JP2022522428A - High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) - Google Patents
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Abstract
本発明は、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定する方法であって、対象から得られた試料を提供することと、試料中のHGSOCバイオマーカーの存在を検出することとを含み、分化細胞型、KRT17クラスター細胞型、上皮間葉転換(EMT)細胞型、細胞周期細胞型および線毛細胞型の存在を検出することを含み、バイオマーカーのレベルが、対象の高悪性度漿液性卵巣癌内のEMT細胞の割合を決定するために使用される方法に関する。本発明はさらに、関連するキット、使用および治療方法に関する。The present invention is a method for determining the state of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) of a subject, providing a sample obtained from the subject and detecting the presence of an HGSOC biomarker in the sample. Containing the detection of the presence of differentiated cell types, KRT17 cluster cell types, epithelial mesenchymal (EMT) cell types, cell cycle cell types and hairline cell types, high levels of biomarkers of interest. Malignance relates to a method used to determine the proportion of EMT cells in serous ovarian cancer. The invention further relates to related kits, uses and treatment methods.
Description
本発明は、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定する方法、関連する検出方法、治療、組成物およびキットに関する。 The present invention relates to methods, related detection methods, treatments, compositions and kits for determining the status of a subject's high-grade serous ovarian cancer (HGSOC).
高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)は、腹骨盤腔内の卵管上皮および上皮層から生じる腫瘍の一種である。HGSOCは、卵巣癌症例の大部分を占め、生存率が最も低い。HGSOCは、低悪性度漿液性卵巣癌(LGSOC)とは異なる。LGSOCの方が攻撃性が低く、生存率が良好である。 High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) is a type of tumor that results from the fallopian tube epithelium and epithelial layer within the abdominopelvic cavity. HGSOC accounts for the majority of ovarian cancer cases and has the lowest survival rate. HGSOC is different from low-grade serous ovarian cancer (LGSOC). LGSOC is less aggressive and has a better survival rate.
腫瘍の正確かつ堅牢な層別化は、診断および治療を容易にする。これは、多くの癌タイプで達成されている。例えば、乳癌のサブタイプ、すなわち、内腔および基底は、発生源の細胞型に関連している。このサブタイピングは、効率的な治療の提供を促進している。ただし、高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)については、そのゲノムの複雑さのために、その分類は依然として大きな課題である。公開された分子分類のほとんどは、広範囲な発現マトリックスに基づいていた(Bell et al.,2011;Tothill et al.,2008)。例えば、TCGA(The Cancer Genome Atlas)試験では、1,500個の高分散遺伝子に基づいて、HGSOC腫瘍が4つの異なる群(免疫反応性、分化、増殖性および間葉系)にクラスタリングされた。しかし、近年のコンセンサスクラスタリング試験では、この離散分類系は堅牢ではなく、腫瘍のサブセットは分類不可能であることが指摘された(Chen et al.,2018)。 Accurate and robust stratification of tumors facilitates diagnosis and treatment. This has been achieved with many cancer types. For example, the breast cancer subtypes, namely lumen and basal, are associated with the cell type of origin. This subtyping facilitates the delivery of efficient treatments. However, for high-grade serous ovarian cancer (HGSOC), its classification remains a major challenge due to its genomic complexity. Most of the published molecular classifications were based on an extensive expression matrix (Bell et al., 2011; Tothill et al., 2008). For example, in the TCGA (The Cancer Genome Atlas) study, HGSOC tumors were clustered into four different groups (immune-responsive, differentiated, proliferative and mesenchymal) based on 1,500 highly dispersed genes. However, recent consensus clustering studies have pointed out that this discrete classification system is not robust and tumor subsets are unclassifiable (Chen et al., 2018).
近年の証拠は、マウスモデルおよび遺伝的進化分析によって、HGSOCが卵管上皮(FTE)に由来するという卵管起源仮説を強力に裏付けている。FTEは分泌細胞および線毛細胞の単一細胞層であるが、これらの細胞サブタイプの知識は、PAX8およびTUBB4などの少数の周知のマーカーに限定されている。HGSOCはFTE分泌細胞に由来すると推定されるが、分泌細胞の分類および理解は依然として困難である。さらに、FTEの「peg」基底細胞は幹細胞として提案されているが、他の試験では、それらのpeg細胞と同様の形態を有する浸潤リンパ球が報告された。FTEに関する限られた理解は、HGSOCをさらに調査するのを妨げている。 Recent evidence strongly supports the fallopian tube origin hypothesis that HGSOC is derived from the fallopian tube epithelium (FTE) by mouse models and genetic evolutionary analysis. Although FTE is a single cell layer of secretory and ciliated cells, knowledge of these cell subtypes is limited to a few well-known markers such as PAX8 and TUBB4. Although HGSOC is presumed to be derived from FTE-secreting cells, the classification and understanding of secretory cells remains difficult. In addition, FTE "pg" basal cells have been proposed as stem cells, but other studies have reported infiltrating lymphocytes with similar morphology to those peg cells. Limited understanding of FTEs has prevented further investigation of HGSOC.
本発明の目的は、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態または分類を決定するための改善された方法を提供することである。 It is an object of the present invention to provide an improved method for determining the condition or classification of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) in a subject.
本発明の第1の態様によれば、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、
試料中のHGSOCバイオマーカーの存在を検出することとを含み、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/または上皮間葉転換(EMT)バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上の存在を検出することを含み、
バイオマーカーのレベルが、対象の高悪性度漿液性卵巣癌内のEMT細胞の割合を決定するために使用される方法が提供される。
According to the first aspect of the present invention, there is a method for determining the state of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) of a subject.
Providing a sample obtained from the subject and
Including detecting the presence of HGSOC biomarkers in the sample, including
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
Encodes an EMT biomarker protein and / or an epithelial-mesenchymal transition (EMT) biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. One or more of the nucleic acids,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Includes detecting the presence of one or more of the nucleic acids encoding cellular biomarker proteins.
A method is provided in which biomarker levels are used to determine the proportion of EMT cells in a subject's high-grade serous ovarian cancer.
本発明の別の態様によれば、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、
試料中のHGSOCバイオマーカーの存在を検出することとを含み、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/または上皮間葉転換(EMT)バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上の存在を検出することを含み、
バイオマーカーのレベルが、対象の高悪性度漿液性卵巣癌内のEMT細胞の割合を決定するために使用される方法が提供される。
According to another aspect of the present invention, it is a method for determining the state of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) of a subject.
Providing a sample obtained from the subject and
Including detecting the presence of HGSOC biomarkers in the sample, including
One or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
Encodes an EMT biomarker protein and / or an epithelial-mesenchymal transition (EMT) biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. One or more of the nucleic acids,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encode one or more of the nucleic acids to be encoded, as well as a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Including detecting the presence of one or more of the nucleic acids
A method is provided in which biomarker levels are used to determine the proportion of EMT cells in a subject's high-grade serous ovarian cancer.
本発明の別の態様によれば、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、
試料中のHGSOCバイオマーカーの存在を検出することとを含み、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/または上皮間葉転換(EMT)バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上の存在を検出することを含み、
バイオマーカーのレベルが、対象の高悪性度漿液性卵巣癌内のEMT細胞の割合を決定するために使用される方法が提供される。
According to another aspect of the present invention, it is a method for determining the state of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) of a subject.
Providing a sample obtained from the subject and
Including detecting the presence of HGSOC biomarkers in the sample, including
One or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
Encodes an EMT biomarker protein and / or an epithelial-mesenchymal transition (EMT) biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. One or more of the nucleic acids,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes one or more of the nucleic acids encoded, as well as the hair cell biomarker protein and / or the hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. Including detecting the presence of one or more of the nucleic acids
A method is provided in which biomarker levels are used to determine the proportion of EMT cells in a subject's high-grade serous ovarian cancer.
一実施形態では、方法は、本明細書に列挙される、例えば、表1もしくは表2に列挙されるそれらの代表的なバイオマーカーのうちの1つ以上、またはそれらの組合せを検出することによって、HGSOC内の細胞型(例えば、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)の存在およびレベルを決定する。 In one embodiment, the method is by detecting one or more of those representative biomarkers listed herein, eg, Table 1 or Table 2, or a combination thereof. , Determine the presence and level of cell types within the HGSOC (eg, differentiation, KRT17 clusters, EMT, cell cycle and pilus).
一実施形態では、対象の高悪性度漿液性卵巣癌内のEMT細胞の割合は、対象の高悪性度漿液性卵巣癌が高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスであるかどうかを示すために所定の閾値レベルと比較される。 In one embodiment, the proportion of EMT cells in a subject's high-grade serous ovarian cancer is to indicate whether the subject's high-grade serous ovarian cancer is an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer. Compared to a given threshold level.
一実施形態では、分化、KRT17クラスター、細胞周期および線毛バイオマーカー/細胞型と比較したEMTバイオマーカー/細胞型のレベルは、EMT細胞の割合を示し、所定の閾値レベルを超えるEMT細胞の割合は、対象の高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを示す。 In one embodiment, the level of EMT biomarker / cell type compared to differentiation, KRT17 cluster, cell cycle and fimbria biomarker / cell type indicates the proportion of EMT cells and the proportion of EMT cells above a predetermined threshold level. Shows the EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer in the subject.
一実施形態では、HGSOCのEMTサブクラス(「EMT高サブクラス」としても知られる)は、対象の比較的不良な予後を示す。追加的または代替的に、HGSOCのEMTサブクラスは、対象のHGSOCの攻撃的形態を示す。 In one embodiment, the HGSOC EMT subclass (also known as the "EMT high subclass") indicates a relatively poor prognosis for the subject. Additional or alternative, the EMT subclass of HGSOC indicates an aggressive form of HGSOC of interest.
本明細書における本発明は、EMT型HGSOCを有する患者のサブクラスを有利に同定する。本発明の方法によって定義されるEMT腫瘍では、死亡のハザードは、任意の所与の期間にわたる非EMT腫瘍の少なくとも2倍である。
例えば、TCGAデータでは、ハザードリスクは2.297(95%信頼区間=1.291~4.087)と判定される。AOCSデータでは、ハザードリスクは2.691(95%信頼区間=1.556~4.655)と判定される。
The present invention advantageously identifies subclasses of patients with EMT-type HGSOC. In EMT tumors as defined by the methods of the invention, the hazard of death is at least twice that of non-EMT tumors over any given period.
For example, in the TCGA data, the hazard risk is determined to be 2.297 (95% confidence interval = 1.291 to 4.087). According to the AOCS data, the hazard risk is determined to be 2.691 (95% confidence interval = 1.556 to 4.655).
対象の高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスの指標から得られるハザードリスクスコアは、少なくとも2であり得る。別の実施形態では、対象の高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスの指標から得られるハザードリスクスコアは、少なくとも2.297であり得る。別の実施形態では、対象の予後における高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスの指標から得られるハザードリスクスコアは、少なくとも2.691であり得る。 The hazard risk score obtained from the indicators of the EMT subclass of the subject's high-grade serous ovarian cancer can be at least 2. In another embodiment, the hazard risk score obtained from the index of the EMT subclass of the subject's high-grade serous ovarian cancer can be at least 2.297. In another embodiment, the hazard risk score obtained from the index of the EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer in the prognosis of the subject can be at least 2.691.
本発明は、有利には、トランスクリプトームレベルで十分に試験されている、FTEの細胞サブタイプを同定する。特に、本発明は、HGSOCまたは子宮内膜癌を有する患者から得られた卵管上皮をプロファイリングして、FTE分泌細胞のサブタイプと、それらのマーカー遺伝子とを描出する。次いで、FTE単一細胞から得られたこれらのマーカーを有利に使用して、HGSOCを層別化し、総生存率が不良な腫瘍サブタイプ、特に総生存率が不良なHGSOCのEMTサブクラスを同定することができる。 The present invention advantageously identifies cellular subtypes of FTE that have been well tested at the transcriptome level. In particular, the invention profile tubal epithelium obtained from patients with HGSOC or endometrial cancer to depict subtypes of FTE-secreting cells and their marker genes. These markers obtained from FTE single cells are then advantageously used to stratify HGSOCs and identify tumor subtypes with poor overall survival, especially EMT subclasses of HGSOC with poor overall survival. be able to.
本発明の別の態様によれば、対象の試料中のバイオマーカーのパネルを検出する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上の存在を検出することとを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, a method of detecting a panel of biomarkers in a sample of interest.
Providing a sample obtained from the subject and
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Methods are provided that include detecting the presence of one or more of the nucleic acids encoding the cellular biomarker proteins.
本発明の別の態様によれば、対象の試料中のバイオマーカーのパネルを検出する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上の存在を検出することとを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, it is a method of detecting a panel of biomarkers in a sample of interest.
Providing a sample obtained from the subject and
One or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encode one or more of the nucleic acids to be encoded, as well as a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Methods are provided that include detecting the presence of one or more of the nucleic acids in the protein.
本発明の別の態様によれば、対象の試料中のバイオマーカーのパネルを検出する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上の存在を検出することとを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, a method of detecting a panel of biomarkers in a sample of interest.
Providing a sample obtained from the subject and
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Methods are provided that include detecting the presence of one or more of the nucleic acids encoding the cellular biomarker proteins.
本発明の別の態様によれば、対象の試料中のバイオマーカーのパネルを検出する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上の存在を検出することとを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, a method of detecting a panel of biomarkers in a sample of interest.
Providing a sample obtained from the subject and
One or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encode one or more of the nucleic acids to be encoded, as well as a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Methods are provided that include detecting the presence of one or more of the nucleic acids in the protein.
本発明の別の態様によれば、対象の試料中のバイオマーカーのパネルを検出する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上の存在を検出することとを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, a method of detecting a panel of biomarkers in a sample of interest.
Providing a sample obtained from the subject and
One or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes one or more of the nucleic acids encoded, as well as the hair cell biomarker protein and / or the hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. Methods are provided that include detecting the presence of one or more of the nucleic acids in the protein.
本発明の別の態様によれば、プローブのパネルと対象の試料中のバイオマーカーのパネルとの複合体形成を検出する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、プローブのパネルと、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上との複合体形成を検出することとを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, there is a method of detecting complex formation between a panel of probes and a panel of biomarkers in a sample of interest.
Providing a sample obtained from the subject, a panel of probes, and
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Methods are provided that include detecting complex formation with one or more of the nucleic acids encoding cellular biomarker proteins.
本発明の別の態様によれば、プローブのパネルと対象の試料中のバイオマーカーのパネルとの複合体形成を検出する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、プローブのパネルと、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上との複合体形成を検出することとを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, there is a method of detecting complex formation between a panel of probes and a panel of biomarkers in a sample of interest.
Providing a sample obtained from the subject, a panel of probes, and
One or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encode one or more of the nucleic acids to be encoded, as well as a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Methods are provided that include detecting complex formation with one or more of the proteins involved.
本発明の別の態様によれば、プローブのパネルと対象の試料中のバイオマーカーのパネルとの複合体形成を検出する方法であって、
対象から得られた試料を提供することと、プローブのパネルと、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上との複合体形成を検出することとを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, there is a method of detecting complex formation between a panel of probes and a panel of biomarkers in a sample of interest.
Providing a sample obtained from the subject, a panel of probes, and
One or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes one or more of the nucleic acids encoded, as well as the hair cell biomarker protein and / or the hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. Methods are provided that include detecting complex formation with one or more of the proteins involved.
一実施形態では、バイオマーカーの存在を検出することは、バイオマーカーの有無またはレベルを検出することを含み得る。一実施形態では、バイオマーカーの存在を検出することは、バイオマーカーのレベルを検出することを含み得る。一実施形態では、バイオマーカーの存在またはレベルを検出することは、バイオマーカーの発現値を決定することを含み得る。所定の閾値レベルは、所定の閾値発現値であってよい。 In one embodiment, detecting the presence of a biomarker may include detecting the presence or absence or level of a biomarker. In one embodiment, detecting the presence of a biomarker may include detecting the level of the biomarker. In one embodiment, detecting the presence or level of a biomarker may include determining the expression value of the biomarker. The predetermined threshold level may be a predetermined threshold expression value.
一実施形態では、プローブのパネルの複合体形成を検出することは、プローブのパネルの複合体形成のレベルを検出することを含む。 In one embodiment, detecting complex formation of a panel of probes comprises detecting the level of complex formation of the panel of probes.
一実施形態では、バイオマーカーの発現のレベルは、対象の高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを示す。 In one embodiment, the level of expression of the biomarker indicates an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer of interest.
バイオマーカーの発現値は、発現を決定するための転写物の計数、例えばTCGAデータを使用して、または標準的な定量的もしくは相対的転写物データセット、例えばAOCSデータと比較して決定され得る。 Biomarker expression values can be determined using transcript counts to determine expression, eg TCGA data, or in comparison to standard quantitative or relative transcript datasets, eg AOCS data. ..
一実施形態では、EMT細胞を表す細胞の割合の推定値が得られるように、EMTタイプを表すバイオマーカーの発現値が他のタイプ(すなわち、分化、KRT17クラスター、細胞周期および線毛)の発現値と比較される。 In one embodiment, the expression value of the biomarker representing the EMT type is the expression of another type (ie, differentiation, KRT17 cluster, cell cycle and pili) so that an estimate of the proportion of cells representing EMT cells can be obtained. Compared to the value.
当業者であれば、発現値から細胞の割合を推定するための適切な統計的方法、数学的方法または計算アルゴリズム、例えば、標準的なデコンボリューション分析を認識しているであろう。発現値から細胞の割合を推定するために、他の腫瘍タイプのものに対してEMTバイオマーカーの発現のレベルが比較され得る。 Those of skill in the art will be aware of appropriate statistical, mathematical or computational algorithms for estimating cell proportions from expression values, such as standard deconvolution analysis. Levels of EMT biomarker expression can be compared to those of other tumor types to estimate cell proportions from expression values.
例えば、Newmanら(参照により本明細書に組み込まれる2015.Nature Methods volume 12,pages 453-457)によって開発された分析ツールであるCIBERSORT法(https://cibersort.stanford.edu/)を使用してデコンボリューション分析を提供して、遺伝子発現データを使用して混合細胞集団内のメンバー細胞型の存在量の推定値を提供してもよい。 For example, using the CIBERSORT method (https://civersort.stambord.edu/), an analytical tool developed by Newman et al. (2015. Nature Methods volume 12, pages 453-457, incorporated herein by reference). Deconvolution analysis may be provided and gene expression data may be used to provide estimates of the abundance of member cell types within a mixed cell population.
一実施形態では、EMTバイオマーカーの所定の閾値発現値を超えるEMTバイオマーカーのレベルは、対象の高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを示す。転写物の計数を使用して(例えば、TCGAデータを使用して)EMTバイオマーカーの発現値を決定する実施形態では、EMT細胞の割合の所定の閾値レベルは、少なくとも0.2であり得る。定量的または相対的方法を使用して(例えば、AOCSデータを使用して)EMTバイオマーカーの発現値を決定する別の実施形態では、EMT細胞の割合の所定の閾値レベルは、少なくとも0.4であり得る。一実施形態では、EMT細胞の割合の所定の閾値レベルは、少なくとも0.2であり得る。一実施形態では、EMT細胞の割合の所定の閾値レベルは、少なくとも0.4であり得る。 In one embodiment, the level of the EMT biomarker above a predetermined threshold expression value of the EMT biomarker indicates an EMT subclass of the subject high-grade serous ovarian cancer. In embodiments where transcript counts are used to determine EMT biomarker expression values (eg, using TCGA data), the predetermined threshold level for the proportion of EMT cells can be at least 0.2. In another embodiment where the expression value of an EMT biomarker is determined using a quantitative or relative method (eg, using AOCS data), the predetermined threshold level for the proportion of EMT cells is at least 0.4. Can be. In one embodiment, the predetermined threshold level for the proportion of EMT cells can be at least 0.2. In one embodiment, the predetermined threshold level for the proportion of EMT cells can be at least 0.4.
本発明の方法は、例えば、以下のいずれか1つ以上のため、すなわち、HGSOCを有する対象の予後について助言するため、治療選択肢について助言するため、および/またはHGSOCの治療に対する対象の有効性または応答を監視するために使用され得る。バイオマーカーの存在またはレベルは、患者を層別化するために使用され得る。この層別化は、適切な治療を決定するために使用され得る。 The methods of the invention are, for example, for any one or more of the following, i.e., to advise on the prognosis of a subject with HGSOC, to advise on treatment options, and / or the efficacy of the subject for the treatment of HGSOC. Can be used to monitor the response. The presence or level of biomarkers can be used to stratify patients. This stratification can be used to determine the appropriate treatment.
対象のHGSOC状態に関する情報は、医師、他の医療専門家、薬剤師または他の関係者などの第三者に伝えられてもよい。この情報は、例えば、電子メール、SMSまたは他のデジタル手段を介してデジタル的に伝えられてもよい。 Information about the subject's HGSOC status may be communicated to third parties such as doctors, other medical professionals, pharmacists or other stakeholders. This information may be transmitted digitally, for example, via email, SMS or other digital means.
バイオマーカーの決定/検出
一実施形態では、バイオマーカーの有無またはレベルは、任意の好適なアッセイによって決定され得る。一実施形態では、バイオマーカーの有無またはレベルの検出は、オリゴヌクレオチドプローブなどのプローブを使用することを含み得る。バイオマーカーの存在またはレベルを検出することは、そのバイオマーカーをコードする核酸の標的配列に対するオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションを検出または測定することを含み得る。バイオマーカーの存在またはレベルを検出することは、バイオマーカー、またはそのバイオマーカーをコードする核酸へのプローブの結合を検出することを含み得る。
Biomarker Determination / Detection In one embodiment, the presence or absence or level of biomarkers can be determined by any suitable assay. In one embodiment, detection of the presence or absence or level of a biomarker may comprise using a probe such as an oligonucleotide probe. Detecting the presence or level of a biomarker can include detecting or measuring the hybridization of an oligonucleotide to the target sequence of nucleic acid encoding the biomarker. Detecting the presence or level of a biomarker may include detecting the binding of the probe to the biomarker, or the nucleic acid encoding the biomarker.
バイオマーカーをコードする核酸は、mRNA転写物またはそのcDNAコピーを含み得る。したがって、方法は、バイオマーカーの転写物レベルを決定することを含み得る。転写物レベルは、転写物の数または相対レベルであり得る。一実施形態では、方法は、バイオマーカーをコードする核酸のRNA転写物のcDNAコピーを提供することを含む。試料中のあらゆるRNA転写物種のcDNAコピーが提供され得る。 The nucleic acid encoding the biomarker may include an mRNA transcript or a cDNA copy thereof. Therefore, the method may include determining the transcript level of the biomarker. The transcript level can be the number of transcripts or a relative level. In one embodiment, the method comprises providing a cDNA copy of an RNA transcript of a nucleic acid encoding a biomarker. A cDNA copy of any RNA transcript species in a sample can be provided.
当業者であれば、バイオマーカー、またはバイオマーカーをコードする核酸の存在および/またはレベルを決定するために利用可能な多くの方法および技術があることを認識するであろう。例えば、検出は、ノーザンブロット分析、ヌクレアーゼ保護アッセイ(NPA)、インサイチュハイブリダイゼーションまたは逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を含み得る。検出は、ラマン活性色素によって標識されたプローブを検出する表面増強ラマン分光法(SERS)を使用することを含み得る。 Those of skill in the art will recognize that there are many methods and techniques available to determine the presence and / or level of a biomarker, or nucleic acid encoding a biomarker. For example, detection may include Northern blot analysis, nuclease protection assay (NPA), in situ hybridization or reverse transcription polymerase chain reaction. Detection may include using surface-enhanced Raman spectroscopy (SERS) to detect probes labeled with Raman active dyes.
検出用プローブ
一実施形態では、プローブはオリゴヌクレオチドプローブである。オリゴヌクレオチドプローブは、バイオマーカーの核酸配列、またはそのmRNAコピーもしくはcDNAコピーに実質的にまたは完全に相補的な配列を含むか、それからなり得る。各バイオマーカーには、例えばストリンジェントな条件下で、バイオマーカーをコードする配列とのハイブリダイゼーションが可能な対応するオリゴヌクレオチドプローブが提供され得る。オリゴヌクレオチドプローブは、特異的ハイブリダイゼーションを可能にするために、バイオマーカーの核酸配列、またはそのmRNAコピーもしくはcDNAコピーに十分に相補的な配列を含むか、それからなり得る。
Detection Probe In one embodiment, the probe is an oligonucleotide probe. Oligonucleotide probes may contain or consist of a nucleic acid sequence of a biomarker, or a sequence that is substantially or completely complementary to an mRNA copy or cDNA copy thereof. Each biomarker may be provided with a corresponding oligonucleotide probe capable of hybridization with the sequence encoding the biomarker, eg, under stringent conditions. Oligonucleotide probes may contain or consist of a nucleic acid sequence of a biomarker, or a sequence that is sufficiently complementary to an mRNA copy or cDNA copy thereof, to allow specific hybridization.
当業者であれば、試料または細胞内のバイオマーカー配列の転写物の数が、様々な技術を使用して測定され得ることを認識するであろう。 One of skill in the art will recognize that the number of transcripts of a sample or intracellular biomarker sequence can be measured using a variety of techniques.
オリゴヌクレオチドプローブは、ストリンジェントな条件下で(バイオマーカーの)標的配列への特異的ハイブリダイゼーションを提供するのに十分な長さであり得る。一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、少なくとも10ヌクレオチド長である。一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、少なくとも15ヌクレオチド長である。一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、10~200ヌクレオチド長である。一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、10~100ヌクレオチド長である。一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、10~50ヌクレオチド長である。一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、10~30ヌクレオチド長である。一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、15~30ヌクレオチド長である。 The oligonucleotide probe can be long enough to provide specific hybridization to the target sequence (of the biomarker) under stringent conditions. In one embodiment, the oligonucleotide probe is at least 10 nucleotides in length. In one embodiment, the oligonucleotide probe is at least 15 nucleotides in length. In one embodiment, the oligonucleotide probe is 10-200 nucleotides in length. In one embodiment, the oligonucleotide probe is 10-100 nucleotides in length. In one embodiment, the oligonucleotide probe is 10-50 nucleotides in length. In one embodiment, the oligonucleotide probe is 10-30 nucleotides in length. In one embodiment, the oligonucleotide probe is 15-30 nucleotides in length.
オリゴヌクレオチドプローブは、DNAまたはRNAを含むか、それらからなり得る。別の実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、ヌクレオチド類似体、例えば、PNA、LNAもしくはPMO、またはそれらの組合せを含むか、それらからなり得る。オリゴヌクレオチドプローブは、DNAおよび1つ以上のヌクレオチド類似体、例えば、PNA、LNAまたはPMOを含むか、それらからなり得る。 Oligonucleotide probes can include or consist of DNA or RNA. In another embodiment, the oligonucleotide probe comprises or may consist of nucleotide analogs such as PNA, LNA or PMO, or combinations thereof. Oligonucleotide probes can include or consist of DNA and one or more nucleotide analogs, such as PNA, LNA or PMO.
一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、例えば、ハイブリダイゼーション時に(直接的に、または別の分子を介して間接的に)シグナルを提供するレポータープローブである。プローブは、例えば、蛍光マーカーもしくは蛍光色素または放射性標識によって標識され得る。蛍光色素は、クマリン、Cy2、Cy3、ローダミンレッド、テキサスレッド、Cy5、Cy5.5およびCy7、またはそれらの機能的等価物もしくは誘導体のうちの1つ以上を含み得る。標識は、ラマン活性色素、例えばアゾ色素を含み得る。使用され得るラマン活性色素の例には、ローダミン6G、Cy3、Cy5またはマラカイトグリーンがある。プローブは、蛍光バーコード(例えば、蛍光バーコード内の蛍光分子の配列または位置を決定することによってプローブを同定するために使用され得る一連の様々な蛍光分子)によって標識され得る。別の実施形態では、標識は遺伝的バーコード(すなわち、プローブを標識するために使用され得るヌクレオチドの配列)であり得る。 In one embodiment, the oligonucleotide probe is, for example, a reporter probe that provides a signal (directly or indirectly via another molecule) during hybridization. The probe can be labeled, for example, with a fluorescent marker or fluorescent dye or radioactive label. The fluorescent dye may include coumarin, Cy2, Cy3, Rhodamine Red, Texas Red, Cy5, Cy5.5 and Cy7, or one or more of their functional equivalents or derivatives. The label may include a Raman active dye, such as an azo dye. Examples of Raman active dyes that can be used include Rhodamine 6G, Cy3, Cy5 or Malachite Green. The probe can be labeled with a fluorescent bar code (eg, a set of various fluorescent molecules that can be used to identify the probe by determining the sequence or position of the fluorescent molecule within the fluorescent bar code). In another embodiment, the label can be a genetic barcode (ie, a sequence of nucleotides that can be used to label the probe).
一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、基材上に固定化される。一実施形態では、オリゴヌクレオチドプローブは、基材上に捕捉/固定(または固定化としても知られる)するためのタグを含む。プローブ上のタグは、ビオチン-アビジンタグを含み得、例えば、プローブはビオチン化され得る。プローブ上のタグは、金属ナノ粒子などのナノ粒子を含み得る。別の実施形態では、タグは、基材に固定された核酸の相補的配列にハイブリダイズすることができるプローブの核酸配列であり得る。 In one embodiment, the oligonucleotide probe is immobilized on a substrate. In one embodiment, the oligonucleotide probe comprises a tag for capture / fixation (or also known as immobilization) on a substrate. The tag on the probe may include a biotin-avidin tag, for example the probe may be biotinylated. The tag on the probe can include nanoparticles such as metal nanoparticles. In another embodiment, the tag can be the nucleic acid sequence of a probe that can hybridize to a complementary sequence of nucleic acid immobilized on a substrate.
バイオマーカーの検出は、nCounter(登録商標)Technology(そうでなければ、色分けされたプローブ対を用いた遺伝子発現の直接多重測定として知られる)(例えば、Nanostring(商標)による)を使用することを含み得る(例えば、参照により本明細書に組み込まれるGeiss et al.2008(Direct multiplexed measurement of gene expression with color-coded probe pairs.Nature Biotechnology volume 26,pages 317-325)を参照)。一実施形態では、プローブは、バイオマーカー配列の標的核酸配列、またはそのmRNAコピーもしくはcDNAコピーにハイブリダイズすることができる捕捉プローブである。捕捉プローブは、捕捉プローブを基材に固定することができるアンカータグを含み得る。レポータープローブとして知られる第2のプローブを提供して、捕捉プローブとともに、標的配列またはそのmRNAコピーもしくはcDNAコピーにさらにハイブリダイズさせ、標的-プローブ複合体を形成してもよい。レポータープローブは、標的-プローブ複合体の検出および同定のための蛍光バーコードを含み得る。標的-プローブ複合体は、捕捉プローブ上のタグを使用する捕捉によって単離され得、過剰なレポータープローブおよび/または過剰な非ハイブリダイズ捕捉プローブを含む過剰なプローブが除去され得る。標的-プローブ複合体は、標的-プローブ複合体の蛍光バーコードを画像化し、読み取ることができる装置で検出され得る。 Detection of biomarkers can be performed using nCounter® Technology (otherwise known as direct multiplex measurement of gene expression using color-coded probe pairs) (eg, by Nanostring ™). It may include (eg, Geiss et al. 2008, which is incorporated herein by reference (Direct multiplexed measurement of gene expression with color-coded probe paints. Nature Biotech) -3gotechno. In one embodiment, the probe is a capture probe capable of hybridizing to a target nucleic acid sequence of a biomarker sequence, or an mRNA copy or cDNA copy thereof. The capture probe may include an anchor tag capable of anchoring the capture probe to the substrate. A second probe known as a reporter probe may be provided, along with a capture probe, to further hybridize to the target sequence or its mRNA copy or cDNA copy to form a target-probe complex. Reporter probes may include fluorescent barcodes for the detection and identification of target-probe complexes. The target-probe complex can be isolated by capture using tags on capture probes, and excess probes, including excess reporter probes and / or excess non-hybridized capture probes, can be removed. The target-probe complex can be detected with a device that can image and read the fluorescent barcode of the target-probe complex.
別の実施形態では、プローブは、バイオマーカーをコードする核酸をPCR増幅することによってバイオマーカーが検出され得るように、PCRプライマーであり得る。プローブがプライマーである実施形態では、フォワードプライマーおよびリバースプライマーが提供され得る。当業者であれば、所与のバイオマーカー核酸コード配列のための適切なプライマーを容易に設計および提供することができるであろう。PCRはRT-PCRであってよい。 In another embodiment, the probe can be a PCR primer such that the biomarker can be detected by PCR amplification of the nucleic acid encoding the biomarker. In embodiments where the probe is a primer, forward and reverse primers may be provided. One of skill in the art will readily be able to design and provide suitable primers for a given biomarker nucleic acid coding sequence. PCR may be RT-PCR.
プローブは、マイクロアレイの形態で提供されてもよい。 The probe may be provided in the form of a microarray.
一実施形態では、バイオマーカーのポリペプチドが検出/測定される。一実施形態では、バイオマーカーのポリペプチドは、抗体によって、例えば、バイオマーカーの免疫組織化学(IHC)パネルによって検出される。抗体はモノクローナルであり得る。抗体は、基材上に固定化され得る。抗体は、酵素(ペルオキシダーゼなど)またはフルオロフォアなどの標識にコンジュゲートされ得る。 In one embodiment, the biomarker polypeptide is detected / measured. In one embodiment, the biomarker polypeptide is detected by an antibody, eg, by the biomarker's immunohistochemistry (IHC) panel. The antibody can be monoclonal. The antibody can be immobilized on a substrate. The antibody can be conjugated to a label such as an enzyme (such as peroxidase) or a fluorophore.
シーケンシング
一実施形態では、バイオマーカーを検出することは、mRNA/トランスクリプトームシーケンシングなど、バイオマーカーをコードする核酸をシーケンシングすることによる検出を含み得る。シーケンシングは、単一細胞RNAトランスクリプトームシーケンシングを含み得る。配列は、単一分子シーケンシング、例えばナノポアシーケンシングを含み得る。
Sequencing In one embodiment, detecting a biomarker may include detection by sequencing the nucleic acid encoding the biomarker, such as mRNA / transcriptome sequencing. Sequencing may include single cell RNA transcriptome sequencing. The sequence may include single molecule sequencing, eg nanopore sequencing.
検出用バイオマーカー
表1は、本発明に従ってHGSOCのサブ分類を可能にすることが見出された52個のバイオマーカーの第1のパネルを列挙している。表2は、本発明に従ってHGSOCのサブ分類を可能にすることが見出された52個のバイオマーカーの第2のパネルを列挙している。一実施形態では、表1の52個全部のバイオマーカーが検出/探索され得る。別の実施形態では、表2の52個全部のバイオマーカーが検出/探索され得る。別の実施形態では、表1および表2の全バイオマーカーが検出/探索され得る。一実施形態では、表1の52個のバイオマーカーの少なくとも50%、60%、70%、90%、95%または98%が検出/探索され得る。別の実施形態では、表2の52個のバイオマーカーの少なくとも50%、60%、70% 90%、95%または98%が検出/探索され得る。一実施形態では、表1の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からの少なくとも1つまたは2つのバイオマーカーが検出され得る。別の実施形態では、表2の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からの少なくとも1つまたは2つのバイオマーカーが検出され得る。別の実施形態では、表1と表2との組合せの各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からの少なくとも1つまたは2つのバイオマーカーが検出され得る。別の実施形態では、表1または表2の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からのバイオマーカーの少なくとも50%が検出され得る。別の実施形態では、表1および表2の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からのバイオマーカーの少なくとも50%が組み合わせて検出され得る。別の実施形態では、表1の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からのバイオマーカーの少なくとも60%または80%が検出され得る。別の実施形態では、表2の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からのバイオマーカーの少なくとも60%または80%が検出され得る。別の実施形態では、表1および表2の組合せの各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からのバイオマーカーの少なくとも60%または80%が検出され得る。当業者であれば、表1および表2の組み合わされたバイオマーカーへの参照が、単一のバイオマーカーとして1回のみ計数され得る複製を含むことを認識するであろう。
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Two or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 2 or more,
Two of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising two or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Includes detecting the presence or level of two or more of the nucleic acids encoding cellular biomarker proteins.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Two or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 2 or more,
Two of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes two or more of the encoding nucleic acids and a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Includes detecting the presence or level of two or more of the proteins involved.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの2つ以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Two or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 2 or more,
Two of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes two or more of the encoding nucleic acids and a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. Includes detecting the presence or level of two or more of the proteins involved.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Three or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 3 or more,
Three of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising three or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Includes detecting the presence or level of three or more of the nucleic acids encoding cellular biomarker proteins.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Three or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 3 or more,
Three of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising three or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Includes detecting the presence or level of three or more of the proteins involved.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの3つ以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Three or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 3 or more,
Three of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising three or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. Includes detecting the presence or level of three or more of the proteins involved.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
4 or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 4 or more,
Four of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising four or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Includes detecting the presence or level of four or more of the nucleic acids encoding cellular biomarker proteins.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
4 or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 4 or more,
Four of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes four or more of the encoding nucleic acids and a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Includes detecting the presence or level of four or more of the proteins involved.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの4つ以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
4 or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 4 or more,
Four of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising four or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. Includes detecting the presence or level of four or more of the proteins involved.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5個以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6、7、8、9個以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6、7、8、9、10または11個以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6または7個以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Five or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 5, 6, 7, 8, 9 or more,
Five of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Includes detecting the presence or level of 5, 6 or 7 or more of the hair cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the hair cell biomarker proteins selected from the group comprising.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5個以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6、7、8、9個以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6、7、8、9、10または11個以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6または7個以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Five or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 5, 6, 7, 8, 9 or more,
Five of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Selected from the group comprising 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Includes detecting the presence or level of 5, 6 or 7 or more of the hairline biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the hairline biomarker proteins.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5個以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6、7、8、9個以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6、7、8、9、10または11個以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの5、6または7個以上の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Five or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. 5, 6, 7, 8, 9 or more,
Five of the nucleic acids encoding EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Selected from the group comprising 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. Includes detecting the presence or level of 5, 6 or 7 or more of the hairline biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the hairline biomarker proteins.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRの分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRのKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16のEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1の細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLの線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins of LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein of SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR.
Nucleic acids encoding the EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins of SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16,
Cell cycle biomarker proteins of FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1 and / or nucleic acids encoding cell cycle biomarker proteins, and TEKT1. , FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL, including detecting the presence or level of a hair cell biomarker protein and / or a nucleic acid encoding a hair cell biomarker protein. ..
一実施形態では、方法は、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRの分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRのKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16のEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1の細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78の線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins of LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR,
Nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein of SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR.
Nucleic acids encoding the EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins of SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16,
Cell cycle biomarker proteins of FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1 and / or nucleic acids encoding cell cycle biomarker proteins, and TEKT1. , TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78.
一実施形態では、方法は、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRの分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRのKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16のEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1の細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78の線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸の存在またはレベルを検出することを含む。
In one embodiment, the method is
Nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins of LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR,
Nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein of SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR.
Nucleic acids encoding the EMT biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins of SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16,
Cell cycle biomarker proteins of FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1 and / or nucleic acids encoding cell cycle biomarker proteins, and TEKT1. , FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78 include detecting the presence or level of a nucleic acid encoding a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein.
一実施形態では、検出は、CD8、CD4、CD3またはCD45などの免疫遺伝子を検出することを含まない。 In one embodiment, detection does not include detecting immune genes such as CD8, CD4, CD3 or CD45.
有利には、免疫遺伝子を排除すると、分類結果がリンパ球の浸潤によって混同されない。 Advantageously, the exclusion of immune genes does not confuse classification results with lymphocyte infiltration.
試料
対象から得られる試料は、組織試料であり得る。組織試料は、卵巣癌生検組織を含むか、それからなり得る。卵巣癌生検組織は、卵巣、腹膜、大網または横隔膜などの部位に由来し得る。組織試料は、術後試料(すなわち、対象の手術中に採取された試料)であり得る。別の実施形態では、試料は、循環バイオマーカーを検出するための血液試料または血清試料である。
Sample The sample obtained from the subject can be a tissue sample. Tissue samples may include or consist of ovarian cancer biopsy tissue. Ovarian cancer biopsy tissue can be derived from sites such as the ovary, peritoneum, omentum or diaphragm. The tissue sample can be a postoperative sample (ie, a sample taken during the subject's surgery). In another embodiment, the sample is a blood sample or serum sample for detecting a circulating biomarker.
対象から得られた試料を提供することは、組織試料を得ること、例えば、生検を行うことを含み得る。別の実施形態では、試料は、例えば、第三者から、または別個の手順から、試験のために提供され得る。一実施形態では、組織試料は、組織の生検から得られる。試料は、新鮮な試料(例えば、凍結されていないか、そうでなければ1日を超える期間にわたり保存されていない)であってよいか、検出前に、例えば試料を保存するために凍結されていてもよい。別の実施形態では、試料は、検出前に保存または固定されていてもよい。 Providing a sample obtained from a subject may include obtaining a tissue sample, eg, performing a biopsy. In another embodiment, the sample may be provided for testing, for example, from a third party or from a separate procedure. In one embodiment, the tissue sample is obtained from a tissue biopsy. The sample may be a fresh sample (eg, unfrozen or otherwise not stored for more than a day) or frozen prior to detection, eg, to store the sample. You may. In another embodiment, the sample may be stored or immobilized prior to detection.
試料の量は、測定されるのに十分なバイオマーカーを提供する量、例えば、1、2、3以上のナノグラムのRNAを提供する量であり得る。 The amount of sample can be an amount that provides sufficient biomarkers to be measured, eg, an amount that provides 1, 2, 3 or more nanograms of RNA.
本発明の方法の工程の一部または全部は、インビトロで行われ得る。 Some or all of the steps of the method of the invention may be performed in vitro.
対象
対象は、卵巣癌を有し得るか、卵巣癌を有すると疑われている。対象は、高悪性度漿液性卵巣癌を有し得るか、高悪性度漿液性卵巣癌を有すると疑われている。
Subject The subject may or is suspected of having ovarian cancer. Subjects may have high-grade serous ovarian cancer or are suspected of having high-grade serous ovarian cancer.
一実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒト成人女性である。 In one embodiment, the subject is a mammal such as a human. In one embodiment, the subject is a human adult female.
本発明の他の態様
本発明の別の態様によれば、プローブのパネルを含む組成物であって、プローブが、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出するためのものである組成物が提供される。
Other Aspects of the Invention According to another aspect of the invention, the composition comprising a panel of probes, wherein the probe is:
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Compositions are provided for detecting one or more of the nucleic acids encoding cellular biomarker proteins.
本発明の別の態様によれば、プローブのパネルを含む組成物であって、プローブが、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出するためのものである組成物が提供される。
According to another aspect of the invention, the composition comprising a panel of probes, wherein the probe is:
One or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encode one or more of the nucleic acids to be encoded, as well as a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. A composition is provided that is intended to detect one or more of the proteins involved.
本発明の別の態様によれば、プローブのパネルを含む組成物であって、プローブが、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出するためのものである組成物が提供される。
According to another aspect of the invention, the composition comprising a panel of probes, wherein the probe is:
One or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes one or more of the nucleic acids encoded, as well as the hair cell biomarker protein and / or the hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. A composition is provided that is intended to detect one or more of the proteins involved.
本発明の別の態様によれば、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定するためのキットであって、キットが、プローブのパネルを含み、プローブが、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出するためのものであるキットが提供される。
According to another aspect of the invention, a kit for determining the condition of a subject high grade serous ovarian cancer (HGSOC), wherein the kit comprises a panel of probes and the probe.
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Kits are provided for detecting one or more of the nucleic acids encoding cellular biomarker proteins.
本発明の別の態様によれば、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定するためのキットであって、キットが、プローブのパネルを含み、プローブが、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出するためのものであるキットが提供される。
According to another aspect of the invention, a kit for determining the condition of a subject high grade serous ovarian cancer (HGSOC), wherein the kit comprises a panel of probes and the probe.
One or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encode one or more of the nucleic acids to be encoded, as well as a hair cell biomarker protein and / or a hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Kits are provided that are intended to detect one or more of the proteins involved.
本発明の別の態様によれば、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定するためのキットであって、キットが、プローブのパネルを含み、プローブが、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出するためのものであるキットが提供される。
According to another aspect of the invention, a kit for determining the condition of a subject high grade serous ovarian cancer (HGSOC), wherein the kit comprises a panel of probes and the probe.
One or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes one or more of the nucleic acids encoded, as well as the hair cell biomarker protein and / or the hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. Kits are provided that are intended to detect one or more of the proteins involved.
組成物またはキットの一実施形態では、表1もしくは表2の52個のバイオマーカーの各々、または表1と表2との組合せに対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの一実施形態では、表1の52個のバイオマーカーの少なくとも50%、60%、70%、90%、95%または98%に対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの別の実施形態では、表2の52個のバイオマーカーの少なくとも50%、60%、70%、90%、95%または98%に対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの別の実施形態では、表1および表2の組合せのバイオマーカーの少なくとも50%、60%、70%、90%、95%または98%に対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの一実施形態では、表1の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からの少なくとも1つまたは2つのバイオマーカーに対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの別の実施形態では、表2の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からの少なくとも1つまたは2つのバイオマーカーに対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの別の実施形態では、表1および表2の組合せの各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からの少なくとも1つまたは2つのバイオマーカーに対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの別の実施形態では、表1もしくは表2、または表1および表2の組合せの各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からのバイオマーカーの少なくとも50%に対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの別の実施形態では、表1の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からのバイオマーカーの少なくとも60%または80%に対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの別の実施形態では、表2の各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からのバイオマーカーの少なくとも60%または80%に対してプローブが提供され得る。組成物またはキットの別の実施形態では、表1および表2の組合せの各識別特性群(すなわち、分化、KRT17クラスター、EMT、細胞周期および線毛)からのバイオマーカーの少なくとも60%または80%に対してプローブが提供され得る。 In one embodiment of the composition or kit, probes may be provided for each of the 52 biomarkers in Table 1 or Table 2, or for combinations of Table 1 and Table 2. In one embodiment of the composition or kit, probes may be provided for at least 50%, 60%, 70%, 90%, 95% or 98% of the 52 biomarkers in Table 1. In another embodiment of the composition or kit, probes may be provided for at least 50%, 60%, 70%, 90%, 95% or 98% of the 52 biomarkers in Table 2. In another embodiment of the composition or kit, probes may be provided for at least 50%, 60%, 70%, 90%, 95% or 98% of the biomarkers in the combinations of Tables 1 and 2. In one embodiment of the composition or kit, probes are provided for at least one or two biomarkers from each discriminating characteristic group in Table 1 (ie, differentiation, KRT17 cluster, EMT, cell cycle and pili). obtain. In another embodiment of the composition or kit, probes are provided for at least one or two biomarkers from each discriminating characteristic group in Table 2 (ie, differentiation, KRT17 cluster, EMT, cell cycle and pili). Can be done. In another embodiment of the composition or kit, to at least one or two biomarkers from each distinctive characteristic group of the combinations in Tables 1 and 2 (ie, differentiation, KRT17 clusters, EMT, cell cycle and pili). In contrast, probes may be provided. In another embodiment of the composition or kit, biomarkers from each discriminating characteristic group (ie, differentiation, KRT17 cluster, EMT, cell cycle and pili) of Table 1 or Table 2, or the combination of Tables 1 and 2. Probes can be provided for at least 50% of. In another embodiment of the composition or kit, the probe is for at least 60% or 80% of the biomarkers from each discriminating characteristic group in Table 1 (ie, differentiation, KRT17 cluster, EMT, cell cycle and pili). Can be provided. In another embodiment of the composition or kit, the probe is for at least 60% or 80% of the biomarkers from each discriminating characteristic group in Table 2 (ie, differentiation, KRT17 cluster, EMT, cell cycle and pili). Can be provided. In another embodiment of the composition or kit, at least 60% or 80% of the biomarkers from each distinctive characteristic group of the combinations in Tables 1 and 2 (ie, differentiation, KRT17 clusters, EMT, cell cycle and pili). A probe may be provided for.
本発明の別の態様によれば、HGSOCの治療または予防のための薬剤、薬剤組合せまたは組成物を用いて治療するための患者を選択する方法であって、本明細書における本発明の場合、方法に従って対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定することを含み、HGSOCのEMTサブクラスの決定が、対象が薬剤、薬剤組合せまたは組成物を投与されるべきであるか投与されるべきでないかを示す方法が提供される。 According to another aspect of the invention, a method of selecting a patient to be treated with an agent, drug combination or composition for the treatment or prevention of HGSOC, in the case of the invention herein. Determination of the subject's high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) status according to the method, including determination of the HGSOC EMT subclass, is administered whether the subject should be administered a drug, drug combination or composition. A way to indicate if it shouldn't be provided.
対象には、EMT HGSOC対象に対してあまり効果的でない可能性がある治療剤、例えば、カルボプラチン、パクリタキセルまたはPARP阻害剤による治療を受けないという選択肢が提供されてもよい(または治療を受けないように助言されてもよい)。PARP阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブを含み得る。 Subjects may be offered the option of not being treated (or not being treated) with therapeutic agents that may not be very effective against EMT HGSOC subjects, such as carboplatin, paclitaxel or PARP inhibitors. May be advised). PARP inhibitors may include olaparib, lucaparib, niraparib or tarazoparib.
薬剤、薬剤組合せまたは組成物は、治療有効量の薬剤、薬剤組合せまたは組成物を含み得る。薬剤、薬剤組合せまたは組成物は、HGSOCまたはEMT HGSOCを治療するか、その症状を軽減することが知られていてもよい。薬剤は、PI3K経路阻害剤を含み得る。 The drug, drug combination or composition may comprise a therapeutically effective amount of the drug, drug combination or composition. Drugs, drug combinations or compositions may be known to treat or alleviate the symptoms of HGSOC or EMT HGSOC. The agent may include a PI3K pathway inhibitor.
一実施形態では、治療は免疫療法を含む。したがって、薬剤は、免疫療法剤を含み得る。薬剤は、HGSOC腫瘍細胞に対する免疫応答を生じるように構成されたワクチン、モノクローナル抗体などの抗体、またはHGSOC腫瘍細胞(またはそのマーカー)を標的とするように構成されたT細胞などの細胞を含み得る。免疫療法/免疫療法剤は、PI3K経路阻害剤などの他の治療剤と組み合わせて使用され得る。 In one embodiment, the treatment comprises immunotherapy. Thus, the agent may include an immunotherapeutic agent. Agents may include antibodies such as vaccines, monoclonal antibodies, etc. configured to elicit an immune response against HGSOC tumor cells, or cells such as T cells configured to target HGSOC tumor cells (or their markers). .. Immunotherapy / immunotherapeutic agents can be used in combination with other therapeutic agents such as PI3K pathway inhibitors.
本発明の別の態様によれば、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の治療に使用するためのPI3K経路阻害剤であって、治療が、対象の高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスの決定に基づいて、治療の対象として患者を選択することを含む、PI3K経路阻害剤が提供される。 According to another aspect of the invention is a PI3K pathway inhibitor for use in the treatment of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) of the subject, wherein the treatment is of the high-grade serous ovarian cancer of the subject. PI3K pathway inhibitors are provided that include selecting patients for treatment based on the determination of the EMT subclass.
本発明の別の態様によれば、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の治療に使用するための免疫療法剤であって、治療が、対象の高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスの決定に基づいて、治療の対象として患者を選択することを含む、免疫療法剤が提供される。 According to another aspect of the invention, it is an immunotherapeutic agent for use in the treatment of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) of the subject, wherein the treatment is EMT of the high-grade serous ovarian cancer of the subject. Immunotherapeutic agents are provided that include selecting patients for treatment based on subclass decisions.
本発明の別の態様によれば、PI3K経路阻害剤を用いて対象を治療する方法であって、対象が、高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを有すると決定され、
治療方法が、PI3K経路阻害剤を対象に投与することを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, a method of treating a subject with a PI3K pathway inhibitor, wherein the subject has an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer.
A method of treatment comprising administering to a subject a PI3K pathway inhibitor is provided.
本発明の別の態様によれば、高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを標的とする免疫療法を用いて対象を治療する方法であって、対象が、高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを有すると決定され、
治療方法が、免疫療法剤を対象に投与することを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention is a method of treating a subject with immunotherapy targeting the EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer, wherein the subject is EMT of high-grade serous ovarian cancer. Determined to have subclasses,
Methods are provided that include administration of an immunotherapeutic agent to a subject.
対象の高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスの決定は、本明細書における本発明による、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定する方法を含み得る。 Determining the EMT subclass of a subject's high-grade serous ovarian cancer may include a method of determining the condition of the subject's high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) according to the invention herein.
本発明の別の態様によれば、PI3K経路阻害剤を用いて対象を治療する方法であって、対象が、HGSOCを有するか、有すると疑われており、
方法が、
患者が高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを有するかどうかを決定するために、対象から得られた組織試料のバイオマーカーアッセイの結果を受け取る工程と、
対象が高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを有する場合、PI3K経路阻害剤を対象に投与する工程とを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention, there is a method of treating a subject with a PI3K pathway inhibitor, wherein the subject has or is suspected of having HGSOC.
The method is
In order to determine whether a patient has an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer, the step of receiving the results of a biomarker assay of tissue samples obtained from the subject, and
If the subject has an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer, a method comprising the step of administering the PI3K pathway inhibitor to the subject is provided.
本発明の別の態様によれば、HGSOCを標的とする免疫療法を用いて対象を治療する方法であって、対象が、HGSOCを有するか、有すると疑われており、
方法が、
患者が高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを有するかどうかを決定するために、対象から得られた組織試料のバイオマーカーアッセイの結果を受け取る工程と、
対象が高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを有する場合、免疫療法剤を対象に投与する工程とを含む方法が提供される。
According to another aspect of the invention is a method of treating a subject with immunotherapy targeting HGSOC, wherein the subject has or is suspected of having HGSOC.
The method is
The step of receiving the results of a biomarker assay of tissue samples obtained from a subject to determine if a patient has an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer, and
If the subject has an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer, a method comprising the step of administering an immunotherapeutic agent to the subject is provided.
バイオマーカーアッセイは、本明細書における本発明による、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定する方法を行うことから得られ得る。 The biomarker assay can be obtained by performing the method according to the invention herein to determine the status of a subject with high grade serous ovarian cancer (HGSOC).
PI3K経路阻害剤は、PI3K阻害剤もしくはAKT阻害剤またはそれらの組合せを含み得る。 PI3K pathway inhibitors can include PI3K inhibitors or AKT inhibitors or combinations thereof.
一実施形態では、PI3K阻害剤は、ピララリシブ、ACP-319(Acerta Pharma BV)、ACP-319(Acerta Pharma BV)、BAY-1082439(Bayer AG)、AZD-8154(AstraZeneca Plc)、BPS-001(Biopep Solutions Inc)、PF-4989216(Pfizer Inc)、BR-101801(Boryung Pharmaceutical Co Ltd)、ZSTK-474(Zenyaku Kogyo Co Ltd)、ZSTK-474(Zenyaku Kogyo Co Ltd)、ZSTK-474(Zenyaku Kogyo Co Ltd)、WX-008(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd)、IBL-202(Inflection Biosciences Ltd)、IBL-202(Inflection Biosciences Ltd)、SRX-3207(SignalRx Pharmaceuticals Inc)、AMXI-9001(AtlasMedx Inc)、X-480(Xcovery Holding Company LLC)、ピクチリシブ、CLR-457(Novartis AG)、AMG-511(Amgen Inc)、AS-605240(Merck KGaA)、CU-903(Curis Inc)、PI-3065(F.Hoffmann-La Roche Ltd)、アカリシブ、AEZS-129(Aeterna Zentaris Inc)、GSK-1059615(GlaxoSmithKline Plc)、WX-037(Heidelberg Pharma AG)およびAEZS-132(Aeterna Zentaris Inc)またはそれらの組合せから選択されるPI3K阻害剤を含む。 In one embodiment, the PI3K inhibitors are pyrararisib, ACP-319 (AstraZeneca BV), ACP-319 (Acerta Pharma BV), BAY-1082439 (Bayer AG), AZD-8154 (AstraZeneca Plc), B. Biopep Solutions Inc), PF-48992116 (Pfizer Inc), BR-101801 (Boryung Pharmaceutical Co Ltd), ZSTK-474 (Zenyaku Kogyo CoLtd), ZSTKoKoZokiZ Ltd), WX-008 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd), IBL-202 (Infection Biosciences Ltd), IBL-202 (Infection Bioscience InslasisLt , X-480 (Xcovery Holding Company LLC), Pictyrisive, CLR-457 (Novartis AG), AMG-511 (Amen Inc), AS-605240 (Merck KGaA), CU-903 (Curis Inc), PI-3065 Hoffmann-La Roche Ltd), Akarisive, AEZS-129 (Aeterna Zentalis Inc), GSK-1059615 (GlaxoSmithKline Plc), WX-037 (Heidelberg Pharma-Ag from them) Contains the PI3K inhibitor to be used.
一実施形態では、AKT阻害剤は、イパタセルチブ、LY-2503029(Eli Lily and Co)、カピバセルチブ、MK-2206(Merck&Co Inc)、MK-2206+セルメチニブ硫酸塩、アプロセルチブ(uprosertib)、TAS-117(Taiho Pharmaceutical Co Ltd.)、ARQ-751(ArQule Inc)、FXY-1(Krisani Bio Sciences Pvt Ltd)、ペリフォシン、RX-0183(Rexahn Pharmaceuticals Inc)、VLI-27(NovaLead Pharma Pvt Ltd)、PX-316(Seattle Genetics Inc)、J-9(Columbia University)およびアフレセルチブ+トラメチニブ、またはそれらの組合せから選択されるAKT阻害剤、またはAKT阻害剤の組合せを含む。 In one embodiment, the AKT inhibitor is ipatasertib, LY-2503029 (Eli Lily and Co), capiva certib, MK-2206 (Merck & Co Inc), MK-2206 + selmethinib sulphate, aprosertib, TAS-117 (tastaltib). Co Ltd.), ARQ-751 (ArQule Inc), FXY-1 (Krisani Bio Sciences Pvt Ltd), Perifosin, RX-0183 (Rexahn Pharmaceuticals Inc), VLI-27 (NovaPatX Includes AKT inhibitors, or combinations of AKT inhibitors, selected from Genetics Inc), J-9 (Polumbia University) and afresertib + trametinib, or a combination thereof.
免疫療法は、HGSOC腫瘍細胞に対する免疫応答を生じるように構成されたワクチン、モノクローナル抗体などの抗体、またはHGSOC腫瘍細胞を標的とするように構成されたT細胞などの細胞の投与または使用を含み得る。免疫療法剤は、PI3K経路阻害剤などの別の治療剤と組み合わせて使用または投与され得る。 Immunotherapy may include administration or use of a vaccine configured to produce an immune response against HGSOC tumor cells, an antibody such as a monoclonal antibody, or cells such as T cells configured to target HGSOC tumor cells. .. The immunotherapeutic agent may be used or administered in combination with another therapeutic agent such as a PI3K pathway inhibitor.
本明細書における本発明の方法は、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態の第2の/追跡決定をさらに含み得る。対象の癌の進行を測定するために、2つ以上の測定値が提供され得る。例えば、EMT HGSOCが低減もしくは排除されているかどうか、またはHGSOCがEMT HGSOCに進行しているかどうかを決定するために、対象の状態が様々な時点(例えば、治療前、治療中および治療後)で2回以上測定されてもよい。 The methods of the invention herein may further comprise a second / follow-up determination of the condition of the subject's high-grade serous ovarian cancer (HGSOC). Two or more measurements may be provided to measure the progression of the cancer of interest. For example, at various time points (eg, before, during, and after treatment) a subject's condition is to determine if EMT HGSOC is reduced or eliminated, or if HGSOC has progressed to EMT HGSOC. It may be measured more than once.
本発明の別の態様によれば、HGSOCに存在するEMT細胞の割合を決定するため、またはHGSOCの状態を決定するためのバイオマーカーのパネルの使用であって、バイオマーカーが、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を含む使用が提供される。
According to another aspect of the invention, the use of a panel of biomarkers to determine the proportion of EMT cells present in HGSOC or to determine the state of HGSOC, wherein the biomarker is:
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Use is provided that comprises one or more of the nucleic acids encoding the cellular biomarker proteins.
本発明の別の態様によれば、HGSOCに存在するEMT細胞の割合を決定するため、またはHGSOCの状態を決定するためのバイオマーカーのパネルの使用であって、バイオマーカーが、
LTBP4、SLC25A25、LAMC2、DHCR24、PLK3、LRG1およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
EKT1、TUBA4B、C20orf85、CAPSL、LRRC46、EFCAB1、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を含む使用が提供される。
According to another aspect of the invention, the use of a panel of biomarkers to determine the proportion of EMT cells present in HGSOC or to determine the state of HGSOC, wherein the biomarker is:
One or more of the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker protein and / or the differentiated cell biomarker protein selected from the group comprising LTBP4, SLC25A25, LAMC2, DHCR24, PLK3, LRG1 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encode one or more of the nucleic acids to be encoded, as well as the hair cell biomarker protein and / or the hair cell biomarker protein selected from the group comprising EKT1, TUBA4B, C20orf85, CAPSL, LRRC46, EFCAB1, C6orf118 and CCDC78. Use is provided that comprises one or more of the nucleic acids to be used.
本発明の別の態様によれば、HGSOCに存在するEMT細胞の割合を決定するため、またはHGSOCの状態を決定するためのバイオマーカーのパネルの使用であって、バイオマーカーが、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118およびCCDC78を含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を含む使用が提供される。
According to another aspect of the invention, the use of a panel of biomarkers to determine the proportion of EMT cells present in HGSOC or to determine the state of HGSOC, wherein the biomarker is:
One or more of the nucleic acids encoding differentiated cell biomarker proteins and / or differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Encodes one or more of the nucleic acids encoded, as well as the hair cell biomarker protein and / or the hair cell biomarker protein selected from the group comprising TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118 and CCDC78. Use is provided that comprises one or more of the nucleic acids to be used.
バイオマーカーの使用は、対象から得られた試料、例えば、組織試料中のバイオマーカーを決定することを含み得る。 The use of biomarkers can include determining biomarkers in a sample obtained from a subject, eg, a tissue sample.
定義
本明細書に列挙されるバイオマーカーは、バイオマーカーの変異体、例えば、集団内に天然の突然変異/多型を有する変異体を含み得る。タンパク質または核酸の「変異体」への言及は、前述のタンパク質または核酸の配列と少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%の同一性を有するタンパク質または核酸配列を意味すると理解される。同一性割合は、標準的なNCBI blast p/nアライメントパラメーターの下で計算され得る。「変異体」はまた、タンパク質または核酸配列のトランケーションを含み得る。変異体は、同じ配列を含むが、ヌクレオチドまたは塩基の1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個以上の修飾、例えば、置換、欠失、付加を含むかそれらからなる、本明細書に列挙されるバイオマーカーを含み得る。変異体はまた、冗長/縮重コドン変異を含み得る。
Definitions The biomarkers listed herein can include variants of the biomarkers, such as variants with natural mutations / polymorphisms within the population. References to "variants" of a protein or nucleic acid are proteins having at least 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.9% identity with the aforementioned protein or nucleic acid sequence. Or it is understood to mean a nucleic acid sequence. The identity ratio can be calculated under standard NCBI blast p / n alignment parameters. A "mutant" can also include truncation of a protein or nucleic acid sequence. Variants contain the same sequence but contain 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 or more modifications of nucleotides or bases, eg, substitutions, deletions, additions or they. It may include the biomarkers listed herein consisting of. Variants may also contain redundant / degenerate codon mutations.
用語「コードする」は、所与のバイオマーカー/遺伝子を少なくとも部分的にコードするか完全にコードすることを意味し得る。少なくとも部分的にコードすることは、バイオマーカー/遺伝子を同定するのに少なくとも十分な配列であり得る。 The term "encoding" can mean encoding a given biomarker / gene at least partially or completely. Encoding at least partially can be at least sufficient sequences to identify the biomarker / gene.
バイオマーカーの文脈では、用語「検出された」または「検出すること」は、バイオマーカーが試料中に存在しない場合であっても試料中のバイオマーカーを検出しようとするように、バイオマーカーを検出しようと試みることを意味すると理解される。 In the context of biomarkers, the term "detected" or "to detect" detects a biomarker as if it were to try to detect the biomarker in the sample even if it was not present in the sample. It is understood to mean trying.
「薬剤」とは、あらゆる化学実体、例えば、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド模倣物および小化合物を含む。 "Drug" includes any chemical entity, such as oligonucleotides, polynucleotides, polypeptides, peptide mimetics and small compounds.
本明細書で使用される「治療有効量」または「有効量」または「治療有効」は、所与の状態および投与レジメンに対して治療効果を提供するその量を指す。これは、必要な添加剤および希釈剤、すなわち、担体または投与ビヒクルと組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料である。さらに、宿主の活性、機能および応答の臨床的に重要な欠如を減少させ、最も好ましくは予防するのに十分な量を意味することが意図される。あるいは、治療有効量は、宿主の臨床的に重要な状態の改善を引き起こすのに十分である。当業者に理解されるように、化合物の量は、その比活性に応じて変化し得る。好適な投与量は、必要な希釈剤と組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性組成物を含有し得る。本発明の組成物を製造するための方法および使用では、治療有効量の活性成分が提供される。治療有効量は、当技術分野で周知のように、患者特性、例えば、年齢、体重、性別、状態、合併症、他の疾患などに基づいて、通常の熟練した医療従事者または獣医従事者によって決定され得る。 As used herein, "therapeutically effective amount" or "effective amount" or "therapeutically effective" refers to an amount that provides a therapeutic effect for a given condition and dosing regimen. This is the required additive and diluent, i.e., a predetermined amount of active material calculated to produce the desired therapeutic effect in combination with the carrier or dosing vehicle. In addition, it is intended to reduce a clinically significant lack of host activity, function and response, and most preferably mean an amount sufficient to prevent. Alternatively, a therapeutically effective amount is sufficient to cause an improvement in the clinically significant condition of the host. As will be appreciated by those skilled in the art, the amount of compound may vary depending on its specific activity. Suitable doses may contain a predetermined amount of active composition calculated to produce the desired therapeutic effect in combination with the required diluent. The methods and uses for producing the compositions of the present invention provide therapeutically effective amounts of the active ingredient. Therapeutic effective doses, as is well known in the art, are based on patient characteristics such as age, weight, gender, condition, complications, other diseases, etc., by the usual skilled healthcare professional or veterinarian. Can be decided.
本明細書におけるプローブまたはプライマーのハイブリダイゼーションへの言及は、標準的なストリンジェントな条件下で1つの分子が別の分子に特異的に相補的に結合することを意味すると理解される。 References herein to hybridization of probes or primers are understood to mean that one molecule specifically and complementaryly binds to another molecule under standard stringent conditions.
当業者であれば、本発明の1つの実施形態または態様の任意の特徴が、適切な場合には、本発明の他の実施形態または態様に適用可能であり得ることを理解するであろう。 Those skilled in the art will appreciate that any feature of one embodiment or embodiment of the invention may be applicable to other embodiments or embodiments of the invention, where appropriate.
これより、添付の図面を参照して、本発明の実施形態を単なる例としてさらに詳細に説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail by way of example only with reference to the accompanying drawings.
例1
緒言
FTEに関する限られた理解は、HGSOCをさらに調査するのを妨げている。したがって、FTEの細胞サブタイプをトランスクリプトームレベルで十分に試験する必要がある。本明細書では、本発明者らは、HGSOCまたは子宮内膜癌を有する患者から得られた卵管上皮をプロファイリングして、FTE分泌細胞のサブタイプと、それらのマーカー遺伝子とを描出した。次いで、FTE単一細胞から得られたこれらのマーカーを使用してHGSOCを層別化し、総生存率が不良な腫瘍サブタイプを同定した。
Example 1
Introduction A limited understanding of FTEs has prevented further investigation of HGSOC. Therefore, the cellular subtypes of FTE need to be thoroughly tested at the transcriptome level. Here, we profile the tubal epithelium obtained from patients with HGSOC or endometrial cancer to depict subtypes of FTE-secreting cells and their marker genes. These markers from FTE single cells were then used to stratify HGSOC to identify tumor subtypes with poor overall survival.
結果
癌患者を対象としたヒト卵管の細胞調査
Smart-Seq2技術(Picelli et al.,2014)を使用して、卵巣癌患者6例および子宮内膜癌患者4例の卵管から得られた3,877個の単一細胞を分析した(図1Aおよび表2)。フローサイトメトリーを使用して、シーケンシングの前に単一の上皮細胞(EPCAM+、CD45-)、白血球(EPCAM-、CD45+)および間質細胞(EPCAM-、CD45-)を同定および選別した。臨床試料におけるバッチ効果および患者特異的変動性の交絡を克服するために、差次的発現に基づくクラスタリングを使用した。このクラスタリング手法は、バッチ間の差次的発現(DE)パターンは類似しているが、様々な機能を有する細胞集団間で区別可能である機能的類似性の仮定に基づく(図1B)。本発明者らは、この手法を使用して、上皮細胞と非上皮細胞とを区別することができた(図1C)。
Results Cell studies of human fallopian tubes in cancer patients Obtained from the fallopian tubes of 6 patients with ovarian cancer and 4 patients with endometrial cancer using the Smart-Seq2 technology (Picelli et al., 2014). 3,877 single cells were analyzed (FIG. 1A and Table 2). Flow cytometry was used to identify and sort single epithelial cells (EPCAM +, CD45-), leukocytes (EPCAM-, CD45 +) and stromal cells (EPCAM-, CD45-) prior to sequencing. Clustering based on differential expression was used to overcome the confounding of batch effects and patient-specific variability in clinical samples. This clustering technique is based on the assumption of functional similarity that is similar between batches of differential expression (DE) patterns but is distinguishable between cell populations with different functions (FIG. 1B). We were able to distinguish between epithelial cells and non-epithelial cells using this technique (Fig. 1C).
ただし、本発明者らは、単一細胞トランスクリプトームに対する培養条件の顕著な効果を観察した。最も注目すべきことに、一晩培養すると、細胞周期(例えば、RGCC、p21およびMCM4)、RNAプロセシング(例えば、POLR2B、PRPF3およびMETTL3)およびストレス応答(例えばNR4A1、FOSおよびEGR1)に関連する経路に著しい差次的発現変化が誘導された(図5Aおよび5B)。さらに、Wntシグナル伝達経路も有意に影響を受け、培養後にLGR5およびRSPO1がダウンレギュレーションされ、WNT7Aがアップレギュレーションされた(図5Cおよび図5D)。重要なことに、一晩培養すると、FTE細胞ではほとんど発現しないことが知られている遺伝子、例えば、CD44の発現が誘導され(log2倍数変化[log-FC]=3.8)(Paik et al.,2012)、分泌細胞の重要なマーカー、例えば、エストロゲン受容体α(ESR1)および卵管糖タンパク質1(OVGP1)の発現が減少した(図5E)(Cerny et al.,2016;Wu et al.,2016)。一晩培養した線毛細胞では、線毛の組織化もダウンレギュレーションされた。さらに、同じ患者からの3つの条件にわたる擬時間解析(Campbell and Yau,2018)により、新鮮細胞のトランスクリプトームが、一晩細胞群よりも長期(LT)培養細胞に類似していることが明らかにされた(図1D)。例えば、LT群では、脂肪酸代謝プロセス(例えば、BDH2、ALKBH7およびPTGR1)は、一晩培養した後に一時的にダウンレギュレーションされ、次いでアップレギュレーションされたのに対して、RNAプロセシング経路はアップレギュレーションされた(図5Aおよび図5F)。これにより、一晩培養細胞をその後の分析に含めると、意味のある結論を下すのを妨げるであろう重大なバイアスが導入され得ることが示唆された。同様に、LT群は新鮮細胞群に似ていたが、それらはまた、2つのサブグループへの独特の分割と、長期培養のアーチファクトを表す可能性があるスタスミンおよび細胞周期遺伝子の発現の妨害とを示した(図5G)。保存方法からの実質的な影響を避けるために、本発明者らは新鮮細胞のみに分析を集中させた。 However, we have observed a significant effect of culture conditions on single-cell transcriptomes. Most notably, when cultured overnight, pathways associated with the cell cycle (eg, RGCC, p21 and MCM4), RNA processing (eg, POLR2B, PRPF3 and METTL3) and stress response (eg, NR4A1, FOS and EGR1). Induced significant differential expression changes (FIGS. 5A and 5B). In addition, the Wnt signaling pathway was also significantly affected, with LGR5 and RSPO1 downregulated and WNT7A upregulated after culture (FIGS. 5C and 5D). Importantly, overnight culture induces the expression of genes known to be rarely expressed in FTE cells, such as CD44 (log double change [log-FC] = 3.8) (Paik et. al., 2012), reduced expression of key markers of secretory cells, such as estrogen receptor α (ESR1) and tubal glycoprotein 1 (OVGP1) (FIG. 5E) (Cerny et al., 2016; Wu et). al., 2016). In the ciliated cells cultured overnight, the organization of the cilia was also downregulated. In addition, pseudotime analysis over three conditions from the same patient (Campbell and Yau, 2018) reveals that the transcriptome of fresh cells resembles long-term (LT) cultured cells more than overnight cell populations. (Fig. 1D). For example, in the LT group, fatty acid metabolism processes (eg, BDH2, ALKBH7 and PTGR1) were temporarily downregulated and then upregulated after overnight culture, whereas the RNA processing pathway was upregulated. (FIGS. 5A and 5F). This suggests that inclusion of overnight cultured cells in subsequent analysis may introduce significant biases that would prevent them from making meaningful conclusions. Similarly, the LT group resembled a fresh cell group, but they also had a unique division into two subgroups and disruption of stathmin and cell cycle gene expression that could represent long-term culture artifacts. Was shown (Fig. 5G). To avoid substantial effects from storage methods, we focused our analysis on fresh cells only.
上皮細胞内では、2つの以前に確立されたサブタイプ、分泌細胞および線毛細胞を同定した(図1C)。PAX8およびKRT7の発現(図5H)、ならびに分泌細胞の多数の新たに同定されたマーカーによって、分泌細胞を特性評価した。線毛集団は、FOXJ1ならびにコイルドコイルドメイン含有タンパク質ファミリーのメンバー、例えば、CCDC17およびCCDC78の高い発現によって表された(図5Iおよび図5J)。このタンパク質ファミリーは、線毛機能に必須である(Klos Dehring et al.,2013)。本発明者らはまた、卵管線毛細胞の以前に認識されていなかったマーカーの一覧、例えば、線毛関連経路に豊富なカルシウム結合タンパク質カルシフォシン(Calcyphosin)(CAPS)を同定した(図5I、図5Kおよび図2A)(Wang et al.,2002)。 Within epithelial cells, two previously established subtypes, secretory cells and hairline cells, were identified (Fig. 1C). Secretory cells were characterized by expression of PAX8 and KRT7 (FIG. 5H), as well as a number of newly identified markers of secretory cells. The pili population was represented by high expression of FOXJ1 and members of the coiled coil domain-containing protein family, such as CCDC17 and CCDC78 (FIGS. 5I and 5J). This protein family is essential for ciliary function (Klos Dehring et al., 2013). We also identified a list of previously unrecognized markers of oviductal pili cells, such as the calcium-binding protein Calcyphosin (CAPS), which is abundant in cili-related pathways (FIG. 5I, FIG. 5K and FIG. 2A) (Wang et al., 2002).
2つの確立された細胞型に加えて、本発明者らは、分泌細胞マーカーKRT7の発現および線毛マーカーCAPSの高い発現(図2B、図2Cおよび図6A)を特徴とするまれな(他のKRT7+分泌細胞はCAPS陰性である)中間型を発見し、ヒトFTEを対象にこの集団を検証した(図2Dおよび図6B)。PAX8は、おそらくその中程度の発現レベルが比較的高い脱落率を引き起こしたため、この集団のサブセットに発現された。さらに、一晩培養細胞ではこのサブタイプが豊富であり、ヒトFTEから培養したオルガノイドでこのサブタイプを再現させた(図2E)。ただし、この中間集団の割合は低いため、この集団の特異的マーカーを同定するためにDE分析を行うことは困難である。この中間集団は、分泌細胞と線毛細胞との間の中間細胞状態を表し得、これは、これらの2つの細胞型間の以前に仮定された転換と一致する(Ghosh et al.,2017;Hellner et al.,2016)。 In addition to the two established cell types, we are rare (others) characterized by expression of the secretory cell marker KRT7 and high expression of the pili marker CAPS (FIGS. 2B, 2C and 6A). An intermediate type (KRT7 + secretory cells are CAPS negative) was discovered and this population was validated in human FTEs (FIGS. 2D and 6B). PAX8 was expressed in a subset of this population, probably because its moderate expression levels caused a relatively high dropout rate. In addition, overnight cultured cells were abundant in this subtype, and organoids cultured from human FTE reproduced this subtype (FIG. 2E). However, due to the low proportion of this intermediate population, it is difficult to perform a DE analysis to identify specific markers for this population. This intermediate population may represent an intermediate cell state between secretory and hairline cells, which is consistent with a previously assumed conversion between these two cell types (Ghosh et al., 2017; Hellner et al., 2016).
FTEにおける4つの新規な分泌サブタイプ
本発明者らは、次に、それらのトランスクリプトームに基づいて分泌細胞を分類しようと試みた。分泌細胞の純度を確保するために、細胞がKRT7およびEPCAMの強力な発現を有し、CCDC17またはPTPRCの発現を有しない場合にのみ、細胞をその後の分析のために維持した。さらに、癌細胞の混入を含むことを回避するために、検出可能なコピー数変異体、またはヘテロ接合性の喪失を有する細胞を除外した(図7A)(Fan et al.,2018)。新鮮な分泌細胞にDEに基づくクラスタリングを適用することによって、それらが9つのクラスターにクラスタリングされることを見出した(図3A)。炎症マーカーに豊富な患者特異的クラスター(C8)を除いて、他のクラスターはいずれも、複数の患者から得られた細胞を含んでいた。9つのクラスターのうち3つ(C1、C2およびC5)は特に際立った特徴を有さず、これらが静止状態の細胞集団を表す可能性があることが示唆された。クラスターC6は、FOSおよびJUNなどの初期応答遺伝子の高い発現によって示されるように、細胞ストレスの証拠を有した(Honkaniemi et al.,1992)。
Four novel secretory subtypes in FTE We then attempted to classify secretory cells based on their transcriptome. To ensure the purity of secreted cells, cells were maintained for subsequent analysis only if the cells had strong expression of KRT7 and EPCAM and no expression of CCDC17 or PTPRC. In addition, cells with detectable copy number variants or loss of heterozygotes were excluded to avoid inclusion of cancer cell contamination (FIG. 7A) (Fan et al., 2018). By applying DE-based clustering to freshly secreted cells, they were found to be clustered into 9 clusters (FIG. 3A). With the exception of patient-specific clusters (C8), which are rich in inflammation markers, all other clusters contained cells obtained from multiple patients. Three of the nine clusters (C1, C2 and C5) did not have any distinctive features, suggesting that they may represent quiescent cell populations. Cluster C6 had evidence of cellular stress, as indicated by high expression of early response genes such as FOS and JUN (Honkaniemi et al., 1992).
驚くべきことに、C7は、Gタンパク質シグナル伝達の調節因子(RGS16)、ならびに細胞外マトリックス(ECM)経路に豊富な遺伝子(偽発見率[FDR]=1.80E-17)、例えば、TIMP3、SPARCおよびCOL1Aの高い発現を示した(図3Bおよび図3C)。本発明者らは、IHCを使用してこのサブタイプの存在を検証した(図3B)。この細胞型は、酸化ストレスへの慢性的曝露によって誘導され得(Mahalingaiah et al.,2015)、癌発症に関連し得る(Hanahan and Weinberg,2011)上皮間葉転換(EMT)によって生成され得る。この細胞型は、KRT7およびEPCAMを強く発現したため、FT間葉系細胞からの混入物ではない(図7D)。 Surprisingly, C7 is a regulator of G protein signaling (RGS16), as well as genes rich in extracellular matrix (ECM) pathways (false discovery rate [FDR] = 1.80E-17), such as TIMP3. It showed high expression of SPARC and COL1A (FIGS. 3B and 3C). We used IHC to verify the existence of this subtype (Fig. 3B). This cell type can be induced by chronic exposure to oxidative stress (Mahalingiah et al., 2015) and can be associated with cancer development (Hanahan and Weinberg, 2011) by epithelial-mesenchymal transition (EMT). This cell type strongly expressed KRT7 and EPCAM, so it is not a contaminant from FT mesenchymal cells (Fig. 7D).
クラスターC3は、RNAの合成および輸送に関与する遺伝子(例えば、PTBP1、ZNF259およびPRPF38A)のアップレギュレーションを有した。これは、一過性の分化細胞集団を表していた可能性がある。クラスター4は、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスII遺伝子(例えば、HLA-DQA1、HLA-DPA1およびHLA-DPB1)、サイトケラチン(KRT17およびKRT23)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(例えば、ALDH1A1およびALDH3B2)およびCDKN1A(p21とも呼ばれる)のアップレギュレーションを特徴とする(図3Aおよび図7D)。KRT17は、FTE細胞の約5%に発現されることが報告されているが(Comer et al.,1998)、MHCクラスII発現に豊富であるという事実は分かっていなかった。重要なことに、このKRT17陽性クラスターを、IFを使用してヒトFTEを対象に検証し、ヒト卵管上皮細胞から増殖させたオルガノイド培養物で再現させ、これにより、これらが潜在的に重要な生物学的機能を有する細胞の堅牢な群を表すことが示唆された(図3G~図3I)。
Cluster C3 had upregulation of genes involved in RNA synthesis and transport (eg, PTBP1, ZNF259 and PRPF38A). This may have represented a transient differentiated cell population.
C9クラスター(新鮮なFTESCの約1.6%)は、このクラスターのマーカー遺伝子が3つの経路、すなわち、細胞周期(例えば、MCM2-7、MKI67、TK1およびSTMN1)、DNA修復(例えば、FANCD2、FANCIおよびMSH2)およびクロマチンリモデリング(例えば、HMGB2およびSMC1A)では豊富であったため、周期細胞を表していた可能性が最も高い(図3A、図3Bおよび図7B)。FTEおよび他の細胞では、MKI67(Ki-67としても知られる)は、増殖に関する周知のマーカーである(Kuhn et al.,2012)。2つのファンコーニ貧血遺伝子、FANCD2およびFANCIは、DNA修復に不可欠なヘテロ二量体を形成することができ、MCM2-7と相互作用することができる(Nalepa and Clapp,2018)。周期細胞の割合が比較的低いことは、細胞が得られた患者の年齢と一致する。 C9 clusters (about 1.6% of fresh FTESC) have three pathways for the marker genes in this cluster: cell cycle (eg, MCM2-7, MKI67, TK1 and STMN1), DNA repair (eg, FANCD2, etc.). FANCI and MSH2) and chromatin remodeling (eg, HMGB2 and SMC1A) were abundant and most likely represented periodic cells (FIGS. 3A, 3B and 7B). In FTE and other cells, MKI67 (also known as Ki-67) is a well-known marker for proliferation (Kuhn et al., 2012). The two Fanconi anemia genes, FANCD2 and FANCI, can form heterodimers essential for DNA repair and can interact with MCM2-7 (Nalepa and Clap, 2018). The relatively low proportion of periodic cells is consistent with the age of the patient from whom the cells were obtained.
本発明者らはまた、IF染色によって、FTEの基底細胞として位置するCD45+EPCAM+集団を確認した(図3H)。この集団はまた、CD3、CD44、CD69およびCD103に対しても陽性であり(図3Gおよび図3I)、これらが組織常在Tリンパ球である可能性が高いことが示唆された。 The present inventors also confirmed the CD45 + EPCAM + population located as the basal cells of FTE by IF staining (Fig. 3H). This population was also positive for CD3, CD44, CD69 and CD103 (FIGS. 3G and 3I), suggesting that these are likely tissue-resident T lymphocytes.
デコンボリューションにより、予後不良の腫瘍サブタイプが明らかにされた
本発明者らは、FTE細胞サブタイプがHGSOC腫瘍タイプと相関し得ると仮定した。4つの新規な分泌サブクラスおよび線毛細胞型に基づいて、以前に記載されたように(図4A)(Baron et al.,2016)、5つの主要なFTE細胞サブタイプ(細胞周期、EMT、分化、KRT17クラスターおよび線毛)から得られた細胞型由来トランスクリプトーム識別特性を有する参照マトリックスを最初に計算した。次いで、得られた識別特性マトリックスをThe Cancer Genome Atlas(TCGA)からのバルク卵巣癌RNA-seqデータ、およびAOCS試験からのマイクロアレイデータ(Bell et al.,2011;Tothill et al.,2008)に対するデコンボリューション分析(Newman et al.,2015)に使用して、各腫瘍内の5つのサブタイプの割合を生成した。これにより、本発明者らは、これら5つの細胞型について腫瘍全体に分散した組成の割合を見出した(図4A)。TCGAからの75%超(233/308)の腫瘍では1つの細胞サブタイプ(割合>0.5)が優勢であったが、残りの腫瘍は複数のサブタイプ由来の主成分を有する。例えば、AOCSデータセットでは、悪性度2~3よりも悪性度1の腫瘍の方が線毛腫瘍サブタイプが豊富であり(p<1e-06、片側Wilcox検定、図8A)、漿液性卵巣癌の悪性度がそれらの分化能に関連し得ることが示唆された。最も注目すべきことに、本発明者らは、複数のデータセットにおいてEMTが豊富な腫瘍のクラスを同定することができた。これらの腫瘍では、「間葉系」HGSOCサブタイプに以前に関連付けられた遺伝子が豊富であった。本発明者らは、これらの腫瘍のマーカー遺伝子(FDR<0.05、log-FC>1)が、接着点およびPI3K-Aktシグナル伝達経路で豊富である(FDR<0.0002、DAVIDによる)ことを見出したが、これは、腫瘍細胞の生存にとって重要である(Fresno Vara et al.,2004;McLean et al.,2005)。さらに、EMT高腫瘍では、3つの重要なEMT遺伝子、TWIST1、TWIST2およびSNAI2(Ansieau et al.,2008;Kang and Massague,2004;J.Yang et al.,2004)がアップレギュレーションされ(図4B)、EMTがこの腫瘍サブタイプの根本的な機構であり得ることが示唆された。EMT高腫瘍サブタイプが腫瘍試料中の間質細胞不純物のみによって引き起こされたどうかを試験するために、本発明者らは、患者15例から採取した試料から得られた36個のレーザー捕獲顕微解剖(LCM)腫瘍に対してRNAシーケンシングを行い、デコンボリューション分析に基づいて腫瘍を分類した。本発明者らは、レーザー捕獲顕微解剖腫瘍試料と間質試料との間のEMT識別特性における遺伝子の発現を比較した。予測通り、PAX8およびEPCAMの発現レベルは、腫瘍試料では、これらのマーカーがほとんど発現を示さなかった間質試料と比較して顕著に高かった(図8B)。対照的に、EMT高マーカー(SPARC、TIMP3およびMFAP4)は、腫瘍および間質の両方に高度に発現し、EMT高腫瘍がこれらの遺伝子を真に発現することが確認された。さらに、本発明者らはまた、EMT高腫瘍が、関与する高発現遺伝子の倍数性またはコピー数異常の副産物ではないことを確認した。
Deconvolution revealed poor prognostic tumor subtypes We hypothesized that FTE cell subtypes could correlate with HGSOC tumor types. As previously described (FIG. 4A) (Baron et al., 2016), five major FTE cell subtypes (cell cycle, EMT, differentiation) based on four novel secretory subclasses and fimbria cell types. , KRT17 clusters and fimbria) were first calculated with a reference matrix with cell type-derived transcriptome discriminating properties. The resulting discriminant property matrix was then deconded to bulk ovarian cancer RNA-seq data from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and microarray data from the AOCS test (Bell et al., 2011; Tothill et al., 2008). Used in volume analysis (Newman et al., 2015), 5 subtype proportions within each tumor were generated. As a result, the present inventors have found the proportion of the composition dispersed throughout the tumor for these five cell types (Fig. 4A). Over 75% (233/308) of tumors from TCGA were predominant in one cell subtype (ratio> 0.5), while the remaining tumors had a major component derived from multiple subtypes. For example, in the AOCS dataset, tumors of
次に、本発明者らは、デコンボリューション分析からの5つの腫瘍サブタイプスコアのいずれかが生存率と相関するかどうかを試験した。EMTスコアは、不良な総生存率と有意に関連しており、年齢、病期および残存疾患の影響とは無関係であった(p<0.05、Cox比例ハザードモデルによる)。関連の堅牢性は、毎回10%の試料を除外する並べ替え検定(n=500)によって確認した(経験的p値=0.012[TCGA]および0[AOCS]、並べ替え検定)。 Next, we tested whether any of the five tumor subtype scores from the deconvolution analysis correlated with survival. EMT scores were significantly associated with poor overall survival and were independent of age, stage, and effects of residual disease (p <0.05, according to Cox proportional hazards model). Relevance robustness was confirmed by a sort test (n = 500) excluding 10% of samples each time (empirical p-values = 0.012 [TCGA] and 0 [AOCS], sort test).
HGSOCの間葉系サブタイプでは、EMT識別特性を構成する12個の遺伝子のうちの1つであるSPARCが以前に記載されたが(Tothill et al.,2008)、卵巣癌または他の癌では、いくつかの他のマーカー、例えば、SFRP4(Ford et al.,2013)、TIMP3(Anastassiou et al.,2011)、MYH11(Y.-R.Li and W.-X.Yang,2016)およびEFEMP1(Yin et al.,2016)がEMTに関連することが報告された。それにもかかわらず、この腫瘍タイプと特定のFTE細胞サブタイプとの関連は以前には明らかにされていなかった。間葉系サブタイプは、予後不良に関連すると以前は考えられていたが、おそらくこの腫瘍群を定義することが困難であったため、観察結果の再現性は一定ではなかった。AOCSデータセット(Tothill et al.,2008)と、CuratedOvarianDataデータベース(Ganzfried et al.,2013)からの6つの追加のマイクロアレイデータセット(N>100)とを含む別の7つの独立したデータセットでは、デコンボリューションからのEMTスコアを使用して、不良な生存率と一致して有意な相関を有する(p<0.03)堅牢な分類を達成した(表3)。 In the mesenchymal subtype of HGSOC, SPARC, one of the 12 genes that make up the EMT discrimination characteristic, was previously described (Tothyll et al., 2008), but in ovarian cancer or other cancers. , Some other markers such as SFRP4 (Ford et al., 2013), TIMP3 (Anastasisou et al., 2011), MYH11 (Y.-R. Li and W.-X. Yang, 2016) and EFEMP1. (Yin et al., 2016) was reported to be associated with EMT. Nevertheless, the association between this tumor type and a particular FTE cell subtype has not been previously revealed. The mesenchymal subtype was previously thought to be associated with a poor prognosis, but the reproducibility of the observations was not constant, probably because it was difficult to define this tumor group. In another seven independent datasets, including the AOCS dataset (Tothyll et al., 2008) and six additional microarray datasets (N> 100) from the CuratedOvarianData database (Ganzafried et al., 2013). EMT scores from deconvolution were used to achieve robust classification with a significant correlation (p <0.03) consistent with poor survival (Table 3).
TCGA miRNAデータのDE分析により、EMT高腫瘍では、miRNA-200ファミリー(miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141およびmiR-429)がダウンレギュレーションされることが明らかにされ(FDR<0.01、log-FC<-0.5)、これは、このmiRNAファミリーが、間葉系表現型を有する浸潤性乳癌細胞株では、EMTプロセスを抑制し、その喪失がEMTを活性化し得るという以前の発見(Gregory et al.,2008)と一致する。本発明者らはまた、EMT高腫瘍では、miRNA-483およびmiRNA-214が有意にアップレギュレーションされるのに対して、miRNA-513c、miRNA-509およびmiRNA-514がダウンレギュレーションされることを見出した(図4C)。以前の試験では、miRNA-483およびmiRNA-214が癌の進行に重要な役割を果たすことが示唆されたが(Chandrasekaran et al.,2016;Liu et al.,2013)、EMTまたはECMとのそれらの関連は完全には試験されていない。
例2
非癌FTE細胞に対する癌細胞の潜在的なパラクリン作用を排除するために、本発明者らは、良性(非癌)ドナーから得られたFTE細胞における4つの分泌サブタイプの存在を検証した。本発明者らは、良性状態の患者5例から得られた卵管の1857個の単一細胞トランスクリプトームを最初に分析した(図9A、図10A~図10B)。次に、バッチ補正アンカー(batch-correcting anchor)(Stuart et al.,2019.Cell 177,1888-1902.e21)を計算することによって、良性患者から得られた新鮮な分泌細胞を癌患者から得られたアノテーションされた細胞と統合した。統合データのクラスタリングは、4つの分泌サブタイプが非癌ドナーのFTEにも存在することを示した(図9B~図9D)。良性ドナーから得られたFT試料に対する免疫蛍光検査(IF)および免疫組織化学的検査(IHC)を使用してさらに検証することにより、上記の結果を確認した(図10C~図10E)。全体として、これらの結果は、新しい分泌サブタイプが、近くの癌細胞の影響によって、または癌負荷の全身的影響によって引き起こされるアーチファクトではなかったことを実証している。
Example 2
To rule out the potential paracrine effects of cancer cells on non-cancer FTE cells, we examined the presence of four secretory subtypes in FTE cells obtained from benign (non-cancer) donors. We first analyzed 1857 single-cell transcriptomes of the oviduct obtained from 5 benign patients (FIGS. 9A, 10A-10B). Next, fresh secretory cells obtained from benign patients were obtained from cancer patients by calculating batch-correcting anchors (Start et al., 2019. Cell 177, 1888-1902.e21). Integrated with annotated cells. Clustering of integrated data showed that four secretory subtypes were also present in FTEs of non-cancer donors (FIGS. 9B-9D). The above results were confirmed by further validation using immunofluorescence testing (IF) and immunohistochemical testing (IHC) on FT samples obtained from benign donors (FIGS. 10C-10E). Overall, these results demonstrate that the new secretory subtype was not an artifact caused by the effects of nearby cancer cells or systemic effects of cancer loading.
例3
本明細書における本発明によれば、以下の表3に示すように、細胞識別特性マーカーの第1のパネルを同定した。マーカー遺伝子を選択するための閾値を調整した追加の分析の後、以下の表4に示すように、細胞識別特性マーカーの第2のパネルを同定した。両パネルは細胞識別特性を同定するのに有用であることが判明しているが、第2のパネルの方が、複数のデータセットにわたって有意な(p<0.05)および再現可能な結果をもたらした。
Example 3
According to the present invention, as shown in Table 3 below, the first panel of cell recognition characteristic markers has been identified. After additional analysis with adjusted thresholds for selecting marker genes, a second panel of cell recognition characteristic markers was identified, as shown in Table 4 below. Both panels have been found to be useful in identifying cell-distinguishing properties, but the second panel produces significant (p <0.05) and reproducible results across multiple datasets. Brought.
表3.第1のパネル。表は、52個のマーカー遺伝子を列挙している。HGNC遺伝子記号は2列目に、Entrez遺伝子IDは4列目に、Ensembl遺伝子IDは5列目に列挙されている。3列目は、遺伝子がどの識別特性に属するかを記載している。6列目から10列目は、特定の細胞状態識別特性における各遺伝子のスケーリングされた発現レベルを示す。数字は、細胞状態割合を計算するためにデコンボリューション工程で使用される。
表4.第2のパネル。表は、52個のマーカー遺伝子を列挙している。HGNC遺伝子記号は2列目に、Entrez遺伝子IDは4列目に、Ensembl遺伝子IDは5列目に列挙されている。3列目は、遺伝子がどの識別特性に属するかを記載している。6列目から10列目は、特定の細胞状態識別特性における各遺伝子のスケーリングされた発現レベルを示す。数字は、細胞状態割合を計算するためにデコンボリューション工程で使用される。
第1のパネルと第2のパネルとの比較
生存分析結果を比較することにより、第2の遺伝子パネルの方が、複数のデータセットにわたって有意性(p<0.05)および再現性の高い結果をもたらした。
例4-免疫表現型
本発明者らは、EMTスコアがSOCの免疫表現型と相関するかどうかを調査した。本発明者らは、CIBERSORTを使用することによって、TCGAデータ内の複数のタイプの白血球の割合を計算した。2組のデコンボリューション結果をもたらすLM22およびLM6識別特性の両方を使用した。LM22を使用することによってもたらされた結果では、EMT高腫瘍は、マクロファージM2の有意に比較的高い割合を有する(図11A)。LM6を使用することによってもたらされた結果では、EMT高腫瘍は、単球の有意に比較的高い割合を有する(図11B)。本発明者らは、次に、EMTスコアとマクロファージマーカー遺伝子の発現レベルとの間の関連分析を行い、これは、EMTスコアとマクロファージマーカーの発現との間にも正の相関が存在することを示している(図11C)。全体として、結果は、漿液性卵巣腫瘍では、マクロファージM2とEMT成分との間に正の関連があることを示唆している。したがって、対象の高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)の状態を決定する方法は、免疫療法が腫瘍を標的とするために使用され得ることを示し得る。
Example 4-Immune phenotype We investigated whether the EMT score correlates with the immunophenotype of SOC. We calculated the percentage of multiple types of leukocytes in TCGA data by using CIBERSORT. Both LM22 and LM6 discriminating properties that yield two sets of deconvolution results were used. In the results provided by the use of LM22, EMT hypertumors have a significantly higher proportion of macrophages M2 (FIG. 11A). In the results provided by the use of LM6, EMT hypertumors have a significantly higher proportion of monocytes (FIG. 11B). We then analyzed the association between the EMT score and the expression level of the macrophage marker gene, which shows that there is also a positive correlation between the EMT score and the expression of the macrophage marker. It is shown (Fig. 11C). Overall, the results suggest a positive association between macrophage M2 and the EMT component in serous ovarian tumors. Therefore, a method of determining the condition of a subject's high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) may indicate that immunotherapy can be used to target the tumor.
参考文献
本明細書で引用される参考文献はいずれも、参照により組み込まれる。
References All references cited herein are incorporated by reference.
Claims (18)
前記対象から得られた試料を提供することと、
前記試料中のHGSOCバイオマーカーの存在を検出することとを含み、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出することにより、分化細胞型、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出することにより、KRT17クラスター細胞型、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択される上皮間葉転換(EMT)バイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出することにより、上皮間葉転換(EMT)細胞型、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出することにより、細胞周期細胞型、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出することにより、線毛細胞型の存在を検出することを含み、
前記バイオマーカーのレベルが、前記対象の前記高悪性度漿液性卵巣癌内のEMT細胞の割合を決定するために使用される方法。 A method for determining the status of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) in a subject.
Providing a sample obtained from the subject and
Including detecting the presence of the HGSOC biomarker in the sample.
By detecting one or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR. , Differentiated cell type,
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. By detecting one or more, KRT17 cluster cell type,
Encodes epithelial-mesenchymal transition (EMT) biomarker proteins and / or EMT biomarker proteins selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. By detecting one or more of the nucleic acids, the epithelial-mesenchymal transition (EMT) cell type,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. A line selected from the group comprising cell cycle cell types and groups including TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL by detecting one or more of the encoding nucleic acids. Includes detecting the presence of a hair cell type by detecting one or more of the hair cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the hair cell biomarker proteins.
The method by which the level of the biomarker is used to determine the proportion of EMT cells in the high-grade serous ovarian cancer of the subject.
対象から得られた試料を提供することと、
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上の存在を検出することとを含む方法。 A method of detecting a panel of biomarkers in a sample of interest.
Providing a sample obtained from the subject and
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. A method comprising detecting the presence of one or more of the nucleic acids encoding a cellular biomarker protein.
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出するためのものである組成物。 A composition comprising a panel of probes, wherein the probe
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. A composition for detecting one or more of the nucleic acids encoding a cellular biomarker protein.
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を検出するためのものであるキット。 A kit for determining the status of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) of a subject, wherein the kit comprises a panel of probes, the probe.
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. A kit for detecting one or more of the nucleic acids encoding cellular biomarker proteins.
前記治療方法が、PI3K経路阻害剤および/または免疫療法剤を前記対象に投与することを含む治療方法。 A method for treating high-grade serous ovarian cancer, wherein the subject has an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer according to the method according to any one of claims 1 to 3 and 5 to 9. Then it was decided,
A method of treatment comprising administering to the subject a PI3K pathway inhibitor and / or an immunotherapeutic agent.
患者が高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを有するかどうかを決定するために、前記対象から得られた組織試料のバイオマーカーアッセイの結果を受け取る工程と、
前記対象が高悪性度漿液性卵巣癌のEMTサブクラスを有する場合、PI3K経路阻害剤および/または免疫療法剤を前記対象に投与する工程とを含み、
前記バイオマーカーアッセイが、請求項1から3および5から9のいずれか一項に記載の方法に従う方法。 A method of treating high-grade serous ovarian cancer in a subject
In order to determine whether a patient has an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer, the step of receiving the results of a biomarker assay of tissue samples obtained from the subject, and
If the subject has an EMT subclass of high-grade serous ovarian cancer, comprising administering to the subject a PI3K pathway inhibitor and / or an immunotherapeutic agent.
A method in which the biomarker assay follows the method according to any one of claims 1 to 3 and 5 to 9.
LTBP4、PTGS1、SLC25A25、LAMC2、LRG1、DHCR24、PLK3およびLDLRを含む群から選択される分化細胞バイオマーカータンパク質および/または分化細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPP1、IL1B、IL1RN、KRT23、ALDH3B2、SUSD2、DEFB1、HLA-DQA2、CYP4B1およびPIGRを含む群から選択されるKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質および/またはKRT17クラスター細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
SPARC、SERPINF1、DCN、SFRP4、CRISPLD2、TIMP3、CNN1、MYH11、MFAP4、ENG、EFEMP1およびRGS16を含む群から選択されるEMTバイオマーカータンパク質および/またはEMTバイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、
FEN1、NUSAP1、UBE2C、ZWINT、PRC1、ASF1B、MCM4、GINS2、CENPM、MCM2、TK1、MCM6、SMC4、CENPUおよびMAD2L1を含む群から選択される細胞周期バイオマーカータンパク質および/または細胞周期バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上、ならびに
TEKT1、FAM92B、SNTN、LRRC46、EFCAB1、CDHR3、C6orf118、CCDC78、TUBA4B、C20orf85およびCAPSLを含む群から選択される線毛細胞バイオマーカータンパク質および/または線毛細胞バイオマーカータンパク質をコードする核酸のうちの1つ以上を含む使用。 The use of a panel of biomarkers to determine the proportion of EMT cells present in a tissue sample obtained from a subject having an HGSOC, or to determine the state of the subject's HGSOC, said biomarker.
One or more of the differentiated cell biomarker proteins and / or the nucleic acids encoding the differentiated cell biomarker proteins selected from the group comprising LTBP4, PTGS1, SLC25A25, LAMC2, LRG1, DHCR24, PLK3 and LDLR.
Of the nucleic acids encoding the KRT17 cluster cell biomarker protein and / or the KRT17 cluster cell biomarker protein selected from the group comprising SPP1, IL1B, IL1RN, KRT23, ALDH3B2, SUSD2, DEFB1, HLA-DQA2, CYP4B1 and PIGR. One or more,
One of the nucleic acids encoding the EMT biomarker protein and / or the EMT biomarker protein selected from the group comprising SPARC, SERPINF1, DCN, SFRP4, CRISPLD2, TIMP3, CNN1, MYH11, MFAP4, ENG, EFEMP1 and RGS16. that's all,
Cell cycle biomarker proteins and / or cell cycle biomarker proteins selected from the group comprising FEN1, NUSAP1, UBE2C, ZWINT, PRC1, ASF1B, MCM4, GINS2, CENPM, MCM2, TK1, MCM6, SMC4, CENPU and MAD2L1. Hair cell biomarker proteins and / or hairs selected from the group comprising one or more of the encoding nucleic acids, as well as TEKT1, FAM92B, SNTN, LRRC46, EFCAB1, CDHR3, C6orf118, CCDC78, TUBA4B, C20orf85 and CAPSL. Use containing one or more of the nucleic acids encoding cellular biomarker proteins.
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