JP2022513532A - 視覚障害における、機械受容チャネルの方法、組成物及び用途、並びに機械受容チャネルの他の用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年12月31日に出願された米国仮出願第62/786,955号の利益を主張し、同仮出願は参照により、本明細書に組み込まれる。
本明細書に電子的に提出されたテキストフィールドの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読フォーマットコピー(ファイル名:CHINENYE_SL_2019.txt、記録日:12/04/19、ファイルサイズ9キロバイト)。
本発明は、一般に、目及び他の器官の異なる障害の治療における機械受容チャネルの新規な方法、組成物、及び用途に関する。具体的には、本発明は、緑内障、ドライアイ、及び機械的又は浸透圧ストレスを起こしやすい細胞が関与する他の疾患の治療における、トランスジェニック圧力調節因子及び代替的な流出作動装置としての、大きなコンダクタンスの固有特性を有する機械受容チャネル(MscL)の活用に関する。更に、本発明は、内部及び外部の機械的刺激によって誘発される分子導入のための機械受容チャネルの活用に関する。
Met Leu Pro Gln Gln Val Gly Phe Val Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Cys Cys Ala Ser Gly Met Ser Ile Ile Lys Glu Phe Arg Glu Phe Ala Met Arg Gly Asn Val Val Asp Leu Ala Val Gly Val Ile Ile Gly Ala Ala Phe Gly Lys Ile Val Ser Ser Leu Val Ala Asp Ile Ile Met Pro Pro Leu Gly Leu Leu Ile Gly Gly Ile Asp Phe Lys Gln Phe Ala Val Thr Leu Arg Asp Ala Gln Gly Asp Ile Pro Ala Val Val Met His Tyr Gly Val Phe Ile Gln Asn Val Phe Asp Phe Leu Ile Val Ala Phe Ala Ile Phe Met Ala Ile Lys Leu Ile Asn Lys Leu Asn Arg Lys Lys Glu Glu Pro Ala Ala Ala Pro Ala Pro Thr Lys Glu Glu Val Leu Leu Thr Glu Ile Arg Asp Leu Leu Lys Glu Gln Asn Asn Arg Ser(配列番号:1)
Met Leu Pro Gln Gln Val Gly Phe Val Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Cys Cys Ala Ser Gly Met Leu Lys Gly Phe Lys Glu Phe Leu Ala Arg Gly Asn Ile Val Asp Leu Ala Val Ala Val Val Ile Gly Thr Ala Phe Thr Ala Leu Val Thr Lys Phe Thr Asp Ser Ile Ile Thr Pro Leu Ile Asn Arg Ile Gly Val Asn Ala Gln Ser Asp Val Gly Ile Leu Arg Ile Gly Ile Gly Gly Gly Gln Thr Ile Asp Leu Asn Val Leu Leu Ser Ala Ala Ile Asn Phe Phe Leu Ile Ala Phe Ala Val Tyr Phe Leu Val Val Leu Pro Tyr Asn Thr Leu Arg Lys Lys Gly Glu Val Glu Gln Pro Gly Asp Thr Gln Val Val Leu Leu Thr Glu Ile Arg Asp Leu Leu Ala Gln Thr Asn Gly Asp Ser Pro Gly Arg His Gly Gly Arg Gly Thr Pro Ser Pro Thr Asp Gly Pro Arg Ala Ser Thr Glu Ser Gln(配列番号No:2)
Met Leu Pro Gln Gln Val Gly Phe Val Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Cys Cys Ala Ser Gly Met Leu Lys Glu Phe Lys Glu Phe Ala Leu Lys Gly Asn Val Leu Asp Leu Ala Ile Ala Val Val Met Gly Ala Ala Phe Asn Lys Ile Ile Ser Ser Leu Val Glu Asn Ile Ile Met Pro Leu Ile Gly Lys Ile Phe Gly Ser Val Asp Phe Ala Lys Glu Trp Ser Phe Trp Gly Ile Lys Tyr Gly Leu Phe Ile Gln Ser Val Ile Asp Phe Ile Ile Ile Ala Phe Ala Leu Phe Ile Phe Val Lys Ile Ala Asn Thr Leu Met Lys Lys Glu Glu Ala GluGlu Glu Ala Val Val Glu Glu Asn Val Val Leu Leu Thr Glu Ile Arg Asp Leu Leu Arg Glu Lys Lys(配列番号:3)
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Met Leu Pro Gln Gln Val Gly Phe Val Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Cys Cys Ala Ser Gly Met Ser Ile Ile Lys Glu Phe Arg Glu Phe Ala Met Arg Gly Asn Val Val Asp Leu Ala Val Gly Val Ile Ile Gly Ala Ala Phe Gly Lys Ile Val Ser Ser Leu Val Ala Asp Ile Ile Met Pro Pro Leu Gly Leu Leu Glu Gly Gly Ile Asp Phe Lys Gln Phe Ala Val Thr Leu Arg Asp Ala Gln Gly Asp Ile Pro Ala Val Val Met His Tyr Gly Val Phe Ile Gln Asn Val Phe Asp Phe Leu Ile Val Ala Phe Ala Leu Phe Met Ala Ile Lys Leu Ile Asn Lys Leu Asn Arg Lys Lys Glu Glu Pro Ala Ala Ala Pro Ala Pro Thr Lys Glu Glu Val Leu Leu Thr Glu Ile Arg Asp Leu Leu Lys Glu Gln Asn Asn Arg Ser(配列番号:5)
Met Leu Pro Gln Gln Val Gly Phe Val Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Cys Cys Ala Ser Gly Met Ser Ile Ile Lys Glu Phe Arg Glu Phe Ala Met Arg Gly Asn Val Val Asp Leu Ala Val Gly Val Ile Ile Gly Ala Ala Phe Gly Lys Ile Val Ser Ser Leu Val Ala Asp Ile Ile Met Pro Pro Leu Gly Leu Leu Ile Gly Gly Ile Asp Phe Lys Gln Phe Ala Val Thr Leu Arg Asp Ala Gln Gly Asp Ile Pro Ala Val Val Met His Tyr Gly Val Phe Ile Gln Asn Val Phe Asp Phe Leu Ile Val Ala Phe Ala Leu Phe Met Ala Ile Lys Leu Ile Asn Thr Leu Asn Arg Lys Lys Glu Glu Pro Ala Ala Ala Pro Ala Pro Thr Lys Glu Glu Val Leu Leu Thr Glu Ile Arg Asp Leu Leu Lys Glu Gln Asn Asn Arg Ser(配列番号:6)
項目
以下の項目は、本明細書で定義される本発明の開示の一部を形成することが理解されるであろう。より具体的には、本明細書の発明は、以下に詳述されるような項目の特徴の組み合わせによって定義されてもよく、当該項目は、本出願の請求項の特徴の組み合わせを修正するために利用されてもよい。
1.哺乳類細胞膜上で発現されるとき、圧力変化を感知し、細胞内圧力又は水性流体及び治療分子に限定されない分子の輸送を調節する、MscL1タンパク質を含み、MscL1タンパク質が配列番号1を有する、MscL1タンパク質及びその生成された部位に特異的な突然変異体の合成ポリペプチド配列。
2.1つ以上の単独の変異又は変異の組み合わせが、圧力感受性、孔径、ゲート開閉、又は動態を調節し、変異及び/又は欠失が、
MscL配列(配列番号1)の位置113におけるアミノ酸Iに対応するアミノ酸残基におけるIからLへの置換が、非常に低い圧力下で超音波により活性化された音波応答を増感させることと、
MscLチャネルの孔径を調節して、チャネルを介して輸送され得る分子のサイズを制御する、MscL(配列番号1)の位置131におけるアミノ酸Aに対応するアミノ酸残基における、AからH又はCへの置換、
MscLのナノバルブのサイズを調節し、ナノバルブを介した拡散及び能動輸送を制御する、MscL(配列番号1)の位置133におけるアミノ酸Aに対応するアミノ酸残基における、AからH又はCへの置換、
MscL(配列番号1)の位置43におけるアミノ酸Gに対応するアミノ酸残基における、Gから任意の他の19の天然起源のアミノ酸への置換が、低閾値で活性化される伸張力に対する感受性高進及び圧力感受性上昇をもたらすことと、
MscLチャネル動態及び機械的感受性を制御するために、MscL(配列番号1)の位置70におけるアミノ酸Iに対応するアミノ酸残基における、Iから任意の他の19の天然起源のアミノ酸への置換、
圧力感受性を高め、開放時間を短縮する、MscL(配列番号1)の位置44のアミノ酸Vに対応するアミノ酸残基における、VからCへのアミノ酸置換、
圧力感受性を高め、平均開放時間を短縮し、遷移関門を低下させるための、MscL(配列番号1)の位置52におけるアミノ酸Kに対応するアミノ酸残基における、KからD又はEへのアミノ酸置換、
圧力感受性を高め、平均開放時間を短縮し、遷移関門を低下させるための、MscL(配列番号1)の位置77におけるアミノ酸Qに対応するアミノ酸残基における、QからC、P、F、W、Y、又はHへのアミノ酸置換、
より高いゲート開閉閾値に対する感受性を高めるための、MscL(配列番号1)の位置40のアミノ酸Lに対応するアミノ酸残基における、LからCへのアミノ酸置換、
MscLチャネルの機械的感受性及び動態を調整する、MscL(配列番号1)の位置122におけるアミノ酸Kに対応するアミノ酸残基における、Kから任意の負に帯電したアミノ酸への置換、
機能的変更のための、MscL(配列番号1)の位置39又は位置42におけるアミノ酸Dに対応するアミノ酸残基における、Dから任意のアミノ酸への置換、 前記圧力感受性を高め、開放時間を短縮するための、MscL(配列番号1)の位置(複数可)131~133、131~136、又は131~157からのアミノ酸(複数可)の欠失、
から選択されるがそれに限らない、
項目1に記載のタンパク質。
3.哺乳類細胞膜上で発現されるとき、圧力変化を感知し、細胞内圧力又は水性流体及び治療分子に限定されない分子の輸送を調節する、MscL2タンパク質を含み、MscL2タンパク質が配列番号2を有する、MscL2タンパク質及びその生成された部位に特異的な突然変異体の合成ポリペプチド配列。
4.哺乳類細胞膜上で発現されるとき、圧力変化を感知し、細胞内圧力又は水性流体及び治療分子に限定されない分子の輸送を調節する、MscL3タンパク質を含み、MscL3タンパク質が配列番号3を有する、MscL3タンパク質及びその生成された部位に特異的な突然変異体の合成ポリペプチド配列。
5.哺乳類細胞膜上で発現されるとき、圧力変化を感知し、細胞内圧力又は水性流体及び治療分子に限定されない分子の輸送を調節する、MscL4タンパク質を含み、MscL4タンパク質が配列番号4を有する、MscL4タンパク質及びその生成された部位に特異的な突然変異体の合成ポリペプチド配列。
6.細胞内に発現された1つ以上のMscLタンパク質、又は異なるMscLタンパク質(複数可)若しくはMscLモノマーの鎖状体の配列要素のキメラが、シグナルペプチド、小胞体(ER)輸送シグナル、膜輸送シグナル、及びN末端ゴルジ輸出シグナルからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸配列モチーフに融合しており、具体的には、シグナルは、MLPQQVGFVCAVLALVCCASGからなり、
任意選択的に、シグナル配列は、MGRLLALVVGAALVSSAC、MAVPARTCGASRPGPART、又は任意のシグナル伝達ペプチド配列から選択される、
項目1~5のいずれか一項目に記載の合成ポリペプチド配列。
7.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、治療目的のために機械的圧力又は浸透圧に供される、線維柱帯細胞、上皮細胞、及び身体の他の細胞を含む細胞において、張力により活性化される圧力開放弁として使用されるという方法における使用のための、項目1~6のいずれか一項目に記載のタンパク質。
8.MscLホモログ株が、大腸菌、結核菌、コレラ菌、枯草菌、らい菌、緑色硫黄光合成細菌、高度好熱菌、インフルエンザ菌、エルウィニア・カロトボーラ、蛍光菌、ウェルシュ菌、黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌、ラクチス乳酸菌、マルタ熱菌、カウロバクター・クレセンタス、ヒストリチクム菌、有核紡錘菌亜種、ミヤコグサ根粒菌、出血性敗血症菌、軟腐病菌、緑膿菌、ネズミチフス菌、腸チフス菌、ピアス病菌、コリネバクテリウム・グルタミクム、デイノコッカス・ラディオデュランス、乳酸連鎖球菌、青枯病菌、アルファルファ根粒菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ストレプトマイセス・セリカラー、メタノサルシナ・アセチボランス、リステリア・イノキュア、リステリア・モノサイトゲネスに由来するMscLを含むが、ただしそれらに限らない、項目7のタンパク質。
9.機械受容チャネル(例えば、MscL)が、ウイルスベクター又は非ウイルス的方法によって送達され、チャネルが、マトリクスGlaタンパク質(MGP)プロモータを任意選択的に含むプロモータを使用することにより、限定されないものの選択された線維柱帯(TM)細胞において、緑内障眼の障害細胞におけるトランスジェニック圧力調節機構として作用する、項目7に記載のタンパク質。
10.ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、及びレンチウイルスから選択されるが、それらに限定されず、標的部位(複数可)への機械受容チャネル促進遺伝子の送達のための非ウイルス的方法が、光、レーザ、超音波、若しくは電界を任意選択的に含む物理的方法、又は脂質キャリア、若しくはDEAA-デキストランを任意選択的に含む化学的方法から選択されるが、それに限定されない、項目9に記載のタンパク質。
11.機械受容チャネルが、代替的な流出アクチュエータとして機能し、かつTMの内皮細胞を通る眼房水の移動における天然のパラサイトーシス及びトランスサイトーシスを補助し、それによって、原発性開放隅角緑内障(POAG)の治療のために流出抵抗を軽減し、眼圧(IOP)を低下させる、項目7に記載のタンパク質。
12.機械受容チャネル、その変異体、及び生成された部位に特異的な突然変異体が、例えば20mmHgより大きい眼内圧力、又は120~200mmHg(収縮期)及び80~110mmHg(拡張期)の動脈内圧力、又は15mmHgより大きい頭蓋内圧、から、限定されないものの選択された生理学的及び非生理学的圧力で活性化される、項目7に記載のタンパク質。
13.機械受容チャネル、その変異体、及び生成された部位に特異的な突然変異体が、超音波作動又は他の物理的摂動を任意選択的に含む外部装置の補助を伴って標的部位で活性化される、項目7に記載のタンパク質。
14.角膜上皮細胞内の機械受容チャネルの発現が、機械的刺激を伴う又は伴わないに関わらず、涙液膜の水相の分泌を強化して、ドライアイ疾患(DED)を緩和する、項目7に記載のタンパク質。
15.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、低血圧及び高血圧の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として動脈系の上皮細胞に使用される、項目7に記載のタンパク質。
16.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、機械受容チャネルが、造血幹細胞で発現される場合に、高血圧及び低血圧関連疾患の治療及び予防において浸透圧調節機構として作用し、浸透圧ショックに対する耐性を有する赤血球を生成する、項目7に記載のタンパク質。
17.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、腎臓結石及び慢性腎疾患の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構又は利尿機構として腎系において使用される、項目7に記載のタンパク質。
18.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、胆石の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される胆汁調節機構として、肝臓系の肝、胆嚢、又は胆管細胞において使用される、項目7に記載のタンパク質。
19.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、浮腫の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として、及び流体のための代替的な流出/流入経路として使用され、前記浮腫が、任意選択的に、受動網膜下浮腫、嚢胞状黄斑浮腫、リンパ浮腫、末梢浮腫、肺水腫、及び足の浮腫、並びに骨関節炎に関連する膝関節及び他の関節の腫張を含むが、これらに限定されない、項目7に記載のタンパク質。
20.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、生殖器系において、勃起機能不全、膣乾燥、良性前立腺肥大症、及び多嚢胞性卵巣症候群の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として、及び流体のための代替的な流出/流入経路として使用される、項目7に記載のタンパク質。
21.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として、及び汗腺の機能不全を任意選択的に含む任意の皮膚関連疾患の治療における流体のための代替的な流出/流入経路として使用される、項目7に記載のタンパク質。
22.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、特発性頭蓋内圧亢進症の治療において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される高分子圧力開放弁として、及び流体のための代替的な流出経路として使用される、項目7に記載のタンパク質。
23.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、眼を含む疾患に対する治療の有効性を高めるために、薬物送達の増強のための、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される細胞内膜貫通ポートとして使用される、項目7に記載のタンパク質。
24.上皮成長因子受容体(EGFR)を任意選択的に含む特定の受容体又はpH環境によって標的化された癌細胞における、機械受容チャネルの発現を利用して、恒常的に開放された「漏れのある」チャネルを生物工学的に作り出すか、又はチャネルを過剰に刺激することによって、細胞死を促進させる、項目7に記載のタンパク質。
25.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、例えば疼痛、てんかん、脳卒中、並びに心血管疾患及び筋ジストロフィーなどの神経疾患を任意選択的に含むがそれらに限らない疾患の治療及び予防のために、例えば神経細胞、心細胞、及び筋細胞などを含む、細胞の刺激に使用される、項目7に記載のタンパク質。
26.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、神経細胞において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化されて、神経活性を調節して、任意選択的に震盪を含む傷害を修復し、神経の再生、学習及び記憶の処理の加速化を強化させるために神経活性を調節する、項目7に記載のタンパク質。
27.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、神経細胞において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化され、休眠状態の神経細胞内の活性を調節して、昏睡状態及び持続的な植物状態からの回復を実現する、項目7に記載のタンパク質。
28.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、血液脳脊髄液(CSF)関門、血液脳関門(BBB)、血液網膜関門、及び血液脊髄関門などの、中枢神経系(CNS)媒介関門において、内部又は外部機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として使用される、項目7に記載のタンパク質。
29.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、内部又は外部機械的刺激によって活性化され、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病を任意選択的に含むがこれらに限定されない神経変性疾患において、例えばβアミロイド、τ及びαシヌクレイン、並びにポリグルタミンのような毒素を、中枢神経系から除去して、血液脳関門(BBB)、血液網膜関門、及び血液脊髄関門を介して血流に流すのを可能にする流出口として使用される、項目7に記載のタンパク質。
30.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、肺細胞において異種発現している機械受容チャネルが、内部又は外部の機械的刺激によって活性化され、炭塵肺(炭鉱労働者の塵肺症)を任意選択的に含むがこれらに限定されない肺疾患において、肺細胞を介して肺胞から毛細血管へ、又はその逆方向で酸素と二酸化炭素とを交換するためのポートとして使用される、第7項に記載のタンパク質。
31.MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、前記機械受容チャネルを発現している前記細胞が、ナノプローブの融合又は接合の有無にかかわらず、外部の機械的力又は磁場を提供する装置によって活性化され、前記外部の機械的力又は磁場の持続時間、周波数、及び強度が、所望の治療結果をもたらすように制御される刺激、分子導入、又は細胞死のために調整可能である、項目7に記載のタンパク質。
Claims (31)
- 哺乳類細胞膜上で発現されるとき、圧力変化を感知し、細胞内圧力又は水性流体及び治療分子に限定されない分子の輸送を調節する、MscL1タンパク質を含み、戦記MscL1タンパク質が配列番号1を有する、MscL1タンパク質及びその生成された部位に特異的な突然変異体の合成ポリペプチド配列。
- 1つ以上の単独の変異又は変異の組み合わせが、圧力感受性、孔径、ゲート開閉、又は動態を調節し、前記変異及び/又は欠失が、
前記MscL配列(配列番号1)の位置113におけるアミノ酸Iに対応するアミノ酸残基におけるIからLへの置換が非常に低い圧力下で超音波により活性化された音波応答を増感させることと、
前記MscLチャネルの孔径を調節して、チャネルを介して輸送され得る分子のサイズを制御する、前記MscL(配列番号1)の位置131におけるアミノ酸Aに対応するアミノ酸残基における、AからH又はCへの置換、
前記MscLのナノバルブのサイズを調節し、ナノバルブを介した拡散及び能動輸送を制御する、前記MscL(配列番号1)の位置133におけるアミノ酸Aに対応するアミノ酸残基における、AからH又はCへの置換、
前記MscL(配列番号1)の位置43におけるアミノ酸Gに対応するアミノ酸残基における、Gから任意の他の19の天然起源のアミノ酸への置換が、低閾値で活性化される伸張力に対する感受性高進及び圧力感受性上昇をもたらすことと、
MscLチャネル動態及び機械的感受性を制御するために、前記MscL(配列番号1)の位置70におけるアミノ酸Iに対応するアミノ酸残基における、Iから任意の他の19の天然起源のアミノ酸への置換、
圧力感受性を高め、開放時間を短縮する、前記MscL(配列番号1)の位置44のアミノ酸Vに対応するアミノ酸残基における、VからCへのアミノ酸置換、
圧力感受性を高め、平均開放時間を短縮し、遷移関門を低下させるための、前記MscL(配列番号1)の位置52におけるアミノ酸Kに対応するアミノ酸残基における、KからD又はEへのアミノ酸置換、
圧力感受性を高め、平均開放時間を短縮し、遷移関門を低下させるための、前記MscL(配列番号1)の位置77におけるアミノ酸Qに対応するアミノ酸残基における、QからC、P、F、W、Y、又はHへのアミノ酸置換、
より高いゲート開閉閾値に対する感受性を高めるための、前記MscL(配列番号1)の位置40のアミノ酸Lに対応するアミノ酸残基における、LからCへのアミノ酸置換、
MscLチャネルの機械的感受性及び動態を調整する、前記MscL(配列番号1)の位置122におけるアミノ酸Kに対応するアミノ酸残基における、Kから任意の負に帯電したアミノ酸への置換、
機能的変更のための、前記MscL(配列番号1)の位置39又は位置42におけるアミノ酸Dに対応するアミノ酸残基における、Dから任意のアミノ酸への置換、
前記圧力感受性を高め、開放時間を短縮するための、前記MscL(配列番号1)の位置(複数可)131~133、131~136、又は131~157からのアミノ酸(複数可)の欠失、
から選択されるがそれらに限らない、
請求項1に記載のタンパク質。 - 哺乳類細胞膜上で発現されるとき、圧力変化を感知し、細胞内圧力又は水性流体及び治療分子に限定されない分子の輸送を調節する、MscL2タンパク質を含み、前記MscL2タンパク質が配列番号2を有する、MscL2タンパク質及びその生成された部位に特異的な突然変異体の合成ポリペプチド配列。
- 哺乳類細胞膜上で発現されるとき、圧力変化を感知し、細胞内圧力又は水性流体及び治療分子に限定されない分子の輸送を調節する、MscL3タンパク質を含み、前記MscL3タンパク質が配列番号3を有する、MscL3タンパク質及びその生成された部位に特異的な突然変異体の合成ポリペプチド配列。
- 哺乳類細胞膜上で発現されるとき、圧力変化を感知し、細胞内圧力又は水性流体及び治療分子に限定されない分子の輸送を調節する、MscL4タンパク質を含み、前記MscL4タンパク質が配列番号4を有する、MscL4タンパク質及びその生成された部位に特異的な突然変異体の合成ポリペプチド配列。
- 細胞内に発現された、1つ以上のMscLタンパク質、又は異なるMscLタンパク質(複数可)若しくはMscLモノマーの鎖状体の配列要素のキメラが、シグナルペプチド、小胞体(ER)輸送シグナル、膜輸送シグナル、及びN末端ゴルジ輸出シグナルからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸配列モチーフに融合しており、具体的には、前記シグナルは、MLPQQVGFVCAVLALVCCASGからなり、
任意選択的に、シグナル配列は、MGRLLALVVGAALVSSAC、MAVPARTCGASRPGPART、又は任意のシグナル伝達ペプチド配列から選択される、
請求項1に記載の合成ポリペプチド配列。 - MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、治療目的のために機械的圧力又は浸透圧に供される、線維柱帯細胞、上皮細胞、及び身体の他の細胞を含む細胞において、張力により活性化される圧力開放弁として使用されるという方法における使用のための、請求項1に記載のタンパク質。
- 前記MscLホモログ株が、大腸菌、結核菌、コレラ菌、枯草菌、らい菌、緑色硫黄光合成細菌、高度好熱菌、インフルエンザ菌、エルウィニア・カロトボーラ、蛍光菌、ウェルシュ菌、黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌、ラクチス乳酸菌、マルタ熱菌、カウロバクター・クレセンタス、ヒストリチクム菌、有核紡錘菌亜種、ミヤコグサ根粒菌、出血性敗血症菌、軟腐病菌、緑膿菌、ネズミチフス菌、腸チフス菌、ピアス病菌、コリネバクテリウム・グルタミクム、デイノコッカス・ラディオデュランス、乳酸連鎖球菌、青枯病菌、アルファルファ根粒菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ストレプトマイセス・セリカラー、メタノサルシナ・アセチボランス、リステリア・イノキュア、リステリア・モノサイトゲネスに由来するMscLを含むが、ただしそれらに限らない、請求項7に記載のタンパク質。
- 前記機械受容チャネル(例えば、MscL)が、ウイルスベクター又は非ウイルス的方法によって送達され、前記チャネルが、マトリクスGlaタンパク質(MGP)プロモータを任意選択的に含むプロモータを使用することにより、限定されないものの選択された線維柱帯(TM)細胞において、緑内障眼の障害細胞におけるトランスジェニック圧力調節機構として作用する、請求項7に記載のタンパク質。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、及びレンチウイルスから選択されるが、それらに限定されず、標的部位(複数可)への機械受容チャネル促進遺伝子の送達のための非ウイルス的方法が、光、レーザ、超音波、若しくは電界を任意選択的に含む物理的方法、又は脂質キャリア、若しくはDEAA-デキストランを任意選択的に含む化学的方法から選択されるが、それに限定されない、請求項9に記載のタンパク質。
- 前記機械受容チャネルが、代替的な流出アクチュエータとして機能し、かつ前記TMの内皮細胞を通る眼房水の移動における天然のパラサイトーシス及びトランスサイトーシスを補助し、それによって、原発性開放隅角緑内障(POAG)の治療のために流出抵抗を軽減し、眼圧(IOP)を低下させる、請求項7に記載のタンパク質。
- 前記機械受容チャネル、その変異体、及び前記生成された部位に特異的な突然変異体が、例えば20mmHgより大きい眼内圧力、又は120~200mmHg(収縮期)及び80~110(拡張期)の動脈内圧力、又は15mmHgより大きい頭蓋内圧、から、限定されないものの選択された生理学的及び非生理学的圧力で活性化される、請求項7に記載のタンパク質。
- 機械受容チャネル、その変異体、及び生成された部位に特異的な突然変異体が、超音波作動又は他の物理的摂動を任意選択的に含む外部装置の補助を伴って標的部位で活性化される、請求項7に記載のタンパク質。
- 角膜上皮細胞内の前記機械受容チャネルの発現が、機械的刺激を伴う又は伴わないに関わらず、涙液膜の水相の分泌を強化して、ドライアイ疾患(DED)を緩和する、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、又はMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、低血圧及び高血圧の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として動脈系の上皮細胞に使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、前記機械受容チャネルが、造血幹細胞で発現される場合に、高血圧及び低血圧関連疾患の治療及び予防において浸透圧調節機構として作用し、浸透圧ショックに対する耐性を有する赤血球を生成する、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、腎臓結石及び慢性腎疾患の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構又は利尿機構として腎系において使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、胆石の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される胆汁調節機構として、肝臓系の肝、胆嚢、又は胆管細胞において使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、浮腫の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として、及び流体のための代替的な流出/流入経路として使用され、前記浮腫が、任意選択的に、受動網膜下浮腫、嚢胞状黄斑浮腫、リンパ浮腫、末梢浮腫、肺水腫、及び足の浮腫、並びに骨関節炎に関連する膝関節及び他の関節の腫張を含むが、これらに限定されない、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、生殖器系において、勃起機能不全、膣乾燥、良性前立腺肥大症、及び多嚢胞性卵巣症候群の治療及び予防において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として、及び流体のための代替的な流出/流入経路として使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として、及び汗腺の機能不全を任意選択的に含む任意の皮膚関連疾患の治療における流体のための代替的な流出/流入経路として使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、特発性頭蓋内圧亢進症の治療において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される高分子圧力開放弁として、及び流体のための代替的な流出経路として使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、眼を含む疾患に対する治療の有効性を高めるために、薬物送達の増強のための、内部又は外部の機械的刺激によって活性化される細胞内膜貫通ポートとして使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- 上皮成長因子受容体(EGFR)を任意選択的に含む特定の受容体又はpH環境によって標的化された癌細胞における、前記機械受容チャネルの前記発現を利用して、恒常的に開放された「漏れのある」チャネルを生物工学的に作り出すか、又はチャネルを過剰に刺激することによって、細胞死を促進させる、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、例えば疼痛、てんかん、脳卒中、並びに心血管疾患及び筋ジストロフィーなどの神経疾患を任意選択的に含むがそれらに限らない疾患の治療及び予防のために、例えば神経細胞、心細胞、及び筋細胞などを含む、細胞の刺激に使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、神経細胞において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化されて、任意選択的に震盪を含む傷害を修復し、神経の再生、学習及び記憶の処理の加速化を強化させるために神経活性を調節する、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、神経細胞において、内部又は外部の機械的刺激によって活性化され、休眠状態の神経細胞内の活性を調節して、昏睡状態及び持続的な植物状態からの回復を実現する、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、血液脳脊髄液(CSF)関門、血液脳関門(BBB)、血液網膜関門、及び血液脊髄関門などの、中枢神経系(CNS)媒介関門において、内部又は外部機械的刺激によって活性化される浸透圧調節機構として使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、異種的に発現された機械受容チャネルが、内部又は外部機械的刺激によって活性化され、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病を任意選択的に含むがこれらに限定されない神経変性疾患において、例えばβアミロイド、τ及びαシヌクレイン、並びにポリグルタミンのような毒素を、中枢神経系から除去して、血液脳関門(BBB)、血液網膜関門、及び血液脊髄関門を介して血流に流すのを可能にする流出口として使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、肺細胞において異種発現している機械受容チャネルが、内部又は外部の機械的刺激によって活性化され、炭塵肺(炭鉱労働者の塵肺症)を任意選択的に含むがこれらに限定されない肺疾患において、肺細胞を介して肺胞から毛細血管へ、又はその逆方向で酸素と二酸化炭素とを交換するためのポートとして使用される、請求項7に記載のタンパク質。
- MscL、MscS、MscK、若しくはMscGを任意選択的に含む細菌性機械受容チャネル、植物性機械受容チャネル(MSL2~10)、TRPV1~TRPV5チャネル、ピエゾチャネル、又はそれらの生成された部位に特異的な突然変異体を任意選択的に含む、前記機械受容チャネルを発現している前記細胞が、ナノプローブの融合又は接合の有無にかかわらず、外部の機械的力又は磁場を提供する装置によって活性化され、前記外部の機械的力又は磁場の持続時間、周波数、及び強度が、所望の治療結果をもたらすように制御される刺激、分子導入、又は細胞死のために調整可能である、請求項7に記載のタンパク質。
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