JP2022525216A - 癌の治療のための免疫調節組成物および方法 - Google Patents

癌の治療のための免疫調節組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、組み合わせ療法を用いて癌を治療するための免疫調節組成物、および方法に関する。【選択図】図１Ａ

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／８１８，９４２号に基づき優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
（発明の分野）
本開示は、組み合わせ療法を用いて癌を治療するための免疫調節組成物、および方法に関する。
近年、低用量シクロホスファミドが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣癌、および網膜芽細胞腫の治療のために、単剤または併用療法として臨床的に使用されている。
低用量シクロホスファミドの有効性は、直接的な抗腫瘍効果に加え、主にその免疫調節能によるものである。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）への影響は、低用量の化学療法に非常に関連がある。Ｔｒｅｇは、サイトカインに依存した方法と、細胞接触に依存した方法の両方で抗原特異的な免疫応答を阻害することができる、ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ Ｆｏｘｐ３＋ リンパ球である。Ｔｒｅｇは、したがって、腫瘍特異的なエフェクター細胞（ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球およびＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞）と腫瘍非特異的なエフェクター細胞（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびＮＫ Ｔ細胞）の両方の活性を抑制することにより、抗腫瘍免疫応答を阻害することができる。様々なヒトの癌において、Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍の進行および治療反応の欠如と相関する可能性のある割合が増加していることがわかっている。そのため、特異的な妨害したり、枯渇させたりすることによるＴｒｅｇの活性の低下は、腫瘍関連抗原に対する免疫応答を増強させる方法である。多くの研究（前臨床および臨床）が、低用量シクロホスファミドがＴｒｅｇ細胞に及ぼす影響を実証している。それは、Ｔｒｅｇ細胞の数を減らし、Ｔｒｅｇ細胞の機能を抑制し、かつリンパ球の増殖とメモリーＴ細胞の両方を増加させる。この能力は、従来の化学療法と新しい免疫療法の相乗効果の可能性を示す。
ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲｓ）は自然免疫の重要な部分であり、病原体に対する最初の防御ラインを提示する。レシキモドはＴＬＲ７およびＴＬＲ８のリガンドであり、ミエロイド系樹状細胞、形質細胞系樹状細胞、単球／マクロファージを含む自然免疫細胞に結合する。この活性化により、共刺激分子の活性化、抗ウイルス性サイトカインの産生、ならびに細胞性のＮＫおよびＴ細胞免疫応答の刺激が起こり得る。
一般的に、本開示は、癌の治療のための治療薬の組み合わせおよび方法を提供する。
ある観点では、本開示は、有効量の免疫調節化学療法薬と、有効量のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト活性を有する免疫療法薬の組み合わせを提供する。すなわち、免疫療法薬はＴＬＲ７もしくはＴＬＲ８、または両方のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｉ）
Figure 2022525216000002
 の構造を有し、
式中、
破線は結合または結合がないことを表し、
Ｘは、Ｓまたは－ＮＲ１であり、Ｒ１は、－Ｗ０－Ｗ１－Ｗ２－Ｗ３－Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは－アルキル－Ｓ－アルキル－であり、
Ｗ１は、結合、－Ｏ－または－ＮＲ２－であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｗ３は、結合、－ＮＲ３－であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｙは、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または－アルキル－ＮＨ２であり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
ＸとＺが共に任意に（５～９）員環を形成していてもよい。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、２－プロピルチアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－アミノ－２－（エトキシメチル）－ａａ－ジ－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－（４－アミノ－２－エチルアミノメチルイミダゾ－［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル－］メタンスルホンアミド、４－アミノ－２－エトキシメチル－ａａ－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、４－アミノ－ａａ－ジメチル－２－メトキシエチル－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロピル｝－ｎ’－（３－シアノフェニル）チオウレア、Ｎ－［３－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］ベンズアミド、２－ブチル－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－１，１－ジメチルエチル｝－２－エトキシアセトアミド、１－［４－アミノ－２－エトキシメチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－｛３－［４－アミノ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１－［４－アミノ－７－（５－ヒドロキシメチルピリジン－３－イル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロパン－１，２－ジオール、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－プロピルウレア、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－シクロペンチルウレア、１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－（エトキシメチル）－７－（４－ヒドロキシメチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－［４－アミノ－２－エトキシメチル－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、２－エトキシメチル－Ｎ１－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１，４－ジアミン、１－［４－アミノ－２－エチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、およびＮ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル］メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬はレシキモドを含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、（１）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＦＮ－αを誘導すること、（２）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＴＮＦ－αを誘導すること、および／または（３）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＬ－１２－αを誘導することができる量である。
いくつかの実施形態では、免疫調節化学療法薬には抗腫瘍剤が含まれるが、別の実施形態では含まれない。いくつかの実施形態では、抗腫瘍剤は、アントラサイクリン、ボルテゾミブ、オキサリプラチン、およびシクロホスファミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態は１種以上のそのような薬剤を特に含むが、別の実施形態は１種以上またはすべてのそのような薬剤を特に除外する。
いくつかの実施形態では、免疫調節化学療法薬にはＴｒｅｇ阻害剤が含まれるが、別の実施形態では含まれない。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、ダサチニブ、シクロホスファミド、テモゾロミド、ドセタキセル、および５－フルオロウラシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態は１種以上のそのような薬剤を特に含むが、別の実施形態は１種以上またはすべてのそのような薬剤を特に除外する。
いくつかの実施形態では、免疫調節化学療法薬には、骨髄性抑制性細胞（ＭＤＳＣ）阻害剤が含まれるが、他の実施形態では含まれない。いくつかの実施形態では、ＭＤＳＣは、パクリタキセル、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ダサチニブ、スニチニブ、およびドキソルビシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態は１種以上のそのような薬剤を特に含むが、別の実施形態は１種以上またはすべてのそのような薬剤を特に除外する。
いくつかの実施形態では、免疫調節化学療法薬には、ダサチニブ、およびイマチニブ等のＮＫ細胞活性化剤が含まれるが、別の実施形態では含まれない。いくつかの実施形態は１種以上のそのような薬剤を特に含むが、別の実施形態は１種以上またはすべてのそのような薬剤を特に除外する。
いくつかの実施形態では、組み合わせは、全身送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組み合わせは、経口投与または非経口注射のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組み合わせは、静脈内注射または腫瘍内注射のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方のアゴニストである。
別の観点では、本開示は、本明細書で提供される組み合わせを対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、腫瘍または異常な細胞増殖を治療するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、異常な細胞増殖は前癌病変を含む。
いくつかの実施形態では、異常な増殖は癌細胞のものである。いくつかの実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣がん、網膜芽細胞腫からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの用量の免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、対象に投与することを含む。さらなる実施形態では、用量は、前述のリストの用量の任意のペアにより境界づけられる範囲である。
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも０．０００１ｍｇ／ｋｇであるが、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量の免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの用量の免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、対象に投与することを含む。さらなる実施形態では、用量は、前述のリストの用量の任意のペアにより境界づけられる範囲である。
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも０．０００１ｍｇ／ｋｇであるが、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．００５μｇ／ｍｌと約１２μｇ／ｍｌの間である。
いくつかの実施形態では、対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでである。さらなる実施形態では、濃度は、前述のリストの用量の任意のペアにより境界づけられる範囲である。
いくつかの実施形態では、方法は、約４０～５０ｍｇ／ｋｇの用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、２～５日かけて対象に分割投与することを含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせは、２～４週間の間隔で、１～５日間かけて繰り返し投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、約１０～１５ｍｇ／ｋｇの用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、７～１０日ごとに対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、約３～５ｍｇ／ｋｇの用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、週に２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、約６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、毎日連続して対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、約４００～１０００ｍｇ／ｍ２日の用量の免疫調節化学療法薬を含む経口製剤を、４～５日かけて対象に分割投与することを含む。いくつかの実施形態では、そのような投与が２～４週間間隔で繰り返される。
いくつかの実施形態では、方法は、約５０～１００ｍｇ／ｍ２／日、または１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、そのような投与は、２～４週間間隔で繰り返される。
さらなる観点では、本開示は、本明細書で提供される治療薬の組み合わせ、および任意に説明書を含むキットを提供する。
本実施形態の新規な特徴は、別記の特許請求の範囲において詳細に明記されている。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、本発明の原理を利用する例としての実施形態を示す以下の詳細な説明と添付の図面を参照することによって得られるであろう。
シンジェニック腫瘍モデルにおけるシクロホスファミド／ＴＬＲＬ併用療法の抗腫瘍効果の評価を示す。１Ａ：Ｃ２６腫瘍の治療のために開発された治療プロトコルのスキームである。治療は、腫瘍チャレンジ後に腫瘍サイズが１００～１２０ｍｍ３となるｄ１０に開始され、１０日目から週１回、３サイクル投与された。 シンジェニック腫瘍モデルにおけるシクロホスファミド／ＴＬＲＬ併用療法の抗腫瘍効果の評価を示す。１Ｂ：Ｃ２６腫瘍モデルにおける全身ＴＬＲＬ（レシキモド）の抗腫瘍効果である。Ｂａｌｂ／ｃマウスの皮下に４×１０５細胞を接種した。腫瘍を１０日間増殖させた後、８匹のマウスの群を、溶媒、または１ｍｇシクロホスファミドの腹腔内投与、１．６μｇのＴＬＲＬまたは示された用量の併用療法の静脈内投与で治療した。化合物を週１回、３サイクル投与した。８匹のマウスの各群のデータは、平均値±ＳＤで表した。統計的比較はスチューデントのｔ検定で行った。 シンジェニック腫瘍モデルにおけるシクロホスファミド／ＴＬＲＬ併用療法の抗腫瘍効果の評価を示す。１Ｃ：毎週のｉ．ｖ．での１．６μｇのレシキモドとｉ．ｐ．での低用量のシクロホスファミドでの治療の間に測定した腫瘍体積の中央値を示す。Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて、溶媒、１ｍｇのシクロホスファミド、１．６μｇのＴＬＲＬ（レシキモド）、または１．６μgのＴＬＲＬ（レシキモド）と示される様々な用量のシクロホスファミドでのＣ２６腫瘍増殖曲線を示す。化合物を週１回、３サイクル投与した。これらのデータは各群について測定した腫瘍体積の中央値を表す（ｎ＝８）。 シンジェニック腫瘍モデルにおけるシクロホスファミド／ＴＬＲＬ併用療法の抗腫瘍効果の評価を示す。１Ｄ：毎週のｉ．ｖ．での３．２ｇのレシキモドとｉ．ｐ．での低用量のシクロホスファミドでの治療の間に測定した腫瘍体積の中央値を示す。Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて、１ｍｇのシクロホスファミド、３．２μｇのＴＬＲＬ（レシキモド）、または３．２μgのＴＬＲＬ（レシキモド）と示される様々な用量のシクロホスファミドでのＣ２６腫瘍増殖曲線を示す。化合物を週１回、３回投与した。これらのデータは各群について測定した腫瘍体積の中央値を表す（ｎ＝８）。 ＴＬＲＬまたはＴＬＲＬ／Ｃｙｃで治療した腫瘍における、活性化した免疫細胞（ＣＤ４５＋）の浸潤の増加を示す。治療されたマウスにおいて、ＣＤ４５陽性細胞の組織学的特徴づけが行われた。腫瘍サンプルは、ＴＬＲＬ、シクロホスファミド、またはＴＬＲＬ／シクロホスファミドで治療されたマウスから得た。組織切片をヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で対比染色した。ＣＤ４５タンパク質は、暗い（オリジナル：茶）色で可視化され、そのいくつかを矢印で示した。 ＴＬＲＬまたはＴＬＲＬ／Ｃｙｃで治療した腫瘍における、ＩＦＮα誘導性遺伝子の発現の増加を示す。治療したマウスのｄＬＮおよび脾臓におけるＩＦＮα誘導性遺伝子の発現である。ＴＬＲＬ、シクロホスファミド、または併用療法での２回目の治療後に、排出リンパ節および脾臓からＲＮＡを単離し、ＩＦＮα誘導性遺伝子であるＭＸ２、ＩＳＧ１５、およびＩＲＦ７の相対発現量は、定量ＲＴ－ＰＣＲにより測定した。値は、ハウスキーピング遺伝子であるアクチンに対するＩＦＮα誘導性遺伝子の発現量を示す。
本実施形態のいくつかの態様は、説明のための例示を参照して以下に記載する。数多くの具体的詳細、関係性および方法が、本発明の完全な理解の一助となるために示されていることは理解されるべきである。しかし、当業者であれば、１つ以上の具体的詳細を用いず、または他の方法を用いて、本発明を実施することができることを容易に認識するであろう。本発明は、いくつかの行為が異なる順序で、および／または他の行為または事象と同時に発生する可能性があるため、行為または事象の図示された順序によって限定されない。
さらに、本実施形態による方法論を実施するために、説明された行為または事象の全てが必要なわけではない。
本明細書中で使用する技術用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものに過ぎず、本発明を限定することは意図されない。本明細書中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしている場合を除き、複数形も含むことが意図される。さらに、「含んでいる」、「含む」、「有している」、「有する」、「と共に」という用語またはそれらの変形が詳細な説明および／または特許請求の範囲のどちらかで使用されている限り、そのような用語は、「含んでいる」という用語と同様に包括的であることが意図される。
「約」または「おおよそ」という用語は、特定値について当業者によって判断される許容可能な誤差範囲内であることを意味し、それは、値がどのようにして測定または決定されるか、すなわち測定方式の限界に一部依存するであろう。たとえば、「約」は、当該技術分野における実施による１以内または１を上回る標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の２０％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、さらに好ましくは１％以下の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的なシステムまたはプロセスに関しては、当該用語は、値の１０倍以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。願書および特許請求の範囲において特定値が記載されている場合、特に明記されていない限り、その特定値について許容可能な誤差範囲を意味する「約」という用語が想定されるべきである。
１．定義と略語
別段の記載がない限り、本明細書で使用する全ての科学技術用語は、本実施形態の属する分野の当業者によって普通に理解されるのと概して同じ意味を有する。通常、本明細書で使用される命名法、および細胞培養、分子遺伝学、有機化学ならびに核酸化学およびハイブリダイゼーションにおける実験手順は、当該技術分野においてよく知られておりかつ一般的に採用されるものである。核酸およびペプチドの合成には標準的技法が用いられる。技法および手順は概して、当該技術分野において一般的な方法および本書の全体にわたって提供される様々な一般的参考文献に従って実施する。以下に記載する分析化学、有機合成における本明細書中で使用する命名法と実験手順は、当該技術分野においてよく知られておりかつ一般的に採用されるものである。化学合成および化学分析には標準的技法またはその変化形態を使用する。
「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、それ自体で、または別の置換基の一部として、直鎖もしくは分岐鎖または環状の炭化水素ラジカルまたはそれらの組み合わせを意味し、それは、指定された炭素数（つまり、Ｃ１－Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する）を有して、完全に飽和型であっても一価不飽和または多価不飽和であってもよく、二価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルや、たとえばｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニルおよびさらに高級の同族体および異性体が挙げられる。「アルキル」という用語はまた、特に記さない限り、以下により詳しく定義するアルキルの誘導体であるもの、たとえば「ヘテロアルキル」を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、アルカンから派生する二価ラジカル（限定されないが、たとえばＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を意味し、さらに、以下において「ヘテロアルキレン」と記載されている基を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有するものであり、本実施形態においては１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、大抵８個以下の炭素原子を有する、短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、それ自体で、または別の用語と組み合わさって、指定数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖または環状の炭化水素ラジカルまたはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳならびにＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残部に結合している部位に、位置し得る。例としては、限定されないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられる。たとえば－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）のように、２つ以下のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから派生する二価ラジカル（限定されないが、たとえば、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－およびＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－）を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖の両末端の片方または両方を占有することもできる（たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン およびヘテロアルキレン連結基の場合、結合基の式が書かれている方向は、連結基の配向を暗に示してはいない。たとえば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－と、－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－との両方を表す。
通常、「アシル置換基」もまた、上に明記した基から選択される。本明細書中で使用される場合、「アシル置換基」という用語は、本実施形態の化合物の多環核に直接的あるいは間接的に結合したカルボニル炭素に結合しかつその原子価を満たす基を指す。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形態を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部と結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、特に明記しない限り、それら自体で、または別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。たとえば、「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で定義される１つ以上のハロ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキルを指す。好ましくは、ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたは、パーハロアルキルを含むポリハロアルキルであることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２、１０もしくは８個以下、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含んでいる。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換わったアルキルを指す。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１～８個のヘテロ原子を有する、５～１４員環の単環式または二環式または縮合多環式の環系を指す。好ましくは、ヘテロアリールは５～１０員環系である。典型的なヘテロアリール基としては、たとえば、２－または３－チエニル、２－または３－フリル、２－または３－ピロリル、２－、４－または５－イミダゾリル、３－、４－または５－ピラゾリル、２－、４－または５－チアゾリル、３－、４－または５－イソチアゾリル、２－、４－または５－オキサゾリル、３－、４－または５－イソオキサゾリル、３－または５－１，２，４－トリアゾリル、４－または５－１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、２－、３－または４－ピリジル、３－または４－ピリダジニル、３－、４－または５－ピラジニル、２－ピラジニル、２－、４－または５－ピリミジニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロ芳香族環と、１つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクロアルキルの環とが縮合している基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある、当該基を指す。非限定的な例としては、１－、２－、３－、５－、６－、７－または８－インドリジニル、１－、３－、４－、５－、６－または７－イソインドリル、２－、３－、４－、５－、６－または７－インドリル、２－、３－、４－、５－、６－または７－インダゾリル、２－、４－、５－、６－、７－または８－プリニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－または９－キノリジニル、２－、３－、４－、５－、６－、７－または８－キノリイル、１－、３－、４－、５－、６－、７－または８－イソキノリイル、１－、４－、５－、６－、７－または８－フタラジニル、２－、３－、４－、５－または６－ナフチリジニル、２－、３－、５－、６－、７－または８－キナゾリニル、３－、４－、５－、６－、７－または８－シンノリニル、２－、４－、６－または７－プテリジニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－または８－４ａＨカルバゾリル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－または８－カルバゾリル、１－、３－、４－、５－、６－、７－、８－または９－カルボリニル、１－、２－３－、４－、６－、７－、８－、９－または１０－フェナントリジニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－、８－または９－アクリジニル、１－、２－、４－、５－、６－、７－、８－または９－ペリミジニル、２－、３－、４－、５－、６－、８－、９－または１０－フェナントロリニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－または９－フェナジニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－、９－または１０－フェノチアジニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－、９－または１０－フェノキサジニル、２－、３－、４－、５－、６－または１－、３－、４－、５－、６－、７－、８－、９－または１０－ベンズイソキノリニル、２－、３－、４－または５－チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２－、３－、５－、６－、７－、８－、９－、１０－または１１－７Ｈ－ピラジノ［２，３－ｃ］カルバゾリル、２－、３－、５－、６－または７－２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、２－、３－、４－、５－、７－または８－５Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ｏ－オキサジニル、１－、３－または５－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、２－、４－または５４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、３－、５－または８－ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、２－、３－、５－または６－イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、１－、３－、６－、７－、８－または９－フロ［３，４－ｃ］シンノリニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、８－、９－、１０または１１－４Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］カルバゾリル、２－、３－、６－または７－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－、４－、５－、６－または７－ベンズオキサゾリル、２－、４－、５－、６－または７－ベンズイミダゾリル、２－、４－、４－、５－、６－または７－ベンゾチアゾリル、１－、２－、４－、５－、６－、７－、８－または９－ベンゾオキサピニル、２－、４－、５－、６－、７－または８－ベンゾオキサジニル、１－、２－、３－、５－、６－、７－、８－、９－、１０－または１１－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［２］ベンズアザピニルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基としては、限定されないが、たとえば、２－、３－、４－、５－、６－、７－または８－キノリニル、１－、３－、４－、５－、６－、７－または８－イソキノリニル、２－、３－、４－、５－、６－または７－インドリル、２－、３－、４－、５－、６－または７－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－、４－、５－、６－または７－ベンゾオキサゾリル、２－、４－、５－、６－または７－ベンズイミダゾリル、２－、４－、５－、６－または７－ベンゾチアゾリルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、任意に置換されており、完全に飽和であるかまたは不飽和である、芳香族または非芳香族の環式基を指し、それはたとえば、４～７員環の単環式、７～１２員環の二環式、または１０～１５員環の三環式の環系であり、それは、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環に有する。ヘテロ原子を含んでいるヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄のヘテロ原子はさらに任意に酸化されていてもよい。ヘテロ環基は、ヘテロ原子に結合していてもよいし、炭素原子に結合していてもよい。
典型的な単環式ヘテロ環基としては、たとえば、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニル、１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イルなどが挙げられる。
典型的な二環式ヘテロ環基としては、たとえば、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえば、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３－ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－キナゾリニル）、フタラジニルなどが挙げられる。
典型的な三環式ヘテロ環基としては、たとえば、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語はさらに、以下：
（ａ）アルキル、
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ、
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）アルコキシ、
（ｇ）シクロアルキル、
（ｈ）カルボキシ、
（ｉ）ヘテロシクロオキシ（ヘテロシクロオキシは、酸素架橋によって結合したヘテロ環基を表す）、
（ｊ）アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、
（ｋ）メルカプト、
（ｌ）ニトロ、
（ｍ）シアノ、
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）アリール、
（ｐ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、
（ｑ）アリール－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、
（ｒ）アリール－Ｓ－、
（ｓ）アリールオキシ、
（ｔ）アルキル－Ｓ－、
（ｕ）ホルミル、すなわち、ＨＣ（Ｏ）－、
（ｖ）カルバモイル、
（ｗ）アリール－アルキル－、および
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換された、アリール
からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された、本明細書中で定義されるヘテロ環基を指す。
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」という用語は、２～２０個の炭素原子を有しかつ少なくとも１つの二重結合を含んでいる直鎖型または分岐型の炭化水素基を指す。アルケニル基は、好ましくは、約２～８個の炭素原子を有する。
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、単環または縮合し合っているかもしくは共有結合的に繋がった多環（好ましくは１～３個の環）であってもよい多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含んでいるアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子（複数可）は任意に４級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって分子の残部に結合していてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリルおよび６－キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用する場合（たとえば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記のアリール環およびヘテロアリール環との両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基とアルキル基とが結合しているラジカル（たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を意味し、炭素原子（たとえば、メチレン基）がたとえば酸素原子で置き換わったアルキル基（たとえば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（１－ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む。
上記用語（たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）はそれぞれ、示されたラジカルの置換形態と非置換形態との両方を含む。各タイプのラジカルの好ましい置換基を以下に示す。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと大抵呼ばれる基を含む）の置換基は、総じてそれぞれ「アルキル置換基」および「ヘテロアルキル置換基」と呼ばれ、それらは、限定されないが、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮおよび－ＮＯ２から選択される種々の基のうちの１つ以上であり得、個数は０～（２ｍ’＋１）個であり、ｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、たとえば１～３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本実施形態の化合物がたとえば２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は、２つ以上存在するときのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基の各々と同様に、独立に選択される。Ｒ’およびＲ’’が同一の窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と合わさって５、６または７員環を形成していてもよい。たとえば、－ＮＲ’Ｒ’’は、限定されないが、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルを含むことを意味する。当業者であれば、置換基についての上記記述から、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、たとえばハロアルキル（たとえば、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（たとえば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むことを意味する、ということを理解するであろう。
アルキルラジカルについて説明される置換基と同様に、アリール置換基およびヘテロアリール置換基は一般に、それぞれ「アリール置換基」および「ヘテロアリール置換基」と呼ばれ、様々なものがあり、たとえば、ハロゲン、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮおよび－ＮＯ２、－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシならびにフルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、個数は０個から、芳香族環系の空いている価数の総数までであり；Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は好ましくは、独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換のアリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリール）オキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される。本実施形態の化合物がたとえば２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は、２つ以上存在するときのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基の各々と同様に、独立に選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上のアリール置換基のうちの２つを、任意に式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－の置換基で置き換えてもよく、式中のＴおよびＵは独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－または単結合であり、ｑは０～３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つを、場合により式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－の置換基で置き換えてもよく、式中のＡおよびＢは独立して－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－または単結合であり、ｒは１～４の整数である。そのようにして形成された新しい環の単結合のうちの１つは、任意に二重結合で置き換わっていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つを、場合により式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ－（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ－の置換基で置き換えてもよく、式中のｓおよびｄは独立して０～３の整数であり、Ｘは－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は好ましくは、独立して、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を含む。
本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、－Ｏ－アリール基と－Ｏ－ヘテロアリール基の両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは本明細書中で定義されている。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的またはその他に関して望ましくないものでない本実施形態の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、本実施形態の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基もしくはそれに類似する基（例えば、フェノールまたはヒドロキサム酸）の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成することができる。塩を派生することができる無機酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を派生することができる有機酸としては、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基によって形成することができる。塩を派生することができる無機塩基としては、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を派生することができる有機塩基としては、たとえば、１級、２級及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが挙げられる。本実施形態の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって親化合物、塩基性部分または酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸型と化学量論量の適切な塩基（たとえば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させること、またはこれらの化合物の遊離塩基型と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的には水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で行われる。一般的には、実施可能な場合においてエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適切な塩の一覧は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０版，Ｍａｃｋ出版社，ペンシルベニア州イーストン（１９８５年）において見出すことができ、それを参照により本明細書に援用する。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される担体／賦形剤」という用語は、当業者に知られているであろうように、任意のあらゆる溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料、そのような材料およびそれらの合剤を含む（たとえば、参照によって本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版 Ｍａｃｋ出版社，１９９０年，１２８９～１３２９ページを参照）。いかなる従来の担体も活性成分に適合しない場合は別として、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、たとえば、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、羊、ヤギ、馬、犬、猫、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療組み合わせ」または「組み合わせ」という用語は、１以上の活性薬物質、すなわち治療上の効用を有する化合物をいう。典型的には、本実施形態の治療組み合わせ中のそのような各化合物は、その化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に存在する。本実施形態の治療組み合わせ中の化合物は、同時に投与されてもよいし、治療レジメンの一部として別々に投与されてもよい。
２．組成物
一般的に、本実施形態は、治療組み合わせ、医薬組成物、および組み合わせ療法を用いて癌を治療する方法を提供する。より具体的には、免疫療法薬（ｔｏｌｌ様受容体リガンド「ＴＬＲＬ」の使用等）、たとえば、自然免疫のＤＣを活性化するＴＬＲ７／８アゴニストと、低用量の免疫調節化学療法薬との組み合わせである。
ある観点では、本開示は、（ｉ）有効量の免疫調節化学療法薬、および（ｉｉ）ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト活性を有する有効量の免疫療法薬を含む、治療組み合わせまたは医薬組成物を提供する。すなわち、様々な実施形態において、免疫療法薬は、ＴＬＲ７、もしくはＴＬＲ８、または両方のアゴニストである。
治療組み合わせは、免疫調節化学療法薬と免疫療法薬の両方が共に投与され得るように、単一の医薬組成物で提供されてもよい。代替の実施形態では、治療組み合わせは、２種以上の医薬組成物の使用を提供する。そのような実施形態では、たとえば、異なる時間に、異なる投与経路等で２つの化合物が別々に投与され得るように、免疫調節化学療法薬は１の医薬組成物中に提供されてもよく、免疫療法薬は第２の医薬組成物中に提供されてもよい。したがって、免疫調節化学療法薬および免疫療法薬は、異なる投与レジメンで提供することができる。
別段の記載がない限り、化合物に対する言及は、任意の異性体（たとえば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー）、塩、溶媒和物等を含む、任意の薬学的に許容される形態を含み得る。特に、化合物が光学活性である場合、化合物に対する言及は、その化合物の各エナンチオマー、およびエナンチオマーのラセミ混合物を含み得る。
一般的に、免疫調節化学療法薬および免疫療法薬は、共有結合リンカー等により互いに結合していない。
Ａ．免疫調節化学療法薬
一般的に、本明細書で提供される組成物は、免疫調節化学療法薬を含む。
本明細書における「免疫調節化学療法薬」は、直接的な抗腫瘍効果に加え、宿主の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、および／またはＭＤＳＣの亜集団を減少させることができる治療剤を意味する。
いくつかの実施形態では、免疫調節化学療法薬には抗腫瘍剤が含まれる。
本明細書における「抗腫瘍剤」は、従来の細胞障害性抗腫瘍活性により直接腫瘍細胞を殺すことができる治療剤を意味する。いくつかの実施形態では、抗腫瘍治療剤は、アントラサイクリン、ボルテゾミブ、オキサリプラチン、およびシクロホスファミドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫調節化学療法薬にはＴｒｅｇ阻害剤が含まれる。
本明細書における「Ｔｒｅｇ阻害剤」は、ＣＤ２５＋／ＣＤ４５＋ Ｔｒｅｇ細胞を調節する治療剤を意味する。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、ダサチニブ、シクロホスファミド、テモゾロミド、ドセタキセル、および５－フルオロウラシルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫調節化学療法薬には、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）阻害剤が含まれる。
本明細書における「骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）阻害剤」は、ＭＤＳＣ等の免疫抑制細胞を調節することができる治療剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＭＤＳＣ阻害剤は、パクリタキセル、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ダサチニブ、スニチニブ、およびドキソルビシンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫調節化学療法には、ＮＫ細胞活性化剤が含まれる。
本明細書における「ＮＫ細胞活性化剤」は、腫瘍微小環境においてＮＫ細胞を活性化することができる治療剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞活性化剤は、ダサチニブおよびイマチニブからなる群から選択される。
Ｂ．免疫療法薬
一般的に、本開示の組み合わせまたは組成物には、免疫療法薬が含まれる。
本明細書における「免疫療法薬」は、身体の免疫系もしくは腫瘍細胞を刺激または増強することができる化合物、分子、または薬剤を意味する。免疫療法薬は、免疫応答を刺激、増強、または抑制することによる疾患の治療のために用いられる。本実施形態の免疫療法薬は、概して、免疫応答を抑制するより、免疫応答を引き起こす、または増幅するように設計されている。
一般的に、本実施形態の免疫療法薬は、ｔｏｌｌ様受容体、ヌクレオチド多量体ドメイン様受容体、ＲＩＧ－Ｉ様受容体、Ｃ型レクチン受容体、もしくは細胞質ＤＮＡセンサー、またはそれらの組み合わせに、直接または間接的に作用する。特に、本実施形態の免疫療法薬は、ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、腫瘍細胞、またはそれらの任意の組み合わせを活性化することができる。
いくつかの実施形態では、本実施形態の免疫療法薬は、限定されないが、が樹状細胞、マクロファージ、単球、骨髄由来サプレッサー細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞もしくは腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせを含むヒト免疫細胞を活性化する。
樹状細胞は、最も強力な抗原提示細胞である。樹状細胞は、自然免疫応答と獲得免疫応答との両方の開始に対して重要な役割を果たす。樹状細胞はまた、免疫寛容の誘導および維持において重要な役割を果たす。
本明細書における「樹状細胞（ＤＣ）」は、２つの主要なサブタイプ、つまり骨髄
ＤＣ（ｍＤＣ）および形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）を含む異種細胞集団を意味する（Ｓｔｅｉｎｍａｎら，１９７９年，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１４９，１～１６ページ）。これ
ら２つの血液ＤＣ小集団は、元はＣＤ１１ｃ（インテグリン補体受容体）およびＣＤ１２３（ＩＬ－３Ｒα）の発現によって分化したものである。ｐＤＣ集団及びｍＤＣ集団の各々は、ヒトにおいて、ＰＢＭＣ集団の約０．２～約０．６％を構成している。
本明細書における「ｐＤＣ」は、形質細胞様樹状細胞を意味し、血液中および末梢リンパ組織内でみられる樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、表面マーカーＣＤ１２３、ＢＤＣＡ－２（ＣＤ３０３）およびＢＤＣＡ－４（ＣＤ３０４）、ならびにＨＬＡ－ＤＲを発現するが、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ３、ＣＤ２０またはＣＤ５６を発現せず、それによって一般的な樹状細胞、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞と区別される。自然免疫系の構成要素としてこれらの細胞は、ｓｓＲＮＡまたはＣｐＧ ＤＮＡモチーフ等のウイルス性および細菌性の核酸の検出を可能にするものである細胞内ｔｏｌｌ様受容体７および９を発現する。刺激及びそれに続く活性化に際して、これらの細胞は、幅広い作用を仲介する重要な多面的抗ウイルス化合物であるＩ型インターフェロン（主にＩＦＮ－αおよびＩＦＮ－β）、およびＩＩＩ型インターフェロン（たとえばＩＦＮ－γ）を大量に産生する。大量のＩ型インターフェロン、サイトカイン及びケモカインを産生することにより、形質細胞様樹状細胞は身体の自然免疫応答および獲得免疫応答に幅広く関与する。それらは、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞ならびに、免疫応答の強度、持続時間および応答形態に関与するその他の細胞を調節することができ、それゆえに腫瘍、感染および自己免疫疾患において非常に重要な機能を果たす。（Ｌｉｕ ＹＪ．ＩＰＣ：ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｔｙｐｅ １ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５；２３：２７５－３０６。Ｇｉｌｌｉｅｔ Ｍ，Ｃａｏ Ｗ，Ｌｉｕ ＹＪ．Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ：ｓｅｎｓｉｎｇ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８ Ａｕｇ；８（８）：５９４－６０６）。
本明細書における「ｍＤＣ」は、骨髄樹状細胞を意味し、血中および末梢リンパ組織内で見られる循環樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、細胞表面マーカーＣＤ１１ｃ、ＣＤ１ａ、ＨＬＡ－ＤＲおよび、ＢＤＣＡ－１（ＣＤ１ｃ）またはＢＤＣＡ－３（ＣＤ１４１）のいずれかを発現する。それらはＢＤＣＡ－２またはＣＤ１２３を発現せず、それによってｐＤＣと区別される。また、ｍＤＣは、ＣＤ３、ＣＤ２０またはＣＤ５６を発現しない。自然免疫系の構成要素として、ｍＤＣは、細菌性およびウイルス性の成分の検出を可能にするものである、ＴＬＲ２、３、４、５、６及び８を含むｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を発現する。刺激及びそれに続く活性化に際して、これらの細胞は、抗原特異的なＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞を活性化する、最も強力な抗原提示細胞である。さらに、ｍＤＣは、Ｔｈ１介在性またはＴｈ１７細胞介在性の免疫性の誘導に必須であるＩＬ－１２およびＩＬ２３を大量に産生する能力を有する。
試験からは、多くの固形腫瘍、例えば乳癌及び頭頸部癌、卵巣癌にｐＤＣの侵入があること（Ｔｒｅｉｌｌｅｕｘ Ｉ、Ｂｌａｙ ＪＹ、Ｂｅｎｄｒｉｓｓ－Ｖｅｒｍａｒｅ Ｎら、Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２００４；１０：７４６６－７４７４。Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｅ、Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ｂ、Ｒｏｔｈｅｎｆｕｓｓｅｒ Ｓら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ２００３；６３：６４７８－６４８７。Ｚｏｕ ＷＰ、Ｍａｃｈｅｌｏｎ Ｖ、Ｃｏｕｌｏｍｂ－Ｌ’ｅｒｍｉｎ Ａら、Ｓｔｒｏｍａｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ－１ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒｓ ｒｅｃｒｕｉｔｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ２００１；７：１３３９－１３４６）および、腫瘍細胞によって分泌された因子がＤＣ成熟を抑制することが見出された。（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ ＤＩ、Ｃｏｒａｋ Ｊ、Ｃｉｅｒｎｉｋ ＩＦら、Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ１９９７；３：４８３－４９０。Ｂｅｌｌ Ｄ、Ｃｈｏｍａｒａｔ Ｐ、Ｂｒｏｙｌｅｓ Ｄら、Ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｉｓｓｕｅ，ｉｍｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｒｅｓｉｄｅ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ，ｗｈｅｒｅａｓ ｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｌｏｃａｔｅｄ ｉｎ ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ ａｒｅａｓ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ１９９９；１９０：１４１７－１４２５。Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ－Ｃａｕｘ Ｃ、Ｍｏｎｔｍａｉｎ Ｇ、Ｄｉｅｕ ＭＣら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ＣＤ３４（＋） ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｂｙ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ．Ｂｌｏｏｄ１９９８；９２：４７７８－４７９１）。これらの未熟ＤＣ細胞は抗腫瘍免疫性を促進する役割を果たさなかった。これとは対照的に、腫瘍微小環境内のＤＣは抗腫瘍免疫性を抑制すること及び血管新生を促進することによって腫瘍増殖を促進する。ｔｏｌｌ様受容体７作動薬イミキモドおよびｔｏｌｌ様受容体９作動薬ＣｐＧ薬は腫瘍微小環境内のｐＤＣを刺激して腫瘍発達を抑制できることが立証されている。（Ｄｕｍｍｅｒ Ｒ、Ｕｒｏｓｅｖｉｃ Ｍ、Ｋｅｍｐｆ Ｗら、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ｉｎ ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｈｏｗ ｄｏｅｓ ｉｔ ｗｏｒｋ？ Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００３；１４９：５７－５８。Ｍｉｌｌｅｒ ＲＬ、Ｇｅｒｓｔｅｒ ＪＦ、Ｏｗｅｎｓ ＭＬら、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏｐｉｃａｌｌｙ：ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｄｒｕｇ． Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９；２１：１－１４。Ｈｏｆｍａｎｎ ＭＡ、Ｋｏｒｓ Ｃ、Ａｕｄｒｉｎｇ Ｈら、Ｐｈａｓｅ １ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌｌｙ ｉｎｊｅｃｔｅｄ ＴＬＲ９－ａｇｏｎｉｓｔ ＰＦ－３５１２６７６ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２００８；３１：５２０－５２７）。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、免疫系の主要な構成要素である細胞傷害性リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６またはＣＤ１６の発現、およびＴ細胞受容体（ＣＤ３）の欠損によって定義される、末梢血リンパ球の小集団である。それらは、準備刺激なしに、ＭＨＣ非拘束性の様式で形質転換細胞株を認識し、殺傷する。ＮＫ細胞は、腫瘍およびウイルスに感染した細胞の拒絶において主要な役割を果たす。ＮＫ細胞が標的細胞を認識して、標的溶解を誘発するために十分なシグナルを伝達するプロセスは、細胞表面上の一連の抑制性および活性化受容体により決定される。ＮＫ自己と変化した自己を識別するには、ＭＨＣ－Ｉ分子、ならびにＣＤ４８およびＣｌｒ－１ｂ等の非ＭＨＣリガンドの抑制性受容体認識を伴う。感染細胞または損傷細胞（変化した自己）のＮＫ認識は、ＮＫＧ２Ｄ、Ｌｙ４９Ｈ及びＮＫｐ４６／Ｎｃｒ１を含む種々の活性化受容体によって認識される、ストレス誘導性リガンド（たとえば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、Ｒａｅｌ、Ｈ６０、Ｍｕｌｔ１）、またはウイルスがコードしているリガンド（たとえば、ｍ１５７、ヘマグルチニン）によって調整される。
ＮＫ細胞は、同種異系幹細胞または自家幹細胞の移植後、何ヶ月間にもわたって末梢血において優勢なリンパ球を表し、この期間中、病原体に対する免疫性における主要な役割を果たす（Ｒｅｉｔｔｉｅら（１９８９）Ｂｌｏｏｄ ７３、１３５１－１３５８；Ｌｏｗｄｅｌｌら（１９９８）Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２１、６７９－６８６）。生着、移植片対宿主疾患、抗白血病活性および移植後感染におけるＮＫ細胞の役割は、Ｌｏｗｄｅｌｌ（２００３）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３：３９９－４０４において概説されている。
ヒトＮＫ細胞は、自然の細胞傷害および抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を介して、腫瘍細胞およびウイルス感染細胞の溶解を仲介する。
ヒトＮＫ細胞は、正および負の細胞溶解シグナルによって制御される。負（抑制性）のシグナルは、受容体ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａを含むＣ－レクチンドメインにより、およびいくつかのキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）により伝達される。抑制性シグナルによるＮＫ溶解の調節は、標的細胞表面上に発現する特異的なＨＬＡ－クラスＩ対立遺伝子がＮＫ細胞上の抑制性受容体と結合する、「自己喪失」説として知られる。腫瘍細胞上、およびウイルス（たとえばＣＭＶ）感染細胞上でのＨＬＡ分子の下方制御は、この抑制を標的閾値より低く下げ、標的細胞がＮＫ準備刺激および活性化分子も有する場合に、標的細胞はＮＫ細胞媒介性溶解を受け易くなり得る。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９のアゴニストは、ｍＤＣとｐＤＣの両方を活性化してＩ型ＩＦＮを生じさせ、ＧＩＴＲリガンド等の共刺激分子を発現させることができ、次いでＮＫ細胞を活性化してＩＦＮ－γを生じさせ、かつＮＫ細胞殺傷機能を強力に促進する。
抑制性受容体は、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）と呼ばれるＩｇスーパーファミリー、および細胞表面でＣＤ９４と二量体を形成するレクチンファミリーであるＮＫＧ２の、２つのグループに分類される。ＫＩＲは、２－または３－ドメイン細胞外構造を有し、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂまたは－Ｃに結合する。ＮＫＧ２／ＣＤ９４複合体はＨＬＡ－Ｅを結合する。
抑制性ＫＩＲは、ＩＴＩＭを含む最大４個の細胞内ドメインを有し、最も特徴的なものは、ＨＬＡ－Ｃ分子に結合することが知られているＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、およびＫＩＲ２ＤＬ３である。ＫＩＲ２ＤＬ２およびＫＩＲ２ＤＬ３がグループ１のＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子に結合する一方、ＫＩＲ２ＤＬ１はグループ２の対立遺伝子に結合する。特定の白血病／リンパ腫細胞は、グループ１とグループ２の両方のＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子を発現し、ＮＫ媒介性細胞溶解に対して耐性であることが知られている。
正の活性化シグナルに関して、ＡＤＣＣはＣＤ１６によって媒介されると考えられ、天
然の細胞傷害を担う多数の誘発性受容体（ＣＤ２、ＣＤ３８、ＣＤ６９、ＮＫＲＰ－Ｉ、
ＣＤ４０、Ｂ７－２、ＮＫ－ＴＲ、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ３０及びＮＫｐ４４を含む）が特
定されている。短い細胞質内尾部を有するいくつかのＫＩＲ分子も刺激性である。これらのＫＩＲ（ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２、およびＫＩＲ２ＤＳ４）は、ＨＬＡ－Ｃに結合することが知られており、それらの細胞外ドメインはそれらの関連する抑制性ＫＩＲと同一である。活性化ＫＩＲは、ＩＴＩＭを欠き、代わりにＤＡＰ１２と会合してＮＫ細胞の活性化をもたらす。活性化ＫＩＲと比較して、抑制性ＫＩＲの発現の制御メカニズムはまだ分かっていない。
マウスまたはヒトの癌または癌細胞株におけるＴＬＲの発現について記載したいくつかの報告がある。たとえば、ＴＬＲ１～ＴＬＲ６は、結腸、肺、前立腺およびメラノーマのマウス腫瘍細胞株で発現し（Ｈｕａｎｇ Ｂら、．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｅｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５；６５（１２）：５００９－５０１４）、ＴＬＲ３はヒト乳癌細胞において発現し（Ｓａｌａｕｎ Ｂ， Ｃｏｓｔｅ Ｉ、Ｒｉｓｓｏａｎ ＭＣ、Ｌｅｂｅｃｑｕｅ ＳＪ、Ｒｅｎｎｏ Ｔ． ＴＬＲ３ ｃａｎ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｔｒｉｇｇｅｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６（８）：４８９４－４９０１）、肝細胞癌および胃癌の細胞はＴＬＲ２およびＴＬＲ４を発現し（Ｈｕａｎｇ Ｂら、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｖｉａ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；６７（９）：４３４６－４３５２）、ＴＬＲ９（Ｄｒｏｅｍａｎｎ Ｄら、Ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９． Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２００５；６：１）およびＴＬＲ４（Ｈｅ Ｗ， Ｌｉｕ Ｑ、Ｗａｎｇ Ｌ、Ｃｈｅｎ Ｗ、Ｌｉ Ｎ、Ｃａｏ Ｘ． ＴＬＲ４ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｅｓｃａｐｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１１）：２８５０－２８５９）はヒト肺癌細胞において発現する。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、ヒト肺癌の腫瘍細胞で見られる（Ｃｈｅｒｆｉｌｓ－Ｖｉｃｉｎｉ Ｊ、Ｐｌａｔｏｎｏｖａ Ｓ、Ｇｉｌｌａｒｄ Ｍ、Ｌａｕｒａｎｓ Ｌ、Ｖａｌｉｄｉｒｅ Ｐ、Ｃａｌｉａｎｄｒｏ Ｒ、Ｍａｇｄｅｌｅｉｎａｔ Ｐ、Ｍａｍｉ－Ｃｈｏｕａｉｂ Ｆ、Ｄｉｅｕ－Ｎｏｓｊｅａｎ ＭＣ、Ｆｒｉｄｍａｎ ＷＨ、Ｄａｍｏｔｔｅ Ｄ、Ｓａｕｔｅｓ－Ｆｒｉｄｍａｎ Ｃ、Ｃｒｅｍｅｒ Ｉ． Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５－１２９７）。
ＴＬＲは、微生物生産物を感知、および／または適応免疫応答を開始するタンパク質のファミリーである。ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。ＴＬＲは、ロイシンリッチな繰り返しの外部ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ＴＩＲ（Ｔｏｌｌ／インターロイキン受容体）ドメインを含む分子にわたって保存された膜である。ＴＬＲは、よく「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と言われる、微生物の独特な構造を認識する。ＴＬＲへのリガンド結合は、炎症および免疫性に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、系統的および構造的に関連がある。ＴＬＲ７は、ヒトｐＤＣおよびＢ細胞で選択的に発現する。ＴＬＲ８は、ｍＤＣで優勢に発現する。ＴＬＲ７特異的なアゴニストは、形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）を活性化して、大量の１型ＩＦＮを産生し、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、およびｍＤＣの活性化を促進する共刺激分子を高レベルに発現する。ＴＬＲ８特異的なアゴニストは、骨髄ＤＣ、マクロファージ、または骨髄由来抑制細胞を活性化し、大量の１型ＩＦＮ、ＩＬ－１２、およびＩＬ－２３を産生し、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、および、抗原特異的なＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を促進する共刺激分子を高レベルに発現する。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｉ）
Figure 2022525216000003
 の構造により表されるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
破線は結合または結合がないことを表し、
Ｘは、Ｓまたは－ＮＲ１であり、Ｒ１は、－Ｗ０－Ｗ１－Ｗ２－Ｗ３－Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは－アルキル－Ｓ－アルキル－であり、
Ｗ１は、結合、－Ｏ－または－ＮＲ２－であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｗ３は、結合、－ＮＲ３－であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｙは、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または－アルキル－ＮＨ２であり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
ＸとＺが共に任意に（５～９）員環を形成していてもよい、
ＴＬＲ７および／もしくはＴＬＲ８アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＸはＳである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＸは－ＮＲ１であり、Ｒ１はアルキル、アルキル－Ｗ４、－アルキル－Ｏ－Ｗ４、－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ４、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｗ４、－アルコキシ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｗ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｗ４、または－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－Ｗ４であり、Ｗ４は上記で定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＺは、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルであり、各々は、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、－アルコキシ－アルキル、ニトロ、および－Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１～３個の置換基により任意に置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリール、またはアルキル－ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＹは、－ＮＨ２であり、各々は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される１～３の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のｎは１または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲはアリールまたはヘテロアリールであり、各々は、ヒドロキシル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、および－ＳＨからなる群から選択される１～３個の置換基により任意に置換されており、Ｒ４は独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、表１から選択されるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。表１の化合物は、米国特許第４，６８９，３３８号、米国特許第５，３８９，６４０号、米国特許第５，２２６，５７５号、米国特許第６，１１０，９２９号、米国特許第６，１９４，４２５号、米国特許第５，３５２，７８４号、米国特許第６，３３１，５３９号、米国特許第５，４８２，９３６号、米国特許第６，４５１８１０号、国際公開第２００２／４６１９２号、国際公開第２００２／４６１９３号、国際公開第２００２／４６１９４号、米国特許出願公開第２００４／００１４７７９号および米国特許出願公開第２００４／０１６２３０９号においてより詳しく記載および特徴づけされている。
Figure 2022525216000004
Figure 2022525216000005
Figure 2022525216000006
Figure 2022525216000007
Figure 2022525216000008
Figure 2022525216000009
Figure 2022525216000010
好ましくは、いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、レシキモドまたはイミキモドである。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＩＩ）
Figure 2022525216000011
 の構造により表されるＴＬＲ調節剤（たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）であって、
式中、
Ｖは－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９、または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、Ｒ９は水素、アルキル、アルケニル、水素、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、各々は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基により任意に置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリール、または－アルキル－ヘテロアリールである、
ＴＬＲ調節剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＩＩＩ）
Figure 2022525216000012
 の構造により表されるＴＬＲ調節剤（たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）であって、
式中、
Figure 2022525216000013
 は、二重結合または単結合であり；Ｒ２およびＲ３は、独立してＨおよび低級アルキルから選択され、またはＲ２とＲ３が連結して３～７員環の飽和炭素環を形成しており；Ｒ７およびＲ８の一方は、
Figure 2022525216000014
 であり、他方は水素であり；Ｒ４は－ＮＲｃＲｄまたは－ＯＲ１０であり；ＲｃおよびＲｄは、１以上の－ＯＨで任意に置換された低級アルキルであり；Ｒ１０は、１以上の－ＯＨで任意に置換されたアルキルであり；ＺはＣであり、
Figure 2022525216000015
 は二重結合であるか、またはＺはＮであり、
Figure 2022525216000016
 は単結合であり；ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびＲｅから選択され、該アルキルは、１以上の－ＯＲ１０、またはＲｅで任意に置換されており、Ｒｅは－ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、およびＮ（アルキル）２から選択され；
Figure 2022525216000017
 が二重結合である場合、Ｒ１は存在せず、または、
Figure 2022525216000018
 が単結合である場合、Ｎ１－Ｒ１と、ＲａまたはＲｂの一方が連結して５～７員環の飽和、部分不飽和、または不飽和の複素環を形成し、ＲａまたはＲｂの他方は、水素であってもよいし、または環の不飽和化のために必要に応じて存在しなくてもよく；以下のＡ～Ｄ：Ａ）Ｒ７は水素ではない、Ｂ）Ｒ８は水素ではなく、ＲａおよびＲｂの少なくとも一方は水素ではない、Ｃ）ＺはＮである、Ｄ）Ｎ１－Ｒ１と、ＲａまたはＲｂの一方が連結して５～７員環の飽和、部分不飽和、または不飽和の複素環を形成する、の少なくとも１つに該当する、ＴＬＲ調節剤である。米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号は、その開示全体が参照により援用される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ７は、
Figure 2022525216000019
 である。さらに、式（ＩＩＩ）の化合物中、ＲａおよびＲｂの少なくとも一方は水素ではない、または、たとえば、ＲａおよびＲｂの一方はアルキルであり、ＲａおよびＲｂの他方は水素である。さらに、式（ＩＩＩ）のアルキルは、Ｒｅで置換されている。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方がアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂの一方はＲｅであり、ＲａおよびＲｂの他方は水素である。たとえば、式（ＩＩＩ）のＲ８は水素ではない。
いくつかの代替の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＮ１と、ＲａまたはＲｂの一方が連結して５～７員環の飽和、部分不飽和、または不飽和の複素環を形成し、ＲａまたはＲｂの他方は、水素であってもよいし、または環の不飽和化のために必要に応じて存在しなくてもよく、該環は５員環である、またはたとえば、該環は、
Figure 2022525216000020
 である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物中、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方は水素ではないか、またはＲ２およびＲ３は、連結して飽和炭素環を形成しており、該飽和炭素環はシクロプロピルである。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物中、ＺはＮである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストまたは調節剤は、式（ＩＶ）
Figure 2022525216000021
 の構造を有し、式中、Ｒ４は、－ＮＲｃＲｄおよび－ＯＲ１０から選択され；ＲｃおよびＲｄは、１以上の－ＯＨで任意に置換された低級アルキルであり；Ｒ１０は、１以上の－ＯＨで任意に置換されたアルキルであり；ＲｆおよびＲｇは低級アルキルであるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と共に、４～６員環の飽和複素環を形成する。たとえば、式（ＩＶ）の化合物中、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と共に飽和複素環を形成し、該複素環はピロリジンである。
いくつかの代替的な実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれかのＲ４は、－ＯＲ１０であり、Ｒ１０はアルキルまたはエチルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれかのＲ４は、－ＮＲｃＲｄであり、両方がアルキルであるか、または両方がプロピルである。さらに、ある実施形態では、ＲｃまたはＲｄの少なくとも一方は、１つの－ＯＨで置換されたアルキルであり、ＲｃおよびＲｄの少なくとも一方は、
Figure 2022525216000022
 であり、残りのＲｃまたはＲｄはプロピルである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022525216000023
 から選択される。あるいは、化合物は、
Figure 2022525216000024
 から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022525216000025
 のいずれかである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022525216000026
 から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022525216000027
 である。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022525216000028
Figure 2022525216000029
Figure 2022525216000030
 から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｖ）
Figure 2022525216000031
 で表されるＴＬＲ調節剤（たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）、およびそれらの代謝物、溶媒和物、互変異性体、またはプロドラッグであって、
式中、
Ｙは、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｒ６、またはアリール環もしくはヘテロアリール環であり、該アリール環およびヘテロアリール環は、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で置換されており、アリール環およびヘテロアリール環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ～、ＨＣＦ２Ｏ～、アルキル、ヘテロアルキル、およびＡｒＯ－から独立して選択される１以上の基で任意にさらに置換されており、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ５Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＾Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されているか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の炭素環を形成し、該炭素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、０Ｃ（＝０）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されており、
Ｒ２およびＲ８は、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ５Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＾Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されており、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ５ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ５アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されているか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の複素環を形成し、該複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されている。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の各々は水素である。ある実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの各々は水素である。国際公開第２００７０２４６１２号は、その開示全体が参照により援用される。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１－４）アルキル等のアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６はエチルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、（Ｃ１－６）アルキル等のアルキル、（Ｃ１－４アルキコシＣ２－４）アルキル等のヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、エチル、プロピル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙはフェニル等のアリールである。いくつかの実施形態では、該アリールは、パラ－Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）フェニル等のＣ（＝Ｏ）Ｒ８で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＮＲ６Ｒ７、またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、または（Ｃ１－６）アルキル等のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル等の４～６員のアザシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｙは
Figure 2022525216000032
 である。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣＦ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＶＩ）
Figure 2022525216000033
 により表されるＴＬＲ調節剤（たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）、ならびにそれらの代謝物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に許容されるプロドラッグおよび塩であって、
式中、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６、またはＮＲ６Ｒ７であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ３Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＣ＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の炭素環を形成し、該炭素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＣｉ－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ３およびＲ４は共にオキソであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＣ＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）０Ｒ６、ＯＣ（＝０）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の複素環を形成し、該複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＣ＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６ら独立して選択される１以上の基で任意に置換され；ｎは０、１、２、３、または４である。国際公開２００７０４０８４０号は、その開示全体が参照により援用される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＶＩ）
Figure 2022525216000034
 で表されるＴＬＲ調節剤（たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）、ならびにそれらの代謝物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に許容されるプロドラッグおよび塩であって、
式中、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６、またはＮＲ６Ｒ７であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ９ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の炭素環を形成し、該炭素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ３およびＲ４は共にオキソであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝０）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ５ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の複素環を形成し、該複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６ら独立して選択される１以上の基で任意に置換され、
ｎは１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、ＺはＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１－６）アルキル等のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エチル、プロピル、またはイソブチルである。
いくつかの実施形態では、ＺはＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、または（Ｃ１－６）アルキル等のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７はエチルである。いくつかの実施形態では、ｎは０または１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣＦ２ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１－４）アルキル等のアルキルであり、Ｒ４はＨである。ある実施形態では、Ｒは（Ｃ１－４）アルキル等のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、ＲはＨ、または（Ｃ１－４）アルキル等のアルキルであり、ＲはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＶ）
Figure 2022525216000035
 により表されるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
環Ａは、６～１０員芳香族炭素環、または５～１０員複素芳香族環を表し、
Ｒは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、または、１～２個の窒素原子および任意に０～１個の酸素原子もしくは０～１個の硫黄原子から選択される、環に１～２個のヘテロ原子を含む４～７員環基を表し、
ｎは０～２の整数を表し、ｎが２の場合、複数のＲは同じでもよいし、異なっていてもよく、
Ｚ１は、置換もしくは非置換のアルキレン基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表し、
Ｘ２は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、またはＮＲ５ＣＳＮＲ６（Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基）を表し、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、単結合、またはアルキレン基を表し、
Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子またはアルキル基）、または単結合を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基であり、
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基である。リンカーは、－ＮＨ２等の、アゴニストの結合可能な部位の１つに結合する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ５アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、および（ジ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、
Ｙ１は、単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンを表し、
Ｘ１は、単結合、酸素、硫黄原子、スルホニル（ＳＯ２）、またはＮＲ３を表し、
Ｚ１は、Ｃ２－Ｃ６アルキレン、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキレン基を表し、各基は、少なくとも１個のヒドロキシルで任意に置換され、
Ｘ２は、ＮＲ４を表し、
Ｙ２は、単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンを表し、
Ｙ３は、単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンを表し、
ｎは０、１、または２の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、もしくは（ジ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または、環窒素原子および、任意に窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ８飽和複素環を表し、該複素環はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ２－Ｃ６アルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、もしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲンヒドロキシル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ１０アシルオキシ、Ｃ２－Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ５アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ５アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ６－Ｃ９アリールカルボニルオキシ基、およびＣ５－Ｃ９ヘテロアリールカルボニルオキシ基から選択される基から、独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、各アシルオキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ基中の炭素原子の総数が１０を超えずに提供されるＣ１－Ｃ３アルコキシおよびフェニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、もしくは（ジ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ならびに環窒素原子および、任意に窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ８飽和複素環から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ５アルキルカルボニル、およびＣ２－Ｃ５アルコキシカルボニル基から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４は、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＣＯＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ５は、独立して、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換された、環基ＮＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍ、または酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～８員複素環、または、
（ｉｉ）各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、カルボニル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、または、
（ｉｉｉ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基であって、各々は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２またはＣ６－Ｃ１０アリール、もしくはＣ５－Ｃ１０へテリアリール基、または複素環から独立して選択された１以上の置換基により任意に置換されており、後者３基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）、ジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、フラニル、ピペリジル、メチルピペリジルまたはフェニルにより任意に置換）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（フェニルにより任意に置換）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）－、ジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルメチルアミノ、フェニル（ヒドロキシ、フルオロまたはメチルにより任意に置換）、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルまたはピリミジニルから独立して選択された１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ６は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、または複素環を表し、各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、またはＣ６－Ｃ１０アリールもしくはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、または複素環、から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、後者３基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシ、またはシアノから独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ7は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールもしくはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシ、またはＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、または、
Ｒ６およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロ原子、または、窒素、（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ基をさらに任意に含む３～８員の飽和または部分不飽和複素環を形成し、複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、複素環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、後者７基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＯＲ２０、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、複素環、またはＣ６－Ｃ１０アリールもしくはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール基から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、後者３基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノから独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ８は、水素、ＣＯ２Ｒ２６、ＣＯＲ２６、ＳＯ２Ｒ２６、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＮＲ２７Ｒ２８から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７またはＲ２８は、それぞれ独立して、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表すか、または、
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロ原子、または、窒素、（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ基をさらに任意に含む３～８員の飽和または部分不飽和複素環を形成し、
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれＲ６およびＲ７として定義され、
Ｒ２０は、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＲ２３から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルを表し、
ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ独立して、０、１、または２の整数を表し、
ＡはＣ６－Ｃ１０アリールまたはＣ５－Ｃ１２ヘテロアリール基を表す。開示全体が参照により援用される、国際公開第２００８００４９４８号、米国特許第８，１３８，１７２号、および米国特許第８，５７５，１８０号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022525216000036
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、Ｒは、Ｍｅ、またはＨである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022525216000037
Figure 2022525216000038
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）
Figure 2022525216000039
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはラセミ体、Ｌ－もしくはＤ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、Ｒ３は置換または非置換のアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ、ＯＲ５、またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ５は、独立してＨまたはアルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキルであるか、または窒素と共に置換されたもしくは非置換のヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒが－ＯＨである場合、少なくとも１つのＲ基はラセミ体、Ｌ－またはＤ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４である。開示全体が参照により援用される、米国特許６，９２４，２７１号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１基は、ラセミ体、Ｌ－、またはＤ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のアルキルであり、残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２はＯＲ５またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ５はＨまたはアルキルから独立して選択され、Ｒは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキルであるか、または窒素原子と共に、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１基は、Ｌ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のアルキルであり、残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２はＯＲ５またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ４は置換されたアルキルであり、Ｒ６は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１基は、Ｌ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒであり、Ｒ４は－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２はＯＨである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７および／またはアゴニストは、
Figure 2022525216000040
Figure 2022525216000041
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022525216000042
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
各Ｒ１は、Ｈ、または、１個以上のＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子により中断されてもよい、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、または、１個以上のＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子により中断されてもよい、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または置換もしくは非置換の－Ｏ－（アルキル）、－Ｏ－（アリール）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－Ｓ－（アルキル）、－Ｓ－（アリール）、－Ｓ－（ヘテロアリール）、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３はＨ、ＯＨ、またはＳＨ、または、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－（アルキル）、－Ｏ－（アリール）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－Ｓ－（アルキル）、－Ｓ－（アリール）、－Ｓ－（ヘテロアリール）、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）、－ＮＨ（Ｒ４）（アリール）、もしくは－ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）であり、Ｒ４は、置換または非置換のアルキルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＹはＨ、ハロ、ＯＨ、ＳＲ４、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはアリールであり、
ＺはＨ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ、またはＳＲ４である。開示全体が参照により援用される、米国特許７，５７６，０６８号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩＩＩ）
Figure 2022525216000043
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
Ｙ－Ｚは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５－ＣＲ４Ｒ５－、－Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８－、－ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＲ５＝ＣＲ５－であり、
Ｌ１は、－ＮＲ８－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）－、または共有結合であり、
Ｒ１は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｘ１は、アルキレン、置換されたアルキレン、ヘテロアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、アルケニレン、置換されたアルケニレン、アルキニレン、置換されたアルキニレン、カルボシクリレン、置換されたカルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換されたヘテロシクリレン、－ＮＲ８－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、Ｓ（Ｏ）２－、または結合であり、
Ｄは、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換されたヘテロシクリルであり、該カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換されたヘテロシクリルは、１または２個の－Ｌ２－ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または、
Ｄは、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールは、１～４の窒素原子を含み、
各Ｌ２は、独立して、アルキレン、置換されたアルキレン、ヘテロアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、
ｎは０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキルヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合している炭素と共に、炭素環、置換された炭素環、複素環、または置換された複素環を形成するか、または、
Ｒ４およびＲ５は、同じ炭素原子上にある場合には、それらが結合している炭素と共に、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（ＮＲ８）－であるか、または、
隣接した炭素原子上の２個のＲ４または２個のＲ５は、それらが結合している炭素と共に、３～６員の炭素環、置換された炭素環、複素環、または置換された複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の複素環を形成するか、または、
Ｒ７は、Ｌ２、およびそれらの両方が結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の３～８員複素環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらの両方が結合している窒素と共に、置換または非置換の複素環を形成し、
各置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたヘテロアルキル、置換されたカルボシクリル、置換されたカルボシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアルキル、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、置換されたヘテロアリールヘテロアルキル、置換されたアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、置換されたアルケニレン、置換されたアルキニレン、置換されたカルボシクリレン、または置換されたヘテロシクリレンは、－ハロゲン、－Ｒ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ－、－ＮＲ２、－Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、－Ｃ（ハロゲン）３、－ＣＲ（ハロゲン）２、－ＣＲ２（ハロゲン）、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＣＳ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、および－ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群から選択される１～４の置換基で独立して置換され、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである。開示全体が参照により援用される、米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022525216000044
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
Ｌ１は、－ＮＨ－、または－Ｏ－であり、
Ｒ１は、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、または置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであり、該フェニル、ビフェニル、またはピリジニルは、－Ｌ２－ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または、
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、または１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、または－ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、または共有結合であり、
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳからせんたくされる０～２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４～６員複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022525216000045
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。
Ｃ．治療組み合わせ中の免疫療法薬の量
別の観点では、本開示は、腫瘍および癌等の疾患の組み合わせ療法治療のために適切な量で、免疫調節化学療法薬および免疫療法薬を含む、治療組み合わせを提供する。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、（１）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＦＮ－αを誘導すること、（２）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＴＮＦ－αを誘導すること、および／または（３）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＬ－１２－αを誘導すること、ができる量である。
免疫療法薬の活性を測定する方法は、１）免疫療法により刺激されたヒト樹状細胞から放出されたサイトカインを測定するためのアッセイ、および２）免疫療法により治療された腫瘍モデルにおける効能評価試験である。
いくつかの実施形態では、経口製剤または静脈注射製剤を用いて、免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）は、免疫療法薬の局所濃度（たとえば、固形腫瘍の腫瘍部位における、または近傍における）が、約０．００５μｇ／ｍｌから、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２μｇ／ｍｌまで、または前述のリストの値の任意のペアによって境界づけられる範囲（すべて端点を含む）となるような量の、経口または静脈注射のいずれかで投与される。
免疫療法薬の局所濃度（たとえば、固形腫瘍の腫瘍部位における、または近傍における）は、組織または血清濃度の測定等、当該技術分野で知られる方法を用いて測定することができる。治療剤の局所有効濃度は、様々な経路からの吸収、組織分布、および代謝プロセスに依存し、薬剤の血漿薬物動態、および組織濃度は、当該技術分野で知られる方法を用いて日常的に測定することができる。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、免疫療法薬の局所濃度（たとえば、固形腫瘍の腫瘍部位における、または近傍における）が、０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまで、または前述のリストの値の任意のペアにより境界づけられる範囲（すべて端点を含む）となるような量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、または０．０１５ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまで、または前述のリストの値の任意のペアにより境界づけられる範囲（すべて端点を含む）の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む経口製剤を、１週間に２回投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇから、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．０２ｍｇ／ｋｇまで、または前述のリストの値の任意のペアにより境界づけられる範囲（すべて端点を含む）の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む経口製剤を、１週間に２回投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約０．０００１ｍｇ／ｋｇであるが、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む経口製剤を、１週間に２回投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１５ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまで、または前述のリストの値の任意のペアにより境界づけられる範囲（端点を含む）の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈注射製剤を、毎週投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇから、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．０２ｍｇ／ｋｇまで、または前述のリストの値の任意のペアにより境界づけられる範囲（端点を含む）の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈注射製剤を、毎週投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、該対象に、約０．０００８ｍｇ／ｋｇと約０．１３３ｍｇ／ｋｇの間の用量の該免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈注射製剤を、毎週投与する方法を含む。
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇであるが、約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、０．００４ｍｇ／ｋｇ以下、０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、０．００６ｍｇ／ｋｇ以下、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈注射製剤を、毎週投与される。免疫療法薬の安全な用量に関して参照するために、開示全体が参照により援用される、Ｊｕｒｋら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．６：４９９（２００２）、およびＰｏｃｋｒｏｓら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、４７：１７４－１８２（２００７）を参照されたい。
３．医薬製剤および投与
本開示は、さらに、本実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤に関する。
さらなる塩またはその水和物等の薬学的に許容される担体を含む、本明細書に記載される化合物は、広く多様な投与経路または投与方法を用いて、患者に送達することができる。投与の適切な経路には、筋肉内、皮下、静脈内注射を含む、吸入、経皮、経口、直腸、経粘膜、腸管、および非経口投与が含まれる。好ましくは、免疫調節剤を含む本実施形態の化合物は、非経口で、より好ましくは静脈内に投与される。
本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」は、化合物を目的の作用部位に直接、および間接的に送達することについての全ての意味を包含することが意図される。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物は、単一で、本実施形態の他の化合物と組み合わせて、および／または他の治療薬と組み合わせたカクテルにして、投与してもよい。もちろん、本開示の化合物と共投与され得る治療剤の選択は、ある程度、治療される症状に依存する。
たとえば、自己誘導物質に依存する生物によって引き起こされる病状で苦しんでいる患者に投与する場合、本実施形態の化合物は、疼痛、感染、ならびに通常疾患に関連する他の症状および副作用を治療するために使用される薬剤を含むカクテルで投与することができる。そのような薬剤には、たとえば、鎮痛剤、抗体等が含まれる。
癌の治療をしている患者に投与する場合、化合物は、抗癌剤および／または補助増強剤を含むカクテルで投与してもよい。また、化合物は、制吐剤、放射線防護剤等の、放射線治療の副作用を治療する薬剤を含むカクテルで投与してもよい。
本実施形態の化合物と共投与することができる補助増強剤には、たとえば、三環式抗うつ剤（たとえば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、およびマプロチリン）；非三環式抗うつ剤（セルトラリン、トラゾドン、およびシタロプラム）；Ｃａ２＋アンタゴニスト（たとえば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン、およびカロベリン）；アムホテリシン；トリパラノール類似体（たとえば、タモキシフェン）；抗不整脈剤（たとえば、キニジン）；抗高血圧剤（たとえば、レセルピン）；チオール枯渇剤（たとえば、ブチオニンおよびスルホキシミン）；およびカルシウムロイコボリンが含まれる。
本実施形態の活性化合物（単数または複数）は、それ自体または医薬組成物の形態で投与され、活性化合物（単数または複数）は、１種以上の薬学的に許容される担体、添加剤、または希釈剤との混合物である。本実施形態による使用のための医薬組成物は、典型的には、活性化合物を薬学的に使用できる調製物に加工することを容易にする添加剤、補助剤を含む１種以上の生理的に許容される担体を用いて従来通りの方法で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路による。
経粘膜投与のために、浸透するバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、当技術分野で一般的に知られている。
経口投与のために、化合物は、活性化合物（単数または複数）を、当該分野で知られる薬学的に許容される担体と混ぜ合わせることにより、容易に製剤化できる。そのような担体は、本実施形態の化合物を、治療される患者による経口摂取のための、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリー、および懸濁液に製剤化可能にする。錠剤または糖衣錠を所望する場合、経口使用のための医薬調製物は、固体の添加剤を得て、得られた混合物を任意に粉砕し、適切な補助剤を添加した後、顆粒混合物に加工することができる。適切な添加剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖等の充填剤；たとえば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のセルロース調製物である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤を加えてもよい。
糖衣錠は適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、溶液には、任意にアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物が含まれていてもよい。染料または顔料は、識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠に加えてもよい。
経口で使用できる医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびに、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた柔らかい密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルには、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、いおよび任意に安定剤と混合された活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解されているか、または懸濁されている。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投与量であるべきである。
頬側投与のために、組成物は、従来通りの方法で錠剤またはトローチ製剤の形態としてもよい。
吸入による投与のために、本実施形態による使用のための化合物は、適切な推進剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、その他の適切なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で送達されるのが便利である。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することにより決定してもよい。吸入器または吹送器での使用のための、たとえばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物、および乳糖またはデンプン等の適切な粉末ベースの粉末混合物を含んで製剤化されてもよい。
化合物は、注入、たとえば、ボーラス注入または持続注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注入は、本実施形態の組成物について好ましい投与方法である。注入のための製剤は、単位剤形、たとえば、アンプルまたは多用量容器中に、添加防腐剤と共に存在する。組成物は、油性または水性の溶媒中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤等の製剤剤を含んでいてもよく、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩等が添加されていてもよい。
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注入懸濁液として調整されてもよい。適切な親油性の溶剤または溶媒には、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注入懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストリン等の懸濁液の粘性を増加させる物質を含んでいてもよい。任意に、懸濁液には、高濃度の溶液を調整できるように化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでいてもよい。注入では、本実施形態の薬剤は、水性溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩バッファー等の生理的に互換性のあるバッファーで製剤化されてもよい。
あるいは、活性成分は、使用前に適切な溶媒、たとえば、発熱性物質除去蒸留水で構成するための粉末であってもよい。
また、化合物は、たとえば、ココアバターまたは他のグリセリド等の従来の坐薬ベースを含む、坐薬または浣腸等の直腸組成物であってもよい。
上記の製剤に加え、化合物は、デポ剤としても製剤化してもよい。そのような持効性製剤は、移植もしくは経皮送達（たとえば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射、または経皮パッチにより投与されてもよい。したがって、たとえば、化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性材料（たとえば、許容される油中のエマルジョン）、またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体、たとえば難溶性塩として製剤されてもよい。
医薬組成物は、適切な固体またはゲル相の担体または添加剤も含んでいてもよい。そのような担体または添加剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが含まれる。
いくつかの実施形態では、本実施形態の医薬組成物には、化学療法薬および免疫療法薬の他に、追加の治療剤がさらに含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗癌剤である。
いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、抗代謝剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ調節剤、またはそれらの混合物から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、化学療法薬である。
本明細書における「化学療法薬」は、癌の治療に有用な化合物を意味する。例としては、限定されないが、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５－フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、サイトキシン、ＴＡＸＯＬ、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチンおよびカルボプラチンである。
いくつかの実施形態では、第２の化学療法薬は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群から選択される。
４．キット
別の観点では、本実施形態は、本明細書で提供される治療組み合わせを含むキット、および治療組み合わせを使用するための方法を提供する。キットは、容器、および任意に１個以上のバイアル、試験チューブ、フラスコ、ボトル、または注射器も含み得る。キットの他の構成は当業者にとって明らかであり、本発明の範囲内である。
５．医学的使用
別の観点では、本開示は、治療有効量の本実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、治療組み合わせまたは医薬組成物を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象の病状を治療するための方法を提供する。
上述の組成物および構成に加え、本実施形態は、開示された組み合わせの多数の使用も提供する。本実施形態の組み合わせは、腫瘍細胞死滅剤、Ｔｒｅｇ阻害剤、骨髄由来抑制細胞の阻害剤、およびＮＫ活性化剤の１以上の機能を有する免疫調節化学療法薬を含む。それらの使用には、投与を必要とする哺乳類またはヒトに、有効量の本実施形態の化合物を投与すること、すなわち、開示された組み合わせの投与が含まれる。
本実施形態の組み合わせは、ヒト等の対象における癌等の標的疾患を治療するのに有用である。組成物を薬学的に許容される方法で、治療有効量の本開示の組成物と共に対象に提供することにより腫瘍を治療するための組み合わせおよび使用が提供される。
本明細書における「癌」は、調節されていない細胞増殖により特徴づけられる、ヒトにおける病態を意味する。例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、および白血病が含まれる。癌のより具体的な例には、限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣癌、および網膜芽細胞腫が含まれる。
本明細書における「阻害する」または「治療する」または「治療」は、目的の病的障害または状態を、軽減または予防することを目的とした、軽減、治療処置、または予防処置を意味する。一例では、本実施形態の化合物の投与後に、癌患者は腫瘍サイズの減少を経験し得る。「治療」または「治療する」には、（１）疾患の病理または症状を経験し、または示している対象における疾患を阻害すること、（２）疾患の病理または症状を経験し、または示している対象における疾患を改善すること、および／または（３）疾患の病理または症状を経験し、または示している対象または患者における、疾患の測定可能な減少に影響を与えることを意味する。本実施形態の化合物は、癌細胞の増殖を防止および／または殺すことができる範囲で、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性を有し得る。
本明細書における「治療有効量」は、対象または哺乳類における障害を「治療する」効果がある量の本明細書で提供される化合物を意味する。癌の場合、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ、腫瘍のサイズを減少させ、癌細胞の周辺器官への侵入を阻害し、腫瘍の転移を阻害し、腫瘍の増殖をある程度阻害し、無増悪生存期間を延長し、全生存期間を延長し、完全奏効後の再発までの時間を延長し、かつ／または癌に関連する１つ以上の症状をある程度緩和し得る。いくつかの実施形態では、治療に対する応答は、RＥＣＩＳＴ基準に従って評価される。
１種以上のさらなる治療薬を「組み合わせた」投与には、同時（並行）、および任意の順序での連続的な投与が含まれる。本明細書で使用される場合、「医薬組み合わせ」は、活性成分を混合、または結び付けて得られた生成物を意味し、固定した、および非固定の活性成分の組み合わせの両方が含まれる。「固定した組み合わせ」という用語は、活性成分、たとえば、式（１）の化合物および助剤が、単一の物体または用量の形態で、同時に両方が患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、活性成分、たとえば、式（１）の化合物および助剤が、分離された物体として、同時に、並行して、または特定の時間制限なしに連続的に、両方が患者に投与され、そのような投与により、患者の体内において活性成分の治療有効濃度がもたらされる。後者は、カクテル療法、たとえば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
いくつかの実施形態では、病状は、腫瘍または癌である。いくつかの実施形態では、癌または腫瘍は、胃、結腸、直腸、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頸部、子宮体、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、脳／ＣＮＳ、頭頸部、喉、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、毛細胞白血病、口／咽頭、食道、喉頭、腎臓癌、またはリンパ腫から選択される。
いくつかの実施形態では、病状には、前癌病変等の異常な細胞増殖が含まれる。
本実施形態は、癌の治療、および哺乳類における腫瘍細胞または癌細胞の増殖の阻害に特に有用である。癌、または前癌状態には、腫瘍、転移、または、制御されていない細胞増殖により特徴づけられる疾患もしくは障害を含み、本実施形態の薬剤－リガンド複合体の投与により治療または予防することができる。
本実施形態の化合物の標的になり得る前癌症状の代表的な例には、化生、過形成、異形成、結腸直腸ポリープ、光線性角化症、光線性口唇炎、ヒトパピローマウイルス、白板症、扁平苔癬、およびボーエン病が含まれる。
本実施形態の化合物の標的になり得る癌または腫瘍の代表的な例には、肺癌、結腸癌、前立腺癌、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、精巣癌、ＣＮＳ癌、腎癌、腎臓癌、膵臓癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、子宮頸癌、および白血病が含まれる。
いくつかの実施形態では、異常な増殖は癌細胞のものである。
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および腎細胞癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、治療される癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、および卵巣がんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞を殺すために使用される化合物を提供する。化合物は、該細胞を殺すのに十分な量で細胞に投与される。例示的な実施形態では、化合物は、該細胞を有する対象に投与される。さらなる例示的な実施形態では、投与は、該細胞（たとえば、該細胞は腫瘍細胞であり得る）を含む腫瘍の増殖を遅らせる、または止めるために投与される。増殖を遅らせるための投与について、細胞の増殖速度は、投与前の増殖速度より少なくとも１０％少ないべきである。好ましくは、増殖速度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％遅らせるか、または完全に停止する。
さらに、本開示は、医薬として使用するための、本実施形態の組み合わせ、または医薬組成物を提供する。また、本開示は、腫瘍もしくは癌細胞を殺すため、腫瘍もしくは癌細胞の増殖を阻害または遅らせるため、またはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８が関与する疾患を治療するための、化合物もしくは医薬組成物を提供する。
（有効量）
本実施形態における使用に適切な医薬組成物には、活性成分を治療有効量、たとえば、意図する目的を達成するのに有効な量で含む組成物が含まれる。特定の用途に有効な実際の量は、特に、治療される症状に依存する。有効量を決定することは、特に本明細書の詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載される任意の化合物について、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定する。目標血漿濃度は、細胞増殖または分化を阻害することができる活性化合物（単数または複数）の濃度である。好適な実施形態では、細胞活性は少なくとも２５％阻害される。活性化合物（単数または複数）の目標血漿濃度は、少なくとも約３０％、５０％、７５％、または９０％以上の細胞活性阻害を誘導することができるものが好ましい。患者における細胞活性阻害率をモニターして、達成された血漿薬剤濃度の妥当性を評価することができ、望ましい阻害率を達成するために投与量を上方または下方に調節することができる。
ヒトにおける使用のための治療有効量は、モデル動物から決定することもできる。たとえば、ヒトでの濃度は、動物において有効性が認められた循環濃度を達成するために計算することができる。ヒトにおける投与量は、上述のように、細胞阻害をモニターして上方または下方に調節することにより、調整することができる。
治療有効用量は、同様の薬理作用を示すことが知られている化合物のヒトのデータから決定することもできる。投与用量は、既知の化合物と比較した場合の投与化合物の相対的な生物学的利用能および効力に基づいて調整することができる。
ヒトにおいて最大の効能を達成するための用量の調整は、上述の方法、および当該技術分野で知られる他の方法を用いて行われる。
いくつかの実施形態では、本実施形態の組成物は、対象にある腫瘍に局所的または領域的に送達され、全身に送達され、または腫瘍内注射もしくは腫瘍血管系に直接注入することにより送達される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせは、全身送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組み合わせは、経口投与または非経口注射のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組み合わせは、静脈内注射または腫瘍内注射のために製剤化される。
別の観点では、本開示は、本明細書で提供される組み合わせを対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、腫瘍または異常な細胞増殖を治療するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまで、または前述のリストの値のペアにより境界づけられる任意の範囲の用量の免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも０．０００１ｍｇ／ｋｇであるが、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋg以下の用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまで、または前述のリストの値のペアにより境界づけられる任意の範囲の用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約４０～５０ｍｇ／ｋｇの用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、２～５日かけて対象に分割投与することを含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせは、２～４週間間隔で繰り返し投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約１０～１５ｍｇ／ｋｇの用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、７～１０日ごとに対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約３～５ｍｇ／ｋｇの用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、週に２回対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、連続して毎日対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約４００～１０００ｍｇ／ｍ２日の用量の免疫調節化学療法薬を含む経口製剤を、４～５日かけて対象に分割投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約５０～１００ｍｇ／ｍ２／日、または１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間欠療法の形態の静脈注射製剤を、４０～５０ｍｇ／ｋｇを２～５日かけて対象に分割投与することを含む。投与は、２～４週間の間隔で繰り返してもよい。いくつかの実施形態では、用量は、７～１０日毎に１０～１５ｍｇ／ｋｇ、または週２回３～５ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、連日持続療法の形態の静脈注射製剤を、１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間欠療法の形態の経口製剤を、４～５日かけて４０～５０ｍｇ／ｋｇを対象に分割投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、連日持続療法の形態の経口製剤を対象に投与することを含む。
局所投与の場合、投与された化合物の全身循環濃度は、特別重要ではないであろう。このような場合、化合物は、意図する結果を達成するために効果的な局所濃度となるように投与される。
治療量の本明細書で開示される特異的抗体は、組み合わせの成分として、免疫療法薬と共に、単一の混合物形態で、または別々に投与することもできる。いくつかの実施形態では、治療量は、患者の腫瘍負荷を排除もしくは減少させる、または転移性細胞の増殖を防止もしくは減少させる量である。用量は、腫瘍の性質、患者の履歴、患者の状態、他の腫瘍溶解剤の併用の可能性、および投与方法を含む、多くのパラメータに依存するであろう。投与方法は、水、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、５％ヒト血清アルブミン、固定油、オレイン酸エチルまたはリポソーム等の、無毒の薬学的許容される担体で抗体を提供するものである注射（たとえば、非経口、皮下、静脈内、腹腔内等）を含む。典型的な用量は、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ等のように、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。その他の有効な投与方法および用量は、日常的な実験によって決定してもよく、本発明の範囲内である。
他の投与方法については、用量および間隔を個別に調整して、治療されている特定の臨床的適応に効果的な、投与される化合物の血漿濃度を提供することができる。たとえば、ある実施形態において、本実施形態による化合物を、比較的高い濃度で１日に複数回投与することができる。あるいは、本実施形態の化合物を最小有効濃度で投与すること、および低頻度の投与レジメンを用いることがより望ましいかもしれない。個々の疾患の重症度に相応しい治療レジメンが提供されるであろう。
本明細書で提供される教示を利用して、毒性を生じさせず、その上特定の患者が示す臨床症状を治療するのにもっぱら効果的である、効果的な治療処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効能、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在および重度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイル等の要因を考慮することにより、活性化合物を注意深く選択することを含むべきである。これらの実施形態の様々な観点において、避けられる毒性は、観察可能な毒性、実質的な毒性、重度の毒性、または許容できる毒性、または用量制限毒性（限定されないが、ＭＴＤ等）である。観察可能な毒性とは、変化が観察されても影響が無視できるものである、または軽度であることを意味する。実質的な毒性とは、患者の全体的な健康または生活の質に悪影響があることを意味する。場合によっては、実質的な毒性は、他の進行中の医学的介入で軽減、または解決し得る。重度の毒性とは、急性の医学的介入、および／または投与量の削減もしくは治療の中断が必要となる影響を意味する。毒性の許容性は治療される特定の疾患およびその重症度、ならびに、進行中の医学的介入の削減できる可能性により影響されるであろう。毒性および有害事象は、５点尺度により等級付けされる場合がある。等級１または軽度の毒性は、無症状、または軽度の症状のみを誘導し、臨床的または診断的な観察のみで特徴づけることができ、介入の必要がない。等級２または中度の毒性は、日常生活（食事の支度、買い物、金銭管理、電話の使用等）に支障をきたすことがあるが、最小限の、局所的な、または非侵襲的な介入のみが必要である。等級３の毒性は、医学的に重要であるが、即座に生命を脅かすものではなく、入院または入院の延長が必要であり、セルフケアに関する日常生活（入浴、着替え、自己摂食、トイレ使用、服薬、寝たきりにならないこと等）に支障がある場合がある。等級４の毒性は生命を脅かし、緊急介入が必要である。等級５の毒性は、有害事象関連死をもたらす。したがって、様々な実施形態では、開示された治療的処置は、いずれかの活性成分（免疫療法薬または免疫調節化学療法薬）が単独で使用された場合の同様の効果的な用量（得られる場合）と比較して、治療に関連する毒性の等級を少なくとも１等級下げる。あるいは、様々な実施形態では、開示された組み合わせを使用するレジメンは治療効果をもたらす一方、用量制限毒性またはレジメンの必要な活性成分の一方または他方に関連するよりも低い等級の毒性をもたらす。他の実施形態では、開示された組み合わせを使用するレジメンは、毒性を等級２以下、等級１以下に制限し、または毒性の所見をもたらさない。
本明細書では本開示の好ましい実施形態を示し記載してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、数多くの変形、変更および置換を思い付くであろう。本発明を実施する際に、本明細書に記載の本実施形態に対する様々な代案が採用され得ることは、理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本実施形態の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物がそれによってカバーされることを意図している。
（実施例）
本発明は、限定されないが、本実施例の化合物の調整を説明する以下の実施例により、さらに例示される。
（実施例１）
ＴＬＲＬとシクロホスファミドの組み合わせ療法を使用した、免疫応答性マウスにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞死
すべてのＢＡＬＢ／ｃマウスは、動物実験委員会により設定された動物実験ガイドラインに従って、特定の病原体がない条件下で維持され、６～１６週齢で使用した。すべての実験は動物実験委員会により承認され、関連する規制基準に適合している。Ｃ２６結腸腫瘍細胞株は５％ＣＯ２で培養され、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ－１６４０中でｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。６～８週齢の麻酔をかけたマウスの背に、Ｃ２６細胞を皮下注射した。腫瘍の体積は、３つの直交軸（ｘ、ｙ、およびｚ）に沿って測定し、腫瘍体積＝（ｘｙｚ）／２として計算した。マウスは、シクロホスファミドの腹腔内注射、１．６μＬ ＴＬＲＬ（レシキモド）の静脈内注射、または両方の治療の組み合わせにより治療され、１週間に１回の投与を３回行った。注入時点を図１Ａに示す。観察された腫瘍の体積を図１Ｂに示す。組み合わせ療法は、類似する個々の治療のいずれよりも腫瘍の体積の減少に大きな効果があった。
別の実験では、図１Ｃに示すように、マウスは、１．６μＬ ＴＬＲＬ（レシキモド）の静脈内注射、または１ｍｇ、０．５ｍｇ、０．２５ｍｇ、もしくは０．１ｍｇのシクロホスファミドとの併用療法で治療された。
別の実験では、図１Ｄに示すように、マウスは、３．２μＬ ＴＬＲＬ（レシキモド）の静脈内注射、または１ｍｇ、０．５ｍｇ、０．２５ｍｇ、もしくは０．１ｍｇのシクロホスファミドとの併用療法で治療された。
（実施例２）
腫瘍の単離および免疫組織化学
６～８週齢のメスのＢａｌｂ／ｃマウスをＶｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｂｅｉｊｉｎｇ社から購入し、麻酔をかけたマウスの背にＣ２６細胞を皮下注射した。腫瘍体積が１００～１２０ｍｍ３に達した時点で治療を開始し、シクロホスファミドの腹腔内注射、１．６μＬ ＴＬＲＬ（レシキモド）の静脈内注射、または組み合わせを週１回施した。２回目の治療の２日目に、治療されたマウスから腫瘍の組織標本を外科的に除去し、４％緩衝ホルムアルデヒドで２４時間固定し、パラフィンに包埋処理し、その後５μｍに切片化した。免疫組織化学のために、組織切片を脱パラフィン処理した後、トリス－ＥＤＴＡ緩衝液（０．０１Ｍ ｐＨ９．０）中で、高温（水浴、９８℃で３０分間）で抗原回復した。非特異的な結合のためにＰＢＳ中の１０％ヤギ血清でブロッキングした後、一次抗体であるラット抗マウスＣＤ４５（精製クローン番号３０－Ｆ１１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（登録商標）、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社、カタログ番号：１４－０４５１－８１）を１μｇ／ｍＬの濃度で添加し、一晩４℃でインキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、二次抗体であるヤギ抗ラットＨＰＲを添加した。可視化のために標準ＤＡＢ（３，３’－）ジアミノベンジジンキットを使用し、メーカーが推奨するプロトコルに従って切片をＨ＆Ｅで対比染色した。かなりの数のＣＤ４５＋細胞が、ＴＬＲＬ（レシキモド）またはレシキモド／シクロホスファミドで治療された腫瘍微小環境に浸潤していた。
（実施例３）
シクロホスファミド、もしくはＴＬＲＬ、または併用療法で治療されたマウスのリンパ節および脾臓における、ＩＦＮα誘導性遺伝子の発現による全身免疫活性化の検出
６～８週齢のメスのＢａｌｂ／ｃマウスをＶｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｂｅｉｊｉｎｇ社から購入し、麻酔をかけたマウスの背にＣ２６細胞を皮下注射した。腫瘍体積が１００～１２０ｍｍ３に達した時点で治療を開始し、シクロホスファミドの腹腔内注射、１．６μＬ ＴＬＲＬ（レシキモド）の静脈内注射、または治療の組み合わせを週１回施した。２回目の治療の２日目（すなわち、８日目）に、治療したマウスから摘出したＬＮおよび脾臓を解剖し、ＴＲＩｚｏｌ試薬を用いてＲＮＡを抽出した。ｃＤＮＡを逆転写した後、定量リアルタイムＰＣＲを行い、ＩＦＮα誘導性遺伝子の発現データを２つのハウスキーピング遺伝子（アクチン）の幾何平均に対して標準化した。
マウスアクチン Ｆ：ＣＡＴＴＧＣＴＧＡＣＡＧＧＡＴＧＣＡＧＡＡＧＧ（配列番号１）
マウスアクチン Ｒ：ＴＧＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＧＴＧＡＧＧ（配列番号２）
マウスＭｘ２ Ｆ：ＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＡＴＣＧＣＴＧＴＣ （配列番号３）
マウスＭｘ２ Ｒ：ＧＣＣＴＣＴＣＣＡＣＴＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＴＴ（配列番号４）
マウスＩＲＦ７ Ｆ：ＴＴＧＧＧＣＡＡＧＡＣＴＴＧＴＣＡＧＣＡ（配列番号５）
マウスＩＲＦ７ Ｒ：ＡＴＡＣＣＣＡＴＧＧＣＴＣＣＡＧＣＴＴＣ（配列番号６）
マウスＩＳＧ１５ Ｆ：ＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＣＴＧＧＧＡＣＣＴＡＡ（配列番号７）
マウスＩＳＧ１５ Ｒ：ＧＧＡＡＡＧＣＣＧＧＣＡＣＡＣＣＡＡＴＣ（配列番号８）．
ＴＬＲＬ（レシキモド）またはレシキモド／シクロホスファミドで治療したＣ２６マウスにおいて、ＩＦＮα誘導性遺伝子群のアップレギュレーションが見られた。
（付記）
（付記１）
（ｉ）有効量の免疫調節化学療法薬、および、
（ｉｉ）ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト活性を有する有効量の免疫療法薬
を含む組み合わせ。
（付記２）
前記免疫療法薬は、式（Ｉ）
Figure 2022525216000046
 の構造を有し、
式中、
破線は結合または結合がないことを表し、
Ｘは、Ｓまたは－ＮＲ１であり、Ｒ１は、－Ｗ０－Ｗ１－Ｗ２－Ｗ３－Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは－アルキル－Ｓ－アルキル－であり、
Ｗ１は、結合、－Ｏ－または－ＮＲ２－であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｗ３は、結合、－ＮＲ３－であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｙは、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または－アルキル－ＮＨ２であり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
ＸとＺが共に任意に（５～９）員環を形成する、
付記１に記載の組み合わせ。
（付記３）
前記免疫療法薬は、２－プロピルチアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－アミノ－２－（エトキシメチル）－ａａ－ジ－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－（４－アミノ－２－エチルアミノメチルイミダゾ－［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル－］メタンスルホンアミド、４－アミノ－２－エトキシメチル－ａａ－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、４－アミノ－ａａ－ジメチル－２－メトキシエチル－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロピル｝－ｎ’－（３－シアノフェニル）チオウレア、Ｎ－［３－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］ベンズアミド、２－ブチル－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－１，１－ジメチルエチル｝－２－エトキシアセトアミド、１－［４－アミノ－２－エトキシメチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－｛３－［４－アミノ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１－［４－アミノ－７－（５－ヒドロキシメチルピリジン－３－イル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロパン－１，２－ジオール、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－プロピルウレア、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－シクロペンチルウレア、１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－（エトキシメチル）－７－（４－ヒドロキシメチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－［４－アミノ－２－エトキシメチル－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、２－エトキシメチル－Ｎ１－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１，４－ジアミン、１－［４－アミノ－２－エチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、およびＮ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル］メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物である、
付記１に記載の組み合わせ。
（付記４）
前記免疫療法薬には、レシキモドが含まれる、付記１に記載の組み合わせ。
（付記５）
前記免疫療法薬の量は、
（１）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＦＮ－αを誘導すること、
（２）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＴＮＦ－αを誘導すること、および／または、
（３）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＬ－１２－αを誘導すること、
ができる量である、
付記１に記載の組み合わせ。
（付記６）
前記免疫調節化学療法薬には抗腫瘍剤が含まれる、付記１に記載の組み合わせ。
（付記７）
前記抗腫瘍剤は、アントラサイクリン、ボルテゾミブ、オキサリプラチン、およびシクロホスファミドからなる群から選択される、付記６に記載の組み合わせ。
（付記８）
前記免疫調節化学療法薬にはＴｒｅｇ阻害剤が含まれる、付記１に記載の組み合わせ。
（付記９）
前記Ｔｒｅｇ阻害剤は、ダサチニブ、シクロホスファミド、テモゾロミド、ドセタキセル、および５－フルオロウラシルからなる群から選択される、付記８に記載の組み合わせ。
（付記１０）
前記免疫調節化学療法薬には骨髄性抑制性細胞（ＭＤＳＣ）阻害剤が含まれる、付記１に記載の組み合わせ。
（付記１１）
前記ＭＤＳＣ阻害剤は、パクリタキセル、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ダサチニブ、スニチニブ、およびドキソルビシンからなる群から選択される、付記１０に記載の組み合わせ。
（付記１２）
前記免疫調節化学療法薬にはＮＫ細胞活性化剤が含まれる、付記１に記載の組み合わせ。
（付記１３）
前記ＮＫ細胞活性化剤は、ダサチニブ、およびイマチニブからなる群から選択される、付記１２に記載の組み合わせ。
（付記１４）
全身送達のために製剤化される、付記１に記載の組み合わせ。
（付記１５）
経口投与または非経口注射のために製剤化される、付記１に記載の組み合わせ。
（付記１６）
静脈内注射または腫瘍内注射のために製剤化される、付記１に記載の組み合わせ。
（付記１７）
前記免疫療法薬は、ＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方のアゴニストである、付記１に記載の組み合わせ。
（付記１８）
腫瘍または異常な細胞増殖の治療を必要とする対象に付記１～１７のいずれか１つに記載の組み合わせを投与することを含む、前記対象における腫瘍または異常な細胞増殖を治療する方法。
（付記１９）
前記異常な細胞増殖には前癌病変が含まれる、付記１８に記載の方法。
（付記２０）
前記異常な細胞増殖は癌細胞のものである、付記１８に記載の方法。
（付記２１）
前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣がん、および網膜芽細胞腫からなる群から選択される、付記２０に記載の方法。
（付記２２）
全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、前記対象に投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記２３）
少なくとも０．０００１ｍｇ／ｋｇであるが、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋg以下の用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、前記対象に投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記２４）
全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、前記対象に投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記２５）
少なくとも０．０００１ｍｇ／ｋｇであるが、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、前記対象に投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記２６）
前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度は、約０．００５μｇ／ｍｌと約１２μｇ／ｍｌの間である、付記１８に記載の方法。
（付記２７）
前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでである、付記１８に記載の方法。
（付記２８）
約４０～５０ｍｇ／ｋｇの用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、２～５日かけて前記対象に分割投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記２９）
前記組み合わせは、２～４週間の間隔で、１～５日間かけて繰り返し投与される、付記２８に記載の方法。
（付記３０）
約１０～１５ｍｇ／ｋｇの用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、７～１０日ごとに前記対象に投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記３１）
約３～５ｍｇ／ｋｇの用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、週に２回、前記対象に投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記３２）
約６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、毎日連続して前記対象に投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記３３）
約４００～１０００ｍｇ／ｍ２の用量の前記免疫調節化学療法薬を含む経口製剤を、４～５日かけて前記対象に分割投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記３４）
５０～１００ｍｇ／ｍ２／日、または１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、前記対象に投与することを含む、付記１８に記載の方法。
（付記３５）
付記１～１７のいずれか１つに記載の組み合わせを含むキット。

Claims (35)

  1. （ｉ）有効量の免疫調節化学療法薬、および、
    （ｉｉ）ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト活性を有する有効量の免疫療法薬
    を含む組み合わせ。
  2. 前記免疫療法薬は、式（Ｉ）
    Figure 2022525216000047
     の構造を有し、
    式中、
    破線は結合または結合がないことを表し、
    Ｘは、Ｓまたは－ＮＲ１であり、Ｒ１は、－Ｗ０－Ｗ１－Ｗ２－Ｗ３－Ｗ４であり、
    Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは－アルキル－Ｓ－アルキル－であり、
    Ｗ１は、結合、－Ｏ－または－ＮＲ２－であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
    Ｗ２は、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｗ３は、結合、－ＮＲ３－であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
    Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
    Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、
    Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
    ｎは０、１、２、３または４であり、
    Ｙは、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または－アルキル－ＮＨ２であり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
    ＸとＺが共に任意に（５～９）員環を形成する、
    請求項１に記載の組み合わせ。
  3. 前記免疫療法薬は、２－プロピルチアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－アミノ－２－（エトキシメチル）－ａａ－ジ－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－（４－アミノ－２－エチルアミノメチルイミダゾ－［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル－］メタンスルホンアミド、４－アミノ－２－エトキシメチル－ａａ－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、４－アミノ－ａａ－ジメチル－２－メトキシエチル－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロピル｝－ｎ’－（３－シアノフェニル）チオウレア、Ｎ－［３－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］ベンズアミド、２－ブチル－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－１，１－ジメチルエチル｝－２－エトキシアセトアミド、１－［４－アミノ－２－エトキシメチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－｛３－［４－アミノ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１－［４－アミノ－７－（５－ヒドロキシメチルピリジン－３－イル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロパン－１，２－ジオール、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－プロピルウレア、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－シクロペンチルウレア、１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－（エトキシメチル）－７－（４－ヒドロキシメチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－［４－アミノ－２－エトキシメチル－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、２－エトキシメチル－Ｎ１－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１，４－ジアミン、１－［４－アミノ－２－エチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、およびＮ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル］メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物である、
    請求項１に記載の組み合わせ。
  4. 前記免疫療法薬には、レシキモドが含まれる、請求項１に記載の組み合わせ。
  5. 前記免疫療法薬の量は、
    （１）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＦＮ－αを誘導すること、
    （２）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＴＮＦ－αを誘導すること、および／または、
    （３）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＬ－１２－αを誘導すること、
    ができる量である、
    請求項１に記載の組み合わせ。
  6. 前記免疫調節化学療法薬には抗腫瘍剤が含まれる、請求項１に記載の組み合わせ。
  7. 前記抗腫瘍剤は、アントラサイクリン、ボルテゾミブ、オキサリプラチン、およびシクロホスファミドからなる群から選択される、請求項６に記載の組み合わせ。
  8. 前記免疫調節化学療法薬にはＴｒｅｇ阻害剤が含まれる、請求項１に記載の組み合わせ。
  9. 前記Ｔｒｅｇ阻害剤は、ダサチニブ、シクロホスファミド、テモゾロミド、ドセタキセル、および５－フルオロウラシルからなる群から選択される、請求項８に記載の組み合わせ。
  10. 前記免疫調節化学療法薬には骨髄性抑制性細胞（ＭＤＳＣ）阻害剤が含まれる、請求項１に記載の組み合わせ。
  11. 前記ＭＤＳＣ阻害剤は、パクリタキセル、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ダサチニブ、スニチニブ、およびドキソルビシンからなる群から選択される、請求項１０に記載の組み合わせ。
  12. 前記免疫調節化学療法薬にはＮＫ細胞活性化剤が含まれる、請求項１に記載の組み合わせ。
  13. 前記ＮＫ細胞活性化剤は、ダサチニブ、およびイマチニブからなる群から選択される、請求項１２に記載の組み合わせ。
  14. 全身送達のために製剤化される、請求項１に記載の組み合わせ。
  15. 経口投与または非経口注射のために製剤化される、請求項１に記載の組み合わせ。
  16. 静脈内注射または腫瘍内注射のために製剤化される、請求項１に記載の組み合わせ。
  17. 前記免疫療法薬は、ＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方のアゴニストである、請求項１に記載の組み合わせ。
  18. 腫瘍または異常な細胞増殖の治療を必要とする対象に請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせを投与することを含む、前記対象における腫瘍または異常な細胞増殖を治療する方法。
  19. 前記異常な細胞増殖には前癌病変が含まれる、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記異常な細胞増殖は癌細胞のものである、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣がん、および網膜芽細胞腫からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、前記対象に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  23. 少なくとも０．０００１ｍｇ／ｋｇであるが、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋg以下の用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、前記対象に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  24. 全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、前記対象に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  25. 少なくとも０．０００１ｍｇ／ｋｇであるが、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、前記対象に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  26. 前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度は、約０．００５μｇ／ｍｌと約１２μｇ／ｍｌの間である、請求項１８に記載の方法。
  27. 前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでである、請求項１８に記載の方法。
  28. 約４０～５０ｍｇ／ｋｇの用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、２～５日かけて前記対象に分割投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  29. 前記組み合わせは、２～４週間の間隔で、１～５日間かけて繰り返し投与される、請求項２８に記載の方法。
  30. 約１０～１５ｍｇ／ｋｇの用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、７～１０日ごとに前記対象に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  31. 約３～５ｍｇ／ｋｇの用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、週に２回、前記対象に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  32. 約６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、毎日連続して前記対象に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  33. 約４００～１０００ｍｇ／ｍ２の用量の前記免疫調節化学療法薬を含む経口製剤を、４～５日かけて前記対象に分割投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  34. ５０～１００ｍｇ／ｍ２／日、または１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の前記免疫調節化学療法薬を含む静脈注射製剤を、前記対象に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
  35. 請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせを含むキット。
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