌消費量の平均（インセット）または接触開始潜時の平均（Ｅ）（ｎ＝４～６マウス／群）として表す。全ての統計学的検定およびｐ値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群（Ｖ）；＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ群。急性５－ＨＴ_４Ｒアンタゴニスト投与は、ＲＳ６７３３３に誘導される速効性抗不安様効果を防止する。（１１Ａ）ＲＳ６７３３３投与の１５分前にＧＲ１２５４８７（ＧＲ１ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を投与したことを除き、処置（フルオキセチン１８ｍｇ／ｋｇＦ；ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇＤ；ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇＲＳ；ビヒクルＶ）を、行動テストの４５分前にｉ．ｐ．投与した。（１１Ｂおよび１１Ｃ）処置投与後、不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（１１Ｂおよびインセット）、合計距離で割ったオープンアームでの歩行距離の平均比率として、または平均歩行距離として（１１Ｃおよびインセット）、ＥＰＭで測定する。（１１Ｄおよび１１Ｅ）ＮＳＦでは、不安パラメータを、１０分間にわたり食べなかった動物の分率として（１１Ｄ）、餌消費量の平均（インセット）または接触開始潜時の平均（Ｅ）（ｎ＝４～６マウス／群）として表す。全ての統計学的検定およびｐ値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群（Ｖ）；＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ群。急性５－ＨＴ_４Ｒアンタゴニスト投与は、ＲＳ６７３３３に誘導される速効性抗不安様効果を防止する。（１１Ａ）ＲＳ６７３３３投与の１５分前にＧＲ１２５４８７（ＧＲ１ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を投与したことを除き、処置（フルオキセチン１８ｍｇ／ｋｇＦ；ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇＤ；ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇＲＳ；ビヒクルＶ）を、行動テストの４５分前にｉ．ｐ．投与した。（１１Ｂおよび１１Ｃ）処置投与後、不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（１１Ｂおよびインセット）、合計距離で割ったオープンアームでの歩行距離の平均比率として、または平均歩行距離として（１１Ｃおよびインセット）、ＥＰＭで測定する。（１１Ｄおよび１１Ｅ）ＮＳＦでは、不安パラメータを、１０分間にわたり食べなかった動物の分率として（１１Ｄ）、餌消費量の平均（インセット）または接触開始潜時の平均（Ｅ）（ｎ＝４～６マウス／群）として表す。全ての統計学的検定およびｐ値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群（Ｖ）；＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ群。急性５－ＨＴ_４Ｒアンタゴニスト投与は、ＲＳ６７３３３に誘導される速効性抗不安様効果を防止する。（１１Ａ）ＲＳ６７３３３投与の１５分前にＧＲ１２５４８７（ＧＲ１ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を投与したことを除き、処置（フルオキセチン１８ｍｇ／ｋｇＦ；ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇＤ；ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇＲＳ；ビヒクルＶ）を、行動テストの４５分前にｉ．ｐ．投与した。（１１Ｂおよび１１Ｃ）処置投与後、不安症を、オープンアームで過ごした平均時間もしくはパーセント時間として（１１Ｂおよびインセット）、合計距離で割ったオープンアームでの歩行距離の平均比率として、または平均歩行距離として（１１Ｃおよびインセット）、ＥＰＭで測定する。（１１Ｄおよび１１Ｅ）ＮＳＦでは、不安パラメータを、１０分間にわたり食べなかった動物の分率として（１１Ｄ）、餌消費量の平均（インセット）または接触開始潜時の平均（Ｅ）（ｎ＝４～６マウス／群）として表す。全ての統計学的検定およびｐ値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群（Ｖ）；＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ群。急性全身５－ＨＴ_４Ｒ刺激は、オープンフィールドパラダイムにおいて速効性抗不安様効果を誘導する。（１２Ａ）実験計画。ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統における行動テストの４５分前にｉ．ｐ．投与した。（１２Ｂ～１２Ｃ）抗不安様効果を、中央で過ごした平均パーセント時間として（１２Ｂ）、中央での歩行距離／合計距離の平均比率として（１２Ｃ）、および平均合計歩行距離として（インセット）ＯＦにおいて測定した（全身ではｎ＝５～９マウス／群）。全ての統計学的検定およびｐ値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群（Ｖ）。急性全身５－ＨＴ_４Ｒ刺激は、オープンフィールドパラダイムにおいて速効性抗不安様効果を誘導する。（１２Ａ）実験計画。ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統における行動テストの４５分前にｉ．ｐ．投与した。（１２Ｂ～１２Ｃ）抗不安様効果を、中央で過ごした平均パーセント時間として（１２Ｂ）、中央での歩行距離／合計距離の平均比率として（１２Ｃ）、および平均合計歩行距離として（インセット）ＯＦにおいて測定した（全身ではｎ＝５～９マウス／群）。全ての統計学的検定およびｐ値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群（Ｖ）。急性全身５－ＨＴ_４Ｒ刺激は、オープンフィールドパラダイムにおいて速効性抗不安様効果を誘導する。（１２Ａ）実験計画。ビヒクル（Ｖ）、フルオキセチン（Ｆ、１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（Ｄ、１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（ＲＳ、１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス系統における行動テストの４５分前にｉ．ｐ．投与した。（１２Ｂ～１２Ｃ）抗不安様効果を、中央で過ごした平均パーセント時間として（１２Ｂ）、中央での歩行距離／合計距離の平均比率として（１２Ｃ）、および平均合計歩行距離として（インセット）ＯＦにおいて測定した（全身ではｎ＝５～９マウス／群）。全ての統計学的検定およびｐ値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群（Ｖ）。ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末の光遺伝学的刺激は、オープンフィールドパラダイムにおいて速効性抗不安様効果を誘導する。（１３Ａ）ＤＲＮにおける皮質グルタミン酸作動性終末の刺激後の行動結果に関するタイムライン。それぞれＯＦにおけるテストの７週間前および１週間前に、ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ｅＹＦＰウイルスを、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に両側的に注射し、光ファイバーを、背側縫線核（ＤＲＮ）に埋め込んだ。（１３Ｂ～１３Ｃ）抗不安様効果を、レーザＯＮとレーザＯＦＦの間の中央で過ごしたパーセント時間として（インセット：秒としての時間）（１３Ｂ）、合計距離で割った中央における歩行距離の平均比率として（インセット：合計歩行距離）（１３Ｃ）、ＯＦで測定する（ｅＹＦＰ：ｎ＝８マウス／群；ＣｈＲ２：ｎ＝１３マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。レーザＯＮとレーザＯＦＦの間で^＊＊ｐ＜０．０１；レーザＯＮの際のＣＨＲ２とｅＹＦＰ群の間で^＃＃ｐ＜０．０１。ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末の光遺伝学的刺激は、オープンフィールドパラダイムにおいて速効性抗不安様効果を誘導する。（１３Ａ）ＤＲＮにおける皮質グルタミン酸作動性終末の刺激後の行動結果に関するタイムライン。それぞれＯＦにおけるテストの７週間前および１週間前に、ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ｅＹＦＰウイルスを、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に両側的に注射し、光ファイバーを、背側縫線核（ＤＲＮ）に埋め込んだ。（１３Ｂ～１３Ｃ）抗不安様効果を、レーザＯＮとレーザＯＦＦの間の中央で過ごしたパーセント時間として（インセット：秒としての時間）（１３Ｂ）、合計距離で割った中央における歩行距離の平均比率として（インセット：合計歩行距離）（１３Ｃ）、ＯＦで測定する（ｅＹＦＰ：ｎ＝８マウス／群；ＣｈＲ２：ｎ＝１３マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。レーザＯＮとレーザＯＦＦの間で^＊＊ｐ＜０．０１；レーザＯＮの際のＣＨＲ２とｅＹＦＰ群の間で^＃＃ｐ＜０．０１。ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末の光遺伝学的刺激は、オープンフィールドパラダイムにおいて速効性抗不安様効果を誘導する。（１３Ａ）ＤＲＮにおける皮質グルタミン酸作動性終末の刺激後の行動結果に関するタイムライン。それぞれＯＦにおけるテストの７週間前および１週間前に、ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ｅＹＦＰウイルスを、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に両側的に注射し、光ファイバーを、背側縫線核（ＤＲＮ）に埋め込んだ。（１３Ｂ～１３Ｃ）抗不安様効果を、レーザＯＮとレーザＯＦＦの間の中央で過ごしたパーセント時間として（インセット：秒としての時間）（１３Ｂ）、合計距離で割った中央における歩行距離の平均比率として（インセット：合計歩行距離）（１３Ｃ）、ＯＦで測定する（ｅＹＦＰ：ｎ＝８マウス／群；ＣｈＲ２：ｎ＝１３マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。レーザＯＮとレーザＯＦＦの間で^＊＊ｐ＜０．０１；レーザＯＮの際のＣＨＲ２とｅＹＦＰ群の間で^＃＃ｐ＜０．０１。ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末の光遺伝学的阻害は、ＲＳ６７３３３およびジアゼパムのｍＰＦＣ輸注の抗不安活性を遮断する。（１４Ａ）ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）、ＲＳ６７３３３（ＲＳ、０．５μｇ／側）またはビヒクル（Ｖ）のｍＰＦＣ輸注後の背側縫線核（ＤＲＮ）における内側前頭前野（ｍＰＦＣ）終末の阻害の行動結果に関するタイムライン。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスを、テストの７週間前にｍＰＦＣに両側的に注射した。光ファイバーを、テストの１週間前にＤＲＮに埋め込んだ。（１４Ｂ～１４Ｃ）Ｖ、ＤまたはＲＳの局所輸注の行動結果のために、抗不安様効果を、２期の刺激（３分オフおよび３分オン）にわたり中央で過ごしたパーセント時間として（１４Ｂ）、ｍＰＦＣから背側縫線核に発生するグルタミン酸作動性軸索終末の阻害前および阻害後に中央で過ごした時間分布として（インセット）、合計距離で割った中央における歩行距離の平均比率として（１４Ｃ）、および平均合計歩行距離として（インセット）、オープンフィールド（ＯＦ）で測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群；^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．点灯の際の適当な群。ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末の光遺伝学的阻害は、ＲＳ６７３３３およびジアゼパムのｍＰＦＣ輸注の抗不安活性を遮断する。（１４Ａ）ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）、ＲＳ６７３３３（ＲＳ、０．５μｇ／側）またはビヒクル（Ｖ）のｍＰＦＣ輸注後の背側縫線核（ＤＲＮ）における内側前頭前野（ｍＰＦＣ）終末の阻害の行動結果に関するタイムライン。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスを、テストの７週間前にｍＰＦＣに両側的に注射した。光ファイバーを、テストの１週間前にＤＲＮに埋め込んだ。（１４Ｂ～１４Ｃ）Ｖ、ＤまたはＲＳの局所輸注の行動結果のために、抗不安様効果を、２期の刺激（３分オフおよび３分オン）にわたり中央で過ごしたパーセント時間として（１４Ｂ）、ｍＰＦＣから背側縫線核に発生するグルタミン酸作動性軸索終末の阻害前および阻害後に中央で過ごした時間分布として（インセット）、合計距離で割った中央における歩行距離の平均比率として（１４Ｃ）、および平均合計歩行距離として（インセット）、オープンフィールド（ＯＦ）で測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群；^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．点灯の際の適当な群。ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末の光遺伝学的阻害は、ＲＳ６７３３３およびジアゼパムのｍＰＦＣ輸注の抗不安活性を遮断する。（１４Ａ）ジアゼパム（Ｄ、１．５μｇ／側）、ＲＳ６７３３３（ＲＳ、０．５μｇ／側）またはビヒクル（Ｖ）のｍＰＦＣ輸注後の背側縫線核（ＤＲＮ）における内側前頭前野（ｍＰＦＣ）終末の阻害の行動結果に関するタイムライン。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰウイルスを、テストの７週間前にｍＰＦＣに両側的に注射した。光ファイバーを、テストの１週間前にＤＲＮに埋め込んだ。（１４Ｂ～１４Ｃ）Ｖ、ＤまたはＲＳの局所輸注の行動結果のために、抗不安様効果を、２期の刺激（３分オフおよび３分オン）にわたり中央で過ごしたパーセント時間として（１４Ｂ）、ｍＰＦＣから背側縫線核に発生するグルタミン酸作動性軸索終末の阻害前および阻害後に中央で過ごした時間分布として（インセット）、合計距離で割った中央における歩行距離の平均比率として（１４Ｃ）、および平均合計歩行距離として（インセット）、オープンフィールド（ＯＦ）で測定する（ｎ＝６～８マウス／群）。プロットされた値は、平均±ＳＥＭである。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群；^＃ｐ＜０．０５、^＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．点灯の際の適当な群。５－ＨＴ４受容体の単回刺激は、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける長期持続性抗不安および抗うつ効果を導き得る。（１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストを実施する４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳ６７３３３を受けることなくＥＰＭを実施し、その後２４時間後にオープンフィールドで、最後にオープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた。（１５Ｂ～１５Ｃ）ＲＳ６７３３３は、単回投与後に、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）、。（１５Ｄ～１５Ｅ）本発明者らは、注射の２４時間後、ＥＰＭにおいてＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）。しかし、ＲＳ６７３３３は、注射の４８時間後、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（１５Ｆ～１５Ｇ）、注射の７２時間後、熟知した環境での餌消費量に影響せずに（ｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおける摂餌の遅延を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（１５Ｈ～１５Ｉ）。（１５Ｂ～１５Ｃ）スプラッシュテスト（急性効果）。（１５Ｄ～１５Ｅ）高架式十字迷路（長期持続性効果）。（１５Ｆ～１５Ｇ）オープンフィールド（長期持続性効果）。（１５Ｈ～１５Ｉ）新規環境による摂餌抑制（長期持続性効果）。略語：^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．担体、Ｄ：ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．：腹腔内注射、ＲＳ：ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇ；Ｖ：担体。５－ＨＴ４受容体の単回刺激は、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける長期持続性抗不安および抗うつ効果を導き得る。（１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストを実施する４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳ６７３３３を受けることなくＥＰＭを実施し、その後２４時間後にオープンフィールドで、最後にオープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた。（１５Ｂ～１５Ｃ）ＲＳ６７３３３は、単回投与後に、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）。（１５Ｄ～１５Ｅ）本発明者らは、注射の２４時間後、ＥＰＭにおいてＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）。しかし、ＲＳ６７３３３は、注射の４８時間後、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（１５Ｆ～１５Ｇ）、注射の７２時間後、熟知した環境での餌消費量に影響せずに（ｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおける摂餌の遅延を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（１５Ｈ～１５Ｉ）。（１５Ｂ～１５Ｃ）スプラッシュテスト（急性効果）。（１５Ｄ～１５Ｅ）高架式十字迷路（長期持続性効果）。（１５Ｆ～１５Ｇ）オープンフィールド（長期持続性効果）。（１５Ｈ～１５Ｉ）新規環境による摂餌抑制（長期持続性効果）。略語：^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．担体、Ｄ：ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．：腹腔内注射、ＲＳ：ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇ；Ｖ：担体。５－ＨＴ４受容体の単回刺激は、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける長期持続性抗不安および抗うつ効果を導き得る。（１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストを実施する４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳ６７３３３を受けることなくＥＰＭを実施し、その後２４時間後にオープンフィールドで、最後にオープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた。（１５Ｂ～１５Ｃ）ＲＳ６７３３３は、単回投与後に、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）。（１５Ｄ～１５Ｅ）本発明者らは、注射の２４時間後、ＥＰＭにおいてＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）。しかし、ＲＳ６７３３３は、注射の４８時間後、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（１５Ｆ～１５Ｇ）、注射の７２時間後、熟知した環境での餌消費量に影響せずに（ｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおける摂餌の遅延を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（１５Ｈ～１５Ｉ）。（１５Ｂ～１５Ｃ）スプラッシュテスト（急性効果）。（１５Ｄ～１５Ｅ）高架式十字迷路（長期持続性効果）。（１５Ｆ～１５Ｇ）オープンフィールド（長期持続性効果）。（１５Ｈ～１５Ｉ）新規環境による摂餌抑制（長期持続性効果）。略語：^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．担体、Ｄ：ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．：腹腔内注射、ＲＳ：ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇ；Ｖ：担体。５－ＨＴ４受容体の単回刺激は、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける長期持続性抗不安および抗うつ効果を導き得る。（１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストを実施する４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳ６７３３３を受けることなくＥＰＭを実施し、その後２４時間後にオープンフィールドで、最後にオープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた。（１５Ｂ～１５Ｃ）ＲＳ６７３３３は、単回投与後に、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）。（１５Ｄ～１５Ｅ）本発明者らは、注射の２４時間後、ＥＰＭにおいてＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）。しかし、ＲＳ６７３３３は、注射の４８時間後、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（１５Ｆ～１５Ｇ）、注射の７２時間後、熟知した環境での餌消費量に影響せずに（ｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおける摂餌の遅延を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（１５Ｈ～１５Ｉ）。（１５Ｂ～１５Ｃ）スプラッシュテスト（急性効果）。（１５Ｄ～１５Ｅ）高架式十字迷路（長期持続性効果）。（１５Ｆ～１５Ｇ）オープンフィールド（長期持続性効果）。（１５Ｈ～１５Ｉ）新規環境による摂餌抑制（長期持続性効果）。略語：^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．担体、Ｄ：ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．：腹腔内注射、ＲＳ：ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇ；Ｖ：担体。５－ＨＴ４受容体の単回刺激は、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける長期持続性抗不安および抗うつ効果を導き得る。（１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストを実施する４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳ６７３３３を受けることなくＥＰＭを実施し、その後２４時間後にオープンフィールドで、最後にオープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた。（１５Ｂ～１５Ｃ）ＲＳ６７３３３は、単回投与後に、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）。（１５Ｄ～１５Ｅ）本発明者らは、注射の２４時間後、ＥＰＭにおいてＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）。しかし、ＲＳ６７３３３は、注射の４８時間後、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（１５Ｆ～１５Ｇ）、注射の７２時間後、熟知した環境での餌消費量に影響せずに（ｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおける摂餌の遅延を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（１５Ｈ～１５Ｉ）。（１５Ｂ～１５Ｃ）スプラッシュテスト（急性効果）。（１５Ｄ～１５Ｅ）高架式十字迷路（長期持続性効果）。（１５Ｆ～１５Ｇ）オープンフィールド（長期持続性効果）。（１５Ｈ～１５Ｉ）新規環境による摂餌抑制（長期持続性効果）。略語：^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．担体、Ｄ：ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．：腹腔内注射、ＲＳ：ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇ；Ｖ：担体。５－ＨＴ４受容体の単回刺激は、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける長期持続性抗不安および抗うつ効果を導き得る。（１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストを実施する４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳ６７３３３を受けることなくＥＰＭを実施し、その後２４時間後にオープンフィールドで、最後にオープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた。（１５Ｂ～１５Ｃ）ＲＳ６７３３３は、単回投与後に、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）。（１５Ｄ～１５Ｅ）本発明者らは、注射の２４時間後、ＥＰＭにおいてＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）。しかし、ＲＳ６７３３３は、注射の４８時間後、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（１５Ｆ～１５Ｇ）、注射の７２時間後、熟知した環境での餌消費量に影響せずに（ｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおける摂餌の遅延を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（１５Ｈ～１５Ｉ）。（１５Ｂ～１５Ｃ）スプラッシュテスト（急性効果）。（１５Ｄ～１５Ｅ）高架式十字迷路（長期持続性効果）。（１５Ｆ～１５Ｇ）オープンフィールド（長期持続性効果）。（１５Ｈ～１５Ｉ）新規環境による摂餌抑制（長期持続性効果）。略語：^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．担体、Ｄ：ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．：腹腔内注射、ＲＳ：ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇ；Ｖ：担体。５－ＨＴ４受容体の単回刺激は、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける長期持続性抗不安および抗うつ効果を導き得る。（１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストを実施する４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳ６７３３３を受けることなくＥＰＭを実施し、その後２４時間後にオープンフィールドで、最後にオープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた。（１５Ｂ～１５Ｃ）ＲＳ６７３３３は、単回投与後に、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）。（１５Ｄ～１５Ｅ）本発明者らは、注射の２４時間後、ＥＰＭにおいてＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）。しかし、ＲＳ６７３３３は、注射の４８時間後、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（１５Ｆ～１５Ｇ）、注射の７２時間後、熟知した環境での餌消費量に影響せずに（ｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおける摂餌の遅延を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（１５Ｈ～１５Ｉ）。（１５Ｂ～１５Ｃ）スプラッシュテスト（急性効果）。（１５Ｄ～１５Ｅ）高架式十字迷路（長期持続性効果）。（１５Ｆ～１５Ｇ）オープンフィールド（長期持続性効果）。（１５Ｈ～１５Ｉ）新規環境による摂餌抑制（長期持続性効果）。略語：^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．担体、Ｄ：ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．：腹腔内注射、ＲＳ：ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇ；Ｖ：担体。５－ＨＴ４受容体の単回刺激は、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける長期持続性抗不安および抗うつ効果を導き得る。（１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストを実施する４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳ６７３３３を受けることなくＥＰＭを実施し、その後２４時間後にオープンフィールドで、最後にオープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた。（１５Ｂ～１５Ｃ）ＲＳ６７３３３は、単回投与後に、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）。（１５Ｄ～１５Ｅ）本発明者らは、注射の２４時間後、ＥＰＭにおいてＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）。しかし、ＲＳ６７３３３は、注射の４８時間後、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（１５Ｆ～１５Ｇ）、注射の７２時間後、熟知した環境での餌消費量に影響せずに（ｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおける摂餌の遅延を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（１５Ｈ～１５Ｉ）。（１５Ｂ～１５Ｃ）スプラッシュテスト（急性効果）。（１５Ｄ～１５Ｅ）高架式十字迷路（長期持続性効果）。（１５Ｆ～１５Ｇ）オープンフィールド（長期持続性効果）。（１５Ｈ～１５Ｉ）新規環境による摂餌抑制（長期持続性効果）。略語：^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．担体、Ｄ：ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．：腹腔内注射、ＲＳ：ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇ；Ｖ：担体。５－ＨＴ４受容体の単回刺激は、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける長期持続性抗不安および抗うつ効果を導き得る。（１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストを実施する４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳ６７３３３を受けることなくＥＰＭを実施し、その後２４時間後にオープンフィールドで、最後にオープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた。（１５Ｂ～１５Ｃ）ＲＳ６７３３３は、単回投与後に、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）。（１５Ｄ～１５Ｅ）本発明者らは、注射の２４時間後、ＥＰＭにおいてＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）。しかし、ＲＳ６７３３３は、注射の４８時間後、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（１５Ｆ～１５Ｇ）、注射の７２時間後、熟知した環境での餌消費量に影響せずに（ｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおける摂餌の遅延を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（１５Ｈ～１５Ｉ）。（１５Ｂ～１５Ｃ）スプラッシュテスト（急性効果）。（１５Ｄ～１５Ｅ）高架式十字迷路（長期持続性効果）。（１５Ｆ～１５Ｇ）オープンフィールド（長期持続性効果）。（１５Ｈ～１５Ｉ）新規環境による摂餌抑制（長期持続性効果）。略語：^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．担体、Ｄ：ジアゼパム１．５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．：腹腔内注射、ＲＳ：ＲＳ６７３３３１．５ｍｇ／ｋｇ；Ｖ：担体。

発明の詳細な記載
本開示は、対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病を予防的に処置するための方法を提供する。また本開示に包含されるのは、対象においてストレスレジリエンスを誘導および／または増強するための方法である。特定の実施形態において、ＲＳ－６７３３３（ＲＳ６７３３３）、プルカロプリド、ＰＦ－０４９９５２７４、またはその医薬的に許容できる塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物などのセロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）のアゴニスト）の有効量が、ストレッサに先立って対象に投与される。

本発明の薬剤／組成物は、治療利益を実現するために治療的に、または予防利益を実現するために予防的に投与されてよい。治療利益は、処置される、根底にあるストレス誘導性情動障害の根絶もしくは向上、および／または根底にある障害に関連する症状の１つもしくは複数の根絶もしくは向上を意味する。予防利益は、ストレス誘導性情動障害の開始の防止もしくは遅延、および／またはストレス誘導性情動障害に関連する症状の１つもしくは複数の開始の防止もしくは遅延を意味する。特定の実施形態において、投与される本発明の薬剤／組成物の有効量は、ストレス関連障害がより重篤な状態に発達または増悪するのを防止する。

特定の実施形態において、予防的投与のために、本発明の薬剤／組成物は、ストレス誘導性情動障害の診断が未だなされていない場合であっても、ストレス誘導性情動障害を発症するリスクのある患者に、またはストレス誘導性情動障害の生理学的症状の１つもしくは複数を報告した患者に、投与されてよい。特定の実施形態において、予防的投与は、症状が臨床的に発現する前に、根底にある障害の生理学的症状の開始を回避するために適用される。この後者の実施形態では、治療は、根底にある適応症の代わりに関連する生理学的症状に関して予防的である。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、ストレッサの再発に先立って投与される。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、特有の症状の開始に先立って投与される。

さらなる実施形態において、本発明は、ストレス誘導性情動障害の処置のための医薬の調製における、本発明の薬剤、あるいはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、その生理学的機能性誘導体もしくは類似体、またはその代謝産物の使用を提供する。

状況、障害または状態の「処置すること」または「処置」は、（１）状況、障害または状態に悩まされ得る、またはその素因があり得るが、状況、障害または状態の臨床症状を未だ経験または提示していない人において発生する状況、障害または状態の臨床症状の出現を防止もしくは遅延すること、あるいは（２）状況、障害または状態を阻害すること、即ち、疾患の発症もしくはその再燃（維持的処置の場合）、または少なくとも１種の臨床症状、兆候もしくはそのテストを停止、低減または遅延すること；あるいは（３）疾患を緩和すること、即ち、状況、障害もしくは状態、または臨床もしくは亜臨床症状もしくは兆候の少なくとも１つの退縮を引き起こすこと、を包含する。

処置される対象への利益は、統計学的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師に知覚できるかのどちらかである。

本発明の薬剤としては、ＲＳ－６７，３３３（ＲＳ６７３３３）、プルカロプリド、ＰＦ－０４９９５２７４、その医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、その類似体、その誘導体（例えば、その生理学的機能性誘導体または類似体）、またはその代謝産物、およびそれらの組み合わせなどの５－ＨＴ_４Ｒアゴニストが挙げられる。

「予防的有効量」は、所望の予防的結果を実現するために有効な量、必要な投与量および期間を指す。特定の実施形態において、予防的用量が障害に先立って、または障害の早期段階に対象で用いられるため、予防的有効量は、治療有効量より少ない。特定の実施形態において、予防的有効量は、治療的有効量と類似しているか、同等であるか、またはそれより多い。

薬物の治療有効量、または有効量は、薬物の所望の活性を実証するのに有効な量である。「治療有効量」は、化合物、障害およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重、身体条件および応答性に応じて変動するであろう。特定の実施形態において、５－ＨＴ_４Ｒアゴニスト、あるいはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的機能性誘導体もしくは類似体、またはその代謝産物の有効量は、ストレス誘導性情動障害の開始を防止もしくは遅延させるのに有効な量、および／またはストレス誘導性情動障害の症状の１つもしくは複数を軽減するのに有効な量である。

本開示は、それを必要とする対象においてストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病を防止または遅延するための方法を提供する。方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）のアゴニスト）またはその医薬的に許容できる塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物を含む医薬組成物の有効量を、ストレッサに先立って対象に投与することを含んでよい。

本開示はまた、それを必要とする対象においてストレスレジリエンスを誘導および／または増強するための方法を提供する。方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）のアゴニスト）またはその医薬的に許容できる塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物を含む医薬組成物の有効量を、ストレッサに先立って対象に投与することを含んでよい。

本発明の組成物は、非限定的に、鼻内、経口、経皮、眼内、腹腔内、吸入、静脈内、脳室内（ＩＣＶ）、大槽内注射または輸注、皮下、インプラント、経腟、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、舌下、粘膜、眼科、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、クモ膜下、気管支およびリンパ管投与を含む、当業者に知られる任意の方法により投与されてよい。外用配合剤は、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなどの形態であってよく；鼻内配合剤は、スプレーまたは液滴として送達され得；経皮配合剤は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスを介して投与されてよく；吸入配合剤は、ネブライザまたは類似のデバイスを用いて送達され得る。組成物はまた、錠剤、丸薬、カプセル、半固形、粉末、持続放出性配合剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、または任意の他の適当な組成物の形態をとり得る。

特定の実施形態において、対象は、静脈内、経口、経皮または鼻内投与を介して、本発明の薬剤／組成物で処置される。特定の実施形態において、対象は、本発明の薬剤／組成物を注射される。

特定の実施形態において、対象は、ストレッサに先立ち、その間に、および／またはその後に、本発明の薬剤／組成物の有効量の単一用量で処置される。幾つかの態様において、対象は、ストレッサに先立ち、その間に、および／またはその後に、本発明の薬剤／組成物の有効量の複数の用量で処置される。

特定の実施形態において、５－ＨＴ_４Ｒアゴニスト（ＲＳ－６７，３３３（ＲＳ６７３３３）、プルカロプリド、およびＰＦ－０４９９５２７４）、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、その類似体、その誘導体、もしくは代謝産物は、医薬的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物中で投与される。また本明細書で提供されるのは、ストレス誘導性情動障害の予防的処置における使用のための、５－ＨＴ_４Ｒアゴニスト（ＲＳ－６７，３３３（ＲＳ６７３３３）、プルカロプリド、およびＰＦ－０４９９５２７４）、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、その類似体、その誘導体、もしくはその代謝産物と、医薬的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物である。

「患者」または「対象」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび獣医学的対象を包含する。特定の実施形態において、対象は、哺乳動物である。

本発明の薬剤（例えば、５－ＨＴ_４Ｒ活性化因子）は、非限定的に、５－ＨＴ_４Ｒ活性を活性化／増加させること、５－ＨＴ_４Ｒレベルを活性化／増加させること、および／または５－ＨＴ_４Ｒ遺伝子発現を活性化／増加させること、を含む任意の機序を通して５－ＨＴ_４Ｒを活性化してよい。用語「５－ＨＴ_４Ｒの活性化因子」、「５－ＨＴ４受容体の活性化因子」、「５－ＨＴ４受容体活性化因子」、および「５－ＨＴ_４Ｒ活性化因子」は、本明細書において互換的に用いられる。

「活性化」、「上方制御」または「増加させる」は、試験される条件に及ぼす任意の正の効果を意味し、これは、全体的または部分的であってよい。したがってタンパク質（例えば、５－ＨＴ４受容体または５－ＨＴ_４Ｒ）のレベルまたは活性が検出される場合、本発明の薬剤／組成物は、タンパク質（例えば、５－ＨＴＲ受容体または５－ＨＴ_４Ｒ）のレベルまたは活性を活性化すること、上方制御すること、または増加させることが可能である。本発明の薬剤により実現されるタンパク質のレベルまたは活性の活性化または上方制御は、本発明の薬剤／組成物の非存在下でのタンパク質（例えば、５－ＨＴ４受容体または５－ＨＴ_４Ｒ）のレベルまたは活性に比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれより多いなどの、少なくとも１０％であってよい。

半数効果濃度（ＥＣ５０）は、指定された暴露時間後に基底値と最大値の間の半量の応答を誘導する薬剤の濃度を指す。ｐＥＣ５０は、ＥＣ５０の負の対数と定義される：
ｐＥＣ５０＝－ｌｏｇ_１０（ＥＣ５０）。

特定の実施形態において、本発明の薬剤は、約３～約１３、約４～約１２、約５～約１１、約６～約１０、約６～約９、約６～約８、約６～約７、約７～約１０、約７～約９、約７～約８、約８～約１０、約８～約９、約９～約１０、約５～約１０、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０の範囲の、５－ＨＴ４受容体活性を活性化する際のｐＥＣ５０を有する。

Ｋｉは、受容体に対する薬剤（アゴニストなどの活性化因子）の親和性を表す。放射性リガンド競合結合アッセイを利用して測定される場合、それは、放射性リガンドが存在しなければ受容体の５０％を占める拮抗するリガンドのモル濃度である。ｐＫｉは、Ｋｉ値の負の対数である。

特定の実施形態において、本発明の薬剤は、約３～約１３、約４～約１２、約５～約１１、約６～約１０、約６～約９、約６～約８、約６～約７、約７～約１０、約７～約９、約７～約８、約８～約１０、約８～約９、約９～約１０、約５～約１０、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０の範囲の、５－ＨＴ４受容体へのｐＫｉを有する。

５－ＨＴ_４Ｒアゴニスト
５－ＨＴ_４Ｒは、Ｇタンパク質Ｇｓを活性化しｃＡＭＰ／ＰＫＡシグナル伝達経路を刺激するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のリン酸化をもたらし、その結果、神経可塑性に関与する多数の遺伝子の発現をもたらす（Ａ１０）。５－ＨＴ_４Ｒの大部分は、霊長類およびげっ歯類の脳、具体的には線条体の中型有棘ニューロン、海馬のアンモン角（ＣＡ１およびＣＡ３）、歯状回の顆粒細胞、ならびに皮質および扁桃体のグルタミン酸作動性ニューロン（Ａ１１）で発現される。加えて、５－ＨＴ_４Ｒはまた、視床下部、腹側淡蒼球、嗅球、中隔野、および黒質において見出される。５－ＨＴ_４Ｒが欠如したマウスは、無快感行動および文脈依存性の不安様行動を呈し（Ａ１２）、様々な５－ＨＴ_４Ｒアゴニストが、抗うつおよび抗不安様活性を発揮し得る（Ａ６）。

ヒトにおいてまたはげっ歯類においてにかかわらず、セロトニン作動性タイプ４受容体（５－ＨＴ_４）の発現は、大脳辺縁系領域（_ｍＰＦＣ、ＨＰＣおよびＮＡｃ）に見出される。加えて、大脳基底核、即ち尾状核およびレンズ核（被殻および淡蒼球）、黒質、および扁桃体もまた、５－ＨＴ_４受容体を発現する。５－ＨＴ_４受容体は、線条体の遠心性脊髄ＧＡＢＡ作動性ニューロン、海馬のアンモン角（ＣＡ１およびＣＡ３）、歯状回の顆粒細胞、ならびに皮質、海馬および扁桃体のグルタミン酸作動性ニューロンの細胞体樹状突起レベルでおよび軸索終末のレベルで発現される。

５－ＨＴ_４受容体はまた、末梢レベルで、特に活性化が陽性変力効果を発揮する心臓レベルで、腸の運動性に関与する胃腸管のレベルで、コルチコステロンの分泌において役割りを担う副腎のレベルで、および平滑筋の収縮を引き起こす膀胱のレベルで、見出される。

５－ＨＴ_４受容体は、７つの膜貫通型ドメインを有する受容体である。Ｎ－末端領域は、細胞外環境の方に向き、一方でＧｓタンパク質に共役されたＣ－末端ドメインは、細胞質の方に向いている。例えばアゴニストによる、５－ＨＴ_４受容体の活性化は、ｃＡＭＰの生成を担うアデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）を刺激するＧｓタンパク質の動員をもたらし得る。ｃＡＭＰにより活性化されるプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）は、異なるイオン電流、特にカリウム電流をモジュレートし、その阻害は、神経の過剰興奮をもたらす。ＰＫＡはまた、ｃＡＭＰに対する応答エレメントを結合するタンパク質（ＣＲＥＢ－ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）をリン酸化でき、これは、認知、気分および細胞生存に関与する、神経栄養性脳因子（ＢＤＮＦ、脳由来神経栄養性因子）の転写の増加をもたらす。

用語「アゴニスト」は、５－ＨＴ_４Ｒなどの１つまたは複数の受容体に結合しそれを活性化できる物質、薬剤または化合物を指し得る。用語「アゴニスト」は、標的タンパク質の活性または発現を増強もしくは始動するかにかかわらず、標的タンパク質（例えば、５－ＨＴ_４Ｒなどの１つまたは複数の受容体）の生物学的機能を始動または増強する能力を有する化合物を指し得る。５－ＨＴ_４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ４受容体の作用を活性化する化合物であってよい。用語「アゴニスト」は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義されてよい。一実施形態において、アゴニストは、受容体（例えば、５－ＨＴ_４Ｒ）に結合し、受容体を活性化して生物学的応答を生じる薬剤である。本明細書で提供されるアゴニストは、標的タンパク質と特異的に相互作用し得る（例えば、結合し得る）が、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的タンパク質の生物学的活性を始動または増強する化合物もまた、この定義に具体的に包含される。５－ＨＴ_４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ_４Ｒの作用を活性化する化合物または薬剤であってよい。５－ＨＴ_４Ｒアゴニストは、直接的または間接的に５－ＨＴ_４Ｒを通して作用して、または５－ＨＴ_４Ｒに作用して、薬理学的効果を生じる任意の薬剤であってよい。用語「５－ＨＴ_４Ｒのアゴニスト」、「５－ＨＴ４受容体のアゴニスト」、「５－ＨＴ４受容体アゴニスト」および「５－ＨＴ_４Ｒアゴニスト」は、本明細書において互換的に用いられる。

５－ＨＴ_４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ４受容体に選択的であってよく、またはそれは、非選択的であり、他のセロトニン受容体でアゴニストまたはアンタゴニスト活性を呈してもよい。一実施形態において、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ４受容体に選択的である。

５－ＨＴ_４Ｒアゴニストは、フルアゴニスト、部分アゴニスト、５－ＨＴ_４Ｒアゴニスト／アンタゴニスト混合物などを包含してよい。

「フルアゴニスト」は、アゴニストが受容体で誘発され得る最大応答で受容体に結合しそれを活性化する薬剤を指し得る。薬剤は、受容体の相対数および受容体共役の差異に応じて、一部の組織ではフルアゴニストとして作用し、他の組織では部分アゴニストとして作用してよい。

「部分的アゴニスト」は、所与の受容体を結合しそれを活性化できるが、「フルアゴニスト」または完全アゴニストに比べて受容体で部分的有効性のみを有する化合物を指し得る。部分的アゴニストは、受容体占有についてフルアゴニストと競合する場合、およびフルアゴニストのみで観察される効果または活性化に比較して受容体活性化の正味の減少を生じる場合、アンタゴニストとして作用し得る。部分的アゴニストは、アゴニスト／アンタゴニスト混合物を指してよく、それは異なる用量範囲内で受容体機能に差次的に影響する。例えば、部分的アゴニストは、低用量ではアゴニストとして、および高用量ではアンタゴニストとして役立ってよい。部分的アゴニストは、フルアゴニストに比べ受容体のコンフォメーション変化を誘導するための低減された有効性（典型的には４０～８０％）を有する化合物であってよく、それは低用量でアゴニスト効果を誘導するが、高用量でアンタゴニスト効果を誘導し得る。

５－ＨＴ_４Ｒアゴニストは、インドール、ベンズアミド、ベンゾアート、アリールケトン、またはベンズアミドであってよい。

５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの非限定的例としては、１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１（ｎ－ブチル）－４－ピペリジニル］－１－プロパノンＨＣｌ（ＲＳ－６７，３３３またはＲＳ６７３３３）、４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミド一塩酸塩（プルカロプリド）、４－［４－［４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－イルメチル］－テトラヒドロピラン－４－オール（ＰＦ－０４９９５２７４）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。同じく５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの非限定的例としては、２－［１－（４－ピペロニル）ピペラジニル］ベンソチアゾール（ＰＰＢ）、５－メトキシトリプタミン、ＰＲＸ－０３１４０、シサプリド、（（±）－シス－４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［１－［３－（４－フルオロフェノキシ）プロピル］－３－メトキシ－４－ピペリジニル］－２－メトキシベンズアミド一水和物）、ＢＩＭＵ－８（２，３－ジヒドロ－Ｎ－（（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－３－（１－メチルエチル）－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－カルボキサミド、ＲＳ６７５０６（メチルスルホニルアミノ）エチル－４－ピペリジニル］－１－プロパノン塩酸塩）、モサプリド（４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［［４－（（４－フルオロフェニル）メチル］－２－モルホリニル］メチル］ベンズアミドシトラート）、テガセロド（２－［（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン］―Ｎ－ペンチル－ヒドラジンカルボキシイミドアミドマレアート）、ＭＬ１０３０２（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸２－（１－ピペリジニル）エチルエステル塩酸塩）、ベルセトラグ（ＴＤ－５１０８）（Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド）、ナロナプリド（ｎａｒｏｐｒｉｄｅ）（ＡＴＩ－７５０５）（［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］６－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－３－メトキシピペリジン－１－イル］ヘキサノアート、シニタプリド（４－アミノ－Ｎ－［１－（シクロヘキサ－３－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－エトキシ－５－ニトロベンズアミド）、メトクロプラミド（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－メトキシベンズアミド）、レンザプリド（ＡＴＬ－１２５１、ＢＲＬ２４９２４、（±）－エンド－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（１－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－４－イル）ベンズアミド）、ＲＱ－００００００１０（４－｛［４－（｛［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸）、ＳＵＶＮ－Ｄ４０１０（１－イソプロピル－３－｛５－［１－（３－メトキシプロピル）ピペリジン－４－イル］－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル｝－１Ｈ－インダゾール）、ＴＤ－８９５４（４－｛（４－［（２－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボニル）アミノ］メチル｝－ピペリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルエステル）、ＳＣ５３１１６（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［［（１Ｓ，７ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－イル］メチル］－２－メトキシ－ベンズアミド）、ＢＩＭＵ－１（３－エチル－２，３－ジヒドロ－Ｎ－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル）－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－カルボキサミド塩酸塩）、ドネコプリド（ＭＲ３１１４７、１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１－（シクロヘキシルメチル）－４－ピペリジニル］プロパン－１－オン）；ＬＳ６５０１５５（Ｃａｅｓｅｒｏｄ、５－（８－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－３－（１－フェネチルピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩）；ＰＦ－００８８５７０６：Ｎ－［２－［（１Ｒ，８Ｓ）－４－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－１１－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１１－イル］－２－オキソエチル］アセトアミド、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

ＲＳ－６７，３３３は、高親和性の５－ＨＴ_４Ｒ部分的アゴニストである［２２］。この薬物は、アルツハイマー病（ＡＤ）の５×ＦＡＤマウスモデルにおいて、行動欠陥を改善すること、アミロイド斑の数およびアミロイドベータ（Ａβ）種のレベルを減少させること、ならびに海馬アストログリオーシスおよびマイクログリオーシスを減少させることに効果的である［２３］。ＲＳ６７３３３は、アリールケトンである。ピペリジン上にｎ－ブチル基を組み入れることは、、大きな効力、最適な選択性および優れた生物学的利用度を有してアゴニスト活性を上昇させた。その大きな疎水性は、血液脳関門の通過を支援し、脳内への浸透を可能にする（Ｅｇｌｅｎｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｗｏｎｏｖｅｌａｎｄｐｏｔｅｎｔ５－ＨＴ４ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ，ＲＳ６７３３３ａｎｄＲＳ６７５０６，ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；１１５（８）：１３８７－９２）。

プルカロプリドは、選択的な高親和性５－ＨＴ_４Ｒアゴニストである［２４］。プルカロプリドは、５－ＨＴ_４受容体への高い選択性を呈するがｈＥＲＧ（ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー・関連遺伝子）チャネルへの親和性を呈しない、ベンゾフランのファミリーの誘導体である。２０１８年に、それは、慢性便秘用にＦＤＡの認可を受け、現在、慢性偽性腸閉塞についてテストされている。プルカロプリドはまた、健常志願者における急性（例えば、単回投与）または慢性（例えば、１週間）投与後の情動処理への効果を調査するために、２つの別個の臨床試験においてテストされた［２５、２６］。

ＰＦ－０４９９５２７４は、強力な部分的５－ＨＴ_４Ｒアゴニストである［２７］。臨床試験が、健常成人における精神運動および認知機能のスコプラミン誘導性欠損について、ＰＦ－０４９９５２７４を単独で、またはドネペジルと併用で評価するために実行されたが、この試験は、安全性の懸念からではなく、終了された［２８］。現在、臨床試験は、ＰＦ－０４９９５２７４の補助的投与がプラセボに比較して仲介された処置抵抗性うつ病（ＴＲＤ）患者において情動処理および神経活性へのプラスの効果を有するかどうかをテストするために進行中である［２９］。

テガセロドは、５－ＨＴ_４受容体の部分的アゴニストであり、５－ＨＴ_１（アゴニスト）および５－ＨＴ_２Ａ－Ｃ（アンタゴニスト）受容体に対して中等度の親和性を有する。

シサプリドは、５－ＨＴ_４受容体を活性化することにより、腸内神経系において遊離されたアセチルコリンを増加させる、副交感神経作動薬である。

シニタプリドは、５－ＨＴ_１Ａおよび５－ＨＴ_４受容体アゴニストとして、および５－ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニストとして作用する、ベンズアミドである。

モサプリドは、選択的５－ＨＴ_４受容体アゴニストであり、その主要な活性代謝産物は、５－ＨＴ_３受容体アンタゴニストとして作用する。

メトクロピラミドは、５－ＨＴ_４および５－ＨＴ_３Ａ受容体アゴニストである。それは、Ｄ２受容体アンタゴニストである。それはまた、Ｍ１ムスカリン作動性受容体アゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。

ＳＵＶＮ－Ｄ４０１０は、強力な選択的かつ効果的な５－ＨＴ４受容体部分的アゴニストであり、経口経路を介する良好な生物学的利用度を有する。

５－ＨＴＲアゴニスト／アンタゴニスト混合物としては、ブスピロン、ミアンセリン、トラゾドン、およびミルタザピンが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「セロトニン」、「５－ヒドロキシトリプタミン」および「５－ＨＴ」は、中枢神経系のセロトニン作動性ニューロンおよび胃腸管のエンテロクロマフィン細胞におけるヒドロキシル化および脱炭酸によりトリプトファンから生成される、フェノール性アミン神経伝達物質を指す。セロトニンは、メラトニンの前駆体である。

用語「医薬的に許容できる誘導体」は、レシピエントへの投与の際に活性化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供できる化合物の任意の医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、例えばエステル、または他の前駆体を指す。そのような塩としては、医薬的に許容できる塩基または酸付加塩、ならびに医薬的に許容できる金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。そのような誘導体は、過度の実験を行わなくとも、当業者に認識可能である。誘導体は、例えばＢｕｒｇｅｒ’ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ１：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅに記載されており、その文献は、参照により本明細書に組み入れられる。特定の実施形態において、医薬的に許容できる誘導体としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバマート、およびリン酸エステルが挙げられる。

本発明の薬剤／組成物は、経口、静脈内（ｉ．ｖ．またはＩＶ）、鼻内（ｉ．ｎ．またはＩＮ）、筋肉内（ｉ．ｍ．またはＩＭ）、仙骨（ｃａｕｄａｌ）、髄腔内、および皮下（ｓ．ｃ．）経路を含む、様々な経路により投与されてよい。

医薬化合物
本発明の方法で用いられる薬剤としては、本明細書に記載された化合物の全ての水和物、溶媒和物、および複合体が挙げられる。キラル中心または他の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む、そのような異性体または複数の異性体の全ての形態が、本明細書に含まれると企図される。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体が豊富な混合物として用いられてよく、またはラセミ混合物は、周知の技術を利用して分離されてよく、個々の鏡像異性体が、単独で使用されてよい。本開示に記載される化合物は、ラセミ形態であるか、または個々の鏡像異性体として存在してもよい。鏡像異性体は、ＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ６９，１４６９－１４７４，（１９９７）ＩＵＰＡＣに記載される技術などの公知の技術を利用して分離され得る。化合物が不飽和炭素－炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方の異性体が、本開示の範囲内である。化合物がケト－エノール互変異性体などの互変異性体形態で存在し得る場合、各互変異性体形態は、均等に存在するか、または１つの形態が主に存在するかにかかわらず本開示に含まれると企図される。

本開示で用いられる化合物の構造が不斉炭素原子を含む場合、そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、および単離された単一鏡像異性体として存在し得る。これらの化合物の全てのそのような異性体形態が、本開示に明確に含まれる。各立体中心炭素は、ＲまたはＳ立体配置であってよい。したがってそのような不斉体（例えば、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー）から生じる異性体は、他に示されない限り、本開示の範囲内に含まれることが、理解されなければならない。そのような異性体は、”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ” ｂｙＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．ＣｏｌｌｅｔａｎｄＳ．Ｗｉｌｅｎ，Ｐｕｂ．ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１に記載されるものなど、古典的な分離技術により、および立体化学で制御された合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。例えば、分解は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーにより実行されてよい。

本開示はまた、本明細書に開示された化合物に存在する原子の全ての同位体の使用を含むと企図される。同位体は、同一原子数と異なる質量数を有するそれらの原子を包含する。同位体標識された化合物は、一般に当業者に知られる従来技術により、または用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いた本明細書に記載のものと類似の工程により、調製され得る。

本開示の化合物は、塩形態であってよい。本明細書で用いられる「塩」は、本発明の化合物の酸または塩基、塩を作製することにより修飾された本発明の化合物の塩である。哺乳動物の処置に用いられる化合物の場合、塩は、医薬的に許容できる。医薬的に許容できる塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；フェノールなどの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、有機または無機酸を利用して作製され得る。そのような酸性塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。フェノラート塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。これに関する用語「医薬的に許容できる塩」は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機酸または塩基の付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際に、または遊離塩基もしくは遊離酸形態の本発明の精製化合物を適切な有機もしくは無機酸もしくは塩基で別々に処理すること、およびこうして形成された塩を単離することにより、その場で調製され得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルホスホン酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．（１９７７） ”ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９参照）。

本発明の方法はまた、本発明の化合物の生理学的機能性誘導体を投与することを包含する。本明細書で用いられる用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の化合物、またはその活性代謝産物、またはこの化合物の医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を産するためにインビボで変換された化合物（例えば、薬物塩躯体）を指す。変換は、例えば血中の加水分解などの様々な機序により（例えば、代謝または化学的工程により）起こり得る。プロドラッグは、そのような誘導体であり、プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＷ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ．１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄｂ．Ｒｏｃｈｅ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７に提供される。

投与量
特定の実施形態において、本発明の薬剤の有効量は、約０．０１～約３ｍｇ／キログラム対象体重（ｍｇ／ｋｇ）、即ち約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量である。特定の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、０．００１～およそ３ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１～およそ２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５～約１．４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５～約１．３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５～約１．２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５～約１．１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．０５～約０．７ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。幾つかの態様において、用量は、約０．０５～約０．５ｍｇ／ｋｇである。幾つかの態様において、用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．４ｍｇ／ｋｇ体重未満、または約０．３ｍｇ／ｋｇ体重未満である。幾つかの態様において、本発明オンの化合物の有効用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量である。幾つかの態様において、本発明の化合物の有効用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量である。幾つかの態様において、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量である。幾つかの態様において、本発明の化合物の有効量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量である。幾つかの態様において、本発明の化合物の有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量である。幾つかの態様において、本発明の化合物の有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。幾つかの態様において、本発明の化合物の有効量は、約０．２ｍｇ／ｋｇまたは約０．４ｍｇ／ｋｇ体重の用量である。幾つかの態様において、本発明の化合物の用量は、約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．７～約１．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ体重である。

特定の実施形態において、投与あたりの本発明の化合物の用量は、約１～約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１０～約２００ｍｇ、約１５～約１７５ｍｇ、約２０～約１７５ｍｇ、約８ｍｇ～約３２ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５～約１５０ｍｇ、約２５～約１２５ｍｇ、約２５～約１００ｍｇ、約５０～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、および２５０ｍｇである。幾つかの態様において、本発明の化合物の用量は、約５０ｍｇである。幾つかの態様において、本発明の化合物の用量は、約７５ｍｇである。幾つかの態様において、本発明の化合物の総用量は、約１００ｍｇである。

特定の実施形態において、本発明の薬剤の治療有効量は、薬剤の１つまたは複数の副作用をもたらすレベル未満である。

幾つかの態様において、本発明の薬剤ｄの（治療）有効量は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２５０ｍｇ、またはその中の任意の量もしくは範囲である。別の態様において、本発明の薬剤の（治療）有効量は、例えば０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇである。

特定の実施形態において、本発明の薬剤の治療有効量は、処置される、または予防的に処置される疾患／障害の条件、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事、薬物の投与間隔、投与経路、排泄速度、および組み合わせに応じて調整されてよい。

本発明の薬剤の初回用量は、より大きく、その後、１種または複数のより小さな維持用量が続いてよい。他の範囲が、処置への対象の応答に応じて可能である。初回用量は、次の投与用量と同じでも、またはより低くても、またはより高くてもよい。

本発明の薬剤／組成物は、１日１回、週１回、２週に１回、１日数回、週２回、１日おき、２週に１回、年４回、週に数回、週２回、月１回などで投与されてよい。処置の期間および頻度は、処置への対象の応答に依存してよい。

特定の実施形態において、対象は、本発明の薬剤／組成物を１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、またはより多く投与されてよい。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物の単一用量が、本発明の方法で投与される。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物の複数の用量（例えば、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量またはより多く）が、本発明の方法で投与される。

特定の実施形態において、対象に投与される本発明の薬剤／組成物の１つより多くの用量が存在する場合、第二の用量は、第一の用量より低い。特定の実施形態において、第二の用量は、多くとも第一の用量の量の半分、４分の１、または１０分の１である量である。

用量の数および頻度は、組成物の投与への対象の応答、例えば患者の症状の１つまたは複数が改善するかどうか、および／または対象が有害反応を起こさずに組成物の投与に忍容するかどうか、に基づいて決定されてよい。

特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、またはより多く投与される。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、少なくとも週１回、少なくとも週２回、少なくとも週３回、またはより頻繁に投与される。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、少なくとも月２回または少なくとも月１回投与される。

本発明の方法を利用する処置は、必要な限り継続できる。

投与の時間枠
特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、ストレッサに先立って対象に投与される。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、ストレッサに先立って、またはストレッサの後の両方で対象に投与される。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、ストレッサの後に対象に投与される。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、ストレッサに先立って対象に投与され、ストレッサの再発または異なるストレッサに再度先立って投与される。

特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、ストレッサの、約１２時間～約４週間、約１８時間～約４週間、約１日～約３．５週間、約２日～約３週間、約３日～約３週間、約４日～約３週間、約５日～約３週間、約６日～約３週間、約２日～約２．５週間、約３日～約２．５週間、約４日～約２．５週間、約５日～約２．５週間、約６日～約２．５週間、約１週間～約２．５週間、約１週間～約２．５週間、約１週間～約２週間、約５分間～約３日、約１０分～約２日、約１５分～約２４時間、約２０分～約１２時間、約３０分～約８時間、約４５分～約５時間、約１時間～約１２時間、約２時間～約５時間、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１日、約１．５日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約２週間、約２．５週間、約３週間、約３．５週間、または約４週間前および／または後に対象に投与される。

特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物の投与は、最大２日間、最大３日間、最大４日間、最大５日間、最大６日間、最大１週間、最大２週間、最大３週間、最大４週間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、またはより長い期間、継続される。

特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、処置あたり１回、２回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、またはより多く投与される。

特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物は、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、少なくとも週１回、少なくとも週２回、少なくとも週３回、少なくとも月１回、少なくとも月２回、またはより頻繁に投与される。処置は、必要な限り継続できる。本発明の薬剤／組成物は、１日１回、週１回、２週間に１回、１日数回、週２回、１日おき、２週間に１回、年４回、週に数回、週２回、月１回などで投与されてよい。処置の期間および頻度は、処置への対象の応答に依存してよい。

ストレッサ
ストレッサは、ストレスを引き起こす刺激である。それは、身体の温度、血圧、および／または他の機能の恒常性を崩壊する事象または他の要因であり得る。特定の実施形態において、ストレッサは、外傷性のまたはストレスのかかる事象である。ヒトは、脳および思考過程を洗練させてきたため、崩壊を予想することもまた、ストレッサになり得る。特定の実施形態において、ストレッサは、損傷、外傷、闘争、戦争、手術、事故、違法な傷害、児童虐待、自然災害もしくは人為的災害、衝突、悲しみ、空腹、熱、低温、化学的暴露、自己免疫疾患、感染性疾患、ウイルス感染、癌、倦怠感、物理的苦痛、神経障害、痛覚過敏、アロディニア、感情的苦痛、またはうつ病である。外傷性事象は、個人の生活もしくは身近な人の生活を脅かす事象もしくは何かの物事であってよく、または目撃された何かの物事であり得る。米国特許出願公開第２０１４００１８３３９号。

ストレッサは、急性であってよく、または慢性であってよい。

ストレスへの応答により改変される、数多くの生理学的工程がある。これらの中でも、コルチゾール、コルチコトロピン、カテコールアミンおよびセロトニンのレベルが改変される。これらのレベルは、急性ストレッサが除去された後、基底値に戻る（ＭｃＥｗｅｎＮＥｎｇＪＭｅｄ１９９８３３８（３）：１７１－１７９）。これらの生化学的なストレスマーカは順次、病的健康状態および精神社会学的障害をもたらす。結果として、ストレスは、身体的および心的健康状態において重要な役割を担う。ストレスは、疾患の開始または感受性に影響し得る。それはまた、疾患の根底に別の病理生理学的作用がある場合でも、疾患の進行または経過に影響し得る。既存の疾患からの回復もまた、ストレスのせいで遅延され得る。たとえば、ストレスは、高血圧、心臓疾患、頭痛、大腸炎、過敏性腸症候群、側頭下顎骨関節障害、癌、胃潰瘍、不眠症、皮膚障害および喘息の寄与因子である。ストレスはまた、多発性硬化症、糖尿病、ヘルペス、心的疾患、物質乱用、および暴力または攻撃的傾向の存在を特徴とする精神障害などの他の状態を悪化させ得る。特に、ストレスは、機能的身体疾患、情動障害および大うつ病性障害（ＭＤＤ）に寄与する。これらは、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、線維筋痛症（ＦＭＳ）、湾岸戦争症候群、不安症および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの障害を含む。正常な運動または睡眠パターンが崩壊するストレッサ。

追加的な使用例としては、軍隊の隊員（現場の戦闘兵、戦場の外科医など）および軍隊の使役犬をストレスから防御するための軍事配備に先立った投与が挙げられる。潜在的な非軍隊使用例としては、警察、消防士、ファーストレスポンダー、救急医療技術者（ＥＭＴ）、救急治療室（ＥＲ）の医師、刑務官（および受刑者）、人道支援員、および難民が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、対象は、対象（初期応答者または軍隊要員など）が外傷性ストレスへの暴露の直後に外傷性ストレスに暴露される可能性がある状況に先立って、および／または対象のＰＴＳＤ症状が出現する可能性があると対象が感じる時に、本発明の薬剤または組成物を投与されてよい。

ストレスへのレジリエンス
ストレスへのレジリエンスは、ストレッサ（例えば、逆境）に直面した時に、上手く適合もしくは変更する、および／または生理学的、神経学的もしくは精神的恒常性を維持する対象の能力を指す。本明細書で用いられる用語「レジリエンスを増強すること」は、ストレス誘導性情動障害に罹患することなく、および／またはより少ない事象後症状もしくは恒常性崩壊および／または日常生活の正常な活動を伴い、ストレッサ（例えば、外傷事象）を経験する対象の能力を上昇させることを指す。特定の実施形態において、レジリエンスを改善することは、ストレス誘導性情動障害を予防し得る。特定の実施形態において、レジリエンスを改善することは、ストレス誘導性情動障害の兆候、症状、または症状クラスターの少なくとも１つを低減し得る。特定の実施形態において、本発明の方法は、ストレスへの対象のレジリエンスを増強し、ストレッサ関連精神病発症の防御を支援し、ストレッサ誘導性障害の機能的結果（例えば、ＰＴＳＤなど）を減少させ、医療での罹患率および死亡率を低減する。

Ｃｏｎｎｏｒ－ＤａｖｉｄｓｏｎＲｅｓｉｌｉｅｎｃｅＳｃａｌｅ（ＣＤ－ＲＩＳＣ）は、２５項目の自記式スケールであり、それぞれが５ポイントスケール（０～４）で評価され、スコアが高いほどレジリエンスが大きいことを反映する（ＣｏｎｎｏｒＫＭ＆Ｄａｖｉｄｓｏｎ，ＪＲＴ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｅｗｒｅｓｉｌｉｅｎｃｅｓｃａｌｅ：ｔｈｅＣｏｎｎｏｒ－ＤａｖｉｄｓｏｎＲｅｓｉｌｉｅｎｃｅＳｃａｌｅ（ＣＤ－ＲＩＳＣ）．ＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＡｎｘｉｅｔｙ，２００３：１８：７１－８２）。

レジリエンス、精神的成長および生活満足感は、ＣＤ－ＲＩＳＣ、ＰｕｒｐｏｓｅｉｎＬｉｆｅＳｃａｌｅ、略語でＭＯＳ、ＳｏｃｉａｌＳｕｐｐｏｒｔＳｕｒｖｅｙ、ＰＴＧＩおよびＱ－ＬＥＳ－Ｑで測定されてよい。

併用療法
本発明の薬剤または組成物は、単独で対象に投与されてよく、または１種もしくは複数の他の処置／薬剤と組み合わせて対象に投与されてもよい。

特定の実施形態において、第二の薬剤は、抗うつ薬、抗不安薬、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、第二の薬剤は、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。特定の実施形態において、第二の薬剤は、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、リチウム、リルゾール、プラゾシン、ラモトリギン、イフェンプロジル、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、第二の薬剤は、二重セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤化合物（ＤＲＩ）である。特定の実施形態において、第二の薬剤は、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、第二の薬剤は、非三環式三重再取り込み阻害剤（ＴＲＩ）である。

特定の実施形態において、本発明の薬剤または組成物は、抗うつ薬、鎮痛薬、筋肉弛緩剤、食欲減退薬、刺激剤、抗てんかん薬、および鎮静剤／睡眠薬などの１つまたは複数の処置／薬剤と組み合わせて対象に投与される。本発明の化合物または組成物と組み合わせて投与され得る化合物の非限定的例としては、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ、プレガバリン、プラミペキソール、Ｌ－ＤＯＰＡ、アムフェタミン、チザニジン、クロニジン、トラマドール、モルヒネ、三環式抗うつ薬、コデイン、カルバマゼピン、シブトラミン、アムフェタミン、Ｖａｌｉｕｍ、トラゾドンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。

特定の実施形態において、併用療法は、同じ投与剤形中での薬剤の同時の投与、別の投与剤形中での同時の投与、または薬剤の別個の投与を意味する。

特定の実施形態において、第二の薬剤／処置は、本発明の薬剤また組成物の補助的治療として用いられる。特定の実施形態において、処置は、本発明の薬剤または組成物での処置が終了した後に第二の薬剤／処置での処置が行われるフェーズを含む。特定の実施形態において、処置は、本発明の薬剤または組成物での処置と第二の薬剤／処置での処置が重複するフェーズを含む。

併用療法は、連続であり得、または同時に投与され得る。いずれの場合でも、これらの薬物および／または治療は、「共投与される」と言われる。「共投与される」は、薬物および／または治療が組み合わされた形態で投与されることを必ずしも意味しないことが、理解されなければならない（即ち、それらは、同じまたは異なる時間に同じまたは異なる部位に別々に（例えば、別の組成物または配合剤として）または一緒に（例えば、同じ配合剤または組成物中で）投与されてよい）。

特定の実施形態において、対象は、本発明の薬剤または組成物と第二の薬剤で同時に（または付随的に）処置される。特定の実施形態において、対象は、最初に本発明の薬剤または組成物で処置され、本発明の化合物または組成物の処置の終了および第二の薬剤での処置の開始が続く。特定の実施形態において、本発明の薬剤または組成物は、最初の処置として、例えば１、２または３用量の投与により用いられ、第二の薬剤は、本発明の薬剤または組成物の効果を延長するため、あるいは本発明の薬剤または組成物の効果を増幅するために、投与される。当業者は、提示された計画の他の変形例、例えば本発明の化合物または組成物での対象の処置を開始し、続いての期間で本発明の化合物または組成物の処置への補助的治療として対象が第二の薬剤で処置され、続いて本発明の化合物または組成物での処置を停止すること、が可能であることを認識するであろう。

本発明の化合物および他の医薬的活性剤（複数可）は、一緒にまたは別個に投与されてよく、別個に投与される場合、これは、同時にまたは任意の順序で連続して行われてよい。本発明の薬剤および他の医薬的活性剤（複数可）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果を実現するように選択されよう。

様々な実施形態において、治療（例えば、併用療法での本明細書で提供される組成物および第二の薬剤）は、５分未満の間隔をあけて、３０分未満の間隔をあけて、１時間の間隔をあけて、約１時間の間隔をあけて、約１～約２時間の間隔をあけて、約２時間～約３時間の間隔をあけて、約３時間～約４時間の間隔をあけて、約４時間～約５時間の間隔をあけて、約５時間～約６時間の間隔をあけて、約６時間～約７時間の間隔をあけて、約７時間～約８時間の間隔をあけて、約８時間～約９時間の間隔をあけて、約９時間～約１０時間の間隔をあけて、約１０時間～約１１時間の間隔をあけて、約１１時間～約１２時間の間隔をあけて、約１２時間～１８時間の間隔をあけて、１８時間～２４時間の間隔をあけて、２４時間～３６時間の間隔をあけて、３６時間～４８時間の間隔をあけて、４８時間～５２時間の間隔をあけて、５２時間～６０時間の間隔をあけて、６０時間～７２時間の間隔をあけて、７２時間～８４時間の間隔をあけて、８４時間～９６時間の間隔をあけて、または９６時間～１２０時間の間隔をあけて、投与される。特定の実施形態において、治療は、２４時間以下の間隔をあけて、または４８時間以下の間隔をあけて、投与される。特定の実施形態において、２つまたは複数の治療が、患者の同じ診察内に投与される。他の実施形態において、本明細書で提供される組成物および第二の薬剤は、同時に投与される。他の実施形態において、本明細書で提供される組成物および第二の薬剤は、約２～４日の間隔をあけて、約４～６日の間隔をあけて、約１週間の間隔をあけて、約１～２週間の間隔をあけて、または２週間より長く間隔をあけて、投与される。特定の実施形態において、同じ薬剤の投与が、反復されてよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月離れていてよい。他の実施形態において、同じ薬剤の投与が、反復されてよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月離れていてよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物および第二の薬剤は、連続で一定間隔内に投与されるため、本明細書で提供される組成物は、他の薬剤と一緒に作用して、他の方法で投与された場合よりも大きな利益を提供し得る。例えば第二の活性剤は、同じ時間に、または異なる時点で任意の順序で連続して投与され得るが、同じ時間に投与されないならば、それらは、所望の治療または予防効果を提供するように充分に接近した時間に投与されなければならない。一実施形態において、本明細書で提供される組成物および第二の活性剤は、重複する時間に効果を発揮する。各第二の活性剤は、別個に、任意の適当な形態で、任意の適切な経路により投与され得る。他の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、第二の活性剤の投与前に、それと同時に、またはその後に投与される。用語「約」は、参照値の±１０％を指す。他の実施形態において、複数の過程の処置が、患者に同時に施され、即ち、個々の用量の第二の薬剤が、本明細書で提供される化合物が第二の活性剤と一緒に働き得るように、別個にしかし、ある間隔内に投与される。例えば、一成分は、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与され得る他の成分と組み合わせて、週１回投与され得る。言い換えれば、投与レジメンは、治療薬が同時にまたは同日内に投与されなくとも、同時に実行される。第二の薬剤は、本明細書で提供される化合物と相加的または相乗的に作用し得る。一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、同じ医薬組成物中で１種または複数の第二の薬剤と同時に投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、別の医薬組成物中で１種または複数の第二の薬剤と同時に投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、第二の薬剤の投与に先立って、またはそれに続いて投与される。また企図されるのは、同じまたは異なる投与経路、例えば経口および非経口による本明細書で提供される組成物および第二の薬剤の投与である。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物が、非限定的に毒性を含む潜在的に有害作用を生じる第二の薬剤と同時に投与される場合、第二の活性剤は有利には、有害な副作用が誘発される閾値未満に入る用量で投与され得る。

本発明の開示により包含されるのは、ストレッサに先立って対象を予防的に処置する方法である。特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物および方法は、対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病を防止または遅延する。特定の実施形態において、ストレス誘導性情動障害としては、大うつ病性障害および外傷後ストレス障害が挙げられる。

ストレス誘導性情動障害
ストレスにより引き起こされる、または増悪される数多くの障害が存在する。本発明の薬剤／組成物および方法は、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病を防止または遅延し得る。本発明の薬剤／組成物および方法により防止または処置され得るストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病としては、物質乱用、拒食症、過食症、肥満、喫煙中毒および体重に関する中毒症（ｗｅｉｇｈｔａｄｄｉｃｔｉｏｎ）などの嗜癖性障害；広場恐怖症、不安障害、強迫性障害、パニック発作、パフォーマンス不安、恐怖症、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの不安障害；ストレス誘導性精神障害などの精神障害；アレルギー、喘息、線維筋痛症、線維腫症（ｆｉｂｒｏｍｙｔｏｓｉｓ）、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、および白斑などの自己免疫疾患；骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、ホジキン病、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、および前立腺癌などの癌；不整脈、動脈硬化、バージャー病、本態性高血圧、細動、僧帽弁逸脱症、動悸、末梢血管疾患、レイノー病、卒中、頻脈、およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などの心臓血管障害；ならびに注意欠陥障害、集中力の問題、行為障害、ディスレクシア、運動亢進、言語および発語障害、ならびに学習障害などの発達障害が挙げられるが、これらに限定されない。

不安障害
本発明の薬剤／組成物および方法は、不安障害を防止または遅延し得る。不安障害の５種の主要なタイプは、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害および恐怖症（社会不安障害とも呼ばれる社会恐怖症を含む）である。各不安障害は、独自の異なる特色を有するが、それらは全て、過剰で不合理な恐怖および畏怖という共通のテーマでひとまとめにされる。不安障害は、うつ病、摂食障害、物質乱用、または別の不安障害を随伴することが一般的である。

パニック障害は、しばしばおよび前兆なしに襲う、強い恐怖の繰り返されるエピソードを特徴とする。身体症状としては、胸痛、心臓の動悸、呼吸の短縮、めまい、腹部苦痛、非現実の感覚、および死の恐怖が挙げられる。強迫性障害は、停止または制御が不能と思われる、繰り返される望まない考えまたは強迫的行動を特徴とする。全般性不安障害は、少なくとも６か月持続する、過度にくよくよと考えることならびに日常生活の出来事および活動についての緊張を特徴とする。予期する理由がほとんどなくとも、ほぼ常に最悪なことを予想し、疲労、振戦、筋肉緊張、頭痛、または吐き気などの、身体症状を随伴する。恐怖症は、２つの主要なタイプの恐怖症、つまり社会恐怖症および限局性恐怖症に特徴づけられる。社会恐怖症の人々は、社会的状況における詮索、気後れ、または屈辱の圧倒的で何もできなくなる恐怖を有し、それは多くの潜在的に喜ばしく有意義な活動の回避をもたらす。限局性恐怖症の人々は、実際の危険がほとんどない、または全くないものに対する極度の何もできなくなる不合理な恐怖に見舞われ、その恐怖は、目標または状況の回避をもたらし、人々に彼らの生活を不必要に制限させ得る。

外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）
典型的には、ＰＴＳＤに罹患した対象は、外傷性事象に暴露され、そこでその人は、実際の、もしくは恐れを抱く死亡もしくは重篤な損傷、または自身もしくは他者の身体的インテグリティへの脅威およびその人の応答が関与する強い恐怖、無力感もしくは戦慄を含む事象もしくは複数の事象に見舞われた、それを目撃した、またはそれに直面した。

外傷への暴露の侵入記憶を繰り返すことは、ＰＴＳＤの中核症状の１つである。ＰＴＳＤの患者は、神経精神学的テストの際に学習および記憶の損傷を提示することが知られている。ＰＴＳＤの他の中核症状としては、ストレス感度（驚愕）、緊張および不安の上昇、記憶障害、ならびに人間関係の断絶が挙げられる。

特定の実施形態において、本発明の方法は、対象における外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の発症を防止または阻害する。特定の実施形態において、本発明の方法は、１つまたは複数のＰＴＳＤ様症状の発症を防止または阻害する。特定の実施形態において、対象は、対象（初期応答者または軍隊要員など）が外傷性ストレスに暴露される可能性がある状況に先立って、外傷性ストレスへの暴露の直後に、および／または対象のＰＴＳＤ症状が出現する可能性があると対象が感じる時に、本発明の薬剤または組成物を投与されてよい。

典型的には、外傷性事象は、以下の方法の１つまたは複数で持続的に再経験される：映像、思考、または感知を含む、事象の再発および侵入的な忌まわしい回想、事象の再発性の忌まわしい夢、外傷性事象が再発したかのような活動または感情（起床時または高揚した時に起こるものを含む、経験、錯覚、幻覚および解離性フラッシュバックエピソードを追体験する感覚）、外傷性事象の態様を象徴する、またはそれと類似する内的または外的キューへの暴露の際の強い精神的苦痛、外傷性事象の態様を象徴する、またはそれと類似する内的または外的キューへの暴露の際の生理学的反応性。ＰＴＳＤに罹患した個体はまた、外傷に関連する刺激の持続的回避および一般的応答性の麻痺を有し、それは以下のものの３つ以上により示される：外傷に関連する思考、感情または会話を回避する努力、外傷の回想を駆り立てる活動、場所または人々を回避する努力、外傷の重要な態様を思い出すことができない、有意義な活動への関心または参加が大きく減少すること、他者からの孤立または疎外の感情、情動範囲の制限（例えば、愛情を持つことができない）、将来を短く感じること（例えば、キャリア、結婚、子供、または通常の寿命を有することを予期しない）、以下の２つ以上：睡眠に入るまたは睡眠状態を保つことが困難であること、短気または怒りの爆発、集中が困難であること、過覚醒、過度の驚愕応答、により示される、覚醒が高まる持続的症状（外傷以前にはない）。少なくとも１か月続く動揺は、機能の社会的、職業的または他の重要な領域での臨床的に有意な苦痛または障害を引き起こす。

特定の実施形態において、本発明の化合物または組成物は、非限定的に、侵入記憶、悪夢、フラッシュバックの形態の外傷経験の再経験；外傷の備忘により惹起された感情的および身体的反応；他者から距離おくこと；活動または他のヒトへの関心の減少；感情の麻痺；外傷性備忘の回避；睡眠の乱れ、過敏性、過覚醒、集中の低下を含む、覚醒亢進の症状；驚愕反射の増加；およびそれらの組み合わせを含む、症状の１つまたは複数を防止、低減、排除または遅延する。

問題の根源が何であろうと、ＰＴＳＤを有する人々の一部は、悪夢、および日中の不穏な回想の形態で外傷を繰り返し追体験する。彼らはまた、他の睡眠問題を経験し、疎外もしくは麻痺を感じ、または容易に驚愕する。彼らは、以前は楽しんだものへの関心を失い、慈愛を感じることが困難になることがある。彼らは、以前より怒りやすく、より攻撃的、または暴力的に感じることがある。外傷を思い出させる物事は、非常に苦痛であり、それは、彼らが、それらの記憶を思い出す特定の場所または状況を回避することをもたらし得る。

この障害は、うつ病、物質乱用、または１つもしくは複数の他の不安障害を随伴する場合がある。重度の場合、その人は、働くことまたは社会活動が困難である場合がある。

大うつ病性障害
大うつ病性障害は、そう病の基準を満たす気分高揚および過活動の独立したエピソードの何らかの前歴がなく負の情動および繰り返すうつ病エピソードにより特徴づけられる、症候群の一分類を指す。大うつ病性障害の複数のサブタイプが、非定型の特徴、精神病の構成要素などを有するものを含み、認識されている。うつ病エピソードの発病年齢ならびに重症度、期間および頻度は全て、大きく変動する。この障害は、いずれの年齢でも開始し得る。大うつ病性障害の症状は典型的には、数日～数週間発症する。前駆症状としては、全般性不安症、パニック発作、恐怖症またはうつ症状が挙げられ、それらは、エピソードの前に数か月間起こり得る。個々のエピソードもまた、３～１２か月間、持続するが、再発はあまり多くない。ほとんどの患者は、エピソード間は無症状であるが、少数の患者は、主に高齢者で、持続的なうつ病を発症する場合がある。任意の重症度の個々のエピソードは多くの場合、ストレスのかかる生活事象によって突然引き起こされる。うつ病エピソードの共通の症状としては、集中および注意の低減；自尊心および自信の低減；自責および不徳の念、自傷または自殺の念または行動；睡眠の乱れ；ならびに食欲減退が挙げられる。特定の実施形態において、大うつ病エピソードは、精神社会的ストレッサ、例えば愛する人の死、夫婦別居、出産または重要な関係の終結に続いて起こる。

気分の低下は、毎日ほとんど変わらず、多くの場合、環境に不応答であるが、日が経つに連れ、特徴的な日周変動を示す場合がある。そう病エピソードと同様に、臨床所見は、著しい個体変動を示し、非定型の所見が、思春期で、特に一般的である。幾つかの症例では、不安、苦痛、および運動性激越が、落ち込んでいる時により顕著であり、気分変化はまた、怒りやすさ、アルコールの過剰消費、演技性行動、および前から存在する恐怖症もしくは強迫性症状の増悪などの追加的特色により、または心気症により、隠される場合がある。

精神医学的評価
特定の実施形態において、本発明の薬剤／組成物での処置の効果または有効性は、対象および／または医療専門家、例えば対象の医師により評価される。特定の実施形態において、評価は、ストレッサおよび／または本発明の薬剤／組成物の投与に続いて、約１０分以内、約１５分以内、約２０分以内、約２５分以内、約０．５時間以内、約１時間以内、約２時間以内、約２．５時間以内、約３時間以内、約３．５時間以内、約４時間以内、約４．５時間以内、約５時間以内、約５．５時間以内、約６時間以内、約６．５時間以内、約７時間以内、約７．５時間以内、約８時間以内、約８．５時間以内、約９時間以内、約９．５時間以内、約１０時間以内、約１０．５時間以内、約１１時間以内、約１１．５時間以内、約１２時間以内、約１８時間以内、約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約１週以内、約２週以内、約３週以内、約４週以内、約１か月以内、約２か月以内、約３か月以内、約４か月以内、約５か月以内、約６か月以内、約１年以内、約２年以内に、またはより長い間の内に実行される。

本発明の方法で処置される患者の精神医学的評価は、この方法が効果的かどうかを決定するために実行され得る。特定の実施形態において、精神医学的評価は、処置前、処置の際、処置中、および／または処置後に実施されてよい。精神医学的評価が本発明の方法での処置前および処置後（および／または処置中）の両方で実施される場合、処置前の評価の結果が、処置中および／または処置後の評価の結果に比較するための基底値を提供し得る。特定の実施形態において、精神医学的評価は、処置後のみ実行される。

精神生理学的ストレステストが、身体の様々な系（即ち、筋肉系、心臓血管系、消化器系、呼吸器系および神経系）に存在するストレス誘導性不安症の量を測定するために実施され得る。これらのストレステストは、当該技術分野で日常的に用いられる。テスト結果は、個体が過剰量の生理学的不安を呈しているかどうか、およびそれが適当な時間を経て標準化されたストレス性刺激から回復し得るか否かについて決定するために、地域および国家基準の両方に比較される。

精神医学的テストは、対象をモニタリングしてストレス障害の感情的および／または社会的病因を決定するために利用され得る。これらのテストは、当該技術分野で知られており、健康関連の評定、心的健康の評定、パーソナリティーテスト、およびパーソナリティー型評定を含む。

特定の実施形態において、臨床医が施した評価および／または自記式手段が、基底状態の症候ならびに（１）障害の全体的重症度、（２）中核症状、および（３）うつ性の気分への薬物作用、を測定する目的で用いられる。

精神医学的評価のツールおよび問診票の非限定的例としては、以下の尺度が挙げられる。

ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－５）は、ＰＴＳＤのための改定された診断基準を含む。ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＦｉｆｔｈＥｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｖａ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３を参照されたい。同じくｐｔｓｄ．ｖａ．ｇｏｖ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ／ＰＴＳＤ－ｖｅｒｖｉｅｗ／ｄｓｍ５＿ｃｒｉｔｅｒｉａ＿ｐｔｓｄ．ａｓｐを参照されたい。

ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｔｅｒｖｉｅｗｆｏｒＤＳＭ－ＩＶＡｘｉｓＩＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＰａｔｉｅｎｔＥｄｉｔｉｏｎ（ＳＣＩＤ－Ｐ）は、診断を支援するために臨床医により尋ねられる、情報を絞り込む質問および追跡質問を提供する、半構造化面接である。Ｆｉｒｓｔｅｔａｌ．，ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｔｅｒｖｉｅｗｆｏｒＤＳＭ―ＩＶＴＲＡｘｉｓＩＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＲｅｓｅａｒｃｈＶｅｒｓｉｏｎ，ＰａｔｉｅｎｔＥｄｉｔｉｏｎ（ＳＣＩＤ－Ｉ／Ｐ）．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＮｅｗＹｏｒｋＳｔａｔｅＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＢｉｏｍｅｔｒｉｃｓＲｅｓｅａｒｃｈ；２００１。それは、人口統計学的属性、仕事、主訴、現在の疾病歴、過去の歴史、処置歴、および現在の機能についての情報を得るための概要を含む。ＳＣＩＤ－Ｐの本体は、全部で５１種の心的疾病を診断するように設計された９のモジュールを含む。

ＤＳＭ－５のためのＳＣＩＤ－Ｐは、ＳＣＩＤ－Ｐａｔｉｅｎｔバージョンであり、新たなＤＳＭ－５基準を取り入れるように改変されたＳＣＩＤの新版である。

Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－ＡｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄＰＴＳＤＳｃａｌｅ（ＣＡＰＳ）は、ＤＳＭ－ＩＶにより定義される通り、ＰＴＳＤの本質的特色を評定するように設計された構造化臨床面接である。Ｗｅａｔｈｅｒｓｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄＰＴＳＤｓｃａｌｅ: ａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｆｉｒｓｔｔｅｎｙｅａｒｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈ．ＤｅｐｒｅｓｓＡｎｘｉｅｔｙ．２００１；１３（３）：１３２－１５６。ＣＡＰＳは、診断状況のカテゴリー別等級づけおよび症状の重症度の量的指数を提供するために用いられ得る。頻度スコアおよび強度スコアの両方が、各個別の症状のために得られる。ＣＡＰＳのトータルスコアは、現在のＰＴＳＤ症状の頻度および強度を評定する１７項目への個体の応答に基づく。ＣＡＰＳのサブスケールが、特異的症状クラスターを評定するために用いられる。トータルスコアは、０～１３６の範囲であり得る。

ＤＳＭ－５のために臨床医が施すＰＴＳＤスケール（ＣＡＰＳ－５）は、ＰＴＳＤの現行の（過去１か月の）診断を作成するため、ＰＴＳＤの生涯診断を作成するため、および過去１週間にわたるＰＴＳＤ症状を評定するために用いられ得る３０項目の構造化面接である。ＣＡＰＳ－５は、ＰＴＳＤのためのＤＳＭ－５診断に対応する３０項目の問診票である。ＣＡＰＳ－５の言語は、ＤＳＭ－５における既存の症状への変更および新しい症状の追加の両方を反映する。Ｗｅａｔｈｅｒｓ，Ｆ．Ｗ．，ｅｔａｌ（２０１３）．ＴｈｅＣｌｉｎｉｃｉａｎ－ＡｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄＰＴＳＤＳｃａｌｅｆｏｒＤＳＭ－５（ＣＡＰＳ－５）。

ＴｒｅａｔｍｅｎｔＯｕｔｃｏｍｅＰＴＳＤＳｃａｌｅ（ＴＯＰ－８）は、処置への応答の変化を受けるＰＴＳＤに共通して起こる兆候および症状の評定のために具体的に設計された、簡単な面接者管理のスケールである（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．，＆Ｃｏｌｋｅｔ，Ｊ．Ｔ．（１９９７）．Ｔｈｅｅｉｇｈｔ－ｉｔｅｍｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｏｕｔｃｏｍｅｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃｓｔｒｅｓｓｄｉｓｏｒｄｅｒｓｃａｌｅ：Ａｂｒｉｅｆｍｅａｓｕｒｅｔｏａｓｓｅｓｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｉｎｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃｓｔｒｅｓｓｄｉｓｏｒｄｅｒ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２（１），４１－４５）。ＴＯＰ－８は、８項目で構成され、そのそれぞれが、０～４のスケールで測定され、定義されたアンカーが各項目に与えられる。項目は、ＰＴＳＤの３つの中核的特色を表し、可能な最大スコアは３２である。

ＨａｍｉｌｔｏｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅｆｏｒＡｎｘｉｅｔｙ（ＨＡＭ－Ａ）は、不安症の重症度で広く利用される観察評価尺度である。このスケールは、１４項目からなる。各項目は、０～４のスケールで評価される。このスケールは、不安症の重症度および処置の過程での改善を評定するために実施される。ＨＡＭ－Ａトータルスコアは、１４項目の合計であり、スコアは、０～５６の範囲である。ＨａｍｉｌｔｏｎＭ．ＴｈｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＡｎｘｉｅｔｙ－ＳｔａｔｅｓｂｙＲａｔｉｎｇ．ＢｒＪＭｅｄＰｓｙｃｈｏｌ．１９５９；３２（１）：５０－５５。

Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－ＡｓｂｅｒｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）は、成人におけるうつ症状の評価のため、およびそれらの症状の任意の変化の評定のために用いられる１０項目の手段である。ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙＳ．Ａ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｅｗｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓｃａｌｅｄｅｓｉｇｎｅｄｔｏｂｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｏｃｈａｎｇｅ．ＢｒＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９７９Ａｐｒｉｌ；１３４：３８２－３８９。１０項目のそれぞれは、０～６のスケールで評価され、各項目で記述子が異なる。これらの個々の項目スコアは、一緒に相加されて合計スコアを形成し、それは０～６０ポイントの範囲であり得る。

輸注の日に気分高揚を評定するために用いられるＹｏｕｎｇＭａｎｉａＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ，ｉｔｅｍ１（ＹＭＲＳ－１）。ＹｏｕｎｇＲＣ，ｅｔａｌ．Ｒａｔｉｎｇ－ＳｃａｌｅｆｏｒＭａｎｉａ－Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ，ＶａｌｉｄｉｔｙａｎｄＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．ＢｒＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９７８；１３３（ＮＯＶ）：４２９－４３５。

ＢｒｉｅｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）は、輸注中の急性行動変化を評定するために用いられる。ＯｖｅｒａｌｌＪＥｅｔａｌ．，ＴｈｅＢｒｉｅｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＲａｔｉｎｇ－Ｓｃａｌｅ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｒｅｐ．１９６２；１０（３）：７９９－８１２。精神病の陽性（＋）症状のための４つの重要なＢＰＲＳ項目が、用いられる：概念の統合障害、幻覚による行動、猜疑心、および不自然な思考内容。精神病の陰性（－）症状を表す３項目もまた、用いられるであろう：情動の平板化、情動的ひきこもり、および運動減退。

Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－ＡｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄＤｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅＳｔａｔｅｓＳｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）は、輸注中の解離効果を測定するために用いられる。ＢｒｅｍｎｅｒＪＤ，ｅｔａｌ．，ＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆＤｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅＳｔａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅＣｌｉｎｉｃｉａｎ－ＡｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄＤｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅＳｔａｔｅｓＳｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）．ＪＴｒａｕｍａＳｔｒｅｓｓ．１９９８；１１（１）：１２５－１３６。スケールは、１９の質問および８の観察評価を含み、０（全くなし）～４（極度）でスコアづけされる。ＣＡＤＳＳは、身体知覚、環境知覚、時間知覚、記憶知覚、および非現実感の損傷を測定する。

ＰａｔｉｅｎｔＲａｔｉｎｇＩｎｖｅｎｔｏｒｙｏｆＳｉｄｅＥｆｆｅｃｔｓ（ＰＲＩＳＥ）は、各症状の忍容性を同定および評価することにより副作用を定性するために用いられる、患者の自記である。ＬｅｖｉｎｅＪ，ＳｃｈｏｏｌｅｒＮＲ．ＳＡＦＴＥＥ：Ａｔｅｃｈｎｉｑｕｅｆｏｒｔｈｅｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｕｌｌ．１９８６；２２（２）：３４３－３８１。

ＣｌｉｎｉｃａｌＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＣＧＩ）スケールは、精神病患者における処置応答を評定する。実施時間は、２分である。このスケールは、３項目からなる：疾病の重症度（項目１）；全般的改善（項目２）；および有効性指数（項目３）。項目１は、項目２（１＝かなり改善された、７＝かなり悪い）と同様に７ポイントスケール（１＝正常、７＝最も極度の疾病患者）で評価される。それぞれは、「評定されず」の追加的応答を含む。項目３は、４ポイントスケールで評価される（「なし」～「治療効果を上回る」）。

ＩｍｐａｃｔｏｆＥｖｅｎｔｓＳｃａｌｅ（ＩＥＳ）は、外傷事象へのストレス反応の最も広く利用される自記式尺度である。Ｈｏｒｏｗｉｔｚｅｔａｌ．，ＩｍｐａｃｔｏｆＥｖｅｎｔＳｃａｌｅ：ａｍｅａｓｕｒｅｏｆｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ．ＰｓｙｃｈｏｓｏｍＭｅｄ．１９７９Ｍａｙ；４１（３）)２０９－２１８。同じく、ＷｉｌｓｏｎＪ，ＫｅａｎｅＴＭ，ｅｄｓ．ＡｓｓｅｓｓｉｎｇｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌｔｒａｕｍａａｎｄＰＴＳＤ．ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｇｕｉｌｆｏｒｄ；１９９６：３９９－４１１で改訂されたＷｅｉｓｓｅｔａｌ．，ＴｈｅＩｍｐａｃｔｏｆＥｖｅｎｔＳｃａｌｅを参照されたい。それは、侵入および回避の両方を測定する。Ｓｕｎｄｉｎｅｔａｌ．，ＩｍｐａｃｔｏｆＥｖｅｎｔＳｃａｌｅ：ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ＢｒＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２Ｍａｒｃｈ；１８０：２０５－２０９．ＪｏｓｅｐｈＳ．ＰｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＨｏｒｏｗｉｔｚ’ｓＩｍｐａｃｔｏｆＥｖｅｎｔＳｃａｌｅ：ａｒｅｖｉｅｗ．ＪＴｒａｕｍａＳｔｒｅｓｓ．２０００Ｊａｎｕａｒｙ；１３（１）：１０１－１１３。トータルスコアは、０～７５の範囲であり得る。

ＰｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃＳｔｒｅｓｓＤｉｓｏｒｄｅｒＣｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＰＣＬ－５）は、ＰＴＳＤのＤＳＭ－５症状を反映する１７項目の自記式尺度である。ＰＣＬ－５は、ストレスのある状況に応答した症状を測定する（Ｗｅａｔｈｅｒｓ，Ｆ．，ｅｔａｌ．（１９９３）．ＴｈｅＰＴＳＤｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＰＣＬ）：Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ，ｖａｌｉｄｉｔｙ，ａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｕｔｉｌｉｔｙ．ＡｎｎｕａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＴｒａｕｍａｔｉｃＳｔｒｅｓｓＳｔｕｄｉｅｓ，ＳａｎＡｎｔｏｎｉｏ，Ｔｅｘ．）。

ＱｕｉｃｋＩｎｖｅｎｔｏｒｙｏｆＤｅｐｒｅｓｓｉｖｅＳｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ，ＳｅｌｆＲｅｐｏｒｔ（ＱＩＤＳ－ＳＲ）は、過去７日以内に存在したうつ症状の重症度を評定するように設計された、１６項目の自己評価式手段である。ＲｕｓｈＡＪ，ＴｒｉｖｅｄｉＭＨ，ＩｂｒａｈｉｍＨＭｅｔａｌ．Ｔｈｅ１６－Ｉｔｅｍｑｕｉｃｋｉｎｖｅｎｔｏｒｙｏｆｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ（ＱＩＤＳ），ｃｌｉｎｉｃｉａｎｒａｔｉｎｇ（ＱＩＤＳ－Ｃ），ａｎｄｓｅｌｆ－ｒｅｐｏｒｔ（ＱＩＤＳ－ＳＲ）：ａｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００３；５４（５）：５７３－５８３。この１６項目は、大うつ病の９の症状ドメインを含み、０～３のスケールで評価される。合計スコアは、０～５（正常）、６～１０（軽度）、１１～１５（中等度）、１６～２０（中等度～重度）、および２１＋（重度）の範囲を含む、０～２７の範囲である。

ＣｈｉｌｄｈｏｏｄＴｒａｕｍａＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＴＱ）は、以下の領域において小児外傷を評定する２８項目の自記式手段である：身体的、性的および精神的虐待、ならびに身体的および感情的放棄。ＢｅｒｎｓｔｅｉｎＤＰ，ＳｔｅｉｎＪＡ，ＮｅｗｃｏｍｂＭＤｅｔａｌ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｂｒｉｅｆｓｃｒｅｅｎｉｎｇｖｅｒｓｉｏｎｏｆｔｈｅＣｈｉｌｄｈｏｏｄＴｒａｕｍａＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ．ＣｈｉｌｄＡｂｕｓｅＮｅｇｌ．２００３Ｆｅｂｒｕａｒｙ；２７（２）：１６９－１９０。各項目は、１（事実でない）～５（非常に多くが真実である）のスケールで評価される。５のサブスケールがその後、合計され、スコアは各外傷カテゴリーで５～２５の範囲である。

ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇｕｅＳｃａｌｅｓ（ＶＡＳ）は、主観的な状況変化を評定するために用いられる。ＢｏｎｄＡ，ＬａｄｅｒＭ．Ｔｈｅｕｓｅｏｆａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｌｅｓｉｎｒａｔｉｎｇｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅｆｅｅｌｉｎｇｓ．ＢｒＪＭｅｄＰｓｙｃｈｏｌ．１９７４；４７（３）：２１１－２１８。それらは、以下の状況：不安、うつ、眠い、興奮状態（ｈｉｇｈ）、空腹、および吐き気、について、主観的経験の知覚された強度（０＝全て違う、１０＝極度）に比例して標識される１００ｍｍの水平線である。

ＳｈｅｅｈａｎＤｉｓａｂｉｌｉｔｙＳｃａｌｅ（ＳＤＳ）は、自記式の不能尺度である。それは、広範囲の精神障害での処置結果として障害および変化への感度を実証してきた。ＳＤＳは、障害のおおよその現行レベルのみを質問し、その人が過去より向上したか、または悪化したかの兆候を提供せず、したがって病歴の印象により混乱されない合理的な短期間転帰の尺度となる。独立した変数は、合計スコアであり、それは３つの１０ポイント項目（仕事、社会生活、および家族生活）の総数に基づき、スコアが高いほど、不能性が大きいことを反映する。ＳｈｅｅｈａｎＤ．ＴｈｅＡｎｘｉｅｔｙＤｉｓｅａｓｅ．ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｓｃｒｉｂｎｅｒ；１９８３。

ＷｅｃｈｓｌｅｒＡｂｂｒｅｖｉａｔｅｄＳｃａｌｅｏｆＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ２－Ｓｕｂｔｅｓｔ（ＷＡＳＩ－２）は、語彙（言語流動性能力の推定）および行列推理（非言語流動性能力の推定）を含む、６～８９歳のためのＩＱの合理的な簡潔尺度である。ＷｅｃｈｓｌｅｒＤ．ＷｅｃｈｓｌｅｒＡｂｂｒｅｖｉａｔｅｄＳｃａｌｅｏｆＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅＳａｎＡｎｔｏｎｉｏ，Ｔｅｘ．：ＰｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；１９９９。それは、医療、教育、および研究環境において高範囲に利用される。平均信頼度係数は、０．９６であり、再テスト信頼度は、０．８８である。

ＨｏｐｋｉｎｓＶｅｒｂａｌＬｅａｒｎｉｎｇＴｅｓｔ（ＨＶＬＴ）は、言語の記憶獲得および遅延再生の反復可能なテストである。対象は、３回の学習試験で同じ１２項目のリストを提示され、各回に各リストの項目を繰り返し質問される。遅延再生および認識条件は、後に実施される。この試験で用いられる依存性変数は、３回の試験での合計学習（獲得変数について）および合計遅延再生スコア（再生の構成要素について）を含む。ＢｒａｎｄｔＪ，ＢｅｎｅｄｉｃｔＲ．ＨｏｐｋｉｎｓＶｅｒｂａｌＬｅａｒｎｉｎｇＴｅｓｔ，Ｒｅｖｉｓｅｄ．Ｏｄｅｓｓａ，Ｆｌａ．：ＰｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ；１９９７。

ＴｈｅＰｒｏｆｉｌｅｏｆＭｏｏｄＳｔａｔｅｓ－Ｂｉｐｏｌａｒ（ＰＯＭＳ―Ｂｉ）スケールは、非臨床環境というよりむしろ主として臨床で気分および感覚を測定する。それは、治療のために個体の精神病状況を決定することを支援し得るか、または様々なパーソナリティー障害に関連した気分プロファイルを比較するために用いられ得る。それはまた、薬物処置の効果を同定する上で有用な手段である。

Ｐｏｓｔ－ＴｒａｕｍａｔｉｃＣｏｇｎｉｔｉｏｎｓＩｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＰＴＣＩ）は、３３項目のスケールであり、それは１（全体的に同意しない）～７（全体的に同意する）の範囲のＬｉｋｅｒｔ型スケールで評価される。スケールスコアは、３つのサブスケールで形成され、それらは高度の相互相関を示す（ｒｓ＝０．５７～０．７５）。

ＮｅｗＣｏｇｎｉｔｉｏｎｓスケールは、６項目のパイロットスケールであり、それは１（全て違う）～４（多い）の範囲のＬｉｋｅｒｔ型スケールで評価される。このスケールは、そこから項目が直接選択されたＰｏｓｔＴｒａｕｍａｔｉｃＧｒｏｗｔｈＩｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＰＴＧＩ）（新しい項目もこのスケールに添加された）、およびＢｒｉｅｆ－ＣＯＰＥに基づく（Ｃａｒｖｅｒ，Ｃ．Ｓ．（１９９７） ”Ｙｏｕｗａｎｔｔｏｍｅａｓｕｒｅｃｏｐｉｎｇｂｕｔｙｏｕｒｐｒｏｔｏｃｏｌ’ｓｔｏｏｌｏｎｇ：ＣｏｎｓｉｄｅｒｔｈｅｂｒｉｅｆＣＯＰＥ．” ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｅｈａｖｉｏｒａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ４；９２－１００参照）。

ＭｅｄｉｃａｌＯｕｔｃｏｍｅｓＳｔｕｄｙ（ＭＯＳ）ＳｏｃｉａｌＳｕｐｐｏｒｔＳｕｒｖｅｙは、機能的社会支援のレベルを評定するように設計された１９項目の自記式尺度である。ＭＯＳ－ＳＳは、２つのサブスケール（情動的および道具的社会支援）を有して、潜在的な社会支援欠陥を同定する（Ｓｈｅｒｂｏｕｒｎｅ，Ｃ．Ｄ．＆Ｓｔｅｗａｒｔ，Ａ．Ｌ．（１９９１）． ”ＴｈｅＭＯＳＳｏｃｉａｌＳｕｐｐｏｒｔＳｕｒｖｅｙ．” ＳｏｃＳｃｉＭｅｄ３２（６）：７０５－７１４）。

ＰｕｒｐｏｓｅｉｎＬｉｆｅｔｅｓｔ－ＳｈｏｒｔＦｏｒｍ（ＰＩＬ－ＳＦ）は、２０項目のＰｕｒｐｏｓｅｉｎＬｉｆｅテストのうちの簡単な４項目形態である。このスケールは、人生の目標を実現した度合い、および人生を意義深いまたは目的があると知覚した度合いを報告することを応答者に求める（Ｓｃｈｕｌｅｎｂｅｒｇｅｔａｌ２０１０；Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｃｈｉｃ）．２００８Ｄｅｃｅｍｂｅｒ；４５（４）：４４７－６３）。

ＰｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃＧｒｏｗｔｈＩｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＰＴＧＩ）－ＳｈｏｒｔＶｅｒｓｉｏｎは、ＰＴＧＩ自記式問診票（参照）の１０項目短縮版である。それは、高度にストレスのある生活事象を経験した結果、応答者が変化した度合いを評価することを応答者に求める。項目は、５つのドメイン：他者との関係、新しい可能性、パーソナル強度、精神的変化、および命への感謝、における好ましい変化に及ぶ（Ｃａｎｎ，Ａ．，ｅｔａｌ．（２０１０）．ＡｓｈｏｒｔｆｏｒｍｏｆｔｈｅＰｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃＧｒｏｗｔｈＩｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｓｔｒｅｓｓ＆Ｃｏｐｉｎｇ，２３，１２７－１３７）。

ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＥｎｊｏｙｍｅｎｔａｎｄＳａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（Ｑ－ＬＥＳ－Ｑ）は、日常的機能の様々な領域において対象により経験される喜びおよび満足感の度合いを測定する、自記式スケールである。この概要スコアは、うつ病対象の群におけるこれらの様相の信頼できるおよび妥当な尺度である（ＥｎｄｉｃｏｔｔＪ，ｅｔａｌ．ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＥｎｊｏｙｍｅｎｔａｎｄＳａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ＡＮｅｗＭｅａｓｕｒｅ．ＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＢｕｌｌｅｔｉｎ；１９９３；２９：３２１－３２６）。

特定の実施形態において、処置される対象の自己評価が、実行される。

医薬組成物
本発明の薬剤、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体は、粗製の化学薬品として投与されることが可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物ならびに／またはその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体と、１種または複数の医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）、希釈剤（複数可）または賦形剤（複数可）は、配合剤の他の成分と相溶性があり、かつレシピエントに有害でないという意味で許容できなければならない。本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を１種または複数の医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と混和することを含む、医薬組成物の調製のための工程もまた、提供される。

用語「組成物」は、医薬組成物でのように、有効成分（複数可）と、担体を構成する不活性成分（医薬的に許容できる賦形剤）成分とを含む生成物、ならびに任意の２種以上の原材料の組み合わせ、複合体化もしくは凝集から、または原材料の１種もしくは複数の解離から、または原材料の１種もしくは複数の他の型の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を包含すると企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、化合物２０（ｃｏｍｐｏｕｎｄ２０）と、医薬的に許容できる賦形剤とを混和することにより作製される任意の組成物を包含する。

治療的使用のための許容できる賦形剤、希釈剤、および担体は、医薬の技術分野で周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏｅｄｉｔ．２００５)に記載される。医薬的賦形剤、希釈剤および担体の選択は、意図する投与経路および標準の医薬実務に関係して選択され得る。

本明細書で用いられる、語句「医薬的に許容できる」は、人に投与される場合、生理学的に忍容性であり、かつ消化不良、めまいおよびなどのアレルギー性または類似の厄介な反応を典型的には生じない、「概ね安全と見なされる」分子物質および組成物を指す。好ましくは、本明細書で用いられる用語「医薬的に許容できる」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用のために連邦もしくは州政府の管理当局により認可されたこと、または米国薬局方もしくは他の一般に認識された薬局方に列挙されたことを意味する。

本発明の医薬組成物は、単位用量あたり所定の量の有効成分を含有する単位投与剤型で存在してよい。そのような単位は、処置される条件、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば５μｇ～１ｇ、好ましくは１ｍｇ～７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ～１００ｍｇの本発明の化合物を含有してよい。それゆえそのような単位用量は、１日１回より多く投与されてもよい。好ましい単位投与組成物は、本明細書の先に列挙された日用量もしくは部分用量（１日に１回より多い投与の場合）またはその適当な一部の有効成分を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、薬局の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されてよい。

本発明の医薬組成物は、任意の適当な経路による投与、例えば経口（口腔または舌下を含む）、吸入、鼻内、眼内、または非経口（静脈内および筋肉内を含む）経路による投与用に適合されてよい。本発明の組成物は、注射されてよい。そのような組成物は、薬局の技術分野で知られる任意の方法により、例えば有効成分と担体（複数可）または賦形剤（複数可）との会合をもたらすことにより、調製されてよい。

さらなる実施形態において、本発明は、経口経路による投与、ストレス誘導性情動障害の処置に適合される医薬組成物を提供する。

経口投与に適合された本発明の医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；食用フォームもしくはホイップ；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンなどの分離した単位として提供されてよい。

例えば錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水および同様のものなどの経口で非毒性の医薬的に許容できる不活性担体と組み合わせられ得る。粉末は、化合物を適切な微細なサイズに粉砕すること、および例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの類似の粉砕された医薬担体と混合すること、により調製される。香味剤、防腐剤、分散剤および着色剤もまた、存在し得る。

カプセルは、先に記載された粉末混合物を調製すること、および形成されたゼラチン被覆を充填すること、により作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固形ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤が、充填操作の前に粉末混合物に添加され得る。寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが摂取された時に医薬の利用可能性を改善するために添加され得る。

その上、所望されるならば、または必要ならば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に組み込まれ得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトース、トウモロコシ甘味剤などの天然糖、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスおよび同様のものが挙げられる。これらの投与剤形中で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば粉末混合物を調製すること、造粒またはスラッギングすること、潤滑剤および崩壊剤を添加すること、ならびに打錠すること、により配合される。粉末混合物は、先に記載された希釈剤または塩基、および場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｒｅｔａｒｄａｎｔ）、第四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と、適切に粉砕された、化合物を混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンのり、アラビアゴム溶液（ａｃａｄｉａｍｕｃｉｌａｇｅ）、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤と共に湿潤させること、およびスクリーンに押し通すこと、により造粒され得る。造粒の代わりとして、粉末混合物は、打錠機に通されてよく、結果として顆粒に分解された不完全成形スラッグを生じる。顆粒は、錠剤成形ダイへの粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により潤滑され得る。潤滑混合物をその後、打錠する。本発明の化合物はまた、易流動性の不活性担体と組み合わされ、造粒またはスラッギングステップを経ずに直接打錠され得る。セラックの密封コーティング、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングが、提供され得る。色素が、異なる単位投与剤型を区別するために、これらのコーティングに添加され得る。

所与の量が所定量の化合物を含有するように、溶液、シロップ剤およびエリキシルなどの経口流体が、投与単位剤型として調製され得る。シロップは、化合物を適切な香味の水溶液に溶解させることにより調製され得、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルの使用を通して調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより配合され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油などの香味添加剤、あるいは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料もまた、添加され得る。

先に詳細に述べられた成分に加えて、組成物は、該当する配合剤の型への関係を有する当該技術分野で従来からある他の薬剤を含んでよく、例えば経口投与に適するものとして、香味剤を挙げることができる。

本発明の化合物の治療有効量は、例えば対象の年齢および体重、処置に必要となる正確な状態およびその重症度、配合剤の性質、ならびに投与経路を含む複数の因子に依存し、最終的には担当の医師または獣医師の裁量によるであろう。

キット
また提供されるのは、ストレス誘導性情動障害を予防的に処置する本発明の方法における使用のためのキットである。

キットは、本明細書で提供される薬剤または組成物と、本発明の方法に従った仕様に関係してヘルスケア提供者に情報を提供する使用説明書とを含み得る。キットは場合により、第二の薬剤または組成物を含有してよい。使用説明書は、印字形態で、またはフロッピーディスク、ＣＤもしくはＤＶＤなどの電子媒体の形態で、またはそのような使用説明書が得られるウェブサイトアドレスの形態で、提供されてよい。本明細書で提供される化合物もしくは組成物、または第二の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象に投与された時に化合物または組成物の治療的または予防的に有効な血漿レベルが維持され得るような投与量を含み得る。幾つかの実施形態において、化合物または組成物は、滅菌水性医薬組成物または乾燥粉末（例えば、凍結乾燥）の組成物を含み得る。幾つかの実施形態において、適切な包装が、提供される。本明細書で用いられる「包装」は、システムの中で慣例的に用いられ、本明細書で提供される化合物および／または対象への投与に適した第二の薬剤を一定限界内で保有できる固体マトリックスまたは材料を含む。そのような材料としては、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリカーボネート）の瓶、バイアル、紙、プラスチック、ならびにプラスチック－ホイル積層エンベロープなどが挙げられる。

本明細書に記載されたキットは、記載された化合物、シグナル伝達物質、生体分子および／または粒子を含有する、１つまたは複数のコンテナを含有する。キットはまた、化合物を混合、希釈および／または投与するための使用説明書を含有する。キットはまた、１つまたは複数の溶媒、界面活性剤、防腐剤および／または希釈剤（例えば、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）、または５％デキストロース）を有する他のコンテナ、ならびに成分を混合、希釈するための、または試料にもしくはそのような処置を必要とする患者に投与するためのコンテナを含む。

キットの組成物は、任意の適切な形態として、例えば、液体溶液としてまたは乾燥粉末として提供されてよい。提供される組成物が乾燥粉末である場合、粉末は、適切な溶媒の添加により再構成されて提供されてよく、その溶媒もまた提供されてよい。液体形態の組成物が用いられる実施形態では、液体形態は、濃縮されていても、または即時使用可能であってもよい。溶媒は、化合物および使用または投与の様式に依存するであろう。薬物組成物のための適切な溶媒は、周知であり、文献で入手可能である。溶媒は、化合物および使用または投与の様式に依存するであろう。

キットは、バイアル、試験管および同様のものなどの１つまたは複数のコンテナを密に閉じ込めて受け取るようにコンパートメント化された担体を含み、コンテナのそれぞれは、本発明の方法で用いられる別の要素の１つを含む。例えば、コンテナの１つは、アッセイにおける陽性対照を含んでよい。加えて、キットは、他の成分、例えばアッセイにおいて有用な緩衝液のためのコンテナを含んでよい。

他に示されない限り、本開示および関連の特許請求の範囲で用いられる原材料の量、特性などを表す全ての数字は、用語「約」によって全ての例で修飾されるものと理解されなければならない。したがって反することが記載されない限り、本開示および添付の特許請求の範囲に表された数値パラメータは、本発明の実施例により得られようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、および特許請求の範囲の均等物の原理の適用を限定するつもりでなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効数字の数に照らして、および通常の丸めの技術を適用することにより、解釈されるべきである。「約」が、数値列挙の始めにある場合、「約」は数値列挙の各数字を修飾していると留意されなければならない。さらに、範囲の幾つかの数値列挙において、列挙された幾つかの下限は、列挙された幾つかの上限より大きいかもしれない。当業者は、選択された部分集合が、選択された下限を超える上限の選択を必要とすることを、認識するであろう。用語「約」は、参照された値の±１０％を指す。言い換えれば、数値は、述べられた値の９０％～述べられた値の１１０％の範囲であり得る。

本発明は、以下の実施例からより良く理解されよう。しかし、議論された具体的方法および結果が単に本発明の例示であり、本発明が以下の特許請求の範囲の中でより完全に記載されることは、当業者に即座に察知されよう。

実施例
実施例１：ストレスに対する５－ＨＴ４Ｒアゴニストの予防的有効性
ストレスレジリエンスを増強することは、リスクのある集団におけるストレス誘導性精神障害を防御できる。本発明者らは過去に、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンが、ストレスの１週間前に投与された場合、ストレスに対する予防薬として作用することを報告した。本発明者らは、選択的５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）（セロトニン）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）フルオキセチン（Ｆｌｘ）が、予防薬として無効であることを示したが、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）アゴニストなどの他のセロトニン作動性化合物が予防薬として作用し得ると仮定した。本発明者らは、慢性コルチコステロン（ＣＯＲＴ）投与または文脈的恐怖条件づけ（ＣＦＣ）を利用することにより、様々な親和性を有する３種の５－ＨＴ_４Ｒアゴニストが２つのマウス系統でストレスを防御し得るかどうかをテストした。マウスに、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、Ｆｌｘ、ＲＳ－６７，３３３、プルカロプリド、またはＰＦ－０４９９５２７４を様々な用量で投与し、その１週間後に、マウスを、慢性ＣＯＲＴまたはＣＦＣに供した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスにおいて、慢性Ｆｌｘ投与は、ＣＯＲＴ誘導性の体重変動を減弱し、高架式十字迷路（ＥＰＭ）におけるオープンアーム進入を増加させた。慢性ＲＳ－６７，３３３投与は、ＣＯＲＴ介在性体重変動を減弱し、うつ様および不安様行動を防御した。１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて、ＲＳ－６７，３３３は、雄の学習された恐怖を減弱したが、雌では減弱しなかった。ＲＳ－６７，３３３は、強制水泳テスト（ＦＳＴ）においてストレス誘導性うつ様行動に対し無効であったが、両方の性別で不安様行動を防止した。プルカロプリドおよびＰＦ－０４９９５２７４は、学習された恐怖を減弱し、ストレス誘導性うつ様行動を減少させた。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンまたはプルカロプリド投与に続く電気生理学的記録は、両方の薬物がＣＡ３におけるＡＭＰＡ受容体介在性シナプス伝達を改変することを明らかにした。これらのデータは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンに加えて、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストも、ストレスに対する効果的な予防薬であることを示し、５－ＨＴ_４Ｒが予防薬開発のための新規なターゲットであり得ることを示唆した。

ここで、本発明者らは、５－ＨＴ_４Ｒはうつ病および不安症に大きく関連づけられているので、それらがストレスレジリエンスにおいて役割を有し得ると仮定した。本発明者らは、様々な親和性を有する３種の５－ＨＴ_４Ｒアゴニストに試験の照準を合わせた。第一に、ＲＳ－６７，３３３(１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１（ｎ－ブチル）－４－ピペリジニル］－１－プロパノンＨＣｌ)は、高親和性の５－ＨＴ_４Ｒ部分的アゴニストである［２２］。この薬物は、アルツハイマー病（ＡＤ）の５×ＦＡＤマウスモデルにおいて、行動欠陥を改善すること、アミロイド斑の数およびアミロイドベータ（Ａβ）種のレベルを減少させること、ならびに海馬アストログリオーシスおよびマイクログリオーシスを減少させることに効果的である［２３］。第二に、プルカロプリド(４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミド一塩酸塩）は、選択的な高親和性の５－ＨＴ_４Ｒアゴニストである［２４］。それは、２０１８年に慢性便秘用にＦＤＡの認可を受け、現在、慢性偽性腸閉塞用にテストされている。プルカロプリドは、２つの別個の臨床試験において、急性（例えば、単回投与）または慢性（例えば、１週間）投与後の健常志願者における情動処理への効果を調査するためにテストされた［２５、２６］。第三に、ＰＦ－０４９９５２７４（４－［４－［４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－イルメチル］－テトラヒドロピラン－４－オール）は、強力な部分的５－ＨＴ_４Ｒアゴニストである［２７］。臨床試験は、健常成人における精神運動および認知機能のスコプラミン誘導性欠損について、ＰＦ－０４９９５２７４を単独で、またはドネペジルと併用で評価するために実行されたが、この試験は、安全性の懸念からではなく、終了された［２８］。現在、臨床試験が、ＰＦ－０４９９５２７４の補助的投与がプラセボに比較して仲介された処置抵抗性うつ病（ＴＲＤ）患者において情動処理および神経活性へのプラス効果を有するかどうかをテストするために進行中である［２９］。

５－ＨＴ_４Ｒアゴニストがストレスへの潜在的予防薬であり得るかどうかを決定するために、本発明者らは、２つの異なる系統のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃおよび１２９Ｓ６／ＳｖＥｖ）において、２つの異なるストレスモデル（急性および慢性）を利用した。本発明者らは、ＲＳ－６７，３３３、プルカロプリド、およびＰＦ－０４９９５２７４が、学習された恐怖を減弱することを見出した。ＲＳ－６７，３３３は、慢性投与された場合にうつ様行動を防止し、急性投与された場合に両方の性別でストレス誘導性不安様行動を防止した。プルカロプリドおよびＰＦ－０４９９５２７４は、ＦＳＴにおいてストレス誘導性うつ様行動を減少させた。予防的（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよび５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの共通の、または異なる機序を調査するために、本発明者らは、切片電気生理学的検査を利用して、ＣＡ３における自発的グルタミン酸作動性伝達を調査した。本発明者らは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドが、大振幅のＡＭＰＡ受容体介在性シナプス電流のバーストを減弱することを見出した。これらのデータは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンに加えて、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストもまた、ストレスに対する効果的予防薬であり、かつＡＭＰＡ関連のグルタミン酸作動性伝達を改変してストレスレジリエンスを増強し得ることを示唆する。

材料と方法
マウス：全てのマウスを、２２℃の１２時間（６：００～１８：００）明暗コロニールームで飼育した。餌と水は随意に提供された。行動テストは、点灯期中に実施した。
Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウス：雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスを、８週齢でＴａｃｏｎｉｃＦａｒｍｓ（デンマークリレスケンスベド（ＬｉｌｌｅＳｋｅｎｓｖｅｄ））から購入し、ＣＯＲＴ処置の開始前に５匹／ケージで飼育した。全てのテストを、実験動物ケアガイドライン、およびＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ)（ＥｕｒｏｐｅａｎＤｉｒｅｃｔｉｖｅ、実験動物の保護のための２０１０／６３／ＥＵ、許可番号９２－２５６Ｂ、許可倫理委員会（ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎｅｔｈｉｃａｌｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）ＣＥＥＡｎ°２６２０１２＿０９８）により認可されたプロトコルに準じて実行した。
１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウス：雄および雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖＴａｃマウスを、７～８週齢でＴａｃｏｎｉｃ（ニューヨーク州ハドソン）から購入した。本明細書に記載された手順は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）規準に従って実行され、ＮｅｗＹｏｒｋＳｔａｔｅＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＹＳＰＩ）のＩＡＣＵＣにより認可された。

ストレスモデル：
コルチコステロン（ＣＯＲＴ）モデル：このモデルでは、グルココルチコイドレベルが、Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスにおいて外因的に増加される。この慢性ＣＯＲＴ上昇は、臨床性うつ病で観察されたものと類似の様式で視床下部－下垂体－副腎軸（ＨＰＡ）を調節不全にする。ＣＯＲＴ処置の用量および期間を、過去の試験に基づいて選択した［２０、３０］。０．４５％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（β－ＣＤ）またはビヒクル（ＶＥＨ）（０．４５％β－ＣＤ）に溶解されたＣＯＲＴ（３５μｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｋｇ／日と同等）は、光を防御するために不透明の瓶に入れられた飲水の中で随意に利用できた。ＶＥＦおよびＣＯＲＴ処置水を、可能性のある分解を防止するために３日ごとに交換した。
文脈的恐怖条件づけ（ＣＦＣ）：３－ショックＣＦＣ手順を、過去に発表された通り施した［３１、３２］。手短に述べると、マウスを文脈Ａ中に置き、文脈Ａに置いた１８０秒後、２４０秒後、または３００秒後に３２秒のショック（０．７５ｍＡ）を施した。マウスを、ショックの終了の１５秒後（３１７秒目）にその文脈から取り出した。文脈回復のため、マウスを文脈Ａ中に３００秒間戻した。
電気生理学的検査：電気生理学的検査を、過去に記載された通り実行した［３３］。
統計解析：データ解析からの結果を、平均±ＳＥＭとして表した。アルファを、全ての解析で０．０５に設定した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍｖ７．０またはｖ８．０を用いて解析した。全ての実験で、他に記載されない限り、一元配置または二元配置反復測定分散分析を、適宜データに当てはめた。有意な主効果および／または相互作用を、フィッシャーのＰＬＳＤ事後解析または対応のないｔ検定により追跡した。全ての主効果、相互作用、およびｐ値を、表２に列挙する。
薬物：全ての薬物は、生理学的生理食塩水で調製し、全ての注射は、他に記載されない限り、０．１ｃｃ／１０ｍｇ体重の容量で腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。
フルオキセチン塩酸塩（Ｆｌｘ）：Ｆｌｘ（ＢｉｏＴｒｅｎｄＣｈｅｍｉｃａｌｓＡＧ，ＢＧ１９７、ドイツチューリッヒ）を、ＣＯＲＴ開始の３週間前に飲水中で投与した（１８ｍｇ／ｋｇ／日）。
ＲＳ－６７，３３３（ＲＳ）：ＲＳ－６７，３３３（ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、０９８９、英国ブリストル）を慢性的に、または単回注射で投与した。慢性実験では、ＲＳ－６７，３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ／日）を、ＡＬＺＥＴ浸透圧ミニポンプ（ＡＬＺＥＴ、Ｍｏｄｅｌ２００４、カリフォルニア州クパーチノ）を介して投与した［３０］。急性実験では、ＲＳ－６７，３３３を、ＣＦＣ開始の１週間前に１．５、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ体重の単一用量で投与した。ＲＳ－６７，３３３を、超音波ホモジナイザ（ＢｉｏＬｏｇｉｃｓ、Ｍｏｄｅｌ３０００、バージニア州マナサス）を用いて生理食塩水に溶解した。（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（Ｋ）：（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（ＫｅｔａｓｅｔＩＩＩケタミンＨＣｌ注射、ＦｏｒｔＤｏｄｇｅＡｎｉｍａｌＨｅａｌｔｈ、アイオワ州フォートドッジ）を、ＣＦＣ開始の１週間前に３０ｍｇ／ｋｇ体重の単一用量で投与した。３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量は、過去の試験がそれは予防的有効性のための有効用量であることを示したため、１２９Ｓ６／ＳｖＥｖ実験で選択された［Ｓ１］。
プルカロプリド：プルカロプリド（Ｓｉｇｍａ、１７９４７４－８１－８、ミズーリ州セントルイス）を、ＣＦＣ開始の１週間前に３または１０ｍｇ／ｋｇ体重の単一用量で投与した。プルカロプリドを、超音波ホモジナイザ（ＢｉｏＬｏｇｉｃｓ、Ｍｏｄｅｌ３０００、バージニア州マナサス）を用いて生理食塩水に溶解した。
ＰＦ－０４９９５２７４：ＰＦ－０４９９５２７４（Ｓｉｇｍａ、カタログＮｏ．１３３１７８２－２７－４、ミズーリ州セントルイス）を、ＣＦＣ開始の１週間前に３または１０ｍｇ／ｋｇ体重の単一用量で投与した。ＰＦ－０４９９５２７４を、超音波ホモジナイザ（ＢｉｏＬｏｇｉｃｓ、Ｍｏｄｅｌ３０００、バージニア州マナサス）を用いて生理食塩水に溶解した。
浸透圧ミニポンプ埋め込み：ＡＬＺＥＴ浸透圧ミニポンプ（モデル２００４、０．２５μｌ／時間、２８日）を、過去に記載された通りイソフルラン麻酔の下で皮下に埋め込んだ［Ｓ２］。浸透圧ミニポンプを、皮下で２～３回／週、回転させた。
行動アッセイ：全ての実験は、ＮｅｗＹｏｒｋＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＹＳＰＩ）のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）により認可された。
高架式十字迷路（ＥＰＭ）：テストを、過去に記載された通り実施した［Ｓ３］。手短に述べると、迷路は、床から５０ｃｍの高さに中央プラットフォームで連結された４つのアーム、つまり２つのオープンアームと、壁で閉鎖された２つのアームからなる十字形装置である。マウスを、個別にオープンアームに面した迷路の中心に置き、迷路を５分間探索させた。オープンアームで過ごした時間およびそこへの進入数を、不安指数として用いた。ビデオを、ＡＮＹ－迷路行動追跡ソフトウエア（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、イリノイ州ウッド・デール）を用いてスコアづけした。
新規環境による摂餌抑制：ＮＳＦは、競合する動機づけ、つまり食衝動および明るく照らされた舞台の中央に思い切って向かう恐怖を誘発するコンフリクトテストである。古典的な抗不安薬はこの尺度を減少させるため、摂餌開始潜時が、不安様行動の指数として用いられる。ＮＳＦテストを、過去に記載された通り８分の期間で実施した［Ｓ３］。手短に述べると、テスト装置は、プラスチックボックス（５０×５０×２０ｃｍ）からなり、その床は、およそ２ｃｍの床敷で覆われていた。１２９Ｓ６／ＳｖＥｖ実験では、マウスを、１２時間食事制限した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ実験では、マウスを、２４時間食事制限した。テストの時間に、１つのペレット飼料（通常食）を、ボックスの中央に位置する紙のプラットフォームに置いた。各動物を、ボックスの隅に置き、ストップウォッチを直ちに始動させた。摂餌（マウスがペレットに噛みつくことと定義）開始潜時の時間を記録した。その直後に、動物を、ホームケージに移し、続く５分間にマウスが消費した餌の量を測定し、可能性のある混同要因として食欲の変化についての対照とした。
スプラッシュテスト：このテストは、マウスの鼻に１０％ショ糖溶液２００μｌを噴霧することからなる。身繕い期間を、Ｓｔｏｐｗａｔｃｈ＋（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｅｈａｖｉｏｒａｌＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＧｅｏｒｇｉａＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）を用いて定量した。
強制水泳テスト（ＦＳＴ）：ＦＳＴは、典型的には潜在的なヒト抗うつ薬をスクリーニングするために、げっ歯類で利用される［Ｓ４、Ｓ５］。実際に、マウスモデルでのみケタミンを検査する多くの論文は、ＦＳＴにおいて効果を観察している［Ｓ６～Ｓ８］。ＦＳＴでは、水泳とは反対に、無動状態で過ごした時間を、うつ行動の尺度として用いる。ＦＳＴを、過去に記載された通り施した［１］。手短に述べると、マウスを、２２℃の水を２／３まで充填した直径２０ｃｍおよび深さ２３ｃｍの透明プラスチックバケットの中に入れた。マウスを、側部から６分間撮影し、連続２日間、水泳テストに暴露した。無動時間を、実験群を伏せられた実験者によりスコアづけした。
オープンフィールド（ＯＦ）：ＯＦアッセイを、過去に記載された通り実施した［３］。手短に述べると、運動活性を、４つのＰｌｅｘｉｇｌａｓオープンフィールドボックス４３×４３ｃｍ^２（ＭＥＤＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ、バーモント州ジョージア）の中で定量した。２．５ｃｍ離れた向き合う壁への１６のパルスモジュレート化赤外線ビームの２組で、ｘ－ｙ歩行動作を記録した。活動チャンバーを、１００ミリ秒解像度でデータ採取するためにコンピュータインターフェースで接続した。コンピュータは、中央と周囲の領域を分割するグリッド線を画定し、中央の正方形は、壁から１１ｃｍの４本の線からなった。
電気生理学的検査：生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはプルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）注射の１週間後に、マウスを、イソフルラン吸入により麻酔し、斬首し、脳を、迅速に摘出した。ＣＡ３切片（３５０μｍ）を、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２で平衡化された氷冷した部分的ショ糖（ｐａｒｔｉａｌｓｕｃｒｏｓｅ）人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）溶液：（ｍＭで）８０ＮａＣｌ、３．５ＫＣｌ、４．５ＭｇＳＯ_４、０．５ＣａＣｌ_２、１．２５Ｈ_２ＰＯ_４、２５ＮａＨＣＯ_３、１０グルコースおよび９０ショ糖、の中でビブラトーム（ＬｅｉｃａＶＴ１０００Ｓ）により切り出し、同溶液中で３７℃にて３０分間貯蔵し、その後、使用まで室温で貯蔵した。記録を、ＡＣＳＦ（ｍＭで：１２４ＮａＣｌ、８．５ＫＣｌ、１ＮａＨ_２ＰＯ_４、２５ＮａＨＣＯ_３、２０グルコース、１ＭｇＣｌ_２、２ＣａＣｌ_２）中、３０～３２℃（ＴＣ３２４－Ｂ；ＷａｒｎｅｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏｒｐ）で行った。全細胞の電圧クランプ記録（－７０ｍＶ）を、（ｍＭで）：１３５Ｋ－グルコナート、５ＫＣｌ、０．１ＥＧＴＡ－Ｎａ、１０ＨＥＰＥＳ、２ＮａＣｌ、５ＡＴＰ、０．４ＧＴＰ、１０ホスホクレアチン（ｐＨ７．２；２８０～２９０ｍＯｓｍ）を含有するパッチピペット（４～６ＭＭΩ）を用いて得た。ビククリン（５μＭ）もバッチ溶液に含めて、ＧＡＢＡ_ＡＲを阻害した。ＮＢＱＸ（２０ｍＭ）を、記録の後半に添加して、ＡＭＰＡＲシナプス電流を阻害した。パッチピペットを、マイクロピペットプラー（ＭｏｄｅｌＰ－１０００；ＳｕｔｔｅｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ)を用いてホウケイ酸ガラス（Ａ－ＭＳｙｓｔｅｍｓ、ワシントン州スクイム）から作製した。記録を、接合部電位の修正なしに、行った。錐体細胞を、Ａｘｉｏｓｋｏｐ－２ＦＳ（Ｚｅｉｓｓ）上の赤外線微分干渉顕微鏡（ＩＲ－ＤＩＣ；４０倍対物）レンズを介して視覚化および標的化した。

結果
ＲＳ－６７，３３３の慢性投与は、雄マウスにおけるストレスに対し予防的である
本発明者らは過去に、慢性Ｆｌｘ投与（３週間投与）が１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて予防的でないことを報告した［３］。しかし、他のセロトニン作動薬が予防薬として作用し得るかどうか、まだ決定されていなかった。ここで、本発明者らは、Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＴａｃ雄マウスにおいて、ＣＯＲＴ投与の３週間前に飲水中のＦｌｘ（１８ｍｇ／ｋｇ／日）または浸透圧ミニポンプでＲＳ－６７，３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ／日）を投与し、続いてＥＰＭ、新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）、およびショ糖スプラッシュテスト（ＳＴ）を含む、一連の行動テストを行った（図１Ａ～１Ｂ）。ＣＯＲＴは、過去に観察された通り、６週間の行動プロトコルにわたり体重を増加させた［３４］、（図１Ｃ～１Ｆ）が、これは、ＦｌｘおよびＲＳ－６７，３３３投与により減弱された。

ＥＰＭにおいて、ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈ、ＣＯＲＴ＋Ｆｌｘ、およびＣＯＲＴ＋ＲＳ－６７，３３３投与は、ＶＥＨ＋Ｖｅｈ投与に比較した場合オープンアームで過ごした時間を改変しなかった（図１Ｇ）。しかし、ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスと比較した場合、ＥＰＭのオープンアームへの進入数の有意な減少を呈した（図１Ｈ）。ＣＯＲＴ＋ＦｌｘおよびＣＯＲＴ＋ＲＳ－６７，３３３マウスは、ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスと比較した場合、ＥＰＭのオープンアームへの有意に多くの進入を有した。ＥＰＭでの合計移動距離は、群のいずれの間でも差がなかった（図１Ｉ）。

次に、ＮＳＦ課題を施して、不安様行動をアッセイした（図１Ｊ～１Ｋ）。ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合、ペレット飼料への接近潜時の増加を呈した。ＣＯＲＴ＋ＲＳ－６７，３３３マウスは、ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合、ペレットへの接近潜時の有意な減少を呈したが、ＣＯＲＴ＋Ｆｌｘマウスは、呈しなかった。

最後に、ＳＴにおいて、ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスは、ＶＥＨ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合、身繕い期間の減少を呈した（図１Ｌ）。ＣＯＲＴ＋ＲＳ－６７，３３３は、ＣＯＲＴ＋Ｖｅｈマウスに比較した場合、身繕い期間の増加を呈したが、ＣＯＲＴ＋Ｆｌｘマウスは呈しなかった。これらのデータは、慢性ＲＳ－６７，３３３が、広範囲のＣＯＲＴ誘導性行動異常に対し予防的であるが、慢性Ｆｌｘ投与は予防的でないことを示唆する。

ＲＳ－６７，３３３の単回注射は学習された恐怖を減弱し、雄マウスにおけるストレス誘導性摂餌抑制を防御する
過去に本発明者らは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの単回注射が１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいてストレス誘導性うつ様行動に対し予防的であり、学習された恐怖を減弱することを示した［３］。ここで、本発明者らは、ＲＳ－６７，３３３の単回注射が単回急性ストレッサに続く種々の不適応行動も防止し得るかどうかを決定しようとした。雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスに、生理食塩水またはＲＳ－６７，３３３（１．５、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）を注射した（図２Ａ）。１週間後、マウスに３－ショックＣＦＣを施した。ＲＳ－６７，３３３を３０ｍｇ／ｋｇ投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスと比較した場合、ＣＦＣ訓練の際に有意に少ないすくみ行動を呈したが、１．５または１０ｍｇ／ｋｇでは呈しなかった（図２Ｂ）。５日後、マウスを、訓練の文脈に再暴露した。ＲＳ－６７，３３３を１．５または１０ｍｇ／ｋｇ投与されたマウスは、生理食塩水を投与されたマウスに比較して、有意に少ないすくみ行動を呈したが、３０ｍｇ／ｋｇでは呈しなかった、（図２Ｃ～２Ｄ）。

ＣＦＣに続いて、マウスにＦＳＴを施した。１日目に、１０ｍｇ／ｋｇを投与されたマウスは、生理食塩水マウスと比較した場合、有意に少ない無動状態であったが、１．５または３０ｍｇ／ｋｇではそうでなかった（図２Ｅ）。しかし、２日目に、無動時間は、全群の間で同等であった（図２Ｆ～２Ｇ）。

次に、生理食塩水またはＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与されたマウスを、ＯＦでテストした。両群のマウスは、同等の距離を移動し（図２Ｈ）、舞台の中央で同等量の時間過ごした（図２Ｉ）。次に、マウスをＥＰＭでテストし、迷路のオープンアーム中およびオープンアームへの進入のどちらも、生理食塩水またはＲＳ－６７，３３３マウスの間で有意に異ならなかった（図２Ｊ～２Ｋ）。

最後に、マウスにＮＳＦを施した。予防的ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）を与えられたマウスは、有意に低減されたペレット接近潜時を呈した（図２Ｌ～２Ｍ）。しかし、ホームケージで食した餌および摂餌妨害後の体重減少のどちらも、群間で異ならなかった（図２Ｎ～２Ｏ）。全体としてこれらのデータは、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいてＦＳＴにより測定された通り、ＲＳ－６７，３３３の単回注射が学習された恐怖を減弱すること、およびストレス誘導性摂餌抑制を防止することにおける予防薬として効果的であるが、うつ様行動においては効果的でないことを示す。

ＲＳ－６７，３３３の単回予防注射は雌マウスにおいてストレス誘導性不安様行動を防御する
本発明者らは次に、ＲＳ－６７，３３３の単回注射が雌マウスにおいても予防的であり得るかどうかを決定しようとした。雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスに、生理食塩水またはＲＳ－６７，３３３（１．５または１０ｍｇ／ｋｇ）を注射した（図３Ａ）。1週間後、マウスに、３－ショックＣＦＣを施した。マウスの全群は、ＣＦＣ訓練の際に同等レベルのすくみ行動を呈した（図３Ｂ）。５日後、マウスを訓練の文脈に再暴露した。再度、マウスの全群は、同等レベルのすくみ行動を呈した（図３Ｃ～３Ｄ）。ＣＦＣに続いて、マウスにＦＳＴを施した、ＦＳＴの１日目（図３Ｅ）および２日目（図３Ｆ～３Ｇ）に、マウスの全群は、同等レベルの無動状態を有した。

次に、マウスを、ＯＦおよびＥＰＭでテストした。マウスの全群は、ＯＦにおいて同等の距離を移動し、舞台の中央で同等量の時間を過ごした（図３Ｈ～３Ｉ）。同様に、ＥＰＭにおいて、マウスは、迷路のオープンアームにおいて同等量の時間を過ごし（図３Ｊ）、オープンアームへの同等の進入数を有した（図３Ｋ）。

最後に、マウスを、ＮＳＦパラダイムでアッセイした。予防的ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は、摂餌開始潜時を有意に低減したが、ＲＳ－６７，３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）は低減しなかった（図３Ｌ～３Ｍ）。ホームケージで食した餌および摂餌妨害後の体重減少はどちらも、群間で異ならなかった（図３Ｎ～３Ｏ）。全体として、これらのデータは、ＲＳ－６７，３３３が雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて、学習された恐怖を減弱せず、またはストレス誘導性うつ様行動を防御しないが、ＮＦＳにおいてストレス誘導性摂餌抑制を防止し得ることを示す。

プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回予防注射は雄マウスにおいてストレスに対し予防的である
本発明者らは次に、他の５－ＨＴ_４Ｒアゴニストも雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて予防的であり得るかどうかを決定しようとした。雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスに、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３または１０ｍｇ／ｋｇ）、またはＰＦ－０４９９５２７４（３または１０ｍｇ／ｋｇ）を注射した（図４Ａ）。１週間後、マウスに３－ショックＣＦＣを施した。マウスの全群は、ＣＦＣトレーニングの際に同等レベルのすくみ行動を呈した（図４Ｂ）。５日後、マウスをトレーニングの文脈に再暴露した。本発明者が過去に発表した通り、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンは、学習された恐怖を減弱した（図４Ｃ～４Ｄ）。興味深いことに、３ｍｇ／ｋｇのプルカロプリドおよび１０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０４９９５２７４は、生理食塩水投与に比較した場合学習された恐怖を減弱したが、１０ｍｇ／ｋｇのプルカロプリドおよび３ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０４９９５２７４は、減弱しなかった。

ＣＦＣに続いて、マウスにＦＳＴを施した。１日目、マウスの全群は、同等レベルの無動状態を有した（図４Ｅ）。２日目に、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン投与は、生理食塩水投与と比較した場合無動時間を減少させた（図４Ｆ～４Ｇ）。その上、３ｍｇ／ｋｇのプルカロプリドおよび１０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０４９９５２７４は、生理食塩水投与に比較した場合無動時間を減少させたが、１０ｍｇ／ｋｇのプルカロプリドおよび３ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０４９９５２７４は、低減しなかった。

ストレス誘導性不安様行動を次に、定量した。ＯＦにおいて、マウスの全群は、同等の距離を移動した（図４Ｈ）。ＥＰＭにおいて、マウスの全群は、オープンアームにおいて同等量の時間を過ごし（図４Ｉ）、オープンアーム中に同等の数、進入した（図４Ｊ）。ＮＳＦパラダイムにおいて、マウスの全群は、同等量の時間、ペレットに接近した（図４Ｋ～４Ｌ）。最後に全てのマウスは、ＮＳＦパラダイムの間に同等量の体重を失った（図４Ｍ）。要約すると、これらのデータは、プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４の単回注射が、学習された恐怖を減弱すること、およびストレス誘導性うつ様行動を減少させることにおいて、予防的有効性をもたらすことを示す。しかし、これらの薬物は、ストレス誘導性不安様行動に対しては予防的でない。

（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドはＣＡ３において大きなＡＭＰＡ受容体駆動性シナプス電流のバーストを低減することによる共通の機序を呈する
次に本発明者らは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドなどの５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの間の潜在的な共通機序を解明しようとした。具体的には、本発明者らは、予防的な（Ｒ，Ｓ）－ケタミンが、腹部ＣＡ３（ｖＣＡ３）における活性を改変するがＤＧでは改変しないことを過去に報告したため［６］、ＣＡ３におけるグルタミン酸作動性伝達に及ぼす（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの効果とプルカロプリドの効果の間に類似性が存在し得ると仮定した。これをテストするために、マウスに、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはプルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）を注射し、マウスを1週間後に安楽死させた（図５Ａ）。本発明者らは、ＣＡ３錐体細胞において自発的興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）の全細胞電圧クランプ記録を実施した。本発明者らは、群間で平均ＥＰＳＣ振幅（図５Ｂ）またはＥＰＳＣ数（図５Ｃ）に差がないことを見出した。しかし、本発明者らは、生理食塩水処置マウスが典型的に、ＥＰＳＣの大きなバーストを提示し（－５９０．８±１３．８５ｐＡ）、それがＡＭＰＡ受容体ブロッカーＮＢＱＸにより完全に遮断されることを見出した（図５Ｄ）。これらの大きなＡＭＰＡ受容体介在性シグナルは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン処置マウス（図５Ｅ）およびプルカロプリド処置マウス（図５Ｆ）のどちらにも存在せず、これらの薬物が異なる受容体をターゲットとするが、それらは両者とも類似の様式でＡＭＰＡ介在性シナプス伝達を改変することを示唆した。

考察
ここで、本発明者らは、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストが恐怖、うつ様、および／または不安様行動に対し予防的であり得ると仮定した。本発明者らは、種々の親和性を有する３種の５－ＨＴ_４Ｒアゴニストが、ストレスを防御し得るかどうかをテストした。ＲＳ－６７，３３３の慢性投与は、ＣＯＲＴのストレスに対し予防的であった。ＲＳ－６７，３３３の単回注射は、雄の１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱したが、雌では減弱せず、両方の性別でＮＳＦにおけるストレス誘導性摂餌抑制を防止した。ＲＳ－６７，３３３の急性投与は、ストレス誘導性うつ様行動に対して無効であった。プルカロプリドまたはＰＦ－０４９９５２７４のどちらかの単回注射は、学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させたが、不安様行動に及ぼす効果を有しなかった。その上、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンまたはプルカロプリドの単回注射は、ＣＡ３において大きな自発的ＡＭＰＡ受容体駆動性バーストを低減し、それによりどちらかの薬物がストレス誘導性の不適応行動を防御し得る、共通の機序を示した。

５－ＨＴ_４Ｒは、脳全体に広く分布し、感情制御および認知機能に関係する領域で大量に発現される。５－ＨＴ_４Ｒはまた、末梢全体でも大量に発現され、ＥＮＳ活性および機能を調節することにおいて極めて重大な役割を担う。

この試験で選択された３種の５－ＨＴ_４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ_４Ｒに対し差次的な親和性を有する（表１）。ＲＳ－６７，３３３、プルカロプリドおよびＰＦ－０４９９５２７４は、５－ＨＴ_４Ｒに対し種々の選択性および親和性を有する。これらの差は、ストレスに続く恐怖、うつ様、または不安様行動を防止することにおける薬物の予防的有効性に寄与し得る。ＲＳ－６７，３３３およびＰＦ－０４９９５２７４は、高親和性の５－ＨＴ_４Ｒ部分的アゴニストであり、一方でプルカロプリドは、選択的な高親和性５－ＨＴ_４Ｒアゴニストである。ＲＳ－６７，３３３は、学習された恐怖を減弱し、新規環境による摂餌抑制を防御したが、ストレス誘導性うつ様行動を減少させなかった。プルカロプリドおよびＰＦ－０４９９５２７４は、学習された恐怖を減弱し、うつ様行動を減少させたが、不安様行動の様々な尺度への効果を有しなかった。これらのデータは、ＲＳ－６７，３３３により呈された５－ＨＴ_４Ｒについての高いｐＫ_ｉと部分的選択性の独特の組み合わせは、不安様行動を防止するのに充分であり、一方で５－ＨＴ_４ＲでのプルカロプリドおよびＰＦ－０４９９５２７４の差次的な活性は、ストレス誘導性うつ様行動を防御することを示唆する。５－ＨＴ_４Ｒがストレスレジリエンスの根底にある神経生物学的機序に寄与し得るかどうか、およびどのように寄与し得るかについて決定するために、さらなる試験が必要である。

中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢内の５－ＨＴ_４Ｒの発現および活性は、これらの機序への手掛かりを提供し得る。脳において、５－ＨＴ_４Ｒは、ＨＰＣ、ＡＭＧ、およびＰＦＣを含む、感情を処理することに関与する脳の領域で発現される［１１、１６、２１、３５、３６］。５－ＨＴ_４Ｒは、ドーパミンおよびアセチルコリン放出を調整すること［３６］、ならびにシナプス可塑性を促進すること［３６］などの、多数の他の機能に加え、カルシウムエフェクタータンパク質ｐ１１と相互作用することが知られている［３７］。５－ＨＴ_４Ｒは、ｐ１１と高度に共発現され、これはＨＰＣおよびＡＭＧにおいて受容体の表面発現を増加させ、下流のシグナル伝達経路を促進し、５－ＨＴ_４Ｒ刺激の抗うつ薬効果に必要である［３７、３８］。ｐ１１のレベルは、自殺念慮およびＰＴＳＤの尺度と相関し、自殺念慮の観念化およびＰＴＳＤのためのバイオマーカとしてのその潜在能力を示す［３９～４１］。加えて、ＰＦＣにおける５－ＨＴ_４Ｒ発現および活性は、カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）により調節され、これはうつ様および不安様行動の重要なモジュレータであり得る［４２］。５－ＨＴ_４Ｒａアゴニストと、５－ＨＴ_４Ｒ発現および活性のこれらの細胞内調節因子に及ぼすそれらの効果を検査するさらなる試験は、予防的有効性へのさらなる手掛かりをもたらす可能性がある。

３種の５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの全てが（Ｒ，Ｓ）－ケタミンと類似の予防特性を呈したため、本発明者らは、これらの化合物がＣＡ３における神経活性に対し同等の効果を有するかどうかを調査した。本発明者らは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンまたはプルカロプリドの単回注射が、ＥＰＳＣの全振幅または数を顕著に変えずに、生理食塩水対照で典型的に認められるＡＭＰＡ受容体介在性シナプス電流の大きなバーストを排除することを見出した。それゆえ、これらの化合物は異なる受容体をターゲットとするが、それらは、集中的な様式でＡＭＰＡ受容体依存性グルタミン酸作動性伝達を改変することにより、類似の行動効果を実現し得る。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンは、ＮＭＤＡ受容体を阻害することが知られているが［４３～４５］、出現する証拠は、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンがＡＭＰＡ受容体上でも作用してその抗うつ性効果を発揮し得ることを示す［４６、４７］。本発明者らの結果は、これらのデータと合致し、ＡＭＰＡ受容体介在性グルタミン酸作動性活性への（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの作用が、この化合物の予防効果に寄与し得ることを示唆する。加えて、過去の試験は、５－ＨＴ_４Ｒの薬理学的活性化がＳｃｈａｆｆｅｒ側枝に沿ったＣＡ３～ＣＡ１シナプスの長期増強（ＬＴＰ）をもたらすことを示す［４８］。これらのデータを組み合わせて、本発明者らの結果は、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよび５－ＨＴ_４Ｒアゴニストが、ＣＡ３自己連想ネットワークにおける大きな自発的ＡＭＰＡ受容体駆動性シナプス事象を減弱することにより、海馬回路における全体的ノイズを低減でき、関連の刺激のより大きなシグナル／ノイズ比を可能にし得ることを示唆する［４９］。しかし、この推察を確認するため、およびこの潜在的機序がレジリエンスの増強に直接寄与するかどうかを検査するためには、さらなる研究が必要である。

脳内の５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの作用に加え、これらの化合物が末梢内で追加的変化を発揮する可能性がある。５－ＨＴ_４Ｒは、腸神経系（ＥＮＳ）、副腎、および心臓などの末梢で発現される［１７］。重要なことに、５－ＨＴ_４Ｒは、腸脳軸に沿った連絡を維持することにおいて重大な役割を担う。近年のデータは、ＥＮＳ中の微生物叢が、腸全体に存在する５－ＨＴ_４Ｒを刺激して脳中のセロトニン放出を刺激することにより、ＣＮＳと連絡することを示す［５０］。同時に、数多くの過去の試験は、５－ＨＴ_４Ｒの活性化が酸化ストレスに対し神経保護的であり、炎症を低減し、脳およびＥＮＳ内の神経新生を刺激することを示している［５０～５２］。本発明者らの操作は、腸脳連絡を刺激して、神経保護および神経新生を促進し、それによりストレスに対するレジリエンスを増強する可能性がある。本発明者らは、この作用が、内側ＰＦＣ（ｍＰＦＣ）におけるニューロン発火を増加させることおよびＨＰＣにおける有糸分裂誘発を増強することなどの、脳での５－ＨＴ_４Ｒ刺激の数多くの、よく特徴づけられた結果への追加的な効果を有してきた可能性があると仮定したが［１９、３５］、これは、依然として決定されていない。

ストレスレジリエンスを増強する安全かつ有効な薬理学的方法を開発するために、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの毒性を決定することが必要であろう。５－ＨＴ_４Ｒは末梢全体で非常に広く発現されるため、これらの薬物への慢性暴露は、負の転帰をもたらす可能性がある［１７］。本発明者らは、ＲＳ－６７，３３３の慢性投与は有害な副作用をもたらさないことを見出した。しかし本発明者らは、心臓血管活性または肝臓毒性における変化を評定することなどの、追加的アッセイを実行しなかったため、慢性５－ＨＴ_４Ｒ投与が末梢臓器に負の影響を及ぼすかどうかを知ることは不可能である。それでも、本発明者らがテストした薬物は、単回投与後であってもストレスレジリエンスを増強することにおいて有効であり、慢性投与を不要にした。

ここで、本発明者らは、ストレスの神経内分泌モデルおよび恐怖に基づくストレッサの両方において、ＲＳ－６７，３３３の本発明者らの効果を検証するために、２種の系統Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃおよび１２９Ｓ６／ＳｖＥｖを使用した。Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスにおいて、本発明者らは、予防的なＲＳ－６７，３３３はうつ様および不安様行動を減少させるのに効果的であることを見出し、一方で１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスでは、本発明者らは、予防的ＲＳ－６７，３３３は学習された恐怖を減弱することおよびＮＳＦにおいて不安様行動を予防することにおいて効果的であるが、うつ様行動を減少させることに効果的でないことを見出した。

速効性抗うつ薬として５－ＨＴ_４Ｒアゴニストを検査する過去の研究はもっぱら、雄の対象を使用した［１９、２０、５４］。しかし、過去の試験は、抗うつ薬（Ｒ，Ｓ）－ケタミンが性別に特異的な行動および神経生物学的効果を呈することを示す。発情周期をまたいで、抗うつ薬（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの有効性は、雌マウスにおいて変動し、この変動性は、神経
栄養性因子（例えば、ＢＤＮＦ）のレベル変化または発情周期をまたいだＮＭＤＡ受容体活性の変化に起因する可能性がある［５５、５６］。加えて、急性（Ｒ，Ｓ）－ケタミン投与は、雄のｍＰＦＣおよびＨＰＣにおけるＧｌｕＲ１およびＧｌｕＲ２ＡＭＰＡ受容体サブユニットの持続的増加を導く可能性があるが、雌マウスではそうではない［４５、４６、５７、５８］。雄げっ歯類において予防的有効性を示す数多くの試験にもかかわらず、今日まで１つの試験しか雌げっ歯類を検査していない［５９］。Ｍａｉｅｒおよび共同研究者は、予防的（Ｒ，Ｓ）－ケタミンが、雌ラットにおいて、背側縫線核のストレス誘導性活性化を低減し、ＤＲＮ依存性社会的探索欠損を排除することを示した。しかし、この試験は、今回実施したような恐怖、うつ様および不安様行動を測定しなかった。それでも、本発明者らは、ＲＳ－６７，３３３が、雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて学習された恐怖を減弱せず、およびうつ様行動を防止しないが、ストレス誘導性不安様行動を防御することを示している。したがって本発明者らのデータは、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストがもっぱら、雌マウスにおける不安様行動の根底にある神経回路をターゲットにし得るが、うつ様または恐怖関連の行動の神経回路をターゲットにし得ないことを示す。本発明者らは、自身の過去の試験が雌Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスは慢性ＣＯＲＴに非感受性であることを示したため、雌Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスを使用しなかった［６０］。

総括すると、本発明の試験は、２つの型のストレスに対して、および両方の性別で効果的予防薬である３種の新規化合物を同定した。これらのデータは、５－ＨＴ_４Ｒが予防薬開発のための新規なターゲットであり得ること、および将来の試験が、ストレッサに先立って投与された５－ＨＴ_４Ｒアゴニストがどのようにしてストレスレジリエンスをもたらすかに向けられ得ることを示唆する。

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実施例２ＲＳ６７３３３、セロトニン・タイプ４受容体アゴニスト、およびベンゾジアゼピンであるジアゼパムの速効性抗不安効果は前頭前野から背側縫線核への投射により介在される
概要
背景：セロトニン（５－ＨＴ）４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）を活性化することは、種々の動物モデルにおいて抗不安効果を有することが示されてきた。これらの効果を担う回路を特徴づけることは、不安症を処置する新たなアプローチへの手掛かりを提示するはずである。
方法：本発明者らは、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）から背側縫線核（ＤＲＮ）に発生するグルタミン酸作動性軸索終末における急性５－ＨＴ_４Ｒ活性化が、速効性抗不安効果を誘導するかどうかを評価した。５－ＨＴ_４ＲアゴニストであるＲＳ６７３３３（０．５ｍｇ／側）の急性全身投与（１．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内、ｉ．ｐ．）またはｍＰＦＣ内輸注の抗不安効果を、マウスにおいて検査した。ＲＳ６７３３３の抗不安効果がｍＰＦＣ－ＤＲＮ神経回路を動員した証拠を提供するために、ＤＲＮセロトニン（５－ＨＴ）ニューロンの発火頻度、脳内５－ＨＴ枯渇、および光遺伝学的活性化／サイレンシングのインビボ記録を実施した。
結果：ＲＳ６７３３３の急性全身投与およびｍＰＦＣ内輸注は、速効性抗不安効果を生じ、ＤＲＮ５－ＨＴ細胞発火を増加させた。セロトニン枯渇は、ＲＳ６７３３３のｍＰＦＣ輸注により誘導された抗不安効果を防止した。驚くべきことに、ｍＰＦＣ輸注のジアゼパム（１．５ｍｇ／側）の抗不安効果もまた、５ＨＴ枯渇により遮断された。ＤＲＮをターゲットとするｍＰＦＣ終末を光遺伝学的に活性化することは、不安症を低減し、一方でこの回路をサイレンシングすることは、ＲＳ６７３３３およびジアゼパムのｍＰＦＣ輸注に誘導された抗不安効果を遮断した。最後に、急性全身ＲＳ６７３３３またはジアゼパム投与により誘導された抗不安効果は、ＤＲＮにおける皮質のグルタミン酸作動性終末を光遺伝学的に阻害した後に部分的に遮断された。
結論：本発明者らの知見は、ｍＰＦＣにおいて５－ＨＴ_４Ｒを急性期に活性化すること、またはＤＲＮにおいてｍＰＦＣ錐体細胞終末をターゲットにすることが、速効性抗不安応答を生じる方策となり得ることを示唆する。

ＳＳＲＩと異なり、５－ＨＴ_４ＲアゴニストであるＲＳ６７３３３での処置は（Ａ１３）、神経新生と独立した機序を通して速効性抗不安様／抗うつ様効果を誘導した（Ａ５）。多くの試験が、亜慢性または慢性処置後に５－ＨＴ_４Ｒモジュレーションの抗不安様／抗うつ様活性を評定したが、抗不安様プロファイルを急性期で評価したものはほとんどない。対立する証拠は、５－ＨＴ_４Ｒアンタゴニストが急性抗不安様効果を有することを示唆する（Ａ１４、Ａ１５）。２つの報告は、高架式十字迷路（ＥＰＭ）においてラットでの５－ＨＴ_４ＲアンタゴニストＳＢ２０４０７０、ＧＲ１１３８０８（Ａ１５）およびＳＢ２０７２６６Ａ（Ａ１４、Ａ１５）の抗不安効果を示した。しかし別の試験は、ＥＰＭにおけるオープンアーム進入の数に及ぼすアンタゴニストＳＢ２０４０７０およびＧＲ１１３８０８の効果を検出しなかった（Ａ１５）。同様に、明暗選択テストにおける不安様行動に及ぼす５－ＨＴ_４Ｒアンタゴニストの直接効果は、検出されなかった（Ａ１６）。これらの矛盾の理由は、不明である。対照的に、急性５－ＨＴ_４Ｒ活性化は、速効性抗不安様応答を得るための有望な薬理学的方策であることが示された。近年、ＲＳ６７３３３の急性投与は、マウスにおいて抗不安様効果を誘導し（Ａ１７）、思春期のカンナビノイドへの慢性暴露の不安惹起効果を逆転した（Ａ１８）。

興味深いことに、内側前頭前野（ｍＰＦＣ）で記録された錐体ニューロンのおよそ６０％は、５－ＨＴ_４Ｒ転写産物およびタンパク質の両方を含有する。ｍＰＦＣにおけるこれらの細胞体樹状突起５－ＨＴ_４Ｒの活性化は、ＤＲＮにおけるグルタミン酸放出をもたらして、５－ＨＴニューロンの発火を刺激する（Ａ１９）。数多くの証拠もまた、ＤＲＮへのｍＰＦＣ投射が不安およびうつ関連行動をモジュレートすることを示唆する（Ａ２０～Ａ２２）。実際に、ＰＦＣ中のＶ層錐体細胞の慢性光刺激は、マウスの不安症／うつ病モデルにおいて長期持続性抗不安様効果を誘導し（Ａ２３）、ＤＲＮをターゲットとするｍＰＦＣ終末の阻害は、社会的ストレスを受けたマウスにおいて不安様行動の長期持続性抑制を誘導する（Ａ２４）。最後に、近年の研究は、環境特異的適応行動におけるＤＲＮ回路への重大な役割を明らかにした（Ａ２５）。結果として、ｍＰＦＣからＤＲＮへの投射が５－ＨＴ_４Ｒ活性化の抗不安効果を媒介する可能性がある。

ここで、抗不安様活性を予測させる行動パラダイムを利用して、本発明者らは最初に、雄ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊ不安症マウスにおいて、ＲＳ６７３３３またはＧＡＢＡ_Ａモジュレータのジアゼパムの急性全身またはｍＰＦＣ内投与の結果を評価した（Ａ２６）。その後、光遺伝学的技術を利用して、本発明者らは、速効性抗不安様効果に及ぼすｍＰＦＣからＤＲＮに発生するグルタミン酸作動性軸索終末の寄与を評定した。

材料と方法
対象
雄ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウス（ＪａｎｖｉｅｒＬａｂｓ、フランスル・ジュネスト＝サン＝ティスル）は、７～８週齢で体重２５～３０ｇであり、１２時間明－１２時間暗のスケジュール（０６：００時は明）で維持された。餌および水は、行動観察の間以外は随意に提供された。プロトコルは、国内および国際法および政策（Ｃｏｕｎｃｉｌｄｉｒｅｃｔｉｖｅ＃８７－８４８，Ｏｃｔｏｂｅｒ１９，１９８７，Ｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｅｌ’ＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅｅｔｄｅｌａＦｏｒｅｔ，ＳｅｒｖｉｃｅＶｅｔｅｒｉｎａｉｒｅｄｅｌａＳａｎｔｅｅｔｄｅｌａＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＡｎｉｍａｌｅ，ｐｅｒｍｉｓｓｉｏｎｓ＃９２－２５６ｂｔｏＤＪＤ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅ２６ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ＃４０７４）を遵守した組織内ガイドラインにのっとって実行された。

薬物
１．５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された（Ａ－Ｓ１）、または０．５μｇ／側で内側前頭前野（ｍＰＦＣ）に局所投与された（Ａ－Ｓ２、Ａ－Ｓ３）１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－（１－ブチル）－４ピペリジニル）－１－プロパン塩酸［ＲＳ６７３３３、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）アゴニスト］、および１ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与された５－フルオロ－２－メトキシ－（１－（２－（（メチルスルホニル）アミノ］エチル］－４－ピペリジニル］－１Ｈ－インドール－３－メチルカルボキシラートスルファマート（ＧＲ１２５４８７、５－ＨＴ_４Ｒアンタゴニスト）（１）は、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）溶液に溶解され、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（英国、ブリストル）から購入された。ＲＳ６７３３３は、ｐＫｉ８．７での５－ＨＴ_４Ｒへの高い結合親和性を示す（Ａ－Ｓ４、Ａ－Ｓ５）。ＲＳ６７３３３は、５－ＨＴ_４Ｒと同等の親和性で結合されるシグマ受容体（シグマ１：ｐＫｉ＝８．９、およびシグマ２：ｐＫｉ＝８．０）を除き、他の神経伝達物質受容体に対し６．７未満のｐＫｉを有する。ジアゼパム塩酸塩（０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０溶液に溶解される、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、フランスサン＝カンタン＝ファラヴィエ）を、テストの４５分前に、１．５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．に（Ａ－Ｓ６）、または１．５μｇ／側でｍＰＦＣに局所的に（Ａ－Ｓ７）投与した。フルオキセチン塩酸塩（生理食塩水に溶解される、ＡｎａｗａＴｒａｄｉｎｇ、スイスチューリッヒ）を、テストの４５分前に１８ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した（Ａ－Ｓ６）。パラクロロフェニルアラニンメチルエステル（ｐ－ＣＰＡ、Ｔｗｅｅｎ１％溶液に溶解される、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、フランスサン＝カンタン＝ファラヴィエ）を、１５０ｍｇ／ｋｇで連続３日間、１日２回ｉ．ｐ．投与した（Ａ－Ｓ８、Ａ－Ｓ９）。

処置
ＲＳ６７３３３、ジアゼパムまたはフルオキセチンの全身投与
ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、ジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、フルオキセチン（１８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を、雄ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスの独立した３つのコホートでの高架式十字迷路（ＥＰＭ）、新規環境による摂餌抑制（ＮＳＦ）またはオープンフィールド（ＯＦ)のテストの４５分前に注射した。

ＲＳ６７３３３の抗不安様効果の選択性を確実にするために、雄ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスの新しいコホートにおいて、０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解されたＧＲ１２５４８７（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を、ＲＳ６７３３３投与（１．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の１５分前に注射した。ＥＰＭまたはＮＳＦは、ＲＳ６７３３３投与の４５分後に行った（Ａ－Ｓ１）。ＧＲ１２５４８７＋ＲＳ６７３３３の共投与の行動結果を、ＲＳ６７３３３単独、ジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、フルオキセチン（１８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）およびビヒクル群（０．９％生理食塩水溶液、ｉ．ｐ．）に比較した。

ＲＳ６７３３３のｍＰＦＣ局所輸注
ｍＰＦＣ薬物輸注では、２つの両側カニューレ（ｂｉｌａｔｅｒａｌｃａｎｎｕｌａｅ）（２７Ｇステンレス鋼カテーテル内に挿入された７５μｍ径シリカキャピラリーチューブ）を、麻酔（抱水クロラール、４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の下、ｍＰＦＣ中に埋め込んだ［（Ａ－Ｓ１０）に従い、ブレグマからのｍｍでの定位座標：Ａ＝＋２．１０、Ｌ＝±０．５０、Ｖ＝－２．６０、Ａ前方；Ｌ側面、Ｖ腹面］。翌日、ＲＳ６７３３３（０．５μｇ／側）を、ＥＰＭおよびＮＳＦでのテストの４５分前に、覚醒状態で自由に運動する雄ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおいて、０．２μＬ／分の流速で２分間連続灌流した（ＬＥＧＡＴＯＴＭ（商標）１８０シリンジポンプ、ＫＤＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｃ．、米国マサチューセッツ州ホリストン)。ジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）を、陽性対照として使用した。

セロトニン枯渇
雄ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスの新しいコホートにおいて、ｐ－ＣＰＡを、連続３日間、１日２回投与た（０９００および１７００時間目）。ＲＳ６７３３３（０．５μｇ／側）およびジアゼパム（１．５μｇ／側）をその後、最後のｐ－ＣＰＡ投与の２４時間後にｍＰＦＣ内に投与し、行動テスト（ＥＰＭ）を局所輸注の４５分後に行った。

ｐ－ＣＰＡ試験では、行動テストの直後に、動物を殺処分し前頭前野を摘出し、ＥＬＩＳＡ法（Ｉｍｍｕｓｍｏｌ、フランス）による５－ＨＴ濃度測定のために皮質脳ホモジネートに低減して、組織分の５－ＨＴ枯渇を確かめた。

行動テスト
高架式十字迷路
ＥＰＭは、げっ歯類の行動アッセイで広く利用されており、それは、薬理物質の抗不安効果を評定するために認証されている（Ａ－Ｓ１１）。このテストは、（Ａ－Ｓ１）に記載された通り実施された。迷路は、床上５０ｃｍにある中央プラットフォームで連結された２つのオープンアームと、壁で閉鎖された２つのアームとを有する十字形状の装置である。マウスを個別に、オープンアームに面した迷路の中心に置き、急性全身投与またはｍＰＦＣ輸注の行動結果のために５分間、および光遺伝学的実験のために６分間、迷路を探索させた。オープンアームで過ごした時間およびそこへの進入数を、不安指数として用いた。全てのパラメータを、ビデオトラッカー（ＥＰＭ３Ｃ、Ｂｉｏｓｅｂ、フランスヴィトロル）を用いて測定した。

新規環境による摂餌抑制
ＮＳＦは、競合の動機づけ、つまり食衝動および明るく照らされた舞台の中心に思い切って向かうことの恐怖、を誘起するコンフリクトテストである。摂餌開始潜時は、古典的な抗不安薬および慢性抗うつ薬がこの尺度を減少させるため、不安／うつ様行動の指数として用いられる。ＮＳＦテストを、過去に記載された通り１０分の期間で実施した（Ａ－Ｓ１２）。手短に述べると、テスト装置は、プラスチックボックス（５０×５０×２０ｃｍ）からなり、その床は、およそ２ｃｍの床敷で覆われていた。行動テストの２４時間前に、全ての餌をホームケージから除去した。テストの時間に、１つのペレット飼料（通常食）を、ボックスの中央に位置する白紙のプラットフォームに置いた。各動物をボックスの隅に置き、ストップウォッチを直ちに始動した。摂餌（マウスがしゃがんで、前足を使ってペレットに噛みつくことと定義）開始潜時の時間を記録した。その直後に、動物をホームケージに移し、続く５分間にマウスにより摂取された餌の量を測定し、可能性のある混同要因として食欲の変化のための対照とした。

オープンフィールドパラダイム（ＯＦ）
運動活性を、４台の３９×３９ｃｍＰｅｒｐｅｘプラスチックオープンフィールドボックス（Ｖｉｖｏ－ｔｅｃｈ／ＵｇｏＢａｓｉｌｅ、フランスサロン＝ド＝プロヴァンス）で定量した。この装置を、特別に設計された４０×４０ｃｍ赤外線バックライト（単光性波長８５０ｎｍ高均一性、Ｖｉｖｏ－ｔｅｃｈ、フランスサロン＝ド＝プロヴァンス)で床から照光した。活性チャンバーを、バリフォーカル光学系および偏光フィルター（Ｖｉｖｏ－ｔｅｃｈ、フランスサロン＝ド＝プロヴァンス)を有する４つの白黒カメラによりモニタリングした。光遺伝学的実験では、追跡検出を改善するために、光学バンドパスフィルターを特別に選択した。装備全体を、ＡＮＹＭＡＺＥバージョン６ビデオ追跡ソフトウエア（ＳｔｏｅｌｔｉｎｇＣｏ／Ｖｉｖｏ－ｔｅｃｈ、フランスサロン＝ド＝プロヴァンス）を用いて制御した。依存する尺度は、全身投与での１０分、または光遺伝学的実験での６分のテスト期間にわたり中央に居た時間、合計歩行距離、および合計距離で割った中央を移動した歩行距離であった。

インビボ電気生理学的記録
背側縫線核（ＤＲＮ）５－ＨＴニューロンを、以下の基準に従って同定した：過去に報告された通り、緩徐な（０．５～２．５Ｈｚ）および通常の発火頻度および長期間、陽性活動電位（Ａ－Ｓ１３）。

光遺伝学的操作
ウイルス注入
オプシン発現をＤＲＮ中の皮質グルタミン酸作動性終末に選択的に標的化させるために、ＫａｒｌＤｅｉｓｓｅｒｏｔｈおよびＥｄＢｏｙｄｅｎ（ＵＮＣＶｅｃｔｏｒＣｏｒｅ、米国ノースカロライナ州）から得られたＡＡＶ５－ＣａＭＫＩＩα－ＣｈＲ２増強黄色蛍光タンパク質（ｅＹＦＰ）、ＡＡＶ５－ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはＡＡＶ５－ＣａＭＫＩＩ－ｅＹＦＰを、ｍＰＦＣに両側的に注射した（ブレグマからｍｍでＡ＝＋２．１０、Ｌ＝±０．５０、Ｖ＝－２．６０）。ＡＡＶ５－ＣａｍＫＩＩ－ｅＹＦＰを注射されたマウスを、対照として使用した。

光ファイバーの構築
本発明者らが過去に記載した通り、全ての実験で、２００μｍのコア、０．３７の開口数（ＮＡ）のマルチモードファイバー（ＴｈｏｒＬａｂｓ、フランスメゾン＝ラフィット）を、１００ｍｗ４７３ｍｍ青色および５３２ｎｍ緑色レーザダイオード（ＯＥＭＬａｓｅｒＳｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）に連結されたパッチケーブルを介する光刺激のために用いた（Ａ－Ｓ１４）。

光ファイバーの埋め込みおよび光遺伝学的手順
ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、ＤＲＮをターゲットとした光ファイバーを手術により埋め込んだ（ブレグマからのｍｍで、Ａ＝－４．５０、Ｌ＝＋１．２０、Ｖ＝－４．０、角度１５°）。２００ｍｍコア、０．３７ＮＡの光ファイバー（ＴｈｏｒＬａｂｓ、光学系の先端に、ＣｈＲ２およびＡｒｃｈ－Ｔでそれぞれ～１０－１２および１５－１６ｍＷ）を、過去に記載された通り（Ａ－Ｓ１５）、４７３または５３２ｎｍのどちらかのレーザダイオード（ＯＥＭＬａｓｅｒＳｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）に連結されたパッチケーブルを介する光刺激に用いた。行動実験では、ＡＡＶ５－ＣａＭＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰマウスおよびそれらの対照が、１０Ｈｚ刺激、２０ｍｓパルスを３分間にわたり受け、一方で緑色光が、３分のテスト期間全体で連続してＡＡＶ５－ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ＧＦＰに送達された。ＲＳ６７３３３（０．５μｇ／側または１．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．でｍＰＦＣに局所的に）およびジアゼパム（１．５μｇ／側または１．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．でｍＰＦＣに局所的に）の類似の用量を、ｍＰＦＣに輸注するか、またはｉ．ｐ．投与した。ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ投射の刺激または阻害を、行動パラダイムと同時に行った。

免疫組織化学的検査
オプシン発現を確実にするために、マウスを、麻酔（１００ｍｇ／ｍｌケタミンおよび２０ｍｇ／ｍｌキシラジン、ｉ．ｐ．）後に経心的に灌流した（低温生理食塩水で２分間、その後、４％低温ＰＦＡ）。脳を、摘出し、４℃の３０％ショ糖で凍結防止した。３５μｍ厚の冠状断を、脳全体から切除し、０．１％アジ化ナトリウムを有する１Ｘリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で貯蔵した。浮動性断片を、ブロッキング緩衝液（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ―１００、５％正常ロバ血清（ＮＤＳ）、１ＸＰＢＳ）中、室温で２時間インキュベートした。ｅＹＦＰおよびＧＦＰを、４℃で一晩同じ緩衝液中でウサギＧＦＰタグ・ポリクローナル抗体（１：５００、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ－１１１２２）を用いて検出した。１ＸＰＢＳで洗浄した後、二次Ｃｙ３－ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅロバ抗ウサギ抗体（１：２５０、ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、７１１－１６５－１５２）を、室温で２時間１０％ＮＤＳ緩衝液を含む１ＸＰＢＳ中に添加した。１ＸＰＢＳで数回すすいだ後、断片をスライドに乗せ、風乾させ、Ｆｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔと共にカバーガラスを掛けて、適当なフィルターを用いる共焦点顕微鏡測定（ＯｌｙｍｐｕｓＢＸ５１）で検査した。

統計解析
平均±ＳＥＭで表されたデータ解析の結果を、Ｐｒｉｓｍ８．１．２ソフトウエア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて分析した。全ての実験で、スチューデント検定、一元配置または二元配置分散分析を、適宜、データに当てはめた。有意な主効果および／または相互作用を、フィッシャーのＰＬＳＤ事後解析に施した。ＮＳＦでは、本発明者らは、データの正規分布がないためカプラン・マイヤー生存分析を利用し、マンテル・コックス・ログランク検定を、実験群間の差を評価するために用いた。統計学的有意性を、ｐ＜０．０５に設定した。全ての統計学的検定およびｐ値を、表３～６に列挙する。

結果
急性全身５－ＨＴ_４Ｒ刺激は速効性抗不安様効果を誘導した
推定上の速効性抗不安５－ＨＴ_４Ｒ活性化を評定するために、ビヒクル、フルオキセチン（１８ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）を、ＥＰＭまたはＮＳＦにおける行動テストの４５分前にｉ．ｐ．投与した（図６Ａ）。ＥＰＭでは、ＲＳ６７３３３およびジアゼパムの急性全身注射が、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおいて、ビヒクルおよびフルオキセチン投与に比較した場合、速効性抗不安様効果を誘導した。ＲＳ６７３３３およびジアゼパムは、オープンアームで過ごした時間およびパーセント時間を増加させた（一元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群。図１Ｃおよびインセット）。この効果が自発運動活性における変化の結果であったとは考えにくく、なぜなら、このパラメータの変化は検出されず、かつ合計距離で割ったオープンアーム内での歩行距離の比率が両薬物で有意に上昇したためである（一元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、図６Ｄおよびインセット）。

ＲＳ６７３３３誘導性抗不安様効果の選択性を評定するために、本発明者らは、５－ＨＴ_４ＲアンタゴニストＧＲ１２５４８７（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）が不安様行動へのＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）の応答に影響を及ぼすかどうかについてもテストした。ここで、ＧＲ１２５４８７を、ＲＳ投与の１５分前に投与した（図１１Ａ）。ＥＰＭにおいて、ＧＲ１２５４８７投与は、自発運動活性に影響せずに、オープンアームで過ごした時間およびパーセント時間の増加、または合計距離で割ったオープンアームでの歩行距離のＲＳ６７３３３誘導性の増加を防止した（一元配置分散分析、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１または＃＃ｐ＜０．０１それぞれｖｓ．ビヒクル群およびｖｓ．ＲＳ６７３３３群、図１１Ｂ～１１Ｃおよびインセット）。

別の不安関連テストであるＮＳＦにおいて、本発明者らは、ＲＳ６７３３３およびジアゼパムが、不安惹起様効果を誘導したフルオキセチンとは異なり、ホームケージでの餌消費量に影響せずに、生理食塩水投与に比較した場合、摂餌開始潜時を減少させた（カプラン・マイヤー生存分析および一元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、インセット、図６Ｅ～６Ｆおよびインセット）ことを見出した。その上、ＧＲ１２５４８７は、餌消費量に影響せずに、摂餌開始潜時に及ぼすＲＳ６７３３３の効果を遮断した（カプラン・マイヤー生存分析および一元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１または＃＃ｐ＜０．０１それぞれｖｓ．ビヒクル群およびＲＳ６７３３３群、図１１Ｄ～１１Ｅおよびインセット）。

これらの結果をさらに検証するために、本発明者らは次に、別の不安症関連テストであるオープンフィールド（ＯＦ）でＲＳ６７３３３、フルオキセチンおよびジアゼパムの効果をテストした（図１２Ａ～１２Ｃ）。本発明者らは、フルオキセチンと異なり、急性ＲＳ６７３３３およびジアゼパムが、自発運動活性に影響せずに、中央で過ごしたパーセント時間を増加させる（一元配置分散分析、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、図１２Ｂ）ことを見出した。実際に、合計距離で割った中央での歩行距離の比率は、ジアゼパムで有意に増加し、ＲＳ６７３３３では傾向が観察された（一元配置分散分析、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、図１２Ｃおよびインセット）。要約すると、これらのデータは、５－ＨＴ_４Ｒ活性化を介するＲＳ６７３３３誘導性の速効性抗不安様効果を示す。

急性皮質５－ＨＴ_４Ｒ活性化は速効性抗不安様効果を誘導する
５－ＨＴ_４Ｒは、中枢５－ＨＴ機能不全に関係する気分障害の生理病理学的作用に関与する脳領域（Ａ１９、Ａ２８、Ａ２９）であるｍＰＦＣで発現されるため（Ａ２７）、本発明者らは、速効性抗不安様活性へのｍＰＦＣでの５－ＨＴ_４Ｒ活性化の寄与を検査した（図６Ｂ）。ＥＰＭでは、合計距離で割ったオープンアームでの歩行距離の比率の有意な増加が観察されたため（一元配置分散分析、^＊ｐ＜０．０５ｖｓ．ビヒクル群、図６Ｈ）、ジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の全身投与で観察された通り、ＲＳ６７３３３（１μｇ）の局所輸注は、自発運動活性に影響せずにオープンアームで過ごした時間およびパーセント時間を有意に増加させた（一元配置分散分析、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、図６Ｇおよびインセット）。ＮＳＦでは、ＲＳ６７３３３およびジアゼパムの全身投与は、ホームケージでの餌消費量に影響せずに摂餌開始潜時を減少させ（カプラン・マイヤー生存分析および一元配置分散分析、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル群、図６Ｉ～６Ｊおよびインセット）、ｍＰＦＣにおける５－ＨＴ_４Ｒ活性化の抗不安様効果を確認した。

背側縫線核からのセロトニンは急性ＲＳ６７３３３およびジアゼパム投与の速効性抗不安様効果に関与する
ここで、本発明者らは、ＲＳ６７３３３の急性投与がセロトニン作動性活性における持続的変化を誘導し得るかどうかのテストに着手した（図７）。実際に、本発明者らは、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）の急性全身投与がＤＲＮ５－ＨＴニューロンの放電頻度を６３％増加させた（スチューデントの検定、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ＲＳ６７３３３前、図２Ｂ～２Ｃ）ことを見出した。

ｍＰＦＣ５－ＨＴ_４Ｒ刺激の抗不安様効果がインタクト５－ＨＴシステムに依存することをさらに確認するために、マウスを、ＲＳ６７３３３（０．５μｇ／側）またはジアゼパム（１．５μｇ／側）のｍＰＦＣ内輸注前に、ｐ－ＣＰＡで３日間前処置した（図７Ｄ）。ｐ－ＣＰＡは、ビヒクルマウスのｍＰＦＣにおいて５－ＨＴ量の平均減少８６％を誘導した（二元配置分散分析、＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．適当なビヒクル群、図７Ｅ）。ＲＳ６７３３３またはジアゼパムでの急性ｍＰＦＣ内輸注は、ＥＰＭのオープンアームで過ごした時間、パーセント時間を増加させ、オープンアームでの歩行距離／合計距離の比率が、５－ＨＴ除去ｐ－ＣＰＡマウスにおいて消失した（ａｂｏｌｉｓｈｅｄ）（二元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル／ビヒクルまたは＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．ビヒクル／適当な群、図７Ｆ～７Ｇ）。ｐ－ＣＰＡ誘導性の５－ＨＴの枯渇は、自発運動活性に影響しなかった（図７Ｇのインセット）。これらの結果は、速効性抗不安様効果における５－ＨＴ神経伝達の重大な役割を指摘する。要約すると、過去に示唆されたように、ＲＳ６７３３３（Ａ２９）、およびジアゼパムは、ｍＰＦＣのモジュレーションを通して５－ＨＴ機能に作用する。

５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの速効性抗不安様効果は内側前頭前野－脳幹神経回路を動員する
情動行動は、ＤＲＮに投射するｍＰＦＣ錐体ニューロンにより媒介されるが（Ａ２２）、これらの投射が抗不安様効果に関与するということを示唆する直接的証拠はない。したがって、本発明者らは、光遺伝学的方策を利用して、急性ジアゼパムまたはＲＳ６７３３３投与により誘導された速効性抗不安様効果への、ＤＲＮに入る皮質グルタミン酸作動性終末の特異的寄与の検査を開始した。

最初に、オプシン発現をＤＲＮへの皮質グルタミン酸作動性投射に選択的に標的化するために、本発明者らは、ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ錐体細胞終末でＣｈＲ２を特異的に発現する、ＡＡＶ５－ＣａＭＫＩＩα－ウイルスを利用した（図８Ａ～８Ｂ）。ＡＡＶ５－ＣａＭＫＩＩα－ＣＤＲ２－ｅＹＦＰ注射マウスを、ＡＡＶ５－ＣａＭＫＩＩ－ｅＹＦＰ注射対照と比較した。ＥＰＭでは、ＣａｍＫＩＩ－ＣＤＲ２注射ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスのＤＲＮにおけるｍＰＦＣ投射の照光は、光ＯＦＦおよび対照群に比較して、オープンアームで過ごした時間、パーセント時間、または時間分布の変化の有意な増加を誘導した（二元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１または＃＃＜ｐ０．０１ｖｓ．光ＯＮでのそれぞれＣａＭＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＣａＭＫＩＩ－ｅＹＦＰ、図８Ｃおよびインセット）。この効果が自発運動活性の変化の結果であった可能性は低く、なぜなら合計歩行距離が光ＯＮの際のＣａＭＫＩＩ－ＣｈＲ２注射マウスにおいて減少したとしても、合計距離で割ったオープンアーム内での歩行距離の比率は、光ＯＦＦに比較して増加していたためである（二元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１または＃＃＜ｐ０．０１ｖｓ．光ＯＮでのそれぞれＣａＭＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＣａＭＫＩＩ－ｅＹＦＰ、図３Ｄおよびインセット）。５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの速効性抗不安様効果が、ｍＰＦＣ－脳幹神経回路を動員することをさらに確認するために、本発明者らは、ＯＦパラダイムでのＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末の光遺伝学的刺激の行動結果を評価した（図１３Ａ～１３Ｃ）。本発明者らは、ＣａｍＫＩＩ－ＣｈＲ２注射ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスのＤＲＮにおけるｍＰＦＣ投射の照光は、光ＯＦＦおよび対照群に比較して中央で過ごした時間の有意な増加を誘導することを見出した（二元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．光ＯＦＦの際、＃＃Ｐ＜０．０１ｖｓ．光ＯＮの際のｅＹＦＰ、図１３Ｂおよびインセット）。この効果が自発運動活性の変化の結果であった可能性は低く、なぜなら合計歩行距離は影響されず、合計距離で割った中央での歩行距離の比率は光ＯＦＦに比較して増加したからである（二元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１または＃＃＜ｐ０．０１ｖｓ．光ＯＮの際のＣａＭＫＩＩα－ＣｈＲ２－ｅＹＦＰまたはＣａＭＫＩＩ－ｅＹＦＰ、図１３Ｃおよびインセット）。

次に、本発明者らは、ＲＳ６７３３３またはジアゼパムの皮質輸注後のＤＲＮへのｍＰＦＣ投射の光遺伝学的阻害の効果を探索した（図９Ａ）。ｍＰＦＣでのＡＡＶ５－ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ注射マウスは、ｍＰＦＣだけでなくＤＲＮの皮質グルタミン酸作動性終末でもＡｒｃｈＴ－ＧＦＰの強固な発現を示した（図９Ｂ）。ＥＰＭでは、ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴマウスのｍＰＦＣに注射されたＲＳ６７３３３（０．５μｇ／側）およびジアゼパム（１．５μｇ／側）は、光ＯＦＦの際にオープンアームで過ごした時間、パーセント時間、または時間分布の変化を有意に増加させ、それらは３分間の緑色光照光中に逆転した（ＲＳ６７３３３およびジアゼパムでの阻害でそれぞれ７０±８％および８５±５％、二元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１または＃＃＜ｐ０．０１ｖｓ．適当な処置での光ＯＮでのそれぞれＣａＭＫＩＩα－ＡｒｃｈＴまたはＣａＭＫＩＩ－ＧＦＰ、図９Ｃおよびインセット）。同様に、急性ＲＳ６７３３３およびジアゼパム投与は、対照に比較して、光ＯＦＦ中の合計距離で割ったオープンアームでの歩行距離の比率を増加させ、光ＯＮ中に遮断され、両薬物の抗不安効果を確認した（二元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．適当な処置での光ＯＦＦの際のそれぞれＣａＭＫＩＩα－ＡｒｃｈＴまたは＃＜Ｐ０．０５ＣａＭＫＩＩ－ＧＦＰ、図９Ｄ）。歩行距離の変化は、光ＯＦＦまたは光ＯＮの間に観察されなかった（図９Ｄおよびインセット）。これらの結果は、ＯＦでも観察された（図１４Ａ～１４Ｃ）。実際に、ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴマウスのｍＰＦＣに輸注されたＲＳ６７３３３（０．５μｇ／側）およびジアゼパム（１．５μｇ／側）は、ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末の光遺伝学的阻害により遮断される抗不安効果を誘導した。具体的には、ＣａｍＫＩＩ－ＡｒｃｈＴマウスのｍＰＦＣに注射されたＲＳ６７３３３およびジアゼパムは、光ＯＦＦ中に中央で過ごした時間を有意に増加させ、この効果は、３分間の緑色光照光中に逆転した（ＲＳ６７３３３およびジアゼパムでの阻害でそれぞれ８５±２０％および８０±２２％、二元配置分散分析、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１または＃＜ｐ０．０５、＃＃＜ｐ０．０１ｖｓ．光ＯＮの際のＣａＭＫＩＩα－ＡｒｃｈＴまたはＣａＭＫＩＩ－ＧＦＰ、図１４Ｂ～１４Ｃおよびインセット）。これらのデータは、ｍＰＦＣ－ＤＲＮ神経回路がＲＳ６７３３３およびジアゼパムの両方で動員されて抗不安様効果を誘導することを裏づけている。

本発明者らはその後、ＤＲＮ回路をターゲットとするｍＰＦＣ終末が急性全身ジアゼパムまたはＲＳ６７３３３処置により誘導される速効性抗不安様効果に充分であり得るかどうかの調査に進んだ（図９Ａ～９Ｂ）。ＥＰＭパラダイムでは、過去に示された通り、ＣａＭＫＩＩ－ＡｒｃｈＴ－ｍＰＦＣ注射マウスにおけるＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の急性全身投与は、ＯＦＦ段階での自発運動活性に影響せずにオープンアームで過ごした時間、パーセント時間、および合計距離で割ったオープンアーム内の歩行距離の比率を増加させ、抗不安様効果を誘発した（二元配置分散分析、^＊＊ｐ＜０．０１ｖｓ．光ＯＦＦの際のビヒクル群、図９Ｅ～９Ｆおよびインセット）。ＤＲＮにおける皮質グルタミン酸作動性終末の３分間緑色光照光の間、急性ＲＳ６７３３３またはジアゼパムが抗不安様効果を誘導したとしても、その効果の大きさは、光ＯＦＦに比較して弱かった（二元配置分散分析、§§ｐ＜０．０１ｖｓ．光ＯＮの際のビヒクル群、＃ｐ＜０．０５ｖｓ．光ＯＦＦの際の適当な群、図９Ｅ～９Ｆおよびインセット）。実際に、オープンアームで過ごした時間で、ＲＳ６７３３３では２４％の減少、およびジアゼパムでは１７％の減少（ｐ＜０．０９）が、ＥＰＭで観察された。急性全身ＲＳ６７３３３またはジアゼパム投与後の光ＯＮの間の、オープンアームで過ごした時間の分布、および合計距離で割ったオープンアームでの歩行距離の減少は、ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ錐体細胞終末の阻害がこれらの２種の化合物の抗不安効果を有意に低減することを確認した（二元配置分散分析、＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１ｖｓ．光ＯＦＦの際の適当な群、図９Ｅ～９Ｆおよびインセット）。総括すると、これらのデータは、ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末が、ＲＳ６７３３３およびジアゼパムの速効性抗不安効果のために動員されることを示唆する。

ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスにおける５－ＨＴ_４受容体アゴニストの長期活性の評価
ＲＳ６７３３３が予防特性を備えることが示されたため、本発明者らは続いて、長期でのこの分子の知識を得ようとし、即ち、ＲＳ６７３３３によりもたらされた抗不安性応答が経時的に持続可能であるかどうかを見つけ出そうとした。これを実現するために、ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスに、スプラッシュテストの実施の４５分前に、ＲＳ６７３３３（１．５ｍｇ／ｋｇ）またはジアゼパム（１．５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を全身注射した。翌日、マウスは、さらなる用量のＲＳを受けずにＥＰＭを行い、その２４時間後にオープンフィールドを、および最後に、オープンフィールドの２４時間後にＮＳＦを受けた（図１５Ａ）。

予想通り、ＲＳ６７３３３は、単回投与に続き、エピソード数に影響せずに（ｔ＝１．５４６；ｐ＝０．１５３１）、スプラッシュテストにおいて身繕い時間を増加させた（ｔ＝２．２９４；ｐ＜０．０５）（図１５Ｂ～１５Ｃ）。本発明者らは、注射の２４時間後に、ＥＰＭにおけるＲＳ６７３３３の予期された抗不安効果を同定しなかった（ｔ＝０．４９９０；ｐ＝０．６２８６）（図１５Ｄ～１５Ｅ）。しかし、ＲＳ６７３３３は、合計の歩いた距離に対する中央での距離の比率に影響せずに（ｔ＝１．２８１；ｐ＝２２９２）、注射の４８時間後に、ＯＦの中央で過ごした時間を増加させ（ｔ＝１．９２４；ｐ＜０．０５）（図１５Ｆ～１５Ｇ）、かつ注射の７２時間後に、熟知した環境での餌消費量に影響せずにｔ＝０．２２０３；ｐ＝０．４１５１）、ＮＳＦにおいて摂餌の遅延時間を低減した（ｔ＝２．５２０；ｐ＜０．０５）（図１５Ｈ～１５Ｉ）。ジアゼパムはいずれの抗うつ活性も示さず、それゆえスプラッシュテストにおいていかなる効果を同定しないことは通常である。本発明者らは同じように、ジアゼパムについていかなる長期活性も観察できなかった。

それゆえ、この試験は、再度行われるべきであるが、ＲＳは、注射の７２時間後まで持続的効果を有する可能性がある。

考察
急性５－ＨＴ_４Ｒ活性化および速効性抗不安様効果
本発明者らの試験は、高不安症レベルのマウス系統であるＢＡＬＢ／ｃＪＲｊにおいて、５－ＨＴ_４Ｒ刺激が３つの異なる不安症パラダイム、即ちＥＰＭ、ＮＳＦおよびＯＦにおいてジアゼパムと類似の速効性抗不安様効果、を誘導したという証拠を提供する。興味深いことに、ＲＳ６７３３３と異なり、フルオキセチンの急性全身投与は、不安様行動に影響せず、過去の観察を確認した（Ａ３０）。これらのデータはまた、速効性抗不安様活性が、５－ＨＴ神経伝達の全体的増加より大きな５－ＨＴ_４Ｒまたは５－ＨＴ_１ＡＲなどの幾つかの重大なシナプス後受容体の選択的活性化を必要とすることを示唆する（Ａ３１）。

５－ＨＴ_４Ｒ活性化介在性の速効性抗不安様活性のためのｍＰＦＣ－ＤＲＮ回路の関与
ヒトおよびげっ歯類の両方で、５－ＨＴ_４Ｒは主に、不安症などの精神障害に関与する辺縁系領域に存在する（Ａ２７、Ａ３２）。本発明者らは、速効性抗不安様効果におけるｍＰＦＣで発現される５－ＨＴ_４Ｒ活性化の役割を探求した。実際に、５－ＨＴ_４Ｒは、全般性不安障害の患者においてグルタミン酸調節障害を示す領域であるｍＰＦＣの興奮性錐体ニューロンで発現される（Ａ３３、Ａ３４）。興味深いことに、ＲＳ６７３３３の急性全身投与後に観察された速効性抗不安様効果は、ｍＰＦＣにおけるこの５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの急性輸注により再現された。実際に、ＲＳ６７３３３の両側的輸注の後で、ジアゼパムと同様に、ＥＰＭでのオープンアームで過ごした時間の増加があり、摂餌開始潜時の減少が、ＮＳＦで観察された。本発明者らの結果は、ｍＰＦＣにおける５－ＨＴ_４Ｒの過剰発現がロバストな抗不安様行動の表現型を生じることを示した過去の結果と一致している（Ａ７、Ａ１９）。

解剖学的試験は、前辺縁／帯状皮質もまた、ＤＲＮ５－ＨＴニューロンに豊富に投射することを示している（Ａ３５）。この関連性は、ストレスおよびうつ行動をモジュレートすることに関与する潜在的回路として大きな興味を引いた（Ａ２２）。例えば、げっ歯類における回避できないショックへのストレッサ暴露は、ＤＲＮの中部および尾側領域の５－ＨＴニューロンのｃＦｏｓ発現を増加させ、不安惹起的状況におけるこの構造の神経活性化の増加を示唆した（Ａ３６）。ｍＰＦＣにおける５－ＨＴ_４Ｒ活性化は下行性入力を介する中脳セロトニン作動性ニューロンの発火頻度を制御するという証拠もある（Ａ１９、Ａ２９、Ａ３７）。５－ＨＴ_４ＲヌルマウスのＤＲＮにおける５－ＨＴニューロンの自発的活性の低減および５－ＨＴ量の減少が、観察された（Ａ３８）。反対に、異なるタイムポイントでの、ラットにおけるＲＳ６７３３３投与は、ＤＲＮ５－ＨＴニューロン活性に対する効果を駆動し（Ａ１９、Ａ２９、Ａ３９）、投射部位での５－ＨＴ放出を増加させる（Ａ４０）。本発明者らは、ＲＳ６７３３３の急性全身注射がマウスにおいてＤＲＮ５－ＨＴニューロンの発火頻度を増強することを示し、ＤＲＮは５－ＨＴ_４Ｒを発現しないという事実（Ａ２７）にもかかわらず、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの速効性抗不安様活性はこのニューロン集団の活性化に依存することを示唆した。実際に、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの作用の急速な開始は、ｍＰＦＣを含む投射領域へのセロトニン作動性出力の増加の結果であり得る（Ａ１９、Ａ４１）。これらの結果は、全身ｐ－ＣＰＡでの前処置による全脳５－ＨＴ量の枯渇はＲＳ６７３３３誘導性抗不安様表現型を防止し、一方でｐ－ＣＰＡ単独は、過去に報告された通り行動に影響しなかった、という事実により裏づけられる（Ａ４２）。興味深いことに、５－ＨＴ_４ＲアゴニストおよびＢＺＤは、異なる薬理学的ターゲットであるにもかかわらず、共通の抗不安様活性を類似の効率で共有し、これらの二剤による５－ＨＴ神経伝達の活性化と、おそらく共通の神経回路動員を示唆する。本発明者らの実験条件下で、ジアゼパムのｍＰＦＣ内輸注の抗不安様活性は、ｐ－ＣＰＡでの前処置により遮断され、この活性における５－ＨＴ系の参画を示唆した。

ＤＲＮにおける５－ＨＴ生成ニューロンが主に、ｍＰＦＣからの単シナプス性グルタミン酸作動性入力によりモジュレートされることを知り、本発明者らは、ＣａｍＫＩＩプロモータを用いてグルタミン酸作動性錐体ニューロンをターゲットにし、速効性抗不安様効果に関与するこのニューロン脳回路を評価した。ＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスのＤＲＮに投射するｍＰＦＣニューロンのＣｈＲ２発現終末の照光は、ｍＰＦＣ内ＲＳ６７３３３およびジアゼパムと類似の効果である、オープンアームで過ごした時間の増加として測定される、抗不安様効果を誘導した。この結果は、速効性抗不安様効果におけるｍＰＦＣ－脳幹ＤＲＮ神経回路の役割を強調する。複数の試験は、嫌悪課題（ａｖｅｒｓｉｖｅｃｈａｌｌｅｎｇｅ）への行動応答の調節におけるｍＰＦＣ－ＤＲＮを暗示した。例えば、慢性社会的敗北（ＳＤ）マウスの腹内側部ＰＦＣにおける脳深部刺激（ＤＢＳ）は、社会的相互作用を回復させた（Ａ４３）。同時に、ナイーブマウスにおける１時間ＤＢＳおよび慢性ＳＤマウスにおける慢性ＤＢＳは、それぞれ、ＤＲＮにおけるｃＦｏｓ免疫反応性を増加させ、ＤＲＮ５－ＨＴニューロンのＳＤ誘導性の興奮性低下を反転させた（Ａ４３）。ＳＤマウスにおいて、ｍＰＦＣ錐体細胞の慢性光活性化は、ＥＰＭにおいてオープンアームで過ごした時間を増加させ（Ａ２３）、一方で非ストレス動物における不安関連行動には、刺激は効果を有しなかった（Ａ２３、Ａ４４）。反対に、ＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末のフォトサイレンシング（ｐｈｏｔｏｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）は、ＳＤマウスにおける社会的相互作用の減少を防止し、不安様行動における貢献的役割を示唆した（Ａ２４）。

局所５－ＨＴ_４Ｒアゴニスト輸注への行動応答が、グルタミン酸作動性ｍＰＦＣ錐体ニューロンがＤＲＮ５－ＨＴニューロン活性への５－ＨＴ_４Ｒアゴニスト駆動性効果の介在物質であるという見解と一致することを確実にするために、本発明者らは、ＤＲＮに入る皮質グルタミン酸作動性終末を、光遺伝学的にサイレンシングした。これらの投射の阻害は、ｍＰＦＣ内ＲＳ６７３３３およびジアゼパム投与により誘導された抗不安様行動を反転させ、皮質－縫線回路動員が速効性抗不安様活性に必須であることを確認した（Ａ７）。興味深いことに、本発明者らの結果と一致して、近年の試験は、５－ＨＴ_４ＲノックアウトマウスにおけるｍＰＦＣ－５－ＨＴ_４Ｒ発現の救済が、ストレスレベルを部分的に低減したことを示している（Ａ２８）。これらの結果は、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストでは驚くべきことではないが、それらは、ジアゼパムでは予期されなかった。しかし、ｍＰＦＣ内ムッシモール輸注（ＧＡＢＡ_Ａ受容体の直接的アゴニスト）を介する皮質ＧＡＢＡ_Ａ受容体活性化は、成体ウィスターラットの不安関連行動を減弱すると提案された（Ａ４５）。これらの知見は、５－ＨＴ_４ＲアゴニストとＢＺＤは、異なる薬理学的ターゲットであるにもかかわらず、前頭前野－ＤＲＮ脳幹神経回路動員を介して速効性抗不安様効果を誘導する共通の機序を共有することを示す。これらのグルタミン酸作動性投射が、局所介在ニューロンへの効果を介してＤＲＮ活性も調節し得るか否かが、調査されるべきである。ウイルス順行性トレーシングを用いた解剖学的試験は、ＤＲＮにおける５－ＨＴニューロンおよびＧＡＢＡ介在ニューロンがｍＰＦＣの前辺縁部分からの興奮性入力を受け、ＤＲＮ５－ＨＴニューロンへのインプットがＧＡＢＡ作動性ニューロンに比較して大きな割合であることを明らかにし（Ａ３５）、ＧＡＢＡ介在ニューロンの影響が二次的であり得ることを示唆した（Ａ３７）。

ｍＰＦＣの－ＤＲＮ回路動員が、５－ＨＴ_４Ｒ活性化に関連する速効性抗不安様活性において必要なだけでなく充分であるかどうかを評価するために、本発明者らは、ジアゼパムおよびＲＳ６７３３３の急性全身投与の後のＤＲＮにおけるｍＰＦＣ終末の光遺伝学的阻害の結果を、調査した。ＤＲＮにおける皮質グルタミン酸作動性終末の阻害は、ＲＳ６７３３３またはジアゼパムの急性全身投与により誘導された抗不安効果を減弱したが、防止せず、他の脳構造が、ＢＺＤおよび５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの速効性抗不安様活性に関与する可能性を示唆した。これらの結果は、海馬腹側から前頭前野（４６）、前頭前野から扁桃体基底外側部（Ａ４７）、扁桃体基底外側部から海馬腹側（Ａ４８）、またはＤＲＮから分界条床核（３１）の入力のなどの他の回路も不安症関連行動に関与するため、驚くべきことではない（図１０）。例えば、扁桃体基底外側部、海馬、または基底核大細胞部へのＲＳ６７３３３投与は、情動記憶形成および統合もモジュレートし（Ａ４９－Ａ５１）、５－ＨＴ_４Ｒアゴニストの抗不安様効果がこれらの異なる大脳辺縁系領域に依存し得ることを示唆した。

興味深いことに、本発明者らは、ＤＲＮにおける皮質グルタミン酸作動性終末のサイレンシングもまた、ジアゼパムの抗不安様活性を減弱することを見出した。多くの他の構造がＧＡＢＡ_Ａ受容体および５－ＨＴ_４Ｒを発現するが、ｍＰＦＣ－ＤＲＮ回路は、ジアゼパムおよびＲＳ６７３３３介在性の速効性抗不安様活性に必要なだけでなく充分であると思われる。今後の試験は、不安の表現型にも関与する脳の構造が速効性抗不安様活性のためにｍＰＦＣ－ＤＲＮ回路とどのように相互作用するか、およびジアゼパムが５－ＨＴ_４Ｒのアンタゴニストにより用量依存的に阻害されることが示されたため（Ａ１６）ｍＰＦＣにおける５－ＨＴ_４Ｒ発現がジアゼパムの速効性抗不安様効果を担うかどうかについても、検査すべきである。

まとめると、本発明者らの試験は、５－ＨＴ_４ＲアゴニストおよびＢＺＤの両方の速効性抗不安様効果を媒介することにおけるｍＰＦＣ－ＤＲＮ回路の重要性を明らかにした。ｍＰＦＣにおいて、またはより一般的にはｍＰＦＣ－脳幹ＤＲＮ神経回路において５－ＨＴ_４Ｒを刺激することは、抗不安性効果を促進し、不安症を処置するための革新的かつ迅速な手始めの治療的アプローチになり得る。しかし、速効性抗不安薬としての５－ＨＴ_４Ｒの使用は、５－ＨＴ_４Ｒが中枢神経系の外側の心臓、胃腸管、副腎、および膀胱で発現されるという事実（Ａ５２）により妨害されるかもしれない。より特異的で薬物開発を受け易いｍＰＦＣ－ＤＲＮ回路の他の成分を同定することは価値があるかもしれない。

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本発明は、本明細書に記載された具体的実施形態により範囲を限定されるものでない。事実、本明細書に記載された修正に加えて本発明の様々な修正が、前述の記載および添付の図面から当業者に明白となろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。

特許、特許出願、および発行物が、本出願全体に引用されており、特に全ての開示された化学構造を含むそれらの開示は、参照により本明細書に組み入れられる。上述の発行物または文書の引用は、前述のいずれかが関係する先行技術であることの承認とすることを意図するものではなく、およびそれが、これらの発行物または文書の内容または日付に関する任意の承認を構成するものではない。本明細書で引用された参考資料は全て、各個別の発行物、特許出願または特許が具体的かつ個別に、参照により組み入れられることを示されたのと同程度に、参照により組み入れられる。

前述の明細書は、当業者に本発明を実践させるのに充分であると見なされる。本明細書に図示および記載された修正に加え、本発明の様々な修正が、前述の記載から当業者に明白となり、それらは添付の特許請求の範囲に含まれる。

Claims

ストレッサに先立って対象に、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）のアゴニスト、またはその医薬的に許容できる塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象においてストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病を防止するまたは遅延するための方法。
ストレッサに先立って対象に、セロトニン４受容体（５－ＨＴ_４Ｒ）のアゴニスト、またはその医薬的に許容できる塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象においてストレスレジリエンスを誘導するおよび／または増強するための方法。
前記５－ＨＴ_４Ｒのアゴニストが、１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１（ｎ－ブチル）－４－ピペリジニル］－１－プロパノンＨＣｌ（ＲＳ－６７，３３３）、４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミド一塩酸塩（プルカロプリド）、４－［４－［４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－イルメチル］－テトラヒドロピラン－４－オール（ＰＦ－０４９９５２７４）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１または２に記載の方法。
前記医薬組成物が、ストレッサの約４８時間～約３週間前に前記対象に投与される、請求項１または２に記載の方法。
前記医薬組成物が、ストレッサの約７２時間～約２週間前に前記対象に投与される、請求項１または２に記載の方法。
前記医薬組成物が、ストレッサの約１週間前に前記対象に投与される、請求項１または２に記載の方法。
前記医薬組成物が、ストレッサに先立って前記対象に１回投与される、請求項１または２に記載の方法。
前記医薬組成物が、前記対象に経口で、静脈内で、鼻内で、または注射を介して投与される、請求項１または２に記載の方法。
前記ストレス誘導性情動障害が、大うつ病性障害および／または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む、請求項１に記載の方法。
前記ストレス誘導性情動障害が、うつ様行動および関連の情動障害、無快感行動および関連の情動障害、不安症および関連の情動障害、認知障害および欠陥および関連の障害、ストレス誘導性恐怖、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記ストレス誘導性情動障害が、ストレス誘導性精神病を含む、請求項１に記載の方法。
前記ストレス誘導性精神病が、うつ行動および／または不安行動を含む、請求項１１に記載の方法。
ストレス誘導性認知障害および／または低下を防止または遅延する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
抗うつ薬、抗不安薬、またはそれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、またはその医薬的に許容できる塩もしくは誘導体の有効量を投与することをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、リチウム、リルゾール、プラゾシン、ラモトリギン、イフェンプロジル、またはそれらの組み合わせの有効量を投与することをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記対象が、哺乳動物である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記対象が、ヒトである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記対象が、雌である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記対象が、雄である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記医薬組成物が、ブースターシリーズで投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。