JP2022527084A

JP2022527084A - Ｃｄ３８に結合する操作されたバリアント抗体

Info

Publication number: JP2022527084A
Application number: JP2021557383A
Authority: JP
Inventors: シアツァオ，; ヘユエジョウ，; ジョンディクソングレイ，; バーバラスワンソン，
Original assignee: Sorrento Therapeutics Inc
Current assignee: Sorrento Therapeutics Inc
Priority date: 2019-03-29
Filing date: 2020-03-27
Publication date: 2022-05-30
Also published as: WO2020205499A1; US20220144966A1; CN114524877A; CN113939537A; EP3947465A4; EP3947465A1; CA3134612A1

Abstract

本開示は、抗ＣＤ３８抗原結合性タンパク質、例えば、完全ヒト抗ＣＤ３８ＩｇＧクラス抗体であって、それらの野生型親抗体と比較して、それらの重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域に変化したアミノ酸配列をそれぞれ有する完全ヒト抗ＣＤ３８ＩｇＧクラス抗体を提供する。本開示は、ＣＤ３８に特異的に結合する、操作されたＣＤ３８結合性タンパク質、特に、抗ＣＤ３８バリアント抗体、またはその抗原結合性部分、およびその使用を提供する。開示される抗ＣＤ３８抗原結合性タンパク質および抗体は、親抗体と比較して改善された特徴、例えば、改善されたＣＤ３８抗原への結合、改善されたＣＤ３８を発現する細胞への結合、および／またはより高いレベルの細胞傷害性を示すように操作されている。抗ＣＤ３８バリアント抗体は、カニクイザルＣＤ３８と交差反応（結合）することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８２５，９８３号に対する米国特許法１１９条の優先権の利益を主張する。前述の出願の開示は、その全体が参照によって組み込まれる。

本出願全体を通して、さまざまな刊行物、特許および／または特許出願を参照する。刊行物、特許および／または特許出願の開示は、本開示が関係する最先端技術をより完全に記載するために、ここに、それらの全体が参照によって本出願に組み込まれる。参照によって組み込まれた任意の資料が本出願の明示された内容と矛盾する場合に限り、この明示された内容が優先される。
技術分野

本開示は、抗ＣＤ３８抗原結合性タンパク質、例えば、それらの野生型親抗体と比較して、それらの重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域に変化したアミノ酸配列をそれぞれ有する完全ヒト抗ＣＤ３８ＩｇＧクラスの抗体を提供する。開示されるバリアント抗体は、それらの親抗体と比較して、改善された抗原結合性、細胞結合性および細胞傷害性の能力を示す。開示されるバリアント抗体は、それらの親抗体と同じ種の交差反応性も示す。

ＣＤ３８は、長いＣ末端細胞外ドメインおよび短いＮ末端細胞質ドメインを有する、４５ｋＤのＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３８タンパク質は、ＮＡＤ^＋の環状ＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）への変換を触媒し、さらにｃＡＤＰＲをＡＤＰリボースに加水分解することができる二機能性のエクト酵素である。個体発生過程の間に、ＣＤ３８は、ＣＤ３４^＋の運命決定された幹細胞、ならびにリンパ系、赤血球系および骨髄系の細胞の系列決定前駆細胞において現れる。ＣＤ３８の発現は、Ｔ細胞およびＢ細胞の発達の異なる段階でさまざまな発現レベルで、主にリンパ系列において持続する。

ＣＤ３８は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、ＢおよびＴ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む、多くの造血器（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｉｔｉｃ）悪性腫瘍およびさまざまな造血器悪性腫瘍に由来する細胞系において上方調節される。他方では、造血系のほとんどの原始多能性幹細胞は、ＣＤ３８^－である。ＣＤ３８は造血器悪性腫瘍において発現され、疾患進行と相関するので、抗ＣＤ３８抗体療法のための魅力的な標的である。

ＣＤ３８は、Ｃａ^２＋動員（Ｍｏｒｒａｅｔａｌ．，１９９８，ＦＡＳＥＢＪ．，１２：５８１－５９２；Ｚｉｌｂｅｒｅｔａｌ．，２０００，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：２８４０－２８４５）、ならびにリンパ系および骨髄系の細胞または細胞系において、ホスホリパーゼＣ－γ、ＺＡＰ－７０、ｓｙｋおよびｃ－ｃｂｌを含む多数のシグナル分子のチロシンリン酸化によるシグナル伝達（Ｆｕｎａｒｏｅｔａｌ．，１９９３，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３：２４０７－２４１１；Ｍｏｒｒａｅｔａｌ．，１９９８，ＦＡＳＥＢＪ．，１２：５８１－５９２；Ｆｕｎａｒｏｅｔａｌ．，１９９０，ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１４５：２３９０－２３９６；Ｚｕｂｉａｕｒｅｔａｌ．，１９９７，ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１５９：１９３－２０５；Ｄｅａｇｌｉｏｅｔａｌ．，２００３，Ｂｌｏｏｄ１０２：２１４６－２１５５；Ｔｏｄｉｓｃｏｅｔａｌ．，２０００，Ｂｌｏｏｄ，９５：５３５－５４２；Ｋｏｎｏｐｌｅｖａｅｔａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：４７０２－４７０８；Ｚｉｌｂｅｒｅｔａｌ．，２０００，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：２８４０－２８４５；Ｋｉｔａｎａｋａｅｔａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５９：１８４－１９２；Ｋｉｔａｎａｋａｅｔａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６２：１９５２－１９５８；Ｍａｌｌｏｎｅｅｔａｌ．，２００１，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：３９７－４０９）に関与することが報告されている。ＣＤ３８は、リンパ系および骨髄系の細胞の正常な発達の間の、リンパ系および骨髄系の細胞の成熟および活性化における重要なシグナル分子であると提案された。

ＣＤ３８の機能についての証拠は、ＣＤ３８^－／^－ノックアウトマウスに由来し、これらのマウスは、自然免疫の欠陥、および樹状細胞の遊走の欠陥に起因するＴ細胞依存性の体液性応答の低減を有する（Ｐａｒｔｉｄａ－Ｓａｎｃｈｅｚｅｔａｌ．，２００４，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０：２７９－２９１；Ｐａｒｔｉｄａ－Ｓａｎｃｈｅｚｅｔａｌ．，２００１，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，７：１２０９－１２１６）。それにもかかわらず、造血の間のＣＤ３８の発現パターンがヒトおよびマウスの間で大きく異なり、ａ）ヒトの未成熟前駆幹細胞とは違って、マウスの同様の前駆幹細胞が高レベルのＣＤ３８を発現し（Ｒａｎｄａｌｌｅｔａｌ．，１９９６，Ｂｌｏｏｄ，８７：４０５７－４０６７；Ｄａｇｈｅｒｅｔａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｌ．ＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，４：６９－７４）、ｂ）ヒトＢ細胞の発達の間に、高レベルのＣＤ３８の発現が胚中心Ｂ細胞および形質細胞において見られるが（Ｕｃｋｕｎ，１９９０，Ｂｌｏｏｄ，７６：１９０８－１９２３；Ｋｕｍａｇａｉｅｔａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８１：１１０１－１１１０）、マウスにおいて、対応する細胞におけるＣＤ３８の発現レベルが低い（Ｏｌｉｖｅｒｅｔａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５８：１０８－１１１５；ＲｉｄｄｅｒｓｔａｄａｎｄＴａｒｌｉｎｔｏｎ１９９８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：４６８８－４６９５）ので、マウスにおけるＣＤ３８の機能が、ヒトのものと同一であるかは明確ではない。

さまざまな腫瘍細胞および細胞系に対して異なる増殖特性を有するいくつかの抗ヒトＣＤ３８抗体が、文献に記載されている。例えば、マウスＦａｂおよびヒトＩｇＧ１Ｆｃを有するキメラＯＫＴ１０抗体は、ＭＭ患者または正常な個体のいずれか由来の末梢血単核エフェクター細胞の存在下、リンパ腫細胞に対して非常に効率的に抗体依存性細胞媒介性傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎｅｔａｌ．，１９９１，Ｂｌｏｏｄ，７７：１０７１－１０７９）。抗ＣＤ３８抗体ＡＴ１３／５のＣＤＲグラフトされたヒト化バージョンは、ＣＤ３８陽性細胞系に対して強力なＡＤＣＣ活性を有することが示されている。ヒトモノクローナル抗ＣＤ３８抗体は、ｉｎｖｉｔｒｏでＡＤＣＣおよび／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によるＣＤ３８陽性細胞系の殺滅を媒介すること、ならびにＭＭ細胞系ＲＰＭＩ－８２２６を有するＳＣＩＤマウスにおいて腫瘍成長を遅延させることが示されている（ＷＯ２００５／１０３０８３Ａ２）。他方では、いくつかの抗ＣＤ３８抗体ＩＢ４、ＳＵＮ－４Ｂ７およびＯＫＴ１０は、正常な個体由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の増殖を誘導したが、抗ＣＤ３８抗体ＩＢ６、ＡＴ１やＡＴ２はこうした増殖を誘導しなかった（Ａｕｓｉｅｌｌｏｅｔａｌ．２０００，ＴｉｓｓｕｅＡｎｔｉｇｅｎｓ，５６：５３９－５４７）。

先行技術の一部の抗体は、ストローマ細胞依存性またはストローマ由来サイトカイン依存性の様式で、ＣＤ３８^＋Ｂ細胞におけるアポトーシスを引き起こすことが可能であることが報告されている。アゴニスト性抗ＣＤ３８抗体（ＩＢ４）は、ヒト胚中心（ＧＣ）Ｂ細胞のアポトーシスを防止すること（Ｚｕｐｏｅｔａｌ．１９９４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：１２１８－１２２２）、ならびにＫＧ－１細胞およびＨＬ－６０ＡＭＬ細胞の増殖を誘導すること（Ｋｏｎｏｐｌｅｖａｅｔａｌ．１９９８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：４７０２－４７０８）が報告されているが、ＪｕｒｋａｔＴリンパ芽球細胞においてアポトーシスを誘導する（Ｍｏｒｒａｅｔａｌ．１９９８，ＦＡＳＥＢＪ．，１２：５８１－５９２）。別の抗ＣＤ３８抗体のＴ１６は、ＡＬＬ患者由来の未成熟のリンパ系細胞および白血病性リンパ芽球細胞（Ｋｕｍａｇａｉｅｔａｌ．１９９５，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８１：１１０１－１１１０）、ならびにＡＭＬ患者由来の白血病性骨髄芽球細胞（Ｔｏｄｉｓｃｏｅｔａｌ．２０００，Ｂｌｏｏｄ，９５：５３５－５４２）のアポトーシスを誘導したが、Ｔ１６は、ストローマ細胞またはストローマ由来サイトカイン（ＩＬ－７、ＩＬ－３、幹細胞因子）の存在下でのみアポトーシスを誘導した。
ＣＤ３８、特に抗ＣＤ３８抗体に基づく有効な処置の必要性が、当技術分野において依然としてある。本開示は、それらの標的抗原へのより高親和性での結合、および野生型親抗体と比較して改善された細胞殺滅能を示すように操作されたバリアント抗体を提供する。

Ｍｏｒｒａｅｔａｌ．，１９９８，ＦＡＳＥＢＪ．，１２：５８１－５９２；Ｚｉｌｂｅｒｅｔａｌ．，２０００，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：２８４０－２８４５Ｆｕｎａｒｏｅｔａｌ．，１９９３，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３：２４０７－２４１１

本開示は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３８抗原結合性タンパク質もしくは完全ヒト抗ＣＤ３８抗体、またはそれらの抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２および重鎖ＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域が、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含み；（ａ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号３４のアミノ酸配列を有するか；（ｂ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号３５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号３８のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号４０のアミノ酸配列を有するか；（ｃ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号４６のアミノ酸配列を有するか；（ｄ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号４７のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号５０のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号５２のアミノ酸配列を有するか；（ｅ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号５８のアミノ酸配列を有するか；（ｆ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号６４のアミノ酸配列を有するか；（ｇ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号７０のアミノ酸配列を有するか；（ｈ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号７４のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号７６のアミノ酸配列を有するか；（ｉ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号８２のアミノ酸配列を有するか；または（ｊ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号８３のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号８７のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号８８のアミノ酸配列を有する、抗ＣＤ３８抗原結合性タンパク質もしくは完全ヒト抗ＣＤ３８抗体、またはそれらの抗原結合性断片を提供する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。

本開示は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域が、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、軽鎖可変領域が、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片を提供する。

本開示は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、それぞれ、配列番号３および４（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）；それぞれ、配列番号５および４（例えば、本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）；それぞれ、配列番号６および４（例えば、本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）；それぞれ、配列番号７および２（例えば、本明細書において、３Ｇ３という）；それぞれ、配列番号９および２（例えば、本明細書において、３Ｅ１１という）；それぞれ、配列番号１０および２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０という）；それぞれ、配列番号１１および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）；それぞれ、配列番号１３および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）；それぞれ、配列番号１および４（例えば、本明細書において、３Ｅ１０という）；または、それぞれ、配列番号３および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のアミノ酸配列を含む完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片を提供する。

本開示は、完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片であって、抗原結合性断片が、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を含むＦａｂ断片であり、（ａ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号３２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか；（ｂ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号３５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号３８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか；（ｃ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号４１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号４４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか；（ｄ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号４７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号４８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号４９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号５０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号５２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか；（ｅ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号５３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか；（ｆ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号６０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号６１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか；（ｇ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号６８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号７０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか；（ｈ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号７１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号７３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号７６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか；（ｉ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号７７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号７８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号７９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号８０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号８１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むか；または（ｊ）重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号８３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号８４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号８６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号８７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片を提供する。

本開示は、完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片であって、抗原結合性断片が、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を含むＦａｂ断片であり、重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含み、軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片を提供する。

本開示は、完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片であって、抗原結合性断片が、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を含むＦａｂ断片であり、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域が、それぞれ、配列番号３および４（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）；それぞれ、配列番号５および４（例えば、本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）；それぞれ、配列番号６および４（例えば、本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）；それぞれ、配列番号７および２（例えば、本明細書において、３Ｇ３という）；それぞれ、配列番号９および２（例えば、本明細書において、３Ｅ１１という）；それぞれ、配列番号１０および２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０という）；それぞれ、配列番号１１および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）；それぞれ、配列番号１３および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）；それぞれ、配列番号１および４（例えば、本明細書において、３Ｅ１０という）；または、それぞれ、配列番号３および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）であり、必要に応じて、重鎖可変領域の５４～５６位のＮＧＲモチーフが、ＳＧＲモチーフに置き換わっている完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片を提供する（表１を参照されたい）。

本開示は、完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片であって、抗原結合性断片が、ペプチドリンカーで互いに接続された重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を含む一本鎖抗体であり；（ａ）重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号３４のアミノ酸配列を有するか（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）；（ｂ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号３５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号３８のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号４０のアミノ酸配列を有するか（例えば、本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）；（ｃ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号４６のアミノ酸配列を有するか（例えば、本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）；（ｄ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号４７のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号５０のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号５２のアミノ酸配列を有するか（例えば、本明細書において、３Ｇ３という）；（ｅ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号５８のアミノ酸配列を有するか（例えば、本明細書において、３Ｅ１１という）；（ｆ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号６４のアミノ酸配列を有するか（例えば、本明細書において、３Ｈ１０という）；（ｇ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号７０のアミノ酸配列を有するか（例えば、本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）；（ｈ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号７４のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号７６のアミノ酸配列を有するか（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）；（ｉ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号８２のアミノ酸配列を有するか（例えば、本明細書において、３Ｅ１０という）；または（ｊ）重鎖ＣＤＲ１が、配列番号８３のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号８７のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号８８のアミノ酸配列を有する（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片を提供する。

本開示は、完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片であって、抗原結合性断片が、ペプチドリンカーで互いに接続されている重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を含む一本鎖抗体であり、重鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含み、軽鎖由来の可変ドメイン領域が、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片を提供する。

本開示は、完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片であって、抗原結合性断片が、ペプチドリンカーで互いに接続された重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を含む一本鎖抗体であり、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域が、それぞれ、配列番号３および４（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）；それぞれ、配列番号５および４（例えば、本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）；それぞれ、配列番号６および４（例えば、本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）；それぞれ、配列番号７および２（例えば、本明細書において、３Ｇ３という）；それぞれ、配列番号９および２（例えば、本明細書において、３Ｅ１１という）；それぞれ、配列番号１０および２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０という）；それぞれ、配列番号１１および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）；それぞれ、配列番号１３および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）；それぞれ、配列番号１および４（例えば、本明細書において、３Ｅ１０という）；または、それぞれ、配列番号３および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）であり、必要に応じて、重鎖可変領域の５４～５６位のＮＧＲモチーフが、ＳＧＲモチーフに置き換わっている完全ヒト抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合性断片を提供する（表１を参照されたい）。

一実施形態では、本明細書に開示される完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、またはその抗原結合性断片のいずれかは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４クラスの抗体である。

一実施形態では、本明細書に開示される完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、またはその抗原結合性断片のいずれかは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４クラスの抗体である。

一実施形態では、本明細書に開示される完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、またはその抗原結合性断片のいずれかは、ヒトＣＤ３８タンパク質（配列番号１９）に結合し、カニクイザル（配列番号２０）、マウス（配列番号２１）および／またはラット（配列番号２２）由来の２つもしくはそれよりも多くのＣＤ３８タンパク質のいずれか１つまたは任意の組合せ由来のＣＤ３８タンパク質と交差反応する。

一実施形態では、本明細書に開示される完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、またはその抗原結合性断片のいずれかは、ヒトＣＤ３８タンパク質（配列番号１９）に結合し、カニクイザル（配列番号２０）、マウス（配列番号２１）やラット（配列番号２２）由来のＣＤ３８タンパク質と交差反応しない。

一実施形態では、本明細書に開示される完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、またはその抗原結合性断片のいずれかは、１０^－８Ｍまたはそれよりも低いＫ_ＤでヒトＣＤ３８タンパク質に結合する。一実施形態では、本明細書に開示される完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、またはその抗原結合性断片のいずれかは、１０^－７Ｍまたはそれよりも低いＫ_ＤでカニクイザルＣＤ３８タンパク質に結合する。一実施形態では、本明細書に開示される完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、またはその抗原結合性断片のいずれかは、１０^－５Ｍまたはそれよりも低いＫ_ＤでマウスＣＤ３８タンパク質に結合する。

一実施形態では、本明細書に開示される完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、またはその抗原結合性断片のいずれかは、ＣＤ３８タンパク質を発現または過剰発現する細胞に結合し、例えば、ヒト骨髄腫細胞（例えば、ヒト多発性骨髄腫細胞）、ヒトＢリンパ腫細胞、活性化Ｔ細胞、またはＲＰＭＩ８２２６、ＲａｊｉもしくはＲａｍｏｓを含む培養細胞系に結合することを含む。一実施形態では、ＣＤ３８タンパク質を発現する細胞は、組換えＤＮＡ技術を使用してＣＤ３８タンパク質を発現するように操作された遺伝子導入細胞を含む。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つ、またはその抗原結合性断片のいずれか、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つ、またはその抗原結合性断片のいずれかを含むキットを提供する。

本開示は、本明細書に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片をコードする１つもしくは複数の核酸を提供する。一部の実施形態では、１つまたは複数の核酸は、１つまたは複数のベクターに含有される。１つまたは複数の核酸は、１つまたは複数のプロモーターに作動可能に連結されていてもよい。１つもしくは複数の核酸またはベクターを含む宿主細胞も提供される。本明細書に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片を産生する方法であって、宿主細胞を、抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片が産生される条件下で培養するステップを含む方法も提供される。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸であって、（ａ）配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号３７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；（ｃ）配列番号４１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号４８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号４９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号５５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；（ｆ）配列番号５９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号６０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号６１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；（ｇ）配列番号６５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号６６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号６７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；（ｈ）配列番号７１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号７３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号７８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号７９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；または（ｊ）配列番号８３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号８４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含む第１の核酸を提供する。

本開示は、本明細書に開示される本開示のヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つのＣＤＲ１、２および３を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含む第１のベクターを提供する。

本開示は、本明細書に開示される本開示のヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つのＣＤＲ１、２および３を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含む第１のベクターを持つ第１の宿主細胞を提供する。一実施形態では、第１のベクターは、第１の発現ベクターを含む。一実施形態では、第１の宿主細胞は、本明細書に開示される本開示のヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つのＣＤＲ１、２および３を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドを発現する。

本開示は、ＣＤＲ１、２および３を含む抗体の重鎖可変領域を有する第１のポリペプチドを調製するための方法であって、第１の発現ベクターを持つ第１の宿主細胞の集団（例えば、複数）を、ＣＤＲ１、２および３を含む抗体の重鎖可変領域を有する第１のポリペプチドを発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、第１の宿主細胞の集団から、ＣＤＲ１、２および３を含む抗体の重鎖可変領域を有する発現した第１のポリペプチドを回収するステップをさらに含む。

本開示は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸を提供する。

本開示は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含む第１のベクターを提供する。

本発明は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含む第１のベクターを持つ第１の宿主細胞を提供する。一実施形態では、第１のベクターは、第１の発現ベクターを含む。一実施形態では、第１の宿主細胞は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドを発現する。

本開示は、抗体の重鎖可変領域を有する第１のポリペプチドを調製するための方法であって、第１の発現ベクターを持つ第１の宿主細胞の集団（例えば、複数）を、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を有する第１のポリペプチドを発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、第１の宿主細胞の集団から、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する発現した第１のポリペプチドを回収するステップをさらに含む。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチドをコードする第２の核酸であって、（ａ）配列番号３２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号３４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；（ｃ）配列番号４４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号４６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号５２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；（ｅ）配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；（ｆ）配列番号６２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；（ｇ）配列番号６８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号７０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；（ｈ）配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号７６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；（ｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号８１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３；または（ｊ）配列番号８６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号８７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む第２の核酸を提供する。

本開示は、本明細書に開示される本開示のヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つのＣＤＲ１、２および３を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む第２のベクターを提供する。

本開示は、本明細書に開示される本開示のヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つのＣＤＲ１、２および３を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む第２のベクターを持つ第２の宿主細胞を提供する。一実施形態では、第２のベクターは、第２の発現ベクターを含む。一実施形態では、第２の宿主細胞は、本明細書に開示される本開示のヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つのＣＤＲ１、２および３を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドを発現する。

本開示は、ＣＤＲ１、２および３を含む抗体の軽鎖可変領域を有する第２のポリペプチドを調製するための方法であって、第２の発現ベクターを持つ第２の宿主細胞の集団（例えば、複数）を、ＣＤＲ１、２および３を含む抗体の軽鎖可変領域を有する第２のポリペプチドを発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、第２の宿主細胞の集団から、ＣＤＲ１、２および３を含む抗体の軽鎖可変領域を有する発現した第２のポリペプチドを回収するステップをさらに含む。

本開示は、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸を提供する。

本開示は、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む第２のベクターを提供する。

本発明は、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む第２のベクターを持つ第２の宿主細胞を提供する。一実施形態では、第２のベクターは、第２の発現ベクターを含む。一実施形態では、第２の宿主細胞は、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドを発現する。

本開示は、抗体の軽鎖可変領域を有する第２のポリペプチドを調製するための方法であって、第２の発現ベクターを持つ第２の宿主細胞の集団（例えば、複数）を、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を有する第２のポリペプチドを発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、第２の宿主細胞の集団から、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する発現した第２のポリペプチドを回収するステップをさらに含む。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸であって、（ａ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号２９、３０および３１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号３２、３３および３４のアミノ酸配列を含むか；または（ｂ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号３５、３６および３７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号３８、３９および４０のアミノ酸配列を含むか；または（ｃ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号４１、４２および４３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号４４、４５および４６のアミノ酸配列を含むか；または（ｄ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号４７、４８および４９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号５０、５１および５２のアミノ酸配列を含むか；または（ｅ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号５３、５４および５５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号５６、５７および５８のアミノ酸配列を含むか；または（ｆ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号５９、６０および６１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号６２、６３および６４のアミノ酸配列を含むか；または（ｇ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号６５、６６および６７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号６８、６９および７０のアミノ酸配列を含むか；または（ｈ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号７１、７２および７３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号７４、７５および７６のアミノ酸配列を含むか；または（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号７７、７８および７９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号８０、８１および８２のアミノ酸配列を含むか；または（ｊ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号８３、８４および８５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号８６、８７および８８のアミノ酸配列を含む第１の核酸および第２の核酸を提供する。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結されたベクターを提供し、ベクターは、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結されている。一実施形態では、ベクターは、第１および第２の核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む。一実施形態では、ベクターは、第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含み、ベクターは、第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結されたベクターを持つ宿主細胞であって、ベクターが、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結されている（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓｉｓｏｐｅｒａｂｌｙｌｉｎｋｅｄｔｏ）、宿主細胞を提供する。一実施形態では、ベクターは、発現ベクターを含む。一実施形態では、ベクターは、第１および第２の核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む。一実施形態では、ベクターは、第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含み、ベクターは、第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む。一実施形態では、宿主細胞は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第１のポリペプチド、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第２のポリペプチドを発現する。

本開示は、第１および第２のポリペプチドを調製するための方法であって、発現ベクターを持つ宿主細胞の集団（例えば、複数）を、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第１のポリペプチド、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第２のポリペプチドを発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、宿主細胞の集団から、発現した第１および第２のポリペプチドを回収するステップをさらに含む。

本開示は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸を提供する。

本開示は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結されたベクターであって、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結されているベクターを提供する。一実施形態では、ベクターは、第１および第２の核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む。一実施形態では、ベクターは、第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含み、ベクターは、第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む。

本発明は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結されたベクターを持つ宿主細胞であって、ベクターが、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結されている、宿主細胞を提供する。一実施形態では、ベクターは、発現ベクターを含む。一実施形態では、ベクターは、第１および第２の核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む。一実施形態では、ベクターは、第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含み、ベクターは、第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む。一実施形態では、宿主細胞は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドを発現し、宿主細胞は、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドを発現する。

本開示は、抗体の重鎖可変領域を有する第１のポリペプチドおよび抗体の軽鎖可変領域を有する第２のポリペプチドを調製するための方法であって、発現ベクターを持つ宿主細胞の集団（例えば、複数）を、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドを発現するため、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を有する第２のポリペプチドを発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、宿主細胞の集団から、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む発現した第１のポリペプチド、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する発現した第２のポリペプチドを回収するステップをさらに含む。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含む第１のベクター、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む第２のベクターを提供する。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含む第１のベクターを持つ宿主細胞、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む第２のベクターを持つ宿主細胞を提供する。一実施形態では、第１および第２のベクターは、それぞれ、第１および第２の発現ベクターである。一実施形態では、宿主細胞は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第１のポリペプチドを発現し、宿主細胞は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第２のポリペプチドを発現する。

本開示は、第１および第２のポリペプチドを調製するための方法であって、第１および第２の発現ベクターを持つ宿主細胞の集団（例えば、複数）を、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第１のポリペプチド、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を含む第２のポリペプチドを発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、宿主細胞の集団から、発現した第１および第２のポリペプチドを回収するステップをさらに含む。

本開示は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含む第１のベクター、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む第２のベクターを提供する。

本発明は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸に作動可能に連結された第１のプロモーターを含む第１のベクターを持つ宿主細胞であって、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸に作動可能に連結された第２のプロモーターを含む第２のベクターを持つ宿主細胞を提供する。一実施形態では、第１および第２のベクターは、それぞれ、第１および第２の発現ベクターを含む。一実施形態では、宿主細胞は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドを発現し、宿主細胞は、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドを発現する。

本開示は、抗体の重鎖可変領域を有する第１のポリペプチドおよび抗体の軽鎖可変領域を有する第２のポリペプチドを調製するための方法であって、第１および第２の発現ベクターを持つ宿主細胞の集団（例えば、複数）を、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドを発現するため、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を有する第２のポリペプチドを発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、宿主細胞の集団から、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域を含む発現した第１のポリペプチド、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する発現した第２のポリペプチドを回収するステップをさらに含む。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の重鎖可変領域、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）をコードする核酸であって、（ａ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号２９、３０および３１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号３２、３３および３４のアミノ酸配列を含むか；または（ｂ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号３５、３６および３７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号３８、３９および４０のアミノ酸配列を含むか；または（ｃ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号４１、４２および４３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号４４、４５および４６のアミノ酸配列を含むか；または（ｄ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号４７、４８および４９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号５０、５１および５２のアミノ酸配列を含むか；または（ｅ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号５３、５４および５５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号５６、５７および５８のアミノ酸配列を含むか；または（ｆ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号５９、６０および６１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号６２、６３および６４のアミノ酸配列を含むか；または（ｇ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号６５、６６および６７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号６８、６９および７０のアミノ酸配列を含むか；または（ｈ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号７１、７２および７３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号７４、７５および７６のアミノ酸配列を含むか；または（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号７７、７８および７９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号８０、８１および８２のアミノ酸配列を含むか；または（ｊ）重鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号８３、８４および８５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、２および３領域が、それぞれ、配列番号８６、８７および８８のアミノ酸配列を含む核酸を提供する。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の重鎖可変領域、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）をコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含むベクターを提供する。

本開示は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の重鎖可変領域、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）をコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含むベクターを持つ宿主細胞を提供する。一実施形態では、ベクターは、発現ベクターを含む。一実施形態では、宿主細胞は、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の重鎖可変領域、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチドを発現する。

本開示は、本明細書に記載のポリペプチドを調製するための方法であって、本明細書に記載の発現ベクターを持つ宿主細胞の集団（例えば、複数）を、ポリペプチドを発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の重鎖可変領域、および開示されるヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ１、２および３）を有する抗体の軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、方法は、宿主細胞の集団から、発現したポリペプチドを回収するステップをさらに含む。

本開示は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）をコードする核酸を提供する。

本開示は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）をコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含むベクターを提供する。

本発明は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）をコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含むベクターを持つ宿主細胞を提供する。一実施形態では、ベクターは、発現ベクターを含む。一実施形態では、宿主細胞は、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）を発現する。

本開示は、ポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）を調製するための方法であって、発現ベクターを持つ宿主細胞の集団（例えば、複数）を、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含むポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）を発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、宿主細胞の集団から、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域、および配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域を含む発現したポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖを含む一本鎖抗体）を回収するステップをさらに含む。

本開示は、ＣＤ３８を発現する細胞の成長または増殖を阻害するための方法（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏの方法）であって、（ｉ）エフェクター細胞の集団（例えば、複数）を、（ｉｉ）ＣＤ３８を発現する標的細胞の集団（例えば、複数）と、（ｉｉｉ）本明細書に記載のヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つ、またはその２～３つの任意の組合せの存在下、ＣＤ３８を発現する細胞の成長または増殖を阻害するために好適な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。一実施形態では、エフェクター細胞の集団は、ＰＢＭＣまたはＮＫ細胞を含む。一実施形態では、標的細胞の集団は、ＣＤ３８を発現する多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞、またはＣＤ３８を発現する遺伝子導入細胞を含む。一実施形態では、エフェクター細胞の標的細胞に対する比は、１：１、２：１、３：１、４：１または５：１である。一実施形態では、エフェクター細胞の標的細胞に対する比は、５～１０：１、１０～２０：１または２０～３０：１である。

本開示は、ＣＤ３８を発現する細胞を死滅させるための方法（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏの方法）であって、（ｉ）エフェクター細胞の集団（例えば、複数）を、（ｉｉ）ＣＤ３８を発現する標的細胞の集団（例えば、複数）と、（ｉｉｉ）本明細書に記載のヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つ、またはその２～３つの任意の組合せの存在下、ＣＤ３８を発現する細胞を死滅させるために好適な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。一実施形態では、エフェクター細胞の集団は、ＰＢＭＣまたはＮＫ細胞を含む。一実施形態では、標的細胞の集団は、ＣＤ３８を発現する多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞、またはＣＤ３８を発現する遺伝子導入細胞を含む。一実施形態では、エフェクター細胞の標的細胞に対する比は、１：１、２：１、３：１、４：１または５：１である。一実施形態では、エフェクター細胞の標的細胞に対する比は、５～１０：１、１０～２０：１または２０～３０：１である。

本開示は、ＣＤ３８の過剰発現と関連する疾患を有する対象を処置するための方法であって、対象に、本明細書に記載のヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか１つ、またはその２～３つの任意の組合せを含む有効量の治療用組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、ＣＤ３８の過剰発現と関連する疾患は、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫またはＢ細胞骨髄腫を含む。一実施形態では、ＣＤ３８の過剰発現と関連する疾患は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＢおよびＴ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、形質細胞性骨髄腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、形質細胞腫、巨細胞骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンス・ジョーンズ骨髄腫、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ増殖性障害、免疫調節障害、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、および急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性または免疫細胞関連アミロイド症、ならびに意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症からなる群から選択される。

図１は、抗ＣＤ３８抗体（ダラツムマブ）の結合動態のＳＰＲセンサーグラムを示す。

図２は、抗ＣＤ３８抗体（親抗体Ａ２）の結合動態のＳＰＲセンサーグラムを示す。

図３は、抗ＣＤ３８抗体（バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１）の結合動態のＳＰＲセンサーグラムを示す。

図４は、抗ＣＤ３８抗体（バリアント抗体３Ｇ３）の結合動態のＳＰＲセンサーグラムを示す。

図５は、抗ＣＤ３８抗体（バリアント抗体３Ｅ１０）の結合動態のＳＰＲセンサーグラムを示す。

図６は、ダラツムマブと比較した、親抗体Ａ２、ならびにバリアント抗体３Ｅ１０および３Ｈ１０ｍ１のＳＰＲデータから得られた結合動態をまとめた表を示す。

図７は、親抗体Ａ２、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１および３Ｅ１、ならびにダラツムマブを含むさまざまな抗ＣＤ３８抗体で染色された非活性化Ｔ細胞のフローサイトメトリーデータのヒストグラムを示す。

図８Ａは、親抗体Ａ２、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１および３Ｅ１、ならびにダラツムマブを含むさまざまな抗ＣＤ３８抗体で染色された活性化Ｔ細胞のフローサイトメトリーデータのヒストグラムを示す。

図８Ｂは、抗ＣＤ４７Ｈ３Ｄ４抗体で染色された活性化Ｔ細胞のフローサイトメトリーデータを示す。

図９は、親抗体Ａ２、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１および３Ｇ３および３Ｅ１、ならびにダラツムマブを含むさまざまな抗ＣＤ３８抗体で染色されたＲＰＭＩ８２２６細胞の結合滴定アッセイの棒グラフを示す。それぞれのデータセットは、１０ｕｇ／ｍＬ、１ｕｇ／ｍＬおよび０．１ｕｇ／ｍＬの３つの異なる抗体濃度（左から右）を含む。

図１０は、抗ＣＤ３８ｓｃＦｖ－Ｆｃ（ラインＡ）、親抗体Ａ２（ラインＢ）、バリアント抗体３Ｇ３（ラインＣ）、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１（ラインＤ）およびダラツムマブ（ラインＥ）を含む、ヒトＢリンパ腫細胞系Ｒａｊｉに結合するさまざまな抗ＣＤ３８抗体の細胞結合アッセイのグラフを示す。

図１１は、抗ＣＤ３８ｓｃＦｖ－Ｆｃ（ラインＡ）、親抗体Ａ２（ラインＢ）、ダラツムマブ（ラインＣ）、バリアント抗体３Ｇ３（ラインＤ）およびバリアント抗体３Ｈ１０ｍ１（ラインＥ）を含む、ヒトＢリンパ腫細胞系Ｒａｍｏｓに結合するさまざまな抗ＣＤ３８抗体の細胞結合アッセイのグラフを示す。

図１２は、抗ＣＤ３８ｓｃＦｖ－Ｆｃ（ラインＡ）、親抗体Ａ２（ラインＢ）、バリアント抗体３Ｇ３（ラインＣ）、ダラツムマブ（ラインＤ）およびバリアント抗体３Ｈ１０ｍ１（ラインＥ）を含む、ヒト初代Ｔ細胞に結合するさまざまな抗ＣＤ３８抗体の細胞結合アッセイのグラフを示す。

図１３は、抗ＣＤ３８－Ａ２親抗体と比較した、ダラツムマブの種交差反応性アッセイの棒グラフを示す。

図１４は、バリアント抗体３Ｇ３および３Ｈ１０ｍ１、ならびにダラツムマブと比較した、親抗体Ａ２の種交差反応性アッセイのフローサイトメトリーデータを示す。

図１５は、Ａ２親抗体の殺滅活性を、バリアント抗体３Ｇ３および３Ｈ１０ｍ１、ならびにダラツムマブと比較する、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）アッセイの棒グラフを示す。

図１６は、親抗体Ａ２（ラインＡ）、ダラツムマブ（ラインＢ）、抗ＣＤ３８ｓｃＦｖ－Ｆｃ（ラインＣ）、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１（ラインＤ）およびバリアント抗体３Ｇ３（ラインＥ）を含むさまざまな抗ＣＤ３８抗体の殺滅活性を比較する抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイのグラフを示す。

図１７は、バリアント抗体３Ｇ３、３Ｈ１０、３Ｈ１０ｍ１、３Ｅ１１、３Ｅ３ｍ１および３Ｇ８ｍ１のランク付けされた親和性のＳＰＲセンサーグラムを示す。

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、他に定義された場合を除いて当業者によって通常理解される意味を有する。一般に、本明細書に記載の、細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、遺伝子導入細胞生成、タンパク質化学および核酸化学、ならびにハイブリダイゼーションの技法に関する専門用語は、当技術分野において周知であり、通常使用されている。本明細書に提供される方法および技法は、一般に、当技術分野において周知の従来の手順、ならびに他に指示されない限り本明細書において引用および議論されるさまざまな一般的およびより具体的な参考文献に記載の従来の手順に従って行われる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，２ｄｅｄ．，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）およびＡｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＧｒｅｅｎｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２）を参照されたい。Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ（ｅｄ）ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎＦｒｅｅｍａｎａｎｄＣｏｍｐａｎｙ，ＮＹ，１９９５；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙｅｔａｌ．ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈＩＲＬａｔＯｘｆｏｒｄＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９６；およびＰａｕｌ（１９９５）ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＰｒｏｔｏｃｏｌｓＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，Ｔｏｗａｔａ，Ｎ．Ｊ．，１９９５；Ｐａｕｌ（ｅｄ．），ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ，１９９３；Ｃｏｌｉｇａｎ（１９９１）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＷｉｌｅｙ／Ｇｒｅｅｎｅ，ＮＹ；ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ（１９８９）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ，ＮＹ；Ｓｔｉｔｅｓｅｔａｌ．（ｅｄｓ．）ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（４ｔｈｅｄ．）ＬａｎｇｅＭｅｄｉｃａｌＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＬｏｓＡｌｔｏｓ，Ｃａｌｉｆ．およびそこで引用される参考文献；ＣｏｄｉｎｇＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ（２ｎｄｅｄ．）ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８６ならびにＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎＮａｔｕｒｅ２５６：４９５－４９７，１９７５を含むいくつかの基本テキストが、標準的な抗体産生プロセスを記載している。本明細書に引用されるすべての参考文献は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。酵素反応および富化／精製技法も周知であり、当技術分野において通常完成されている通りまたは本明細書に記載の通り、製造者の仕様書に従って行われる。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および薬化学に関連して使用される専門用語、ならびにそれらの実験手順および技法は、当技術分野で周知であり、通常使用されている。標準的な技法は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化および送達、ならびに患者の処置のために使用することができる。

本明細書に提供される見出しは、本開示のさまざまな態様を限定するものではなく、この態様は、明細書全体を参照することによって理解することができる。

本明細書の文脈によって他に必要とされない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」、ならびに任意の語の単数形の使用は、１つの指示対象に明示的および明確に限定されていない限り、複数の指示対象を含む。

本明細書における選択肢（例えば、「または」）の使用は、選択肢の１つ、またはその両方、またはその任意の組合せのいずれかを意味すると解釈されることが理解される。

本明細書で使用される「および／または」という用語は、他のものがあるか、もしくはなく、特定の特徴または成分のそれぞれの特定の開示を意味すると解釈されるべきである。例えば、本明細書で「Ａおよび／またはＢ」などの語句において使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）および「Ｂ」（単独）を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの語句において使用される「および／または」という用語は、以下の態様のそれぞれを包含することを意図する：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。

本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語、ならびにそれらの文法上の変形は、リスト中の１つの項目または複数の項目が、リストされた項目に置換またはそれに追加され得る他の項目を除外しないように、非限定的であることを意図する。態様が、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言語で本明細書に記載されているならばどこでも、そうでなければ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」および／または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」に関して記載されている類似の態様も提供されることが理解される。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値または組成について許容される誤差範囲内である値または組成を指し、これは、一部分では、値または組成が測定または決定される方法、すなわち測定系の限界に依存する。例えば、「約」または「およそ」は、当技術分野における慣例に従い、１または１超の標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」または「およそ」は、測定系の限界に依存して、最大で１０％（すなわち、±１０％）またはそれよりも広い範囲を意味し得る。例えば、約５ｍｇは、４．５ｍｇ～５．５ｍｇの間の任意の数を含み得る。さらにまた、特に生物システムまたはプロセスに関して、この用語は、最大で１桁または最大で５倍の値を意味し得る。特定の値または組成が本開示で提供される場合、他に規定されない限り、「約」または「およそ」の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲内にあると仮定されるべきである。

本明細書で使用される「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語、ならびに他の関連する用語は、互換可能に使用され、アミノ酸のポリマーを指し、任意の特定の長さに限定されない。ポリペプチドは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸を含んでいてもよい。ポリペプチドは、組換え形態または化学合成された形態を含む。ポリペプチドは、切断、例えば、分泌シグナルペプチドによるか、またはある特定のアミノ酸残基での非酵素的切断による切断にまだ付されていない、前駆体分子も含む。ポリペプチドは、切断を受けた成熟分子を含む。これらの用語は、天然および人工のタンパク質、タンパク質断片ならびにタンパク質配列のポリペプチドアナログ（例えば、ムテイン、バリアント、キメラタンパク質および融合タンパク質）、ならびに翻訳後修飾されたタンパク質、または他の共有結合でもしくは非共有結合で修飾されたタンパク質を包含する。組換え手順を使用して調製されるＣＤ３８に結合する結合タンパク質のアミノ酸配列を含むポリペプチド（例えば、抗ＣＤ３８バリアント抗体またはそのバリアント抗原結合性部分）を本明細書に記載する。

本明細書で使用される「核酸」、「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」という用語、ならびに他の関連する用語は、互換可能に使用され、ヌクレオチドのポリマーを指し、任意の特定の長さに限定されない。核酸は、組換え形態および化学合成された形態を含む。核酸は、ＤＮＡ分子（ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）、ＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ヌクレオチドアナログ（例えば、ペプチド、核酸および天然に存在しないヌクレオチドアナログ）を使用して作出されるＤＮＡまたはＲＮＡのアナログ、およびそれらのハイブリッドを含む。核酸分子は、一本鎖または二本鎖であり得る。一実施形態では、本開示の核酸分子は、抗体、あるいはその断片もしくはｓｃＦｖ、誘導体、ムテインまたはバリアントをコードする隣接するオープンリーディングフレームを含む。一実施形態では、核酸は、一種類のポリヌクレオチド、または２またはそれよりも多くの異なる種類のポリヌクレオチドの混合物を含む。抗体のバリアント軽鎖、抗体のバリアント重鎖、抗ＣＤ３８バリアント抗体、またはそれらのバリアント抗原結合性部分をコードする核酸を本明細書に記載する。一実施形態では、核酸は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする。一実施形態では、核酸は、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする。

「回収する（ｒｅｃｏｖｅｒ）」または「回収（ｒｅｃｏｖｅｒｙ）」または「回収する（ｒｅｃｏｖｅｒｉｎｇ）」という用語、および他の関連する用語は、タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合性部分）を、宿主細胞培養培地から、または宿主細胞溶解物から、または宿主細胞膜から得ることを指す。一実施形態では、タンパク質は、発現したタンパク質の分泌を媒介する分泌シグナルペプチド配列と融合させた組換えタンパク質として、宿主細胞によって発現される。分泌されたタンパク質は、宿主細胞の培地から回収することができる。一実施形態では、タンパク質は、宿主細胞溶解物から回収することができる分泌シグナルペプチド配列を欠く組換えタンパク質として、宿主細胞によって発現される。一実施形態では、タンパク質は、発現したタンパク質を宿主細胞膜から放出させるために界面活性剤を使用して回収することができる膜結合タンパク質として、宿主細胞によって発現される。一実施形態では、タンパク質を回収するために使用される方法に関係なく、タンパク質は、細胞残屑を回収されたタンパク質から除去する手順に付すことができる。例えば、回収されたタンパク質は、クロマトグラフィー、ゲル電気泳動および／または透析に付すことができる。一実施形態では、クロマトグラフィーは、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよび／またはシリカでのクロマトグラフィーを含む手順のいずれか１つ、または任意の組合せ、または２つまたはそれよりも多くを含む。一実施形態では、アフィニティークロマトグラフィーは、プロテインＡまたはＧ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ由来の細胞壁成分）を含む。

「単離された」という用語は、天然に会合した成分（例えば、他の細胞物質、または細胞発現系と関連する成分）を実質的に含まないタンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合性部分）またはポリヌクレオチドを指す。タンパク質は、当技術分野において周知のタンパク質精製技法を使用して、単離によって、天然に会合した成分（または、抗体を産生するために使用される細胞発現系もしくは化学合成法と関連する成分）を実質的に含まない状態であってもよい。単離されたという用語はまた、一部の実施形態では、同じ種の他の分子、例えば、異なるアミノ酸またはヌクレオチドの配列をそれぞれ有する他のタンパク質またはポリヌクレオチドを実質的に含まないタンパク質またはポリヌクレオチドを指す。均一な所望の分子の純度は、ゲル電気泳動などの低分解能の方法、およびＨＰＬＣまたは質量分析などの高分解能の方法を含む、当技術分野において周知の技法を使用して、アッセイすることができる。一実施形態では、本明細書に記載の抗体のバリアント軽鎖、抗体のバリアント重鎖、抗ＣＤ３８バリアント抗体、またはバリアント抗原結合性タンパク質のいずれかを単離することができる。

本明細書で使用される「抗原結合性タンパク質」および関連する用語は、抗原に結合する部分、および必要に応じて、抗原結合性タンパク質の抗原への結合を促進するコンフォメーションを抗原結合性部分が取ることを可能にする足場またはフレームワーク部分を含む、タンパク質を指す。抗原結合性タンパク質の例としては、抗体、抗体断片（例えば、抗体の抗原結合性部分）、抗体の誘導体および抗体アナログが挙げられる。抗原結合性タンパク質は、例えば、代替のタンパク質足場、またはグラフトされたＣＤＲもしくはＣＤＲ誘導体を有する人工足場を含み得る。そのような足場としては、限定されるものではないが、例えば、抗原結合性タンパク質の三次元構造を安定させるために導入された変異を含む、抗体由来の足場、および例えば、生体適合性ポリマーを含む全体的に合成の足場が挙げられる。例えば、Ｋｏｒｎｄｏｒｆｅｒｅｔａｌ．，２００３，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ５３，Ｉｓｓｕｅ１：１２１－１２９；Ｒｏｑｕｅｅｔａｌ．，２００４，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０：６３９－６５４を参照されたい。加えて、ペプチド抗体ミメティック（「ＰＡＭ」）、およびフィブロネクチン成分を利用する抗体ミメティックに基づく足場を足場として使用することができる。ＣＤ３８に結合する抗原結合性タンパク質を本明細書に記載する。

抗原結合性タンパク質は、例えば、免疫グロブリンの構造を有することができる。一実施形態では、「免疫グロブリン」は、２つの同一の対のポリペプチド鎖で構成される四量体分子を指し、それぞれの対は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。それぞれの鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約１００～１１０、またはそれよりも多くのアミノ酸の可変領域を含む。それぞれの鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を定義する。ヒト軽鎖は、カッパまたはラムダ軽鎖として分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥとして定義する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、約１２またはそれよりも多くのアミノ酸の「Ｊ」領域によって接続され、重鎖は約１０より多くのアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。一般に、ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＣｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄｅｄ．ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい（その全体がすべての目的のために参照によって組み込まれる）。それぞれの軽鎖／重鎖の対の可変領域は、インタクトな免疫グロブリンが２つの抗原結合部位を有するように、抗体結合部位を形成する。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、四量体免疫グロブリン分子とは異なる構造を有するが、１つの標的抗原に依然として結合するか、または２つもしくはそれよりも多くの標的抗原に結合する、合成分子であり得る。例えば、合成抗原結合性タンパク質は、抗体断片、１～６つもしくはそれよりも多くのポリペプチド鎖、ポリペプチドの非対称アセンブリー、または他の合成分子を含み得る。ＣＤ３８に特異的に結合する免疫グロブリン様の特性を有する抗原結合性タンパク質を本明細書に記載する。

免疫グロブリン鎖の可変領域は、相補性決定領域またはＣＤＲともいう３つの超可変領域によって接続された、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を示す。Ｎ末端からＣ末端に、軽鎖および重鎖は両方とも、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４のドメインを含む。

１つまたは複数のＣＤＲを、それを抗原結合性タンパク質にするために、共有結合または非共有結合のいずれかで分子に組み込んでもよい。抗原結合性タンパク質は、より大きなポリペプチド鎖の一部としてＣＤＲ（複数可）を組み込んでもよく、ＣＤＲ（複数可）を別のポリペプチド鎖と共有結合で連結させてもよく、またはＣＤＲ（複数可）を非共有結合で組み込んでもよい。ＣＤＲは、抗原結合性タンパク質が目的の特定の抗原に特異的に結合することを可能にする。

それぞれのドメインへのアミノ酸の割り当ては、ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５^ｔｈＥｄ．，ＵＳＤｅｐｔ．ｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，ＰＨＳ，ＮＩＨ，ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｎｏ．９１－３２４２，１９９１におけるＫａｂａｔらの定義に従う。免疫グロブリン鎖中のアミノ酸に対する他の番号付けシステムとしては、ＩＭＧＴ．ＲＴＭ．（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ；Ｌｅｆｒａｎｃｅｔａｌ，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９：１８５－２０３；２００５）およびＡＨｏ（ＨｏｎｅｇｇｅｒａｎｄＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９（３）：６５７－６７０；２００１）；Ｃｈｏｔｈｉａ（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉｅｔａｌ．，１９９７ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ２７３：９２７－９４８）；Ｃｏｎｔａｃｔ（Ｍａｃｃａｌｌｕｍｅｔａｌ．，１９９６ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ２６２：７３２－７４５）、およびＡｈｏ（ＨｏｎｅｇｇｅｒａｎｄＰｌｕｃｋｔｈｕｎ２００１ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ３０９：６５７－６７０）が挙げられる。

本明細書で使用される「１つの抗体」および「複数の抗体」ならびに関連する用語は、インタクトな免疫グロブリン、または抗原に特異的に結合するその抗原結合性部分を指す。抗原結合性部分は、組換えＤＮＡ技法によって、またはインタクト抗体の酵素的もしくは化学的切断によって生成し得る。抗原結合性部分は、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、キメラ抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、およびポリペプチドに特異的な抗原結合を与えるのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部分を含有するポリペプチドが挙げられる。

抗体は、組換えで作製された抗体および抗原結合性部分を含む。抗体は、非ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体および完全ヒト抗体を含む。抗体は、単一特異性、多特異性（例えば、二特異性、三特異性およびそれよりも高次の特異性）を含む。抗体は、四量体抗体、軽鎖単量体、重鎖単量体、軽鎖二量体、重鎖二量体を含む。抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２断片、Ｆａｂ’断片およびＦａｂ断片を含む。抗体は、シングルドメイン抗体、一価抗体、一本鎖抗体、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ラクダ化抗体、アフィボディ、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ抗体（抗Ｉｄ）、ミニボディを含む。抗体は、モノクローナルおよびポリクローナルな集団を含む。バリアント軽鎖および／または重鎖を含む抗ＣＤ３８バリアント抗体を本明細書に記載する。

本明細書で使用される「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」または「抗原結合部位」および他の関連する用語は、抗原と相互作用し、抗原結合性タンパク質の抗原に対する特異性および親和性に寄与するアミノ酸残基（または他の部分）を含有する抗原結合性タンパク質の一部を指す。その抗原に特異的に結合する抗体については、これは、少なくとも１つのそのＣＤＲドメインの少なくとも一部を含む。抗ＣＤ３８バリアント抗体由来の抗原結合ドメインを本明細書に記載する。

「特異的結合（ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｎｄｉｎｇ）」、「特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｂｉｎｄｓ）」または「特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｂｉｎｄｉｎｇ）」という用語および他の関連する用語は、抗体または抗原結合性タンパク質または抗体断片の文脈において本明細書で使用される場合、他の分子または部分と比べて、抗原への非共有結合または共有結合による優先される結合を指す（例えば、抗体は、他の利用可能な抗原と比べて特定の抗原に特異的に結合する）。一実施形態では、１０^－５Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－６Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－７Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－８Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－９Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－１０Ｍもしくはそれ未満の解離定数Ｋ_Ｄで抗原に結合する場合、抗体は、標的抗原に特異的に結合する。ＣＤ３８に特異的に結合する抗ＣＤ３８バリアント抗体を本明細書に記載する。

一実施形態では、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイを使用して測定することができる。表面プラズモン共鳴は、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥシステム（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢｉａｃｏｒｅＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ部門、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によって、リアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。

本明細書で使用される「エピトープ」および関連する用語は、抗原結合性タンパク質が（例えば、抗体またはその抗原結合性部分によって）結合する抗原の部分を指す。エピトープは、抗原結合性タンパク質が結合する２つまたはそれよりも多くの抗原の部分を含み得る。エピトープは、１つの抗原、または２つもしくはそれよりも多くの抗原の連続していない部分（例えば、抗原の一次配列において連続していないが、抗原の三次および四次構造の状況において、抗原結合性タンパク質が結合するのに互いに十分近いアミノ酸残基）を含み得る。一般に、抗体の可変領域、特にＣＤＲは、エピトープと相互作用する。ＣＤ３８ポリペプチド（抗原）のエピトープに結合する、抗ＣＤ３８バリアント抗体およびそのバリアント抗原結合性タンパク質を本明細書に記載する。

本明細書で使用される「抗体断片」、「抗体部分」、「抗体の抗原結合性断片」または「抗体の抗原結合性部分」および他の関連する用語は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、限定されるものではないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；Ｆｄ；およびＦｖ断片、ならびにｄＡｂ；ダイアボディ；直鎖状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；ポリペプチドに特異的な抗原結合を与えるのに十分な抗体の少なくとも一部分を含有するポリペプチドが挙げられる。抗体の抗原結合性部分は、組換えＤＮＡ技法によって、またはインタクト抗体の酵素的もしくは化学的切断によって生成し得る。抗原結合性部分は、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、キメラ抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ならびに抗体断片に抗原結合特性を与えるのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部分を含有するポリペプチドが挙げられる。抗ＣＤ３８バリアント抗体の抗原結合性断片を本明細書に記載する。

「Ｆａｂ」、「Ｆａｂ断片」という用語および他の関連する用語は、可変軽鎖領域（Ｖ_Ｌ）、定常軽鎖領域（Ｃ_Ｌ）、可変重鎖領域（Ｖ_Ｈ）および第１の定常領域（Ｃ_Ｈ１）を含む一価断片を指す。Ｆａｂは、抗原に結合することができる。Ｆ（ａｂ’）_２断片は、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片である。Ｆ（Ａｂ’）_２は、抗原結合能を有する。Ｆｄ断片は、Ｖ_ＨおよびＣ_Ｈ１領域を含む。Ｆｖ断片は、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈ領域を含む。Ｆｖは、抗原に結合することができる。ｄＡｂ断片は、Ｖ_Ｈドメイン、Ｖ_Ｌドメイン、またはＶ_ＨドメインもしくはＶＬドメインの抗原結合性断片を有する（米国特許第６，８４６，６３４号および同第６，６９６，２４５号；米国特許出願公開第２００２／０２５１２号、同第２００４／０２０２９９５号、同第２００４／００３８２９１号、同第２００４／０００９５０７号、同第２００３／００３９９５８号；およびＷａｒｄｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３４１：５４４－５４６，１９８９）。抗ＣＤ３８バリアント抗体由来の抗原結合性部分を含むＦａｂ断片を本明細書に記載する。

一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈ領域がリンカー（例えば、アミノ酸残基の合成配列）を介して接続されて、連続したタンパク質鎖を形成する抗体である。好ましくは、リンカーは、タンパク質鎖がそれ自身において折り畳まれ、一価の抗原結合部位を形成させるのに十分な長さである（例えば、Ｂｉｒｄｅｔａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４２：４２３－２６およびＨｕｓｔｏｎｅｔａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９－８３を参照されたい）。抗ＣＤ３８バリアント抗体由来の抗原結合性部分を含む一本鎖抗体を本明細書に記載する。

ダイアボディは、２つのポリペプチド鎖を含む二価抗体であり、それぞれのポリペプチド鎖は、同じ鎖の２つのドメインの間を対形成させるには短すぎ、そのため、それぞれのドメインを別のポリペプチド鎖の相補性ドメインと対形成させるリンカーによって接続されたＶ_ＨおよびＶ_Ｌドメインを含む（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒｅｔａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４－４８およびＰｏｌｊａｋｅｔａｌ．，１９９４，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ２：１１２１－２３を参照されたい）。ダイアボディの２つのポリペプチド鎖が同一である場合、その結果、それらの対形成から生じるダイアボディは２つの同一の抗原結合部位を有する。異なる配列を有するポリペプチド鎖を使用して、２つの異なる抗原結合部位を有するダイアボディを作製することができる。同様に、トリボディおよびテトラボディは、それぞれ３つおよび４つのポリペプチド鎖を含み、それぞれ、同じまたは異なり得る、３つおよび４つの抗原結合部位を形成する、抗体である。ダイアボディ、トリボディおよびテトラボディ構築物は、本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体のいずれか由来の抗原結合性部分を使用して調製することができる。

「ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する１つまたは複数の可変領域および定常領域を有する抗体を指す。一実施形態では、可変ドメインおよび定常ドメインはすべて、ヒト免疫グロブリン配列に由来する（例えば、完全ヒト抗体）。これらの抗体は、組換え方法論によるか、またはヒト重鎖および／もしくは軽鎖をコードする遺伝子に由来する抗体を発現するように遺伝子改変されたマウスの目的の抗原による免疫化によることを含む、各種の方法で調製されてもよく、その例を下記に記載する。バリアント抗体である完全ヒト抗ＣＤ３８抗体およびその抗原結合性タンパク質を本明細書に記載する。

「ヒト化」抗体は、１つもしくは複数のアミノ酸の置換、欠失および／または付加によって非ヒト種に由来する抗体の配列とは異なる配列を有する抗体を指し、その結果、ヒト化抗体は、それがヒト対象に投与された場合に、非ヒト種抗体と比較して、免疫応答を誘導する可能性が低い、および／またはそれほど高くない免疫応答を誘導する。一実施形態では、非ヒト種抗体の重鎖および／または軽鎖のフレームワークドメインおよび定常ドメイン中のある特定のアミノ酸を変異させて、ヒト化抗体を生成する。別の実施形態では、ヒト抗体由来の定常ドメイン（複数可）は、非ヒト種の可変ドメイン（複数可）に融合されている。別の実施形態では、非ヒト抗体の１つまたは複数のＣＤＲ配列中の１つまたは複数のアミノ酸残基を変化させて、それがヒト対象に投与された場合に非ヒト抗体の可能性のある免疫原性を低減させ、変化したアミノ酸残基は、その抗原への抗体の免疫特異的結合に重要ではないか、または行われるアミノ酸配列への変化は保存的変化であるかのいずれかであり、その結果、ヒト化抗体の抗原への結合が非ヒト抗体の抗原への結合よりも有意に悪くない。ヒト化抗体の作製方法の例は、米国特許第６，０５４，２９７号、同第５，８８６，１５２号および同第５，８７７，２９３号に見ることができる。

本明細書で使用される「キメラ抗体」という用語および関連する用語は、第１の抗体由来の１つまたは複数の領域、および他の１つまたは複数の抗体由来の１つまたは複数の領域を含有する抗体を指す。一実施形態では、１つまたは複数のＣＤＲは、ヒト抗体に由来する。別の実施形態では、すべてのＣＤＲが、ヒト抗体に由来する。別の実施形態では、２つ以上のヒト抗体由来のＣＤＲは、キメラ抗体において混合され、適合している。例えば、キメラ抗体は、第１のヒト抗体の軽鎖由来のＣＤＲ１、第２のヒト抗体の軽鎖由来のＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびに第３の抗体の重鎖由来ＣＤＲを含んでいてもよい。別の例では、ＣＤＲは、ヒトおよびマウス、またはヒトおよびウサギ、またはヒトおよびヤギなどの異なる種が起源である。当業者は、他の組合せが可能であることを理解する。

さらに、フレームワーク領域は、同じ抗体のそれに由来していてもよく、１つまたは複数の異なる抗体に由来していてもよく、例えば、ヒト抗体由来、またはヒト化抗体に由来していてもよい。キメラ抗体の一例では、重鎖および／または軽鎖の一部は、特定の種由来の抗体と同一であるか、それと相同であるか、もしくはそれに由来しているか、または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属しているが、鎖の残りは、別の種由来の抗体と同一であるか、それと相同であるか、もしくはそれに由来しているか、または別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属している。所望の生物活性（すなわち、標的抗原に特異的に結合する能力）を示すそのような抗体の断片も含む。キメラ抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体のいずれかの部分から調製することができる。

本明細書で使用される場合、「バリアント」ポリペプチドおよびポリペプチドの「バリアント」という用語は、参照ポリペプチド配列と比べて、１つまたは複数のアミノ酸残基をアミノ酸配列に挿入した、アミノ酸配列から欠失させた、および／またはアミノ酸配列において置換した、そのアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。ポリペプチドバリアントは、融合タンパク質を含む。同じように、バリアントポリヌクレオチドは、別のポリヌクレオチド配列と比べて、ヌクレオチド配列に挿入され、それから欠失し、および／またはそれに、置換により組み込まれた、１つまたは複数のヌクレオチドを有するヌクレオチド配列を含む。ポリヌクレオチドバリアントは、融合ポリヌクレオチドを含む。

本明細書で使用される場合、ポリペプチドの「誘導体」という用語は、例えば、例えばポリエチレングリコール、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）などの別の化学的部分へのコンジュゲーション、リン酸化およびグリコシル化を介して、化学的に修飾されているポリペプチド（例えば、抗体）である。他に指示されない限り、「抗体」という用語は、２つの全長重鎖および２つの全長軽鎖を含む抗体に加えて、それらの誘導体、バリアント、断片およびムテインを含み、それらの例を下記に記載する。

「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒンジ領域中またはその後に始まり、重鎖のＣ末端で終わる、抗体の重鎖定常領域の部分を指す。Ｆｃ領域は、ＣＨおよびＣＨ３領域の少なくとも一部を含み、ヒンジ領域の一部を含んでいてもよく、または含んでいなくてもよい。Ｆｃ領域の半分をそれぞれ持つ２つのポリペプチド鎖は、二量体化して、完全Ｆｃドメインを形成することができる。Ｆｃドメインは、Ｆｃ細胞表面受容体および免疫補体系の一部のタンパク質に結合することができる。Ｆｃドメインは、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性食作用（ＡＤＰ）、オプソニン化および／もしくは細胞結合を含む２つまたはそれよりも多くの活性のいずれか１つまたは任意の組合せを含むエフェクター機能を示す。Ｆｃドメインは、ＦｃγＲＩ（例えば、ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（例えば、ＣＤ３２）および／またはＦｃγＲＩＩＩ（例えば、ＣＤ１６ａ）を含むＦｃ受容体に結合することができる。

「標識抗体」という用語または関連する用語は、本明細書で使用される場合、未標識か、または検出のための検出可能な標識もしくは部分に接続された、抗体およびそれらの抗原結合性部分であって、検出可能な標識または部分が、放射性、比色、抗原性、酵素的、検出可能なビーズ（磁気または高電子密度（例えば、金）のビーズなど）、ビオチン、ストレプトアビジンまたはプロテインＡである抗体およびそれらの抗原結合性部分を指す。限定されるものではないが、放射性核種、蛍光体、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害剤およびリガンド（例えば、ビオチン、ハプテン）を含む各種の標識を用いることができる。本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体のいずれかは、未標識であり得るか、または検出可能な標識もしくは部分に接続され得る。

本明細書で使用される「同一性パーセント」または「相同性パーセント」および関連する用語は、２つのポリペプチド配列の間、または２つのポリヌクレオチド配列の間の類似性の定量的測定を指す。２つのポリペプチド配列の間の同一性パーセントは、２つのポリペプチド配列の整列を最適化するために導入することが必要であり得る、ギャップの数、およびそれぞれのギャップの長さを考慮に入れた、２つのポリペプチド配列の間で共有される整列された位置での同一のアミノ酸の数の関数である。同じ方法において、２つのポリヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、２つのポリヌクレオチド配列の整列を最適化するために導入することが必要であり得る、ギャップの数、およびそれぞれのギャップの長さを考慮に入れた、２つのポリヌクレオチド配列の間で共有される整列された位置での同一のヌクレオチドの数の関数である。２つのポリペプチド配列の間、または２つのポリヌクレオチド配列の間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。例えば、２つのポリペプチド配列もしくは２つのポリヌクレオチド配列の「同一性パーセント」または「相同性パーセント」は、ＧＡＰコンピュータプログラム（ＧＣＧＷｉｓｃｏｎｓｉｎパッケージ、バージョン１０．３の一部（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．））を使用して、そのデフォルトパラメーターを使用して、配列を比較することによって決定されてもよい。試験配列に関する「Ｙと少なくともＸ％の同一性を有する配列を含む」などの語句は、上記に記載の配列Ｙと整列させた場合に、試験配列が、Ｙの残基の少なくともＸ％と同一の残基を含むことを意味する。

一実施形態では、試験抗体のアミノ酸配列は、本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体またはそのバリアント抗原結合性タンパク質のいずれかを作り上げる軽鎖および／または重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列のいずれかと同一ではないが類似していてもよい。試験抗体およびポリペプチドの間の類似性は、本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体またはそのバリアント抗原結合性タンパク質のいずれかを作り上げる軽鎖および／または重鎖ポリペプチドのいずれかと、少なくとも９５％、または（ｏｒａｔｏｒａｔ）少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であり得る。一実施形態では、類似のポリペプチドは、重鎖および／または軽鎖内にアミノ酸置換を含有することができる。一実施形態では、アミノ酸置換は、１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含む。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の化学的特性（例えば、電荷または疎水性）を有する側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基によって置換されることである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的特性を実質的に変化させない。当業者であれば、抗体の物理的構造、結合能力や細胞殺滅能力に負の影響を与えることなく、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域中に最大で５％の保存的および／または非保存的アミノ酸置換を導入することができる。抗体の結合特徴を維持または改善するために設計される可変領域中の保存的アミノ酸置換を特定および作製するための周知の方法は、Ｂｒｕｍｍｅｌ，ｅｔａｌ．，１９９３Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２：１１８０－１１８７；Ｋｏｂａｙａｓｈｉｅｔａｌ．，１９９９ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ１２（１０）：８７９－８８４；およびＢｕｒｋｓｅｔａｌ．，１９９７Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：４１２－４１７に記載されている。抗原結合を維持または改善するための重鎖および／または軽鎖可変領域中の非保存的アミノ酸置換を特定および作製するための方法も公知である（Ｎｅａｒｅｔａｌ．，１９９３ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３０（４）：３６９－３７７）。そのため、当業者であれば、抗体の抗原結合能力を著しく減少させることなく、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域中の最大で５％のアミノ酸を予測および変更することができる。２つまたはそれよりも多くのアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、配列同一性パーセントまたは類似性の度合いは、置換の保存的な性質を修正するために上方に調整されてもよい。この調整を行うための手段は、当業者に周知である。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰｅａｒｓｏｎ（１９９４）ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４：３０７－３３１を参照されたい。類似の化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸のグループの例としては、（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン；（２）脂肪族－ヒドロキシル側鎖：セリンおよびトレオニン；（３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン；（５）塩基性側鎖：リシン、アルギニンおよびヒスチジン；（６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに（７）硫黄含有側鎖はシステインおよびメチオニンが挙げられる。

抗体は、さまざまな抗原特異性を有する免疫グロブリンを含有する血清または血漿などの起源から得ることができる。そのような抗体をアフィニティー精製に付す場合、それらは、特定の抗原特異性について富化することができる。そのような抗体の富化調製物は、通常、特定の抗原に対する特異的結合活性を有する約１０％未満の抗体で構成される。これらの調製物を数ラウンドのアフィニティー精製に付すことで、抗原に対する特異的結合活性を有する抗体の割合を増加させることができる。このように調製された抗体は、多くの場合、「単一特異的」と称される。単一特異的抗体調製物は、特定の抗原に対する特異的結合活性を有する、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％または９９．９％の抗体で構成され得る。抗体は、以下に記載する組換え核酸技術を使用して生成することができる。

本明細書で使用される「ベクター」および関連する用語は、外来性遺伝物質（例えば、核酸導入遺伝子）に作動可能に連結され得る核酸分子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を指す。ベクターは、細胞（例えば、宿主細胞）に外来性遺伝物質を導入するためのビヒクルとして使用することができる。ベクターは、ベクターへの導入遺伝子の挿入のために、少なくとも１つの制限エンドヌクレアーゼ認識配列を含むことができる。ベクターは、ベクター－導入遺伝子構築物を持つ宿主細胞の選択を助ける抗生物質耐性または選択可能な特徴を与える少なくとも１つの遺伝子配列を含むことができる。ベクターは、一本鎖または二本鎖核酸分子であり得る。ベクターは、直鎖状または環状の核酸分子であり得る。ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮまたはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓを用いる遺伝子編集方法のために使用されるドナー核酸は、ベクターの一種であり得る。ベクターの１種は、「プラスミド」であり、これは、導入遺伝子に連結され得、宿主細胞中で複製することができ、導入遺伝子を転写および／もしくは翻訳することができる、直鎖状または環状の二本鎖染色体外ＤＮＡ分子を指す。ウイルスベクターは、典型的には、導入遺伝子に連結され得る、ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡ骨格配列を含有する。ウイルスの骨格配列は、感染を無効にするが、ウイルス骨格および共連結された導入遺伝子の宿主細胞ゲノムへの挿入を維持するように改変することができる。ウイルスベクターの例としては、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、バキュロウイルス、パポバウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルスおよびエプスタイン・バーウイルスのベクターが挙げられる。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞中で自己複製の能力がある（例えば、細菌の複製開始点を含む細菌ベクター、およびエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それによって、宿主ゲノムと一緒に複製される。

「発現ベクター」は、誘導性プロモーターおよび／または構成的プロモーター、ならびにエンハンサーなどの１つまたは複数の調節配列を含有し得る、ベクターの一種である。発現ベクターは、リボソーム結合部位および／またはポリアデニル化部位を含むことができる。調節配列は、宿主細胞に形質導入される発現ベクターに連結された導入遺伝子の、転写または転写および翻訳を指示する。調節配列（複数可）は、導入遺伝子の発現のレベル、タイミングおよび／または場所を制御することができる。調節配列は、例えば、導入遺伝子において直接、または１つもしくは複数の他の分子（例えば、調節配列および／または核酸に結合するポリペプチド）の作用を通して、その効果を発揮することができる。調節配列は、ベクターの一部であり得る。調節配列のさらなる例は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，１９９０，ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１８５，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．およびＢａｒｏｎｅｔａｌ．，１９９５，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２３：３６０５－３６０６に記載されている。発現ベクターは、本明細書に記載の軽鎖、重鎖または抗ＣＤ３８バリアント抗体のいずれかの少なくとも一部をコードする核酸を含むことができる。

抗体のバリアント軽鎖、抗体のバリアント重鎖、抗ＣＤ３８バリアント抗体、またはそれらのバリアント抗原結合性部分をコードする核酸に作動可能に連結されたベクター（例えば、発現ベクター）を本明細書に記載する。一実施形態では、ベクターは、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結されている。一実施形態では、核酸は、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする。

導入遺伝子は、導入遺伝子と、ベクターに含有される導入遺伝子配列の機能または発現を可能にするベクターとの間の連結が存在する場合、ベクターに「作動可能に連結されている」。一実施形態では、導入遺伝子は、調節配列が導入遺伝子の発現（例えば、発現のレベル、タイミングまたは場所）に影響を与える場合、調節配列に「作動可能に連結されている」。

本明細書で使用される「トランスフェクトされた」もしくは「形質転換された」もしくは「形質導入された」という用語または他の関連する用語は、外因性核酸（例えば、導入遺伝子）が宿主細胞に移入または導入されるプロセスを指す。「トランスフェクトされた」または「形質転換された」または「形質導入された」宿主細胞は、外因性核酸（導入遺伝子）で、トランスフェクトされたか、形質転換されたか、または形質導入されたものである。宿主細胞は、対象の初代細胞およびその子孫を含む。本明細書に記載の軽鎖、重鎖または抗ＣＤ３８バリアント抗体のいずれかの少なくとも一部をコードする外因性核酸を宿主細胞に導入することができる。本明細書に記載の軽鎖、重鎖または抗ＣＤ３８バリアント抗体のいずれかの少なくとも一部を含む発現ベクターを、宿主細胞に導入することができ、宿主細胞は、軽鎖、重鎖または抗ＣＤ３８バリアント抗体の少なくとも一部を含むポリペプチドを発現することができる。

「宿主細胞」もしくは「または宿主細胞の集団」という用語または関連する用語は、本明細書で使用される場合、外来性（外因性または導入遺伝子）核酸が導入されている細胞（またはその集団）を指す。外来性核酸は、導入遺伝子に作動可能に連結された発現ベクターを含むことができ、宿主細胞は、外来性核酸（導入遺伝子）によってコードされる核酸および／またはポリペプチドを発現するために使用することができる。宿主細胞（またはその集団）は、培養細胞であり得るか、または対象から抽出され得る。宿主細胞（またはその集団）は、対象の初代細胞、および継代の数を問わないその子孫を含む。子孫細胞は、親細胞と比較して、同一の遺伝物質を持っていてもよく、または持ってなくてもよい。宿主細胞は、子孫細胞も包含する。一実施形態では、宿主細胞は、本明細書に開示の抗体を発現する任意の方法で、改変され、トランスフェクトされ、形質導入され、形質転換され、および／または操作された任意の細胞（その子孫を含む）を記載する。一例では、宿主細胞（またはその集団）は、本明細書に記載の所望の抗体またはその抗原結合性部分をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターで導入され得る。宿主細胞およびその集団は、宿主のゲノムに安定に組み込まれる発現ベクターを持つことができるか、または染色体外に発現ベクターを持つことができる。一実施形態では、宿主細胞およびその集団は、数回の細胞分裂後に存在するか、または一過性で存在し、数回の細胞分裂後に失われる、染色体外のベクターを持つことができる。

遺伝子組換え宿主細胞は、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮまたはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓを含む周知のデザイナーヌクレアーゼを含む非ウイルス法を使用して、調製することができる。導入遺伝子は、ジンクフィンガーヌクレアーゼなどのゲノム編集技術を使用して、宿主細胞のゲノムに導入することができる。ジンクフィンガーヌクレアーゼは、操作されたジンクフィンガーモチーフ由来のＤＮＡ結合ドメインに融合させた制限エンドヌクレアーゼ（例えば、ＦｏｋＩ）の非特異的エンドヌクレアーゼドメインをそれぞれ含有するキメラタンパク質の対を含む。ＤＮＡ結合ドメインは、宿主のゲノム中の特異的配列に結合するように操作することができ、エンドヌクレアーゼドメインは、二本鎖を切断する。ドナーＤＮＡは、導入遺伝子、例えば、本明細書に記載のＣＡＲまたはＤＡＲ構築物をコードする核酸のいずれか、および宿主細胞のゲノム中の意図する挿入部位のいずれかの側の領域に相同であるフランキング配列を運ぶ。宿主細胞のＤＮＡ修復機構は、相同ＤＮＡ修復による導入遺伝子の正確な挿入を可能にする。遺伝子組換え哺乳動物宿主細胞は、ジンクフィンガーヌクレアーゼを使用して調製されている（米国特許第９，５９７，３５７号、同第９，６１６，０９０号、同第９，８１６，０７４号および同第８，９４５，８６８号）。遺伝子組換え宿主細胞は、それらが正確な導入遺伝子の挿入を送達することができるＤＮＡ結合ドメインに融合させた非特異的エンドヌクレアーゼドメインを含むという点で、ジンクフィンガーヌクレアーゼに類似するＴＡＬＥＮ（転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ）を使用して、調製することができる。ジンクフィンガーヌクレアーゼのように、ＴＡＬＥＮも、宿主のＤＮＡに二本鎖切断を導入する。遺伝子組換え宿主細胞は、ＣＲＩＳＰＲ（クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート）を使用して調製することができる。ＣＲＩＳＰＲは、標的特異的なドナーＤＮＡ組込みのためにガイドＲＮＡにカップリングされたＣａｓエンドヌクレアーゼを用いる。ガイドＲＮＡは、標的ＤＮＡ中のｇＲＮＡ結合領域の上流のプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列を含有する保存されたマルチヌクレオチドを含み、Ｃａｓエンドヌクレアーゼが二本鎖標的ＤＮＡを切断する宿主細胞の標的部位にハイブリダイズする。ガイドＲＮＡは、特異的標的部位にハイブリダイズするように設計され得る。ジンクフィンガーヌクレアーゼおよびＴＡＬＥＮと同様に、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を使用して、挿入部位に対する相同性を有するフランキング配列を有するドナーＤＮＡの部位特異的挿入を導入することができる。ゲノムを改変するために使用されるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系の例は、例えば、米国特許第８，６９７，３５９号、同第１０，０００，７７２号、同第９，７９０，４９０号、および米国特許出願公開番号ＵＳ２０１８／０３４６９２７に記載されている。一実施形態では、遺伝子組換え宿主細胞は、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮまたはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を使用して調製することができ、宿主の標的部位は、ＴＲＡＣ遺伝子（Ｔ細胞受容体アルファ定常）であり得る。ドナーＤＮＡは、例えば、本明細書に記載のＣＡＲまたはＤＡＲ構築物をコードする核酸のいずれかを含むことができる。電気穿孔、ヌクレオフェクションまたはリポフェクションを使用して、ドナーＤＮＡとジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮまたはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系とを宿主細胞に共送達することができる。

宿主細胞は、原核生物、例えば、Ｅ．Ｃｏｌｉであり得るか、または真核生物、例えば、単細胞真核生物（例えば、酵母または他の真菌）、植物細胞（例えば、タバコまたはトマト植物細胞）、哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞または昆虫細胞）またはハイブリドーマであり得る。一実施形態では、宿主細胞は、所望の抗体をコードする核酸に作動可能に連結された発現ベクターで導入され、それによって、トランスフェクトされた／形質転換された宿主細胞による抗体の発現のために好適な条件下で培養されるトランスフェクトされた／形質転換された宿主細胞を作出することができ、必要に応じてトランスフェクトされた／形質転換された宿主細胞から抗体を回収する（例えば、宿主細胞溶解物からの回収）か、または培養培地から回収することができる。一実施形態では、宿主細胞は、ＣＨＯ、ＢＨＫ、ＮＳ０、ＳＰ２／０およびＹＢ２／０を含む非ヒト細胞を含む。一実施形態では、宿主細胞は、ＨＥＫ２９３、ＨＴ－１０８０、Ｈｕｈ－７およびＰＥＲ．Ｃ６を含むヒト細胞を含む。宿主細胞の例としては、サルの腎臓細胞のＣＯＳ－７系（ＡＴＣＣＣＲＬ１６５１）（Ｇｌｕｚｍａｎｅｔａｌ．，１９８１，Ｃｅｌｌ２３：１７５を参照されたい）、Ｌ細胞、Ｃ１２７細胞、３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣＣＣＬ１６３）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはそれらの誘導体、例えばＶｅｇｇｉｅＣＨＯおよび血清不含培地で成長する関連細胞系（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎｅｔａｌ．，１９９８，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２８：３１を参照されたい）、またはＤＨＦＲが欠損しているＣＨＯ株ＤＸ－Ｂ１１（Ｕｒｌａｕｂｅｔａｌ．，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６－２０を参照されたい）、ＨｅＬａ細胞、ＢＨＫ（ＡＴＣＣＣＲＬ１０）細胞系、アフリカミドリザルの腎臓細胞系ＣＶ１に由来するＣＶ１／ＥＢＮＡ細胞系（ＡＴＣＣＣＣＬ７０）（ＭｃＭａｈａｎｅｔａｌ．，１９９１，ＥＭＢＯＪ．１０：２８２１を参照されたい）、ヒト胎児腎臓細胞、例えば、２９３、２９３ＥＢＮＡもしくはＭＳＲ２９３、ヒト表皮Ａ４３１細胞、ヒトＣｏｌｏ２０５細胞、他の形質転換された霊長類細胞系、正常２倍体細胞、初代組織のｉｎｖｉｔｒｏ培養物に由来する細胞株、初代外植片、ＨＬ－６０、Ｕ９３７、ＨａＫまたはＪｕｒｋａｔ細胞が挙げられる。一実施形態では、宿主細胞は、Ｙ０、ＮＳ０またはＳｐ２０などのリンパ系細胞を含む。一実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物宿主細胞であるが、ヒト宿主細胞ではない。典型的には、宿主細胞は、次に宿主細胞中で発現し得るポリペプチドをコードする核酸で形質転換またはトランスフェクトすることができる培養細胞である。「遺伝子組換え宿主細胞」または「組換え宿主細胞」という語句は、発現される核酸で形質転換されているか、トランスフェクトされている宿主細胞を表すために使用することができる。宿主細胞はまた、核酸を含むが、調節配列が核酸と作動可能に連結されるように宿主細胞に導入されない限り、所望のレベルでそれを発現しない細胞であり得る。宿主細胞という用語は、特定の対象の細胞だけでなく、そのような細胞の子孫または潜在的な子孫も指すことが理解される。ある特定の改変が、その後代において、例えば、変異または環境の影響に起因して起こり得るので、そのような子孫は、実際に、親細胞と同一ではない場合があるが、依然として、本明細書で使用される用語の範囲内に含まれる。

抗体のバリアント軽鎖、抗体のバリアント重鎖、抗ＣＤ３８バリアント抗体、またはそれらのバリアント抗原結合性部分をコードする核酸に作動可能に連結されたベクター（例えば、発現ベクター）を持つ宿主細胞または宿主細胞の集団を本明細書に記載する。一実施形態では、宿主細胞は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結されたベクターを持つ。一実施形態では、核酸は、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする。

本開示のポリペプチド（例えば、抗体および抗原結合性タンパク質）は、当技術分野において公知の任意の方法を使用して産生させることができる。一例では、ポリペプチドは、宿主細胞に導入され、発現を促進する条件下で宿主細胞によって発現される組換え発現ベクターに、ポリペプチドをコードする核酸配列（例えば、ＤＮＡ）を挿入することによる組換え核酸法によって産生させる。

組換え核酸操作のための一般的な技法は、例えば、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，Ｖｏｌｓ．１－３，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，２ｅｄ．，１９８９、またはＦ．Ａｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（ＧｒｅｅｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇａｎｄＷｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８７）、および定期更新版に記載されている。ポリペプチドをコードする核酸（例えば、ＤＮＡ）は、哺乳動物、ウイルスまたは昆虫遺伝子に由来する１つもしくは複数の好適な転写もしくは翻訳の調節エレメントを運ぶ発現ベクターに作動可能に連結されている。そのような調節エレメントは、転写プロモーター、転写を制御する必要に応じたオペレーター配列、好適なｍＲＮＡリボソーム結合部位をコードする配列、ならびに転写および翻訳の終結を制御する配列を含む。発現ベクターは、宿主細胞において複製能力を与える複製起点を含むことができる。発現ベクターは、遺伝子組換え宿主細胞（例えば、形質転換体）の認識を容易にするための選択を与える遺伝子を含むことができる。

組換えＤＮＡは、タンパク質を精製するために有用であり得る任意の種類のタンパク質のタグ配列もコードし得る。タンパク質タグの例としては、限定されるものではないが、ヒスチジンタグ、ＦＬＡＧタグ、ｍｙｃタグ、ＨＡタグまたはＧＳＴタグが挙げられる。細菌、真菌、酵母および哺乳動物細胞の宿主による使用のために適切なクローニングおよび発現ベクターは、ＣｌｏｎｉｎｇＶｅｃｔｏｒｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８５）に見ることができる。

発現ベクター構築物は、宿主細胞に適切な方法を使用して宿主細胞に導入することができる。宿主細胞に核酸を導入するための各種の方法が、当技術分野において公知であり、限定されるものではないが、電気穿孔；塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ－デキストランまたは他の物質を用いるトランスフェクション；ウイルストランスフェクション；非ウイルストランスフェクション；微粒子銃；リポフェクション；および感染（例えば、ベクターが感染病原体である場合）が挙げられる。好適な宿主細胞としては、原核生物、酵母、哺乳動物細胞または細菌細胞が挙げられる。

好適な細菌としては、グラム陰性またはグラム陽性の生物、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはＢａｃｉｌｌｕｓｓｐｐ．が挙げられる。酵母、好ましくは、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ種から、例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅも、ポリペプチドの産生のために使用してもよい。さまざまな哺乳動物細胞または昆虫細胞の培養系も、組換えタンパク質を発現するために用いることができる。昆虫細胞における異種タンパク質の産生のためのバキュロウイルス系は、ＬｕｃｋｏｗおよびＳｕｍｍｅｒｓ（Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，６：４７，１９８８）により概説されている。好適な哺乳動物宿主細胞系の例としては、内皮細胞、ＣＯＳ－７サル腎臓細胞、ＣＶ－１、Ｌ細胞、Ｃ１２７、３Ｔ３、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ヒト胎児腎臓細胞、ＨｅＬａ、２９３、２９３ＴおよびＢＨＫ細胞系が挙げられる。精製されたポリペプチドは、好適な宿主／ベクター系を培養して、組換えタンパク質を発現させることによって調製される。多くの適用のために、本明細書に開示されるポリペプチドの多くの小さなサイズは、Ｅ．Ｃｏｌｉにおける発現を、発現のための好ましい方法にする。次いで、タンパク質を、培養培地または細胞抽出物から精製する。軽鎖、重鎖もしくは抗ＣＤ３８バリアント抗体、またはそれらのバリアント抗原結合性タンパク質のいずれかは、遺伝子組換え宿主細胞によって発現され得る。

本明細書に開示される抗体および抗原結合性タンパク質は、細胞翻訳系を使用して産生させることもできる。そのような目的のために、ポリペプチドをコードする核酸を改変して、ｉｎｖｉｔｒｏでの転写を可能にして、ｍＲＮＡを産生させ、利用される特定の無細胞系（真核生物細胞、例えば、哺乳動物または酵母細胞を含まない翻訳系、または原核生物細胞、例えば、細菌細胞を含まない翻訳系）におけるｍＲＮＡの無細胞翻訳を可能にしなければならない。

本明細書に開示されるさまざまなポリペプチドのいずれかをコードする核酸は、化学的に合成されてもよい。コドン使用頻度を、細胞における発現を改善するために、選択してもよい。そのようなコドン使用頻度は、選択した細胞型に依存する。特殊化したコドン使用頻度パターンは、Ｅ．ｃｏｌｉおよび他の細菌、ならびに哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞および昆虫細胞について発達している。例えば、Ｍａｙｆｉｅｌｄｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００３１００（２）：４３８－４２；Ｓｉｎｃｌａｉｒｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｉｎＥｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．２００２（１）：９６－１０５；ＣｏｎｎｅｌｌＮＤ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００１１２（５）：４４６－９；Ｍａｋｒｉｄｅｓｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９６６０（３）：５１２－３８；およびＳｈａｒｐｅｔａｌ．Ｙｅａｓｔ．１９９１７（７）：６５７－７８を参照されたい。

本明細書に記載の抗体および抗原結合性タンパク質は、化学合成によって（例えば、ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄｅｄ．，１９８４，ＴｈｅＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌに記載の方法によって）生成することもできる。タンパク質への修飾は、化学合成によって生成することもできる。

本明細書に記載の抗体および抗原結合性タンパク質は、タンパク質化学の分野で一般に公知のタンパク質のための単離／精製方法によって精製することができる。非限定的な例としては、抽出、再結晶、塩析（例えば、硫酸アンモニウムもしくは硫酸ナトリウムを用いる）、遠心分離、透析、限外濾過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、ゲル浸透クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、電気泳動、向流分配、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。精製後、ポリペプチドは、限定されるものではないが、濾過および透析を含む、当技術分野において公知の任意の各種の方法によって、異なる緩衝液に交換されてもよい、および／または濃縮されてもよい。

本明細書に記載の精製された抗体および抗原結合性タンパク質は、好ましくは、少なくとも６５％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも８５％純粋、より好ましくは、少なくとも９５％純粋、最も好ましくは、少なくとも９８％純粋である。正確な純度の数値に関わらず、ポリペプチドは、医薬製品としての使用のために十分に純粋である。本明細書に記載の軽鎖、重鎖もしくは抗ＣＤ３８バリアント抗体、またはそれらのバリアント抗原結合性タンパク質のいずれかは、遺伝子組換え宿主細胞によって発現され得、次いで、任意の当技術分野で公知の方法を使用して、約６５～９８％の純度または高レベルの純度に精製され得る。

ある特定の実施形態では、本明細書の抗体および抗原結合性タンパク質は、翻訳後修飾をさらに含むことができる。翻訳後のタンパク質修飾の例としては、リン酸化、アセチル化、メチル化、ＡＤＰ－リボシル化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、ＳＵＭＯ化、ビオチン化、またはポリペプチドの側鎖もしくは疎水性基の付加が挙げられる。結果として、修飾されたポリペプチドには、脂質、多糖または単糖、およびリン酸などの非アミノ酸エレメントを含有していてもよい。グリコシル化の好ましい形態は、ポリペプチドに１つまたは複数のシアル酸部分をコンジュゲートするシアリル化である。シアル酸部分は、溶解度および血清半減期を改善するが、タンパク質の可能性がある免疫原性も低減させる。Ｒａｊｕｅｔａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００１３１；４０（３０）：８８６８－７６を参照されたい。

一実施形態では、本明細書に記載の抗体および抗原結合性タンパク質は、修飾されて可溶性ポリペプチドになり得、これは、抗体および抗原結合性タンパク質の非タンパク質性ポリマーへの連結を含む。一実施形態では、非タンパク質性ポリマーは、米国特許第４，６４０，８３５号；同第４，４９６，６８９号；同第４，３０１，１４４号；同第４，６７０，４１７号；同第４，７９１，１９２号または同第４，１７９，３３７号に記述されている様式で、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルキレンを含む。

ＰＥＧは、市販されているか、または当技術分野において周知の方法に従ってエチレングリコールの開環重合により調製され得る水溶性ポリマーである（ＳａｎｄｌｅｒａｎｄＫａｒｏ，ＰｏｌｙｍｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｖｏｌ．３，ｐａｇｅｓ１３８－１６１）。「ＰＥＧ」という用語は、サイズまたはＰＥＧの末端の修飾に関わらず、任意のポリエチレングリコール分子を広く包含するように使用され、式：Ｘ－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ（１）（式中、ｎは、２０～２３００であり、Ｘは、Ｈまたは末端修飾、例えばＣ_１～４アルキルである）によって表すことができる。一実施形態では、ＰＥＧは、一方の末端がヒドロキシまたはメトキシである、すなわち、Ｘが、ＨまたはＣＨ_３である（「メトキシＰＥＧ」）。ＰＥＧは、結合反応のために必要な化学基をさらに含有することができ；これは、分子の化学合成から生じるか；またはこれは、分子の部分の最適な距離のためのスペーサーである。加えて、そのようなＰＥＧは、互いに連結された１つまたは複数のＰＥＧ側鎖からなり得る。２つ以上のＰＥＧ鎖を有するＰＥＧは、マルチアームまたは分枝ＰＥＧという。分枝ＰＥＧは、例えば、ポリエチレンオキシドの、グリセロール、ペンタエリスリトール（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｏｌ）およびソルビトールを含むさまざまなポリオールへの付加によって調製することができる。例えば、４アームの分枝ＰＥＧは、ペンタエリスリトールおよびエチレンオキシドから調製することができる。分枝ＰＥＧは、例えば、ＥＰ－Ａ０４７３０８４および米国特許第５，９３２，４６２号に記載されている。ＰＥＧの一形態としては、リシンの第一級アミノ基を介して連結された２つのＰＥＧ側鎖（ＰＥＧ２）が挙げられる（Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．６（１９９５）６２－６９）。

ＰＥＧ修飾されたポリペプチドの血清クリアランス速度は、ポリペプチドに結合する修飾されていない抗体および抗原結合性タンパク質のクリアランス速度と比べて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、またはさらに９０％にモジュレートされ得る（例えば、増加または減少され得る）。ＰＥＧ修飾された抗体および抗原結合性タンパク質は、修飾されていないポリペプチドの半減期（ｔ_１／２）と比べて、増強された半減期を有していてもよい。ＰＥＧ修飾されたポリペプチドの半減期は、修飾されていない抗体および抗原結合性タンパク質の半減期と比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、４００％もしくは５００％、またはさらに１０００％増強され得る。一部の実施形態では、タンパク質の半減期は、ｉｎｖｉｔｒｏ、例えば、緩衝食塩水溶液または血清中で決定される。他の実施形態では、タンパク質の半減期は、ｉｎｖｉｖｏの半減期、例えば、動物の血清または他の体液中でのタンパク質の半減期である。

本開示は、本明細書に記載の、軽鎖、重鎖もしくは抗ＣＤ３８バリアント抗体、またはそれらのバリアント抗原結合性タンパク質のいずれか、および薬学的に許容される賦形剤を含む治療用組成物を提供する。賦形剤は、担体、安定剤および賦形剤を包含する。薬学的に許容される賦形剤の賦形剤としては、例えば、不活性の希釈剤または増量剤（例えば、スクロースおよびソルビトール）、滑沢剤、流動促進剤および抗付着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油またはタルク）が挙げられる。追加の例としては、緩衝剤、安定化剤、保存剤、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤および等張剤が挙げられる。

治療用組成物およびそれらを調製するための方法は、当技術分野において周知であり、例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ” （２０ｔｈｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｒ．ＧｅｎｎａｒｏＡＲ．，２０００，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．において見られる。治療用組成物は、非経口投与ために製剤化することができ、例えば、賦形剤、滅菌水、生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、または水素化ナフタレンを含有していてもよく、またそれらを含有することができる。生体適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、本明細書に記載の抗体（またはその抗原結合性タンパク質）の放出を制御してもよい。ナノ粒子製剤（例えば、生分解性ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、リポソーム）を使用して、抗体（またはその抗原結合性タンパク質）の生体内分布を制御してもよい。他の可能性のある有用な非経口送達系としては、エチレン－ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入系およびリポソームが挙げられる。製剤中の抗体（またはその抗原結合性タンパク質）の濃度は、投与される薬物の投薬量および投与の経路を含むいくつかの因子に応じて変わる。

抗ＣＤ３８バリアント抗体（またはそのバリアント抗原結合性部分）のいずれかは、製薬業界において通常使用される非毒性の酸付加塩または金属錯体などの薬学的に許容される塩として投与されてもよい。酸付加塩の例としては、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸など；ポリマー酸、例えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなど；および無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。金属錯体としては、亜鉛、鉄などが挙げられる。一例では、抗体（またはその抗原結合性部分）は、熱的安定性を増加させるために、酢酸ナトリウムの存在下で製剤化される。

バリアント抗ＣＤ３８抗体（またはそのバリアント抗原結合性部分）のいずれかは、経口使用のために製剤化されてもよく、活性成分を非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する錠剤を含む。経口使用のための製剤はまた、チュアブル錠として、または活性成分が不活性の固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセル剤として、提供されてもよい。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒト動物を指し、脊椎動物、哺乳動物および非哺乳動物を含む。一実施形態では、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、サル、類人猿、ネズミ科動物（例えば、マウスおよびラット）、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギ、オオカミ、カエルまたは魚であり得る。

「投与する」、「投与された」という用語、および文法上の変形は、当業者に公知のさまざまな方法および送達系のいずれかを使用する、対象への薬剤の物理的導入を指す。本明細書に開示される製剤のための投与の例示的な経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路、例えば、注射または注入によるものが挙げられる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用される場合、通常、注射による、腸および局所投与以外の投与の様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入、ならびにｉｎｖｉｖｏ電気穿孔が挙げられる。一部の実施形態では、製剤は、非経口ではない経路を介して、例えば、経口で投与される。他の非経口ではない経路としては、局所、表皮または粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所が挙げられる。投与は、例えば、１回、複数回、および／または１回または複数回の長期間にわたって行うこともできる。本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体（またはそのバリアント抗原結合性タンパク質）のいずれかは、当技術分野で公知の方法および送達経路を使用して、対象に投与することができる。

「有効量」、「治療有効量」もしくは「有効用量」という用語、または関連する用語は、互換可能に使用され得、対象に投与された場合に、腫瘍もしくはがん抗原の発現と関連する疾患または障害の測定可能な改善または予防をもたらすのに十分な抗体または抗原結合性タンパク質（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体またはそのバリアント抗原結合性タンパク質のいずれか）の量を指す。本明細書で提供される抗体の治療有効量は、単独または組み合わせて使用される場合に、抗体および組合せの相対的活性（例えば、細胞成長の阻害における）に依存して、ならびに対象および処置される疾患の状態、対象の体重および年齢および性別、対象における疾患の状態の重症度、投与の方法などに依存して変わり、これは、当業者によって容易に決定することができる。

一実施形態では、治療有効量は、処置される対象のある特定の態様、および処置される障害に依存し、公知の技法を使用して当業者によって確認され得る。一般に、ポリペプチドは、１日あたり約０．０１ｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇで投与される。ポリペプチドは、毎日（例えば、毎日１回、２回、３回または４回）、または好ましくは、それよりも低い頻度（例えば、毎週、２週間ごと、３週間ごと、毎月、または３か月ごと）で投与されてもよい。加えて、当技術分野において公知であるように、年齢、ならびに体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、薬物相互作用、および疾患の重症度についての調整が必要である場合がある。

本開示は、ＣＤ３８の発現と関連する疾患を有する対象を処置するための方法を提供する。疾患は、腫瘍関連抗原を発現するがんまたは腫瘍細胞を含む。一実施形態では、がんまたは腫瘍には、前立腺、乳房、卵巣、頭頸部、膀胱、皮膚、結腸直腸、肛門、直腸、膵臓、肺（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含む）、平滑筋腫、脳、神経膠腫、神経膠芽腫、食道、肝臓、腎臓、胃、結腸、子宮頸部、子宮、子宮内膜、外陰部、喉頭、腟、骨、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下喉頭、唾液腺、尿管、尿道、陰茎および精巣のがんが挙げられる。

一実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫を含む、血液がんを含む。血液がんとしては、多発性骨髄腫（ＭＭ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＢおよびＴ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、形質細胞性骨髄腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、形質細胞腫、巨細胞骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンス・ジョーンズ骨髄腫、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ増殖性障害、免疫調節障害、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、および急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性または免疫細胞関連アミロイド症、ならびに意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症が挙げられる。

抗ＣＤ３８親抗体は、２０１８年８月２８日に米国特許第１０，０５９，７７４号として登録された、２０１６年１０月１３日に公開された米国特許出願公開番号ＵＳ２０１６／０２９７８８８Ａ１（その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。この抗体は、本明細書において「親」および／または「野生型」抗体と称され、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有する親重鎖、および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する親軽鎖を含む。本明細書に開示される親抗体は、「Ａ２」と示される。

本開示は、ＣＤ３８に特異的に結合する、抗ＣＤ３８バリアント抗体またはその抗原結合性部分を含む抗ＣＤ３８抗原結合性タンパク質、およびその使用を提供する。抗ＣＤ３８バリアント抗体は、親抗体Ａ２と比較して改善された特徴を示すことができ、改善された特徴は、改善されたＣＤ３８抗原への結合、改善されたＣＤ３８を発現する細胞への結合、および／またはより高いレベルの細胞傷害性を含む。抗ＣＤ３８バリアント抗体は、親抗体Ａ２のように、カニクイザルＣＤ３８抗原と交差反応（結合）することができる。

一部の実施形態では、本開示は、ＣＤ３８ポリペプチド（例えば、標的抗原）またはＣＤ３８ポリペプチドの断片のエピトープに結合するＩｇＧクラスの完全ヒト抗体などの抗原結合性タンパク質であって、抗体が、親抗体Ａ２とは異なる重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を有するバリアント抗体である抗原結合性タンパク質を提供する。一実施形態では、ＣＤ３８標的抗原は、野生型または多形型または変異体のアミノ酸配列を有する天然に存在するポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ２８９０７（ＮＰ＿００１７７６６．２））を含む。ＣＤ３８標的抗原は、組換え法によって調製することができるか、または化学的に合成することができる。ＣＤ３８標的抗原は、可溶型または膜結合型（例えば、細胞またはファージによって発現される）であり得る。一実施形態では、ＣＤ３８標的抗原は、細胞表面のＣＤ３８抗原の細胞外部分を含む。一実施形態では、ＣＤ３８標的抗原は、細胞、例えば、Ｒａｊｉ、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ、ＭＯＬＴ－４、Ｋａｒｐａｓ－７０７、ＲＥＨ、Ｕ－２６６／７０、Ｕ－６９８、ＲＰＭＩ－８２２６、Ａ５４９などの天然でＣＤ３８を発現するがんもしくは非がん細胞系によって発現されるか、またはＣＨＯ、ＨｅＬａ、ＨＥＫ２９３もしくはＰａｎｏｐｌｙ（商標）（ＣｒｅａｔｉｖｅＢｉｏｇｅｎｅ製、Ｓｈｉｒｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ）などのＣＤ３８を発現するように操作された細胞系によって発現される。天然にＣＤ３８を発現しない細胞系は、例えば、Ｋ５６２、Ａ－４３１、ＡＲＨ－７７、ＰＣ－３およびＨＥＫ２９３などの抗ＣＤ３８抗体に結合するとは予測されない。ＣＤ３８標的抗原は、例えば、フルオロフォアなどの検出可能な部分との融合タンパク質であり得るか、またはそれとコンジュゲートされ得る。ＣＤ３８標的抗原は、ヒスチジンタグあり、またはなしの組換えポリペプチドであり得る。ＣＤ３８標的抗原は、ヒト、マウスまたはカニクイザル由来のＣＤ３８ｈｉｓタグ化タンパク質（例えば、ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ製、それぞれ、カタログ番号１０８１８－Ｈ０８Ｈ、５０１９１－Ｍ０８Ｈまたは９００５０－Ｃ０８Ｈ）であり得る。一実施形態では、ＣＤ３８ポリペプチドは、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。

一実施形態では、野生型および／または変異ヒトＣＤ３８抗原は、抗ＣＤ３８親抗体（Ａ２）と比較する本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体のいずれかの結合能力を比較するアッセイにおいて、および／または抗ＣＤ３８親抗体（Ａ２）と比較する本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体のいずれかの結合能力を比較するエピトープマッピングアッセイにおいて、使用することができる。

一部の実施形態では、本開示は、ＣＤ３８ポリペプチド（標的抗原）のエピトープに結合するＩｇＧクラスの完全ヒト抗体などの抗原結合性タンパク質であって、抗体が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含むバリアント抗体であり、抗ＣＤ３８バリアント抗体が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含むか、あるいは抗体が、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含むバリアント抗体である抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＣＤ３８ポリペプチド（標的抗原）のエピトープに結合するＩｇＧクラスの完全ヒト抗体などの抗原結合性タンパク質であって、抗体が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性のアミノ酸配列と、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含むバリアント抗体であり、抗ＣＤ３８バリアント抗体が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質を提供する。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、単離された抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、組換え抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４クラスの抗体を含む。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４クラスの抗体を含む。一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体のヒンジ領域を変異させて、可能性があるジスルフィド結合形成の数を変えることができる。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、アミノ酸配列ＣＰＰＣ、ＣＰＳＣ、ＳＰＰＣまたはＳＰＳＣを有するヒンジ領域を含む。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、アミノ酸配列ＣＰＳＣ、ＳＰＰＣまたはＳＰＳＣが、配列ＣＰＰＣを置き換えるヒンジ領域を有する重鎖定常領域を含む（例えば、配列番号１４、１５または１６の１０９～１１２位の太字および下線付きの配列を参照されたい）。一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の重鎖を変異させて、異性化することが公知の１つまたは複数のＮＧモチーフ（例えば、ＮＧＲモチーフの一部として）を取り除くことができる。一実施形態では、異性化部位は、インテグリンに結合することができる。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、ＮＧＲモチーフを置き換えるＳＧＲモチーフを含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、ＳＧＲモチーフがＮＧＲモチーフを置き換える重鎖可変領域を含む（例えば、表１の配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３の５４～５６位の太字および下線付きの配列を参照されたい）。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、配列番号１７または１８のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の重鎖および／または軽鎖を変異させることができ、変異した抗体は、ＣＤ３８抗原および／またはＣＤ３８を発現する細胞に対する同じまたは類似の結合能力を示す。

一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体またはその断片は、１０^－６Ｍもしくはそれ未満の、１０^－７Ｍもしくはそれ未満の、１０^－８Ｍもしくはそれ未満の、１０^－９Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－１０Ｍもしくはそれ未満の結合親和性（Ｋ_Ｄ）でＣＤ３８ポリペプチド（標的抗原）のエピトープに結合する抗原結合性部分を含む（図１～６を参照されたい）。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体またはその断片の間の結合は、表面プラズモン共鳴、フローサイトメトリーおよび／またはＥＬＩＳＡを使用して、検出および測定することができる。

本開示は、ヒト由来のＣＤ３８ポリペプチドのエピトープに結合し、かつマウス、ラット、ヤギ、ウサギ、ハムスターおよび／またはサル（例えば、カニクイザル）などの少なくとも１つの非ヒト動物由来のＣＤ３８ポリペプチド（例えば、同種抗原）のエピトープに結合（例えば、交差反応）することができる、抗ＣＤ３８バリアント抗体を提供する。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、１０^－５Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－６Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－７Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－８Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－９Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－１０Ｍもしくはそれ未満の結合親和性Ｋ_ＤでマウスＣＤ３８に結合する。一実施形態では、抗ＣＤ３８バリアント抗体は、１０^－５Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－６Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－７Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－８Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－９Ｍもしくはそれ未満の、または１０^－１０Ｍもしくはそれ未満の結合親和性Ｋ_ＤでカニクイザルＣＤ３８に結合する。一実施形態では、非ヒトＣＤ３８は、マウスＣＤ３８ポリペプチド（例えば、ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ製、カタログ番号５０１９１－Ｍ０８Ｈ）、またはカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド（例えば、ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ製、カタログ番号９００５０－Ｃ０８Ｈ）を含む。

本開示は、ＣＤ３８ポリペプチドに結合する完全ヒト抗体であって、抗体が、重鎖および軽鎖の両方を含むバリアント抗体であり、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する完全ヒト抗体を提供する。

本開示は、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片を提供する。一部の実施形態では、重鎖由来の可変領域の配列は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であり、軽鎖由来の可変領域の配列は、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である。一部の実施形態では、重鎖由来の可変領域の配列は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であり、軽鎖由来の可変領域の配列は、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である。

本開示は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片であって、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるＦａｂ完全ヒト抗体断片を提供する。

本開示は、完全ヒト重鎖由来の可変領域および完全ヒト軽鎖由来の可変領域、ならびに必要に応じて可変重鎖領域および可変軽鎖領域を接続するリンカー（例えば、ペプチドリンカー）を有するポリペプチド鎖を含むバリアント一本鎖抗体である、一本鎖完全ヒト抗体を提供する。一部の実施形態では、可変重鎖領域は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含み、可変軽鎖領域は、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む。一部の実施形態では、可変重鎖領域は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含み、可変軽鎖領域は、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む。

本開示は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有するポリペプチド鎖を含むバリアント一本鎖抗体である一本鎖完全ヒト抗体であって、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列のセットが、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である一本鎖完全ヒト抗体を提供する。一実施形態では、一本鎖完全ヒト抗体は、可変重鎖領域および可変軽鎖領域を接続する必要に応じたリンカー（例えば、ペプチドリンカー）を含む。

本開示は、本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体またはそのバリアント抗原結合性タンパク質のいずれか、および薬学的に許容される賦形剤を含む治療用組成物を提供する。賦形剤は、担体および安定剤を包含する。一実施形態では、治療用組成物は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３８バリアント抗体またはそのバリアント抗原結合性断片を含み、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である。

本開示は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域をコードする核酸を提供する。本開示は、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする核酸を提供する。

本開示は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する抗体の重鎖可変領域をコードする核酸、および配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする核酸を提供する。

本開示は、重鎖および軽鎖の両方を含むバリアント抗体をコードする核酸であって、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸を提供する。

本開示は、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸であって、重鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である核酸を提供する。本開示は、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸であって、軽鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である核酸を提供する。

本開示は、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸であって、重鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であり、核酸が、軽鎖由来の可変領域をコードし、軽鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である核酸を提供する。

本開示は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸であって、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３（ＳＥＱＩＤＮＯＳ：ＳＥＱＩＤＮＯＳ：３）および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である核酸を提供する。

本開示は、完全ヒト重鎖由来の可変領域および完全ヒト軽鎖由来の可変領域、ならびに必要に応じて可変重鎖領域および可変軽鎖領域を接続するリンカー（例えば、ペプチドリンカー）を有するポリペプチド鎖を含む一本鎖完全ヒト抗体をコードする核酸を提供する。一部の実施形態では、可変重鎖領域は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含み、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む可変軽鎖領域。

本開示は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を有するポリペプチド鎖を含むバリアント一本鎖抗体である一本鎖完全ヒト抗体をコードする核酸であって、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列のセットが、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３（ＳＥＱＩＤＮＯＳ：ＳＥＱＩＤＮＯＳ：ＳＥＱＩＤＮＯＳ：３）および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である核酸を提供する。一実施形態では、核酸は、可変重鎖領域および可変軽鎖領域を接続する必要に応じたリンカー（例えば、ペプチドリンカー）を含む一本鎖完全ヒト抗体をコードする。

本開示は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）、および配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第２のベクター（例えば、第２の発現ベクター）を提供する。本開示はまた、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）、および配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第２のベクター（例えば、第２の発現ベクター）を提供する。

本開示は、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を提供する。一実施形態では、第１のベクターはまた、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結されている。本開示はまた、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）であって、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸にも作動可能に連結されている第１のベクターを提供する。

本開示は、重鎖および軽鎖の両方を含むバリアント抗体をコードする核酸をコードするベクター（例えば、発現ベクター）であって、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有するベクターを提供する。

本開示は、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）であって、重鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である第１のベクターを提供する。本開示はまた、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸に作動可能に連結された第２のベクター（例えば、第２の発現ベクター）であって、軽鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である第２のベクター。

本開示は、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸に作動可能に連結されたベクター（例えば、発現ベクター）であって、重鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であり、ベクターが、軽鎖由来の可変領域をコードする核酸に作動可能に連結されており、軽鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるベクターを提供する。

本開示は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸に作動可能に連結されたベクター（例えば、発現ベクター）であって、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３（ＳＥＱＩＤＮＯＳ：ＳＥＱＩＤＮＯＳ：３）および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であるベクターを提供する。

本開示は、完全ヒト重鎖由来の可変領域および完全ヒト軽鎖由来の可変領域、および必要に応じて可変重鎖領域および可変軽鎖領域を接続するリンカー（例えば、ペプチドリンカー）を有するポリペプチド鎖を含む一本鎖完全ヒト抗体をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）であって、可変重鎖領域が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含み、可変軽鎖領域が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む第１のベクターを提供する。

本開示はまた、完全ヒト重鎖由来の可変領域および完全ヒト軽鎖由来の可変領域、および必要に応じて可変重鎖領域および可変軽鎖領域を接続するリンカー（例えば、ペプチドリンカー）を有するポリペプチド鎖を含む一本鎖完全ヒト抗体をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）であって、可変重鎖領域が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含み、可変軽鎖領域が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む第１のベクターを提供する。

本開示は、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持ち、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第２のベクター（例えば、第２の発現ベクター）を持つ宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、宿主細胞または宿主細胞の集団において、第１の発現ベクターは、重鎖可変領域の発現を指示し、第２の発現ベクターは、軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示はまた、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持ち、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第２のベクター（例えば、第２の発現ベクター）を持つ宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、宿主細胞または宿主細胞の集団において、第１の発現ベクターは、重鎖可変領域の発現を指示し、第２の発現ベクターは、軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示は、第１の宿主細胞または第１の宿主細胞の集団であって、第１の宿主細胞または第１の宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持つ第１の宿主細胞または第１の宿主細胞の集団、および第２の宿主細胞または第２の宿主細胞の集団であって、第２の宿主細胞または第２の宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第２のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持つ第２の宿主細胞または第２の宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、第１の発現ベクターは、第１の宿主細胞において、重鎖可変領域の発現を指示し、第２の発現ベクターは、第２の宿主細胞において、軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示はまた、第１の宿主細胞または第１の宿主細胞の集団であって、第１の宿主細胞または第１の宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持つ、第１の宿主細胞または第１の宿主細胞の集団、および第２の宿主細胞または第２の宿主細胞の集団であって、第２の宿主細胞または第２の宿主細胞由来の個々の宿主細胞が、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結された第２のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持つ第２の宿主細胞または第２の宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、第１の発現ベクターは、第１の宿主細胞において、重鎖可変領域の発現を指示し、第２の発現ベクターは、第２の宿主細胞において、軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示は、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結されたベクター（例えば、発現ベクター）を持ち、宿主細胞中のベクターが、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸にも作動可能に連結されている、宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、発現ベクターは、宿主細胞において、重鎖可変領域および軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示はまた、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む重鎖可変領域をコードする核酸に作動可能に連結されたベクター（例えば、発現ベクター）を持ち、宿主細胞中のベクターが、配列番号４または配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を含む軽鎖可変領域をコードする核酸にも作動可能に連結されている、宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、発現ベクターは、宿主細胞において、重鎖可変領域および軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示は、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持ち、重鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞はまた、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸に作動可能に連結された第２のベクター（例えば、第２の発現ベクター）を持ち（ｈａｒｂｏｒｓａｌｓｏｈａｒｂｏｒｓ）、軽鎖由来の可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である。一実施形態では、宿主細胞において、第１の発現ベクターは、重鎖可変領域の発現を指示し、第２の発現ベクターは、軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示は、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持ち、重鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であり、第１のベクターが、軽鎖由来の可変領域をコードする核酸に作動可能に連結されており、軽鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、第１の発現ベクターは、宿主細胞において、重鎖可変領域および軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示は、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、重鎖由来の可変領域および軽鎖由来の可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持ち、重鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一であり、第１のベクターが、軽鎖由来の可変領域をコードする核酸に作動可能に連結されており、軽鎖由来の可変領域のアミノ酸配列が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である、宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、第１の発現ベクターは、宿主細胞において、重鎖可変領域および軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示は、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むバリアント抗体断片であるＦａｂ完全ヒト抗体断片をコードする核酸に作動可能に連結されたベクター（例えば、発現ベクター）を持ち、重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３（ＳＥＱＩＤＮＯＳ：ＳＥＱＩＤＮＯＳ：３）および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかと、少なくとも９５％同一、または少なくとも９６％同一、または少なくとも９７％同一、または少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一である宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、発現ベクターは、宿主細胞において、重鎖／軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示は、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、以下のアミノ酸配列のセット：配列番号３および４（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）、配列番号５および４（本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）、配列番号６および４（本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）、配列番号７および２（本明細書において、３Ｇ３という）、配列番号９および２（本明細書において、３Ｅ１１という）、配列番号１０および２（本明細書において、３Ｈ１０という）、配列番号１１および１２（本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）、配列番号１３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）、配列番号１および４（本明細書において、３Ｅ１０という）、または配列番号３および１２（本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のいずれかをコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持つ宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、発現ベクターは、宿主細胞において、重鎖／軽鎖可変領域の発現を指示する。

本開示は、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、完全ヒト重鎖由来の可変領域および完全ヒト軽鎖由来の可変領域、および必要に応じて可変重鎖領域および可変軽鎖領域を接続するリンカー（例えば、ペプチドリンカー）を有するポリペプチド鎖を含む一本鎖完全ヒト抗体をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持ち、可変重鎖領域が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含み、可変軽鎖領域が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、発現ベクターは、宿主細胞において、一本鎖抗体の発現を指示する。

本開示はまた、宿主細胞または宿主細胞の集団であって、宿主細胞または宿主細胞の集団由来の個々の宿主細胞が、完全ヒト重鎖由来の可変領域および完全ヒト軽鎖由来の可変領域、および必要に応じて可変重鎖領域および可変軽鎖領域を接続するリンカー（例えば、ペプチドリンカー）を有するポリペプチド鎖を含む一本鎖完全ヒト抗体をコードする核酸に作動可能に連結された第１のベクター（例えば、第１の発現ベクター）を持ち、可変重鎖領域が、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１もしくは配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含み、可変軽鎖領域が、配列番号４もしくは配列番号１２のアミノ酸配列、またはそれらの組合せと、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９６％の配列同一性、または少なくとも９７％の配列同一性、または少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を含む宿主細胞または宿主細胞の集団を提供する。一実施形態では、発現ベクターは、宿主細胞において、一本鎖抗体の発現を指示する。

本開示は、標的細胞の成長もしくは増殖を阻害するための方法、または標的細胞を死滅させるための方法（例えば、細胞傷害性）であって、エフェクター細胞の集団を、標的細胞（例えば、ＣＤ３８を発現する標的細胞）の集団と、本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体（またはそのバリアント抗体断片）のいずれかの存在下、標的細胞を死滅させるために好適な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。一実施形態では、エフェクター細胞の集団は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含む。ＰＢＭＣは、Ｔ細胞、Ｂ細胞および／またはＮＫ細胞を含む、リンパ球を含み得る。一実施形態では、標的細胞の集団は、Ｒａｊｉ、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ、ＭＯＬＴ－４、Ｋａｒｐａｓ－７０７、ＲＥＨ、Ｕ－２６６／７０、Ｕ－６９８、ＲＰＭＩ－８２２６、Ａ５４９、Ｂリンパ球、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、またはＣＤ３８の発現と関連する疾患を有する対象由来の細胞を含む、ＣＤ３８を発現する細胞を含む。一実施形態では、標的細胞の集団は、ＣＤ３８を発現するように操作された任意の種類の遺伝子導入細胞である。一実施形態では、標的細胞の集団は、ＣＨＯ、ＨｅＬａ、ＨＥＫ２９３またはＰａｎｏｐｌｙ（商標）（ＣｒｅａｔｉｖｅＢｉｏｇｅｎｅ製、Ｓｈｉｒｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ）などのＣＤ３８を発現するように操作された細胞系を含む。一実施形態では、エフェクターの標的細胞に対する比は、約１：１、または約２：１、または約３：１、または約４：１、または約５：１、または約５～１０：１、または約１０～２０：１、または約２０～３０：１であり得る。

本開示は、標的細胞の食作用を促進するための方法であって、マクロファージ細胞の集団を、標的細胞（例えば、ＣＤ３８を発現する標的細胞）の集団と、本明細書に記載の抗ＣＤ３８バリアント抗体（またはそのバリアント抗体断片）のいずれかの存在下、標的細胞の食作用を促進するために好適な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。一実施形態では、マクロファージ細胞の集団は、単球をマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）と培養して、単球のマクロファージ細胞への増殖および分化を促進することによって、得ることができる。一実施形態では、マクロファージ細胞の集団は、ＣＤ１４を発現する。一実施形態では、標的細胞の集団は、Ｒａｊｉ、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ、ＭＯＬＴ－４、Ｋａｒｐａｓ－７０７、ＲＥＨ、Ｕ－２６６／７０、Ｕ－６９８、ＲＰＭＩ－８２２６、Ａ５４９、Ｂリンパ球、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、またはＣＤ３８の発現と関連する疾患を有する対象由来の細胞を含む、ＣＤ３８を発現する細胞を含む。一実施形態では、標的細胞の集団は、ＣＤ３８を発現するように操作された任意の種類の遺伝子導入細胞である。一実施形態では、標的細胞の集団は、ＣＨＯ、ＨｅＬａ、ＨＥＫ２９３またはＰＡＮＯＰＬＹなどのＣＤ３８を発現するように操作された細胞系を含む。一実施形態では、マクロファージ細胞の標的細胞に対する比は、約１：１、または約２：１、または約３：１、または約４：１、または約５：１、または約５～１０：１、または約１０～２０：１、または約２０～３０：１であり得る。

本開示は、ＣＤ３８の発現（例えば、過剰発現）と関連する疾患を有する対象を処置するための方法であって、対象に、本明細書に記載の完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、本明細書に記載のＦａｂ完全ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれか、および本明細書に記載の一本鎖ヒト抗ＣＤ３８抗体のいずれかからなる群から選択される抗ＣＤ３８バリアント抗体またはそのバリアント抗原結合性断片を含む有効量の治療用組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、ＣＤ３８の発現と関連する疾患は、白血病、リンパ腫、骨髄腫またはＢ細胞リンパ腫を含む血液がんである。一実施形態では、血液がんとしては、多発性骨髄腫（ＭＭ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＢおよびＴ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、形質細胞性骨髄腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、形質細胞腫、巨細胞骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンス・ジョーンズ骨髄腫、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ増殖性障害、免疫調節障害、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、および急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性または免疫細胞関連アミロイド症、ならびに意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症が挙げられる。
配列表

表１は、本明細書に開示される例示的な配列の一覧表を提供する。一実施形態では、抗ＣＤ３８抗原結合性タンパク質は、ＳＧＲモチーフがＮＧＲモチーフを置き換える重鎖可変領域を含み、例えば、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のいずれか１つにおいて、５４～５６位のＮＧＲモチーフ（表１における太字および下線付き）がＳＧＲモチーフで置き換えられてもよい。

表１：

表２：

追加配列：

抗ＣＤ３８ＩｇＧ１：重鎖定常領域：配列番号１４

抗ＣＤ３８ＩｇＧ１－ＳＰＰＣ：重鎖定常領域：配列番号１５

抗ＣＤ３８ＩｇＧ４：重鎖定常領域：配列番号１６

抗ＣＤ３８：ラムダ軽鎖定常領域：配列番号１７

抗ＣＤ３８：カッパ軽鎖定常領域：配列番号１８

ＣＤ３８抗原－ヒト（ＵｎｉＰｒｏｔＰ２８９０７）：配列番号１９

ＣＤ３８抗原－カニクイザル（ＵｎｉＰｒｏｔＱ５ＶＡＮ０）：配列番号２０

ＣＤ３８抗原－マウス（ＵｎｉＰｒｏｔＰ５６５２８）：配列番号２１

ＣＤ３８抗原－ラット（ＵｎｉＰｒｏｔＱ６４２４４）：配列番号２２

以下の実施例は、例示を意図しており、本開示の実施形態をさらに理解するために使用することができ、本教示の範囲を決して限定するものとして解釈されるべきではない。

（実施例１）
親抗体Ａ２およびバリアント抗体の比較抗原結合分析。

Ａ２親抗体、バリアント抗体および市販の抗ＣＤ３８抗体であるダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ）の結合動態を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して測定した。ｈｉｓタグ化ＣＤ３８タンパク質およびさまざまな抗ＣＤ３８バリアント抗体の間の動態学的相互作用を、ＢｉａｃｏｒｅＴ２００表面プラズモン共鳴（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、およそ２５℃で測定した。

ヒト抗体捕捉キット（カタログ番号ＢＲ－１００８－３９、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ製）からの抗ヒトＦｃ抗体を、標準的なＮ－ヒドロキシスクシンイミド／１－エチル－３－（－３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＮＨＳ／ＥＤＣ）カップリング方法論を使用して、およそ５０００の共鳴単位（ＲＵ）となるように、シリーズＳセンサーチップＣＭ５（カタログ番号ＢＲ－１００５－３０、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に固定化した。抗ＣＤ３８抗体（およそ２μｇ／ｍＬ）を、およそ１０μＬ／分の流速で６０秒間捕捉した。組換えヒトｈｉｓタグ化ＣＤ３８タンパク質（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ製、カタログ番号１０８１８－Ｈ０８Ｈ）を、０．０１ＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．４、０．１５ＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％ｖ／ｖのＳｕｒｆａｃｔａｎｔＰ２０（ＨＢＳＥＰ＋）のランニング緩衝液に連続希釈した。すべての測定は、３０μＬ／分の流速で、ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液中で実施した。表面を、３ＭのＭｇＣｌ_２で６０秒間再生した。１：１（ラングミュア）結合モデルを使用して、データをフィットさせた。ＳＰＲセンサーグラムを、図１（ダラツムマブ、ＪａｎｓｓｅｎＢｉｏｔｅｃｈ製）、図２（親抗体Ａ２）、図３（バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１）、図４（バリアント抗体３Ｇ３）および図５（バリアント抗体３Ｅ１０）に示す。結合動態を含む結合アッセイの結果を、図６に示した表にまとめる。結合アッセイは、それらの測定されたＫ_Ｄ値によって示される通り、バリアント抗体３Ｅ１０、３Ｇ３および３Ｈ１０ｍ１が、親抗体Ａ２と比較してＣＤ３８タンパク質への改善された親和性を示すこと、およびこれらのバリアント抗体が、ダラツムマブと比較してＣＤ３８タンパク質に対するより高い親和性を示すことを示す。

表面プラズモン共鳴も、６つのバリアント抗体の親和性をランク付けするために使用した（バリアント抗体３Ｅ１０はこの分析に含めなかった）。図１７のＳＰＲセンサーグラムは、最高から最低の親和性のランク付け順序３Ｇ３＞３Ｈ１０＞３Ｈ１０ｍ１＞３Ｅ１１＞３Ｅ３ｍ１＞３Ｇ８ｍ１を示す。

（実施例２）
親抗体Ａ２およびバリアント抗体の比較細胞結合分析。

親抗体Ａ２、バリアント抗体およびダラツムマブの非活性化Ｔ細胞または活性化Ｔ細胞に結合する能力を、フローサイトメトリーを使用して測定した。１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬまたは０．１μｇ／ｍＬの抗体の連続希釈物を、９６ウェルプレートのウェル中、１００μＬのＰＢＳ＋２％のＦＣＳの最終体積で、１×１０^５個のヒトＴ細胞（非活性化または活性化）に添加した。４℃で１５分後、ウェルを、ＰＢＳ＋２％のＦＣＳの溶液で洗浄した。細胞を、１：１，０００の最終濃度でＡＰＣ標識ヤギ抗ヒトＩｇＧを含有する１００μＬのＰＢＳ＋２％のＦＣＳの溶液に再懸濁させた。４℃で１５分後、細胞を、ＰＢＳ＋２％のＦＣＳの溶液で洗浄し、次いで、フローサイトメトリーによる分析のために１５０μＬのＰＢＳ＋２％のＦＣＳに再懸濁させた。これらの細胞結合アッセイについての対照は、（１）無関係のアイソタイプ対照抗体とインキュベートし、続いてＡＰＣ標識ヤギ抗ヒトＩｇＧとインキュベートされたＴ細胞、および（２）抗ＣＤ４７抗体で染色されたＴ細胞を含んでいた。図７、８Ａおよび８Ｂに示した結果は、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１、３Ｇ３および３Ｅ１０が、すべての試験された濃度で、親抗体Ａ２と比較して改善された細胞結合能力を示すこと、およびこれらのバリアント抗体が、ダラツムマブと同等の細胞結合能力を有することを実証する。

（実施例３）
親抗体Ａ２およびバリアント抗体の比較細胞結合分析。

親抗体Ａ２、バリアント抗体およびダラツムマブのＲＰＭＩ８２２６細胞に結合する能力を、フローサイトメトリーを使用して測定した。抗体の連続希釈物を、上記の実施例２に記載のようにして調製した。希釈された抗体を、上記の実施例２に記載の手順と同様に、１×１０^５個のＲＰＭＩ８２２６細胞に添加した。図９における結果は、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１、３Ｇ３および３Ｅ１０が、すべての試験された濃度で、親抗体Ａ２と比較して改善された細胞結合能力を示すこと、およびこれらのバリアント抗体が、ダラツムマブと同等の細胞結合能力を有することを実証する。

（実施例４）
親抗体Ａ２およびバリアント抗体の比較細胞結合分析。

親抗体Ａ２、バリアント抗体およびダラツムマブのＢリンパ腫細胞に結合する能力を、フローサイトメトリーを使用して測定した。１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬまたは０．０１μｇ／ｍＬの抗体の連続希釈物を、上記の実施例２に記載のようにして調製した。希釈された抗体を、上記の実施例２に記載の手順と同様に、１×１０^５個のＲａｊｉ細胞（図９）またはＲａｍｏｓ細胞（図１０）に添加した。

図１０および下記の表３における結果は、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１のＥＣ５０が、Ｒａｊｉ細胞に結合する場合に、親抗体Ａ２のＥＣ５０よりも低く、ダラツムマブのＥＣ５０と同等であることを示す。

図１１および下記の表４における結果は、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１のＥＣ５０が、Ｒａｍｏｓ細胞に結合する場合に、親抗体Ａ２のＥＣ５０よりも低く、ダラツムマブのＥＣ５０と同等であることを示す。

表３：

表４：

（実施例５）
親抗体Ａ２およびバリアント抗体の比較細胞結合分析。

親抗体Ａ２、バリアント抗体およびダラツムマブの初代Ｔ細胞に結合する能力を、フローサイトメトリーを使用して測定した。１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬまたは０．０１μｇ／ｍＬの抗体の連続希釈物を、上記の実施例２に記載のようにして調製した。希釈された抗体を、上記の実施例２に記載の手順と同様に、１×１０^５個のヒト初代Ｔ細胞（図１２）に添加した。

図１２および下記の表５における結果は、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１および３Ｇ３のＥＣ５０が、初代Ｔ細胞に結合する場合に、親抗体Ａ２のＥＣ５０よりも低いが、ダラツムマブのＥＣ５０ほど低くはないことを示す。

表５：

（実施例６）
親抗体Ａ２およびダラツムマブの交差反応性分析。

親抗体Ａ２およびダラツムマブのマウスおよびカニクイザルＣＤ３８タンパク質に結合する能力を分析した。９６ウェルのＮｉ－ＮＴＡプレートを使用して、５０μＬの組換えヒト（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ、カタログ番号１０８１８－Ｈ０８Ｈ）、マウス（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ、カタログ番号５０１９１－Ｍ０８Ｈ）、またはカニクイザル（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ、カタログ番号９００５０－Ｃ０８Ｈ）のＣＤ３８／Ｈｉｓタグ（ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ）を捕捉した。室温で３０分間インキュベートした後、ウェルを、ＰＢＳ－０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＰＢＳＴ）で３回洗浄した。カゼインに希釈された５０μＬの抗体（約１μｇ／ｍＬ）を添加し、室温で、振とうしながら３０分間インキュベートした。プレートを、ＰＢＳＴで３回洗浄し、続いて、５０μＬの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートヤギ抗ヒトＦｃ（カゼイン中１：１０００）と３０分間インキュベートした。洗浄した後、２５μＬの３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を添加し、室温で３０分間展開した。２５μＬの２ＭのＨ_２ＳＯ_４を使用して反応を停止し、ＯＤを４５０ｎｍで読み取った。図１３に示したグラフは、親抗体Ａ２およびダラツムマブが、ヒトＣＤ３８タンパク質に結合するが、マウスＣＤ３８タンパク質に結合しないことを示す。特に、親抗体Ａ２は、カニクイザルＣＤ３８タンパク質に結合するが、ダラツムマブは結合しない。この結果は、親抗体Ａ２が、ＣＤ３８に基づく免疫療法研究のために、非ヒト霊長類における毒性評価を可能にし得ることを示す。

（実施例７）
親抗体Ａ２およびバリアント抗体の交差反応性分析。

親抗体Ａ２、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１および３Ｇ３、ならびにダラツムマブのカニクイザルＴ細胞に結合する能力を分析した。

カニクイザルの血液由来の末梢血リンパ球を、抗ＣＤ３ＦＩＴＣ抗体と示された抗ＣＤ３８抗体とで染色した。ダラツムマブを除くすべての試薬は、カニクイザルＴ細胞と反応性であった。図１４における結果は、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１および３Ｇ３が、カニクイザルＴ細胞に結合するが、ダラツムマブが結合しないことを示す。

（実施例８）
親抗体Ａ２およびバリアント抗体のＡＤＣＰ分析。

親抗体Ａ２、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１および３Ｇ３、ならびにダラツムマブの抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）活性を示す能力を分析した。

マクロファージを、精製ヒト単球を３０ｎｇ／ｍＬのマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）と６～７日間培養することによって調製した。単球を、ビオチン抗ヒトＣＤ１４に対する反応性によって末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から得て、続いて磁気抗ビオチンビーズを添加し、磁石に取り付けられたカラムの通過による標識集団の陽性選択を行った。これは、典型的には、＞９０％純粋なＣＤ１４陽性単球の集団をもたらした。

食作用アッセイの前日に、バーキットＢリンパ腫細胞系のＲａｍｏｓ由来の細胞を、蛍光色素のカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）で標識した。Ｒａｍｏｓ細胞を、収集し、５００ｇで５分間遠心分離し、ペレット化した細胞を、９００μＬのＰＢＳに再懸濁させた。次いで、１００μＬの５μＭのＣＦＳＥの溶液を、細胞に添加した（最終ＣＦＳＥ濃度：５００ｎＭ）。３７℃で８分後、細胞を、ＲＰＭＩ＋１０％のＦＣＳで２回洗浄し、次いで、再培養した。

食作用活性を測定するために、１×１０^５個のマクロファージを、１ｍＬあたり１０μｇの抗ＣＤ３８抗体の存在下または非存在下、９６ウェルプレートのウェル中、５×１０^３個のＲａｍｏｓ細胞と培養した。３７℃での３時間のインキュベーション後、細胞を、フィコエリトリン（ＰＥ）コンジュゲート抗ヒトＣＤ１１ｂで染色して、マクロファージを特定した。次いで、細胞をフローサイトメトリーによって分析し、ＣＤ１１ｂ染色およびＣＦＳＥ標識の両方に対して陽性であった細胞として食細胞活性を検出した。

図１５に示した棒グラフは、親抗体Ａ２、ならびにバリアント抗体３Ｈ１０ｍ１および３Ｇ３が、ダラツムマブと比較してより高いレベルのＡＤＣＰ活性を示したことを実証する。

（実施例９）
親抗体Ａ２およびバリアント抗体のＡＤＣＣ分析。

親抗体Ａ２、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１および３Ｇ３、ならびにダラツムマブの抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を示す能力を分析した。

ＮＫ細胞は、ＡＤＣＣアッセイにおけるエフェクター集団としての機能を果たした。ＮＫ細胞を、ヒトＮＫ細胞富化キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から調製した。調製したら、ＮＫ細胞を、ＩＬ－２（１００Ｕ／ｍＬ）を含有するＲＰＭＩ＋１０％のＦＣＳ中で培養した。３７℃および５％のＣＯ_２での培養の１日後、ＮＫ細胞を収集し、５００ｇで５分間の遠心分離によって洗浄し、次いで、ＲＰＭＩ＋１０％のＦＣＳに再懸濁させ、血球計を使用して計数した。

抗ＣＤ３８抗体を、１０μｇ／ｍＬまたはその示された希釈で、９６ウェル白色プレートのウェルにおいて１００μＬのＲＰＭＩ＋１０％のＦＣＳ中の５×１０^３個のＲａｊｉまたは５×１０^３個のＴ細胞に添加した。３７℃および５％のＣＯ_２で２０分間インキュベートした後、細胞を、ＲＰＭＩ＋２％のＦＣＳで洗浄し、続いて１．５×１０^５個のＮＫ細胞を添加して、１０：１のエフェクターの標的に対する比を与えた。細胞を、３７℃および５％のＣＯ_２で最低４時間インキュベートし、続いて、ＣｙｔｏＴｏｘ－Ｇｌｏ（商標）キットを使用して、製造者の指示に従って細胞傷害性を測定し、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎにおいて発光を決定した。対照は、一次抗体が添加されなかったことを除いて上記のようにして処理された細胞からなり、無関係なアイソタイプが一致した対照抗体を除いて上記のようにして処理された細胞を、抗ＣＤ３８抗体の代わりに使用した。

図１６のグラフは、バリアント抗体３Ｈ１０ｍ１（ラインＤ）および３Ｇ３（ラインＥ）が、親抗体Ａ２（ラインＡ）およびダラツムマブ（ラインＢ）と比較して、細胞傷害性を促進するより高い能力を示すことを示す。

（実施例１０）
親抗体Ａ２およびバリアント抗体の熱的安定性。

ＵｎｃｈａｉｎｅｄＬａｂｓ製のＵＮｃｌｅを使用して、Ｔｍに関して、蛍光を使用して熱的安定性を測定した。典型的な実行では、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の９μＬの抗体をロードした。熱の勾配は、１℃／分のスキャン速度で２０℃～９０℃で行い、２５０～７２０ｎｍの全スペクトル範囲の蛍光を、ＣＣＤデジタルカメラを使用してキャプチャーした。ＵＮｃｌｅソフトウェアは、ＢＣＭによって計算された蛍光曲線、および熱転移温度の中点（Ｔｍ、または熱転移温度）を自動的に表示する。結果を、下記の表６にまとめる。

表６：

Claims

重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３８抗原結合性タンパク質もしくは完全ヒト抗ＣＤ３８抗体、またはそれらの抗原結合性断片であって、
前記重鎖可変領域が、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２および重鎖ＣＤＲ３を含み、前記軽鎖可変領域が、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２および軽鎖ＣＤＲ３を含み；
（ａ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号３４のアミノ酸配列を有するか；（ｂ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号３５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号３８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号４０のアミノ酸配列を有するか；（ｃ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号４６のアミノ酸配列を有するか；（ｄ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号４７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号５０のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号５２のアミノ酸配列を有するか；（ｅ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号５８のアミノ酸配列を有するか；（ｆ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号６４のアミノ酸配列を有するか；（ｇ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号７０のアミノ酸配列を有するか；（ｈ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号７４のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号７６のアミノ酸配列を有するか；（ｉ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号８２のアミノ酸配列を有するか；または（ｊ）前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号８３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号８７のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号８８のアミノ酸配列を有する、
抗ＣＤ３８抗原結合性タンパク質もしくは完全ヒト抗ＣＤ３８抗体、またはそれらの抗原結合性断片。
前記重鎖可変領域が、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項１に記載の抗原結合性タンパク質、抗体またはそれらの抗原結合性断片。
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質もしくは完全ヒト抗ＣＤ３８抗体、またはそれらの抗原結合性断片であって、前記重鎖可変領域が、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する抗原結合性タンパク質もしくは完全ヒト抗ＣＤ３８抗体、またはそれらの抗原結合性断片。
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質もしくは完全ヒト抗ＣＤ３８抗体、またはそれらの抗原結合性断片であって、前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域が、それぞれ、配列番号３および４（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１という）；それぞれ、配列番号５および４（例えば、本明細書において、３Ｇ８ｍ１という）；それぞれ、配列番号６および４（例えば、本明細書において、３Ｅ３ｍ１という）；それぞれ、配列番号７および２（例えば、本明細書において、３Ｇ３という）；それぞれ、配列番号９および２（例えば、本明細書において、３Ｅ１１という）；それぞれ、配列番号１０および２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０という）；それぞれ、配列番号１１および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０Ｎという）；それぞれ、配列番号１３および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ＮＳという）；それぞれ、配列番号１および４（例えば、本明細書において、３Ｅ１０という）；または、それぞれ、配列番号３および１２（例えば、本明細書において、３Ｈ１０ｍ１ｇという）のアミノ酸配列を含み、必要に応じて、前記重鎖可変領域の５４～５６位のＮＧＲモチーフが、ＳＧＲモチーフに置き換わっている、抗原結合性タンパク質もしくは完全ヒト抗ＣＤ３８抗体、またはそれらの抗原結合性断片。
Ｆａｂ断片を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗原結合性断片。
一本鎖抗体を含み、前記重鎖可変ドメイン、前記軽鎖可変ドメインが、ペプチドリンカーで互いに接続されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗原結合性断片。
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４クラスの抗体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質または完全ヒト抗ＣＤ３８抗体。
ヒトおよびカニクイザル由来のＣＤ３８タンパク質に結合する、先行する請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片。
ＣＤ３８タンパク質を発現する細胞に結合する、先行する請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片。
ＣＤ３８タンパク質を発現するヒト骨髄腫細胞に結合する、先行する請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片。
先行する請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
請求項３に記載の抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチドをコードする第１の核酸であって、前記抗体の重鎖可変領域の前記アミノ酸配列が、配列番号３、５、６、７、９、１０、１１または１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する、第１の核酸、および請求項２に記載の抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチドをコードする第２の核酸であって、前記抗体の軽鎖可変領域の前記アミノ酸配列が、配列番号４または１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する、第２の核酸。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片をコードする１つまたは複数の核酸。
請求項１２に記載の第１および第２の核酸に作動可能に連結している１つまたは複数のプロモーターを含む１つまたは複数の発現ベクター。
請求項１３に記載の１つまたは複数の核酸に作動可能に連結している１つまたは複数のプロモーターを含む１つまたは複数の発現ベクター。
請求項１４または１５に記載の１つまたは複数の発現ベクターを持つ宿主細胞。
前記抗体の重鎖可変領域を含む第１のポリペプチド、および前記抗体の軽鎖可変領域を含む第２のポリペプチド、または前記抗原結合性タンパク質、抗体もしくは抗原結合性断片を調製するための方法であって、請求項１６に記載の宿主細胞の集団を、前記第１のポリペプチドおよび前記第２のポリペプチド、または前記抗体もしくは抗原結合性断片を発現するために好適な条件下で培養するステップを含む方法。
前記宿主細胞の前記集団から、発現した前記第１のポリペプチドおよび発現した前記第２のポリペプチド、または発現した前記抗体もしくは抗原結合性断片を回収するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
ＣＤ３８を発現する細胞を死滅させるための方法であって、（ｉ）エフェクター細胞の集団を、（ｉｉ）ＣＤ３８を発現する標的細胞の集団と、（ｉｉｉ）請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片の存在下、前記ＣＤ３８を発現する細胞を死滅させるために好適な条件下で接触させるステップを含み、必要に応じて、ｉｎｖｉｔｒｏの方法である方法。
ＣＤ３８過剰発現またはＣＤ３８陽性がんと関連する疾患を有する対象を処置するための方法であって、前記対象に、請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片を含む有効量の治療用組成物を投与するステップを含む方法。
ＣＤ３８陽性がんを有する対象を処置するための方法であって、前記ＣＤ３８陽性がんが、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫またはＢ細胞骨髄腫を含み、前記対象に、請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片を含む有効量の治療用組成物を投与するステップを含む方法。
ＣＤ３８の発現と関連する疾患を有する対象を処置するための方法であって、前記ＣＤ３８の発現と関連する前記疾患が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＢおよびＴ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、形質細胞性骨髄腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、形質細胞腫、巨細胞骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンス・ジョーンズ骨髄腫、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ増殖性障害、免疫調節障害、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、および急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性または免疫細胞関連アミロイド症、ならびに意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症であり、前記方法が、前記対象に、請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性断片を含む有効量の治療用組成物を投与するステップを含む、方法。