JP2022517662A - 腫瘍細胞外マトリックスにおける腫瘍性タンパク質に特異的なペプチドpet/spectプローブ - Google Patents
腫瘍細胞外マトリックスにおける腫瘍性タンパク質に特異的なペプチドpet/spectプローブ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022517662A JP2022517662A JP2021541620A JP2021541620A JP2022517662A JP 2022517662 A JP2022517662 A JP 2022517662A JP 2021541620 A JP2021541620 A JP 2021541620A JP 2021541620 A JP2021541620 A JP 2021541620A JP 2022517662 A JP2022517662 A JP 2022517662A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- acid
- cancer
- pet
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 174
- 239000000523 sample Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 title claims abstract 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 223
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 19
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 title description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 title description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 title description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 title description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 49
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 49
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 48
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 42
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 24
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 claims description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 heteroaliphatic Chemical group 0.000 claims description 10
- JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N TETA Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC1 JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 8
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- BQHFYSWNHZMMDO-WDSKDSINSA-N (2r)-2-[2-[[(1r)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]amino]ethylamino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NCCN[C@@H](CS)C(O)=O BQHFYSWNHZMMDO-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 5
- NHYZRKPWAKDREG-UHFFFAOYSA-N (6-methylidenecyclohexa-2,4-dien-1-yl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1C=CC=CC1=C NHYZRKPWAKDREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KIUIVKNVSSLOAG-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclotridecan-11-one Chemical compound O=C1CCNCCNCCNCCN1 KIUIVKNVSSLOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- BJAJDJDODCWPNS-UHFFFAOYSA-N dotp Chemical compound O=C1N2CCOC2=NC2=C1SC=C2 BJAJDJDODCWPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N vinylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 11
- AGMNQPKGRCRYQP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethylamino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCNCCN(CC(O)=O)CC(O)=O AGMNQPKGRCRYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 claims 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 claims 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 25
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 76
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 37
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 27
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 11
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 10
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- UACSRZWSADEYPK-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 UACSRZWSADEYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 4
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 4
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 4
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- QAQZXBKUPLZACV-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(=O)C(F)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F Chemical compound Cl.OC(=O)C(F)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F QAQZXBKUPLZACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N L-cysteinylglycine Chemical group SC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003101 antineoplastic hormone agonist and antagonist Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 2
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- XTVHAPDAKVNKFY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[2-(ethylamino)ethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethylamino]acetate Chemical compound CCNCCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCNCC(=O)OC(C)(C)C XTVHAPDAKVNKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(C)C(C(C(C(C(C)O)NC(CCCCCN)=O)O)=C)C(NC(CCCC(CC(C)N)=N)C(C(C(C(C)O)C(NC(CN)C(C(C(C)C(NC(CC(O)=O)C(O)O)=O)=C)O)=*)=C)=O)=O Chemical compound CC(C)C(C(C(C(C(C)O)NC(CCCCCN)=O)O)=C)C(NC(CCCC(CC(C)N)=N)C(C(C(C(C)O)C(NC(CN)C(C(C(C)C(NC(CC(O)=O)C(O)O)=O)=C)O)=*)=C)=O)=O 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000483002 Euproctis similis Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001260 acyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150086609 groEL2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004377 microelectronic Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940054870 urso Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2019年1月17日に出願された米国仮出願第62/793,789号の優先権を主張し、その主題は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所(NIH)によって授与された助成金番号CA211762およびCA194518の下で政府の支援によって行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有している。
式中、Pは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、およびそれらのレトロインベルソ型アミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、Cは、PETまたはSPECT造影剤であり、Lは、ペプチドをPET/SPECT造影剤に共有結合させる任意選択的なリンカーである。
式中、
P1は、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、およびそれらのレトロインベルソ型アミノ酸配列からなる群から選択され、
R1は、任意選択的であり、存在する場合、-(CH2)n-、-(OCH2CH2)n、もしくはアリーレンなどのアルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーを含むことができ、nは、1~18の整数であり、
Mは、67Ga、68Ga、64Cu、99mTc、111In、89Zr、90Y、153Sm、もしくは89Srからなる群から選択される金属、またはそれらの塩である。
当該技術分野で認識されている用語であり、注射などの経腸および局所投与以外の投与方法が含まれ、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。
式中、Pは、標的化ペプチドであり、Cは、PET/SPECT造影剤であり、Lは、ペプチドを造影剤に共有結合させる任意選択的なリンカーである。
式中、
P1は、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、WNYPFRL(配列番号19)、SNTSYVN(配列番号20)、SFSYTSG(配列番号21)、WSPAPMS(配列番号22)、TREHPAQ(配列番号23)、ARIIDNA(配列番号24)、およびそれらのレトロインベルソ型アミノ酸配列からなる群から選択され、
R1は、任意選択的であり、存在する場合、アルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーを含み、例えば、
-(CH2)n-、-(OCH2CH2)n、またはアリーレンなどが挙げられ、nは1~18の整数であり、
Mは、67Ga、68Ga、64Cu、99mTc、111In、89Zr、90Y、153Sm、もしくは89Srからなる群から選択される金属、またはそれらの塩である。
および67Ga、68Ga、64Cu、99mTc、111In、89Zr、90Y、153Sm、もしくは89Srからなる群から選択されるか、またはそれらの塩であるPET/SPECT放射性核種を有することができる。
本発明者らは、ZD264Cu-DOTAコンジュゲートをEDB-FNのためのPETプローブとして開発し、その有効性を侵攻性PC3および遅増殖性LNCaPヒト前立腺腫瘍異種移植片を担持するマウスにおけるPETイメージングについて評価した。本発明者らは、EDB-FNは侵攻性PC3腫瘍で高度に発現され、遅増殖性で非転移性のLNCaP腫瘍では無視できる程度で発現されたことを示した。EDB-FNを標的とした造影剤ZD2-Gd(HP-DO3A)を用いたMRIは、LNCaP腫瘍よりもPC3腫瘍で強いコントラスト増強を示した。64Cuの使用は、その半減期が12.74時間であるため特に魅力的であり、特に膀胱からの最小限のバックグラウンド推測で、前立腺における癌検出のための延長されたイメージング時間枠を提供する。PETプローブは、ZD2ペプチドを大環状配位子であるDOTAにコンジュゲートし、それに続く64CuCl2との錯体形成によって合成した。癌の検出および腫瘍侵攻性の特徴付けにおけるPETプローブの能力を、PC3およびLNCaP腫瘍を担持するマウスで評価した。
ZD2-PEG-DOTAおよびキレートの合成
化学合成に使用される試薬は、特に明記されていない限り、Sigma-Aldrich(Saint Louis,MO,USA)から購入した。Fmoc保護アミノ酸および2-クロロトリチルクロリド樹脂は、Chem-Impex International,Inc.(Wood Dale,IL)から入手した。スペーサーであるFmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(Fmoc-NH-(CH2CH2O)2-CH2COOH)は、Chempep(Wellington,FL)から入手した。1,4,7,10-テトラアザ-シクロドデカン-1,4,7-トリス-tert-ブチルアセテート-10-酢酸(DOTA-トリス(t-Bu))は、TCI America(Port-land,OR)から購入した。
動物試験は、Case Western Reserve University(CWRU)のInstitutional Animal Care and Use Committee(施設内動物管理使用委員会)によって承認されており、すべての対象がインフォームドコンセントフォームに署名した。PC3およびLNCaP細胞は、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA,USA)から入手し、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、および0.1mg/mLストレプトマイシンを補充したRoswell Park Memorial Institute培地(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)中で、37℃および5%CO2に維持した加湿インキュベータ内で培養した。雄の無胸腺ヌードマウス(4~6週齢)は、Case Comprehensive Cancer Center(Cleveland,OH,USA)から入手し、CWRU Animal Core Facilityで飼育した。高濃度Matrigel(Corning,Tewksbury,MA)中の300万個の細胞を、腫瘍接種に使用した。LNCaP細胞を、マウスの左側腹部に皮下接種した。4週間後、PC3細胞をPETイメージングのために同じマウスの右側腹部に接種した。
放射性同位体64Cu(II)は、University of Wisconsin-Madison(Madison,WI)から入手した。ZD2-PEG-DOTAのCu(II)とのキレート化は、放射性標識と同様の条件で0.1N HCl水溶液中の非放射性CuCl2を用いて最初に試験した。PBS緩衝液(pH7.4)中のZD2-DA-DOTAおよびCuCl2溶液の等モルを混合し、45℃で30分間撹拌した。ZD2-DA-(Cu-DOTA)の形成は、MALDI-TOF質量分析によって検証された(M+1:1487.8、実測;1486.04、計算)。放射性標識のために、10mCiの64Cu(II)を200μLの0.1N HClに溶解した。20マイクロリットルの64Cu(II)溶液(約1mCi)を1.5mLマイクロ遠心チューブ中で480μLのZD2-DA-DOTA(0.05mg/mL、大過剰、PBS)と混合した。次に、容器は、断続的に振とうしながら45℃で30分間加熱して維持した。溶液の最終pHは、注射前にNaOH溶液を使用して中性に調整した。
すべてのインビボイメージング試験は、CWRU Animal Research Committee(動物研究委員会)が承認したプロトコルおよびガイドラインに従って実行された。マウスは、酸素中2%イソフルランで麻酔し、約200μCi[約7.4MBq]のZD2-DA-64Cu(DOTA)を、尾静脈を介して注射した。マウスは、4時間および22時間の取り込み期間のPETスキャン(Inveon microPET,Siemens Medical Solutions USA Inc.)の後に10分間の静的PETスキャンを受けた。画像は、3Dヒストグラムおよびズーム係数1.0で3D-OSEMを使用して再構成した(2回の反復とそれに続く18回反復のMAP)。CTスキャン(Siemens Medical Solutions USA Inc.)を、解剖学的同時登録のためにPET処置後に実施した。AMIDEバージョン1.0.557およびAMIRAソフトウェアを使用してPET/CT画像gを分析した。ROIをPC3およびLNCaP腫瘍について描画して、非特異的(筋肉)結合に対する特異的結合の比を計算した。
注射後22時間の最後のマイクロPET/CTイメージングの後、3匹のマウスを安楽死させ、器官および血液を収集して秤量し、放射能をガンマカウンターで決定した。組織1グラムあたりの注射量の割合は、注射量の2%を含む標準を使用して計算した。
画像取得後、マウスを安楽死させた。腫瘍を採取し、最適な切断温度メディウムに包埋し、-80℃で凍結し、5μmで凍結切片化し、冷アセトンで透過処理した。組織を、PBS中のウシ血清アルブミン(1%)によって室温で1時間ブロックした。抗EDB-FN BC1抗体(Abcam,Cambridge,MA)を、PC3およびLNCaP腫瘍の組織切片とともにインキュベートした。広範に洗浄した後、二次抗マウスAlexa Fluor488抗体を1時間インキュベートした。組織切片を、4’6-ジアミジノ-2-フェニル-インドール(Thermo Fisher,Waltham,MA)を添加したProlong Gold退色防止封入剤によって対比染色した。染色された組織は、Olympus FV1000共焦点レーザー走査型顕微鏡で画像化した。
ZD264Cu-DOTAコンジュゲートは、固相ペプチド化学を使用してZD2ペプチドを大環状キレートDOTAにコンジュゲートさせ、続いて64CuCl2との錯体形成によって合成した(図1)。8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸の2回反復を有する短いスペーサーを、ペプチドとキレート剤との間に導入した。標的化配位子ZD2-DA-DOTAは、分取高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製し、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析によって特性評価した[m/z=1425.8(M+1)、実測;1425.5、計算]。標的化PETプローブの調製は、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)緩衝液(pH7.4)中のZD2-DA-DOTAおよび希HCl(0.1N)中の非放射性CuCl2の等モルの45℃で30分間の錯体形成によって実証され、同じ条件を放射性標識のために使用した。ZD2-DA-(Cu-DOTA)の形成は、MALDI-TOF質量分析によって検証された[m/z=1487.8(M+1)、実測;1486.04、計算]。
本発明者らは、EDB-FNは、ヒト膵臓癌(PaCa)標本およびマウスPaCaモデルからのPaCa組織で高度に発現されており、どちらの事例でも正常な膵臓組織では発現していないことを示した。PaCa腫瘍ECMにおけるEDB-FNの存在は、高感度の分子イメージングおよびPaCa診断のために標的化トレーサーの迅速かつ特異的な結合を可能にする。EDBフラグメントのペプチド配列は、すべての哺乳動物種で保存されている。
材料
ペプチド合成のための保護アミノ酸は、Novabiochem(Burlington,MA,USA)から購入した。N、N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)は、MP Biomedical LLC(Santa Ana,CA,USA)から購入した。O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)は、Anaspec Inc(Fremont,CA,USA)から購入した。Fmoc-6-アミノヘキサン酸は、Chem-IMPEX International(WD,IL,USA)から購入した。t-ブチルブロモアセテートは、Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)から購入した。他のすべての化学試薬は、Thermo Fisherから購入した。1H-NMRスペクトルは、内部標準としてTMSを使用して、500MHz Varian Inova NMR分光計(供給者および住所)で取得した。マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型(MALDI-TOF)質量スペクトルは、Voyager DE-STR分光計(PerSeptive BioSystems)で、マトリックスとして2,5-ジヒドロキシ安息香酸を用いた線形モードで取得した。ZORBAX 300 SB-C18カラムセミ分取HPLCを備えたAgilent 1100を、以下の条件で配位子の精製のために使用した:溶離液A、H2O/TFA(0.1%);B、MeCN/TFA(0.1%);0%Bで15分、0~50%Bで30分、50%Bで5分、50%~100%Bで2分、100%Bで5分、流速2mL/分、210nmでUV検出。Gaは、0.1M HClで溶離された68Ge/68Gaジェネレータ(ITG isotope technologies Garching GmbH,Germany)から得た。
1,4-ビス(tert-ブトキシカルボニルメチル)-1,4,7-トリアザノナンの合成
1,4,7-トリアザシクロノナン(1.5g、11.62mmol)を氷浴中の無水CHCl3(15mL)に溶解し、CHCl3(30mL)中のブロモ酢酸tert-ブチル(4.98g、25.56mmol)を1.5時間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をDI水(15mL)で処理し、1M HClでpH3に調整し、エーテル(50mL×2)で抽出した。有機相を除去し、水相を1M NaOHでpH8~9に調整し、CH2Cl2(25mL×3)で再度抽出した。最後に、有機相を蒸発させて生成物を得た。収率:36%、1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.48(s,18H),2.79(s,4H),3.03~3.07(m,4H),3.24(s,4H),3.37(s,4H),9.46(s,H).
1,4-ビス(tert-ブトキシカルボニルメチル)-1,4,7-トリアザノナン(0.3g、0.84mmol)およびブロモ酢酸(0.415g、3mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、水(3mL)のK2CO3(0.53g、3.84mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。次に、残留物を水に溶解し、1M HClによってpH4に調整した。回転蒸発によって水を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチルが6.5:3.5)によって精製した。収率:64%、1H NMR(500MHz,D2O):δ=1.48(s,18H),2.84(s,4H),3.08(m,4H),3.35(s,4H),3.47(s,4H).
ZD2-HAは、固相化学を使用して合成した。10mLの無水DMF中の6-アミノヘキサン酸(1.5当量)、HBTU(1.5当量)、DIPEA(1.5当量)の混合物をペプチド合成(0.5mmolペプチド)の最後に樹脂に加え、ニンヒドリンが変色しなくなるまで振とうした(カイザー試験)。次に、樹脂をDMF(10mL×3)およびDCM(10mL×3)を使用して洗浄した。続いて、TFA:H2O:TIBS(96.5:2.5:1)のカクテルを使用して、ZD2-HAを樹脂から3時間切断した。ZD2-HAを冷エチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離して凍結乾燥した。生成物をMALDI-TOF質量分析によって特性評価した:[M]について計算したm/z、C47H83N15O18、1146.25;実測(M+H+)、1147.56。
10mLのNaAc-Ac緩衝液(0.1M、pH5.5)に溶解したZD2-HA-NOTA(0.11g、0.1mmol)の溶液に、Ga(NO3)3(0.076g、0.3mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、最後に、生成物は分取HPLCを使用して精製し、凍結乾燥して、綿状の白色粉末を得た。収率:43%。生成物をMALDI-TOF質量分析によって特性評価した:[M]について計算したm/z、C47H81GaN15O18、1212.51;実測(M+H+)、1213.54。
化学および放射化学
ZD2-HA-NOTAの合成を図6に示した。NOTA-ビス(t-Buエステル)は、出発物質としてTACNから、2回の置換によって調製した。次に、前駆体ZD2-HA-NOTAは、固相ペプチドを使用してNOTA-ビス(t-Buエステル)およびZD2-HAとコンジュゲートすることによって成功裏に合成され、RP-HPLCによって精製されている。精製されたZD2-HA-NOTAは、MALDI-TOF(m/z=1147.56)およびHPLC(純度:約98%)によって特性評価した。NatGa-ZD2-HA-NOTAも調製され、MALDI-TOF(m/z=1213.54)およびRP-HPLC(純度:約96%)によって特性評価した。
EDB-FNの発現は、BXPC3、Capan-1、Panc10.05、およびPanc-1細胞を含む4つの異なるヒト膵臓癌細胞株で、ウエスタンブロッティングによって最初に実証された。これらのヒトPaCa細胞株は、前臨床試験においてマウスPaCa癌モデルを展開するために一般的に使用されている。試験したすべての癌細胞株は、EDB-FNの高発現を有する、図9A。腫瘍モデルは、ATCCの説明に従って、雌ヌードマウスの脇腹における癌細胞の皮下移植によって発達させた。EDB-FNの発現は、BC-1抗EDB-FNモノクローナル抗体を用いた免疫蛍光染色を使用して、ヒトPaCa細胞の腫瘍異種移植片において実証される。図9Bに示すように、EDB-FNの実質的な発現は4つのPaCaサブタイプすべてで観察され、正常な膵臓および筋肉では発現は観察されず、報告された結果と一致した。EDB-FNの高発現が、PaCa腫瘍のECMで観察された。結果は、EDB-FNがPaCa細胞および腫瘍によって高度に発現され、PaCaの分子イメージングおよび検出のための有望な腫瘍性タンパク質標的であることを示す。
ZD2ペプチド(Thr-Val-Arg-The-Ser-Ala-Asp)標的化蛍光トレーサーZD2-Cy5.5は、PaCa腫瘍におけるEDB-FNとのペプチドの結合を評価するために報告された方法に従って合成した。膵臓癌におけるEDB-FNとのZD2ペプチドの結合特異性は、上記の腫瘍異種移植片の腫瘍スライドとのZD2-Cy5.5のインキュベーションによって試験されている。図10に示されるように、ZD2-Cy5.5(赤)の強い結合が、図9Bにおける免疫蛍光染色と同様に、試験した4つの腫瘍組織すべてにおいて観察された。ZD2-Cy5.5の正常な膵臓および筋肉との有意な結合は観察されなかった。PaCaにおけるEDB-FNとのZD2-Cy5.5の強い結合は、BC-1抗EDB-FNモノクローナル抗体(BC-1/ZD2)によってブロックされた。BC-1抗体、続いてZD2-Cy5.5(BC-1/ZD2)とプレインキュベートしたPaCa標本では、赤色蛍光染色はほとんど観察されなかった。結果は、ZD2-Cy5.5およびBC-1の両方が腫瘍組織において同じEDB-FNタンパク質標的に特異的に結合することを示唆する。ZD2ペプチドは、PaCa腫瘍におけるEDB-FNの特異的結合のための有望な標的化剤である。
ヒト膵臓癌におけるEDB-FN発現は、ヒト膵臓癌標本をZD2-Cy5.5で染色することによって示される。図11に示すように、強い赤色蛍光がヒトPaCa標本で観察され、正常な膵臓ではほとんど蛍光が観察されないが、ある程度の蛍光強度が前癌性膵臓上皮内新生物で示された。蛍光強度は、PaCaにおける高いEDB-FN発現、前癌組織における低い発現、および正常な膵臓における無発現を示唆する。
EDB-FNの高感度分子イメージングおよびPaCaの検出におけるZD2-(68Ga-NOTA)の有効性
を、Capan1およびBXPC3ヒトPaCa異種移植片を担持するマウスモデルにおいてマイクロPET/CTで評価した。腫瘍モデルは、C.1と同様に雌ヌードマウスで展開した。上記の方法を使用して合成されたトレーサーは、マウスあたり300μCiの用量で静脈内注射した。図12は、トレーサーの注射後1時間および2時間で、腫瘍を示す代表的な2D冠状PET/CT画像を示す。トレーサーの強い取り込みが、腫瘍および膀胱において両時点で観察された。正常な組織および器官、特に脳、肝臓、および肺において、取り込みは注射後1時間でほとんど観察されなかった。バックグラウンドノイズが注射後2時間でわずかに増加したが、おそらく放射能の低下およびスキャン時間の延長に起因する。両方の腫瘍のシグナル強度は、注射後1時間および2時間の筋肉におけるシグナル強度の約5倍だった。三次元PET画像はまた、腫瘍への強い取り込みを、腎臓および膀胱以外の周囲の正常組織および器官への非特異的な取り込みをほとんど伴わずに示した、図13。腎臓および膀胱の高いシグナル強度は、トレーサーが主に腎臓濾過を介して排泄されることを示す。これらの結果は、EDB-FNの分子イメージングおよびPaCaの早期検出におけるZD2-(68Ga-NOTA)の有効性および高い特異性を実証し、さらにPaCaにおけるEDB-FNの特異的発現を検証する。ZD2ペプチド標的化68Gaキレートは、臨床診療における膵臓癌の高感度な早期検出のために有望である。
ZD2-HBED-CCの合成
ZD2ペプチドは、標準的な固相化学を使用して合成した。次に、HBED-CC-トリス(tBu)エステルを樹脂上のZD2ペプチドのN末端にコンジュゲートさせた。その後、TFA/水/TIBS(96.5/2.5/1)のカクテルを使用して、ペプチドを樹脂から切断した。生成物をエチルエーテル中で沈殿させ、分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、MALDI-TOF質量分析によって特性評価した。(M+1)m/z、実測で1264.02;C55H82N12O22について計算で1264.32。
ZD2ペプチドは、標準的な固相化学を使用して合成した。次に、Fmoc-6-アミノヘキサン酸を樹脂上のZD2ペプチドのN末端にコンジュゲートさせた。その後、HBED-CC-トリス(tBu)エステルをペプチドと反応させ、TFA/水/TIBS(96.5/2.5/1)のカクテルを使用して樹脂からの切断を続けた。生成物ZD2-AH-HBED-CCをエチルエーテル中で沈殿させ、分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、MALDI-TOF質量分析によって特性評価した。(M+1)m/z、実測で1377.1;C61H93N13O23について計算で1377.48。
配位子、リンカーのないZD2-HBED-CC、および硝酸ガリウムをPBS中で90℃、2分間混合した。次に、生成物ZD2-(Ga-HBED-CC)を分取HPLCで精製し、MALDI-TOF質量分析で特性評価した。(M+1)m/z、実測で1329.8;C55H79GaN12O22について計算で1329.47。
配位子、リンカーのあるZD2-HBED-CC、および硝酸ガリウムをPBS中で90℃、2分間混合した。次に、生成物ZD2-AH-(Ga-HBED-CC)を分取HPLCで精製し、MALDI-TOF質量分析で特性評価した。(M+1)m/z、実測で1442.9;C61H90GaN13O23について計算で1442.55。
すべてのインビボイメージング試験は、CWRU Animal Research Committee(動物研究委員会)が承認したプロトコルおよびガイドラインに従って実行された。BxPC3またはCapan-1ヒト膵臓異種移植片を担持するマウスを、酸素中の2%イソフルランで麻酔した。トレーサーZD2-(68Ga-HBED-CC)またはZD2-AH-(68Ga-HBED-CC)を、100~300μCi[5.3~13.0MBq]の用量で尾静脈から注射した。次に、マウスは、30分または60分の取り込み期間後に、10分または20分の静的PETスキャン(Inveon microPET,Siemens Medical Solutions USA Inc.)を受けた。すべてのPET処置の後に、解剖学的同時登録のためにCTスキャンを続けた。PET/CT画像は、Inveon Research Workplaceバージョン3.0およびHorosソフトウェアを使用して分析した。関心対象領域(ROI)は、腫瘍、主要器官、および筋肉について描画して、特異的および非特異的な組織取り込みの比率を計算した。画像は、3D-OSEMを2回反復、続いてMAPを18回反復で用いて、ズーム係数1.0の3D再構成で処理した。
本発明を説明しているように、以下が請求される。
Claims (24)
- 前記リンカーが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、環状、および/または複素環式リンカーである、請求項1に記載のプローブ。
- 前記リンカーが、前記ペプチドと造影剤を共有結合させるアルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーを含む、請求項1に記載のプローブ。
- 前記造影剤が、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)またはその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカン四酢酸(DOTA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカン-1,4,7-三酢酸(DO3A)およびその誘導体、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン四酢酸(TRITA)およびその誘導体、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸(TETA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカンテトラメチル酢酸(DOTMA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカン-1,4,7-トリメチル酢酸(DO3MA)およびその誘導体、N,N’,N’’,N’’’-テトラホスホナトメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(DOTP)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(メチレンメチルホスホン酸)(DOTMP)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(メチレンフェニルホスホン酸)(DOTPP)、N,N’-エチレンジ-L-システイン、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸(NOTA)、1,4,7-トリアザシクロノナン(TACN)、N,N’-ビス(2-ヒドロキシ-5-(エチレン-ベータ-カルボキシ)ベンジル)エチレンジアミンN,N’-二酢酸(HBED-CC)、ならびにそれらの誘導体のうちの少なくとも1つを含む、金属キレート剤を含む、請求項1に記載のプローブ。
- 以下の式であって、
式中、
P1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、および配列番号24からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
R1が、任意選択的なリンカーであり、存在する場合、アルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーであり、
Mが、67Ga、68Ga、64Cu、99mTc、111In、89Zr、90Y、153Sm、もしくは89Srからなる群から選択される金属、またはそれらの塩である、式を有する、請求項1に記載のプローブ。 - 癌細胞および/または癌細胞侵攻性を検出、監視、および/またはイメージングする方法であって、
対象の組織をPET/SPECTプローブと接触させることであって、前記分子プローブが、以下の式を含み、
式中、Pが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、およびそれらのレトロインベルソ型アミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、Cが、PET/SPECT造影剤であり、Lが、前記ペプチドを前記PET/SPECT造影剤に共有結合させる任意選択的なリンカーである、接触させることと、
前記PET/SPECTプローブを、前記対象の前記組織において検出することと、を含む、方法。 - 前記組織における癌細胞の位置および/または分布を、前記PET/SPECTプローブを検出することによって検出する、請求項6に記載の方法。
- 前記接触させるステップが、インビボである、請求項6に記載の方法。
- 前記プローブが、癌を有するか、または有することが疑われる対象に全身投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、精巣癌、神経膠芽細胞腫、肉腫、骨癌、脳癌、頭頸部癌、または皮膚癌のうちの少なくとも1つを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記対象が、癌を有し、前記PET/SPECTプローブが、前記対象の前記組織に投与されて癌侵攻性を決定する、請求項6に記載の方法。
- 前記リンカーが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、環状、および/または複素環式リンカーである、請求項6に記載の方法。
- 前記リンカーが、前記ペプチドと造影剤を共有結合させるアルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記造影剤が、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)またはその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカン四酢酸(DOTA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカン-1,4,7-三酢酸(DO3A)およびその誘導体、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン四酢酸(TRITA)およびその誘導体、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸(TETA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカンテトラメチル酢酸(DOTMA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカン-1,4,7-トリメチル酢酸(DO3MA)およびその誘導体、N,N’,N’’,N’’’-テトラホスホナトメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(DOTP)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(メチレンメチルホスホン酸)(DOTMP)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(メチレンフェニルホスホン酸)(DOTPP)、N,N’-エチレンジ-L-システイン、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸(NOTA)、1,4,7-トリアザシクロノナン(TACN)、N,N’-ビス(2-ヒドロキシ-5-(エチレン-ベータ-カルボキシ)ベンジル)エチレンジアミンN,N’-二酢酸(HBED-CC)、ならびにそれらの誘導体のうちの少なくとも1つを含む、金属キレート剤を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記PET/SPECTプローブが、以下の式を有し、
式中、
P1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、およびそれらのレトロインベルソ型アミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
R1が、任意選択的なリンカーであり、存在する場合、アルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーであり、
Mが、67Ga、68Ga、64Cu、99mTc、111In、89Zr、90Y、153Sm、もしくは89Srからなる群から選択される金属、またはそれらの塩である、請求項6に記載の方法。 - 膵臓癌細胞および/または膵臓癌細胞侵攻性を検出、監視、および/またはイメージングする方法であって、
対象の組織をPET/SPECTプローブと接触させることであって、前記分子プローブが、以下の式を含み、
式中、Pが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、およびそれらのレトロインベルソ型アミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、Cが、PET/SPECT造影剤であり、Lが、前記ペプチドを前記PET/SPECT造影剤に共有結合させる任意選択的なリンカーである、接触させることと、
前記PET/SPECTプローブを、前記対象の前記組織において検出することと、を含む、方法。 - 前記組織における癌細胞の位置および/または分布を、前記PET/SPECTプローブを検出することによって検出する、請求項16に記載の方法。
- 前記接触させるステップが、インビボである、請求項16に記載の方法。
- 前記プローブが、癌を有するか、または有することが疑われる対象に全身投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記対象が、癌を有し、前記PET/SPECTプローブが、前記対象の前記組織に投与されて癌侵攻性を決定する、請求項16に記載の方法。
- 前記リンカーが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、環状、および/または複素環式リンカーである、請求項16に記載の方法。
- 前記リンカーが、前記ペプチドと造影剤を共有結合させるアルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記造影剤が、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)またはその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカン四酢酸(DOTA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカン-1,4,7-三酢酸(DO3A)およびその誘導体、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン四酢酸(TRITA)およびその誘導体、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸(TETA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカンテトラメチル酢酸(DOTMA)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザドデカン-1,4,7-トリメチル酢酸(DO3MA)およびその誘導体、N,N’,N’’,N’’’-テトラホスホナトメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(DOTP)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(メチレンメチルホスホン酸)(DOTMP)およびその誘導体、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(メチレンフェニルホスホン酸)(DOTPP)、N,N’-エチレンジ-L-システイン、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸(NOTA)、1,4,7-トリアザシクロノナン(TACN)、N,N’-ビス(2-ヒドロキシ-5-(エチレン-ベータ-カルボキシ)ベンジル)エチレンジアミンN,N’-二酢酸(HBED-CC)、ならびにそれらの誘導体のうちの少なくとも1つを含む、金属キレート剤を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記PET/SPECTプローブが、以下の式を有し、
式中、
P1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、およびそれらのレトロインベルソ型アミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
R1が、任意選択的なリンカーであり、存在する場合、アルキレン、アルキレンオキシド、アリーレン、またはアルキレンアリーレンリンカーであり、
Mが、67Ga、68Ga、64Cu、99mTc、111In、89Zr、90Y、153Sm、もしくは89Srからなる群から選択される金属、またはそれらの塩である、請求項16に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962793789P | 2019-01-17 | 2019-01-17 | |
US62/793,789 | 2019-01-17 | ||
PCT/US2020/014110 WO2020150617A2 (en) | 2019-01-17 | 2020-01-17 | Peptide pet/spect probes specific to oncoproteins in tumor extracellula matrix |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022517662A true JP2022517662A (ja) | 2022-03-09 |
JPWO2020150617A5 JPWO2020150617A5 (ja) | 2023-01-26 |
Family
ID=71614081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021541620A Pending JP2022517662A (ja) | 2019-01-17 | 2020-01-17 | 腫瘍細胞外マトリックスにおける腫瘍性タンパク質に特異的なペプチドpet/spectプローブ |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220160903A1 (ja) |
EP (1) | EP3911373A4 (ja) |
JP (1) | JP2022517662A (ja) |
KR (1) | KR20210115003A (ja) |
CN (1) | CN113727737A (ja) |
AU (1) | AU2020208492A1 (ja) |
CA (1) | CA3127188A1 (ja) |
WO (1) | WO2020150617A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112574280B (zh) * | 2020-12-21 | 2022-05-17 | 北京大学第一医院 | 一种双酶体系探针及其应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9011816B2 (en) * | 2011-03-25 | 2015-04-21 | Case Western Reserve University | Fibronectin targeting contrast agent |
WO2013106824A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Epherin receptor targeting agents |
WO2016022597A1 (en) * | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Case Western Reserve University | Targeting peptides and methods of use |
US10925980B2 (en) * | 2014-08-04 | 2021-02-23 | Case Western Reserve University | Molecular probes and methods of use |
-
2020
- 2020-01-17 JP JP2021541620A patent/JP2022517662A/ja active Pending
- 2020-01-17 CA CA3127188A patent/CA3127188A1/en active Pending
- 2020-01-17 CN CN202080021838.2A patent/CN113727737A/zh active Pending
- 2020-01-17 WO PCT/US2020/014110 patent/WO2020150617A2/en unknown
- 2020-01-17 EP EP20741042.4A patent/EP3911373A4/en active Pending
- 2020-01-17 KR KR1020217025921A patent/KR20210115003A/ko unknown
- 2020-01-17 US US17/424,104 patent/US20220160903A1/en active Pending
- 2020-01-17 AU AU2020208492A patent/AU2020208492A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020150617A2 (en) | 2020-07-23 |
CA3127188A1 (en) | 2020-07-23 |
US20220160903A1 (en) | 2022-05-26 |
EP3911373A4 (en) | 2023-01-25 |
AU2020208492A1 (en) | 2021-08-12 |
KR20210115003A (ko) | 2021-09-24 |
WO2020150617A8 (en) | 2021-02-18 |
CN113727737A (zh) | 2021-11-30 |
EP3911373A2 (en) | 2021-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7393485B2 (ja) | 前立腺特異的膜抗原(psma)の標識インヒビター、前立腺癌の治療のための画像化剤および薬剤としてのその使用 | |
US10653801B2 (en) | Targeting peptides and methods of use | |
US9333272B2 (en) | Fibrin binding peptide conjugates for diagnostic and therapeutic applications | |
Tanaka et al. | PET (positron emission tomography) imaging of biomolecules using metal–DOTA complexes: a new collaborative challenge by chemists, biologists, and physicians for future diagnostics and exploration of in vivo dynamics | |
US20220202966A1 (en) | Positron emitting radionuclide labeled peptides for human upar pet imaging | |
KR100896983B1 (ko) | 펩티드-기재 화합물 | |
Kumar et al. | In vitro and in vivo evaluation of 64Cu-radiolabeled KCCYSL peptides for targeting epidermal growth factor receptor-2 in breast carcinomas | |
US20240156995A1 (en) | Molecular probes and methods of use | |
US11766414B2 (en) | Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy | |
US9200017B2 (en) | Multimodal imaging of fibrin | |
CN107847618A (zh) | Hbed‑二膦酸盐/酯、其放射金属轭合物和它们作为治疗诊断剂的用途 | |
JP2008531988A (ja) | 放射性標識ガリウム錯体、その合成法並びに悪性腫瘍におけるegfr発現のpetイメージングにおける使用 | |
JP2022517662A (ja) | 腫瘍細胞外マトリックスにおける腫瘍性タンパク質に特異的なペプチドpet/spectプローブ | |
Yu et al. | 99mTc-labeled iRGD for single-positron emission computed tomography imaging of triple-negative breast cancer | |
US20200147244A1 (en) | Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making | |
US9889213B2 (en) | Multimodal imaging of fibrin | |
US11733246B2 (en) | Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (FOLR1) | |
WO2024046469A1 (zh) | 环肽及其制备方法、包括其的复合物、及其用途 | |
JP7465576B2 (ja) | 放射性同位体をキレート化し、psma受容体を標的とする特異的分子で修飾された表面を有するポリマーナノ粒子を調製するプロセスおよびその使用 | |
Wirtz | Development of biomarkers for molecular imaging and endoradiotherapy of prostate cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230113 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230113 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230124 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240109 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240405 |