JP2022524516A - Ｃａｒｔ ｔ細胞の腫瘍浸潤および抗腫瘍活性を促進する光温熱療法 - Google Patents

Abstract

光増感剤を含むエンジニアード粒子、ならびに対象にエンジニアード粒子および腫瘍特異的Ｔ細胞を投与することを含むがんを治療するための方法であり、光増感剤は、光増感剤を励起する波長を含む光によって刺激される、方法が開示されている。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１９年３月８日に出願された米国仮出願第６２／８１６，００２号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Ｉ．背景技術
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で遺伝子操作されたＴ細胞は、がん治療のために根治的に革新的であり、かつ洗練された方法である。ＣＡＲは、通常、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達分子および共刺激分子に融合したモノクローナル抗体の抗原標的化領域からなる。ＣＤ１９特異的ＣＡＲ Ｔ細胞は、Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するために、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている。しかしながら、固形腫瘍に対するＣＡＲ Ｔ細胞の有効性は、ＣＡＲ Ｔ細胞の腫瘍内への非効率的な浸潤および豊富に存在する免疫抑制細胞のために、ほとんどが穏やかにとどまっている。それらのエフェクター機能を活用するためには、ＣＡＲ Ｔ細胞は、腫瘍内に輸送および蓄積される走化性信号に関与する必要がある。細胞外マトリックスおよび間質によって表される物理的バリアは、異常な腫瘍血管系および高い間質液圧（ＩＦＰ）と共に、ＣＡＲ Ｔ細胞の適切な浸潤を妨げる。固形腫瘍におけるＣＡＲ Ｔ細胞の浸潤を促進する戦略の開発は、当該分野における主要なテーマの１つになっている。必要なものは、腫瘍および腫瘍血管系によって課された物理的制限を回避する新たなＣＡＲ Ｔ細胞療法である。

ＩＩ．発明の概要
腫瘍部位に腫瘍特異的Ｔ細胞を漸増させるために使用され得る光増感剤を含むエンジニアード粒子に関連する組成物および方法が開示される。

光増感剤がエンジニアード粒子に内包されており、光増感剤が近赤外（ＮＩＲ）色素を含み、エンジニアード粒子がポリ（乳酸－コ－グリコール酸）を含む、いずれかの先行する態様のエンジニアード粒子が本明細書で開示される。

一態様では、いずれかの先行する態様のエンジニアード粒子を含む医薬組成物が本明細書で開示される。

一態様では、対象におけるがんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、腫瘍特異的Ｔ細胞集団および有効量のいずれかの先行する態様のエンジニアード粒子を対象に投与することと、光増感剤が励起される波長を含む光でエンジニアード粒子を刺激することと、を含む、方法が本明細書で開示される。

一態様では、がんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の腫瘍特異的Ｔ細胞集団および光増感剤を含むエンジニアード粒子を投与することと、光増感剤が励起される波長を含む光でエンジニアード粒子を刺激することと、を含み、腫瘍特異的Ｔ細胞集団が、ＣＡＲ Ｔ、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、エフェクターＴ細胞、メモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＲＡ Ｔ細胞（ＴＥＭＲＡ）、または幹細胞様メモリーＴ細胞を含む、方法が本明細書で開示される。

いずれかの先行する態様のエンジニアード粒子をがんを有する対象に投与することを含む、対象におけるがんおよび／または転移（皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、口腔癌、胆管細胞癌、卵巣癌、子宮頸癌、または食道癌を含む）を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法がまた本明細書で開示される。一態様では、対象は哺乳動物である。一態様では、対象はヒトである。

一態様では、いずれかの先行する態様の対象におけるがんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、エンジニアード粒子が、少なくとも１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８時間毎に１回、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日毎に１回、２、３、４、５、６ヶ月毎に１回患者に投与される、方法が本明細書に開示されている。

いずれかの先行する態様の対象におけるがんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、エンジニアード粒子の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量が対象に投与され、投与されたエンジニアード粒子の用量が約１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであり、投与することが腫瘍内投与を含む、方法がまた、本明細書で開示される。

一態様では、いずれかの先行する態様の対象におけるがんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、光がＮＩＲ光である、方法が本明細書で開示される。一態様では、ＮＩＲ光は、約６５０ｎｍ～約１０００ｎｍの波長を含む。一態様では、刺激の持続時間は、１分～６０分である。

いずれかの先行する態様の対象におけるがんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、対象に少なくとも１つの抗がん治療剤を投与することを含む、方法がまた、本明細書で開示される。一態様では、少なくとも１つの抗がん治療剤は、免疫チェックポイント遮断剤を含む。一態様では、免疫チェックポイント遮断剤は、抗体標的化ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＣＴＬＡ－４を含む。

ＩＩＩ．図面の簡単な説明
添付図面は、本明細書の一部に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、いくつかの実施形態を図示し、明細書と共に、本開示の組成物および方法を説明する。

図１は、養子移植されたＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の増強された浸潤および活性化を引き起こす腫瘍の穏やかな加熱効果を示す。 図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ、および２Ｈは、腫瘍の光温熱療法がＣＡＲ Ｔ細胞増殖およびサイトカイン放出を促進することを示す。図２Ａａは、動的光散乱によって測定されるＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子の流体力学直径を示す。ＰＬＧＡ－ＩＣＧのＴＥＭ画像（スケールバーは２００ｎｍである）が挿入されている。図２Ｂは、近赤外領域での高い吸収を示す、ＰＬＧＡ－ＩＣＧのＵＶ－ｖｉｓ－ＮＩＲスペクトルを示す。図２Ｃおよび２Ｄは、０．５Ｗｃｍ^２の電力密度の５分間の８０８ｎｍ光照射下でのＰＢＳおよびＰＬＧＡ－ＩＣＧのＩＲ熱画像および温度曲線を示す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝３）。図２Ｅは、示された治療後３日目にＣＦＳＥで標識されたＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の代表的なフローサイトメトリー解析を示す。図２Ｆは、Ｔ細胞増殖を示すＣＦＳＥの平均蛍光強度を示す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝４）。図２Ｇおよび２Ｈは、示された治療後３日目でのＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の上清におけるＩＬ－２およびＩＦＮ－γの検出を示す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝４）。統計的有意性は、テューキーの事後検定を使用した一元配置分散分析によって計算された。Ｐ値：^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図３Ａおよび３Ｂは、異なる電力密度で８０８ｎｍのレーザに曝露された１時間後にＰＬＧＡ－ＩＣＧでインキュベートされた共染色ＷＭ１１５細胞のＣａｌｃｅｉｎ ＡＭ／ＰＩの共焦点蛍光画像（ａ）およびアネキシンＶ／ＰＩのフローサイトメトリー解析（ｂ）を示す。スケールバーは５０μｍである。 図４は、培養の１週間後のＴ細胞に関する代表的なプロットおよびＣＡＲ．ＣＳＰＧ４発現を示す。 図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、および５Ｉは、腫瘍の光温熱治療が腫瘍微小環境をどのように変えるかを示す。図５Ａは、８０８ｎｍレーザの照射（０．３Ｗ／ｃｍ^２、２０分）によりＰＬＧＡ－ＩＣＧまたはＰＢＳを注射されたＷＭ１１５腫瘍を有するマウスのＩＲ熱画像を示す。図５Ｂは、ＩＲ熱画像化によって測定された腫瘍温度の変化を示す。図５Ｃは、光温熱治療２４時間後にマウスから収集された腫瘍の免疫蛍光画像化を示す。スケールバーは５０μｍである。図５Ｄは、ＷＭ１１５腫瘍の血液還流を示す超音波画像化を示す。静脈内注射された微小気泡は、超音波造影剤として使用された。図５Ｅは、光温熱治療後の代表的な低酸素症およびＨＩＦ１－α免疫蛍光染色を示す（スケールバーは５０μｍである）。図５Ｆは、光温熱治療後に腫瘍を浸潤させるマウスＣＤ４５^＋細胞の代表的なフローサイトメトリープロットおよび定量化を示す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝１０）。図５Ｇおよび図５Ｈｈは、ＣＤ４５^＋細胞におけるマウスＣＤ１１ｃ^＋（５Ｇ）およびＣＤ１１ｂ^＋（５Ｈ）細胞ゲーティングの代表的なフローサイトメトリープロットおよび定量化を示す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝１０）。図５Ｉは、腫瘍におけるケモカインの定量化を示す（ｎ＝１０）。統計的な有意性が、スチューデントの両側ｔ検定によって計算された。Ｐ値：^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、および６Ｇは、腫瘍の光温熱アブレーションが養子導入されたＣＡＲ Ｔ細胞の浸潤を増加させることを示す。図６Ａは、ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞のインビボバイオルミネセンス画像化を示す。図６Ｂは、光温熱アブレーションの有無にかかわらず、腫瘍において検出されたＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の定量化を示す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝３）。図６Ｃは、腫瘍を浸潤させるＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の代表的なフローサイトメトリープロットを示す。図６Ｄ、６Ｅ、および６Ｆは、腫瘍内のＣＤ３^＋（６Ｄ）、ＣＤ４^＋（６Ｅ）およびＣＤ８^＋Ｔ細胞（６Ｆ）の絶対頻度を示す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝４）。図６Ｇは、腫瘍を浸潤させるＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋ＣＡＲ Ｔ細胞を示す代表的な免疫蛍光を示す。スケールバーは５０μｍである。統計的な有意性が、スチューデントの両側ｔ検定によって計算された。Ｐ値：^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、および７Ｆは、ＣＡＲ Ｔ細胞の組み合わされた光温熱アブレーションおよび養子移植が、インビボでのヒトメラノーマＷＭ１１５の増殖を阻害することを示す。図７Ａは、ＷＭ１１５腫瘍の代表的なバイオルミネセンスを示す（ＣＡＲ＝４）。図７Ｂおよび図７Ｃは、個別の（７Ｂ）および平均の（７Ｃ）バイオルミネセンス動態を示す。０日目は、治療が開始された日を表す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝６）。図７Ｄは、示された治療後７日目に腫瘍で検出されたマウスＩＬ－６レベルを示す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝８）。図７Ｅおよび図７Ｆは、示された治療後７日目に腫瘍で検出されたヒトＩＬ－２レベルおよびＩＦＨ－γレベルを示す。データは平均±標準誤差として提示される（ｎ＝８）。統計的有意性は、テューキーの事後検定を使用した一元配置分散分析によって計算された。Ｐ値：＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１

ＩＶ．発明を実施するための形態
本化合物、組成物、物品、機器および／または方法が開示および記載される前に、それらは、別段の明示がない限り、特定の合成法もしくは特定の組換えバイオテクノロジー法に限定されないか、または別段の明示がない限り、特定の試薬に限定されず、したがって、当然のことながら変化し得るものとして理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。

Ａ．定義
明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「医薬担体」への言及は、２つ以上のそのような担体の混合物などを含む。

本明細書では、範囲は、「約」を用いた一方の特定の値から、および／または「約」を用いた他方の特定の値までを表すことができる。そのような範囲が表される場合、別の実施形態は、一方の特定の値から、および／または他方の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を使用することによって、値が近似値として表される場合、特定の値により別の実施形態が生じることが理解されるであろう。さらに、範囲の各々の端点は、他の端点と関連している場合も、他の端点とは独立している場合でも、有意であることが理解されるであろう。また、本明細書に開示される多くの値があり、各値はまた、その値自体に加えて、「約」を用いたその特定の値としても本明細書に開示されていることが理解される。例えば、「１０」という値が開示されていれば、「約１０」も開示されている。また、当業者によって適切に理解されるように、ある値が開示されている場合、その値「より少ないかまたは等しい（その値以下）」、その値「より多いかまたは等しい（その値以上）」および値間の可能な範囲も開示されていることが理解される。例えば、「１０」という値が開示されている場合、「１０より少ないかまたは等しい（１０以下）」だけでなく「１０より多いかまたは等しい（１０以上）」も開示されている。本出願全体を通じて、データは多くの異なる形式で提供されており、このデータは終点および始点、ならびにデータ点の任意の組み合わせに対する範囲を表していることも理解される。例えば、特定のデータ点「１０」と特定のデータ点１５が開示されていれば、１０と１５より多い（超）、より多いかまたは等しい（以上）、より少ない（未満）、より少ないかまたは等しい（以下）、および１０と１５に等しいことの他に、１０と１５の間も考慮されていることが理解される。また、２つの特定の単位間の各単位も開示されていることも理解される。例えば、「１０および１５」が開示されていれば、１１、１２、１３および１４も開示されている。

「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を含むと本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

対象への「投与」には、対象へ薬剤を導入または送達する任意の経路が含まれる。投与は、経口、局所、静脈内、皮下、経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮吸収（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、筋肉内、関節内、非経口、細動脈内、皮内、心室内、頭蓋内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、直腸、膣、吸入による、移植されたリザーバー（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介して、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、腹腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注射技法）などを含む、任意の適切な経路によって行うことができる。本明細書で使用される「併用投与」、「組み合わせでの投与」、「同時投与」または「同時に投与された」とは、同じ時点で、または本質的に互いに直後に化合物が投与されることを意味する。後者の場合、２つの化合物は、同じ時点で化合物が投与された場合に達成される結果と観察された結果が、区別がつかないほど十分に近い時点で投与される。「全身投与」とは、例えば、循環系またはリンパ系への入口を通じて、対象の身体の広範な領域（例えば、身体の５０％超）に薬剤を導入または送達する経路を介して、薬剤を対象に導入または送達することを指す。これに対して、「局所投与」とは、投与点の領域または投与点に直接隣接した領域に薬剤を導入または送達し、治療的に有意な量で薬剤を全身的には導入しない経路を介して、薬剤を対象に導入または送達することを指す。例えば、局所的に投与された薬剤は、投与点の局所的近傍では容易に検出可能であるが、対象の身体の遠位部分では検出できないか、または無視できる量で検出可能である。投与には、自己投与と他者による投与が含まれる。

「～を含む」とは、組成物、方法などが、列挙された要素を含むが、他の要素を排除するものではないことを意図している。組成物および方法を定義するために使用される場合の「～から本質的になる」とは、列挙された要素を含むが、その組み合わせにとって本質的に重要ないかなる要素も排除することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法からの微量の汚染物質ならびに薬学的に許容される担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、保存剤などを排除しない。「～からなる」とは、他の成分の微量を超える元素および本発明の組成物を投与するための実質的な方法ステップを排除することを意味するものとする。これらの各移行句（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｒｍ）によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。

「対照」とは、比較目的で実験に使用される代替的な対象または試料である。対照は、「陽性」または「陰性」であり得る。

薬剤の「有効量」とは、所望の効果を提供するために十分な薬剤の量を指す。「有効」である薬剤の量は、対象の年齢および全身状態、特定の薬剤または複数種の薬剤などの多くの要因に応じて、対象毎に異なるであろう。したがって、定量化された「有効量」を特定することは必ずしも可能ではない。しかしながら、いかなる対象の場合であっても、適切な「有効量」は、日常的な実験を用いて、当業者によって決定されてもよい。また、本明細書で使用される場合、特に別途明記されていない限り、薬剤の「有効量」は、治療有効量と予防有効量の両方をカバーする量を指すことができる。治療効果を達成するために必要な薬剤の「有効量」は、対象の年齢、性別および体重などの要因によって異なる場合がある。投与レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整することができる。例えば、数回に分けた用量を毎日投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に減らしてもよい。

「減少」は、より小さな、遺伝子発現、タンパク質発現、症状、疾患、組成物、状態または活性の量をもたらすあらゆる変化を表すことができる。物質はまた、物質を含む遺伝子産物の遺伝的出力が、物質を含まない遺伝子産物の出力と比較して少ない場合に、遺伝子の遺伝子出力を減少させることが理解されている。また、減少は、例えば、障害の症状が以前に観察されたよりも低いように、該症状の変化であることができる。減少は、統計的に有意な量で、状態、症状、活性、組成物のいずれかの個別の、中央値の、または平均値の低下であることができる。したがって、減少が統計的に有意である限り、減少は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％の低下であることができる。

「阻害する」、「阻害すること」、および「阻害」は、活性、応答、状態、疾患、または他の生物学的パラメータを低下させることを意味する。このことは、活性、応答、状態、または疾患の完全な消失を含むことができるが、それに限定されない。このことはまた、例えば、天然のまたは対照のレベルと比較して、活性、応答、状態、または疾患の１０％の低減も含むことができる。したがって、低減は、天然のまたは対照のレベルと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、またはこれらの間のいずれかの量の低減であることができる。

本明細書で使用される「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語、およびその文法上の変形は、疾患の発症もしくは再発および／または該疾患に付随する症状の１種以上を部分的にまたは完全に遅延させるまたは妨げる、あるいは対象が疾患を獲得するまたは再獲得するのを防止する、あるいは疾患または該疾患に付随する症状の１種以上を獲得するまたは再取得する対象のリスクを低減させる、方法を指す。

「薬学的に許容される」成分とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない成分を指すことができ、すなわち、その成分は、重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる製剤の他のいずれの成分とも有害な形で相互作用することなく、本明細書に記載されているように、本発明の医薬製剤に組み込まれ、対象に投与され得る。ヒトへの投与に関連して使用される場合、この用語は、一般的に、成分が毒性試験および製造試験の要求される基準を満たしていること、または成分が米国食品医薬品局により作成された非活性成分ガイドに掲載されていることを含意する。

「薬学的に許容される担体」（「担体」と呼ばれることもある）とは、一般的に安全かつ無毒である医薬組成物もしくは治療用組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的用途および／またはヒト医薬用途もしくは治療用途に許容される担体を含む。「担体」または「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（油／水エマルジョンもしくは水／油エマルジョンなど）および／または様々な種類の湿潤剤を含み得るが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、脂質、安定剤、または医薬製剤で使用するために当該技術分野で周知であり、本明細書でさらに説明されるような他の材料を包含するが、これらに限定されない。

「治療剤」とは、有益な生物学的効果を有する任意の組成物を指す。有益な生物学的効果には、治療効果、例えば、障害または他の望ましくない生理学的状態の治療、および予防効果、例えば、障害または他の望ましくない生理学的状態（例えば、非免疫原性癌）の予防の両方が含まれる。これらの用語はまた、塩、エステル、アミド、前駆薬剤（ｐｒｏａｇｅｎｔ）、活性代謝産物、異性体、断片、類似体などを含むがこれらに限定されない、本明細書に具体的に挙げられている有益な薬剤の薬学的に許容される、薬理学的に活性な誘導体も包含する。「治療剤」という用語が使用される場合、または特定の薬剤が具体的に特定されている場合、その用語は、その薬剤自体の他に、薬学的に許容される、薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、前駆薬剤、コンジュゲート、活性代謝産物、異性体、断片、類似体なども含むことを理解されたい。

「組成物」は、活性薬剤と、不活性（例えば、検出可能な薬剤もしくは標識）、）または活性な、例えば補助剤などの、他の化合物または組成物の組み合わせ、を含むことを意図している。

「担体」または「薬学的に許容される担体」という用語は、一般に、安全で無毒である薬学的または治療的組成物の調製に有用な担体または賦形剤を意味し、また、獣医学および／またはヒトの医薬または治療的使用のために許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「担体」または「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョン）および／または様々な種類の湿潤剤を包含し得る。本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、あらゆる賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、脂質、安定剤、または他の材料であって医薬製剤に使用するために当技術分野で周知であり、かつ、以下でさらに説明するものを包含する。

組成物（例えば、薬剤を含む組成物）の「治療有効量」または「治療有効用量」とは、所望の治療結果を達成するために有効である量を指す。いくつかの実施形態では、所望の治療結果は、１型糖尿病の抑制である。いくつかの実施形態では、所望の治療結果は、肥満の抑制である。所与の治療剤の治療有効量は、典型的には、処置下の障害または疾患の種類および重症度、ならびに対象の年齢、性別および体重などの要因に関連して異なるであろう。この用語はまた、疼痛緩和などの所望の治療効果を促進するために有効な治療剤の量または治療剤の送達速度（例えば、経時的な量）を指すこともできる。正確な所望の治療効果は、処置されるべき状態、対象の耐性、投与されるべき薬剤および／または薬剤製剤（例えば、治療剤の効力、製剤中の薬剤の濃度など）、ならびに当業者によって理解される様々な他の要因に応じて異なるであろう。いくつかの例では、所望の生物学的または医学的な反応は、数日、数週間または数年の期間にわたって組成物の複数の用量を対象に投与した後に達成される。

「任意選択的な」または「任意選択的に」とは、続けて記載される事象または状況が発生する場合と発生しない場合があり、この記載には、当該事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。

本出願全体を通じて、様々な刊行物が参照されている。本出願が属する技術分野の水準をより完全に記述するために、これらの刊行物の開示内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。開示された参考文献はまた、その参考文献が依拠している文中で考察されている、その中に含まれる材料について、参照により個別かつ具体的に本明細書に組み込まれる。

Ｂ．組成物および方法
開示された組成物を調製するために使用される成分の他に、本明細書に開示される方法の中で使用される組成物自体も開示されている。これらおよび他の材料は本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示されている場合、これらの化合物の、各様々な個々かつ集合的な組み合わせおよび並び替えへの具体的な言及は、明示的に開示されていないことがあるが、それぞれが本明細書で具体的に企図され、記載されていることが理解される。例えば、特定のエンジニアード粒子が開示および考察され、エンジニアード粒子を含む多数の分子が作製され得る多くの変更が考察される場合、特に反対の指摘がされない限り、エンジニアード粒子のあらゆるすべての可能な組み合わせおよび並び替え、ならびに変形例が具体的に想到される。したがって、分子Ａ、ＢおよびＣのクラスの他に、分子Ｄ、ＥおよびＦのクラスも開示され、組み合わせ分子の例であるＡ～Ｄが開示されている場合、それぞれが個別に記載されていないときであっても、それぞれが個別かつ集合的に企図された意味の組み合わせＡ～Ｅ、Ａ～Ｆ、Ｂ～Ｄ、Ｂ～Ｅ、Ｂ～Ｆ、Ｃ～Ｄ、Ｃ～ＥおよびＣ～Ｆが開示されているものとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示されている。したがって、例えば、Ａ～Ｅ、Ｂ～ＦおよびＣ～Ｅのサブグループが、開示されているものとみなされる。この考え方は、開示された組成物を作製および使用する方法における工程を含むがこれらに限定されない、本出願のすべての態様に適用される。したがって、実行可能な様々な追加の工程が存在する場合、これらの追加の工程のそれぞれは、開示された方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせにより実行可能であることが理解される。

腫瘍部位に腫瘍特異的Ｔ細胞を漸増するために使用され得る光増感剤を含むエンジニアード粒子に関連する方法が開示される。一態様では、光増感剤が、エンジニアード粒子に内包されている。

これらの機能を促進するために、エンジニアード粒子をポリマーとしてエンジニアリングすることができる。「ポリマー」とは、天然または合成の比較的高分子量の有機化合物を指し、その構造は繰り返しの小単位であるモノマーで表すことができる。ポリマーの非限定的な例として、ポリエチレン、ゴム、セルロースが挙げられる。合成ポリマーは、通常、モノマーの付加重合または縮合重合によって形成される。「コポリマー」という用語は、２種以上の異なる繰り返し単位（モノマー残基）から形成されたポリマーを指す。限定としてではなく例として、コポリマーは、交互コポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーであり得る。特定の態様ではまた、ブロックコポリマーの様々なブロックセグメントは、それ自体がコポリマーを含み得ることも企図される。「ポリマー」という用語は、天然ポリマー、合成ポリマー、ホモポリマー、ヘテロポリマーまたはコポリマー、付加ポリマーなどを含むが、これらに限定されない、ポリマーのすべての形態を包含する。一態様では、ゲルマトリックスは、コポリマー、ブロックコポリマー、ジブロックコポリマー、および／またはトリブロックコポリマーを含み得る。

一態様では、エンジニアード粒子は、生体適合性ポリマー（例えば、メタクリル化ヒアルロン酸（ｍ－ＨＡ）など）を含み得る。一態様において、生体適合性ポリマーは、架橋することができる。このようなポリマーはまた、脂肪褐変剤および／または脂肪調節剤を組織内へと緩徐に放出するよう機能することもできる。本明細書で使用される場合、生体適合性ポリマーには、多糖類；親水性ポリペプチド；ポリ－Ｌ－グルタミン酸（ＰＧＳ）、ガンマ－ポリグルタミン酸、ポリ－Ｌ－アスパラギン酸、ポリ－Ｌ－セリン、またはポリ－Ｌ－リジンのようなポリ（アミノ酸）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、およびポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）のようなポリアルキレングリコールおよびポリアルキレンオキシド；ポリ（オキシエチル化ポリオール）；ポリ（オレフィンアルコール）；ポリビニルピロリドン）；ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）；ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）；ポリ（サッカリド）；ポリ（ヒドロキシ酸）；ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸－コ－グリコール酸）のようなポリヒドロキシ酸；ポリ３－ヒドロキシブチラートまたはポリ４－ヒドロキシブチラートのようなポリヒドロキシアルカノアート；ポリカプロラクトン；ポリ（オルトエステル）；ポリ無水物；ポリ（ホスファゼン）；ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）；チロシンポリカーボネートのようなポリカーボネート；ポリアミド（合成および天然ポリアミドを含む）、ポリペプチド、およびポリ（アミノ酸）；ポリエステルアミド；ポリエステル；ポリ（ジオキサノン）；ポリ（アルキレンアルキラート）；疎水性ポリエーテル；ポリウレタン；ポリエーテルエステル；ポリアセタール；ポリシアノアクリラート；ポリアクリラート；ポリメチルメタクリラート；ポリシロキサン；ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；ポリケタール；ポリリン酸塩；ポリヒドロキシ吉草酸塩；ポリアルキレンシュウ酸塩；ポリアルキレンコハク酸塩；ポリ（マレイン酸）、ならびにこれらのコポリマーが含まれるが、それらに限定されない。また、生体適合性ポリマーには、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メタクリラートＰＶＡ（ｍ－ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびこれらのコポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（エチルメタクリラート）、ポリ（ブチルメタクリラート）、ポリ（イソブチルメタクリラート）、ポリ（ヘキシルメタクリラート）、ポリ（イソデシルメタクリラート）、ポリ（ラウリルメタクリラート）、ポリ（フェニルメタクリラート）、ポリ（メチルアクリラート）、ポリ（イソプロピルアクリラート）、ポリ（イソブチルアクリラート）、ポリ（オクタデシルアクリラート）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル、ポリビニルクロリドポリスチレンおよびポリビニルプリロリドン、それらの誘導体、それらの線状および分枝コポリマーならびにそれらのブロックコポリマー、ならびにそれらのブレンドも含むことができる。例示的な生分解性ポリマーとしては、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ無水物、ポリ（アクリル酸）、ポリグリコリド、ポリ（ウレタン）、ポリカーボネート、ポリリン酸エステル、ポリホスプリアゼン、これらの誘導体、それらの線状および分枝コポリマーならびにそれらのブロックコポリマー、ならびにそれらのブレンドが挙げられる。

いくつかの実施形態では、エンジニアード粒子は、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸－コ－グリコール酸）などの生体適合性および／または生分解性のポリエステルまたはポリ無水物を含有する。粒子は、以下のポリエステル、すなわち、本明細書で「ＰＧＡ」と称されるグリコール酸単位と、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ－Ｄ－乳酸、ポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、ポリ－Ｌ－ラクチド、ポリ－Ｄ－ラクチド、および「ＰＬＡ」と本明細書で集約的に称されるポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド５のような乳酸単位と、ポリ（ｅ－カプロラクトン）のような、「ＰＣＬ」と本明細書で集約的に称されるカプロラクトン単位とを含むホモポリマー；ならびに乳酸：グリコール酸の比を特徴とし、「ＰＬＧＡ」と本明細書で集約的に称されるポリ（乳酸－コ－グリコール酸）およびポリ（ラクチド－コ－グリコリド）の様々な形態のような、乳酸およびグリコール酸単位を含むコポリマー；ならびにポリアクリラート、およびその誘導体のうちのもう１つを含有することができる。また、例示的なポリマーとしては、ＰＬＧＡ－ＰＥＧまたはＰＬＡ－ＰＥＧコポリマーの様々な形態のような、本明細書で「ペグ化ポリマー」と集約的に称されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と上述のポリエステルとのコポリマーも挙げられる。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ領域は、ポリマーと共有結合して、開裂可能なリンカーによって「ペグ化ポリマー」を生成することができる。一態様において、ポリマーは、少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９パーセントのアセタールペンダント基を含む。

本明細書に開示されるトリブロックコポリマーは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－ビニルアセテート）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）、ポリ（乳酸－コーグリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体などのコアポリマーを含む。一態様では、コアポリマーは、ポリペプチドブロックの側面に位置することができる。

本明細書に開示されるミセルにおいて使用され得るジブロックコポリマーの例としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－ビニルアセタート）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）、ポリ（乳酸コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）などのポリマーが含まれる。

光増感剤は、発光する化合物または分子である。通常、光増感剤は、ある波長の電磁エネルギーを吸収し、第２の波長の電磁エネルギーを放出する。代表的な光増感剤としては、１，５ ＩＡＥＤＡＮＳ、１，８－ＡＮＳ、４－メチルウンベリフェロン、５－カルボキシ－２，７－ジクロロフルオレセイン、７－ジエチルアミノクマリン－３－カルボン酸、５－カルボキシフルオレセイン（５－ＦＡＭ）、５－カルボキシナフトフルオレセイン、５－カルボキシテトラメチルローダミン（５－ＴＡＭＲＡ）、５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＡＴ）、５－カルボキシ－Ｘ－ローダミン（５－ＲＯＸ）、６－カルボキシ－Ｘ－ローダミン（６－ＲＯＸ）、６－カルボキシローダミン６Ｇ、６－ＣＲ ６Ｇ、６－ＪＯＥ、７－アミノ－４－メチルクマリン、７－アミノアクチノマイシンＤ（７－ＡＡＤ）、７－ヒドロキシ－４－Ｉメチルクマリン、９－アミノ－６－クロロ－２－メトキシアクリジン（ＡＣＭＡ）、ＡＢＱ、酸性フクシン、アクリジンオレンジ、アクリジンレッド、アクリジンエロー、アクリフラビン、アクリフラビンフォイルゲンＳＩＴＳＡ、エクオリン（発光タンパク質）、ＡＦＰ－自己蛍光タンパク質－（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（ｓｇＧＦＰ、ｓｇＢＦＰを参照されたい）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４０５（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５００（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５１４（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５５５（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６１０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７００（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７９０（商標）、アリザリンコンプレキソン、アリザリンレッド、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＡＭＣ、ＡＭＣＡ－Ｓ、アミノメチルクマリン（ＡＭＣＡ）、ＡＭＣＡ－Ｘ、アミノアクチノマイシンＤ、アミノクマリン、アニリンブルー、ステアリン酸アンスロシル、ＡＰＣ－Ｃｙ７、ＡＰＴＲＡ－ＢＴＣ、ＡＰＴＳ、アストラゾンブリリアントレッド４Ｇ、アストラゾンオレンジＲ、アストラゾンレッド６Ｂ、アストラゾンイエロー７ ＧＬＬ、アタブリン、ＡＴＴＯ－ＴＡＧ（商標）ＣＢＱＣＡ、ＡＴＴＯ－ＴＡＧ（商標）ＦＱ、オーラミン、オーロフォスフィンＧ、オーロフォスフィン、ＢＡＯ ９（Ｂｉｓａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）、ＢＣＥＣＦ（高ｐＨ）、ＢＣＥＣＦ（低ｐＨ）、ベルベリン硫酸塩、ベータラクタマーゼ、ＢＦＰブルーシフトＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ）、青色蛍光タンパク質、ＢＦＰ／ＧＦＰ ＦＲＥＴ、ビマン、ビスベンズイミド、ビスベンズイミド（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、ｂｉｓ－ＢＴＣ、ブランコフォルＦＦＧ、ブランコフォルＳＶ、ＢＯＢＯ（商標）－１、ＢＯＢＯ（商標）－３、Ｂｏｄｉｐｙ ４９２／５１５、Ｂｏｄｉｐｙ ４９３／５０３、Ｂｏｄｉｐｙ ５００／５１０、Ｂｏｄｉｐｙ ５０５／５１５、Ｂｏｄｉｐｙ ５３０／５５０、Ｂｏｄｉｐｙ ５４２／５６３、Ｂｏｄｉｐｙ ５５８／５６８、Ｂｏｄｉｐｙ ５６４／５７０、Ｂｏｄｉｐｙ ５７６／５８９、Ｂｏｄｉｐｙ ５８１／５９１、Ｂｏｄｉｐｙ ６３０／６５０－Ｘ、Ｂｏｄｉｐｙ ６５０／６６５－Ｘ、Ｂｏｄｉｐｙ ６６５／６７６、Ｂｏｄｉｐｙ Ｆｌ、Ｂｏｄｉｐｙ ＦＬ ＡＴＰ、Ｂｏｄｉｐｙ Ｆｌ－Ｃｅｒａｍｉｄｅ、Ｂｏｄｉｐｙ Ｒ６Ｇ ＳＥ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＭＲ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＭＲ－Ｘ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＭＲ－Ｘ ＳＥ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＲ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＲ ＡＴＰ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＲ－Ｘ ＳＥ、ＢＯ－ＰＲＯ（商標）－１、ＢＯ－ＰＲＯ（商標）－３、ブリリアントスルホフラビンＦＦ、ＢＴＣ、ＢＴＣ－５Ｎ、カルセイン、カルセインブルー、カルシウムクリムソン－、カルシウムグリーン、カルシウムグリーン－１ Ｃａ^２＋色素、カルシウムグリーン－２ Ｃａ^２＋、カルシウムグリーン－５Ｎ Ｃａ２＋、カルシウムグリーン－Ｃ１８ Ｃａ２＋、カルシウムオレンジ、カルコフロールホワイト、カスケードブルー（商標）、カスケードイエロー、カテコールアミン、ＣＣＦ２（ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ）、ＣＦＤＡ、ＣＦＰ（シアン蛍光タンパク質）、ＣＦＰ／ＹＦＰ ＦＲＥＴ、クロロフィル、クロモマイシンＡ、クロモマイシンＡ、ケイ皮酸、ＣＬ－ＮＥＲＦ、ＣＭＦＤＡ、セレンテラジン、セレンテラジンｃｐ、セレンテラジンｆ、セレンテラジンｆｃｐ、セレンテラジンｈ、セレンテラジンｈｃｐ、セレンテラジンｉｐ、セレンテラジンｎ、セレンテラジンＯ、クマリンファロイジン、Ｃ－フィコシアニン、ＣＰＭ Ｉメチルクマリン、ＣＴＣ、ＣＴＣホルマザン、Ｃｙ２（商標）、Ｃｙ３．１ ８、Ｃｙ３．５（商標）、Ｃｙ３（商標）、Ｃｙ５．１ ８、Ｃｙ５．５（商標）、Ｃｙ５（商標）、Ｃｙ７（商標）、シアンＧＦＰ、レッドシアニン色素、Ｃｙ５／Ａｌｅｘａ ６４７、サイクリックＡＭＰ Ｆｌｕｏｒｏｓｅｎｓｏｒ（ＦｉＣＲｈＲ）、ダブシル、ダブシルクロリド、ダンシル、ダンシルアミン、ダンシルカダベリン、ダンシルクロリド、ダンシルＤＨＰＥ、ダンシルフルオリド、４′，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、Ｄａｐｏｘｙｌ、Ｄａｐｏｘｙｌ ２、Ｄａｐｏｘｙｌ ３’ＤＣＦＤＡ、ＤＣＦＨ（ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート）、ＤＤＡＯ、ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３）、Ｄｉ－４－ＡＮＥＰＰＳ、Ｄｉ－８－ＡＮＥＰＰＳ（非比率）、ＤｉＡ（４－Ｄｉ １６－ＡＳＰ）、ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ）、ＤｉＤ－親油性トレーサー、ＤｉＤ（ＤｉｌＣ１８（５））、ＤＩＤＳ、ジヒドロローダミン１２３（ＤＨＲ）、Ｄｉｌ（ＤｉｌＣ１８（３））、Ｉジニトロフェノール、ＤｉＯ（ＤｉＯＣ１８（３））、ＤｉＲ、ＤｉＲ、（ＤｉｌＣ１８（７））、ＤＭ－ＮＥＲＦ（高ｐＨ）、ＤＮＰ、ドーパミン、Ｄｒｏｎｐａ、ｂｓＤｒｏｎｐａ、ＤｓＲｅｄ、ＤＴＡＦ、ＤＹ－６３０－ＮＨＳ、ＤＹ－６３５－ＮＨＳ、ＥＢＦＰ、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ、ＥＬＦ ９７、ＥＯＳ、エオシン、エリスロシン、エリスロシンＩＴＣ、臭化エチジウム、エチジウムホモダイマー－１（ＥｔｈＤ－１）、オイクリシン、オイコライト、塩化ユウロピウム（１１１）、増強黄色蛍光タンパク質（ＥＹＦＰ）、ファストブルー、ＦＤＡ、フォイルゲン（パラローズアニリン）、ＦＩＦ（ホルムアルデヒド誘起蛍光）、ＦＩＴＣ、フラゾオレンジ、Ｆｌｕｏ－３、Ｆｌｕｏ－４、フルオレセイン（ＦＩＴＣ）、二酢酸フルオレセイン、カルボン酸フルオレセイン、Ｆｌｕｏｒｏ－Ｅｍｅｒａｌｄ、Ｆｌｕｏｒｏ－Ｇｏｌｄ（ヒドロキシスチルバミジン）、Ｆｌｕｏｒ－Ｒｕｂｙ、ＦｌｕｏｒＸ、ＦＭ １－４３（商標）、ＦＭ ４－４６、Ｆｕｒａ Ｒｅｄ（商標）（高ｐＨ）、Ｆｕｒａ Ｒｅｄ（商標）／Ｆｌｕｏ－３、Ｆｕｒａ－２、Ｆｕｒａ－２／ＢＣＥＣＦ、ゲナクリルブリリアントレッドＢ、ゲナクリルブリリアントイエロー１０ＧＦ、ゲナクリルピンク３Ｇ、ゲナクリルイエロー５ＧＦ、ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ、（ＣＣＦ２）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ）、ＧＦＰレッドシフト（ｒｓＧＦＰ）、ＧＦＰ野生型非ＵＶ励起（ｗｔＧＦＰ）、ＧＦＰ野生型、ＵＶ励起（ｗｔＧＦＰ）、ＧＦＰｕｖ、グロキサン酸、Ｇｒａｎｕｌａｒ ｂｌｕｅ、ヘマトポルフィリン、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３４５８０、ＨＰＴＳ、ヒドロキシクマリン、ヒドロキシスチルバミジン（ＦｌｕｏｒｏＧｏｌｄ）、ヒドロキシトリプタミン、Ｉｎｄｏ－１（高カルシウム）、Ｉｎｄｏ－１（低カルシウム）、インドシアニングリーン、インドジカルボシアニン（ＤｉＤ）、インドトリカルボシアニン（ＤｉＲ）、イントラホワイトＣｆ、Ｌｉ－ＣＯｒ色素、ＩＲ－８００ ＣＷ、ＩＲ－８００ Ｍａｌ、ＩＲｄｙｅ８００ＪＣ－１、ＪＯ ＪＯ－１、ＪＯ－ＰＲＯ－１、レーザープロ、ラウロダン、ＬＤＳ ７５１（ＤＮＡ）、ＬＤＳ ７５１（ＲＮＡ）、ロイコホールＰＡＦ、ロイコホールＳＦ、ロイコホールＷＳ、リサミンローダミン、リサミンローダミンＢ、カルセイン／エチジウムホモダイマー、ＬＯＬＯ－１、ＬＯ－ＰＲＯ－１、ルシファーイエロー、リソトラッカーブルー、リソトラッカーブルー－ホワイト、リソトラッカーグリーン、リソトラッカーレッド、リソトラッカーイエロー、ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒ Ｂｌｕｅ、ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒ Ｇｒｅｅｎ、ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒ Ｙｅｌｌｏｗ／Ｂｌｕｅ、Ｍａｇ Ｇｒｅｅｎ、マグダラレッド（フロキシンＢ）、Ｍａｇ－Ｆｕｒａ Ｒｅｄ、Ｍａｇ－Ｆｕｒａ－２、Ｍａｇ－Ｆｕｒａ－５、Ｍａｇ－ｌｎｄｏ－１、Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ、Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ Ｏｒａｎｇｅ、Ｍａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ、Ｍａｒｉｎａ Ｂｌｕｅ、Ｉマキシロンブリリアントフラビン１０ ＧＦＦ、マキシロンブリリアントフラビン８ ＧＦＦ、メロシアニン、メトキシクマリン、Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ、Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ Ｏｒａｎｇｅ、Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ Ｒｅｄ、ミトラマイシン、モノブロモビマン、モノブロモビマン（ｍＢＢｒ－ＧＳＨ）、モノクロロビマン、ＭＰＳ（メチルグリーンピロニンスチルベン）、ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｏｌａｍｉｎｅ（ＮＢＤ）、ＮＢＤ Ａｍｉｎｅ、ナイルブルー、ナイルレッド、ＮＩＲ６４１、ＮＩＲ６６４、ＮＩＴ７０００、およびＮＩＲ７８２Ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｘｅｄｉｄｏｌｅ、ノルアドレナリン、ヌクレアファストレッド、ｉ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｙｅｌｌｏｗ、ナイロサンブリリアントラビンＥ８Ｇ、オレゴングリーン（商標）、オレゴングリーン（商標）４８８、オレゴングリーン（商標）５００、オレゴングリーン（商標）５１４、パシフィックブルー、パラローズアニリン（Ｆｅｕｌｇｅｎ）、ＰＢＦＩ、ＰＥ－Ｃｙ５、ＰＥ－Ｃｙ７、ＰｅｒＣＰ、ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、ＰＥ－テキサスレッド（Ｒｅｄ ６１３）、Ｐｈｌｏｘｉｎ Ｂ（Ｍａｇｄａｌａ Ｒｅｄ）、ホルワイトＡＲ、ホルワイトＢＫＬ、ホルワイトＲｅｖ、ホルワイトＲＰＡ、Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ３Ｒ、フォトレジスト、フィコエリスリンＢ［ＰＥ］、フィコエリスリンＲ［ＰＥ］、ＰＫＨ２６（Ｓｉｇｍａ）、ＰＫＨ６７、ＰＭＩＡ、ポントクロームブルーブラック、ＰＯＰＯ－１、ＰＯＰＯ－３、ＰＯ－ＰＲＯ－１、ＰＯ－Ｉ ＰＲＯ－３、プリムリン、プロシオンイエロー、ヨウ化プロピジウム（Ｐｌ）、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ピロニン、ピロニンＢ、ピロザルブリリアントフラビン７ＧＦ、ＱＳＹ ７、キナクリンマスタード、レソルフィン、ＲＨ ４１４、Ｒｈｏｄ－２、ローダミン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ローダミン５ ＧＬＤ、ローダミン６Ｇ、ローダミンＢ、ローダミンＢ ２００、ローダミンＢエクストラ、ローダミンＢＢ、ローダミンＢＧ、ローダミングリーン、ローダミンファリシジン、ローダミン：ファロイジン、ローダミンレッド、ローダミンＷＴ、ローズベンガル、Ｒ－フィコシアニン、Ｒ－フィコエリトリン（ＰＥ）、ｒｓＧＦＰ、Ｓ６５Ａ、Ｓ６５Ｃ、Ｓ６５Ｌ、Ｓ６５Ｔ、サファイアＧＦＰ、ＳＢＦＩ、セロトニン、Ｓｅｖｒｏｎ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｒｅｄ ２Ｂ、Ｓｅｖｒｏｎ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｒｅｄ ４Ｇ、Ｓｅｖｒｏｎ Ｉ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｒｅｄ Ｂ、Ｓｅｖｒｏｎ Ｏｒａｎｇｅ、Ｓｅｖｒｏｎ Ｙｅｌｌｏｗ Ｌ、ｓｇＢＦＰ（商標）（超成長ＢＦＰ）、ｓｇＧＦＰ（商標）（超成長ＧＦＰ）、ＳＩＴＳ（プリムリン；スチルベンイソチオスルホン酸）、ＳＮＡＦＬカルセリン、ＳＮＡＦＬ－１、ＳＮＡＦ








Ｌ－２、ＳＮＡＲＦカルセイン、ＳＮＡＲＦ１、Ｓｏｄｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ、ＳｐｅｃｔｒｕｍＡｑｕａ、ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ、ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｒｅｄ、ＳＰＱ（６－メトキシ－Ｎ－（３スルホプロピル）キノリニウム）、スチルベン、スルホローダミンＢおよびＣ、スルホローダミンエクストラ、ＳＹＴＯ １１、ＳＹＴＯ １２，ＳＹＴＯ １３、ＳＹＴＯ １４、ＳＹＴＯ １５、ＳＹＴＯ １６、ＳＹＴＯ １７、ＳＹＴＯ １８、ＳＹＴＯ ２０、ＳＹＴＯ ２１、ＳＹＴＯ ２２、ＳＹＴＯ ２３、ＳＹＴＯ ２４、ＳＹＴＯ ２５、ＳＹＴＯ ４０、ＳＹＴＯ ４１、ＳＹＴＯ ４２、ＳＹＴＯ ４３、ＳＹＴＯ ４４、ＳＹＴＯ ４５、ＳＹＴＯ ５９、ＳＹＴＯ ６０、ＳＹＴＯ ６１、ＳＹＴＯ ６２、ＳＹＴＯ ６３、ＳＹＴＯ ６４、ＳＹＴＯ ８０、ＳＹＴＯ ８１、ＳＹＴＯ ８２、ＳＹＴＯ ８３、ＳＹＴＯ ８４、ＳＹＴＯ ８５、ＳＹＴＯＸ Ｂｌｕｅ、ＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＴＯＸ Ｏｒａｎｇｅ、テトラサイクリン、テトラメチルカルボキシローダミン、テトラエチルスルホホダミン（ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｈｏｄａｍｉｎｅ）、テトラメチルローダミン（ＴＲＩＴＣ）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ（商標）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ－Ｘ（商標）コンジュゲート、チアジカルボシアニン（ＤｉＳＣ３）、チアジンレッドＲ、チアゾールオレンジ、チオフラビン５、チオフラビンＳ、チオフラビンＴＯＮ、Ｔｈｉｏｌｙｔｅ、チオゾールオレンジ、チノポールＣＢＳ（カルコフルオアホワイト）、ＴＩＥＲ、ＴＯ－ＰＲＯ－１、ＴＯ－ＰＲＯ－３、ＴＯ－ＰＲＯ－５、ＴＯＴＯ－１、ＴＯＴＯ－３、ＴｒｉＣｏｌｏｒ（ＰＥ－Ｃｙ５）、ＴＲＩＴＣテトラメチルローダミンイソチオシアネート、トゥルーブルー、Ｔｒｕ Ｒｅｄ、Ｕｌｔｒａｌｉｔｅ、ウラニンＢ、ユビテックスＳＦＣ、ｗｔＧＦＰ、ＷＷ ７８１、Ｘ－ローダミン、ＸＲＩＴＣ、キシレノールオレンジ、Ｙ６６Ｆ、Ｙ６６Ｈ、Ｙ６６Ｗ、ＹｅｌｌｏｗＧＦＰ、ＹＦＰ、ＹＯ－ＰＲＯ－１、ＹＯ－ＰＲＯ３、ＹＯＹＯ－１、ＹＯＹＯ－３、ＺＷ－８００、Ｓｙｂｒ Ｇｒｅｅｎ、チアゾールオレンジ（インターキレート色素）、量子ドットなどの半導体ナノ粒子、またはケージド光増感剤（光もしくは他の電磁エネルギーにより活性化され得る）が含まれるが、これらに限定されない。

光温熱療法は、近赤外（ＮＩＲ）光照射下で熱を発生させることによって腫瘍細胞を「燃やす」光吸収剤を用いる。従来のがん治療と比較して、光温熱療法は、高選択性、低全身毒性および非特異的療法を含む特有の利点を有する。腫瘍内に注射されるとき、光増感剤を含むエンジニアード粒子は、直接的腫瘍細胞殺傷、細胞外マトリックスの部分的破壊、ＩＦＰの減少および血液還流の増加を促進し得る。温熱療法は、がん細胞を破壊し、腫瘍における炎症を引き起こし、これは、腫瘍部位において、腫瘍特異的Ｔ細胞を含む免疫細胞の漸増および活性化を促進し、がん治療有効性を著しく改善する。治療中、市販のＮＩＲオプティカルイメージャは、６５０～７９０ｎｍの光を含む入射光を患者の組織に送るＬＥＤ、白色光源またはレーザ光源を使用する。ＮＩＲ色素は、その光の一部を吸収し、８００～８４０ｎｍ、好ましくは＞８００ｎｍのさらなる蛍光を発する。可視光スペクトル（４００～６５０ｎｍ）と異なり、ＮＩＲ領域では、散乱光は減少し、ヘモグロビンおよび水による光吸収が減少し、光のより深い組織進入につながる。さらに、組織自家蛍光は、ＮＩＲスプクトルでは低く、高信号対ノイズ比を可能にする。ＮＩＲ領域での励起および発光スペクトルを有する小分子有機光増感剤の領域が存在する。一部のインドシアニングリーン（ＩＣＧ）およびシアニン誘導体Ｃｙ５．５およびＣｙ７などは、比較的長時間の画像化で使用されてきた。最新の光増感剤は、様々なバイオテクノロジー企業で開発され、それには、Ｌｉ－ＣＯｒ色素、ＩＲ－８００ ＣＷ、ＩＲ－８００ Ｍａｌ、Ａｌｅｘａ ｄｙｅｓ、ＩＲ Ｄｙｅ色素、ＶｉｖｏＴａｇ色素およびＨｙｌｉｔｅＰｌｕｓ色素が含まれる。近赤外スペクトルを発するように使用される色素に加えて、７８０ｎｍ超を発し、１０００ｎｍ～１７００ｎｍの近赤外ＩＩ（ＮＩＲ－ＩＩ）スペクトルに拡張し得る色素。好ましくは、色素は、約８００ｎｍ～約１７００ｎｍの蛍光を発する。７８０ｎｍ～１７００ｎｍを発する検出可能な標識の例としては、ジシアニン色素が挙げられる。本発明で有用であるジシアニン色素としては、ＩＲｄｙｅ８００、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ７９０、ＺＷ－８００、インドシアニングリーンなどが挙げられる。

一態様では、本明細書で開示されるエンジニアード粒子のいずれかを含む医薬組成物が本明細書で開示される。

１．医薬担体／医薬製品の送達
上記のように、組成物は、薬学的に許容される担体中でインビボ投与することもできる。「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない材料を意味し、すなわち、その材料は、いかなる望ましくない生物学的作用も引き起こすことなく、またはそれが含まれる医薬組成物の他のいずれの成分とも有害な形で相互作用することなく、核酸またはベクターと共に対象に投与され得る。担体は、当業者に周知であるとおり、当然のことながら、活性成分のいかなる分解も最小限に抑え、対象におけるいかなる有害な副作用も最小限に抑えるように選択されるであろう。

組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与）、筋肉内注射、腹腔内注射、経皮投与、体外投与などで投与することができ、局所鼻腔内投与または吸入剤による投与を含む。本明細書で使用される場合、「局所鼻腔内投与」は、鼻孔の一方または両方を通じた鼻および鼻腔内への組成物の送達を意味し、噴霧機構もしくは液滴機構による、または核酸もしくはベクターのエアロゾル化を介した送達を含むことができる。吸入剤による組成物の投与は、噴霧機構または液滴機構による送達を介した鼻または口を通じたものであり得る。挿管を介して呼吸器系の任意の領域（例えば、肺）に直接送達することもできる。必要とされる組成物の正確な量は、対象の種、年齢、体重および全身状態、治療下のアレルギー性障害の重症度、使用される特定の核酸またはベクター、その投与形式などに応じて、対象毎に異なるであろう。したがって、すべての組成物に対して正確な量を特定することは不可能である。しかしながら、適切な量は、本明細書の教示があれば、通例の実験のみを用いて、当業者によって決定されることができる。

組成物の非経口投与は、使用される場合、一般的に注射によって行われることを特徴とする。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、注射前の液体中での懸濁液の溶解に好適な固体形態として、またはエマルジョンとして、従来的な形態で調製することができる。比較的最近になって改訂された非経口投与のためのアプローチは、一定の用量が維持されるように徐放または持続放出システムの使用を伴う。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，６１０，７９５号を参照されたい。

材料は、溶液、懸濁液（例えば、微粒子、リポソームまたは細胞中に組み込まれている）の状態であってもよい。これらは、抗体、受容体または受容体リガンドを介して、特定の細胞型を標的とし得る。以下の参考文献は、特定のタンパク質が腫瘍組織を標的とする本技術の使用例である（Ｓｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２：４４７－４５１，（１９９１）；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｋ．Ｄ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６０：２７５－２８１，（１９８９）；Ｂａｇｓｈａｗｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５８：７００－７０３，（１９８８）；Ｓｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：３－９，（１９９３）；Ｂａｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３５：４２１－４２５，（１９９２）；Ｐｉｅｔｅｒｓｚ ａｎｄ ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２９：５７－８０，（１９９２）；およびＲｏｆｆｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４２：２０６２－２０６５，（１９９１））。ビヒクル、例えば「ステルス」および抗体がコンジュゲートされた他のリポソーム（結腸癌腫への脂質媒介性薬物標的化を含む）、細胞特異的リガンドを介したＤＮＡの受容体媒介性標的化、リンパ球誘導腫瘍標的化、およびインビボでのマウス神経膠腫細胞の高特異的治療レトロウイルス標的化。以下の参考文献は、特定のタンパク質が腫瘍組織を標的とする本技術の使用例である（Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９：６２１４－６２２０，（１９８９）；ならびにＬｉｔｚｉｎｇｅｒおよびＨｕａｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１１０４：１７９－１８７，（１９９２））。一般に、受容体は、構成性またはリガンド誘導性のいずれかで、エンドサイトーシスの経路に関与している。これらの受容体は、クラスリンで被覆されたピットに集まり、クラスリンで被覆された小胞を介して細胞内に入り、酸性化されたエンドソームを通過し、その中で受容体は選別され、次いで、細胞表面にリサイクルされるか、細胞内に貯蔵されるか、またはリソソーム中で分解されるかのいずれかである。インターナリゼーション経路は、栄養素の取り込み、活性化タンパク質の除去、高分子のクリアランス、ウイルスおよび毒素の日和見的侵入、リガンドの解離および分解、ならびに受容体レベルの調節などの様々な機能を果たす。多くの受容体は、細胞の種類、受容体の濃度、リガンドの種類、リガンドの価数、およびリガンドの濃度に応じて、２つ以上の細胞内経路をたどる。受容体媒介性エンドサイトーシスの分子および細胞機序が概説されている（ＢｒｏｗｎおよびＧｒｅｅｎｅ，ＤＮＡ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０：６，３９９－４０９（１９９１））。

ａ）薬学的に許容される担体
抗体を含む組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて治療的に使用することができる。

好適な担体および該担体の配合は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９ｔｈ ｅｄ．）ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９５において説明されている。典型的には、製剤を等張性にするために、適切な量の薬学的に許容される塩が製剤中で使用される。薬学的に許容される担体の例として、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられるがこれらに限定されない。溶液のｐＨは、好ましくは約５～約８、より好ましくは約７～約７．５である。さらなる担体として、持続放出製剤、例えば、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、リポソームまたは微粒子の形態である。ある担体が、例えば、投与される組成物の投与経路および濃度に応じて、より好ましいものであり得ることは、当業者に自明であろう。

医薬担体は、当業者に知られている。これらは、最も典型的には、無菌水、生理食塩水および生理的ｐＨで緩衝化された溶液などの溶液を含む、ヒトへの薬物投与のための標準的な担体であろう。組成物は、筋肉内投与または皮下投与することができる。他の化合物は、当業者によって使用される標準的な手順に従って投与されるであろう。

医薬組成物は、選択された分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤および界面活性剤などを含み得る。医薬組成物は、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１種以上の活性成分も含み得る。

医薬組成物は、局所的または全身的な治療が所望されるか否かと、治療されるべき領域と、に応じて、いくつかの方法で投与され得る。投与は、局所的（点眼、経膣、直腸内、経鼻を含む）、経口的、吸入により、または非経口的、例えば、点滴、皮下、腹腔内または筋肉内注射により行うことができる。開示された抗体は、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、腫瘍内投与、皮下投与、腔内投与、または経皮投与され得る。

非経口投与のための調製物として、滅菌水性溶液または非水性溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体として、生理食塩水および緩衝化媒体を含む、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルとして、塩化ナトリウム溶液、デキストロースリンゲル液、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとして、流体および栄養素補充液、電解質補充液（デキストロースリンゲル液をベースとするものなど）などが挙げられる。保存剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスなども存在し得る。

局所投与用の製剤として、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体および粉末が挙げられ得る。慣用の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要であるか、または望ましい場合がある。

経口投与用の組成物として、粉末もしくは顆粒、水もしくは非水性媒体中の懸濁液もしくは溶液、カプセル、サシェまたは錠剤が挙げられる。増粘剤、着香剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤が望ましい場合がある。

組成物のいくつかは、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸などの有機酸との反応によって、または水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ならびにモノ、ジ、トリアルキルアミンおよびアリールアミンおよび置換されたエタノールアミンなどの有機塩基との反応によって形成される、薬学的に許容される酸または塩基付加塩として潜在的に投与され得る。

ｂ）治療用途
組成物を投与するための有効用量およびスケジュールは実験により決定され得、そのような決定を行うことは当該技術分野の範疇である。組成物の投与のための用量範囲は、障害の症状が影響を受ける所望の効果を生じるのに十分大きな用量範囲である。用量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー型反応などの副作用を引き起こすほど多いものであってはならない。一般的に、用量は、患者の年齢、状態、性別、疾患の程度、投与経路により、または他の薬物がレジメンに含まれているか否かで異なり、当業者によって決定されることができる。用量は、いかなる禁忌の場合にも、個々の医師によって調整されることができる。用量は変えることができ、１日または数日間で、毎日１回以上の用量投与で投与されることができる。所与の部類の医薬製品の適切な用量については、文献に手引きを見出すことができる。例えば、抗体の適切な用量を選択する上での手引きは、抗体の治療用途に関する文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｆｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｎｏｇｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｊ．，（１９８５）ｃｈ．２２ ａｎｄ ｐｐ．３０３－３５７；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｈａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）ｐｐ．３６５－３８９中に見出すことができる。単独で使用される抗体の典型的な一日用量は、上記の要因に応じて、１日当たり約１μｇ／ｋｇ～最大１００ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれを超える範囲であり得る。

Ｃ．がんおよび／または転移を治療、阻害、低減、寛解、減少および／または予防する方法
開示されるエンジニアード粒子は、光吸収剤の使用により近赤外（ＮＩＲ）光照射下で熱を効果的に発生させることによって腫瘍細胞を「燃やす」光温熱療法を適用するように使用され得ることが理解され、本明細書で想定されている。加えて、開示されるエンジニアード粒子は、腫瘍部位へのＴ細胞（養子移植されるＴ細胞を含むが、これに限定されない）の浸潤を促進し、それによって、がんを治療することができる。したがって、開示される組成物は、がんおよび転移などの非制御細胞増殖が生じる任意の疾患を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防するように使用され得る。

開示された組成物を使用して治療可能ながんの、代表的かつ非限定的な一覧は、以下のとおりである：リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、頭頸癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌などの肺癌、神経芽細胞腫／グリア芽腫、卵巣癌、皮膚癌、肝癌、黒色腫、口、喉、喉頭、および肺の扁平上皮細胞癌、子宮頸癌、子宮頚癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳癌、および上皮癌、腎癌、泌尿生殖器癌、肺癌、食道癌、頭頸癌腫、大腸癌、造血性癌；精巣癌；大腸癌、直腸癌、前立腺癌、または膵癌。一態様では、本明細書に開示される有効量のエンジニアード粒子を対象に投与することと、光増感剤が励起される波長を含む光でエンジニアード粒子を刺激することと、を含む、対象におけるがんまたは転移を治療、予防、阻害、低減、減少する方法が本明細書で開示される。

本明細書で使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語、およびこれらの文法上の変形は、障害もしくは状態の１つ以上の付随する症状の強度を、部分的もしくは完全に遅延、緩和、軽減もしくは低減すること、および／または障害もしくは状態の１つ以上の原因を軽減し、緩和し、もしくは妨げることを含む。本発明による治療は、予防的に（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｌｙ）、予防的に（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）、緩和的に、または治療的に適用されてもよい。予防的処置は、発症前（例えば、がんの明らかな徴候の前）、発症初期（例えば、がんの最初の兆候および症状）、または確立されたがんの発症後に対象に適用される。予防的投与は、感染症の症状が現れる前の数日間から数年間にわたって実施され得る。

上記のように、開示される粒子の光増感剤は、特定の光増感剤の所与の光の適切な波長への曝露時に腫瘍微小環境に光温熱アブレーションを起こすことによって、腫瘍部位にＴ細胞の浸潤を促進させ得る。開示される方法で使用され得る代表的な光増感剤としては、限定されるものではないが、１，５ ＩＡＥＤＡＮＳ、１，８－ＡＮＳ、４－メチルウンベリフェロン、５－カルボキシ－２，７－ジクロロフルオレセイン、７－ジエチルアミノクマリン－３－カルボン酸、５－カルボキシフルオレセイン（５－ＦＡＭ）、５－カルボキシナフトフルオレセイン、５－カルボキシテトラメチルローダミン（５－ＴＡＭＲＡ）、５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＡＴ）、５－カルボキシ－Ｘ－ローダミン（５－ＲＯＸ）、６－カルボキシ－Ｘ－ローダミン（６－ＲＯＸ）、６－カルボキシローダミン６Ｇ、６－ＣＲ ６Ｇ、６－ＪＯＥ、７－アミノ－４－メチルクマリン、７－アミノアクチノマイシンＤ（７－ＡＡＤ）、７－ヒドロキシ－４－Ｉメチルクマリン、９－アミノ－６－クロロ－２－メトキシアクリジン（ＡＣＭＡ）、ＡＢＱ、酸性フクシン、アクリジンオレンジ、アクリジンレッド、アクリジンエロー、アクリフラビン、アクリフラビンフォイルゲンＳＩＴＳＡ、エクオリン（発光タンパク質）、ＡＦＰ－自己蛍光タンパク質－（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（ｓｇＧＦＰ、ｓｇＢＦＰを参照されたい）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４０５（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５００（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５１４（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５５５（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６１０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７００（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０（商標）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７９０（商標）、アリザリンコンプレキソン、アリザリンレッド、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＡＭＣ、ＡＭＣＡ－Ｓ、アミノメチルクマリン（ＡＭＣＡ）、ＡＭＣＡ－Ｘ、アミノアクチノマイシンＤ、アミノクマリン、アニリンブルー、ステアリン酸アンスロシル、ＡＰＣ－Ｃｙ７、ＡＰＴＲＡ－ＢＴＣ、ＡＰＴＳ、アストラゾンブリリアントレッド４Ｇ、アストラゾンオレンジＲ、アストラゾンレッド６Ｂ、アストラゾンイエロー７ ＧＬＬ、アタブリン、ＡＴＴＯ－ＴＡＧ（商標）ＣＢＱＣＡ、ＡＴＴＯ－ＴＡＧ（商標）ＦＱ、オーラミン、オーロフォスフィンＧ、オーロフォスフィン、ＢＡＯ ９（Ｂｉｓａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）、ＢＣＥＣＦ（高ｐＨ）、ＢＣＥＣＦ（低ｐＨ）、ベルベリン硫酸塩、ベータラクタマーゼ、ＢＦＰブルーシフトＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ）、青色蛍光タンパク質、ＢＦＰ／ＧＦＰ ＦＲＥＴ、ビマン、ビスベンズイミド、ビスベンズイミド（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、ｂｉｓ－ＢＴＣ、ブランコフォルＦＦＧ、ブランコフォルＳＶ、ＢＯＢＯ（商標）－１、ＢＯＢＯ（商標）－３、Ｂｏｄｉｐｙ ４９２／５１５、Ｂｏｄｉｐｙ ４９３／５０３、Ｂｏｄｉｐｙ ５００／５１０、Ｂｏｄｉｐｙ ５０５／５１５、Ｂｏｄｉｐｙ ５３０／５５０、Ｂｏｄｉｐｙ ５４２／５６３、Ｂｏｄｉｐｙ ５５８／５６８、Ｂｏｄｉｐｙ ５６４／５７０、Ｂｏｄｉｐｙ ５７６／５８９、Ｂｏｄｉｐｙ ５８１／５９１、Ｂｏｄｉｐｙ ６３０／６５０－Ｘ、Ｂｏｄｉｐｙ ６５０／６６５－Ｘ、Ｂｏｄｉｐｙ ６６５／６７６、Ｂｏｄｉｐｙ Ｆｌ、Ｂｏｄｉｐｙ ＦＬ ＡＴＰ、Ｂｏｄｉｐｙ Ｆｌ－Ｃｅｒａｍｉｄｅ、Ｂｏｄｉｐｙ Ｒ６Ｇ ＳＥ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＭＲ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＭＲ－Ｘ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＭＲ－Ｘ ＳＥ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＲ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＲ ＡＴＰ、Ｂｏｄｉｐｙ ＴＲ－Ｘ ＳＥ、ＢＯ－ＰＲＯ（商標）－１、ＢＯ－ＰＲＯ（商標）－３、ブリリアントスルホフラビンＦＦ、ＢＴＣ、ＢＴＣ－５Ｎ、カルセイン、カルセインブルー、カルシウムクリムソン－、カルシウムグリーン、カルシウムグリーン－１ Ｃａ^２＋色素、カルシウムグリーン－２ Ｃａ^２＋、カルシウムグリーン－５Ｎ Ｃａ^２＋、カルシウムグリーン－Ｃ１８ Ｃａ^２＋、カルシウムオレンジ、カルコフロールホワイト、カスケードブルー（商標）、カスケードイエロー、カテコールアミン、ＣＣＦ２（ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ）、ＣＦＤＡ、ＣＦＰ（シアン蛍光タンパク質）、ＣＦＰ／ＹＦＰ ＦＲＥＴ、クロロフィル、クロモマイシンＡ、クロモマイシンＡ、ケイ皮酸、ＣＬ－ＮＥＲＦ、ＣＭＦＤＡ、セレンテラジン、セレンテラジンｃｐ、セレンテラジンｆ、セレンテラジンｆｃｐ、セレンテラジンｈ、セレンテラジンｈｃｐ、セレンテラジンｉｐ、セレンテラジンｎ、セレンテラジンＯ、クマリンファロイジン、Ｃ－フィコシアニン、ＣＰＭ Ｉメチルクマリン、ＣＴＣ、ＣＴＣホルマザン、Ｃｙ２（商標）、Ｃｙ３．１ ８、Ｃｙ３．５（商標）、Ｃｙ３（商標）、Ｃｙ５．１ ８、Ｃｙ５．５（商標）、Ｃｙ５（商標）、Ｃｙ７（商標）、シアン ＧＦＰ、レッドシアニン色素、Ｃｙ５／Ａｌｅｘａ ６４７、サイクリックＡＭＰ Ｆｌｕｏｒｏｓｅｎｓｏｒ（ＦｉＣＲｈＲ）、ダブシル、ダブシルクロリド、ダンシル、ダンシルアミン、ダンシルカダベリン、ダンシルクロリド、ダンシルＤＨＰＥ、ダンシルフルオリド、４′，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、Ｄａｐｏｘｙｌ、Ｄａｐｏｘｙｌ ２、Ｄａｐｏｘｙｌ ３’ＤＣＦＤＡ、ＤＣＦＨ（ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート）、ＤＤＡＯ、ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３）、Ｄｉ－４－ＡＮＥＰＰＳ、Ｄｉ－８－ＡＮＥＰＰＳ（非比率）、ＤｉＡ（４－Ｄｉ １６－ＡＳＰ）、ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ）、ＤｉＤ－親油性トレーサー、ＤｉＤ（ＤｉｌＣ１８（５））、ＤＩＤＳ、ジヒドロローダミン１２３（ＤＨＲ）、Ｄｉｌ（ＤｉｌＣ１８（３））、Ｉジニトロフェノール、ＤｉＯ（ＤｉＯＣ１８（３））、ＤｉＲ、ＤｉＲ、（ＤｉｌＣ１８（７））、ＤＭ－ＮＥＲＦ（高ｐＨ）、ＤＮＰ、ドーパミン、Ｄｒｏｎｐａ、ｂｓＤｒｏｎｐａ、ＤｓＲｅｄ、ＤＴＡＦ、ＤＹ－６３０－ＮＨＳ、ＤＹ－６３５－ＮＨＳ、ＥＢＦＰ、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ、ＥＬＦ ９７、ＥＯＳ、エオシン、エリスロシン、エリスロシンＩＴＣ、臭化エチジウム、エチジウムホモダイマー－１（ＥｔｈＤ－１）、オイクリシン、オイコライト、塩化ユウロピウム（１１１）、増強黄色蛍光タンパク質（ＥＹＦＰ）、ファストブルー、ＦＤＡ、フォイルゲン（パラローズアニリン）、ＦＩＦ（ホルムアルデヒド誘起蛍光）、ＦＩＴＣ、フラゾオレンジ、Ｆｌｕｏ－３、Ｆｌｕｏ－４、フルオレセイン（ＦＩＴＣ）、二酢酸フルオレセイン、カルボン酸フルオレセイン、Ｆｌｕｏｒｏ－Ｅｍｅｒａｌｄ、Ｆｌｕｏｒｏ－Ｇｏｌｄ（ヒドロキシスチルバミジン）、Ｆｌｕｏｒ－Ｒｕｂｙ、ＦｌｕｏｒＸ、ＦＭ １－４３（商標）、ＦＭ ４－４６、Ｆｕｒａ Ｒｅｄ（商標）（高ｐＨ）、Ｆｕｒａ Ｒｅｄ（商標）／Ｆｌｕｏ－３、Ｆｕｒａ－２、Ｆｕｒａ－２／ＢＣＥＣＦ、ゲナクリルブリリアントレッドＢ、ゲナクリルブリリアントイエロー１０ＧＦ、ゲナクリルピンク３Ｇ、ゲナクリルイエロー５ＧＦ、ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ、（ＣＣＦ２）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ）、ＧＦＰレッドシフト（ｒｓＧＦＰ）、ＧＦＰ野生型非ＵＶ励起（ｗｔＧＦＰ）、ＧＦＰ野生型、ＵＶ励起（ｗｔＧＦＰ）、ＧＦＰｕｖ、グロキサン酸、Ｇｒａｎｕｌａｒ ｂｌｕｅ、ヘマトポルフィリン、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３４５８０、ＨＰＴＳ、ヒドロキシクマリン、ヒドロキシスチルバミジン（ＦｌｕｏｒｏＧｏｌｄ）、ヒドロキシトリプタミン、Ｉｎｄｏ－１（高カルシウム）、Ｉｎｄｏ－１（低カルシウム）、インドシアニングリーン、インドジカルボシアニン（ＤｉＤ）、インドトリカルボシアニン（ＤｉＲ）、イントラホワイトＣｆ、Ｌｉ－ＣＯｒ色素、ＩＲ－８００ ＣＷ、ＩＲ－８００ Ｍａｌ、ＩＲｄｙｅ８００ＪＣ－１、ＪＯ ＪＯ－１、ＪＯ－ＰＲＯ－１、レーザープロ、ラウロダン、ＬＤＳ ７５１（ＤＮＡ）、ＬＤＳ ７５１（ＲＮＡ）、ロイコホールＰＡＦ、ロイコホールＳＦ、ロイコホールＷＳ、リサミンローダミン、リサミンローダミンＢ、カルセイン／エチジウムホモダイマー、ＬＯＬＯ－１、ＬＯ－ＰＲＯ－１、ルシファーイエロー、リソトラッカーブルー、リソトラッカーブルー－ホワイト、リソトラッカーグリーン、リソトラッカーレッド、リソトラッカーイエロー、ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒ Ｂｌｕｅ、ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒ Ｇｒｅｅｎ、ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒ Ｙｅｌｌｏｗ／Ｂｌｕｅ、Ｍａｇ Ｇｒｅｅｎ、マグダラレッド（フロキシンＢ）、Ｍａｇ－Ｆｕｒａ Ｒｅｄ、Ｍａｇ－Ｆｕｒａ－２、Ｍａｇ－Ｆｕｒａ－５、Ｍａｇ－ｌｎｄｏ－１、Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ、Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ Ｏｒａｎｇｅ、Ｍａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ、Ｍａｒｉｎａ Ｂｌｕｅ、Ｉマキシロンブリリアントフラビン１０ ＧＦＦ、マキシロンブリリアントフラビン８ ＧＦＦ、メロシアニン、メトキシクマリン、Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ ＦＭ、Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ Ｏｒａｎｇｅ、Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ Ｒｅｄ、ミトラマイシン、モノブロモビマン、モノブロモビマン（ｍＢＢｒ－ＧＳＨ）、モノクロロビマン、ＭＰＳ（メチルグリーンピロニンスチルベン）、ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｏｌａｍｉｎｅ（ＮＢＤ）、ＮＢＤ Ａｍｉｎｅ、ナイルブルー、ナイルレッド、ＮＩＲ６４１、ＮＩＲ６６４、ＮＩＴ７０００、およびＮＩＲ７８２Ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｘｅｄｉｄｏｌｅ、ノルアドレナリン、ヌクレアファストレッド、ｉ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｙｅｌｌｏｗ、ナイロサンブリリアントラビンＥ８Ｇ、オレゴングリーン（商標）、オレゴングリーン（商標）４８８、オレゴングリーン（商標）５００、オレゴングリーン（商標）５１４、パシフィックブルー、パラローズアニリン（Ｆｅｕｌｇｅｎ）、ＰＢＦＩ、ＰＥ－Ｃｙ５、ＰＥ－Ｃｙ７、ＰｅｒＣＰ、ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、ＰＥ－テキサスレッド（Ｒｅｄ ６１３）、Ｐｈｌｏｘｉｎ Ｂ（Ｍａｇｄａｌａ Ｒｅｄ）、ホルワイトＡＲ、ホルワイトＢＫＬ、ホルワイトＲｅｖ、ホルワイトＲＰＡ、Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ３Ｒ、フォトレジスト、フィコエリスリンＢ［ＰＥ］、フィコエリスリンＲ［ＰＥ］、ＰＫＨ２６（Ｓｉｇｍａ）、ＰＫＨ６７、ＰＭＩＡ、ポントクロームブルーブラック、ＰＯＰＯ－１、ＰＯＰＯ－３、ＰＯ－ＰＲＯ－１、ＰＯ－Ｉ ＰＲＯ－３、プリムリン、プロシオンイエロー、ヨウ化プロピジウム（Ｐｌ）、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ピロニン、ピロニンＢ、ピロザルブリリアントフラビン７ＧＦ、ＱＳＹ ７、キナクリンマスタード、レソルフィン、ＲＨ ４１４、Ｒｈｏｄ－２、ローダミン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ローダミン５ ＧＬＤ、ローダミン６Ｇ、ローダミンＢ、ローダミンＢ ２００、ローダミンＢエクストラ、ローダミンＢＢ、ローダミンＢＧ、ローダミングリーン、ローダミンファリシジン、ローダミン：ファロイジン、ローダミンレッド、ローダミンＷＴ、ローズベンガル、Ｒ－フィコシアニン、Ｒ－フィコエリトリン（ＰＥ）、ｒｓＧＦＰ、Ｓ６５Ａ、Ｓ６５Ｃ、Ｓ６５Ｌ、Ｓ６５Ｔ、サファイアＧＦＰ、ＳＢＦＩ、セロトニン、Ｓｅｖｒｏｎ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｒｅｄ ２Ｂ、Ｓｅｖｒｏｎ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｒｅｄ ４Ｇ、Ｓｅｖｒｏｎ Ｉ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｒｅｄ Ｂ、Ｓｅｖｒｏｎ Ｏｒａｎｇｅ、Ｓｅｖｒｏｎ Ｙｅｌｌｏｗ Ｌ、ｓｇＢＦＰ（商標）（超成長ＢＦＰ）、ｓｇＧＦ








Ｐ（商標）（超成長ＧＦＰ）、ＳＩＴＳ（プリムリン；スチルベンイソチオスルホン酸）、ＳＮＡＦＬカルセリン、ＳＮＡＦＬ－１、ＳＮＡＦＬ－２、ＳＮＡＲＦカルセイン、ＳＮＡＲＦ１、Ｓｏｄｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ、ＳｐｅｃｔｒｕｍＡｑｕａ、ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ、ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｒｅｄ、ＳＰＱ（６－メトキシ－Ｎ－（３スルホプロピル）キノリニウム）、スチルベン、スルホローダミンＢおよびＣ、スルホローダミンエクストラ、ＳＹＴＯ １１、ＳＹＴＯ １２，ＳＹＴＯ １３、ＳＹＴＯ １４、ＳＹＴＯ １５、ＳＹＴＯ １６、ＳＹＴＯ １７、ＳＹＴＯ １８、ＳＹＴＯ ２０、ＳＹＴＯ ２１、ＳＹＴＯ ２２、ＳＹＴＯ ２３、ＳＹＴＯ ２４、ＳＹＴＯ ２５、ＳＹＴＯ ４０、ＳＹＴＯ ４１、ＳＹＴＯ ４２、ＳＹＴＯ ４３、ＳＹＴＯ ４４、ＳＹＴＯ ４５、ＳＹＴＯ ５９、ＳＹＴＯ ６０、ＳＹＴＯ ６１、ＳＹＴＯ ６２、ＳＹＴＯ ６３、ＳＹＴＯ ６４、ＳＹＴＯ ８０、ＳＹＴＯ ８１、ＳＹＴＯ ８２、ＳＹＴＯ ８３、ＳＹＴＯ ８４、ＳＹＴＯ ８５、ＳＹＴＯＸ Ｂｌｕｅ、ＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＴＯＸ Ｏｒａｎｇｅ、テトラサイクリン、テトラメチルカルボキシローダミン、テトラエチルスルホホダミン、テトラメチルローダミン（ＴＲＩＴＣ）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ（商標）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ－Ｘ（商標）コンジュゲート、チアジカルボシアニン（ＤｉＳＣ３）、チアジンレッドＲ、チアゾールオレンジ、チオフラビン５、チオフラビンＳ、チオフラビンＴＯＮ、Ｔｈｉｏｌｙｔｅ、チオゾールオレンジ、チノポールＣＢＳ（カルコフルオアホワイト）、ＴＩＥＲ、ＴＯ－ＰＲＯ－１、ＴＯ－ＰＲＯ－３、ＴＯ－ＰＲＯ－５、ＴＯＴＯ－１、ＴＯＴＯ－３、ＴｒｉＣｏｌｏｒ（ＰＥ－Ｃｙ５）、ＴＲＩＴＣテトラメチルローダミンイソチオシアネート、トゥルーブルー、Ｔｒｕ Ｒｅｄ、Ｕｌｔｒａｌｉｔｅ、ウラニンＢ、ユビテックスＳＦＣ、ｗｔＧＦＰ、ＷＷ ７８１、Ｘ－ローダミン、ＸＲＩＴＣ、キシレノールオレンジ、Ｙ６６Ｆ、Ｙ６６Ｈ、Ｙ６６Ｗ、ＹｅｌｌｏｗＧＦＰ、ＹＦＰ、ＹＯ－ＰＲＯ－１、ＹＯ－ＰＲＯ３、ＹＯＹＯ－１、ＹＯＹＯ－３、ＺＷ－８００、Ｓｙｂｒ Ｇｒｅｅｎ、チアゾールオレンジ（インターキレート色素）、量子ドットなどの半導体ナノ粒子、またはケージド光増感剤（光もしくは他の電磁エネルギーにより活性化され得る）、またはこれらの組み合わせが含まれる。

通常は、光増感剤は、１つの波長で電磁エネルギーを吸収し、第２の波長で電磁エネルギーを放出する。光増感剤は、可視スペクトルならびに近赤外（ＮＩＲ）領域（６５０ｎｍ～９００ｎｍ）にわたって、熱エネルギーを含む、エネルギーを放出する。可視光スペクトル（４００～６５０ｎｍ）と異なり、ＮＩＲ領域では、散乱光は減少し、ヘモグロビンおよび水による光吸収が減少し、光のより深い組織進入につながる。さらに、組織自家蛍光は、ＮＩＲスプクトルでは低く、高信号対ノイズ比を可能にする。ＮＩＲ領域での励起および発光スペクトルを有する小分子有機光増感剤の領域が存在する。一部のインドシアニングリーン（ＩＣＧ）およびシアニン誘導体Ｃｙ５．５およびＣｙ７などは、比較的長時間の画像化で使用されてきた。最新の光増感剤は、様々なバイオテクノロジー企業で開発され、それには、Ｌｉ－ＣＯｒ色素、ＩＲ－８００ ＣＷ、ＩＲ－８００ Ｍａｌ、Ａｌｅｘａ ｄｙｅｓ、ＩＲＤｙｅ色素、ＶｉｖｏＴａｇ色素およびＨｙｌｉｔｅＰｌｕｓ色素が含まれる。いくつかの態様では、光増感剤は、励起され、および／または１０００ｎｍ～１７００ｎｍの近赤外ＩＩ（ＮＩＲ－ＩＩ）スペクトルを発し得る。好ましくは、色素は、約８００ｎｍ～約１７００ｎｍの蛍光を発する。７８０ｎｍ～１７００ｎｍを発する検出可能な標識の例としては、ジシアニン色素が挙げられる。本発明で有用であるジシアニン色素としては、ＩＲｄｙｅ８００、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ７９０、ＺＷ－８００、インドシアニングリーンなどが挙げられる。したがって、一態様では、対象におけるがんまたは転移を治療、予防、阻害または低減する方法であって、光がＮＩＲ光である、方法が本明細書で開示される。一態様では、ＮＩＲ光は、約６５０ｎｍ～約１０００ｎｍの波長を含む。一態様では、刺激の持続時間は、１分～６０分である。したがって、本明細書に開示されるエンジニアード粒子のいずれかをがんを有する対象に投与することと、光増感剤に熱エネルギーを発するようにさせる光を対象を曝露することと、を含む、対象におけるがんまたは転移（皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、口腔癌、胆管細胞癌、卵巣癌、子宮頸癌、または食道癌を含む）を治療、予防、阻害または低減する方法が本明細書で開示される。

上記のように、本明細書で開示されるエンジニアード粒子のいずれかは、エンジニアード粒子において光増感剤の光温熱性を利用して、光への曝露時に腫瘍部位の免疫細胞浸潤を促進することによって、がんまたは転移を治療、予防、阻害、または低減する方法の一部として使用され得る。したがって、方法は、Ｔ細胞の投与をさらに含み得る。したがって、一態様では、対象におけるがんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、腫瘍特異的Ｔ細胞集団および有効量のいずれかの先行する態様のエンジニアード粒子を対象に投与することと、光増感剤が励起される波長を含む光でエンジニアード粒子を刺激することと、を含む、方法が本明細書で開示される。

対象のＴ細胞は、少なくともいくつかの生Ｔ細胞を回収するのに適切ないずれかの手段によって、対象から取得され得る。例えば、Ｔ細胞は、対象の生体試料から取得され得る。生体試料は、任意のＴ細胞含有生体試料、例えば、血液、血漿、リンパ液、組織、腫瘍生検などであり得る。生体試料は、標準的な医療、臨床、および／または静脈切開技術によって取得され得、生体試料は、必要に応じてさらに処理（例えば、精製、培養、保管）され得る。一態様では、Ｔ細胞は、光に曝露されるときにエンジニアード粒子によって起こされる熱アブレーションのために腫瘍微小環境に対して漸増される内在性Ｔ細胞であり得る。

開示される方法で使用されるＴ細胞は、投与前にエンジニアリングされ得る。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で遺伝子操作されたＴ細胞は、がん治療のために根治的に革新的であり、かつ洗練された方法である。ＣＡＲは、通常、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達分子および共刺激分子に融合したモノクローナル抗体の抗原標的化領域からなる。ＣＡＲ Ｔの固有の強みは、対象の細胞内抗原および細胞外抗原を標的化する能力である。がん治療で使用するためのＣＡＲ Ｔ細胞を拡張する方法が本明細書で開示される。開示される方法は、メラノーマおよびグリオブラストーマによって過剰発現されるが、正常組織においては限定された分布を有する、抗原に特異的なＴ細胞受容体である、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ４）を含むＣＡＲ Ｔ細胞を提供することを含む。Ｔ細胞型のアレイは、本明細書に開示される方法、例えば、エフェクターＴ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、ＴＩＬ、エンジニアードＴ細胞、ＣＡＲ Ｔ細胞、ＴＥＭＲＡ、幹細胞様メモリーＴ細胞などと適合する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはこれらの組み合わせを含む。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞とも呼ばれ、特異的に認識される細胞（例えば、腫瘍細胞）を殺傷するように機能し得る。いくつかの実施形態では、細胞は単離または精製される。一態様では、投与されるＴ細胞のソースまたはレシピエントは同じまたは異なる対象であり得ることが理解される、または本明細書で想定されている。投与されるＴ細胞が、レシピエント対象に投与される前に修飾（例えばＣＡＲ Ｔ細胞）され得ることが理解される、または本明細書で想定されている。したがって、一態様では、腫瘍特異的Ｔ細胞集団（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞またはＴＩＬ集団）および本明細書に開示される有効量のエンジニアード粒子を対象に投与することと、光増感剤が励起される波長を含む光でエンジニアード粒子を刺激することと、を含む、対象におけるがんまたは転移を治療、予防、阻害または低減する方法が本明細書で開示される。したがって、一態様では、がんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の腫瘍特異的Ｔ細胞集団および光増感剤を含むエンジニアード粒子を投与することと、光増感剤が励起される波長を含む光でエンジニアード粒子を刺激することと、を含み、腫瘍特異的Ｔ細胞集団が、ＣＡＲ Ｔ、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、エフェクターＴ細胞、メモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＲＡ Ｔ細胞（ＴＥＭＲＡ）、または幹細胞様メモリーＴ細胞を含む、方法が本明細書で開示される。

一態様では、対象は哺乳動物である。一態様では、対象はヒトである。

開示されるエンジニアード粒子は、腫瘍内または全身的のいずれかに（例えば、静脈内注射などにより）投与され得る。一態様では、がんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量のおよび光増感剤を含むエンジニアード粒子を投与することを含み、エンジニアード粒子が、腫瘍部位での腫瘍に直接（腫瘍内に）または全身的に（例えば、静脈内注射などにより）投与される、方法が本明細書で開示される。がんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する開示される方法の一部として投与されるときに、腫瘍特異的Ｔ細胞集団も腫瘍内にまたは全身的に投与され得ることも理解される、または本明細書で想定されている。Ｔ細胞およびエンジニアード粒子の両方が、腫瘍内にまたは全身的に投与され得ることが理解される、または本明細書で想定されている。代替的に、Ｔ細胞またはエンジニアード粒子のいずれかは、他のものが全身的に投与されながら、腫瘍内に投与され得る。一態様では、がんおよび／または転移を治療、阻害、低減、減少、寛解および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の腫瘍特異的Ｔ細胞集団および光増感剤を含むエンジニアード粒子を投与することを含み、エンジニアード粒子が腫瘍内に投与され、Ｔ細胞が全身的に（例えば、静脈内注射などにより）投与される、方法が本明細書で開示される。

組成物を投与するための有効用量およびスケジュールは実験により決定され得、そのような決定を行うことは当該技術分野の範疇である。組成物の投与のための用量範囲は、障害の症状が影響を受ける所望の効果を生じるのに十分大きな投与量範囲である。用量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー型反応などの副作用を引き起こすほど多いものであってはならない。一般的に、用量は、患者の年齢、状態、性別、疾患の程度、投与経路により、または他の薬物がレジメンに含まれているか否かで異なり、当業者によって決定されることができる。用量は、いかなる禁忌の場合にも、個々の医師によって調整されることができる。用量は変えることができ、１日または数日間で、毎日１回以上の用量投与で投与されることができる。所与の部類の医薬製品の適切な用量については、文献に手引きを見出すことができる。例えば、抗体の適切な用量を選択する上での手引きは、抗体の治療用途に関する文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｆｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｎｏｇｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｊ．，（１９８５）ｃｈ．２２ ａｎｄ ｐｐ．３０３－３５７；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｈａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）ｐｐ．３６５－３８９中に見出すことができる。単独で使用される抗体の典型的な一日用量は、上記の要因に応じて、１日当たり約１μｇ／ｋｇ～最大１００ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれを超える範囲であり得る。

一態様では、対象における特定のがんの治療に適切な任意の頻度でエンジニアード粒子を対象に投与することを含む、がんまたは転移を治療、予防、阻害または低減する方法が本明細書で開示される。例えば、エンジニアード粒子は、少なくとも１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８時間毎に１回、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日間毎に１回、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月毎に１回、患者に投与され得る。

対象におけるがんを治療するための方法であって、エンジニアード粒子の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０用量が、対象に投与される、方法がまた、本明細書で開示される。

エンジニアード粒子および腫瘍特異的Ｔ細胞は、別個に対象に投与される（同時的または連続的投与）ことが理解される、または本明細書で想定されている。例えば、エンジニアード粒子は、第２の成分投与の少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５分前、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６、４８、または７２時間前に、対象の腫瘍の部位に投与できる。同様に、第１の成分は、腫瘍特異的Ｔ細胞の少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５分後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６、４８、または７２時間後に、対象における腫瘍の部位に投与され得る。

一態様では、開示される方法で使用するために対象に投与される、本明細書で開示されるエンジニアード粒子の量は、医師によって決定される特定のがんについての対象の治療に適切な任意の量を含み得る。例えば、エンジニアード粒子の量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。例えば、医薬組成物、エンジニアード粒子、および／または投与されるエンジニアード粒子の量は、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇであり得る。したがって、一態様では、対象におけるがんを治療する方法であって、投与されるエンジニアード粒子の用量が約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである、方法が本明細書に開示される。

また、がんおよび／または転移を治療、予防、阻害、または低減する方法であって、対象に、以下の抗がん治療剤を含むが、それらに限定されない、少なくとも１つの抗がん治療剤を投与することを含む方法が本明細書に開示される：アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、アビトレキセート（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、ＡＤＥ、アド－トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アファチニブジマレイン酸塩、アフィニトール（エベロリムス）、アキンゼオ（ネツピタント／パロノセトロン塩酸塩）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセドニナトリウム）、アリコパ（コパンリシブ塩酸塩）、注射用メルファラン（メルファラン塩酸塩）、アルケラン錠（メルファラン）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、アルンブリグ（ブリガチニブ）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化二ヒ素、アーゼラ（オファツムマブ）、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー、アテゾリズマブ、アバスチン（ベバシズマブ）、アベルマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バベンチオ（アベルマブ）、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベセナム（カルムスチン）、ベレオダク（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベスポンサ（イノツズマブオゾガマイシン）、ベバシズマブ、ベキサロテン，ベキサール（トシツモマブヨウ素１３１シツモマブ）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ビーリンサイト（ブリナツモマブ）、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ＢｕＭｅｌ、ブスルファン、ブスルフェクス（ブスルファン）、カバジタキセル、カボメティクス（カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩）、カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、カムプトサル（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、キャラック（フルオロウラシル－トピカル）、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、カルムブリス（カルムスチン）、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス（ビカルタミド）、ＣＥＭ、セリチニブ、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、サーバリックス（遺伝子組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、ＣＥＶ、クロラムブシル、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、クラフェン（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレックス（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コビメチニブ、メトリック（カボザンチニブ－Ｓ－マレート）、コパンリシブ塩酸塩、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブ）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、サイフォンス（イホスファミド）、サイラムザ（ラムシルマブ）、シタラビン、シタラビンリポソーム、サイトサール－Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダラザレックス（ダラツムマブ）、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩およびシタラビンリポソーム、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デファイテリオ（デフィブロチドナトリウム）、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、デポサイト（シタラビンリポソーム）、デキサメタゾン、デキスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、デュルバルマブ、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル－－局所的）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エロツズマブ、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、イメンド（アプレピタント）、エムプリシティ（エロツズマブ）、エナシデニブメシル酸塩、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、エルビタックス（セツキシマブ）、エリブリンメシル酸塩、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼエルウィニア・クリサンテミ）、エチオール（アミフォスチン）、エトポシド（エトポシドリン酸塩）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エバセット（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エボメラ（メルファラン塩酸塩）、エキセメスタン、５－ＦＵ（フルオロウラシル注射液）、５－ＦＵ（フルオロウラシル－－局所），フェアストン（トレミフェン）、ファリーダック（パノビノスタット）、フェソロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、フルオロプレックス（フルオロウラシル－－局所）、フルオロウラシル注射液、フルオロウラシル－－局所、フルタミド、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキサート）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリ－セツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、フォロチン（プララトレキセート）、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ガーダシル（組換えＨＰＶ４価ワクチン）、ガーダシル９（組換えＨＰＶ９価ワクチン）、ガザイバ（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ，ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、ジオトリフ（アファチニブマレイン酸塩）、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、ギリアデル（カルムスチンインプラント）、ギリアデルウェハー（カルムスチンインプラント）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）、ヘマンジオル（プロプラノロール塩酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ２価ワクチン、組換え、ＨＰＶ９価ワクチン、組換え、ＨＰＶ４価ワクチン、組換え、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイドレア（ヒドロキシウレア）、ヒドロキシウレア、Ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ、イブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、アイクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、イダマイシン（イダルビシン塩酸塩）、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、Ｉｄｈｉｆａ（エナシデニブメシル酸塩）、Ｉｆｅｘ（イホスファミド）、イホスファミド、イホスファミダム（イホスファミド）、ＩＬ－２（アルデスロイキン）、イマチニブメシル酸塩、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミフィンジ（デュルバルマブ）、イミキモド、イムリジック（タリモジンラヘルパレプベク）、インライタ（アキシチニブ）、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンα－２ｂ（組換え）、インターロイキン２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα－２ｂ）、ヨウ素１３１トシツモマブおよびトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イストダックス（ロミデプシン）、イキサベピロン、イキサゾミブクエン酸エステル、イグゼンプラ（イキサベピロン）、ジャカフィ（ルキソリチニブリン酸塩），ＪＥＢ、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（アドゥ－トラスツズマブエムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、キスクアリ（リボシクリブ）、キムリア（チサゲンレクルユーセル）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブトシル酸塩水和物、ラルトルボ（オララツマブ）、レナリドミド、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、ロイプロリド酢酸塩、ロイスタチン（クラドリビン）、レブラン（アミノレブリン酸）、リンフォリジン（クロラムブシル）、リポドックス（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩）、リュープリン（リュープロレリン酢酸塩）、リュープリンデポ（リュープロレリン酢酸塩）、リュープリンデポ－レッド（リュープロレリン酢酸塩）、リムパーザ（オラパリブ），マーキボ（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、マツラーン（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、メキニスト（トラメチニブ）、メルファラン、メルファラン塩酸塩、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、臭化メチルナルトレキソン、メキサート（メトトレキサート）、メキサートＡＱ（メトトレキサート），ミドスタウリン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、ミトザイトレックス（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサホル）、ムスタルゲン（メクロレタミン塩酸塩）、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）、ミレラン（ブスルファン）、マイロサー（アザシチジン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、小粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネシツムマブ、ネララビン、ネオサール（シクロホスファミド），ネラチニブマレイン酸塩、ネラチニブ（ネラチニブマレイン酸塩）、ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩、ニューラスタ（ペグフィルグラスチム）、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブトシル酸塩）、ニランドロン（ニルタミド）、ニロチニブ、ニルタミド、ニンラーロ（イキサゾミブクエン酸塩）、ニラパリブトシル酸塩水和物、ニボルマブ、ノルバデックス（クエン酸タモキシフェン）、エヌプレート（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オドムゾ（ソニデジブ）、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペスクシナート、オンキャスパー（ペグアスパラガーゼ）、オンダンセトロン（オンダンセトロン塩酸塩）、オニバイド（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、オンタック（デニロイキンディフティトックス）、オプジーボ（ニボルマブ）、ＯＰＰＡ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩およびホスネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ、ＰＥＢ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペグイントロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ），ペルツズマブ、プラチノール（シスプラチン）、プラチノールＡＱ（シスプラチン）、プレリキサホル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、ポートラーザ（ネシツムマブ）、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロロイキン（アルデスロイキン）、プラリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグオラミン）、プロプラノロール塩酸塩、プロベンジ（シプリューセル－Ｔ）、プリントール（メルカプトプリン）








、ピュリキサン（メルカプトプリン）、塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、遺伝子組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）２価ワクチン、遺伝子組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）９価ワクチン、遺伝子組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）４価ワクチン、遺伝子組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、レリストール（メチルナルトレキソン臭化物）、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、レブラミド（レナリドマイド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リボシクリブ、Ｒ－ＩＣＥ、リツキサン（リツキシマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ （Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ａｎｄ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ Ｈｕｍａｎ），Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，リツキシマブおよびヒアルロニダーゼヒト、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、ルカパリブ（ルカパリブカンシル酸塩）、ルカパリブカンシル酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、ライダプト（ミドスタウリン）、スクレロソールイントラプルーラルアエロゾル（タルク）、シルツキシマブ、シプリューセル－Ｔ、ソマチュリンデポ（ランレオチド酢酸塩）、ソニデジブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプリセル（ダサチニブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、滅菌タルクパウダー（タルク）、滅菌タルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、スニチニブリンゴ酸塩、スーテント（スニチニブリンゴ酸塩）、シラトロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、シルヴァント（シルツキシマブ）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（オマセタキシンメペスクシナート）、タブロイド（チオグアニン）、ＴＡＣ、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タグリッソ（オシメルチニブ）、タルク、タリモジンラヘルパレプベク、タモキシフェンクエン酸塩、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、テセントリク（アテゾリズマブ）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（サリドマイド）、チオグアニン、チオテパ、チサゲンレクルユーセル、Ｔｏｌａｋ（フルオロウラシル－－局所）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン，トーリセル（テムシロリムス）、トシツモマブおよびヨウ素１３１トシツモマブ、トテクト（塩酸デキスラゾキサン）、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ，トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、トリセノックス（三酸化二ひ素）、タイケルブ（ラパチニブトシル酸塩）、ユニツキシ（ジヌツキシマブ）、ウリジントリアセテート、ＶＡＣ、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、Ｖａｒｕｂｉ（ロラピタント塩酸塩）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ、ベルバン（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベルサール（硫酸ビンブラスチン）、ベムラフェニブ、ベンクレクスタ（ベネトクラクス）、ベネトクラクス，ベージニオ（アベマシクリブ）、ビアデュール（酢酸リュープロリド）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、硫酸ビンクリスチンリポソーム、酒石酸ビノレルビン、ＶＩＰ、ビスモデギブ、ビストガード（ウリジントリアセテート）、ボラクサーゼ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ヴォトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、ヴィゼオス（ダウノルビシン塩酸塩およびシタラビンリポソーム）、ウェルコボリン（ロイコボリンカルシウム）、ザーコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、Ｘｏｆｉｇｏ（塩化ラジウム２２３）、イクスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ヨンデリス（トラベクテジン）、ザルトラップ（Ｚｉｖ－アフリベルセプト）、Ｚａｒｘｉｏ（フィルグラスチム）、Ｚｅｊｕｌａ（ニラパリブトシル酸塩水和物）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）、ザインカード（デキスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾフラン（オンダンセトロン塩酸塩）、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ザイデリグ（イデラリシブ），ザイカディア（セリチニブ）、および／またはザイティガ（酢酸アビラテロン）。

対象に少なくとも１つの抗がん治療剤を投与することを含む、がんまたは転移を治療、予防、阻害または低減する方法がまた、本明細書に記載され、本明細書に開示される。一態様では、少なくとも１つの抗がん治療剤は、抗体標的化免疫チェックポイント遮断剤を含む。一態様において、開示される方法で使用され得る遮断阻害剤は、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断阻害剤、ＣＴＬＡ－４／Ｂ７－１／２遮断阻害剤（例えば、イピリムマブなど）およびＣＤ４７／シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ）遮断阻害剤（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＶ１、Ｂ６Ｈ１２、２Ｄ３、ＣＣ－９０００２および／またはＴＴＩ－６２１など）などの、免疫チェックポイントのあらゆる阻害剤であり得る。開示されたエンジニアード粒子において使用するためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断阻害剤の例としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブおよびＢＭＳ－９３６５５９を含むがこれらに限定されない、当該分野において既知のあらゆるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断阻害剤が含まれ得る。エンジニアード粒子は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５の遮断阻害剤を同時に取り込むように設計され得ることが理解され、本明細書において想定されている。

方法は、薬学的に許容される担体および／または薬剤と共に処方されるエンジニアード粒子およびＴ細胞を投与することを含み得る。好適な担体としては、塩、希釈剤、結合剤、賦形剤、溶解剤、崩壊剤、保存剤、吸着剤、および他の構成成分を含むが、これらに限定されない。

Ｄ．実施例
以下の実施例は、本明細書の特許請求の範囲に記載された化合物、組成物、物品、装置および／または方法がどのように作製され評価されるかの完全な開示および記述を当業者に提供するために提示されており、純粋に例示的であることが意図されており、本開示を限定することは意図されていない。数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされているが、一部の誤差および偏差が考慮されるべきである。

１．実施例１：光温熱療法は、腫瘍浸潤およびＣＡＲ Ｔ細胞の抗腫瘍活性を促進する
光温熱療法は、近赤外（ＮＩＲ）光照射下で熱を効果的に発生することによって、腫瘍を「燃やす」光吸収剤を用いる。従来のがん治療と比較して、光温熱療法は、高選択性、低全身毒性および非特異的療法を含む特有の利点を有する。図１に示すように、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ナノ粒子には、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、および光温熱剤としてのＮＩＲ色素が添加される。腫瘍内に注射されるとき、これらのＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子は、直接的腫瘍細胞殺傷、細胞外マトリックスの部分的破壊、ＩＦＰの減少および血液還流の増加を促進し得る。さらに、温熱療法によるがん細胞の破壊は、腫瘍における炎症を引き起こし、これは、免疫細胞の漸増を促進し、種々のケモカインおよびサイトカインを分泌する。光温熱アブレーション後に放出された腫瘍特異的抗原と共に機能して、この療法は、治療有効性を有意に改善するために、腫瘍部位において、ＣＡＲ Ｔ細胞の浸潤および活性を大いに増強する。

米国ＦＤＡにより認可された製剤に適用されるポリマーであるＰＬＧＡが、油中水型（ｏ／ｗ）エマルション法により、ＩＣＧ、および光温熱療法のためのＮＩＲを内包するように使用される。透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）の画像化および動的光散乱法（ＤＬＳ）によって明らかになったように、球形状を有する単分散ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子（約１００ｎｍ）が得られた（図２ａ）。ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子は、約７８０ｎｍにＩＣＧの特性吸収ピークを示し、これは、効果的な光温熱療法に理想的なものである（図２ｂ）。ＰＬＧＡ－ＩＣＧ溶液が８０８ｎｍのレーザ（０．５Ｗ／ｃｍ^２で５分間）で照射されたときに温度上昇が観測され、一方、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、同じレーザ照射で緩やかな温度上昇を示した（図２ｃおよびｄ）。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）およびカルセインＡＭで同時染色された細胞の共焦点蛍光像、ならびにＰＩおよびアネキシンＶで染色された細胞のフローサイトメトリーの結果によって、がん細胞の光温熱アブレーションが有効であることがさらに確認された（図３）。

次に、ＣＡＲ Ｔ細胞の機能への腫瘍細胞のｅｘ ｖｉｖｏでの光温熱曝露の効果が示された。抗原コンドロイチン硫酸プロテオグリカン－４（ＣＳＰＧ４）に特異的なＣＡＲ Ｔ細胞を、この過剰発現メラノーマおよびグリオブラストーマを標的化するために使用したが、正常な組織においては限定された分布が観測された。^［１２］．健常ドナーから取得されるＴリンパ球は、ＣＳＰＧ４．ＣＡＲを発現するようにエンジニアリングされた（図４）。ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の増殖を、カルボキシフルオセイン二酢酸サクシニミジルエステル（ＣＦＳＥ）ベースのアッセイを使用して評価した。光温熱曝露の有無にかかわらず、ＣＳＰＧ４を発現するメラノーマ細胞株ＷＭ１１５を、細孔径が～１μｍであるトランズウェルの上側チャンバー内に配置し、ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞を下側チャンバー内に配置した。培養の３日後、ＣＳＰＧ４．ＣＡＲ Ｔ細胞は、光温熱アブレーション時のＷＭ１１５細胞での培養後に活発に増殖され、光温熱療法後のＣＳＰＧ４タンパク質が遊離された形態であるＷＭ１１５細胞がＣＳＰＧ４特異的ＣＡＲ Ｔ細胞を漸増させ、刺激することを示している（図２ｄおよびｅ）。光温熱アブレーション後のＷＭ１１５細胞に応答したＣＳＰＧ４．ＣＡＲ Ｔ細胞の活性化が、インターロイキン－２（ＩＬ－２）およびインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の増加した産生によって、さらに示された（図２ｆおよびｇ）。

光温熱療法が固形腫瘍におけるＣＡＲ Ｔ細胞の抗腫瘍効果を強化するかどうかを検証するために、ヒトメラノーマＷＭ１１５腫瘍を皮下に有するＮＳＧマウスにおける緩やかな効果が特徴付けられた。ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子を注射し、続いて、０．３Ｗ／ｃｍ^２の電力密度の８０８ｎｍレーザを腫瘍に照射した。ＰＬＧＡ－ＩＣＧが注射された腫瘍の温度は、赤外線熱カメラでモニタしたときに、２分以内に約４４℃に増加した（図５ａおよびｂ）。光温熱治療後、腫瘍血管系の形状は、コントロール腫瘍と比較して、拡張するように現れ、ＩＦＰは低減された（図５ｃ）。光温熱アブレーション２４時間後のマイクロバブル造影剤での超音波画像化によって、腫瘍内のＩＦＰの低減をさらに示すより高い信号が示された。さらに、低酸素プローブピモニダゾールの信号および低酸素誘導因子（ＨＩＦ）－１αがまた、減少されて、強化された酸素添加が示された（図５ｅ）。さらに、光温熱アブレーションは、マウスの単球（ＣＤ４５^＋ＣＤ１１ｂ^＋）および樹状細胞（ＣＤ４５^＋ＣＤ１１ｃ^＋）（図５ｆ～ｈ）、ならびにマウスのケモカイン、例えば、ケモカインリガンド５（ＣＣＬ５）、ＣＣＬ１１、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、およびＣＣＬ４などの腫瘍内増加をもたらす（図５ｉ）。

次に、メラノーマの異種移植モデルが、ＮＳＧマウスの両方の側腹部にＷＭ１１５腫瘍細胞を播種することによって確立された。３週間後、右側側腹部の腫瘍に、ＰＬＧＡ－ＩＣＧが腫瘍内注射され、８０８ｎｍレーザが照射された。２時間後、ホタルルシフェラーゼで標識された１×１０^７個のＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞またはＣＡＲ．ＣＤ１９^＋Ｔ細胞が静脈内注射された。Ｔ細胞体内分布を、ＣＡＲ Ｔ細胞投与後の異なる時点で、インビボ画像化（ＩＶＩＳ）でモニタした。ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の位置の増加が、反対側の腫瘍と比較して、光温熱療法を受けた腫瘍で観測された（図６ａおよびｂ）。フローサイトメトリー（図６ｃ～ｆ）および免疫蛍光画像化（図６ｇ）によって、光温熱療法で治療された腫瘍におけるＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の蓄積が確認された。

光温熱療法とＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞とを組み合わせた抗腫瘍活性を評価するために、ＷＭ１１５ヒトメラノーマ腫瘍細胞株が、ホタルルシフェラーゼで標識された。ＷＭ１１５腫瘍を有するマウスは、ＰＬＧＡ－ＩＣＧが腫瘍内に注射され、０．３Ｗ／ｃｍ^２の電力密度で２０分間、８０８ｎｍレーザが照射された。２時間後、１×１０^７個のＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞が、マウスに静脈内注射された。腫瘍増殖を、インビボバイオルミネセンス（図７ａ）およびキャリパ測定（図７ｂおよびｃ）の両方を使用して、モニタした。ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞と組み合わせた光温熱療法は、コントロール群と比較して、最長２０日間腫瘍増殖を有意に抑えられた。組み合わせた治療を受けた６匹のマウスのうちの２匹には、実験の終了時に、巨視的に腫瘍が存在しなかった。並行する実験において、治療を受けたマウスにけるサイトカインレベルを測定した。マウスＩＬ－６は、光温熱療法後に増加した（図７ｄ）。さらに、ＣＡＲ Ｔ細胞によって放出されるヒトＩＬ－２およびＩＦＮ－γはまた、特に組み合わせた治療にリービング（ｒｅｅｖｉｎｇ）したマウスにおいて、有意に増加した（図７ｅおよびｆ）。

要約すると、腫瘍の緩やかな加熱は、腫瘍の物理化学的および生理学的変化を誘発し、ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の浸潤および蓄積の増加をもたらす。腫瘍細胞を直接殺傷することに加えて、緩やかな加熱はまた、部分的な腫瘍細胞および細胞外マトリックスを破壊し、それによって、固形腫瘍の圧縮度の低減し、ＩＦＰを減少し、腫瘍における血管を拡張し得る。さらに、光温熱療法後にアブレーションされた腫瘍残渣から産生される腫瘍関連抗原は、内因性免疫細胞を漸増させ、免疫系を活性化する。ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔリンパ球が腫瘍部位に輸送されて、蓄積され、続いて、ケモカインおよび抗原が誘引されることが、光温熱療法によって容易化される。ヒトメラノーマＷＭ１１５腫瘍が生着したＮＳＧマウスにおいて、有効な治療効果が、緩やかな固形腫瘍の加熱（約４４℃）、およびその後のＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞の静脈内注射後に達成された。したがって、この組み合わせは、固形腫瘍におけるＣＡＲ Ｔ細胞の治療指数を容易かつ安全に高くする有望なプラットフォームを提供する。このプラットフォームは、光温熱の持続時間および頻度を含む治療変数を調節することによって、および標的化免疫調節治療を含むことによって、さらに増強され得る。

２．実施例２：方法および材料
すべての化学物質を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、精製せずに使用した。ヒトメラノーマＷＭ１１５細胞およびＷＭ１１５－ｌｕｃ細胞は、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータ内の、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（Ｆ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、２ｍｍｏｌ／ＬのＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、および２００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＲＰＭＩ １６４０（ＨｙＣｌｏｎ）培地において培養された。Ｔｈｅ ＣＤ１９特異的ＣＡＲ Ｔリンパ球およびＣＳＰＧ４特異的ＣＡＲ Ｔリンパ球がまた、ＵＮＣにおけるＧｉａｎｐｉｅｔｒｏ Ｄｏｔｔｉ博士の研究室で生成された^{［１２ｂ］}。ＣＡＲ Ｔ細胞が、１０％のＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍｍｏｌ／ＬのＧｌｕｔａＭＡＸ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、および１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンと共に、４５％のＲＰＭＩ １６４０および４５％のＣｌｉｃｋの培地（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含む完全培地において培養および拡張された。細胞には、組換えインターロイキン－７（ＩＬ－７）（５ｎｇ／ｍＬ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ）およびインターロイキン－１５（ＩＬ－１５）（１０ｎｇ／ｍＬ；Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ）が１週間に２回供給された。雌のＮＳＧマウス（６～１０週齢）を、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂから購入した。すべてのマウス実験は、ノースカロライナ大学チャペルヒル校およびノースカロライナ州立大学の動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されたプロトコルに従り、かつすべての関連する倫理規定を厳守して実施した。

ａ）ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子の合成および特徴付け
ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子を、ｏ／ｗシングルエマルション法を使用して調製した^［１０］。手短にいうと、光温熱剤ＩＣＧを、１０ｍｇ／ｍｌでＤＭＳＯに溶解させ、次いで、ＰＬＧＡジクロロメタン溶液に加えた。混合液を、Ｓｅｌｅｃｔａ Ｓｏｎｏｐｕｌｓで１０分間、５％ｗ／ｖのＰＶＡ溶液で均質化した。次いで、エマルションを、追加の５％ｗ／ｖのＰＶＡ溶液に加えて、有機溶剤を蒸発させた。ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子を、２０分間で３，５００ｇの遠心分離後に得た。ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子の形状を、ＴＥＭ（ＪＥＯＬ ２０００ＦＸ）により特徴付け、大きさ分布を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ－ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）で測定した。吸収スペクトルをＮａｎｏｄｒｏｐにより記録した。

ｂ）細胞実験
ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔリンパ球の増殖を研究するために、ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔリンパ球（１×１０^６細胞）を、Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ（登録商標）ＣＦＳＥ細胞増殖キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のプロトコルに従って、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、５μＭ）で染色した。次いで、ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔリンパ球が、インキュベータにおいて３日間、トランズウェルシステム（４００ｎｍ）を使用して、光温熱アブレーション後のＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子溶液、光温熱アブレーション後のＷＭ１１５細胞またはＷＭ１１５細胞でインキュベートされた。ＣＦＳＥの蛍光強度を、フローサイトメトリーで検出して、Ｔ細胞の増殖をモニタした。一方、ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔリンパ球の培地上清を収集し、インターロイキン２（ＩＬ－２）およびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含む異なるサイトカインを酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定した。

ｃ）インビボ腫瘍モデルおよび治療
ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔリンパ球のインビボ体内分布について、５×１０^６個のＷＭ１１５ヒトメラノーマ細胞が各マウスの両側に皮下注射された。約２０日後、腫瘍の容積が約１００ｍｍ^３に達したときに、ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子が右側腫瘍に腫瘍内注射され、０．３Ｗ／ｃｍ^２の電力密度で２０分間、８０８ｎｍレーザが照射された。２時間後、ルシフェラーゼで標識された１×１０^７個のＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔリンパ球が、マウスに静脈内注射された。Ｔ細胞の静脈内注射後の異なる時点で、マウスは、ＩＶＩＳスペクトル画像化システム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｔｄ）により１分間画像化されて、Ｔ細胞の体内分布がモニタされた。

インビボ組み合わせ療法について、皮下ｆＬｕｃ－ＷＭ１１５腫瘍を有するＮＳＧマウスが４つの群に分割された（群あたりｎ＝６）：（ａ）未治療であり、（ｂ）ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子が腫瘍内注射され、８０８ｎｍレーザ（０．３Ｗ／ｃｍ^２、１０分間）が照射され、（ｃ）１×１０^７個のＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔリンパ球のみが静脈内注射され、（ｄ）ＰＬＧＡ－ＩＣＧナノ粒子が腫瘍内注射され、８０８ｎｍレーザ（０．３Ｗ／ｃｍ^２、１０分間）が照射され、次いで、１×１０^７個のＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔリンパ球が静脈内注射された。腫瘍の表面上の温度の変化が、ＩＲ熱カメラによってモニタされた。腫瘍の大きさが、２日毎にデジタルキャリパーによって記録され、次式、幅^２×長さ×０．５に従って計算される。腫瘍はまた、インビボバイオルミネッセンス画像化システムを使用して、モニタされた。各マウスへのｄ－ルシフェリン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）Ｐｉｅｒｃｅ（登録商標）、１５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射の１０分後に、マウスは、ＩＶＩＳスペクトル画像化システムにより１秒間、画像化された。

ｄ）免疫蛍光染色
腫瘍をマウスから収集し、固定し、標準的な手順に従って染色した。光温熱アブレーション後の変化を研究するために、光温熱アブレーションの２４時間後に、血管は、抗ＣＤ３１一次抗体（Ａｂｃａｍ、ｃａｔ．ｎｏ．ａｂ２８３６４）およびヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ１１０３７）で染色された。腫瘍低酸素研究について、腫瘍がマウスから外科的に切除される９０分前に、ピモニダゾール塩酸塩（６０ｍｇ／ｋｇ）（Ｈｙｐｏｘｙｐｒｏｂｅ－１ ｐｌｕｓ ｋｉｔ、Ｈｙｐｏｘｙｐｒｏｂｅ Ｉｎｃ）が、マウスに腹腔内注射された。次いで、腫瘍切片が、マウス抗ピモニダゾール抗体（Ｈｙｐｏｘｙｐｒｏｂｅ Ｉｎｃ．）または抗－ＨＩＦ－１α抗体（Ａｂｃａｍ、ｃａｔ．ｎｏ．ａｂ ａｂ１６０６６）で一晩インキュベートされ、次いで、ｗｉｔｈヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ．ｎｏ．６２－６５１１）で染色された。Ｔ細胞検出について、腫瘍切片が、一次抗体：ＣＤ４（Ａｂｃａｍ、ｃａｔ．ｎｏ．ａｂ１３３６１６）およびＣＤ８（Ａｂｃａｍ、ｃａｔ．ｎｏ．ａｂ１７１４７）で一晩標識され、次いで、蛍光標識化二次抗体：ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ１６１１１）およびヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｍ３２０１７）で染色された。次いで、切片が、共焦点画像化（Ｚｅｉｓｓ ＬＳＭ ７１０）により解析された。

ｅ）ケモカインおよびサイトカイン検出
腫瘍における異なるケモカインの濃度が、製造元の指示に従って、ＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘ ｍｏｕｓｅ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐａｎｅｌ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｓｓａｙ（ｃａｔａｌｏｇ ｎｏ．７４０００７、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）により測定された。光温熱アブレーションの２４時間後に、腫瘍組織を収集し、次いで、プロテアーゼ阻害剤の存在下で低温ＰＢＳ緩衝液中に均質化した。上清を、検出のために収集した。ＣＡＲ．ＣＳＰＧ４^＋Ｔ細胞により分泌されたＩＬ－２およびＩＦＮ－γの局所的濃度を検出するために、異なる治療の７日後に、腫瘍組織を収集し、次いで、検出のためにプロテアーゼ阻害剤の存在下で低温ＰＢＳ緩衝液中に均質化した。

ｆ）フローサイトメトリー
腫瘍の光温熱アブレーション後の変化を検出するために、腫瘍を収集し、小片に分割し、単一の細胞懸濁液を生成するように低温染色緩衝液中に均質化した。細胞を、蛍光標識抗体ＣＤ４５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、ｃａｔ．ｎｏ．１０３１０８、クローン：３０－Ｆ１１）、ＣＤ１１ｃ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、ｃａｔ．ｎｏ．１１７３１０、クローン：Ｎ４１８）、ＣＤ１１ｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、ｃａｔ．ｎｏ．１０１２０８、クローン：Ｍ１／７０）で、製造元の指示に従って、染色した。腫瘍においてＧＦＰで標識されたＣＡＲ Ｔ細胞を検出するために、懸濁液中の細胞を、ＣＤ４（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、ｃａｔ．ｎｏ．３４４６１４、クローン：ＳＫ３）、ＣＤ８（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、ｃａｔ．ｎｏ．３４４７０６、クローン：ＳＫ１）で、製造元の指示に従って、染色した。染色された細胞をＣｙｔｏＦＬＥＸフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ）で測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアパッケージ（バージョン１０．０．７；ＴｒｅｅＳｔａｒ、ＵＳＡ、２０１４）によって分析した。

ｇ）統計分析
すべての結果は、示されるように、平均値±平均値の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として提示される。テューキー事後検定および一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、複数の比較のために使用し、スチューデントの両側ｔ検定を、２つの群の比較のために使用した。生存率は、ログランク検定を用いて決定した。すべての統計分析は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＰＲＩＳＭ ５．０；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ、２００７）を使用して実施した。

Ｖ．参考文献
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Ｈ．Ｋ．Ｍａｋａｄｉａ，Ｓ．Ｊ．Ｓｉｅｇｅｌ，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ２０１１，３，１３７７－１３９７．
Ｉ．Ｃａｒｕａｎａ，Ｂ．Ｓａｖｏｌｄｏ，Ｖ．Ｈｏｙｏｓ，Ｇ．Ｗｅｂｅｒ，Ｈ．Ｌｉｕ，Ｅ．Ｓ．Ｋｉｍ，Ｍ．Ｍ．Ｉｔｔｍａｎｎ，Ｄ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ，Ｇ．Ｄｏｔｔｉ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１５，２１，５２４；ｂＲ．Ｋ．Ｊａｉｎ，Ｔ．Ｓｔｙｌｉａｎｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，７，６５３；ｃＴ．Ｓｔｙｌｉａｎｏｐｏｕｌｏｓ，Ｊ．Ｄ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｖ．Ｐ．Ｃｈａｕｈａｎ，Ｓ．Ｒ．Ｊａｉｎ，Ｂ．Ｄｉｏｐ－Ｆｒｉｍｐｏｎｇ，Ｎ．Ｂａｒｄｅｅｓｙ，Ｂ．Ｌ．Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｒ．Ｆｅｒｒｏｎｅ，Ｆ．Ｊ．Ｈｏｒｎｉｃｅｋ，Ｙ．Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１２，２０１２１３３５３
Ｊ．Ｎ．Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｍ．Ｅ．Ｄｕｄｌｅｙ，Ｓ．Ａ．Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｗ．Ｈ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｅ．Ｓｐａｎｅｒ，Ｉ．Ｍａｒｉｃ，Ｍ．Ｓｔｅｔｌｅｒ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｇ．Ｑ．Ｐｈａｎ，Ｍ．Ｓ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｒ．Ｍ．Ｓｈｅｒｒｙ，Ｂｌｏｏｄ ２０１２，１１９，２７０９－２７２０；ｂＢ．Ｓａｖｏｌｄｏ，Ｃ．Ａ．Ｒａｍｏｓ，Ｅ．Ｌｉｕ，Ｍ．Ｐ．Ｍｉｍｓ，Ｍ．Ｊ．Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｇ．Ｃａｒｒｕｍ，Ｒ．Ｔ．Ｋａｍｂｌｅ，Ｃ．Ｍ．Ｂｏｌｌａｒｄ，Ａ．Ｐ．Ｇｅｅ，Ｚ．Ｍｅｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１１，１２１，１８２２－１８２６；ｃＲ．Ｊ．Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ，Ｉ．Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｊ．Ｈ．Ｐａｒｋ，Ｍ．Ｌ．Ｄａｖｉｌａ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｓｔｅｆａｎｓｋｉ，Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．Ｙｅｈ，Ｓ．Ｂａｒｔｉｄｏ，Ｏ．Ｂｏｒｑｕｅｚ－Ｏｊｅｄａ，Ｂｌｏｏｄ ２０１１，ｂｌｏｏｄ－２０１１－２００４－３４８５４０．
Ｋ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｚｈａｎｇ，Ｇ．Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｓｕｎ，Ｓ．－Ｔ．Ｌｅｅ，Ｚ．Ｌｉｕ，Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔ．２０１０，１０，３３１８－３３２３；ｂＱ．Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｚｈａｎ，Ｗ．Ｈｅ，Ｚ．Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｌｉ，Ｚ．Ｌｉｕ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１４，３５，８２０６－８２１４．
Ｑ．Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｌｉａｎｇ，Ｃ．Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｌｉｕ，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２０１５，２７，９０３－９１０；ｂＱ．Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｋｅ，Ｚ．Ｄａｉ，Ｚ．Ｌｉｕ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１５，７３，２１４－２３０；ｃＬ．Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｗａｎｇ，Ｌ．Ｆｅｎｇ，Ｋ．Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｌｉｕ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１４，１１４，１０８６９－１０９３９；ｄＪ．Ｔ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｔａｂａｋｍａｎ，Ｙ．Ｌｉａｎｇ，Ｈ．Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｓａｎｃｈｅｚ Ｃａｓａｌｏｎｇｕｅ，Ｄ．Ｖｉｎｈ，Ｈ．Ｄａｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，６８２５－６８３１．
Ｑ．Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｘｕ，Ｃ．Ｌｉａｎｇ，Ｃ．Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｐｅｎｇ，Ｚ．Ｌｉｕ，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６，７，１３１９３．
Ｓ．Ｌ．Ｍａｕｄｅ，Ｔ．Ｗ．Ｌａｅｔｓｃｈ，Ｊ．Ｂｕｅｃｈｎｅｒ，Ｓ．Ｒｉｖｅｓ，Ｍ．Ｂｏｙｅｒ，Ｈ．Ｂｉｔｔｅｎｃｏｕｒｔ，Ｐ．Ｂａｄｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｖｅｒｎｅｒｉｓ，Ｈ．Ｅ．Ｓｔｅｆａｎｓｋｉ，Ｇ．Ｄ．Ｍｙｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１８，３７８，４３９－４４８；ｂＳ．Ｓ．Ｎｅｅｌａｐｕ，Ｆ．Ｌ．Ｌｏｃｋｅ，Ｎ．Ｌ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｌ．Ｊ．Ｌｅｋａｋｉｓ，Ｄ．Ｂ．Ｍｉｋｌｏｓ，Ｃ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｉ．Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｏ．Ｏ．Ｏｌｕｗｏｌｅ，Ｔ．Ｓｉｄｄｉｑｉ，Ｙ．Ｌｉｎ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１７，３７７，２５３１－２５４４；ｃＭ．Ｌ．Ｄａｖｉｌａ，Ｉ．Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｂａｒｔｉｄｏ，Ｊ．Ｐａｒｋ，Ｋ．Ｃｕｒｒａｎ，Ｓ．Ｓ．Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｓｔｅｆａｎｓｋｉ，Ｏ．Ｂｏｒｑｕｅｚ－Ｏｊｅｄａ，Ｍ．Ｏｌｓｚｅｗｓｋａ，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１４，６，２２４ｒａ２２５－２２４ｒａ２２５．

Claims (21)

1. 光増感剤を含む、エンジニアード粒子。
2. 前記光増感剤が、近赤外（ＮＩＲ）色素である、請求項１に記載のエンジニアード粒子。
3. 前記粒子が、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）を含む、請求項１に記載のエンジニアード粒子。
4. 前記光増感剤が、前記エンジニアード粒子に内包されている、請求項１に記載のエンジニアード粒子。
5. 請求項１に記載のエンジニアード粒子を含む、医薬組成物。
6. がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、腫瘍特異的Ｔ細胞集団および有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載のエンジニアード粒子を投与することと、光増感剤が励起される波長を含む光で前記エンジニアード粒子を刺激することと、を含む、方法。
7. がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の腫瘍特異的Ｔ細胞集団、および光増感剤を含むエンジニアード粒子を投与することと、光増感剤が励起される波長を含む光で前記エンジニアード粒子を刺激することと、を含む、方法。
8. 前記がんが、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、口腔癌、胆管細胞癌、卵巣癌、子宮頸癌、または食道癌を含む、請求項６または７に記載の方法。
9. 前記対象が、哺乳動物である、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記対象が、ヒトである、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記エンジニアード粒子が、少なくとも１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８時間毎に１回、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日毎に１回、または２、３、４、５、６ヶ月毎に１回、前記対象に投与される、請求項６～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記エンジニアード粒子の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０用量が、前記対象に投与される、請求項６～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記投与されたエンジニアード粒子の前記用量が、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項６～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記投与することが、腫瘍内投与を含む、請求項６～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記腫瘍特異的Ｔ細胞集団が、ＣＡＲ Ｔ、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、エフェクターＴ細胞、メモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＲＡ Ｔ細胞（ＴＥＭＲＡ）、または幹細胞様メモリーＴ細胞を含む、請求項６～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記光が、ＮＩＲ光である、請求項６～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記ＮＩＲ光が、約６５０ｎｍ～約１０００ｎｍの波長を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 刺激の持続時間が、１分～６０分である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記対象に少なくとも１つの抗がん治療剤を投与することをさらに含む、請求項６または７に記載の方法。
20. 前記少なくとも１つの抗がん治療剤が、免疫チェックポイント遮断剤を含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記免疫チェックポイント遮断剤が、抗体標的化ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＣＴＬＡ－４を含む、請求項２０に記載の方法。
    

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