JP2022511400A - ヒドロキシエチルケルセチングルクロニドを含む医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を含む、ヒドロキシエチルケルセチングリコシドが本明細書において開示される。開示される化合物は、ノルエピネフリンの代謝を阻害し、出産前及び出産後の鬱病を処置することを必要とする対象において、ノルエピネフリンの代謝を阻害し、出産前及び出産後の鬱病を処置するのに有用である。

Description

ヒドロキシエチルルトシドは、植物性化学物質フラボノイドルチンをエチレンオキシドと反応させることによって製造される半合成分子である。米国特許第３，４２０，８１５号を参照されたい。ヒドロキシエチルルトシドは、欧州において過去４０年間にわたって、商標名ＶＥＮＯＲＵＴＯＮ（登録商標）及びＰＡＲＡＶＥＮ（商標）で、慢性静脈不全及び痔疾に使用されてきた。ＶＥＮＯＲＵＴＯＮ（登録商標）の主成分は、７－モノヒドロキシエチルルトシド（モノＨＥＲとも呼ばれる）、７，４’－ジヒドロキシエチルルトシド、７，３’，４’－トリヒドロキシエチルルトシド（トロキセルチンとも呼ばれる）、５，７，３’，４’－テトラヒドロキシエチルルトシド、及び７，３’，４’－トリヒドロキシエチルケルセチンである。Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１１０，１９９－２０６及びｖａｎ Ａｃｋｅｒ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，１１５，１２６０－６４を参照されたい。
ＶＥＮＯＲＵＴＯＮ（登録商標）は、多くの場合、妊婦において１日に数回投与される。Ｔｉｔａｐａｎｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｔｈａｉ，２００１，Ｏｃｔ．８４（１０）１３９５－４００（痔疾の妊婦に１日に２回）、Ｗｉｊａｙａｎｅｇａｒａ，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，１９９２ Ｆｅｂ．，２０，１，５４－６０（９７人の妊婦、１日に２回）、Ｂｅｒｇｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｉｎｔｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，１９７５，３，１８９－９３（合計６９人の妊婦での二重盲検、２８週以降、１日に３回）。
ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物が本明細書において提供される。本化合物は、ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害するために使用することができる。ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物を含む組成物及び方法もまた本明細書において提供される。
一態様は、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物又はその医薬的に許容される塩を含む化合物である。ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、組成物（例えば、医薬組成物）もまた提供される。
別の態様では、本開示は、ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害する方法であって、対象に、化合物（例えば、有効量の化合物）を投与することを含み、化合物は、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物又はその医薬的に許容される塩である、方法を提供する。ノルエピネフリンの代謝を阻害する際に使用するための化合物であって、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物又はその医薬的に許容される塩である、化合物もまた提供される。ノルエピネフリンの代謝を阻害するための医薬の製造のための、ヒドロキシエチルルトシド化合物の代謝産物又はその医薬的に許容される塩の使用もまた提供される。
ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩もまた本明細書において提供される。ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、組成物（例えば、医薬組成物）もまた提供される。
一態様では、本開示は、ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害する方法であって、対象に、ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩（例えば、有効量のヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩）を投与することを含む、方法を提供する。ノルエピネフリンの代謝を阻害する際に使用するための化合物であって、化合物は、ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩である、化合物もまた提供される。ノルエピネフリンの代謝を阻害するための医薬の製造のための、ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドの代謝産物又はその医薬的に許容される塩の使用もまた提供される。
別の態様は、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩を含む化合物である。ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、組成物（例えば、医薬組成物）もまた提供される。
別の態様では、本開示は、ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害する方法であって、対象に、化合物（例えば、有効量の化合物）を投与することを含み、化合物は、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩である、方法を提供する。ノルエピネフリンの代謝を阻害する際に使用するための化合物であって、化合物は、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩である、化合物もまた提供される。ノルエピネフリンの代謝を阻害するための医薬の製造のための、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド化合物又はその医薬的に許容される塩の使用もまた提供される。
別の態様では、本開示は、ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害する方法であって、対象に、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物又はその医薬的に許容される塩を含む有効量の組成物（例えば、医薬組成物）を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、組成物は、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩を含む。
一実施形態では、組成物は、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤と、を含む。
ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害する際に使用するための組成物（例えば、医薬組成物）であって、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物又はその医薬的に許容される塩を含む、組成物もまた提供される。ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害する際に使用するための組成物（例えば、医薬組成物）であって、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、組成物もまた提供される。対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害するための医薬の製造のための、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物又はその医薬的に許容される塩の使用もまた提供される。ノルエピネフリンの代謝を阻害するための医薬の製造のための、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩の使用もまた提供される。
別の態様は、構造式Ｉ：
Figure 2022511400000001
 の化合物又はその医薬的に許容される塩である。構造式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、組成物（例えば、医薬組成物）もまた提供される。
別の態様では、本開示は、ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害する方法であって、対象に、構造式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩（例えば、有効量の化合物）を投与することを含む、方法を提供する。ノルエピネフリンの代謝を阻害する際に使用するための化合物であって、化合物は、構造式Ｉによって表されるか、又はその医薬的に許容される塩である、化合物もまた提供される。ノルエピネフリンの代謝を阻害するための医薬の製造のための、構造式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用もまた提供される。
別の態様は、構造式ＩＩ：
Figure 2022511400000002
 の化合物又はその医薬的に許容される塩である。構造式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、組成物（例えば、医薬組成物）もまた提供される。
別の態様では、本開示は、ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害する方法であって、対象に、構造式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩（例えば、有効量の化合物）を投与することを含む、方法を提供する。ノルエピネフリンの代謝を阻害する際に使用するための化合物であって、構造式ＩＩによって表されるか、又はその医薬的に許容される塩である、化合物もまた提供される。ノルエピネフリンの代謝を阻害するための医薬の製造のための、構造式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用もまた提供される。
例示的な実施形態の説明が以下に続く。
本明細書に記載される化合物は、概ね記載されているものを含み、本明細書に開示される分類、副類、及び種によって更に例示される。本明細書で使用される場合、別途記載のない限り以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容は、参照により本明細書に援用されている。
本明細書内で別段の指定がない限り、本明細書において使用される命名法は、概して、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に記載される例及び規則に従い、これは、その化学構造名及び化学構造の命名規則に関して、参照により本明細書に援用されている。任意選択で、化合物の名称は、化学命名プログラム（例えば、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）、バージョン１７．０．０．２０６、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）を使用して生成されてもよい。
本発明の化合物は、（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９－１１９０に記載されているような）不斉中心、キラル軸及び／又はキラル面を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物及び／又は個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして生じてもよく、別途記載のない限り、光学異性体を含むその全ての可能な異性体及び混合物が本発明に含まれる。
本明細書で使用される場合、文脈により別途明確に示されない限り、冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数の指示物を含むものと理解されたい。「含む（comprising）」、「有する（having）」及び「含む（including）」という用語は、限定的でないことを意図し、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。
「エチル」は、エタン（Ｃ２Ｈ６）から誘導されるアルキル置換基である。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨを意味する。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、健全な医療良識の範囲内に包含され、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／危険性比に見合う、塩を指す。医薬的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、医薬的に許容される塩について詳細に記載しており、その関連する教示は、参照によりその全体が本明細書に援用されている。本明細書に記載される化合物の医薬的に許容される塩には、対象の処置に適合する好適な無機及び有機酸並びに無機及び有機塩基に由来する塩が含まれる。
好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又は水酸化バリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリン、又はアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択基準は、当業者には公知であろう。
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる医薬的に許容される塩としては、必要に応じて、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシル、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
更に、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体に富む原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素と重水素若しくはトリチウムとの置き換え、又は炭素と１３Ｃ若しくは１４Ｃ富化炭素との置き換えによって生成される化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本発明による治療剤として、有用である。
妊婦におけるヒドロキシエチルルトシドの投与
Ｂｅｒｇｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｉｎｔｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，１９７５，３，１８９－９３（合計６９人の妊婦での二重盲検、２８週以降、１日に３回）は、問題となっている拡張蛇行静脈を有する妊婦へのヒドロキシエチルルトシドの経口投与が、良好なアプガースコアを有する乳児をもたらしたことを報告した。同様に、Ｐｏｓｆａｉ，Ｃｅｎｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．，９，６，２０１４，８０２－８０６は、疫学的観点から、１，１４３人の妊婦へのヒドロキシエチルルトシドの投与が、出生時体重に有意かつわずかな（約１００ｇ）の増加をもたらし、低出生時体重の出生に有意な４０％の減少をもたらしたことを報告した。Ｐｏｓｆａｉ，Ｊ．Ｍａｔｅｒｎａｌ－Ｆｅｔａｌ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２７，１１，２０１４，１０９３－８は、同じデータセットにおいて、ヒドロキシエチルルチンの使用に伴って、先天性欠損に全体で２０％の減少があったが、妊娠初期におけるヒドロキシエチルルチンの使用に伴って、いくつかの特定の耳関連の先天性欠損にはわずかな増加があったことを報告した。Ｐａｐｕｔ，Ｃｏｎｇｅｎｉｔ．Ａｎｏｍ．（Ｋｙｏｔｏ），２０１１ Ｓｅｐｔ．，５１，３，１２６－３７もまた、ヒドロキシエチルルトシドを使用した妊婦の間での耳関連の先天性欠損を報告しており、そのような症例の半数以上が、妊娠２ヶ月目又は３ヶ月目の間の使用を含んでいたことに注目し、ヒドロキシエチルルトシドは、２ヶ月目及び３ヶ月目の妊婦には禁忌であると結論付けた。したがって、妊娠中期及び後期の妊婦にヒドロキシエチルルトシドを投与することは安全であると、合理的に結論付けることができる。
妊婦におけるヒドロキシエチルルチンの使用の他の報告としては、Ｔｉｔａｐａｎｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｔｈａｉ，２００１，Ｏｃｔ．８４（１０）１３９５－４００（痔疾の妊婦に１日に２回、５３人の患者、１６～３４週目）、Ｓｏｈｎ，Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ．Ｇｙｎａｋｏｌ．，１９９５，１１７（４）１９０－７（１７人の妊婦）、Ｗｉｊａｙａｎｅｇａｒａ，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，１９９２ Ｆｅｂ．，２０，１，５４－６０（９７人の妊婦、１日に２回）、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｒｅｖ Ｆｒ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．，１９９１ Ｆｅｂ．２５，８６（２ Ｐｔ ２）２０６－８（１２人の妊婦、１日当たり４グラムを３０日間）、Ｍａｒｈｉｃ，Ｒｅｖ．Ｆｒ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．，１９９１ Ｆｅｂ．２５，８６（２ Ｐｔ ２）２０９－１２（３０人の妊婦、４グラム／日で４ヶ月目以降）が挙げられる。これらの報告の要約書はいずれも、乳児における発症問題を示していなかった。
ＶＥＮＯＲＵＴＯＮ（登録商標）に含まれる２つの異なるヒドロキシエチルルトシドは、コルチゾール関連の問題を正すことと関連付けられている。Ａｚａｒｆａｒｉｎ，Ｉｒａｎ Ｊ．Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２０１８，２１，７８１－６は、トロキセルチンが、鬱状態のストレスを受けたラットにおいて、コルチゾールレベルを低下させたことを報告した。Ｒｕｉｊｔｅｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，２０１４，Ｊａｎ．，７９，２８－３３は、モノＨＥＲ（７－モノ－Ｏ－ヒドロキシエチルルトシド）が、インビトロにおいて、適切なコルチゾール応答を保護し、コルチゾール耐性を減少させることを報告した。これらの報告は、ルチンプロドラッグであるヒペロシド、イソケルセチン及びミケリアニンが、それぞれ、ラットにおいて、ＡＣＴＨ及びコルチコステロンの循環血漿レベルを４０～７０％有意に下方制御したことを報告しているＢｕｔｔｅｒｗｅｃｋ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，２００４，Ｏｃｔ．，７０（１０），１００８－１１のものと一致している。
関連する論文において、Ｂａｙａｎｄｏｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，ＤＯＩ：１０．１０８０／１３８１３４５５．２０１８．１４４３１４２は、高脂肪食を与えた妊娠中のラットにトロキセルチンを投与することにより、子における不安症及び鬱挙動が低減されたことを報告している。
ヒドロキシエチルルトシド、例えば、トロキセルチンは、鬱状態の対象にとって有益であり得ると見られるが、この文献では、トロキセルチンには、高い個体間変動性が付随し、それによって、全く別の個体では、同じトロキセルチン用量が異なって処理されるため、血漿中のトロキセルチン代謝産物は最終的にはっきりと異なるレベルとなることが報告されている。これが発生する場合、群のいくつかのメンバーは健康な用量を受容するが、群内の相当な割合は、実質的に不適切な用量を受容する。
個体間変動は、典型的には、標準偏差／平均として定義される変動係数（ＣＯＶ）を計算することによって表される。ここで、標準偏差は、平均に関連する標準偏差である。典型的には、サンプル集団のＣＯＶが少なくとも約４０％である場合、サンプル集団は、高い個体間変動を有すると考えられる。
文献には、経口送達されたヒドロキシエチルルトシド、例えば、トロキセルチンのヒト血漿濃度の平均及び標準偏差の両方を報告する参考文献が含まれている。これらは以下の通りである。
Figure 2022511400000003
表１に示されるように、ヒドロキシエチルルトシド／トロキセルチンに関連するＣＯＶは、約５０％であり、これは、ヒトにおけるそれらの経口送達に関連する比較的大きな個体間変動量が存在することを示すと考えられる。
フラボングリコシド（例えば、トロキセルチン）は、胃、小腸及び結腸のそれぞれにおいて吸収されることが可能である。胃及び小腸における吸収は、実質的に直接的であるが、結腸では、まず吸収前にグルコシドフラボンとの反応（例えば、グルコシド加水分解及びＣ環開裂）に関与する多様なレベルの微生物叢が存在し、その結果、有意な個体間変動が導入される。例えば、文献では、「小腸における吸収に由来する（フラボノイドグリコシド）代謝産物には、結腸における微生物叢の作用に由来する（フラボノイドグリコシド）異化産物と比較して低い個体間変動が存在する」ことを報告した。Ａｌｍｅｉｄａ，Ｃｏｍｐ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ，２０１８。したがって、経口送達されるフラボングリコシドの個体間変動を最小限に抑えることが所望される場合、結腸を介した吸収は、回避されるべきである。
グルクロニドフラボンは、胃及び上部小腸で吸収されると考えられる。例えば、Ｘｉｎｇ，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｓｉｎｉｃａ，２０１１，３２，６５５－６６３は、スクテラリン（フラボングルクロニド）が、主に胃又は上部小腸で吸収されることを報告している。Ｘｉｎｇは、胃の低いｐＨが中性種（スクテラリンのｐＫａは約２．７であるため）及び吸収性に有利であると更に述べた。Ｌｉｕ，Ｚｈｏｎｇ Ｇｕｏ Ｚｈｏｎｇ Ｙａｏ Ｚａ Ｚｈｉ，２００６ Ｊｕｎ；３１（１２）：９９９－１００１は、バイカリン（フラボングルクロニド）が、ラットの胃内で優先的に吸収されることを報告した。Ｔａｉｍｉｎｇ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，２００６ Ｊｕｎ；９５（６）：１３２６－３３もまた、バイカリン（フラボングルクロニド）が、ラットの胃内で優先的に吸収されることを報告した。Ｊｕｅｒｇｅｎｌｉｅｍｋ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，２００３ Ｎｏｖ．，６９，１１，１０１３－７は、ミケリアニン（ケルセチン－３－グルクロニド）が、小腸において吸収されることを報告した。Ｘｉａ，Ｍｏｌ．，Ｐｈａｒｍ．，２０１２ Ｎｏｖ．５，９，１１，３２４６－５８は、オウゴノシド（フラボングルクロニド）が、上部小腸で吸収されることを報告した。ＸｉａもＪｕｅｒｇｅｎｌｉｅｍｋも、胃に基づく灌流試験を報告していなかったため、いずれも、胃での吸収を排除することはできない。これらの報告から、小腸／胃壁が、フラボングルクロニドからグルクロン酸部分を切断して吸収可能なアグリコンを生成するのに必要な酵素を有すること、及びフラボングルクロニドが、これらの部位から優先的に吸収されると判定することが可能である。
グルクロニドフラボンは、胃及び上部小腸で吸収されると見られるため、グルクロニドフラボンは、結腸を実質的に回避し、それによって、対応するグルコシドフラボン（トロキセルチンなど）よりも低い個体間変動を示し得る。文献の考察は、フラボングルクロニドの経口送達に関連するＣＯＶが、ヒドロキシエチルルトシドに関連するＣＯＶよりも実質的に低いことを示している（上記では約５０％であると示されている。表１）。
例えば、表２に示されるように、スクテラリン（フラボン－７－Ｏ－グルクロニド）の経口送達に関連する平均ヒト血漿ＣＭａｘ ＣＯＶは、たった約３３％であり、スクテラリンの経口送達に関連するヒト血漿平均ＡＵＣ ＣＯＶは、たった約２２％である。
Figure 2022511400000004
同様に、フラボングルクロニドの経口送達に関連するヒト尿中濃度のＣＯＶもまた低い。Ｌａｉ，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１，２００３，７９－９３は、ヒトにおけるバイカリン／オウゴノシド（それぞれ、フラボン－７－Ｏ－グルクロニドである）の経口送達が、非常に低い尿中ＣＯＶをもたらすことを報告した。Ｌａｉは、バイカリン６１６ｍｇ及びバイカレイン５２．５ｍｇの用量（バイカリン／バイカレイン用量の９０％がバイカリンとなるようにした）の経口摂取を報告しており、バイカリン代謝産物が、約１０％の尿中ＣＯＶをもたらしたことを見出した。Ｌａｉはまた、オウゴノシド（１１７．２ｍｇ）及びオウゴニン（３２ｍｇ）の用量（オウゴノシド用量の８０％がオウゴノシドとなるようにした）の経口摂取を報告しており、ここでも、オウゴノシド代謝産物が、約１０％の尿中ＣＯＶをもたらしたことが見出された。
この文献は、植物性化学物質フラボン－７－Ｏ－グルクロニドのヒトにおける経口送達が、非常に低い血漿及び尿中ＣＯＶをもたらすことを報告しているため、ヒドロキシエチルルトシドの７－Ｏ－グルクロニド代謝産物の経口送達もまた、低いＣＯＶをもたらす可能性が高いと考えられるであろう。
したがって、本発明は、グルクロニド形態で親分子の代謝産物を提供することによって、ヒドロキシエチルルトシドに関連する高い個体間変動問題の課題を解決する。
グルクロニド基の存在にもかかわらず、フラボン－７－グルクロニドはあまり水溶性ではないことが知られている。例えば、Ｃｈｅｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１４ Ｎｏｖ １；３５４（１）：５－１１は、バイカリンが、水に難溶性であることを報告しており、一方でＸｉａｏ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０１６ Ｏｃｔ １０；９３：４５６－６７は、スクテラリンが、水に難溶性であることを報告した。したがって、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニドが、同様に水中で難溶性であるということを合理的に決定することができる。この水溶性の欠如は、７－Ｏ－グルクロニドが胃／小腸壁を通過するのに必要とされる脱抱合に必要なグルクロニダーゼを含有する隣接細胞に接近する能力に影響を及ぼし得る。したがって、いくつかの実施形態では、ヒドロキシエチルケルセチングルクロニドは、ナトリウム塩などの塩の形態である。いくつかの実施形態では、塩は、化学量論量のグルクロニドと水酸化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムとを単純に混合することによって製造することができる。グルクロニドの塩は、好適に水溶性となり、それによってグルクロニドの経口バイオアベイラビリティが向上すると考えられる。
この水溶性の欠如は、グルクロニドが消化管壁を通過するのに必要とされる脱抱合に必要なグルクロニダーゼを含有する隣接細胞に接近する能力に影響を及ぼし得る。したがって、いくつかの実施形態では、モノ－３’－ヒドロキシエチルケルセチン－グルクロニドは、ナトリウム塩などの塩の形態である。したがって、いくつかの態様では、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロネートを含む塩と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロネートは、モノヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロネートである。
上記で説明されているように、少なくとも２人の研究者（Ｌｉｕ及びＴａｉｍｉｎｇ）が、フラボングルクロニドが胃において優先的に吸収されることを報告している。胃は、高い個体間変動を伴う微生物叢が欠如しているため、実質的に微生物を含まない胃での優先的な吸収が、フラボングルクロニドの低個体間変動の理由であり得ると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、フラボングルクロニドの胃吸収を増加させるように設計された組成物を提供する。
フラボングルクロニドの胃吸収を増加させる１つの方法は、胃内での分子の滞留時間を増加させることである。文献では、食事を取ることにより、胃内容物の排出時間が増加することが報告されている。しかしながら、これらの食事は、典型的には、胃内容物のｐＨを約３～４に上昇させ（すなわち、フラボングルクロニドのｐＫａを上回る）、その結果、吸収に好適なプロトン化フラボングルクロニド種の量を実質的に減少させる作用も有する。したがって、以下の問題が生じる。
－空腹時の胃は、ｐＨが低く、所望されるプロトン化（中性）グルクロニド形態をもたらすが、たった１５分（ｔ１／２）以内で水を排出し（Ｏｋａｂｅ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ａｎａｓｔｈｅｓｉａ，１１４，１，７７－８２，２０１５）、それによって、胃内でのグルクロニド曝露は１５分間しか可能ではない。
－摂食後の胃は、長い胃排出時間（約３時間）を有するが、そのより高いｐＨは、吸収されにくい望ましくないアニオン性グルクロニド形態をもたらす。
したがって、長い胃内滞留時間で所望の中性グルクロニドを送達するという課題が提示される。
この問題を解決する試みにおいて、２００ｍＬのｐＨ２酸性溶液（例えば、０．１Ｎ クエン酸）が、胃排出時間（ｔ１／２）を６０分に増加させることが観察された。Ｌｅｏｄｏｌｔｅｒ，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９９ Ａｕｇ．，１３（８），１０５７－６２。これは、胃排出時間における４倍の増加に相当する。したがって、いくつかの実施形態では、約３００ｍＬの低ｐＨ酸性媒体（例えば、０．１Ｎ クエン酸（１リットル当たり約６ｇ）、白酢（ｐＨ２．４）又はライム果汁（ｐＨ２～２．５））を、本発明のグルクロニド組成物を経口摂取する際の経口用液体媒体として使用する方法が、提供される。組成物と低ｐＨ酸性媒体との組合せを空腹で摂取する場合、これは、グルクロニド（約２．７のｐＫａを有する可能性が高い）をそのプロトン化形態で保持しながら、グルクロニドの胃滞留時間を増加させる効果を有する。
他の実施形態では、約４５０ｍｇのベタインＨＣｌ（ｐＨ約１）を酸性化剤として使用することができる。
低ｐＨは、塩の溶解によって形成されるグルクロネートアニオンが、塩溶解時に形成されるアニオン性グルクロネート形態よりも胃壁から良好に吸収される中性グルクロニド種に確実に変換されるのを補助するため、低ｐＨの胃内容物の体積の増加を提供することによっても、同様に塩薬物動態が補助されると考えられる。
化合物
一態様は、ヒドロキシエチルルトシド（例えば、モノヒドロキシエチルルトシド、ジヒドロキシエチルルトシド、トリヒドロキシエチルルトシド）の代謝産物又はその医薬的に許容される塩を含む化合物である。一実施形態では、化合物は、トロキセルチンの代謝産物である。
別の態様は、ヒドロキシエチルケルセチングリコシド（例えば、モノヒドロキシエチルケルセチングリコシド、ジヒドロキシエチルケルセチングリコシド、トリヒドロキシエチルケルセチングリコシド）又はその医薬的に許容される塩を含む化合物である。特定の態様では、ヒドロキシエチルケルセチングリコシドは、モノヒドロキシエチルケルセチングリコシド（例えば、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチングリコシド、モノ－４’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチングリコシド、モノ－７－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチングリコシド、モノヒドロキシエチルケルセチングルクロニド）である。モノ－４’－ヒドロキシエチルケルセチングルクロニドは、ＢＯＣ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｈｉｒｌｅｙ、ＮＹ、１１９６７から、品目４８３５１７として入手可能である。
モノ－４’－ヒドロキシエチルケルセチン－７－グルクロニド及びモノ－３’ヒドロキシエチルケルセチン－７－グルクロニドは、ＴＬＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（Ａｕｒｏｒａ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）から、目録「開発中」の化合物として入手することができる。
本明細書で使用される場合、「グリコシド」は、グリコシド結合を介して化合物に結合した糖部分を含む化合物を指す。したがって、グリコシドが化合物名（例えば、ヒドロキシエチルケルセチン）の後につく場合、「グリコシド」は、その名称によって示される特定の化合物を修飾し、その結果、修飾される化合物は、グリコシド結合を介して化合物に結合した糖部分を含むことになる。グリコシドの糖部分は、単糖であっても多糖であってもよい。グリコシドの例としては、グルクロニド、グルコシド及びルチノースが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、グリコシドは、グルクロニドである。いくつかの実施形態では、グリコシドは、グルコシドである。
いくつかの態様では、ヒドロキシエチルケルセチングリコシドは、ヒドロキシエチルケルセチン－３－Ｏ－グリコシド（例えば、ヒドロキシエチルケルセチン－３－Ｏ－グルクロニド、例えば、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－３－Ｏ－グルクロニド又はモノ－４’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－３－Ｏ－グルクロニド）である。
いくつかの態様では、ヒドロキシエチルケルセチングリコシドは、ヒドロキシエチルケルセチン－５－Ｏ－グリコシド（例えば、ヒドロキシエチルケルセチン－５－Ｏ－グルクロニド、例えば、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－５－Ｏ－グルクロニド又はモノ－４’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－５－Ｏ－グルクロニド）である。
いくつかの態様では、ヒドロキシエチルケルセチングリコシドは、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グリコシド（例えば、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、例えば、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はモノ－４’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド）である。
いくつかの態様では、ヒドロキシエチルケルセチングリコシドは、ヒドロキシエチルケルセチン－３’－Ｏ－グリコシド（例えば、ヒドロキシエチルケルセチン－３’－Ｏ－グルクロニド、例えば、モノ－７－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－３’－Ｏ－グルクロニド）である。
いくつかの態様では、ヒドロキシエチルケルセチングリコシドは、ヒドロキシエチルケルセチン－４’－Ｏ－グリコシド（例えば、ヒドロキシエチルケルセチン－４’－Ｏ－グルクロニド、例えば、モノ－７－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－４’－Ｏ－グルクロニド）である。
いくつかの態様では、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－グリコシドのグリコシド成分は、グルクロニドである。いくつかの実施形態では、グルクロニド成分は、７－Ｏ－グルクロニドである（それによって、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニドを生成する。構造式Ｉを参照されたい）。他の態様では、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－グリコシドのグリコシド成分は、グルコシドである。モノ－３’－ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニドは、Ｓｉｎｃｏ Ｐｈａｒｍａｃｈｅｍ Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ Ｔｏｗｎｓｈｉｐ、ＭＩから入手可能である。
一態様は、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩を含む化合物である。
別の態様は、構造式Ｉ：
Figure 2022511400000005
 によって表わされる化合物又はその医薬的に許容される塩である。
第２の態様は、構造式ＩＩ：
Figure 2022511400000006
 によって表わされる化合物又はその医薬的に許容される塩である。
第３の態様は、構造式ＩＩＩ：
Figure 2022511400000007
 によって表わされる化合物又はその医薬的に許容される塩である。
第４の態様は、構造式ＩＶ：
Figure 2022511400000008
 によって表わされる化合物又はその医薬的に許容される塩である。
トロキセルチンは、構造式Ｖ：
Figure 2022511400000009
 によって表される化合物である。
組成物
本明細書に開示される１つ以上の化合物（例えば、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、構造式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物）又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、組成物（例えば、医薬的に許容される組成物）が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、組成物を必要とする対象（例えば、患者）に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、組成物を必要とする対象への経口、静脈内、皮下、腹腔内又は皮膚科学的投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、第２の酸を更に含む。一実施形態では、第２の酸は、クエン酸、塩酸及びこれらの組合せから選択される。当業者には理解されるように、本明細書に記載されるグルクロニド化合物は、記載される組成物中の酸（すなわち、第１の酸）であるため、第２の酸を組成物に添加することができる。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、第２の酸は、投与されるとき、そのプロトン化（中性）形態にある化合物の胃内滞留時間を増加させると考えられる。
「医薬的に許容される担体又は賦形剤」という語句は、一緒に製剤化される薬剤の薬理学的活性を破壊せず、治療量の薬剤を送達するのに十分な用量で投与されたときに非毒性である、非毒性担体又は賦形剤を指す。本明細書に記載される組成物に使用され得る医薬的に許容される担体又は賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ又は他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えば、α－、β－及びγ－シクロデキストリン、又は化学修飾された誘導体、例えば、２－及び３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン又は他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載される薬剤の送達を増強するために有利に使用され得る。
本明細書に記載される組成物は、例えば、経口で、非経口で、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内若しくは経口吸入、鼻腔内液滴）によって、局所的に、直腸内、鼻内、頬側、膣内、食事で、経皮で、又は埋込み型リザーバを介してなど、非経口で又は非経口ではない投与方法によって、投与することができる。いくつかの実施形態では、提供される化合物又は組成物は、静脈内及び／又は腹腔内で投与可能である。投与は、示されるように、局所的であっても全身的であってもよい。好ましい投与様式は、選択される特定の化合物に応じて変動し得る。
本明細書において互換可能に使用される「非経口（parenteral）」又は「非経口で（parenterally）」という用語には、注射、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、真皮内、眼内、硝子体内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、肝臓内、腹腔内病巣内及び頭蓋内注射又は注入技法が含まれる。
本明細書において提供される組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、水性懸濁液、分散液及び溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口で許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液及び／又はエマルションが経口使用に必要とされる場合、活性成分は、油相中に懸濁又は溶解され、乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わされ得る。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤又は着色剤もまた、添加され得る。
いくつかの実施形態では、経口製剤は、即時放出又は持続／遅延放出用に製剤化される。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤若しくは担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム並びに／又は（ａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム塩、（ｇ）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、並びに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
頬側又は舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤が挙げられ、その場合、活性成分は、担体、例えば、糖及びアカシア、トラガカント又はゼラチン及びグリセリンと共に製剤化される。
同様の種類の固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟及び硬充填ゼラチンカプセル内の充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、任意選択で、不透明化剤を含有してもよく、また、任意選択で遅延された様式で、消化管のある特定の部分において、（複数種の）活性成分のみを放出するか又はそれを優先的に放出する、組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。そのような固体剤形において、化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合することができる。そのような剤形は、慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤及び他の打錠補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースも含み得る。
経口投与用組成物は、例えば、錠剤又はカプセルへの製剤の外側コーティングによって、活性成分が消化管を通過する際に、活性成分を分解から保護するように設計されてもよい。
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、長時間（又は「遅延」若しくは「持続」）放出組成物で提供され得る。この遅延放出組成物は、遅延放出成分と組み合わせて、化合物を含む。そのような組成物は、提供された薬剤の、下部消化管、例えば、小腸、大腸、結腸及び／又は直腸内への標的化放出を可能にする。ある特定の実施形態では、遅延放出組成物は、腸溶性又はｐＨ依存性コーティング、例えば、酢酸フタル酸セルロース及び他のフタレート（例えば、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ））を更に含む。あるいは、遅延放出組成物は、ｐＨ感受性メタクリレートコーティング、ｐＨ感受性ポリマーマイクロスフェア又は加水分解による分解を受けるポリマーを提供することによって、小腸及び／又は結腸への制御放出を提供する。遅延放出組成物は、疎水性又はゲル化賦形剤又はコーティングと共に製剤化することができる。結腸送達は、アミロース又はペクチンなどの細菌酵素により消化されるコーティングによって、ｐＨ依存性ポリマーによって、ヒドロゲルプラグの経時的膨潤（Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ）によって、時間依存性ヒドロゲルコーティングによって、かつ／又は芳香族結合コーティングに連結されたアクリル酸によって、更に提供することができる。
本明細書に記載される組成物はまた、直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。これらは、本明細書に記載される化合物を、室温では固体であるが直腸内の温度で液体であり、したがって直腸内で溶けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
眼科用使用に関して、組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微紛化懸濁液として、又は例えば、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤あり又はなしのいずれかで、製剤化することができる。あるいは、眼科用使用のために、組成物は、ペトロラタムなどの軟膏において製剤化することができる。
組成物はまた、鼻内エアロゾル又は吸入によって投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の従来的な可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
単一の剤形で組成物を製造するために担体材料と組み合わせることができる本明細書に記載される化合物の量は、処置される対象、特定の投与様式及び用いられる薬剤の活性に応じて変動するであろう。組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の薬剤を、組成物を受容する対象に投与することができるように製剤化することができる。
任意の特定の患者の具体的な投薬量及び処置レジメンは、用いられる具体的な薬剤の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、処置医師の判断及び処置を受けている特定の疾患／障害の重症度を含む、様々な因子に依存するであろうことを理解されたい。組成物中の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存する。
組成物は、滅菌注射用調製物の形態、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において公知の技法に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール溶液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒としては、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に用いられる。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むいずれの無菌不揮発性油も用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の医薬的に許容される油、例えば、オリーブ油又はヒマシ油と同様に、特に、それらのポリオキシエチル化バージョンで、注射剤の調製に有用である。これらの油剤又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤又はカルボキシメチルセルロース、又はエマルション及び若しくは懸濁液などの医薬的に許容される剤形の製剤に一般的に使用される同様の分散剤も含有し得る。医薬的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造に一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎ及び／又は他の類似の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えば、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、構造式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物）又はその医薬的に許容される塩を含む組成物は、１つ以上の他の治療剤も含み得る。本発明の組成物が、本明細書に記載される化合物と１つ以上の他の治療剤との組合せを含む場合、その薬剤は、単剤療法レジメンで通常投与される投薬量の約１～１００％、より好ましくは約５％～約９５％の投薬量レベルで存在するべきである。追加の（複数種の）薬剤は、単一の組成物において、本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容される塩と一緒に混合された、単一剤形の一部であり得る。あるいは、追加の（複数種の）薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容される塩とは別々に投与することができる。
したがって、本明細書に記載される化合物（例えば、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、構造式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物）又はその医薬的に許容される塩と、追加の（複数種の）薬剤（例えば、第２の酸）と、を含む、キットも提供される。一実施形態では、キットは、本明細書に記載される疾患、障害又は状態を処置するのに有効な量の、本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容される塩と、本明細書に記載される疾患、障害又は状態を処置するのに有効な量の追加の（複数種の）薬剤と、を含む。
本明細書に記載される組成物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、眼内、硝子体内、皮下、経口、頬側、鼻内、経粘膜、局所、眼科用調製物で、又は吸入によってなど、本明細書に記載される方法のうちのいずれかによって、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投薬量で、又は代替として、約１ｍｇ／用量～約５０００ｍｇ／用量若しくは約１ｍｇ／用量～約１，０００ｍｇ／用量の範囲の投薬量で、４～１２０時間毎（例えば、約２４時間毎）に、又は特定の薬物の要件に従って、投与することができる。一実施形態では、投薬量は、約４５０ｍｇ／用量である。典型的には、組成物は、１日当たり約１～約６回（例えば、１、２、３、４、５若しくは６回）、又は代替として、連続注入として、投与されるであろう。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される対象及び特定の投与様式に応じて変動するであろう。典型的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（重量／重量）を含有するであろう。あるいは、調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物（重量／重量）を含有してもよい。
上記の用量よりも低い又は高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の患者の具体的な投薬量及び処置レジメンは、用いられる具体的な薬剤の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、状態又は症状の重症度及び経過、疾患、状態又は症状に対する患者の傾向、並びに処置医師の判断に依存するであろう。
対象の状態が改善すると、維持用量の本発明の化合物（例えば、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、構造式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物）若しくはその医薬的に許容される塩、組成物又は組合せが、必要に応じて投与され得る。続いて、投薬量若しくは投与の頻度又はその両方が、症状の関数として、症状が所望されるレベルまで緩和されている場合に、改善された状態が維持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、対象は、障害症状の再発時には、長期的な間欠的処置を必要とする可能性がある。
方法
Ｋｉｅｎｚｌｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，５８，３９５－４０２は、ヒトボランティアにおけるヒドロキシエチルルトシド含有ＶＥＮＯＲＵＴＯＮ（登録商標）の経口投与により、検出可能な血漿レベルの２つの主要な代謝産物、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－グルクロニド（モノ－３’－Ｏ－ＨＥＱＧ）及びモノ－４’－ヒドロキシエチルケルセチン－グルクロニドが生じることを報告した。
モノ－３’－Ｏ－ＨＥＱＧは、ｉ）ヒドロキシエチルケルセチン含有化合物として、コルチゾールに対してトロキセルチン及びモノＨＥＲと同一の有益な効果を有する可能性が高いため、出産前又は分娩後の鬱病を処置するのに有用であり得るため、並びにｉｉ）少なくとも１７時間という例外的に長い終末半減期を有し（Ｋｉｅｎｚｌｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，５８，３９５－４０２ ＦＩＧ．２）、それによって１日に１回だけの投与を可能にすることができるため、単剤療法として魅力的である。現在の１日当たり複数回のヒドロキシエチルルトシドの投与と比べて、１日に１回の投与は、使用し易さの改善を意味すると考えられる。
しかしながら、モノ－３’－Ｏ－ＨＥＱＧにはいくつかの薬理学的問題が存在する。Ｋｉｅｎｚｌｅｒは、ＶＥＮＯＲＵＴＯＮ（登録商標）代謝産物としてモノ－３’－Ｏ－ＨＥＱＧの検出を報告しているが、ＶＥＮＯＲＵＴＯＮ（登録商標）を低用量（０．５ｇ）で提供した場合、モノ－３’－Ｏ－ＨＥＱＧは、１６人のボランティアのうち１３人でしか検出可能でなかった。同様に、Ｈａｓｌｅｒ－Ｎｇｕｙｅｎ，Ｐｈｌｅｂｏｌｏｇｙ，２００４，１９，１３１－６は、脱グリコシル化ＶＥＮＯＲＵＴＯＮ（登録商標）（すなわち、ヒドロキシエチルケルセチン）のラットへの経口投与を試み、モノ－３’－Ｏ－ＨＥＱＧが検出可能ではなかったことを報告した。したがって、ＨＥＱ含有組成物の従来的な混合物の経口投与は、血漿中の代謝産物として、記載されるモノ－３’－Ｏ－ＨＥＱＧ分子を確実に生成することができないと考えられる。
更に、血流中にモノ－３’－Ｏ－ＨＥＱＧを確実に生成する方法は、肝臓に依存することなく、３’位単独でヒドロキシエチル化されている分子を含まない出発物質からそれを生成するのを回避することであると考えられる。むしろ、この分子を確実に生成する方法は、３’位単独でヒドロキシエチル化されているルチン系分子を投与することである。
対象において検出可能なレベルのモノ－３’－ヒドロキシエチルケルセチングルクロニドを達成するための方法であって、対象に、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－グリコシド又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤と、を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。検出可能なレベルのモノ－３’－Ｏ－ＨＥＱＧを確実に達成する方法であって、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン及び医薬的に許容される担体を含む組成物を経口投与することを含む方法もまた提供される。
理論に束縛されることを望むものではないが、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－グリコシド（ｌｏｇ Ｐ＝０～１と推定）は、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン（ｌｏｇ Ｐ＝２～３と推定）よりも水溶性が高くなり、依然として細胞壁を横断することができ、その結果、よりバイオアベイラブルである可能性が高いことが予想される。
モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－グリコシドは、結腸中で結腸微生物叢によって切断されて、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン（モノ－３’－Ｏ－ＨＥＱ）を生成し得ることが予想される。そこから、モノ－３’－Ｏ－ＨＥＱは、結腸壁を通って肝臓へと移動し、そこで、グルクロニド化されて、再びモノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチングルクロニドとなることが予想される。Ｊａｇａｎａｔｈ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，４７，２００９，１１８０－９は、ルチンが結腸において細菌微生物叢によって切断されることを報告しており、Ｂａｒｒｏｗ，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，Ｍａｙ １９７４，７４３－５４は、ヒドロキシエチルルトシドが結腸において微生物叢によって切断されることを報告している。しかしながら、グルクロニドが小腸で吸収され得るという少なくともいくつかの証拠が存在する。Ｓｔａｉｎ－Ｔｅｘｉｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．，１９９８ Ｍａｙ，２６，５，３８３－７。近年の１つの文書（Ｙａｎｇ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，６：３５４６０，２０１６）では、同様の分子であるケルセチン－３－グルクロニドを調べ、それが、血中への吸収の前に、管腔ラターゼであるフロリジン加水分解酵素による脱抱合又は腸内微生物叢のいずれかによって処理されることが示された。したがって、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－グリコシドが消化管で切断されることは比較的明らかであるが、その切断がどこで生じるかはある程度不確定である。２つの糖を含有するグリコシドは結腸で切断され、一方で１つの糖を含有するグリコシドは、小腸で切断されるという可能性がある。
ヒドロキシエチルルトシドは、脳内のノルエピネフリンレベルを高めることによって、分娩後の鬱病を予防するのに有用であり得る。ヒドロキシエチルルトシドは、ノルエピネフリンの代謝を防止し、それによって、ノルエピネフリンの寿命を延ばす（かつ静脈の緊張を増加させる）。Ａｒａｕｊｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｄｙｎ．，Ｔｈｅｒ．，１９８５ Ｏｃｔ．，２７７，２，１９２－２０２を参照されたい（ＶＥＮＯＲＵＴＯＮ（登録商標）は、ノルエピネフリン不活性化を遮断する）。ノルエピネフリンは、覚醒と関連している。Ｓｔｒａｈｌｅｒ，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｏｌ．２０１３ Ｓｅｐ；９４（１）：１６０－６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｐｓｙｃｈｏ．２０１３．０６．００２．Ｅｐｕｂ ２０１３ Ｊｕｎ １３は、慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome，ＣＦＳ）における生理的及び薬理学的刺激に対するノルエピネフリン及びエピネフリン応答を調べ、身体運動に対する不適切なカテコールアミン作動性反応がＣＦＳ症状に寄与し得ると結論付けた。Ｂｌｉｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｄｉｓ Ｔｒｅａｔ．２０１１；７（Ｓｕｐｐｌ １）：１５－２０は、それぞれ阻害性５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ２Ｃ受容体を介したノルエピネフリン及びドーパミンニューロンの活性の減弱化が、ＳＳＲＩを摂取した鬱病患者における疲労感、エネルギー不足及び快感消失の残留症状を説明することができると報告した。分娩後の疲労が分娩後の鬱病を予測すると結論付ける研究もある。３７人の分娩後の女性の研究では、分娩後２週間の時点で自身を著しく疲労していると評価した１４人中の１３人が、分娩後１ヶ月の時点でＰＰＤの症状を発症するに至った。Ｂｏｚｏｓｋｙ，Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃ．，Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｎｕｒｓｉｎｇ，３１，２００２，４３６－４４３。７日目、１４日目及び２８日目に、分娩後疲労とＰＰＤの症状との間に、有意な相関が得られ、１４日目の疲労レベルは、１１人中１０人の女性において、将来的なＰＰＤの発症を予測した。Ｃｏｒｗｉｎ，Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃ．，Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｎｕｒｓｉｎｇ，２００５，Ｓｅｐｔ－Ｏｃｔ．，３４，５，５５７－８６。疲労及び鬱症状は、分娩後１ヶ月、３ヶ月、及び６ヶ月において、中等度から強度に相関していた。Ｄｏｅｒｉｎｇ－Ｒｕｎｑｕｉｓｔ，「Ｓｅｖｅｒｅ Ｆａｔｉｇｕｅ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｌｏｗｅｒ－Ｉｎｃｏｍｅ Ｕｒｂａｎ Ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ Ｗｏｍｅｎ」，Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｊ Ｎｕｒｓ Ｒｅｓ．，２００９。
ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象においてノルエピネフリンの代謝を阻害する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、構造式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物）若しくはその医薬的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法が本明細書において提供される。
また、鬱病を処置することを必要とする対象において鬱病を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、構造式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物）若しくはその医薬的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法もまた本明細書において提供される。
ヒドロキシエチルルトシドの投与は、妊婦にとって安全であり、コルチゾール関連の問題を正すと考えられるため、周産期、出産前（すなわち、出生前）及び／又は分娩後の鬱病を処置することを必要とする対象において周産期、出産前（すなわち、出生前）及び／又は分娩後の鬱病を処置する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、構造式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物）若しくはその医薬的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法もまた本明細書において提供される。
「処置する」又は「処置」という用語は、望ましくない生理的変化若しくは疾患を遅延する（減らす）こと、又は処置中に有益な若しくは所望される臨床的結果をもたらすことが目的である、治療的処置を指す。有益な若しくは所望される臨床的結果としては、検出可能であるか又は検出不可能であるかに関わらず、症状の緩和、疾患／障害の程度の軽減、疾患／障害の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患／障害の進行の遅延若しくは鈍化、疾患／障害状態の改善若しくは緩和、及び／又は寛解（部分的若しくは全体的に関係なく）が挙げられる。処置を必要とするものとしては、望ましくない生理的変化又は疾患／障害をすでに有している対象、並びに生理的変化又は疾患／障害を有しやすい傾向がある対象が挙げられる。
一実施形態では、対象（例えば、患者）は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、又は他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類若しくはげっ歯類生物）である。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、妊娠しているヒトである。いくつかの実施形態では、妊娠しているヒトは、妊娠中期又は後期にある。いくつかの実施形態では、妊娠しているヒトは、妊娠後期にある。いくつかの実施形態では、妊娠しているヒトは、妊娠中期にある。いくつかの実施形態では、対象の妊娠は、妊娠約２０～２８週目である。いくつかの実施形態では、対象は、約１～約４週間前に出産したヒトである。一実施形態では、対象は、出産後のヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは、分娩後である。いくつかの実施形態では、ヒトは、約４週間以内に出産したか、又はヒトは、約１週間以内に出産した。
「～を必要とする対象」とは、本明細書に記載される疾患又は状態（例えば、鬱病及び／又はノルエピネフリンの代謝不均衡）を有するか、又はそれを発症する危険性にある対象を指す。熟練した医療従事者（例えば、医師又は臨床医）であれば、対象が、本明細書に記載される疾患又は状態（例えば、鬱病及び／又はノルエピネフリンの代謝不均衡）を有するか、又はそれを発症する危険性にあるかどうかを判定することができる。
本明細書において互換的に使用される「治療有効量」又は「有効量」は、必要な投薬量及び期間で、所望される治療結果を得るのに有効な量を指す。治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重などの因子、並びに個体において所望される応答を誘起する治療薬又は治療薬の組合せの能力によって変動し得る。有効な１つの治療薬又は治療薬の組合せの例示的な指標としては、例えば、患者の健康状態の改善又は鬱病の症状の低減が挙げられる。
投与される化合物の有効量は、本明細書において提供される指針及び当該技術分野において公知の他の方法を使用して、当業者によって決定することができ、例えば、選択された特定の化合物及び／又は組成物、対象の年齢、感受性、薬物に対する耐容性並びに全般的な健康状態を含む、複数の因子に依存する。例えば、好適な投薬量は、処置１回当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。特定の薬剤、対象及び疾患に関して投薬量を決定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。好ましくは、投薬量は、最小限の副作用（例えば、免疫原性応答、悪心、めまい、胃不快感、過粘度症候群、鬱血性心不全、脳卒中、肺浮腫）を引き起こすことも、もたらすこともない。
本明細書に記載される化合物（例えば、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、構造式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物）又はその医薬的に許容される塩は、例えば、所望される治療効果（例えば、ノルエピネフリンの代謝の阻害）を達成するのに好適な順序及びスケジュールで、単回投与又は複数回投与として投与することができる。好適な投薬量及び投与レジメンは、熟練した技能の臨床医によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物／組成物の投与は、酸性化剤、例えば、ベタイン、又はその医薬的に許容される塩、又は酸性液体媒体の投与を含み得る。一実施形態では、酸性液体媒体は、約３未満のｐＨを有する。一実施形態では、酸性液体媒体は、クエン酸、酢酸若しくは塩酸、又はクエン酸、酢酸若しくは塩酸のいずれかの組合せを含む。一実施形態では、酸性液体媒体は、酢若しくは柑橘汁、又は酢若しくは柑橘汁の組合せを含む。本明細書において有用な他の酸の例としては、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸及びマロン酸が挙げられる。
酸性化剤又は酸性液体媒体は、プロトン化形態の化合物の胃内滞留時間を増加させるために提供される。空腹時の胃は、ｐＨが低く、所望されるプロトン化（中性）グルクロニド形態をもたらすが、１５分以内に水を排出し（Ｏｋａｂｅ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ａｎａｓｔｈｅｓｉａ，１１４，１，７７－８２，２０１５）、それによって、胃内での化合物（すなわち、グルクロニド）曝露は１５分間しか可能ではない。逆に、摂食後の胃は、長い胃排出時間（３時間）を有するが、そのより高いｐＨは、吸収されにくい望ましくないアニオン性グルクロニド形態をもたらす。したがって、長い胃内滞留時間で所望の中性グルクロニドを送達することが望ましい。したがって、そのプロトン化（中性）形態のグルクロニドの胃内滞留時間を増加させ、その可溶性を増加させるために、酸性化剤及び／又は酸性液体媒体が、組成物と共に提供される。
本明細書に記載される化合物（例えば、ヒドロキシエチルルトシドの代謝産物、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニド、構造式Ｉ～ＩＶのいずれかの化合物）又はその医薬的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療又は処置、例えば追加の治療剤と組み合わせて投与することもできる。１つ以上の他の治療薬又は処置（アジュバント、標的化など）と組み合わせた化合物の投与に関して、薬剤は、典型的には、単回用量として（例えば、注射、注入、経口で）投与され、続いて、所望されるか又は指示された場合、特定の間隔（例えば、１時間以上）で反復投与される。
併用療法で投与される場合、化合物又はその医薬的に許容される塩は、他の治療薬（例えば、追加の（複数種の）薬剤）の前、後、又は他の治療薬（例えば、追加の（複数種の）薬剤）と同時に投与することができる。同時に（例えば、並行して）投与される場合、化合物又はその医薬的に許容される塩及び他の治療薬は、別個の製剤であっても同じ製剤であってもよい。あるいは、化合物又はその医薬的に許容される塩及び他の治療薬は、熟練した臨床医によって決定される適切な時間枠（例えば、治療薬の医薬的効果の重複を可能にするのに十分な時間）内で、別個の組成物として逐次的に投与することができる。
治療剤及び処置レジメンの実際の用量は、疾患の性質、受けている他の治療、及び対象の特性を考慮して、医師又は臨床医によって決定することができる。
（実施例１）
この非限定的な仮想例は、本発明の組成物の実施形態について説明する。
フラボングルクロニドの医薬組成物は、以下を含む。
Figure 2022511400000010
任意選択で、本組成物は、５０ｍｇの他のフラボノイド、例えば、ヘスペリジンを含んでもよい。
同様に、フラボングルクロン酸塩の医薬組成物は、以下を含む。
Figure 2022511400000011
任意選択で、本組成物は、５０ｍｇの他のフラボノイド、例えば、ヘスペリジンを含んでもよい。
同様に、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニドの医薬組成物は、以下を含む。
Figure 2022511400000012
任意選択で、本組成物は、５０ｍｇの他のフラボノイド、例えば、ヘスペリジンを含んでもよい。
本明細書において引用される全ての特許、公開特許及び参考文献の関連する教示は、参照によりその全体が援用されている。
例示的な実施形態が、具体的に示され、記載されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更をこれに加えることができることを理解するであろう。

Claims (20)

  1. ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニド又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
  2. 前記組成物は、経口投与用に製剤化されている、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 第２の酸を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記第２の酸は、クエン酸若しくは塩酸、又はこれらの組合せである、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドは、ヒドロキシエチルケルセチン－３－Ｏ－グルクロニドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドは、ヒドロキシエチルケルセチン－５－Ｏ－グルクロニドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドは、ヒドロキシエチルケルセチン－７－Ｏ－グルクロニドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドは、ヒドロキシエチルケルセチン－３’－Ｏ－グルクロニドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドは、ヒドロキシエチルケルセチン－４’－Ｏ－グルクロニドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドは、モノヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 前記モノヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドは、モノ－３’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記モノヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドは、モノ－４’－Ｏ－ヒドロキシエチルケルセチン－Ｏ－グルクロニドである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. ノルエピネフリンの代謝を阻害することを必要とする対象において前記ノルエピネフリンの代謝を阻害する方法であって、
    前記対象に、有効量の請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  14. 前記投与することは経口投与することである、請求項１３に記載の方法。
  15. 酸性化剤を投与することを更に含む、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記酸性化剤は、ベタイン又はその医薬的に許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記酸性化剤は、酸性液体媒体である、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記酸性液体媒体は、約３未満のｐＨを有する、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記酸性液体媒体は、クエン酸、酢酸若しくは塩酸、又は前記クエン酸、前記酢酸若しくは前記塩酸のいずれかの組合せを含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記酸性液体媒体は、酢若しくは柑橘汁、又は前記酢若しくは前記柑橘汁の組合せを含む、請求項１７に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015169121A1 (zh) * 2014-05-05 2015-11-12 南京睿鹰润泽生物医药科技有限公司 槲皮素-o-糖苷衍生物在治疗脂质代谢紊乱疾病中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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