JP2022521733A - 球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子の合成のための直接ナノ乳化方法 - Google Patents
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Abstract
Description
i1)少なくとも1種のオルガノシロキサン前駆体を加水分解媒体中で別々に加水分して、1種又は2種以上の予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体を提供すること;
i2)工程i1)の予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体を組み合わせて、組み合わされた予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体を提供する工程;
i3)上記組み合わされた予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体から揮発性溶媒の一部又は全部を除去して、予備縮合されたオルガノシロキサン前駆体を含む分散相を提供する工程;
i4)工程i3)の分散相を、界面活性剤の不存在下で、(調整された)せん断力又は超音波により、水性連続相中で乳化させて、水中油型ナノエマルションを提供する工程;及び
i5)工程i4)のナノエマルションに縮合触媒を加えて、球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子懸濁液を得ること;
を含む、球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子の製造方法が提供される。
さらなる態様では、オルガノシロキサンからなるネットワークを含む球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子が提供される。上記球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子は、未焼成のアモルファスであり、界面活性剤を含まず、ナノ乃至サブミクロンサイズであり、上記粒子は、任意選択的に活性物質/ペイロードを含んでいてもよい。
1)直接相ナノエマルションプロセス(すなわち、水中油(O/W)型)の形成、
2)イン・サイチュ及び/又はエクス・サイチュ(ex-situ)表面官能化プロセス、
3)イン・サイチュ活性物質/ペイロード有り又は無しで、活性成分を球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子全体にわたって分配する投与法、
4)シリカ前駆体組成を変化させることによる球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子マトリックスの選択、
5)封入された活性物質の望ましくない放出又は分解の防止、及び
6)開発された球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子の外部及び内部表面の物理化学的特性を調整することによる、可能な活性物質/ペイロードの放出制御、
を提供する。
Rは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式基、アリール基又はアルキル-アリール基であり、ハロゲン原子、-OH、-SH、ポリエチレングリコール(PEG)、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-P(Ra)2により任意選択的に置換されていてもよく;Raは、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリール及びアルキル-アリールであることができる。
Lは、ハロゲン、もしくはアセトキシド-O-C(O)Ra、又はアルコキシドORa基である。
Xは、1~4の整数である。
R’は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式基、アリール基、アルキル-アリール基であり、ハロゲン原子、-OH、-SH、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-P(Ra)2により任意選択的に置換されていてもよい。
1)少なくとも1種のオルガノシロキサン前駆体を加水分解媒体中で別々に加水分解して、1種又は2種以上の予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体を提供すること。次に、全ての予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体を組み合わせて、組み合わされた工程1)の予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体を提供する。
2)上記の予備加水分解され組み合わされたオルガノシロキサン前駆体から揮発性溶媒の一部又は全部を除去して、予備縮合されたオルガノシロキサン前駆体を含む分散相を提供すること。
3)任意選択的に、ナノエマルション安定剤を予備縮合されたオルガノシロキサン前駆体に加えて、分散相を提供すること。
4)任意選択的に、活性物質/ペイロードを(工程2又は工程3の)分散相に加えること。
5)任意選択的にナノエマルション安定剤を含む連続相中で、(工程2もしくは工程3又は工程4の)分散相を乳化させる工程。ここで前記エマルション安定剤は前記分散相中のエマルション安定剤と同じ又は異なる。
6)工程5)のエマルションを縮合触媒と混合して、サブミクロン/ナノ粒子の懸濁液を得ること。
7)任意選択的に懸濁液をエージングすること。
8)任意選択的に最終的な球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子を分離、洗浄及び/又は乾燥させること。
走査型電子顕微鏡法(SEM):球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子のSEM画像は、コーティングなしで3.0kVでFEI Quanta-3D-FEGにより、あるいは、金コーティング有りで15kVでJEOL 840-Aにより記録した。
粒子サイズ分布を測定するために、動的光散乱(DLS)分析及びマルバーン・マスターサイザー(Malvern Mastersizer)分析を使用した。
・動的光散乱(DLS):
球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子の流体力学的直径及びそれらのコロイド安定性を、マルバーンDTSナノゼータサイザー(Malvern DTS Nano zetasizer)1731を使用して動的光散乱(DLS)によってモニターした(T=25℃、平衡化時間は3分に設定;各試料で2又は3回の測定を実施;品質基準データのみを有効な結果として受け入れた)。分析に先立ち、10mgの球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子粉末を、超音波槽(10分)及び渦(1分)により10mLの水中に分散させた。得られた懸濁液を、DLS分析の濃度基準を満たすように希釈した。DLS用に調製した溶液は、多重散乱や粘性効果による正確さの欠如を避けるため、透明乃至ごくわずかに濁っている必要がある。
・マルバーン・マスターサイザー分析:
ネガティブコントロールのシリカ粒子(得られた微小球、約50mg)を約5mLのメタノール中に超音波槽で5分間分散させて、よく分散した溶液を得て、これをマルバーン・マスターサイザー2000(Hydro 2000S,Model AWA2001)の超音波槽に、信号の妨害が約5~8%になるまで加えた。
球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子の表面積及び多孔性を、77KでMicrometrics TriStar(商標)3000 V4.01及びMicrometrics TriStar(商標)3020 V3.02を使用して特性評価した。収集したデータを標準的なBrunauer-Emmett-Teller(BET)を使用して分析して表面積を取得し、等温線の吸着枝を使用してBarrett-Joyner-Halenda(BJH)法により計算した細孔分布曲線の最大値から細孔径を得た。
一定量(一般的には100mg)の球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子を10%アンモニア水溶液10mL中に懸濁させ、これを、次に、Branson 8800超音波槽で30分間超音波処理し、続いて、完全な放出を達成するためにIKA HS-501 Horizontalシェーカーを使用して200mot/分で2時間振とうすることによって、球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子中に隔離された活性物質の担持量を決定した。球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子を0.22μmフィルターを通してろ過して、HPLC分析用の透明な溶液を得た。
HPLC技術(第4級溶媒供給システム(G1311A)、真空デガッサユニット(G1322A)、UVフォトダイオードアレイ検出器(G1314A)、標準オートサンプラー(G1313A)及びサーモスタットカラムコンパートメント(G1316A)を備えたAgilent 1100)を使用して、この溶液中の活性物質濃度を決定した。ここで使用したカラムは、3×150mm i.d.,5μm,100ÅのSiliaChrom DtC18カラムであった。移動相MPAとして0.1%ギ酸含有水を使用し、移動相MPBとして0.1%ギ酸含有アセトニトリルを使用した。注入量は2μLであった。開始移動相は95% MPA及び5% MPBであり、4分後に95% MPBで終了し、さらに2分間保持した。流量、カラム温度及び検出器をそれぞれ0.5ml・min-1、23℃及び260nmに設定した。ウラシルの保持時間は1.88分、ベンゾフェノンの保持時間は1.78分、パクリタキセルの保持時間は3.20分であった。Sigma Aldrichから購入した純粋な化合物を使用して較正曲線を作成した。
Mettler Toledo製の滴定装置Compact V20sを使用して、水の百分率を推定した。
球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子のゼータ電位を決定するために、10mgの球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子粉末を、超音波槽(10分)及び渦(1分)により10mLの水中に分散させた。得られた懸濁液を、分析の濃度基準を満たすように希釈した。懸濁液を、マルバーンのゼータサイザー・ナノZSによるゼータ電位測定のためにCapillary Zeta Cellに入れた。
Axis-Ultra de Kratos(英国)を使用して、X線光電子分光法により、外表面の化学組成を5ナノメートルの最大深さで調べた。メインXPSチャンバーを、<5.10-8Torrのベース圧に保った。単色アルミニウムX線源(Al kα=1486.6eV)を250Wで使用して、サーベイスペクトル(1400~0eV)及び電荷中和による高分解能スペクトルを記録した。検出角度を表面の法線に対して45°に設定し、分析面積は0.016cm2(アパーチャ5)であった。
実施例1-1:予備縮合相の調製にロタベーパー(rotavapor)を使用し、乳化にチュラックス(turrax)ミキサーを使用することによって、オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子を製造した。前駆体の初期モル組成:22.5% C1-TES、7.5% C8-TES、及び70% TEOS。
実施例2:予備縮合相の調製にロタベーパーを使用し、乳化工程にチュラックスミキサーを使用し、オクタン酸を使用して製造された球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子。前駆体の初期モル組成:22.5% C1-TES、7.5% C8-TES、及び70% TEOS。
前駆体の初期モル組成:22.3% C1-TES、7.2% C8-TES、0.04% PEG5K-TES、及び70.46% TEOS。
前駆体の初期モル組成:22.5% C1-TES、7.5% C8-TES、及び70% TEOS。
前駆体の初期モル組成:21.6% ジメチルジメトキシシラン(DMDMS)、7.2% C8-TES、4.0% PEG6-9-TMS、及び67.2% TEOS。
前駆体の初期モル組成:21.6% (3-メルカプトプロピル)トリメトキシシラン(SH-TMS)、7.2% C8-TES、4.0% PEG6-9-TMS、及び67.2% TEOS。
Claims (17)
- i1)少なくとも1種のオルガノシロキサン前駆体を加水分解媒体中で別々に加水分解して、1種又は2種以上の予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体を提供すること;
i2)工程i1)の前記予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体を組み合わせて、組み合わされた予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体を提供すること;
i3)前記組み合わされた予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体から揮発性溶媒の一部又は全部を除去して、予備縮合されたオルガノシロキサン前駆体を含む分散相を提供すること;
i4)工程i3)の分散相を、界面活性剤の不存在下で、せん断力又は超音波により、水性連続相中で乳化させて、水中油型ナノエマルションを提供すること;及び
i5)工程i4)の前記ナノエマルションに縮合触媒を加えて、球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子懸濁液を得ること;
を含む、球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子の製造方法。 - 前記オルガノシロキサン前駆体は、式R4-xSi(L)x又は式(L)3Si-R’-Si(L)3を有し、ここで、
Rは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式基、アリール基、アルキル-アリール基の一価残基であり、ハロゲン原子、グリシジルオキシ-、-OH、-SH、ポリエチレングリコール(PEG)、-N(Ra)2又は-N+(Ra)3により任意選択的に置換されていてもよく;
Lは、ハロゲン、もしくはアセトキシド-O-C(O)Ra、又はアルコキシドORa基であり;
R’は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式基、アリール基、アルキル-アリール基の二価残基であり、ハロゲン原子、-OH、-SH、-N(Ra)2又は-N+(Ra)3により任意選択的に置換されていてもよく;
Raは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、アリール又はアルキル-アリールであることができ、
Xは1~4の整数であるか、あるいは、xは1~3の整数である、
請求項1に記載の方法。 - 工程i2)において、前記組み合わされた予備加水分解されたオルガノシロキサン前駆体に、ナノエマルション安定剤が加えられる、請求項1に記載の方法。
- 工程i3)において、i1)の前記オルガノシロキサン前駆体以外の加水分解されていないオルガノシロキサン前駆体が、分散相に加えられる、請求項1に記載の方法。
- 工程i3)において、i1)の前記オルガノシロキサン前駆体以外の加水分解されたオルガノシロキサン前駆体が、分散相に加えられる、請求項1に記載の方法。
- 工程i3)において、連続相中の活性物質/ペイロードが、前記分散相に加えられる、請求項1に記載の方法。
- 前記ナノエマルション安定剤は、少なくとも8個の炭素原子を含むカルボン酸含有化合物である、請求項3に記載の方法。
- 前記連続相に不溶性である前記活性物質/ペイロードが、液体状態にある疎水性/脂溶性の分子である、請求項6に記載の方法。
- 前記連続相に不溶性である前記活性物質/ペイロードが、固体状態にある疎水性の分子である、請求項6に記載の方法。
- 前記連続相に不溶性である前記活性物質/ペイロードが、化粧品、薬用化粧品又は医薬品コンパウンドである、請求項6及び8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性物質/ペイロードがタキサンである、請求項6及び8~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノエマルション安定剤がオクタン酸である、請求項8に記載の方法。
- オルガノシロキサンからなるネットワークを含む球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子であって、前記球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子は、未焼成のアモルファスであり、界面活性剤を含まず、ナノ~サブミクロンサイズであり、前記粒子は、任意選択的に活性物質/ペイロードを含んでいてもよい、球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子。
- 前記球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子はナノ~サブミクロンサイズであり、
前記球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子は、活性物質/ペイロードが隔離された場合に多孔質であり、活性物質/ペイロードなしに製造された場合に非孔質であり、
前記球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子の多孔性は、N2物理吸着により測定された細孔容積、細孔直径及び比表面積により評価され、
前記活性物質/ペイロードは、前記水性連続相に不溶性である、
請求項13に記載の球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子。 - 請求項1~12のいずれか一項に記載の方法により製造された球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子。
- 請求項6及び8~11のいずれか一項に記載の方法により前記サブミクロン/ナノ粒子中に前記活性物質/ペイロードを組み込むことを含む、請求項13、14又は15に記載の球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子全体にわたる活性物質/ペイロードのイン・サイチュ隔離方法。
- 請求項13~15のいずれか一項に記載の球状オルガノシロキサンサブミクロン/ナノ粒子中に前記活性物質/ペイロードを組み込むこと、又は、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法で前記活性物質/ペイロードを組み込むことを含む、活性物質/ペイロードの放出を制御する方法。
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