JP2022525779A - 6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を使用してリンパ腫を治療するため治療方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、6.8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(CPI-613、デビミスタット(devimistat))またはその薬学的に許容可能な塩を使用して、任意選択で、第2の治療剤(好ましくは、ベンダムスチン塩酸塩)と組み合わせて、リンパ腫を治療するための方法、組成物、および医療用キットに関する。治療されるリンパ腫の好ましい形態は、再発性または難治性のバーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫、および再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を含む。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年3月19日に出願された米国仮特許出願第62/820,767号の利益および優先権を主張し、その内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年3月19日に出願された米国仮特許出願第62/820,767号の利益および優先権を主張し、その内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を使用してリンパ腫を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。
バーキットリンパ腫/白血病(BL)は、c-Mycの過剰発現によって古典的に特徴付けられる高度に侵襲的な血液学的B細胞悪性腫瘍である。バーキットの古典的な種類は、固有の、孤発的な、かつ免疫不全の症状を含む。これらの腫瘍の急速な増殖速度により、治療の主体は、積極的な化学療法および免疫療法を含む。R-EPOCHなどの強化併用化学療法レジメンは満足のいく奏効を提供することができるが、一部の患者は治癒せず、これらの症例におけるサルベージ率は極めて低い(Dunleavy K.et al.,“Low-intensity therapy in adults with Burkitt’s lymphoma,”New Engl J Med.2013;369(20):1915)。NCCNガイドラインは、確定的な第二選択療法は存在しないことを述べる。
mycがん遺伝子によって駆動される、びまん性大細胞B細胞リンパ腫の高度に侵襲的なサブセットが、特定されている。mycおよび抗アポトーシス遺伝子bcl-2の二重転座または三重転座を有する患者は、劣性予後を有する(Horn H.et al.,“MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma,”Blood,2013 Mar;121(12):2253-63)。R-CHOP療法は劣性の転帰をもたらすが、R-EPOCHは好適であり得る(Howlett C.et al.,“Front-line,dose-escalated immunochemotherapy is associated with a significant progression-free survival advantage in patients with double-hit lymphomas:a systematic review and meta-analysis,”Br J Haematol.,2015 Aug;170(4):504-14)。それにもかかわらず、患者の20%は、実行可能なサルベージ戦略を用いないと再発性/難治性疾患を有することになる。
再発性もしくは難治性のホジキンリンパ腫(HL)または非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する患者に対する自己造血細胞移植(AuHCT)が後に続くサルベージ療法は、患者のサブセットにのみ有効である(Hagberg H.and Gisselbrecht C.,“Randomised phase III study of R-ICE versus R-DHAP in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)followed by high-dose therapy and a second randomisation to maintenance treatment with rituximab or not:an update of the CORAL study,”Ann Oncol.2006;17 Suppl 4:iv31-32)。再発性のHLはより良好な転帰を有する可能性があり、患者の71%が、AuHCTで有害事象を有せず、長期生存を達成したと報告されている(Majhail NS et al.,“Long-term results of autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma,”Biol Blood Marrow Transplant.2006;12:1065-1072)。侵襲性のNHL(すなわち、リンパ節に腫瘍としてしばしば存在する高悪性度のBおよびT細胞NHL)について、再発性または難治性の疾患における転帰は、それほど楽観的でない。移植適格患者の3分の1は、長期的な無病生存を得ることができるが、移植不適格である患者または移植後に再発する患者については、サルベージ療法は、ほとんど持続的な寛解をもたらさない。
したがって、これらの白血病患者のためのより追加的な治療オプションに対する明らかに満たされていない医学的必要性が、存在する。本発明は、この必要性に対処し、他の関連する利点を提供する。
本発明は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を使用してリンパ腫を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。リンパ腫は、例えば、再発性または難治性であり得る。リンパ腫は、例えば、再発性もしくは難治性のバーキットリンパ腫、ダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫、再発性もしくは難治性のホジキンリンパ腫、または再発性もしくは難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫であり得る。6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、イオン対形成剤を含む医薬組成物などの医薬組成物として製剤化され得る。6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩などの併用療法で使用される他の薬剤を含有する医薬組成物とは別に、患者への投与のための医薬組成物として製剤化され得る。
したがって、本発明の一態様は、リンパ腫を治療するための方法を提供する。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも2週間の治療サイクルに従って投与することを含み、リンパ腫を治療するために、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の間に投与されるが、第1の週の後には投与されず、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に、約2,500mg/m2以下の用量で投与される。
本発明の別の態様は、リンパ腫を治療するための医療用キットを提供する。医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む治療剤、および(ii)少なくとも2週間の治療サイクルを使用して患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を含む場合があり、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の間に投与されるが、第1の週の後には投与されず、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に、約2,500mg/m2以下の用量で投与される。取扱説明書は、例えば、静脈内投与によるなどの、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸または薬学的に許容可能な塩のための投与経路を指定し得る。
本発明の前述の態様は、以下の発明を実施するための形態において、追加の実施形態とともにより詳細に記載される。
本発明は、少なくとも2週間の治療サイクルを使用して6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩でリンパ腫を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供し、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の間に投与されるが、第1の週の後には投与されず、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に、約2,500mg/m2以下の用量で投与される。リンパ腫は、例えば、再発性または難治性として特徴付けられ得る。6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、イオン対形成剤を含む医薬組成物などの医薬組成物として製剤化され得る。6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩などの併用療法で使用される他の薬剤を含有する医薬組成物とは別に、患者への投与のための医薬組成物として製剤化され得る。本発明の実施は、別途示されない限り、有機化学、薬理学、および生化学の従来の技法を用いる。かかる技法は、“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming,eds.,1991-1992)などの文献において説明され、参照によって組み込まれている。本発明の様々な態様は、以下の節に記載されるが、1つの特定のセクションに記載される本発明の態様は、いずれの特定の節にも限定されるべきでない。
I.定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句が、以下に定義される。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句が、以下に定義される。
「a」、「an」、および「the」という用語は、本明細書で使用される場合、「1つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数を含む。
本発明の組成物に含有されるある特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、RおよびSエナンチオマー、ジアステレオマー、(D)異性体、(L)異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、すべてのかかる化合物を本発明の範囲に入るものとして企図する。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、本発明の方法によって治療される生物を指す。かかる生物は、好ましくは、哺乳動物(例えば、ネズミ、サル、ウマ(equine)(ウマ(horse))、ウシ(bovine)(ウシ(cattle))、ブタ、イヌ、ネコなど)を含むが、これらに限定されない。「患者」という用語は、最も好ましくは、ヒトを指す。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」は、状態、疾患、障害など、もしくはそれらの症状の改善をもたらす、任意の効果、例えば、低下すること、低減すること、調節すること、改善すること、または消失させることを含む。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、組成物をヒトへの投与に好適にする不活性または活性な担体との活性剤の組み合わせを指す。
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に相応する許容可能な毒性、刺激、アレルギー応答、および他の問題または合併症を伴う、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、それらの化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、ヒトにおける使用に好適な標準的な薬学的担体のうちのいずれかを指す。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むことができる。担体、安定剤、および補助剤の例については、例えば、Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences,15th Ed.,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、ヒトへの投与に好適な本発明の化合物の任意の塩(例えば、酸または塩基)を指す。当業者に既知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基に由来し得る。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、などを含むが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間体として有用である塩の調製に用いられ得る。塩基の例は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、水酸化物、アンモニア、および式NW3の化合物(式中、WはC1-4アルキルである)などを含むが、これらに限定されない。
塩のさらなる例は、米国特許第8,263,653号に記載のイオン対形成剤を使用して作製される塩を含み、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。またさらなるイオン対形成剤は、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection and Use,UIPAC,Wiley-VCH,P.H.Stahl,ed.からの指針を用いて選択され得、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
塩のさらなる例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩(camphorsulfonate)、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩(flucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。塩のさらに他の例は、Na+、NH4
+、およびNW4
+(式中、WはC1-4アルキル基である)などの好適なカチオンと配合された本発明の化合物のアニオンを含む。「アルキル」という用語は、従来技術で認識されており、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。
特定の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、以下の酸から調製されるものである:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、パリシル(palicylic)酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。ある特定の他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩である。
治療的使用に対しては、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容可能であるとして企図される。しかしながら、非薬学的に許容可能である酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製または精製における使用を見出し得る。
記載全体を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、含む(including)、もしくは含む(comprising)と記載されている場合、またはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含む(including)、もしくは含む(comprising)と記載されている場合、追加的に、列挙された構成要素から本質的になるか、またはそれらからなる本発明の組成物およびキットがあること、ならびに列挙された処理ステップから本質的になるか、またはそれらからなる本発明によるプロセスおよび方法があることが、企図される。
一般的な事柄として、パーセンテージを指定する組成物は、別途指定されない限り、重量による。さらに、変数に定義が伴わない場合、次いで、変数の以前の定義が支配する。
II.治療用途
本発明は、リンパ腫を治療するための方法を提供する。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも2週間の治療サイクルに従って投与することを含み、リンパ腫を治療するために、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の間に投与されるが、第1の週の後には投与されず、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に、約2,500mg/m2以下の用量で投与される。方法は、本明細書に記載の1つ以上の特徴に従ってさらに特徴付けられ得る。
本発明は、リンパ腫を治療するための方法を提供する。方法は、投与を必要とする患者に、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも2週間の治療サイクルに従って投与することを含み、リンパ腫を治療するために、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の間に投与されるが、第1の週の後には投与されず、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に、約2,500mg/m2以下の用量で投与される。方法は、本明細書に記載の1つ以上の特徴に従ってさらに特徴付けられ得る。
リンパ腫の種類
方法は、リンパ腫の重症度または種類に従ってさらに特徴付けられ得る。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、がんが1つのリンパ節領域にのみ見出されるか、またはがんが1つのリンパ節外臓器もしくは部位に浸潤しているが、いずれのリンパ節領域にも浸潤していない、ステージIリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、隔膜の同じ側の他のリンパ節領域におけるがんの有無に関係なく、がんが隔膜の同じ側の2つ以上のリンパ節領域に見出されるか、またはがんが1つの臓器およびその所属リンパ節に関与する、ステージIIリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、隔膜の両側のリンパ節にがんがあるステージIIIリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、がんがリンパ節を超えて1つ以上の臓器に広がっているステージIVリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、進行性または難治性である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は再発性(recurrent)または再発性(relapsed)である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、再発性または難治性である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、T細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、B細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、以前に治療を受けていない。ある特定の実施形態では、患者は、造血細胞移植を受けていない。ある特定の実施形態では、患者は、造血細胞移植を受けている。
方法は、リンパ腫の重症度または種類に従ってさらに特徴付けられ得る。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、がんが1つのリンパ節領域にのみ見出されるか、またはがんが1つのリンパ節外臓器もしくは部位に浸潤しているが、いずれのリンパ節領域にも浸潤していない、ステージIリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、隔膜の同じ側の他のリンパ節領域におけるがんの有無に関係なく、がんが隔膜の同じ側の2つ以上のリンパ節領域に見出されるか、またはがんが1つの臓器およびその所属リンパ節に関与する、ステージIIリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、隔膜の両側のリンパ節にがんがあるステージIIIリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、がんがリンパ節を超えて1つ以上の臓器に広がっているステージIVリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、進行性または難治性である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は再発性(recurrent)または再発性(relapsed)である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、再発性または難治性である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、T細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、B細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、以前に治療を受けていない。ある特定の実施形態では、患者は、造血細胞移植を受けていない。ある特定の実施形態では、患者は、造血細胞移植を受けている。
ある特定の実施形態では、リンパ腫は、バーキットリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、再発性または難治性のバーキットリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が少なくとも1回の以前の治療ラインに失敗している再発性または難治性のバーキットリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が以前の骨髄移植に失敗している再発性または難治性のバーキットリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、ダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫(DHL/THL)である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、T細胞非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、再発性または難治性のホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けていないホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けているホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けていない非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けている非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けていないT細胞非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けているT細胞非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けていない再発性または難治性のホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けている再発性または難治性のホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けていない再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けているか、または受けていない再発性または難治性のホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者がブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している再発性または難治性のホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者がブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗し、かつ造血細胞移植を受けている再発性または難治性のホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者がブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗し、かつ造血細胞移植を受けていない再発性または難治性のホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けている再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けていない再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けている再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、リンパ腫は、患者が造血細胞移植を受けているか、または受けていない再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫である。
治療剤を患者に投与する一般的な態様
一般に、治療剤は、疾患または障害を治療するのに十分な治療有効量で患者に送達される。治療は、1日以上の日に1回または複数回以上の投与を伴うことがあり、投薬量は、所望の効果を達成するために個々の医療従事者によって調整され得る。好ましくは、使用される薬剤の投与量は、腫瘍細胞と主に相互作用して、正常細胞を比較的無傷にしておくのに十分であるべきである。
一般に、治療剤は、疾患または障害を治療するのに十分な治療有効量で患者に送達される。治療は、1日以上の日に1回または複数回以上の投与を伴うことがあり、投薬量は、所望の効果を達成するために個々の医療従事者によって調整され得る。好ましくは、使用される薬剤の投与量は、腫瘍細胞と主に相互作用して、正常細胞を比較的無傷にしておくのに十分であるべきである。
投与量は、単回用量で、または1日に1回~4回またはそれ以上などの個々の分割された用量の形態で投与され得る。好ましくは、1日投薬量は、単回用量で投与される。対象における反応がある特定の用量で不十分である場合、さらにより高い用量(または異なる、より局所的な送達経路による有効なより高い用量)は、患者の耐性の範囲まで用いられ得る。
併用療法のために、併用療法における成分は、特定の順序で、かつ/または治療サイクルに従って同じもしくは異なる日に投与され得る。例えば、ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つの用量は、治療サイクルにおけるより早い日などの第2の治療剤を投与する前に、患者に投与される。ある特定の他の実施形態では、併用療法の活性成分は、治療サイクルの同じ日に投与され得、例えば、同時に共投与される。ある特定の実施形態では、治療サイクルは、患者への利益を最大にするために1回以上繰り返され得る。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩
ある特定の実施形態では、治療剤は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸である。ある特定の他の実施形態では、治療剤は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の塩である。ある特定の実施形態では、治療剤は、トリエタノールアミンとのイオン対の形態での6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸である。ある特定の実施形態では、治療剤は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のトリエタノールアミン塩である。
ある特定の実施形態では、治療剤は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸である。ある特定の他の実施形態では、治療剤は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の塩である。ある特定の実施形態では、治療剤は、トリエタノールアミンとのイオン対の形態での6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸である。ある特定の実施形態では、治療剤は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のトリエタノールアミン塩である。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物中に製剤化され得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸および薬学的に許容可能な担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のイオン対および薬学的に許容可能な担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、トリエタノールアミンとのイオン対の形態で6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、デキストロースおよび水をさらに含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、トリエタノールアミンおよび6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を、約10:1~約1:10のトリエタノールアミン対6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のモル比で含む。ある特定の実施形態では、トリエタノールアミン対6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のモル比は、約10:1~約5:1である。ある特定の実施形態では、トリエタノールアミン対6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のモル比は、約8:1である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、1Mの水性トリエタノールアミン中の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の50mg/mLの溶液を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、注射用の滅菌水性5%デキストロース(D5W)で50mg/mLから4mg/mLまで薄く希釈された1Mの水性トリエタノールアミン中の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の溶液を含む。
使用され得る例示的なイオン対形成剤は、例えば、三級アミン(トリエタノールアミンなど)、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、メフェナム酸、およびトロメタミンなどの他のアミン、ならびにそれらの組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、イオン対形成剤は、有機ブレンステッド塩基である。ある特定の他の実施形態では、イオン対形成剤は、アミン化合物である。さらに他の実施形態では、イオン対形成剤は、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アミノ置換脂肪族アルコール、ヒドロキシモノアルキルアミン、ヒドロキシジアルキルアミン、ヒドロキシトリアルキルアミン、アミノ置換ヘテロ脂肪族アルコール、アルキルジアミン、置換アルキルジアミン、または少なくとも1つの環窒素原子を含有する任意選択で置換されたヘテロアリール基である。
追加の例示的なイオン対形成剤は、例えば、ポリエチレンイミン、ポリグルタミン酸、アンモニア、L-アルギニン、ベネタミンベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2’-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、および水酸化亜鉛を含む。ある特定の他の実施形態では、イオン対形成剤は、ジイソプロパノールアミン、3-アミノ-1-プロパノール、メグルミン、モルホリン、ピリジン、ナイアシンアミド、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、2-((2-ジメチルアミノ)エトキシ)エタノール、2-(ジメチルアミノ)エタノール、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、または水酸化アンモニウムである。ある特定の他の実施形態では、イオン対形成剤は、例えば水酸化セシウムなどの、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である。
例示的な投与経路
治療方法は、投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、中心静脈カテーテルを介した2時間にわたるIV注入として投与される。
治療方法は、投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、中心静脈カテーテルを介した2時間にわたるIV注入として投与される。
投与量およびレジメン
治療方法は、患者に投与される6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。本明細書で使用される場合、列挙される用量は、より高い分子量の薬学的に許容可能な塩が遊離酸の代わりに投与される場合、塩の用量が列挙される用量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を提供するために比例的に高くなるように投与される6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の量を指す。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約3,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約3,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約500mg/m2の投薬量で投与される。
治療方法は、患者に投与される6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。本明細書で使用される場合、列挙される用量は、より高い分子量の薬学的に許容可能な塩が遊離酸の代わりに投与される場合、塩の用量が列挙される用量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を提供するために比例的に高くなるように投与される6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の量を指す。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約3,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約3,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約2,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約1,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される任意の日に、約500mg/m2の投薬量で投与される。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩の1日用量は、治療されている特定のリンパ腫に基づいて変化し得る。例えば、上記の1日用量のうちのいずれかは、再発性または難治性である古典的ホジキンリンパ腫またはT細胞非ホジキンリンパ腫を含む古典的ホジキンリンパ腫またはT細胞非ホジキンリンパ腫を治療するのに好適であり得る。再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、それが患者に投与される任意の日に、約2,500mg/m2の投薬量で投与される。ダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、それが患者に投与される任意の日に、約2,500mg/m2の投薬量で投与される。MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有するダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫(DHL/THL)を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、それが患者に投与される任意の日に、約2,500mg/m2の投薬量で投与される。
ある特定の実施形態では、治療方法は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与するために使用される投与レジメンに従って特徴付けられ得る。したがって、ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも2週間の治療サイクルに従って投与され、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の間に投与されるが、第1の週の後には投与されない。ある特定の実施形態では、治療サイクルは、2週間である。ある特定の実施形態では、治療サイクルは、3週間である。ある特定の実施形態では、治療サイクルは、4週間である。ある特定の実施形態では、治療サイクルは、誘導相および維持相を含み、誘導相における投与レジメンは、維持相における投与レジメンと異なる。ある特定の実施形態では、維持相治療サイクルは、少なくとも1回繰り返される。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも2つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも3つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも4つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも5つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも6つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも7つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも10のサイクルを含む。
再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、誘導相、続いて維持相を含む治療サイクルに従って投与され、誘導相は2つの2週間のサイクルを含み、維持相は1つ以上の3週間のサイクルを含み、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~5日目に投与される。MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫(DHL/THL)を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、誘導相、続いて維持相を含む治療サイクルに従って投与され、誘導相は2つの2週間のサイクルを含み、維持相は1つ以上の3週間のサイクルを含み、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~5日目に投与される。ダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、誘導相、続いて維持相を含む治療サイクルに従って投与され、誘導相は2つの2週間のサイクルを含み、維持相は1つ以上の3週間のサイクルを含み、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~5日目に投与される。ある特定の実施形態では、維持相治療サイクルは、少なくとも1回繰り返される。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも2つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも3つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも4つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも5つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも6つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも7つのサイクルを含む。ある特定の実施形態では、維持相は、少なくとも10のサイクルを含む。
再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、誘導相、続いて維持相を含む治療サイクルに従って投与され、誘導相は2つの2週間のサイクルを含み、維持相は1つ以上の3週間のサイクルを含み、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~5日目に約2,500mg/m2の1日投薬量で投与される。MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫(DHL/THL)を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、誘導相、続いて維持相を含む治療サイクルに従って投与され、誘導相は2つの2週間のサイクルを含み、維持相は1つ以上の3週間のサイクルを含み、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~5日目に約2,500mg/m2の1日投薬量で投与される。ダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、誘導相、続いて維持相を含む治療サイクルに従って投与され、誘導相は2つの2週間のサイクルを含み、維持相は1つ以上の3週間のサイクルを含み、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~5日目に約2,500mg/m2の1日投薬量で投与される。
再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫またはブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している患者における再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫などの古典的ホジキンリンパ腫を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、4週間の治療サイクルに従って投与され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~4日目に投与される。再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を治療する際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、4週間の治療サイクルに従って投与され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~4日目に投与される。
4週間の治療サイクルが、再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫またはブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している患者における再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫などの古典的ホジキンリンパ腫、あるいは再発性または難治性であるT細胞非ホジキンリンパ腫を含むT細胞非ホジキンリンパ腫を治療するために使用される際に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~4日目に約500mg/m2、750mg/m2、1,000mg/m2、1,250mg/m2、1,500mg/m2、1,750mg/m2、2,000mg/m2、2,250mg/m2、2,500mg/m2、2,750mg/m2、または3,000mg/m2の1日投薬量で投与され得る。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、4週間の治療サイクルの1~4日目に約2,500mg/m2の1日投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1~4日目に、約3,000mg/m2の1日投薬量で投与される。
ある特定の実施形態では、投与サイクルは、少なくとも1回繰り返される。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、5サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、6サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、7サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、8サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、9サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、10サイクル以上での治療を含む。
第2の治療剤
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の第2の治療剤の投与をさらに含む。例えば、本発明は、リンパ腫を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の
a.6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および
b.第2の治療剤を、
少なくとも2週間の治療サイクルに従って投与することを含み、リンパ腫を治療するために、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の間に投与されるが、第1の週の後には投与されず、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に、約2,500mg/m2以下の用量で投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、化学療法剤である。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、ベンダムスチン塩酸塩である。
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の第2の治療剤の投与をさらに含む。例えば、本発明は、リンパ腫を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の
a.6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および
b.第2の治療剤を、
少なくとも2週間の治療サイクルに従って投与することを含み、リンパ腫を治療するために、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の間に投与されるが、第1の週の後には投与されず、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に、約2,500mg/m2以下の用量で投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、化学療法剤である。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、ベンダムスチン塩酸塩である。
第2の治療剤のための投与の例示的な投与経路
治療方法は、第2の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、ベンダムスチン塩酸塩であり、10分間にわたるIV注入によって投与される。
治療方法は、第2の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、ベンダムスチン塩酸塩であり、10分間にわたるIV注入によって投与される。
第2の治療剤のための例示的な投与量およびレジメン
治療方法は、患者に投与される第2の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約50mg/m2~約150mg/m2の範囲である投薬量で患者に投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約70mg/m2~約120mg/m2の範囲である投薬量で患者に投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2~約100mg/m2の範囲である投薬量で患者に投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約90mg/m2の投薬量で患者に投与される。本明細書で使用される場合、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の用量が列挙される際に、それは、より低い分子量の遊離塩基またはより高いもしくはより低い分子量の薬学的に許容可能な塩が、ベンダムスチン塩酸塩の代わりに投与される場合、遊離塩基または他の塩の用量が、ベンダムスチン塩酸塩に相当する用量を提供するために、比例的により低いまたはより高くなるような、投与されるベンダムスチン塩酸塩の量を指す。
治療方法は、患者に投与される第2の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約50mg/m2~約150mg/m2の範囲である投薬量で患者に投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約70mg/m2~約120mg/m2の範囲である投薬量で患者に投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2~約100mg/m2の範囲である投薬量で患者に投与される。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約90mg/m2の投薬量で患者に投与される。本明細書で使用される場合、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の用量が列挙される際に、それは、より低い分子量の遊離塩基またはより高いもしくはより低い分子量の薬学的に許容可能な塩が、ベンダムスチン塩酸塩の代わりに投与される場合、遊離塩基または他の塩の用量が、ベンダムスチン塩酸塩に相当する用量を提供するために、比例的により低いまたはより高くなるような、投与されるベンダムスチン塩酸塩の量を指す。
治療方法は、第2の治療剤を患者に投与するために使用される投与レジメンに従ってさらに特徴付けられ得る。再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫またはブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している患者における再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫、あるいは再発性または難治性であるT細胞非ホジキンリンパ腫を含むT細胞非ホジキンリンパ腫などの古典的ホジキンリンパ腫を治療する際に、第2の治療剤は、好ましくは、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は、ベンダムスチン塩酸塩である。再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫またはブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している患者における再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫などの古典的ホジキンリンパ腫、あるいは再発性または難治性であるT細胞非ホジキンリンパ腫を含むT細胞非ホジキンリンパ腫を治療する際に、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、4週間の治療サイクルに従って投与され、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの4および5日目に投与される。例えば、本発明は、再発性もしくは難治性の古典的ホジキンリンパ腫または再発性もしくは難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を、4週間の治療サイクルに従って投与するステップであって、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の間に投与されるが、第1の週の後には投与されず、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日の約2,500mg/m2以下の用量で投与される、ステップを含み、各サイクルの4および5日目に、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与するステップをさらに含む、方法を提供する。
再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫またはブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している患者における再発性もしくは難治性である古典的ホジキンリンパ腫などの古典的ホジキンリンパ腫、あるいは再発性または難治性であるT細胞非ホジキンリンパ腫を含むT細胞非ホジキンリンパ腫を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を第2の治療剤として用いる4週間の治療サイクルに従って治療する際に、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの4および5日目に、約50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、または130mg/m2の1日用量で投与され得る。ある特定の実施形態では、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、各4週間のサイクルの4および5日目に約100mg/m2以下の1日投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、各4週間のサイクルの4および5日目に約90mg/m2以下の1日投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、各4週間のサイクルの4および5日目に約90mg/m2以下の1日投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、ベンダムスチン塩酸塩であり、ベンダムスチン塩酸塩は、各4週間のサイクルの4および5日目に約100mg/m2以下の1日投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、ベンダムスチン塩酸塩は、各4週間のサイクルの4および5日目に約90mg/m2以下の1日投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、ベンダムスチン塩酸塩は、各4週間のサイクルの4および5日目に約90mg/m2の1日投薬量で投与される。
ある特定の実施形態では、本発明は、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の
a.6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および
b.ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を、
4週間の治療サイクルに従って投与することを含み、リンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与され、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約3,000mg/m2以下の用量で投与され、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約90mg/m2の用量で投与される、方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、ブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約500mg/m2の投薬量で投与される。
a.6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および
b.ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を、
4週間の治療サイクルに従って投与することを含み、リンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与され、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約3,000mg/m2以下の用量で投与され、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約90mg/m2の用量で投与される、方法を提供する。ある特定の実施形態では、患者は、ブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約500mg/m2の投薬量で投与される。
ある特定の実施形態では、本発明は、再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の
a.6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および
b.ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を、
4週間の治療サイクルに従って投与することを含み、リンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与され、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約3,000mg/m2以下の用量で投与され、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約90mg/m2の用量で投与される、方法を提供する。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約500mg/m2の投薬量で投与される。
a.6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および
b.ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を、
4週間の治療サイクルに従って投与することを含み、リンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与され、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約3,000mg/m2以下の用量で投与され、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約90mg/m2の用量で投与される、方法を提供する。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約2,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,500mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,500mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,250mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,250mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,000mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約1,000mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約750mg/m2以下の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約750mg/m2の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが患者に投与される各日に、約500mg/m2の投薬量で投与される。
ある特定の実施形態では、投与サイクルは、少なくとも1回繰り返される。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、5サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、6サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、7サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、8サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、9サイクル以上での治療を含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、10サイクル以上での治療を含む。
治療の有効性および安全性
本発明の治療方法は、治療の有効性および安全性によってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、方法は、治療の利益がリスクを上回る、許容可能な安全性プロファイルを提供する。再発性または難治性のバーキットリンパ腫を有する少なくとも5名の患者の第II相臨床試験において試験される際に、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約10%の全奏効率、少なくとも約1か月の奏効期間、少なくとも約1か月の無増悪生存期間(PFS)、および/または少なくとも約1か月の全生存期間(OS)を提供する。好ましくは、第II相臨床試験は、少なくとも10名の患者を含む。より好ましくは、第II相臨床試験は、少なくとも15名の患者を含む。より好ましくは、第II相臨床試験は、16名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は、再発性または難治性のバーキットリンパ腫を有する患者において少なくとも約20%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約30%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約40%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約50%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約60%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約70%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約80%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約90%の全奏効率を提供する。好ましくは、本発明の方法は、再発性または難治性のバーキットリンパ腫を有する患者において少なくとも約2か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約3か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約4か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約5か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約6か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約7か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約8か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約9か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約10か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約11か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約12か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約14か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約16か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約18か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約20か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約24か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、第II相臨床試験は、実施例1に記載される手順に従って実施される。
本発明の治療方法は、治療の有効性および安全性によってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、方法は、治療の利益がリスクを上回る、許容可能な安全性プロファイルを提供する。再発性または難治性のバーキットリンパ腫を有する少なくとも5名の患者の第II相臨床試験において試験される際に、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約10%の全奏効率、少なくとも約1か月の奏効期間、少なくとも約1か月の無増悪生存期間(PFS)、および/または少なくとも約1か月の全生存期間(OS)を提供する。好ましくは、第II相臨床試験は、少なくとも10名の患者を含む。より好ましくは、第II相臨床試験は、少なくとも15名の患者を含む。より好ましくは、第II相臨床試験は、16名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は、再発性または難治性のバーキットリンパ腫を有する患者において少なくとも約20%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約30%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約40%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約50%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約60%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約70%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約80%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約90%の全奏効率を提供する。好ましくは、本発明の方法は、再発性または難治性のバーキットリンパ腫を有する患者において少なくとも約2か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約3か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約4か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約5か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約6か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約7か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約8か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約9か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約10か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約11か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約12か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約14か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約16か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約18か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約20か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約24か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、第II相臨床試験は、実施例1に記載される手順に従って実施される。
MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブルヒットリンパ腫(DHL)またはトリプルヒットリンパ腫(THL))を有する少なくとも5名の患者の第II相臨床試験において試験される際に、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約10%の全奏効率、少なくとも約1か月の奏効期間、少なくとも約1か月の無増悪生存期間、および/または少なくとも約1か月の全生存期間を提供する。好ましくは、第II相臨床試験は、少なくとも10名の患者を含む。より好ましくは、第II相臨床試験は、少なくとも15名の患者を含む。より好ましくは、第II相臨床試験は、16名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は、DHLまたはTHLを有する患者において少なくとも約20%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約30%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約40%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約50%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約60%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約70%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約80%の全奏効率を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約90%の全奏効率を提供する。好ましくは、本発明の方法は、DHLまたはTHLを有する患者において少なくとも約2か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約3か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約4か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約5か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約6か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約7か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約8か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約9か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約10か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約11か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約12か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約14か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約16か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約18か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約20か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約24か月の奏効期間、PFS、および/またはOSを提供する。好ましくは、第II相臨床試験は、実施例1に記載される手順に従って実施される。
再発性または難治性のホジキンリンパ腫を有する少なくとも3名の患者の臨床試験において試験される際に、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約10%の奏効率、少なくとも約10%の疾患制御率(DCR)、少なくとも約1か月の無増悪生存期間、および/または少なくとも約1か月の全生存期間を提供する。ある特定の実施形態では、臨床試験における患者は、ブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している。好ましくは、臨床試験は、少なくとも5名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも7名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも10名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも12名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも15名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも17名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、19名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は、再発性または難治性のホジキンリンパ腫を有する患者において少なくとも約20%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約30%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約40%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約50%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約60%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約70%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約80%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約90%の奏効率および/またはDCRを提供する。好ましくは、本発明の方法は、再発性または難治性のホジキンリンパ腫を有する患者において少なくとも約2か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約3か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約4か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約5か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約6か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約7か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約8か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約9か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約10か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約11か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約12か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約14か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約16か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約18か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約20か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約24か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、臨床試験は、実施例2に記載される手順に従って実施される。
再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を有する少なくとも3名の患者の臨床試験において試験される際に、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約10%の奏効率、少なくとも約10%の疾患制御率(DCR)、少なくとも約1か月の無増悪生存期間、および/または少なくとも約1か月の全生存期間を提供する。好ましくは、臨床試験は、少なくとも5名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも7名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも10名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも12名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも15名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、少なくとも17名の患者を含む。より好ましくは、臨床試験は、19名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は、再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者において少なくとも約20%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約30%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約40%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約50%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約60%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約70%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約80%の奏効率および/またはDCRを提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約90%の奏効率および/またはDCRを提供する。好ましくは、本発明の方法は、再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者において少なくとも約2か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約3か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約4か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約5か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約6か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約7か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約8か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約9か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約10か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約11か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約12か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約14か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約16か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約18か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約20か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも約24か月のPFSおよび/またはOSを提供する。好ましくは、臨床試験は、実施例2に記載される手順に従って実施される。
治療のための患者
治療方法は、治療される患者に従ってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、患者は、ヒトである。ある特定の実施形態では、患者は、成人である。
治療方法は、治療される患者に従ってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、患者は、ヒトである。ある特定の実施形態では、患者は、成人である。
III.医療用キット
本発明の別の態様は、本明細書に記載される治療用途に従ってリンパ腫を治療するためにキットを使用するための取扱説明書とともに、本明細書に記載される治療剤および/または医薬組成物を含む、医療用キットを提供する。ある特定の実施形態では、医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)本明細書に記載される治療用途に従って6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を使用して患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を含む。ある特定の実施形態では、医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む第1の治療剤、および(ii)本明細書に記載される治療用途に従って(a)ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第2の治療剤と組み合わせて第1の治療剤を使用して患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載される治療用途に従ってリンパ腫を治療するためにキットを使用するための取扱説明書とともに、本明細書に記載される治療剤および/または医薬組成物を含む、医療用キットを提供する。ある特定の実施形態では、医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)本明細書に記載される治療用途に従って6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を使用して患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を含む。ある特定の実施形態では、医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む第1の治療剤、および(ii)本明細書に記載される治療用途に従って(a)ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第2の治療剤と組み合わせて第1の治療剤を使用して患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を含む。
ある特定の実施形態では、医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)少なくとも2週間の治療サイクルに従って、リンパ腫の治療を必要とする患者においてリンパ腫を治療するための取扱説明書を含み、リンパ腫を治療するために、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の後ではなく第1の週の間に投与されるように指示され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に約2,500mg/m2以下の用量で投与されるように指示される。
ある特定の実施形態では、医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)再発性または難治性のバーキットリンパ腫の治療を必要とする患者において、2つの14日誘導サイクル、続いて1つ以上の21日維持サイクルを含む治療レジメンに従って再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療するための取扱説明書を含み、再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1、2、3、4、および5日目の各々に約2,500mg/m2の単回1日用量として投与され、サイクルの他の日に投与されないように指示される。
ある特定の実施形態では、医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩と、(ii)2つの14日誘導サイクル、続いて1つ以上の21日維持サイクルを含む治療レジメンに従って、MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫の治療を必要とする患者においてそれを行うための取扱説明書と、を含み、MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1、2、3、4、および5日目の各々に約2,500mg/m2の単回1日用量として投与され、サイクルの他の日には投与されないように指示される。
ある特定の実施形態では、医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)4週間の治療サイクルに従って、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫の治療を必要とする患者においてそれを行うための取扱説明書を含み、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与されるように指示され、ベンダムスチン塩酸塩は、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与されるように指示され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に約2,500mg/m2の単回用量として投与されるように指示され、ベンダムスチン塩酸塩は、それが投与される各日に約90mg/m2の単回用量として投与されるように指示される。
ある特定の実施形態では、医療用キットは、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)4週間の治療サイクルに従って、再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫の治療を必要とする患者においてそれを行うための取扱説明書を含み、再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与されるように指示され、ベンダムスチン塩酸塩は、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与されるように指示され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に約2,500mg/m2の単回用量として投与されるように指示され、ベンダムスチン塩酸塩は、それが投与される各日に約90mg/m2の単回用量として投与されるように指示される。
IV.治療方法
本発明の別の態様は、本明細書に記載される治療用途に従ってリンパ腫を治療するためにそれを使用するための取扱説明書とともに、本明細書に記載される治療剤および/または医薬組成物が提供される、治療方法を提供する。ある特定の実施形態では、治療方法は、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)本明細書に記載される治療用途に従って6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を使用して患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を提供することを含む。ある特定の実施形態では、治療方法は、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む第1の治療剤、および(ii)本明細書に記載される治療用途に従って(a)ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第2の治療剤と組み合わせて第1の治療剤を使用して患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を提供することを含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載される治療用途に従ってリンパ腫を治療するためにそれを使用するための取扱説明書とともに、本明細書に記載される治療剤および/または医薬組成物が提供される、治療方法を提供する。ある特定の実施形態では、治療方法は、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)本明細書に記載される治療用途に従って6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を使用して患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を提供することを含む。ある特定の実施形態では、治療方法は、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む第1の治療剤、および(ii)本明細書に記載される治療用途に従って(a)ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第2の治療剤と組み合わせて第1の治療剤を使用して患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を提供することを含む。
ある特定の実施形態では、治療方法は、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)少なくとも2週間の治療サイクルに従って、リンパ腫の治療を必要とする患者においてリンパ腫を治療するための取扱説明書を提供することを含み、リンパ腫を治療するために、各治療サイクル中に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、第1の週の後ではなく第1の週の間に投与されるように指示され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に約2,500mg/m2以下の用量で投与されるように指示される。
ある特定の実施形態では、治療方法は、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)再発性または難治性のバーキットリンパ腫の治療を必要とする患者において、2つの14日誘導サイクル、続いて1つ以上の21日維持サイクルを含むレジメンに従って再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療するための取扱説明書を含み、再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1、2、3、4、および5日目の各々に約2,500mg/m2の単回1日用量として投与され、サイクルの他の日に投与されないように指示される。
ある特定の実施形態では、治療方法は、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩と、(ii)2つの14日誘導サイクル、続いて1つ以上の21日維持サイクルを含むレジメンに従って、MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫の治療を必要とする患者においてそれを行うための取扱説明書と、を含み、MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各サイクルの1、2、3、4、および5日目の各々に約2,500mg/m2の単回1日用量として投与され、サイクルの他の日には投与されないように指示される。
ある特定の実施形態では、治療方法は、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)4週間の治療サイクルに従って、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫の治療を必要とする患者においてそれを行うための取扱説明書を提供することを含み、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与されるように指示され、ベンダムスチン塩酸塩は、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与されるように指示され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に約2,500mg/m2の単回用量として投与されるように指示され、ベンダムスチン塩酸塩は、それが投与される各日に約90mg/m2の単回用量として投与されるように指示される。
ある特定の実施形態では、治療方法は、(i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)4週間の治療サイクルに従って、再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫の治療を必要とする患者においてそれを行うための取扱説明書を提供することを含み、再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を治療するために、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与されるように指示され、ベンダムスチン塩酸塩は、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与されるように指示され、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、それが投与される各日に約2,500mg/m2の単回用量として投与されるように指示され、ベンダムスチン塩酸塩は、それが投与される各日に約90mg/m2の単回用量として投与されるように指示される。
V.医薬組成物
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩の任意の好適な医薬組成物は、本発明の治療用途、医療用キット、および治療方法において使用され得る。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、1M(150mg/mL)の水性トリエタノールアミン中の50mg/mLの溶液として製剤化され、注射用の滅菌5%デキストロース(D5W)で50mg/mLから4mg/mLまで薄く希釈されてから、中心静脈カテーテルを介して2時間にわたるIV注入として投与される。好ましくは、50mg/mLの溶液は、D5Wで約12.5mg/mLの6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸濃度に希釈される。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩の任意の好適な医薬組成物は、本発明の治療用途、医療用キット、および治療方法において使用され得る。ある特定の実施形態では、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩は、1M(150mg/mL)の水性トリエタノールアミン中の50mg/mLの溶液として製剤化され、注射用の滅菌5%デキストロース(D5W)で50mg/mLから4mg/mLまで薄く希釈されてから、中心静脈カテーテルを介して2時間にわたるIV注入として投与される。好ましくは、50mg/mLの溶液は、D5Wで約12.5mg/mLの6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸濃度に希釈される。
ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の任意の好適な医薬組成物が、使用され得る。ある特定の実施形態では、ベンダムスチン塩酸塩は、プロピレングリコール(0.1mL/mL)およびモノチオグリセロール(5mg/mL)をさらに含む、ポリエチレングリコール400中の25mg/mL溶液として製剤化される。溶液は、0.9%塩化ナトリウム注射または2.5%デキストロース/0.45%塩化ナトリウム注射またはD5Wの50mLの注入バッグに移されて、約1.85~5.6mg/mLの最終濃度のベンダムスチン塩酸塩を得て、約10分間の期間にわたって患者に静脈内注入される。ベンダムスチン塩酸塩のこの製剤は、BENDEKA(登録商標)のブランド名の下で市販されている。ある特定の実施形態では、ベンダムスチン塩酸塩は、注射用滅菌水で再構成するための凍結乾燥粉末として製剤化される。再構成された溶液は、0.9%塩化ナトリウム注射または2.5%デキストロース/0.45%塩化ナトリウム注射の500mLの注入バッグに移されて、約0.2~0.6mg/mLの最終濃度のベンダムスチン塩酸塩を得て、30分以下の期間にわたって患者に静脈内注入される。ベンダムスチン塩酸塩のこの製剤は、TREANDA(登録商標)のブランド名の下で市販されている。
上の記載は本発明の多数の態様および実施形態を記載し、治療用途、治療方法、医薬組成物、および医療用キットを含む。本特許出願は、態様および実施形態のすべての組み合わせおよび変形を具体的に企図する。
ここで一般に記載されている本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、これらの実施例は、本発明のある特定の態様および実施形態を例示する目的で含まれるにすぎず、本発明を限定するように意図されない。
実施例1-6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を使用した、ヒト患者における再発性もしくは難治性のバーキットリンパ腫/白血病またはダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫の治療
研究デザイン
再発性または難治性のバーキットリンパ腫/白血病(コホート1)またはMYCならびにBCL2および/もしくはBCL6(DHL/THL、コホート2)の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫を有する患者における6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(CPI-613)の第II相臨床試験。治験責任医師および対象は、治療に対して盲検化されない。
研究デザイン
再発性または難治性のバーキットリンパ腫/白血病(コホート1)またはMYCならびにBCL2および/もしくはBCL6(DHL/THL、コホート2)の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫を有する患者における6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(CPI-613)の第II相臨床試験。治験責任医師および対象は、治療に対して盲検化されない。
主要な目的は、2つの別個のコホートとして分析された再発性または難治性のバーキットリンパ腫/白血病およびダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫を有する患者におけるCPI-613の全奏効率を決定することである。副次的目的は、(a)CPI-613が、再発性または難治性のバーキットリンパ腫/白血病(BL)およびダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫(DHL)を有する患者において使用される際に、別々に分析された、奏効期間、無増悪生存期間(PFS)および全生存期間(OS)を評価すること、ならびに(b)再発性または難治性のバーキットリンパ腫/白血病およびダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫を有する患者におけるCPI-613の安全性を評価することである。探索的目的は、主要および副次アウトカムを、免疫組織化学および前処理サイトカインプロファイルにおける分散を含む前処理バイオマーカーと相関させることである。これらは、毒性または抵抗性/有効性を予測する一塩基多型(SNP)を検査するための生殖細胞系DNAの供給源としてのPBMC、および解糖/TCAサイクルのための血漿、および同様の特徴を有する他の代謝産物を含むことになる。
患者組み入れ基準
患者は、登録前に以下の組み入れ基準のすべてを満たさなければならない。
1.18歳以上の年齢でなければならない。
2.登録施設で確認された、バーキットリンパ腫/白血病またはMYCならびにBCL2および/もしくはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫の組織学的診断。
3.少なくとも1回の以前の治療ラインの失敗。
4.バーキットリンパ腫/白血病、またはDHL/THLについて、以前の骨髄移植後の失敗、または不適格、または骨髄移植に参加しないよう選択された。
5.3以下のECOGパフォーマンスステータス。
6.定義されたRECIL基準(2017)のような測定可能な疾患、または単離された骨髄合併症。
7.患者は、抗がん薬、放射線療法、または他の抗がんモダリティでの任意の以前の治療の急性、非血液学的、非感染性毒性から完全に回復していなければならない。以前の治療からの持続性、非血液学的、非感染性毒性を有する患者は、グレード2以下の記録された消散を有しなければならない。
8.利用可能な中心静脈アクセス(例えば、ポータカット(portacath)、PICCライン、または同等のもの)。
9.登録の前2週間以内に得られた検査値は、下記に定義される適切な肝機能、腎機能、および凝固を実証しなければならない。
・正常上限(ULN)の5倍以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)
・ULNの5倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)
・ULNの1.5倍以下の総ビリルビン(溶血またはギルバート症候群に関連しない限り)
・24時間クレアチンクリアランスによるか、または以下の修正されたCockcroft=Gault方程式から計算された(質量の代わりに理想体重[IBM]を使用した)、40mL/分以上のクレアチニンクリアランス:CRCL=(140-年齢)×IBM(kg)×[女性の場合0.85]/[72血清クレアチニン(mg/dL)]
・国際標準比(INR)は、1.5未満でなければならない。血小板減少症の発生により、凝固障害を有する患者は参加すべきでない。抗凝固剤を服用している患者は、経口抗凝固剤よりもむしろ短時間作用型療法(例えば、低分子量ヘパリン)を服用するべきである。
・2.0g/dL以上(または20g/L以上)のアルブミン
10.妊娠可能な女性(すなわち、閉経前または外科的に生殖不能でない女性)は、研究中に許容される避妊方法(禁欲、子宮内避妊具[IUD]、経口避妊薬、またはダブルバリア器具)を使用しなければならず、治療開始の前2週間以内の陰性の血清または尿妊娠試験を有しなければならない。
11.女性は、研究参加中に授乳を控えることに同意しなければならない
12.妊孕性のある男性は、不妊症の文書が存在しない限り、研究中に効果的な避妊方法を実施しなければならない。
13.患者は、動作中の中心静脈アクセスデバイスを有するか、またはその配置を受ける意思があり、適格でなければならない。
患者は、登録前に以下の組み入れ基準のすべてを満たさなければならない。
1.18歳以上の年齢でなければならない。
2.登録施設で確認された、バーキットリンパ腫/白血病またはMYCならびにBCL2および/もしくはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫の組織学的診断。
3.少なくとも1回の以前の治療ラインの失敗。
4.バーキットリンパ腫/白血病、またはDHL/THLについて、以前の骨髄移植後の失敗、または不適格、または骨髄移植に参加しないよう選択された。
5.3以下のECOGパフォーマンスステータス。
6.定義されたRECIL基準(2017)のような測定可能な疾患、または単離された骨髄合併症。
7.患者は、抗がん薬、放射線療法、または他の抗がんモダリティでの任意の以前の治療の急性、非血液学的、非感染性毒性から完全に回復していなければならない。以前の治療からの持続性、非血液学的、非感染性毒性を有する患者は、グレード2以下の記録された消散を有しなければならない。
8.利用可能な中心静脈アクセス(例えば、ポータカット(portacath)、PICCライン、または同等のもの)。
9.登録の前2週間以内に得られた検査値は、下記に定義される適切な肝機能、腎機能、および凝固を実証しなければならない。
・正常上限(ULN)の5倍以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)
・ULNの5倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)
・ULNの1.5倍以下の総ビリルビン(溶血またはギルバート症候群に関連しない限り)
・24時間クレアチンクリアランスによるか、または以下の修正されたCockcroft=Gault方程式から計算された(質量の代わりに理想体重[IBM]を使用した)、40mL/分以上のクレアチニンクリアランス:CRCL=(140-年齢)×IBM(kg)×[女性の場合0.85]/[72血清クレアチニン(mg/dL)]
・国際標準比(INR)は、1.5未満でなければならない。血小板減少症の発生により、凝固障害を有する患者は参加すべきでない。抗凝固剤を服用している患者は、経口抗凝固剤よりもむしろ短時間作用型療法(例えば、低分子量ヘパリン)を服用するべきである。
・2.0g/dL以上(または20g/L以上)のアルブミン
10.妊娠可能な女性(すなわち、閉経前または外科的に生殖不能でない女性)は、研究中に許容される避妊方法(禁欲、子宮内避妊具[IUD]、経口避妊薬、またはダブルバリア器具)を使用しなければならず、治療開始の前2週間以内の陰性の血清または尿妊娠試験を有しなければならない。
11.女性は、研究参加中に授乳を控えることに同意しなければならない
12.妊孕性のある男性は、不妊症の文書が存在しない限り、研究中に効果的な避妊方法を実施しなければならない。
13.患者は、動作中の中心静脈アクセスデバイスを有するか、またはその配置を受ける意思があり、適格でなければならない。
患者除外基準
本研究に適格の患者は、以下の基準のうちのいずれかを満たしてはならない。
1.過去3か月間に幹細胞サポートを用いた化学療法レジメンを受けている患者。
2.現在の療法にもかかわらず、臨床的に不安定である任意の医学的状態(すなわち、制御されていない感染)。
3.リンパ腫(バーキットリンパ腫またはDHL/THLのいずれか)による骨髄合併症に起因しない限り、50,000/mm3未満の血小板。注釈:骨髄25,000~50,000における白血病/リンパ腫を有する患者は、グレード3を超える血小板回復を有しない限り、グレード4の血小板減少症について評価されることになる。25,000未満の血小板で参加する患者は、グレード3以上に回復した場合、薬物に関連する血小板減少症についてのみ評価されることになる。
4.毒性に対する患者のリスクを増加させる可能性がある、重篤な心臓疾患(例えば、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、冠動脈疾患、過去3か月以内の心筋梗塞、制御されていない心不整脈、心膜疾患、またはNew York Heart AssociationクラスIIIもしくはIV)、または重度の消耗性肺疾患などの、重篤な医学的疾病。
5.活動性の中枢神経系(CNS)または実質疾患を有する患者。軟膜疾患を有する患者は、CSFが4週間を超えて排除されており、かつ患者が維持髄腔内/Ommaya内(intraOmmaya)療法を受けている限り、許可される。
6.任意の活動性の制御されていない出血または出血性素因(例えば、活動性消化性潰瘍疾患)。
7.治験責任医師の見解において、治験責任医師の安全を損なう可能性のある任意の状態または異常。
8.2か月未満の余命。
9.手術を含む任意の種類の即時緩和治療に関する要件。
10.以下のうちのいずれかを有するHIV患者:a)100Kコピー/mL超のHIVウイルス負荷として定義された制御されていないHIV感染、b)過去90日以内の記録された日和見感染、c)CPI-613治療の開始前の過去2週間以内に、ジドブジンまたは任意の強力なCYP3A4阻害剤(例えば、リトナビルまたはコビシスタット)での同時HIV療法。
11.研究要件を許容および/または遵守する患者の能力を限定するであろう精神疾病または社会的状況。
12.研究開始の2か月以内の以前の同種幹細胞移植
a.活動性の移植片対宿主疾患を有する患者は、適格でない。移植片対宿主疾患の予防のための免疫抑制療法を受けている患者は、適格でない。
本研究に適格の患者は、以下の基準のうちのいずれかを満たしてはならない。
1.過去3か月間に幹細胞サポートを用いた化学療法レジメンを受けている患者。
2.現在の療法にもかかわらず、臨床的に不安定である任意の医学的状態(すなわち、制御されていない感染)。
3.リンパ腫(バーキットリンパ腫またはDHL/THLのいずれか)による骨髄合併症に起因しない限り、50,000/mm3未満の血小板。注釈:骨髄25,000~50,000における白血病/リンパ腫を有する患者は、グレード3を超える血小板回復を有しない限り、グレード4の血小板減少症について評価されることになる。25,000未満の血小板で参加する患者は、グレード3以上に回復した場合、薬物に関連する血小板減少症についてのみ評価されることになる。
4.毒性に対する患者のリスクを増加させる可能性がある、重篤な心臓疾患(例えば、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、冠動脈疾患、過去3か月以内の心筋梗塞、制御されていない心不整脈、心膜疾患、またはNew York Heart AssociationクラスIIIもしくはIV)、または重度の消耗性肺疾患などの、重篤な医学的疾病。
5.活動性の中枢神経系(CNS)または実質疾患を有する患者。軟膜疾患を有する患者は、CSFが4週間を超えて排除されており、かつ患者が維持髄腔内/Ommaya内(intraOmmaya)療法を受けている限り、許可される。
6.任意の活動性の制御されていない出血または出血性素因(例えば、活動性消化性潰瘍疾患)。
7.治験責任医師の見解において、治験責任医師の安全を損なう可能性のある任意の状態または異常。
8.2か月未満の余命。
9.手術を含む任意の種類の即時緩和治療に関する要件。
10.以下のうちのいずれかを有するHIV患者:a)100Kコピー/mL超のHIVウイルス負荷として定義された制御されていないHIV感染、b)過去90日以内の記録された日和見感染、c)CPI-613治療の開始前の過去2週間以内に、ジドブジンまたは任意の強力なCYP3A4阻害剤(例えば、リトナビルまたはコビシスタット)での同時HIV療法。
11.研究要件を許容および/または遵守する患者の能力を限定するであろう精神疾病または社会的状況。
12.研究開始の2か月以内の以前の同種幹細胞移植
a.活動性の移植片対宿主疾患を有する患者は、適格でない。移植片対宿主疾患の予防のための免疫抑制療法を受けている患者は、適格でない。
治療前評価
以下の評価が、研究治療の前に行われることになる。
研究治療前:
・登録施設で確認された、バーキットリンパ腫/白血病またはMYCならびにBCL2および/もしくはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫の組織学的診断
・利用可能な場合、染色されておらずパラフィン浸漬された、5つのFFPE腫瘍スライド。
研究治療の1日目の前4週間以内:
・骨髄生検:コア生検、吸引液および細胞マーカー。コア生検が、吸引液および細胞マーカーなしで4週間以内のウインドウで行われている場合、それが繰り返される必要はない。骨髄が行われている場合、患者は、最初に研究試料(EDTAにおける5cc)を許可するための同意に署名するべきである。
・PET/CT
研究治療の1日目の前2週間以内:
・スクリーニング評価は、以下を含む:
・以前の薬物療法および治療を記録する
・併用の薬物療法の評価
・身体検査および医学的病歴
・ECOGパフォーマンスステータス
・ECG
・臨床化学および血液学を含む実験室試験
・CBC、総合代謝パネル(Na、K、Cl、CO2、Ca、総タンパク質、アルブミン、クレアチニン、グルコース、BUN、アルカリ性リン酸、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、総ビリルビン、尿酸、リン、EGFRアフリカ系アメリカ人、EGFR非アフリカ系アメリカ人、アニオンギャップを含む
・妊娠可能な女性に対する尿または血清妊娠試験
以下の評価が、研究治療の前に行われることになる。
研究治療前:
・登録施設で確認された、バーキットリンパ腫/白血病またはMYCならびにBCL2および/もしくはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫の組織学的診断
・利用可能な場合、染色されておらずパラフィン浸漬された、5つのFFPE腫瘍スライド。
研究治療の1日目の前4週間以内:
・骨髄生検:コア生検、吸引液および細胞マーカー。コア生検が、吸引液および細胞マーカーなしで4週間以内のウインドウで行われている場合、それが繰り返される必要はない。骨髄が行われている場合、患者は、最初に研究試料(EDTAにおける5cc)を許可するための同意に署名するべきである。
・PET/CT
研究治療の1日目の前2週間以内:
・スクリーニング評価は、以下を含む:
・以前の薬物療法および治療を記録する
・併用の薬物療法の評価
・身体検査および医学的病歴
・ECOGパフォーマンスステータス
・ECG
・臨床化学および血液学を含む実験室試験
・CBC、総合代謝パネル(Na、K、Cl、CO2、Ca、総タンパク質、アルブミン、クレアチニン、グルコース、BUN、アルカリ性リン酸、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、総ビリルビン、尿酸、リン、EGFRアフリカ系アメリカ人、EGFR非アフリカ系アメリカ人、アニオンギャップを含む
・妊娠可能な女性に対する尿または血清妊娠試験
治療/介入計画
CPI-613の投与が、以下の表に記載される。簡単に述べると、最初の2つの治療サイクルは、14日の期間であり、後続のすべてのサイクルは、21日の期間である。CPI-613(2,500mg/m2/日)を、各治療サイクルの1~5日目に与える。CPI-613用量は、毒性/副作用が以下に記載されるように観察される場合に修正され得ることを、留意されたい。研究治療は、外来の化学療法ユニットにおいて提供されることになる。
CPI-613の投与が、以下の表に記載される。簡単に述べると、最初の2つの治療サイクルは、14日の期間であり、後続のすべてのサイクルは、21日の期間である。CPI-613(2,500mg/m2/日)を、各治療サイクルの1~5日目に与える。CPI-613用量は、毒性/副作用が以下に記載されるように観察される場合に修正され得ることを、留意されたい。研究治療は、外来の化学療法ユニットにおいて提供されることになる。
各用量レベルでのCPI-613の量は、患者のBSAに基づく。BSA値は、スクリーニング中に取られた身長および体重に基づいて計算され、このBSA値が、研究全体を通して使用される。これは、研究中にベースラインから体重の10%超の変化がある場合を除く。その場合、BSAは、新たな体重および身長に基づいて補正されるべきである。新たなBSA値は、BSAのさらなる補正を必要とするさらなる体重の10%超の変化がある場合を除き、その時点から研究の残りの期間、使用される。
下痢および吐き気を含む薬物関連症状に対する併用かつ予防的治療は、許可される。支持治療は、制吐薬、抗下痢薬、抗発熱薬、抗アレルギー薬、抗高血圧薬、鎮痛薬、抗生物質、アロプリノール、ならびに血液製剤および骨髄成長因子などの他のものを含み得る。すべての併用薬は、電子データベースeCRFに記録されなければならない。患者は、本研究中は、自身のがんに対する任意の標準もしくは治験の治療(CPI-613を除く)、または任意の適応症に対する任意の他の治験薬を受けることができない。
すべての患者は、療法の開始の24時間前から開始し、誘導サイクル1および2全体を通して継続されるアロプリノールを受けることになる。アロプリノールの最低用量300mg p.o.毎日。積極的なIV水分補給および/またはラスブリカーゼを伴う入院などの追加の措置は、治験責任医師の裁量に委ねられることになる。
毒性/副作用
有害事象(AE)は、研究対象における任意の有害な医学的発生であり、必ずしもCPI-613との因果関係を有するとは限らない。したがって、AEは、薬物関連と見なされるか否かにかかわらず、治験研究への参加に一時的に関連する任意の好ましくない意図されない徴候(検査所見を含む)、症状、または疾患であり得る。新たな事象に加えて、対象が参加についての同意書に署名した後に発生する既存の状態の重症度または頻度の任意の増加は、AEと見なされる。このことは、任意の副作用、傷害、毒性、または感受性反応を含む。
有害事象(AE)は、研究対象における任意の有害な医学的発生であり、必ずしもCPI-613との因果関係を有するとは限らない。したがって、AEは、薬物関連と見なされるか否かにかかわらず、治験研究への参加に一時的に関連する任意の好ましくない意図されない徴候(検査所見を含む)、症状、または疾患であり得る。新たな事象に加えて、対象が参加についての同意書に署名した後に発生する既存の状態の重症度または頻度の任意の増加は、AEと見なされる。このことは、任意の副作用、傷害、毒性、または感受性反応を含む。
可能な限り、有害事象共通用語規準(CTCAE)バージョン5.0を使用して、事象を定義し、AEの重症度を評価するべきである。CTCAEグレードの変化を表す任意の事象は、CRDBに報告される必要がある。このことは、検査値の任意の変化を含む。CTCAE v.5.0は、https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htmのがん治療評価プログラム(CTEP)ウェブサイトで見られることができる。CTCAEにおいて適切に対処されていないAEについては、以下の重症度表が使用され得る。
対象が研究参加のための同意に署名する前の発症日を伴う任意の状態、検査異常、または身体所見は、本質的に既存であり、対象の医学的病歴の一部であると見なされる。
対象が研究参加のための同意に署名した後の発症日を伴うすべてのAE(例えば、任意の新たな事象、または既存の状態もしくは検査所見の重症度もしくは頻度の悪化)は、適切な要約に速やかに記録されなければならない。事象の詳細は、重症度、研究薬との関係、継続時間、実施された措置、およびアウトカムを含まなければならない。研究手順に関連すると見なされるすべてのAEは、改善が予想されない場合、解決または安定化に従わなければならない。
AEは、対象が同意に署名した時点から、最後の研究介入後30日まで報告されるべきである。加えて、治験責任医師は、この期間後に発生し得、研究介入に関連している合理的な可能性を有すると考えられる任意のAEを報告すべきである。対象が任意の研究介入を受ける前に研究を中止する場合、AEは研究終了時に報告されなければならない。完全に消散した後に再発したAEは、新たなAEとして記録されるべきである。最後の研究介入後30日未満に研究訪問の終了を完了した対象については、進行中のAEのフォローアップは、電話によって試み、対象の情報源に記録されるべきである。最後の治療後30日で継続しているAEは、事象が、安定しているか、または改善することが予想されないという、治験責任医師による情報源におけるコメントを有するべきである。
主要治験責任医師は、すべてのAEを評価し、裏付けとなる文書を入手し、事象の記録が適切であると判断することに対する責任を負う。有害事象は、NCI CTCAEグレーディングスケールv5.0を使用して重症度グレードを割り当てられ、記録されることになる。
CPI-613でバーキットリンパ腫および他の血液悪性腫瘍を治療するための限られたデータを考慮して、以下は、他の種類のがんを治療する以前のCPI-613研究において見られた最も頻度の高い毒性である。以前の研究におけるCPI-613の一般的な副作用は、吐き気、白血球減少、好中球(好中球減少症)、疲労、および上昇したアルカリホスファターゼ(ALP)を含む。以前の研究におけるCPI-613の時々の副作用は、下痢、嘔吐、ヘモグロビン(貧血)、異常な肝機能検査(上昇したビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、上昇したアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST))、低ナトリウム血症、血尿、低アルブミン血症、食欲不振、味覚異常、低カルシウム血症、紅潮熱、血小板減少症、注射部位反応、リンパ球減少症、高血糖、上昇したクレアチニン、および低カリウム血症を含む。以前の研究におけるCPI-613の稀であるが重篤な副作用は、感染症、播種性血管内凝固、上昇したトロポニン、および腎不全を含む。
サイクル中の治療中断については、各サイクルの21日間のスケジュールに、継続して従うものとする。CPI-613の欠損した投与は、毒性に起因する場合に補填されないが、スケジュール(例えば、輸送または悪天候)に起因する場合に補填され得る。新たなサイクルの予定された開始を遅らせる治療中断については、毒性が新たなサイクルの開始を可能にするように必要に応じて消散している場合、療法の再開日が、次のサイクルの1日目となる。CPI-613に少なくとも部分的に関連すると考えられる毒性については、用量調整が以下の表に概説されるものとする。グレード4の非血液学的毒性は、7日以内でなければならない。患者は、CPI-613の50%用量低減時に発生する任意のグレード3~4の非血液学的毒性についての研究から除外されることになる。
予想されるサイクル2の1日目から14日を超えて研究療法の中断は、研究からの除外という結果になる。任意の後続のサイクルが遅れた場合、21日超は、研究から除外されることになる。
治療奏効/アウトカム評価に対する基準
腫瘍奏効
腫瘍奏効は、リンパ腫(以下の表を参照されたい)および/または骨髄生検(治療する医師によって示される疾患の部位に応じる)における奏効評価のためのRECIL基準を使用して、PET/CTを使用して、サイクル3後に評価されることになる。測定可能な疾患を有する患者については、PET応答および疾患測定が、行われることになる。PETによって検出可能でない骨髄疾患のみを有する患者については、PET上の骨病変の任意の発生もまた、反復骨髄生検で評価されることになる。治療する医師が、疾患進行が発生していると判断した場合、患者は、研究から除外されることになる。治療する医師が、患者が安定疾患を有するか、または良好な奏効を有すると判断した場合、それらの患者は、CPI-613での治療をさらに4サイクル(およそ12週間)継続することになる。その時点で、次いで、患者は、上記のように疾患の再評価を受けることになる。治療する医師によって進行していると判断される患者は研究から除外されるが、一方で、安定疾患または良好な奏効を有すると判断された患者は、継続し、後続の再造影は、疾患進行、または患者が研究を終了するまで、1年目の間に4サイクルごとに継続する。
腫瘍奏効
腫瘍奏効は、リンパ腫(以下の表を参照されたい)および/または骨髄生検(治療する医師によって示される疾患の部位に応じる)における奏効評価のためのRECIL基準を使用して、PET/CTを使用して、サイクル3後に評価されることになる。測定可能な疾患を有する患者については、PET応答および疾患測定が、行われることになる。PETによって検出可能でない骨髄疾患のみを有する患者については、PET上の骨病変の任意の発生もまた、反復骨髄生検で評価されることになる。治療する医師が、疾患進行が発生していると判断した場合、患者は、研究から除外されることになる。治療する医師が、患者が安定疾患を有するか、または良好な奏効を有すると判断した場合、それらの患者は、CPI-613での治療をさらに4サイクル(およそ12週間)継続することになる。その時点で、次いで、患者は、上記のように疾患の再評価を受けることになる。治療する医師によって進行していると判断される患者は研究から除外されるが、一方で、安定疾患または良好な奏効を有すると判断された患者は、継続し、後続の再造影は、疾患進行、または患者が研究を終了するまで、1年目の間に4サイクルごとに継続する。
疾患奏効の評価は、治療する医師の責任となり、放射線学的および/または病理学的な所見および体力状態に基づくべきである。
奏効評価のスケジュール
PET/CTスキャンによって検出可能な疾患を有する患者について、PET/CTスキャンは、ベースラインで、CPI-613のサイクル3後、かつその後の維持の4サイクルごとに研究治療の最初の年まで実行されることになる。
PET/CTスキャンによって検出可能な疾患を有する患者について、PET/CTスキャンは、ベースラインで、CPI-613のサイクル3後、かつその後の維持の4サイクルごとに研究治療の最初の年まで実行されることになる。
PET/CTスキャンによって検出可能な疾患を有しない患者:PET/SCスキャンは、ベースライン時にのみ実行され、次いで、治療する医師によって示されるように実行されることになる。
骨髄合併症を有する患者:ベースラインで、CPI-613のサイクル3後、かつその後の維持の4サイクルごとに研究治療の最初の年まで実行される骨髄生検。
骨髄合併症を有しない患者:ベースラインで、次いで、治療医師によって指示されるように行われる骨髄生検。
全生存期間
OSは、治療終了後にオフィス訪問および/または電話連絡を介してモニタリングされることになる。OSおよびPFSは、治療の最初の日から計算されることになる。OSの期間は、死亡の日まで測定されるか、またはフォローアップで打ち切られることになる。奏効期間(PFSによって評価される)は、最初の客観的奏効が記録された日からPET/CTおよび/または骨髄生検によって評価される最初の進行の徴候まで測定されることになる。
評価可能な患者を定義する
OSは、治療終了後にオフィス訪問および/または電話連絡を介してモニタリングされることになる。OSおよびPFSは、治療の最初の日から計算されることになる。OSの期間は、死亡の日まで測定されるか、またはフォローアップで打ち切られることになる。奏効期間(PFSによって評価される)は、最初の客観的奏効が記録された日からPET/CTおよび/または骨髄生検によって評価される最初の進行の徴候まで測定されることになる。
評価可能な患者を定義する
研究からの除外のための基準
患者は、以下のうちの1つが発生しない限り、研究治療を継続することになる:患者が治療する医師の見解において疾患進行を示す;研究治験責任医師の裁量に従ってCPI-613からの許容できない毒性が発生する;サイクル2が予想されたサイクル2の1日目から14日目超遅れる場合;任意の後続がサイクルXの1日目から21日超遅れる場合;患者が同意を撤回する;研究への継続参加が患者の最善の利益にならないために患者を研究から離脱させる、治療する治験責任医師の裁量;治療を継続することを安全でなくするか、または規則的なフォローアップを不可能にする状態、傷害、または研究が調査している意図された疾患と無関係の疾患などの、併発疾患;患者をさらなる治験治療について不適格にする、患者の状態における一般的または具体的な変化;治験治療、プロトコルにより必要とされる評価またはフォローアップ訪問の不遵守;研究スポンサーによる臨床研究の終了;死亡;フォローアップ不能;妊娠または陽性の妊娠試験。
患者は、以下のうちの1つが発生しない限り、研究治療を継続することになる:患者が治療する医師の見解において疾患進行を示す;研究治験責任医師の裁量に従ってCPI-613からの許容できない毒性が発生する;サイクル2が予想されたサイクル2の1日目から14日目超遅れる場合;任意の後続がサイクルXの1日目から21日超遅れる場合;患者が同意を撤回する;研究への継続参加が患者の最善の利益にならないために患者を研究から離脱させる、治療する治験責任医師の裁量;治療を継続することを安全でなくするか、または規則的なフォローアップを不可能にする状態、傷害、または研究が調査している意図された疾患と無関係の疾患などの、併発疾患;患者をさらなる治験治療について不適格にする、患者の状態における一般的または具体的な変化;治験治療、プロトコルにより必要とされる評価またはフォローアップ訪問の不遵守;研究スポンサーによる臨床研究の終了;死亡;フォローアップ不能;妊娠または陽性の妊娠試験。
本試験中に治療を終了する場合、治験責任医師は、患者に連絡し、最終評価を実行するためにあらゆる努力を払うべきである。また、研究からの撤回に対する理由が、記録されなければならない。
生物統計学
集積率は、3年間で全34名の患者についての疾患の希少性を考慮して、多施設環境においておよそ10名/年と推定される。コホートは、同時に集積され、別々に分析されることになる。コホート1:再発性または難治性のバーキットリンパ腫/白血病を有する患者(n=17)。コホート2:再発性または難治性のDHLを有する患者(n=17)。
集積率は、3年間で全34名の患者についての疾患の希少性を考慮して、多施設環境においておよそ10名/年と推定される。コホートは、同時に集積され、別々に分析されることになる。コホート1:再発性または難治性のバーキットリンパ腫/白血病を有する患者(n=17)。コホート2:再発性または難治性のDHLを有する患者(n=17)。
各コホートについて、Simonの最適な2段階デザイン(Simon,1989)が、本研究に対して使用されることになる。任意の現在単一または組み合わせの利用可能な薬剤に対する奏効率は、この介入なしには本質的に存在せず、観察される任意の奏効は、患者集団にとって有益となるであろう。したがって、現在の率が0.05(およそ0)であるという帰無仮説を仮定し、25%の片側対立に対して検定されることになる。全奏効率。最初の段階では、9名の患者が集積されることになる。1名以上の参加者がサイクル3までに奏効を経験する場合、次いで、研究は第2の段階に進み、それ以外の場合、研究は有効性の欠如のために停止されることになる。ステージ2の間、さらに8名の患者を集積して、合計17名の患者となる。3名以上の奏効が17名の患者において観察される場合、本発明が有効でないという帰無仮説は、棄却されることになる。このデザインは、0.05の第1種の過誤および80%の力を得る。追加的に、毒性中間解析は、最初の9名の研究参加者が、2つの完全なサイクルを完了するか、または研究から外れた後に実施されることになる。最初の9名の患者のうち4名以上がグレード4の毒性を発症した場合、研究は、毒性のために停止されることになる。17名の患者のうち7名以上がグレード4の毒性を発症した場合、治療もまた、さらなる調査には毒性が強すぎると見なされることになる。この中間解析は、様々な真の毒性率について以下の機能特徴を有する。
参加者はまた、無増悪および全生存期間の副次アウトカムについて追跡および分析されることになる。参加者は、CPI-613療法の完了後、最大6か月間の定期的なフォローアップ訪問を通して生存をモニタリングされることになる。信頼区間は、CPI-613の全奏効率(CR、PR、およびSD)の推定値に関して計算されることになる。カプラン・マイヤー法を使用して、無増悪および全生存期間を解析することになる。
研究の主要な目的は、2つの別個のコホートとして分析された再発性または難治性のバーキットリンパ腫/白血病およびダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫を有する患者におけるCPI-613の全奏効率を決定することである。第1の評価は、サイクル3の後である。臨床研究基準により、第1の評価時点に到達した患者のみが、奏効について評価可能である。最初の奏効評価の前に毒性により研究から外れている患者は、置き換えられないが、主要評価項目を決定する目的で非奏効者と見なされることになる。
全奏効率(ORR)は、RECIL基準により決定される、完全奏効(CR)+部分奏効(PR)+小規模な奏効(MR)+安定疾患(SD)の率として定義されることになる(Younes et.al.,“International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma(RECIL 2017),”Ann Oncol 2017 mdx097.doi:10.1093/annonc/mdx097)。安定疾患は、2つの連続した評価に記録される必要があることになる。
奏効期間は、カプラン・マイヤー法を使用して客観的奏効を有する者について計算され、研究の終了時に未だに奏効にある者を打ち切られたとして扱うことになる。
無増悪生存期間(PFS)は、最初のサイクルの日から、疾患進行、研究への積極的な参加からの同意の撤回、フォローアップ不能、死亡(任意の原因による)、または打ち切りとしての研究の終了のいずれか最も早いものまでの時間として定義されることになる。PFSは、カプラン・マイヤー法によって分析されることになる。
全生存期間(OS)は、最初のサイクルの日、および死亡の日、研究への積極的な参加からの同意の撤回、フォローアップ不能、または打ち切りとしての研究の終了のいずれか最も早いものからの時間として定義されることになる。OSは、カプラン・マイヤー法によって分析されることになる。
安全性は、有害事象、身体検査、バイタルサイン、および臨床実験室試験によって評価されることになる。すべてのAEは、NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)バージョン5.0を使用してモニタリングおよびグレード付けされることになる。有害事象の説明および要約表が、まとめられることになる。有害事象は、MedDRAを使用して、システム臓器クラスおよび好ましい用語にコード化されることになる。
探索的目的:奏効率は、カテゴリカルなマーカーに対するフィッシャーの正確検定および連続的マーカーに対するウィルコクソン順位和検定を使用して、IHCおよびサイトカインプロファイルにおける分散を含む治療前バイオマーカーと相関されることになる。奏効期間、PFS、およびOSは、コックス比例ハザードモデルを使用して、上記のバイオマーカーと関連付けられることになる。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の投与
1Mの水性トリエタノールアミン中の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の溶液は、投与前に注射用の滅菌水性5%デキストロース(D5W)で50mg/mLから4mg/mLまで薄く希釈される。D5Wで希釈した後、溶液は、透明であり、8.4~8.8のpHを有する。6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のD5W溶液は、各サイクルの1~5日目に中心静脈カテーテルを介した2時間にわたるIV注入として投与される。
1Mの水性トリエタノールアミン中の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の溶液は、投与前に注射用の滅菌水性5%デキストロース(D5W)で50mg/mLから4mg/mLまで薄く希釈される。D5Wで希釈した後、溶液は、透明であり、8.4~8.8のpHを有する。6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のD5W溶液は、各サイクルの1~5日目に中心静脈カテーテルを介した2時間にわたるIV注入として投与される。
実施例2-6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を使用したヒト患者における再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫または古典的ホジキンリンパ腫の治療
研究デザイン
再発性または難治性のT細胞NHLまたは古典的ホジキンリンパ腫を有する患者における、ベンダムスチンと組み合わせた6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(CPI-613)の漸増用量の安全性および有効性を評価する第I相臨床試験が、記載される。主要な目的は、再発性および難治性の古典的HLまたはT細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者において、ベンダムスチンと組み合わされて使用される際のCPI-613のMTDを決定し、かつCPI-613+ベンダムスチン併用療法の安全性を評価することである。探索的目的は、(a)皮膚リンパ腫についての修正された国際ワークグループ(IWG)基準および国際皮膚リンパ腫(Olsen基準)に由来する奏効率(RR)および疾患制御率(DCR)を評価することと、(b)全体生存率(OS)および無増悪生存期間(PFS)、ならびに修正されたIWG基準に由来するRRおよびDCR対OSおよびPFSの間の相関の可能性を評価することと、(c)骨髄生検、および完全奏効(CR)対骨髄生検評価の間の相関の可能性を評価すること(例えば、形態に従って白血病細胞の浸潤の排除、および/または免疫組織化学に従う白血病細胞に対する陰性)である。
研究デザイン
再発性または難治性のT細胞NHLまたは古典的ホジキンリンパ腫を有する患者における、ベンダムスチンと組み合わせた6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(CPI-613)の漸増用量の安全性および有効性を評価する第I相臨床試験が、記載される。主要な目的は、再発性および難治性の古典的HLまたはT細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者において、ベンダムスチンと組み合わされて使用される際のCPI-613のMTDを決定し、かつCPI-613+ベンダムスチン併用療法の安全性を評価することである。探索的目的は、(a)皮膚リンパ腫についての修正された国際ワークグループ(IWG)基準および国際皮膚リンパ腫(Olsen基準)に由来する奏効率(RR)および疾患制御率(DCR)を評価することと、(b)全体生存率(OS)および無増悪生存期間(PFS)、ならびに修正されたIWG基準に由来するRRおよびDCR対OSおよびPFSの間の相関の可能性を評価することと、(c)骨髄生検、および完全奏効(CR)対骨髄生検評価の間の相関の可能性を評価すること(例えば、形態に従って白血病細胞の浸潤の排除、および/または免疫組織化学に従う白血病細胞に対する陰性)である。
各治療サイクルは、4週間である(以下の表を参照されたい)。漸増用量でのCPI-613は、1~4日目に2時間にわたって中心カテーテルを介して静脈内(IV)注入される。90mg/m2でのベンダムスチンは、各治療サイクルの4および5日目に10分間にわたってIV注入される。4日目に、CPI-613およびベンダムスチンの両方が投与される際に、ベンダムスチンは、CPI-613投与直後に与えられる。各患者は、臨床的に示される場合、最大6サイクルで治療されることになる。
ベンダムスチンへの制限された以前の曝露を有する患者(2サイクル未満)は、研究の実施時および中止時の両方で合計6サイクルのベンダムスチンを投与する。患者が本研究に登録する前に1サイクル(2つの用量)のベンダムスチンを有している場合、ベンダムスチンは、サイクル6において保持されることになる。患者が本研究に登録する前に2サイクルのベンダムスチンを受けた場合、ベンダムスチンは、サイクル5および6において保持されることになる。
本研究は、以下に記載されるように、再発性または難治性のT細胞NHLおよび古典的HL患者において、ベンダムスチンと組み合わせて使用される際に、CPI-613のMTDを決定するための2段階用量漸増スキームを用いる。患者の割付けは、単一アームデザインにより、無作為化されないことになる。
単一患者スキームでは、単一の患者が、用量レベルごとに集積されることになる。CPI-613の介し用量は、2,000mg/m2となり、ベンダムスチンと組み合わされて与えられることになる。CPI-613におそらくまたは間違いなく関連すると考えられる毒性がない場合、または毒性が、National Cancer Institute(NCI)有害事象共通毒性基準(CTCAE)に従ってグレード1以下である場合、CPI-613用量レベルは、(250mg/m2の増分によって)漸増されることになる。CPI-613におそらくまたは間違いなく関連すると考えられる毒性がグレード1超である場合、従来の用量漸増段階が、引き起こされることになる。2つのコホート(すなわち、2,500mg/m2コホート)の後に、CPI-613におそらくまたは間違いなく関連すると考えられる毒性が観察されない場合でさえ、従来の用量漸増段階が、それにもかかわらず引き起こされることになる。したがって、単一の患者用量漸増段階は、最大2名の患者で集積されることになる。
DLTが2,000mg/m2の開始用量で2名の患者において発生する場合、用量漸増スキームは、500mg/m2の補正された開始用量で再開されることになる。
患者は、次のコホートが開始される前に、4週間の治療サイクル全体を完了しなければならない。両方の追加のコースが患者において示される場合、CPI-613は、その患者についてのコース1と同じように投与されることになる。完全なサイクルを完了しない患者は、MTDについて評価可能でないが、毒性について依然として評価可能である。
この従来の用量漸増段階において実施されたすべてのCPI-613用量漸増は、250mg/m2の増分となる。従来の用量漸増スキームにおける第1のコホートのCPI-613についての用量レベルは、単一患者用量漸増スキームにおける最後のコホートにおいて使用されるものと同じである。この段階での各コホートにおける患者数は、最初に3名であり、グレード1の毒性が単一患者用量漸増スキームにおいて観察される最初の患者を含むことになる。単一患者用量漸増スキームにおいて、CPI-613におそらくまたは間違いなく関連すると考えられる毒性が観察されない場合、従来の用量漸増段階の開始用量は、2,500mg/m2となる。任意のコホートにおける患者が用量制限毒性(DLT、下記の定義を参照されたい)を発症しない場合、用量漸増は、3名の患者のコホートにおいて継続されることになる。しかしながら、DLTが、任意の用量レベルで患者(3名の意図された患者のうちの1人目であるか、2人目であるか、または3人目であるかにかかわらず)において観察される場合、そのコホートは、最大6名の患者に拡大されることになる。DLTが最大6名の患者のうち別の患者において観察されない場合、用量漸増手順は、各後続のコホートについて3名の患者において継続することになる。しかしながら、DLTが任意の用量レベルで合計2名の患者において観察されると、最後のコホートでの患者の総数がわずか2名であったとしても、CPI-613の投与は、直ちに停止することになる。用量漸増は、完全であると見なされる。2名以上の患者においてDLTを誘導する用量レベルはMTDを超えていると見なされ、2名未満の患者においてDLTを誘導した用量レベルの直下の用量レベルはMTDと見なされる。
2名以上の患者におけるDLTが、3,000mg/m2コホートが試験されていると観察されない場合、3,000mg/m2が単一の薬剤として与えられる際のCPI-613のMTDであるため、用量漸増もまた、完全であると見なされる。3名のさらなる患者が、MTDで登録されて、この用量レベルでの合計6名の予測された患者となる。
可能性のあるMTD用量が決定されると、この用量アームは、この用量の潜在的な安全性に関するさらなる情報を決定し、同様に、PFS、OS、RR、DCRなどに関する予備データを収集するためにこの用量で登録される13名のさらなる患者を可能にするように拡張され得る。
DLTは、この段落において概説されている基準を満たす、CPI-613に少なくともおそらく関連する任意の毒性として定義される。薬物と無関係であると明らかに判断され得る事象は、DLTと見なされない。DLT評価期間は、各患者についてサイクル1(4週間)を通したものである。
非血液学的毒性について、
・医学的管理によって制御されていない脱毛症および吐き気を除く、CPI-613に少なくともおそらく関連する3以上のグレードの任意の非血液学的毒性。
・次のサイクルの開始までに1以下のグレードに消散しない、CPI-613に少なくともおそらく関連する2以上の任意のグレードの毒性。
血液学的毒性について、
・5日超持続するグレード4の好中球減少症
任意期間の発熱性好中球減少症(ANC<1.0×10 9/L、38.5℃超の熱)
・出血または血小板輸血のいずれかに対する任意の要件を伴うグレード4の血小板減少症、またはグレード3の血小板減少症
・基礎疾患による不明のグレード4貧血。
非血液学的毒性について、
・医学的管理によって制御されていない脱毛症および吐き気を除く、CPI-613に少なくともおそらく関連する3以上のグレードの任意の非血液学的毒性。
・次のサイクルの開始までに1以下のグレードに消散しない、CPI-613に少なくともおそらく関連する2以上の任意のグレードの毒性。
血液学的毒性について、
・5日超持続するグレード4の好中球減少症
任意期間の発熱性好中球減少症(ANC<1.0×10 9/L、38.5℃超の熱)
・出血または血小板輸血のいずれかに対する任意の要件を伴うグレード4の血小板減少症、またはグレード3の血小板減少症
・基礎疾患による不明のグレード4貧血。
次の用量レベルへの用量漸増は、以前のコホートでのすべての患者が完全な治療サイクル(すなわち、4週間)を与えられているまで行うことができない。患者内用量漸増は、本試験において許可されない。患者は、2つ以上のコホートに参加できない。
拡張コホートでは、CPI-613およびベンダムスチンのサイクリングは、上記のように同じままとなる。患者は、サイクルの第1週の1~5日目に化学療法を投与され、続いて化学療法は3週間投与されない。
2500mg/m2でのCPI-613は、1~4日目に2時間にわたって中心カテーテルを介してIV注入される。90mg/m2でのベンダムスチンは、各治療サイクルの4および5日目に10分間にわたってIV注入される。4日目に、CPI-613およびベンダムスチンの両方が投与される際に、ベンダムスチンは、CPI-613投与直後に与えられる。各患者は、臨床的に示される場合、最大6サイクルで治療されることになる。
投与遅延および用量変更
グレード1の毒性の発生は、一般に、その患者に対する後続の用量について用量変更を必要としない。しかしながら、グレード2の非血液学的毒性(感染性毒性を含む)が、発症し、CPI-613に少なくともおそらく関連すると考えられる場合、治療はグレード2の毒性がグレード1以下に低減された後にのみ再開され得、その患者に対する後続の用量についての用量レベルは、かかるグレード2の毒性が発生する用量の25%を低減されることになる。グレード3または4の非血液学的毒性(感染性毒性を含む)が発症する場合、その患者の投与は保留され、患者はかかるグレード3または4の毒性からの回復およびその可逆性についてモニタリングされるものとする。グレード3または4の毒性を有する患者に対する治療を再開させるために、グレード3または4の毒性はグレード1以下に低減されなければならず、その患者に対する後続用量についての用量レベルは、かかるグレード3または4の毒性が発生する用量の50%に低減されることになる。減少された用量のCPI-613が毒性をもたらさない場合、患者は、治療する医師の裁量で以前の用量に用量漸増され得る。
グレード1の毒性の発生は、一般に、その患者に対する後続の用量について用量変更を必要としない。しかしながら、グレード2の非血液学的毒性(感染性毒性を含む)が、発症し、CPI-613に少なくともおそらく関連すると考えられる場合、治療はグレード2の毒性がグレード1以下に低減された後にのみ再開され得、その患者に対する後続の用量についての用量レベルは、かかるグレード2の毒性が発生する用量の25%を低減されることになる。グレード3または4の非血液学的毒性(感染性毒性を含む)が発症する場合、その患者の投与は保留され、患者はかかるグレード3または4の毒性からの回復およびその可逆性についてモニタリングされるものとする。グレード3または4の毒性を有する患者に対する治療を再開させるために、グレード3または4の毒性はグレード1以下に低減されなければならず、その患者に対する後続用量についての用量レベルは、かかるグレード3または4の毒性が発生する用量の50%に低減されることになる。減少された用量のCPI-613が毒性をもたらさない場合、患者は、治療する医師の裁量で以前の用量に用量漸増され得る。
血清クレアチニン上昇または腎機能の低下と無関係だが、CPI-613におそらく関連する有害事象について、グレード1の毒性の発生は、一般に、その患者に対する後続の用量について用量変更を必要としない。しかしながら、CPI-613におそらく関連するグレード2の毒性(吐き気以外)が発症する場合、治療は、保留されるものとし、グレード2の毒性がグレード1以下に低減された後にのみ再開され得、その患者に対する後続の用量についての用量レベルは、かかるグレード2の毒性が発生する用量の25%を低減されることになる。グレード2の吐き気は、治療を保留することまたは用量低減を必要としない。CPI-613におそらく関連するグレード3または4の毒性が発症する場合、その患者のCPI-613の投与は保留され、患者はかかるグレード3または4の毒性からの回復およびその可逆性についてモニタリングされるものとする。CPI-613関連のグレード3または4の毒性を有している患者に対するCPI-613での治療を再開させるために、グレード3または4の毒性はグレード1以下に低減されなければならず、その患者に対する後続用量についての用量レベルは、かかるグレード3または4の毒性が発生する用量の50%に低減されることになる。
CPI-613におそらく関連するクレアチニン上昇、腎機能の低下またはミトコンドリア阻害症候群に関連する有害事象については、患者の投与は、重症度レベルがグレード1以上でも保留されることになる。治療は、毒性がグレード0まで低減された後にのみ再開できる。その患者に対する後続の用量についての用量レベルは、重症度レベルがグレード1の場合に15%、グレード2の毒性については25%、グレード3または4の毒性については50%低減されることになる。
さらに、CPI-613におそらく関連する毒性が急性腎不全であり、重症度レベルがグレード3または4である場合、さらなる患者登録は、必要に応じて、試験の以下の態様の評価および是正措置またはプロトコル改正の実施を可能にするために、一時的に中断されることになる:
・研究実施施設および治験責任医師の研究プロトコルへの遵守
・腎機能をモニタリングするための手順の適切性の評価
ミトコンドリア阻害症候群についての特記事項。
・これは、高熱、低血圧、嗜眠、汎血球減少症、精神状態の変化、全般的な脱力感および乳酸アシドーシスを含み得る一連の症状である。このことが、発生するか、または疑われる場合、症状が解消されるまでの推奨される治療は、以下である:
〇4時間ごとの分割用量でのIV L-カルニチン50mg/kg/日(すなわち、4時間ごとに8.3mg/kg)
〇1日1mgの葉酸
〇1日100mgのチアミン
・研究実施施設および治験責任医師の研究プロトコルへの遵守
・腎機能をモニタリングするための手順の適切性の評価
ミトコンドリア阻害症候群についての特記事項。
・これは、高熱、低血圧、嗜眠、汎血球減少症、精神状態の変化、全般的な脱力感および乳酸アシドーシスを含み得る一連の症状である。このことが、発生するか、または疑われる場合、症状が解消されるまでの推奨される治療は、以下である:
〇4時間ごとの分割用量でのIV L-カルニチン50mg/kg/日(すなわち、4時間ごとに8.3mg/kg)
〇1日1mgの葉酸
〇1日100mgのチアミン
ベンダムスチン関連毒性のための投与調整
ベンダムスチンの投与は、グレード4以上の血液学的毒性または臨床的に顕著なグレード2の非血液学的毒性の場合に保留されるべきである。非血液学的毒性がグレード1に回復すると、ベンダムスチンは、治療する医師の裁量で再開され得る。血液学的毒性を経験している患者については、ベンダムスチンは、計数が改善すると(絶対好中球数[ANC]1×109/L、血小板75×109/L)、治療する医師の裁量で再開され得る。しかしながら、患者が基礎疾患に関連する低血球数を有する場合(すなわち、骨髄合併症または脾臓貯留)、ベンダムスチンは、血球数改善の前に治療医師の裁量で再開され得る。その場合、以下に記載されるような用量低減が、考慮されるべきである:
・血液学的毒性グレード4毒性:用量を30%低減させる。
・臨床的に顕著なグレード3以上の毒性についての非血液学的毒性:用量を30%低減させる。
ベンダムスチンの投与は、グレード4以上の血液学的毒性または臨床的に顕著なグレード2の非血液学的毒性の場合に保留されるべきである。非血液学的毒性がグレード1に回復すると、ベンダムスチンは、治療する医師の裁量で再開され得る。血液学的毒性を経験している患者については、ベンダムスチンは、計数が改善すると(絶対好中球数[ANC]1×109/L、血小板75×109/L)、治療する医師の裁量で再開され得る。しかしながら、患者が基礎疾患に関連する低血球数を有する場合(すなわち、骨髄合併症または脾臓貯留)、ベンダムスチンは、血球数改善の前に治療医師の裁量で再開され得る。その場合、以下に記載されるような用量低減が、考慮されるべきである:
・血液学的毒性グレード4毒性:用量を30%低減させる。
・臨床的に顕著なグレード3以上の毒性についての非血液学的毒性:用量を30%低減させる。
後続のサイクルにおける用量再漸増は、治療する医師の裁量で考慮され得る
各患者に対する治療の期間
CPI-613での治療は、以下の場合を除き、または以下の場合まで、治療を行う医師が臨床的利益があると考える限り、継続されるべきである:
・患者が疾患進行を示す
・用量低減にもかかわらず、CPI-613からの許容できない毒性
・患者の同意の撤回
・研究への継続的な参加が患者の最善の利益にならないことによる、患者を研究から離脱させる治験責任医師の裁量。
・潜在的疾病:治療を継続することを安全でなくするか、または規則的なフォローアップを不可能にする、状態、傷害、または研究が調査している意図された疾患と無関係の疾患
・さらなる治験治療に対して患者を不適格にする、患者の状態における全般的または特定の変化
・治験治療、プロトコルが要求する評価、またはフォローアップ訪問への不遵守
・臨床試験の終了
CPI-613での治療は、以下の場合を除き、または以下の場合まで、治療を行う医師が臨床的利益があると考える限り、継続されるべきである:
・患者が疾患進行を示す
・用量低減にもかかわらず、CPI-613からの許容できない毒性
・患者の同意の撤回
・研究への継続的な参加が患者の最善の利益にならないことによる、患者を研究から離脱させる治験責任医師の裁量。
・潜在的疾病:治療を継続することを安全でなくするか、または規則的なフォローアップを不可能にする、状態、傷害、または研究が調査している意図された疾患と無関係の疾患
・さらなる治験治療に対して患者を不適格にする、患者の状態における全般的または特定の変化
・治験治療、プロトコルが要求する評価、またはフォローアップ訪問への不遵守
・臨床試験の終了
本試験中に治療を終了する場合、治験責任医師は、患者に連絡し、最終評価を実行するためにあらゆる努力を払うべきである。また、研究からの撤回に対する理由が、記録されなければならない。
試験を終了する際に、患者の生存および研究後のがん治療は、患者が試験から除外されると、フォローアップ医師訪問によってモニタリングされることになる。すべての患者は、治療後5年間、または死亡まで経過観察されることになる。
患者組み入れ基準
患者は、登録前に以下の組み入れ基準のすべてを満たさなければならない。
1.臨床的利益を提供することが知られている標準療法(自家移植を含む)から再発したか、またはそれに対して難治性であるが、リンパ腫についてはベンダムスチンで治療されていない、組織学的または細胞学的に確認されたT細胞NHLまたは古典的HL(すなわち、結節硬化型HL、混合細胞型HL、リンパ球豊富型古典的HL、およびリンパ球減少性HL)。ベンダムスチンへの制限された曝露(2回未満の完全なサイクル)を有する患者は、PIの裁量に基づいて含まれ得る。古典的ホジキンリンパ腫を有する患者は、ブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している。
2.測定可能な疾患(例えば、1cm超の腫瘍腫瘤、または骨髄合併症の証拠)を有しなければならない。
3.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)パフォーマンスステータス0~2(Oken et al.,“Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group,”Am J Clin Oncol.1982;5(6):649-6551982)。
4.3か月超の予測された生存期間。
5.18歳以上の年齢の男女患者。
6.妊娠可能な女性(すなわち、閉経前または外科的に生殖不能でない女性)は、研究中に許容される避妊方法(禁欲、子宮内避妊具[IUD]、経口避妊薬、またはダブルバリア器具)を使用しなければならず、治療開始の前1週間以内の陰性の血清または尿妊娠試験を有しなければならない。
7.妊孕性のある男性は、不妊症の文書が存在しない限り、研究中に効果的な避妊方法を実施しなければならない。
8.少なくとも2週間が、任意の以前の手術から経過していなければならない。
9.2週間以内の検査値が、以下でなければならない:
a.適切な肝機能(正常上限[UNL]の3倍以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST/SGOT]、UNLの3倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT/SGPT](肝臓転移が存在する場合、5倍のUNL以下)、1.5倍のUNL以下のビリルビン)。
b.適切な腎機能(1.5mg/dLまたは133μmol/L以下の血清クレアチニン)
c.適切な凝固(「国際標準比」またはINRが、1.5以下でなければならない)
10.活動性感染の証拠がなく、過去1か月以内に重篤な感染がない。
11.インフォームドコンセントフォームを理解する精神的に十分な能力およびそれに署名する意思。
患者は、登録前に以下の組み入れ基準のすべてを満たさなければならない。
1.臨床的利益を提供することが知られている標準療法(自家移植を含む)から再発したか、またはそれに対して難治性であるが、リンパ腫についてはベンダムスチンで治療されていない、組織学的または細胞学的に確認されたT細胞NHLまたは古典的HL(すなわち、結節硬化型HL、混合細胞型HL、リンパ球豊富型古典的HL、およびリンパ球減少性HL)。ベンダムスチンへの制限された曝露(2回未満の完全なサイクル)を有する患者は、PIの裁量に基づいて含まれ得る。古典的ホジキンリンパ腫を有する患者は、ブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤に失敗している。
2.測定可能な疾患(例えば、1cm超の腫瘍腫瘤、または骨髄合併症の証拠)を有しなければならない。
3.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)パフォーマンスステータス0~2(Oken et al.,“Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group,”Am J Clin Oncol.1982;5(6):649-6551982)。
4.3か月超の予測された生存期間。
5.18歳以上の年齢の男女患者。
6.妊娠可能な女性(すなわち、閉経前または外科的に生殖不能でない女性)は、研究中に許容される避妊方法(禁欲、子宮内避妊具[IUD]、経口避妊薬、またはダブルバリア器具)を使用しなければならず、治療開始の前1週間以内の陰性の血清または尿妊娠試験を有しなければならない。
7.妊孕性のある男性は、不妊症の文書が存在しない限り、研究中に効果的な避妊方法を実施しなければならない。
8.少なくとも2週間が、任意の以前の手術から経過していなければならない。
9.2週間以内の検査値が、以下でなければならない:
a.適切な肝機能(正常上限[UNL]の3倍以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST/SGOT]、UNLの3倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT/SGPT](肝臓転移が存在する場合、5倍のUNL以下)、1.5倍のUNL以下のビリルビン)。
b.適切な腎機能(1.5mg/dLまたは133μmol/L以下の血清クレアチニン)
c.適切な凝固(「国際標準比」またはINRが、1.5以下でなければならない)
10.活動性感染の証拠がなく、過去1か月以内に重篤な感染がない。
11.インフォームドコンセントフォームを理解する精神的に十分な能力およびそれに署名する意思。
患者除外基準
以下の特徴を有する患者は除外される:
1.既知の脳転移、中枢神経系(CNS)または硬膜外腫瘍。
2.HLまたはNHLと無関係の第2の悪性腫瘍の病歴があり、完全に奏効しており、自身の医師によって30%未満の再発のリスクであると見なされる。
3.研究薬物での治療の開始前の過去2週間以内に、自身のがんに対する任意の他の標準治療もしくは治験治療、または任意の適応症に対する任意の他の治験薬を受けている患者。
4.毒性に対する患者のリスクを増加させる可能性のある、重篤な医学的疾病。
5.任意の活動性の制御されていない出血、および出血性素因(例えば、活動性消化性潰瘍疾患)を有する任意の患者。
6.研究薬での治療前6か月以内の腹部瘻孔または消化管穿孔の病歴。
7.妊婦、または避妊の信頼できる手段を使用していない妊娠可能な女性(CPI-613の催奇形性可能性が不明であるため)。
8.授乳している女性。
9.研究期間中に避妊方法を実践する意思のない妊孕性のある男性。
10.治験責任医師の見解において患者の安全性を損なう可能性のある、任意の状態または異常。
11.プロトコル要件に従う意思がないか、または従うことができない。
12.症候性うっ血性心不全、症候性冠動脈疾患、症候性狭心症、症候性心筋梗塞または症候性うっ血性心不全を含むがこれらに限定されない、活動性心疾患。
13.登録前3か月未満である心筋梗塞の病歴を有する患者。
14.過去1か月以内の活動性感染または重篤な感染。
15.既知のHIV感染、B型肝炎、またはC型肝炎を有する患者。
16.CPI-613治療の開始前の過去2週間以内に、任意の種類のがん免疫療法を受けている患者。
17.手術を含む任意の種類の即時緩和治療に関する要件。
18.2.0g/dL未満または20g/L未満のアルブミン。
以下の特徴を有する患者は除外される:
1.既知の脳転移、中枢神経系(CNS)または硬膜外腫瘍。
2.HLまたはNHLと無関係の第2の悪性腫瘍の病歴があり、完全に奏効しており、自身の医師によって30%未満の再発のリスクであると見なされる。
3.研究薬物での治療の開始前の過去2週間以内に、自身のがんに対する任意の他の標準治療もしくは治験治療、または任意の適応症に対する任意の他の治験薬を受けている患者。
4.毒性に対する患者のリスクを増加させる可能性のある、重篤な医学的疾病。
5.任意の活動性の制御されていない出血、および出血性素因(例えば、活動性消化性潰瘍疾患)を有する任意の患者。
6.研究薬での治療前6か月以内の腹部瘻孔または消化管穿孔の病歴。
7.妊婦、または避妊の信頼できる手段を使用していない妊娠可能な女性(CPI-613の催奇形性可能性が不明であるため)。
8.授乳している女性。
9.研究期間中に避妊方法を実践する意思のない妊孕性のある男性。
10.治験責任医師の見解において患者の安全性を損なう可能性のある、任意の状態または異常。
11.プロトコル要件に従う意思がないか、または従うことができない。
12.症候性うっ血性心不全、症候性冠動脈疾患、症候性狭心症、症候性心筋梗塞または症候性うっ血性心不全を含むがこれらに限定されない、活動性心疾患。
13.登録前3か月未満である心筋梗塞の病歴を有する患者。
14.過去1か月以内の活動性感染または重篤な感染。
15.既知のHIV感染、B型肝炎、またはC型肝炎を有する患者。
16.CPI-613治療の開始前の過去2週間以内に、任意の種類のがん免疫療法を受けている患者。
17.手術を含む任意の種類の即時緩和治療に関する要件。
18.2.0g/dL未満または20g/L未満のアルブミン。
治療前スクリーニング試験
以下の評価が、研究治療の前に行われることになる。
研究治療の1日目の前4週間以内:
・腫瘍評価、ならびに任意選択の血液および血清試料。(注釈:この時間枠内の評価が本試験に参加する前にすでに実行されている場合、この評価からの結果が、使用され得る。)
研究治療の1日目の前2週間以内:
・医学的病歴、身体検査、バイタルサイン、身長、体重、ECOG、症状および薬物療法の評価、臨床化学、血液学、凝固、検尿、およびトロポニンI。
研究治療の1日目の前1週間以内:
・妊娠可能な女性のための妊娠試験。
以下の評価が、研究治療の前に行われることになる。
研究治療の1日目の前4週間以内:
・腫瘍評価、ならびに任意選択の血液および血清試料。(注釈:この時間枠内の評価が本試験に参加する前にすでに実行されている場合、この評価からの結果が、使用され得る。)
研究治療の1日目の前2週間以内:
・医学的病歴、身体検査、バイタルサイン、身長、体重、ECOG、症状および薬物療法の評価、臨床化学、血液学、凝固、検尿、およびトロポニンI。
研究治療の1日目の前1週間以内:
・妊娠可能な女性のための妊娠試験。
安全性評価
CPI-613およびベンダムスチンの安全性は、症状、バイタルサイン、ECOGパフォーマンスステータスおよび生存率、臨床化学(およびコッククロフト・ゴールト式を利用する腎機能を用いる)、血液学、凝固、トロポニンI、ならびにECGの評価に基づいて評価されることになる。
CPI-613およびベンダムスチンの安全性は、症状、バイタルサイン、ECOGパフォーマンスステータスおよび生存率、臨床化学(およびコッククロフト・ゴールト式を利用する腎機能を用いる)、血液学、凝固、トロポニンI、ならびにECGの評価に基づいて評価されることになる。
すべての安全性評価試験は、スクリーニング中に実行される(CPI-613での治療の前2週間以内に実行される)。サイクル1に関連して、臨床化学、血液学、および凝固は、CPI-613を投与する前24時間以内に実行され、クレアチニンの結果のみが、CPI-613を投与する前に必要である。トロポニンIについて、それは、CPI-613投与の完了の1時間後に評価される。バイタルサインは、CPI-613投与の直後に実行され、臨床的に示される場合にのみ再検査される。凝固試験(INRおよびPTT)について、それらは、各サイクルの1日目に実行される。クレアチニンおよびBUNについて、それらは、CPI-613のあらゆる用量の24時間以内にチェックされるものとする。サイクル1以降、身体検査およびバイタルサイン、ECOGパフォーマンスステータス、症状および薬物療法の評価は、各サイクルの前5日以内に実行されるものとする。臨床化学、血液学、凝固(INRおよびPTT)、およびトロポニンIは、各サイクルの1日目に評価されることになる。
抗腫瘍有効性評価
抗腫瘍有効性は、ベースラインで、かつ2サイクルごとに実行されたイメージングスキャン(専用CT(IV造影剤)を用いたPET/CT)および骨髄生検を介して評価される。追加の評価は、臨床的に必要な場合に得られることができる。
抗腫瘍有効性は、ベースラインで、かつ2サイクルごとに実行されたイメージングスキャン(専用CT(IV造影剤)を用いたPET/CT)および骨髄生検を介して評価される。追加の評価は、臨床的に必要な場合に得られることができる。
修正されたInternational Wok Group(IWG)基準(Cheson BD et al.,“Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma,”J Clin Oncol.2007;25(5):579-586)が、疾患を段階分けするために使用されることになる。CR、PR、SD、およびPDが、以下の表に定義される。RR(CRおよびPRの組み合わされた率)およびDCR(CR、PR、およびSDの組み合わされた率)もまた、計算されることになる。
The International Society on Cutaneous Lymphomas基準(Olson EA et al.,“Clinical End Points and Response Criteria in Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome:A Consensus Statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas,the United States Cutaneous Lymphoma Consortium,and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer,”J Clin Oncol.2011;29(18):2598-2607)が、皮膚リンパ腫患者の疾患を段階分けするために使用されることになる。CR、NI、PR、PDおよびSDは、以下に示されるように定義される。TNMB段階分けの各構成要素(すなわち、皮膚、節、内臓、および血液)の奏効基準もまた、示されて、グローバル奏効(GR)を定義するために使用されることになる。
生存率(ならびに研究後に受けたがん治療および疾患状態に関する情報)は、治療終了後に電話連絡を介して隔月で得られることになる。診療記録レビューもまた、証拠および再発に関する情報(CT、PET、生検などに記録されるような)を得るために、隔月の架電と合わせて実行されることになる。
OSは、CPI-613の最初の用量から任意の原因による死亡までの時間に基づいて決定されることになる。PFSは、CPI-613の最初の用量からDPまでの時間に基づいて決定されることになる。
研究中に実行された研究の詳細
The ECOGパフォーマンスステータススケール(Oken MM et al.,“Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group,”Am J Clin Oncol.1982;5(6):649-655)が、患者の疾患がどのように進行しているかを評価し、疾患が患者の日常生活能力にどのように影響するかを評価するために使用されることになる。これらのスケールが、以下に列挙される。ECOGスコアが高いほど、予後が悪くなる。
The ECOGパフォーマンスステータススケール(Oken MM et al.,“Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group,”Am J Clin Oncol.1982;5(6):649-655)が、患者の疾患がどのように進行しているかを評価し、疾患が患者の日常生活能力にどのように影響するかを評価するために使用されることになる。これらのスケールが、以下に列挙される。ECOGスコアが高いほど、予後が悪くなる。
評価される臨床化学は、グルコース、BUN、クレアチニン、AST/血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(SGOT)、総タンパク質、ALT/血清グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT)、アルブミン、アルカリホスファターゼ(ALP)、Na+、K+、総ビリルビン、Cl-、Mg、Ca+2、PO4、およびCO2を含む。
血液学は、全血球数、ヘモグロビン、白血球数(differential count)、ヘマトクリット、および血小板数を含む。凝固は、INRおよび部分トロンボプラスチン時間を含む。心臓安全性は、トロポニンIおよびECGを含む。
研究デザイン
90mg/m2でのベンダムスチンは、各治療サイクルの4および5日目に10分間にわたってIV注入される。4日目に、CPI-613およびベンダムスチンの両方が投与される際に、ベンダムスチンは、CPI-613投与直後に与えられる。
90mg/m2でのベンダムスチンは、各治療サイクルの4および5日目に10分間にわたってIV注入される。4日目に、CPI-613およびベンダムスチンの両方が投与される際に、ベンダムスチンは、CPI-613投与直後に与えられる。
CPI-613は、中心静脈カテーテルを介した2時間のIV注入として与えられるものとする。CPI-613の用量は、用量漸増様式にある。
CPI-613は、わずかに感光性であり、10mLの琥珀色ガラスバイアル中で提供される。各バイアルには、濃度50mg/mLで10mLのCPI-613が含まれ、これは、500mgのCPI-613に相当する。CPI-613の薬物製品は、いずれの粒子状物質も含まない無色透明の溶液である。CPI-613は、投与の準備をしている際を除き、2°~8℃(36°~46°F)で冷凍保存されるべきである。
CPI-613は、D5Wを約125~150mL/時間の速度で流すIVカテーテルを介した注入によってIV投与されなければならない。投与の部位での、かつその周辺での局所反応を回避するために、CPI-613は、中心静脈カテーテルを介して投与されるべきである。
CPI-613は、IV注入セットおよびIVバッグ(Study COM-003)からのフタル酸ジエチルヘキシル(DEHP)の浸出を引き起こし得る。したがって、DEHP含有IV注入セット、IVバッグまたはシリンジは、CPI-613の混合または投与において使用されるべきでない。DEHPを含まず、したがってCPI-613の投与において使用され得るIVセット、IVバッグおよびシリンジの例は、以下である:
・シリンジポンプ使用のための拡張セット:MED-RXからのすべての拡張セットは、DEHPを含まない。
・シリンジ:Kendall Monojectシリンジ、すべてのモノジェクト(mono-ject)シリンジは、DEHPを含まない。
CPI-613が4つの一般的に使用されるIV注入セットに適合性であることを示す適合性研究が実施されている。したがって、これらの4種類IV注入セット、および同じ材料で作製されるIV注入セットは、CPI-613を投与するために使用され得る。これらのIV注入セットは、以下である:
・PVC材料-汎用スパイクを有するADDitIVa Primary IVセット、バックチェックバルブ、2つの注入部位、DEHP不含およびラテックス不含、15滴/mL、参照番号V14453、B Braun Medical Inc.
・ラテックス材料-Interlinka System Secondary Medicationセット、10滴/mL、2C7451、Baxter Healthcare Corporation
・PVC材料-Surshield(商標)Safety Winged Infusionセット、0.19mL体積、ラテックス不含、DEHP不含、SV*S25BLS、Terumo Medical Products Hangzhou Co.Ltd.
・ポリエチレン材料-Baxter HealthCareによるInterlinka System Paclitaxelセット、非
・DEHP不含:0.22マイクロフィルター付きポリエチレンチューブ、品番2C7558、10滴/mL
適合性研究は、CPI-613薬物製品(50mg/mL)、およびD5Wで様々な濃度に希釈された薬物製品(1.6~25mg/mL)が、以下に列挙されるように、様々な種類のシリンジに適合性であることを示している。したがって、これらの種類のシリンジのうちのいずれか、および同じ材料で作製されるシリンジは、CPI-613を投与するために使用され得る。また、ガラス(ガラス容器など)がCPI-613薬物製品に適合性であるため、ガラスシリンジもまた、使用され得る。
・Norm-Ject、ポリエチレンバレル、ポリエチレンプランジャ、ラテックス不含(Henke Sass Wolf GMBH)シリンジ
・Becton Dickinsonシリンジ
・Terumoシリンジ
・Monojectシリンジ
・ガラスシリンジ
・シリンジポンプ使用のための拡張セット:MED-RXからのすべての拡張セットは、DEHPを含まない。
・シリンジ:Kendall Monojectシリンジ、すべてのモノジェクト(mono-ject)シリンジは、DEHPを含まない。
CPI-613が4つの一般的に使用されるIV注入セットに適合性であることを示す適合性研究が実施されている。したがって、これらの4種類IV注入セット、および同じ材料で作製されるIV注入セットは、CPI-613を投与するために使用され得る。これらのIV注入セットは、以下である:
・PVC材料-汎用スパイクを有するADDitIVa Primary IVセット、バックチェックバルブ、2つの注入部位、DEHP不含およびラテックス不含、15滴/mL、参照番号V14453、B Braun Medical Inc.
・ラテックス材料-Interlinka System Secondary Medicationセット、10滴/mL、2C7451、Baxter Healthcare Corporation
・PVC材料-Surshield(商標)Safety Winged Infusionセット、0.19mL体積、ラテックス不含、DEHP不含、SV*S25BLS、Terumo Medical Products Hangzhou Co.Ltd.
・ポリエチレン材料-Baxter HealthCareによるInterlinka System Paclitaxelセット、非
・DEHP不含:0.22マイクロフィルター付きポリエチレンチューブ、品番2C7558、10滴/mL
適合性研究は、CPI-613薬物製品(50mg/mL)、およびD5Wで様々な濃度に希釈された薬物製品(1.6~25mg/mL)が、以下に列挙されるように、様々な種類のシリンジに適合性であることを示している。したがって、これらの種類のシリンジのうちのいずれか、および同じ材料で作製されるシリンジは、CPI-613を投与するために使用され得る。また、ガラス(ガラス容器など)がCPI-613薬物製品に適合性であるため、ガラスシリンジもまた、使用され得る。
・Norm-Ject、ポリエチレンバレル、ポリエチレンプランジャ、ラテックス不含(Henke Sass Wolf GMBH)シリンジ
・Becton Dickinsonシリンジ
・Terumoシリンジ
・Monojectシリンジ
・ガラスシリンジ
CPI-613は、投与前に5%デキストロース水(D5W)で50mg/mLから12.5mg/mLに希釈されなければならない(すなわち、1部のCPI-613を3部のD5Wで希釈する)。希釈された薬物製品は、透明度について目視検査されるべきである。混濁、沈殿、または着色(無色以外)が観察される場合、希釈された薬物製品を投与に使用しない。滅菌D5Wでの希釈後、溶液は、透明であり、8.4~8.8のpHを有する。希釈されたCPI-613薬物製品は、室温および冷蔵温度で24時間安定であることが分かっている。
CPI-613は、血管刺激、炎症、およびCPI-613の急性毒性を最小限に抑えるために、自由流動性であり、IVカテーテルのデッドスペースに空気を含まないIVカテーテルを介して、IV投与されなければならない。動物研究によれば、CPI-613の投与中にIVカテーテルのデッドスペースにある余分な空気を誤って共投与することは、CPI-613の急性毒性を誘発する可能性があることを実証している。また、動物研究によれば、IV投与中にCPI-613が血管周囲腔に誤って漏出することは、CPI-613への血管周囲組織の曝露を延長し、顕著な局所炎症を誘発し得る。投与の部位での、かつその周辺での局所反応を回避するために、CPI-613は、中心静脈カテーテルを介して投与されなければならない。
CPI-613は、ボーラスとしてではなく、D5Wを約125~150mL/時間の速度で流す中心静脈カテーテルを介した、約0.5mL/分の速度での注入によって投与されなければならない。このことは、動物研究による、CPI-613の可能性のある急性毒性を最小限に抑えるためである。
以下の対策が、CPI-613を投与する際に講じられなければならない:CPI-613の血管周囲腔への漏出の欠如を確実にするためのIVラインの配置の確認;IVラインが自由に流れていることの確認;IVラインがデッドエアスペース(dead air space)を含まないことの確認;研究プロトコルに指示されるような、D5WでCPI-613薬物製品を希釈する;ボーラスではなく、注入によってCPI-613を投与する;CPI-613の投与後、IVラインに約10mLのD5Wを流して残留CPI-613を除去する;かつ投与の部位およびその周辺での局所反応を回避するために、CPI-613は、中心静脈カテーテルを介して投与されるべきである。
各用量レベルでのCPI-613の量は、患者のBSAに基づく。BSA値は、スクリーニング中に取られた身長および体重に基づいて計算され、このBSA値が、研究全体を通して使用される。これは、研究中にベースラインから体重の10%超の変化がある場合を除く。その場合、BSAは、新たな体重および身長に基づいて補正されるべきである。新たなBSA値は、BSAのさらなる補正を必要とするさらなる体重の10%超の変化がある場合を除き、その時点から研究の残りの期間、使用される。
患者は、本研究中は、自身のがんに対する任意の標準もしくは治験の治療(CPI-613およびベンダムスチンを除く)も、任意の適応症に対する任意の他の治験薬も受けることができない。すべての併用薬(商品名、ジェネリック名、投薬量、および投与スケジュールを含む)は、記録されなければならない。制吐薬の併用は、疾患関連の吐き気を有する患者に対して認められる。研究対象がCPI-613注入中に金属味(metallic taste)/味の変化を経験し、吐き気および嘔吐につながる可能性がある場合、患者は、有害作用を最小限に抑えるためにミントキャンディーを服用することができる。ミントキャンディーの使用、および金属味/味の変化を最小限に抑えるその効果もまた、記録されるべきである。
ミトコンドリア阻害症候群についての特記事項。これは、高熱、低血圧、嗜眠、汎血球減少症、精神状態の変化、全般的な脱力感および乳酸アシドーシスを含み得る一連の症状である。このことが、発生するか、または疑われる場合、症状が解消されるまでの推奨される治療は、以下である:
・4時間ごとの分割用量でのIV L-カルニチン50mg/kg/日(すなわち、4時間ごとに8.3mg/kg)
・1日1mgの葉酸
・1日100mgのチアミン
・4時間ごとの分割用量でのIV L-カルニチン50mg/kg/日(すなわち、4時間ごとに8.3mg/kg)
・1日1mgの葉酸
・1日100mgのチアミン
ベンダムスチンについて、薬物関連症状に対する予防的治療は、研究薬物の添付文書および臨床診療に従って与えられ得る。支持治療は、制吐薬、抗下痢薬、抗発熱薬、抗アレルギー薬、抗高血圧薬、鎮痛薬、抗生物質、アロプリノール、ならびに血液製剤および骨髄成長因子などの他のものを含み得る。患者は、慢性貧血に対してエリスロポエチンを使用し得る。治験責任医師は、自身の裁量で赤血球増殖因子、または血液もしくは血小板輸血を利用し得る。
有害事象
DLTは、以下のように定義される。
・非血液学的毒性について、
〇医学的管理によって制御されていない脱毛症および吐き気を除く、3以上のグレードの任意の非血液学的毒性。
〇次のサイクルの開始までに1以下のグレードに消散しない、2以上の任意のグレードの毒性。
・血液学的毒性について、
〇5日超持続するグレード4の好中球減少症
〇任意期間の発熱性好中球減少症(ANC<1.0×10 9/L、38.5℃超の熱)
〇出血または血小板輸血のいずれかに対する任意の要件を伴うグレード4の血小板減少症、またはグレード3の血小板減少症
〇基礎疾患による不明のグレード4貧血
DLTは、以下のように定義される。
・非血液学的毒性について、
〇医学的管理によって制御されていない脱毛症および吐き気を除く、3以上のグレードの任意の非血液学的毒性。
〇次のサイクルの開始までに1以下のグレードに消散しない、2以上の任意のグレードの毒性。
・血液学的毒性について、
〇5日超持続するグレード4の好中球減少症
〇任意期間の発熱性好中球減少症(ANC<1.0×10 9/L、38.5℃超の熱)
〇出血または血小板輸血のいずれかに対する任意の要件を伴うグレード4の血小板減少症、またはグレード3の血小板減少症
〇基礎疾患による不明のグレード4貧血
DLT評価期間は、各患者についてサイクル1(4週間)を通したものである。注釈:毒性は、データ分析の目的ために、サイクル2、3、4、5、および6の間に継続して収集されなければならない。
参照による組み込み
本明細書で参照される特許文書および科学論文の各々の開示全体は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
本明細書で参照される特許文書および科学論文の各々の開示全体は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
同等物
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の発明を限定するよりも、むしろすべての点において例示的なものと見なされるものとする。よって、本発明の範囲は、前述の記載によるよりも、むしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等性の意味および範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されるように意図される。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の発明を限定するよりも、むしろすべての点において例示的なものと見なされるものとする。よって、本発明の範囲は、前述の記載によるよりも、むしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等性の意味および範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されるように意図される。
Claims (29)
- リンパ腫を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも2週間の治療サイクルに従って投与するステップを含み、前記リンパ腫を治療するために、各治療サイクル中に、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、第1の週の間に投与されるが、前記第1の週の後には投与されず、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に、約2,500mg/m2以下の用量で投与される、方法。
- 前記リンパ腫が、ステージIである、請求項1に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、ステージIIである、請求項1に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、ステージIIIである、請求項1に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、ステージIVである、請求項1に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、再発性または難治性のバーキットリンパ腫である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、ダブルヒットびまん性大細胞B細胞リンパ腫である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療サイクルが、誘導相、続いて維持相を含み、前記誘導相が、2つの2週サイクルを含み、前記維持相が、1つ以上の3週サイクルを含み、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各サイクルの1~5日目に投与される、請求項8または9に記載の方法。
- 前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各サイクルの1~5日目に、約2,500mg/m2の1日投薬量で投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、再発性または難治性のホジキンリンパ腫である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者へのブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤が、失敗に終わっている、請求項12に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療サイクルが、4週間であり、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各サイクルの1~4日目に投与される、請求項12~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に治療有効量のベンダムスチン塩酸塩を投与するステップをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記ベンダムスチン塩酸塩が、各サイクルの4および5日目に、約90mg/m2の1日投薬量で投与される、請求項16に記載の方法。
- 再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を、2つの14日誘導サイクル、続いて1つ以上の21日維持サイクルを含む治療レジメンに従って投与するステップを含み、前記再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療するために、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各サイクルの1、2、3、4、および5日目の各々に約2,500mg/m2の単回1日用量として投与されるが、前記サイクルの他の日には投与されない、方法。
- MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩を、2つの14日誘導サイクル、続いて1つ以上の21日維持サイクルを含む治療レジメンに従って投与するステップを含み、MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再構成を有する前記高悪性度B細胞リンパ腫を治療するために、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各サイクルの1、2、3、4、および5日目の各々に約2,500mg/m2の単回1日用量として投与されるが、前記サイクルの他の日には投与されない、方法。
- 前記治療レジメンが、少なくとも5つの維持サイクルを含む、請求項18または19に記載の方法。
- 再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の
a.6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および
b.ベンダムスチン塩酸塩を、
4週間の治療サイクルに従って投与するステップを含み、前記再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫を治療するために、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与され、前記ベンダムスチン塩酸塩が、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与され、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約2,500mg/m2の単回用量として投与され、前記ベンダムスチン塩酸塩が、それが投与される各日に約90mg/m2の単回用量として投与される、方法。 - 前記患者へのブレンツキシマブベドチンおよびPD-1阻害剤が、失敗に終わっている、請求項21に記載の方法。
- 再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の
a.6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および
b.ベンダムスチン塩酸塩を、
4週間の治療サイクルに従って投与することを含み、前記再発性または難治性のT細胞非ホジキンリンパ腫を治療するために、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、各治療サイクルの1、2、3、および4日目にのみ投与され、前記ベンダムスチン塩酸塩が、各治療サイクルの4および5日目にのみ投与され、前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、それが投与される各日に約2,500mg/m2の単回用量として投与され、前記ベンダムスチン塩酸塩が、それが投与される各日に約90mg/m2の単回用量として投与される、方法。 - 前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、トリエタノールアミンとの6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のイオン対を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩が、1M(150mg/mL)の水性トリエタノールアミン中の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の50mg/mLの溶液として製剤化される、請求項24に記載の方法。
- トリエタノールアミンとの6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の前記イオン対が、前記患者に静脈内投与される、請求項24または25に記載の方法。
- 1M(150mg/mL)の水性トリエタノールアミン中の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の前記溶液が、注射用滅菌5%デキストロース(D5W)で50mg/mLから4mg/mLまで薄く希釈され、次いで、前記希釈された溶液が、中心静脈カテーテルを介して2時間にわたりIV注入として前記患者に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記50mg/mLの溶液が、D5Wで12.5mg/mLの6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸濃度に希釈され、次いで、前記希釈された溶液が、中心静脈カテーテルを介して2時間にわたりIV注入として前記患者に投与される、請求項27に記載の方法。
- (i)6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容可能な塩、および(ii)先行請求項のいずれか一項に記載の方法に従って患者におけるリンパ腫を治療するための取扱説明書を含む、医療用キット。
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