JP2022510290A - 活性医薬成分の安定性向上のための製剤、方法、ｋｉｔ、及び剤形 - Google Patents

活性医薬成分の安定性向上のための製剤、方法、ｋｉｔ、及び剤形 Download PDF

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Abstract

本開示の実施形態は、全体として、活性成分を含む改良された局所医薬製剤のための製剤、方法、キット、及び剤形に関するものであり、ここで、該活性成分は、式(I)、式(II)、及び式(III)から成る群から選択される化合物を含む：その製剤は、ポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤を更に含む。これらの製剤は、対象への局所投与によって、炎症、掻痒及び／又は疼痛を治療するか、或いは兆候及び症状が炎症、掻痒及び／又は疼痛を含む状態を治療するのに有用である。

Description

本開示の実施形態は、全体として、痒み及び／又は疼痛の治療向けを含めた、つらい状態の治療に使用できる改良された局部医薬製剤の製剤、方法、キット、及び剤形に関する。
リドカインなどの局部麻酔薬は多数の応用のなかで鎮痛に役に立つが、運動機能を不必要に遮断するという欠点に悩まされる。これは、斯かる局部麻酔薬が正常な進行中の感覚に必要なナトリウムチャネル活性と侵害受容器のシグナリングに関与する同様の活性とを区別することができない非選択的なナトリウムチャネル遮断薬だからである。陽イオンのナトリウムチャネル遮断薬であるQX-314は、一過性受容器電位チャネル、サブファミリーV、メンバー1(TRPV1)に対するアゴニストであるカプサイシンの存在下に投与されると、侵害受容ニューロンのナトリウムチャネル活性を選択的に遮断する。TRPV1は、直径の小さい一次求心性侵害受容器の周辺に優先的に発現し、慢性疼痛状態において上方制御される。しかし、TRPV1は、触覚感覚を伝達する直径の大きい求心性ニューロンには存在せず、運動ニューロン遠心神経線維にも存在しない。
QX-314はリドカインのN-エチル化類似体であり、恒久的な正電荷を持つ。QX-314は、外側に与えられると、ニューロンの細胞膜を通過することができず、開口TRPV1チャネルを通じた細胞質へのアクセスが得られない限り、ニューロンのナトリウムチャネル活性に何の影響も及ぼさない。そのアクセスが得られた場合、QX-314は、ナトリウムチャネル活性の持続的遮断を発生させる。電位固定単一細胞電気生理学的実験では、QX-314はカプサイシンによって活性化されたTRPV1チャネルを透過し、ナトリウムチャネル活性を遮断することを示した。インビボでは、QX-314/カプサイシンの組み合わせを座骨の周囲に投与すると、侵害受容器に選択的な、顕著で長期にわたる神経遮断が生じた。
長期又は慢性的な疼痛を管理するのに役に立つ化合物及び運動機能の障害を最小限にする疼痛管理のための局所医薬製剤が、当該技術分野において依然として必要とされている。更に、痒み及び／又は疼痛を含む皮膚病変の治療に有用である局所医薬製剤が、当該技術分野において依然として必要とされている。
本開示は、炎症、掻痒、及び／又は疼痛を治療するための、あるいは兆候及び症状が炎症、掻痒、及び／又は疼痛を含む状態を治療するための局所製剤、方法、キット、及び剤形に関する。ある実施形態において、本開示は、実質的にゲル様形態で活性成分と、ポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤とを含有する医薬製剤を提供し、ここで、該活性成分は、式(I)、式(II)、及び式(III)から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである：
Figure 2022510290000002
 ｛式中、Aは、フェニル又はヘテロアリールであり；R1とR4は独立してC1～C6アルキル又はCH2CH2OHであるか；又はR1とR4は結合されて、4若しくは6員炭素環式環若しくはヘテロ環式環を形成し；R2は独立して水素、ハロゲン、NO2、OH、及びC1～C6アルコキシから成る群から選択され；R3は独立して水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、任意選択で置換されるC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、OH、CF3、OCF3、SCF3、任意選択で置換されるC1～C6アルコキシ、C2～C6アルキニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されるC1～C6アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)(C1～C6アルキル)、C(O)(アリール)、C(O)(複素環)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(アリール)、C(O)NH(複素環)、C(O)NH(ヘテロアリール)、C(O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、C(O)N(アリール)(C1～C6アルキル)、C(S)NH2、任意選択で置換されるアリール、ヘテロアリール、複素環、NHC(O)(C1～C6アルキル)、NHC(O)(アリール)、NHC(O)(ヘテロアリール)、NHC(O)O(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)O(C1～C6アルキル)、NHC(O)NH2、NHC(O)NH(C1～C6アルキル)、NHC(O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(C1～C6アルキル)、SO2(C1～C6アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1～C6アルキル)、SO2NH(C2～C6アルキニル)、SO2N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、SO2NH(ヘテロアリール)、NH(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C2～C6アルケニル)、及びN(C1～C6アルキル)(複素環)から成る群から選択されるか；或いはqが2であり、かつ、2つのR3基が結合されて、任意選択で置換される6員アリール、任意選択で置換される5若しくは6員炭素環式環、又は任意選択で置換される5若しくは6員複素環又はヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは、1～3個の酸素、窒素若しくは硫黄原子及び4若しくは5個の炭素原子を含み；mは1～5であり；nは1～3であり；pは0～2であり；qは0～4であり；そしてXは、ハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L-乳酸塩、D-乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L-酒石酸塩、D-酒石酸塩、ステアリン酸塩、2-フロ酸塩、3-フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D-マンデル酸塩、L-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩である｝。ある実施形態において、式(III)の化合物は、以下の通りである：
Figure 2022510290000003
 ｛式中、R1はH又はC1～C6アルキルである｝。一実施形態において、R1はHである。別の実施形態において、R1はCH3である。式(III)のR2はC1～C6アルキルである。一実施形態において、R2はCH3である。更なる実施形態において、R2はCH2CH3である。更に別の実施形態において、2つのR2基は一緒に結合して、5又は6員環を形成する。Y置換基は、O又はCHR3である。一実施形態において、YはOである。別の実施形態において、YはCHR3である。R3部分は、H又はC1～C6アルキルである。一実施形態において、R3はHである。更なる実施形態において、R3はCH3である。式(III)のAは、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロアリール又は任意選択で置換されるシクロアルキルである。しかしながら、Aが非置換フェニルであるときに、R1とR2はメチルでなく、かつ、R3はHでない。Xは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L-乳酸塩、D-乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L-酒石酸塩、D-酒石酸塩、ステアリン酸塩、2-フロ酸塩、3-フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D-マンデル酸塩、L-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩である。
ある実施形態において、製剤は、TRPV1受容体活性化因子を更に含む。
一態様において、炎症、掻痒、及び／又は疼痛を治療する方法、或いは兆候及び症状が炎症、掻痒、及び／又は疼痛を含む状態を治療する方法は、それを必要としている患者に、ポロキサマーと、治療的有効量の式(I)、式(II)、及び式(III)から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する局所医薬製剤を提供又は投与することを含む。一実施形態において、その方法はまた、TRPV1受容体活性化因子の投与を含む。
一態様において、炎症、掻痒、及び／又は疼痛の治療のため、或いは兆候と症状が炎症、掻痒、及び／又は疼痛を含む状態の治療の薬剤の調製するための活性成分と親水性非イオン性界面活性剤の使用が提供され、ここで、該薬剤は、ポロキサマーと、治療的有効量の式(I)、式(II)、及び式(III)から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとを含む局所製剤である。一実施形態において、その薬剤はTRPV1受容体活性化因子を更に含む。その薬剤は、それを必要としている対象に該薬剤を局所投与することを含む投薬レジメンによって投与され得る。
一態様において、炎症、掻痒、及び／又は疼痛を治療するため、或いは兆候と症状が炎症、掻痒、及び／又は疼痛を含む状態を治療するための製剤が提供され、ここで、掻痒及び／又は疼痛としては、これだけに限定されるものではないが、アトピー性皮膚炎、湿疹(慢性手湿疹などの手や足の湿疹を含む)、蕁麻疹、乾癬、並びに他の急性及び慢性の痒み状態、慢性疼痛、神経因性疼痛、体性痛、特発性疼痛、機能不全の疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、処置疼痛、又は片頭痛が挙げられる。
一態様において、プロピレングリコールと水の組み合わせ中に式(I)、式(II)、及び式(III)から成る群から選択される化合物を含む活性成分を溶解することによって第一の混合物を作製し；水と、ポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤とを組み合わせることによって第二の混合物を作製し；そして第一の混合物と第二の混合物を混合して、均一で透明なゲルを形成するステップを含む、局所医薬製剤を製造する方法が提供される。
別の態様において、本開示は、本明細書中に開示される活性成分と1若しくは複数の安定化ポリマーとを含有する医薬製剤を含む剤形を提供し、ここで、該医薬製剤は、予定された時間及び予定された状態下での医薬製剤の貯蔵後に実質的にゲル様形態を維持する。
更に別の態様において、本開示の局所医薬製剤を対象に投与することを含む、式(I)、式(II)、及び式(III)から成る群から選択される化合物によってナトリウムチャンネル応答を阻害する方法が提供される。
別の態様において、本開示は、式(I)、式(II)、及び式(III) から成る群から選択される化合物を含む活性成分と、ポロキサマーを含む1若しくは複数の親水性非イオン性界面活性剤とを混合するステップを含む、医薬製剤を安定させる又は製造する方法を提供する。
別の態様において、本開示は、1若しくは複数の剤形と、該剤形を対象に投与するための取扱説明書とを含むキットを提供し、ここで、該剤形は、活性成分と1若しくは複数の親水性非イオン性界面活性剤を含有する医薬製剤とを含み、ここで、該活性成分は、式(I)、式(II)、及び式(III)から成る群から選択される化合物を含み、ここで、該剤形は、予定された時間及び予定された状態下での該医薬製剤の貯蔵後に実質的にゲル様形態を維持する。そのキットは、投与指示書を更に含んでもよい。
図1Aは棒グラフであり、及び図1Bは散布ドットプロットであって、マウスへのHECゲル(ビヒクル対照)又はHEC+化合物A(3%)、ポロキサマーゲル(Veh対照)又はポロキサマー+化合物A(3%)、及び軟膏剤(Veh対照)又は軟膏剤+化合物A(3%)の適用の6時間後、CQ注射後40分間の掻破の合計回数を示す。 図1Aは棒グラフであり、及び図1Bは散布ドットプロットであって、マウスへのHECゲル(ビヒクル対照)又はHEC+化合物A(3%)、ポロキサマーゲル(Veh対照)又はポロキサマー+化合物A(3%)、及び軟膏剤(Veh対照)又は軟膏剤+化合物A(3%)の適用の6時間後、CQ注射後40分間の掻破の合計回数を示す。 図2Aは棒グラフであり、及び図2Bは散布ドットプロットであって、未投与マウス(試験物品なし又はビヒクルなし)における、並びにゲル+化合物A 0.3%、1%、3%及び5%；DMSO+化合物A 3%と5% ゲル+化合物A、DMSO+化合物A；並びにゲル又はDMSOビヒクル対照の適用の6時間後のマウスにおける、CQ注射後40分間の掻破の合計回数を示す。 図2Aは棒グラフであり、及び図2Bは散布ドットプロットであって、未投与マウス(試験物品なし又はビヒクルなし)における、並びにゲル+化合物A 0.3%、1%、3%及び5%；DMSO+化合物A 3%と5% ゲル+化合物A、DMSO+化合物A；並びにゲル又はDMSOビヒクル対照の適用の6時間後のマウスにおける、CQ注射後40分間の掻破の合計回数を示す。 図3A及び3Bは折れ線グラフであって、それぞれ、試験物品(ゲル+化合物A 0.3%、1%、3%及び5%)とDMSO(DMSO+化合物A 3%及び5%)処置群に関するCQ処置後の掻破／分を示す。 図3A及び3Bは折れ線グラフであって、それぞれ、試験物品(ゲル+化合物A 0.3%、1%、3%及び5%)とDMSO(DMSO+化合物A 3%及び5%)処置群に関するCQ処置後の掻破／分を示す。 図4Aは棒グラフであり、及び図4Bは散布ドットプロットであってフェーズ1及び2からプールしたデータを表すものであり、プラセボ(「Polaxゲル+CQ」)、0.1%、0.3%、1%、3%の化合物Aを伴ったポロキサマーゲル、及び適用後3時間で取り除かれた3%の化合物Aを伴ったポロキサマーゲルを受けたマウス(それぞれn=4)の群における、5日目のCQ注射後40分間を通じた掻破の合計回数を示す。 図4Aは棒グラフであり、及び図4Bは散布ドットプロットであってフェーズ1及び2からプールしたデータを表すものであり、プラセボ(「Polaxゲル+CQ」)、0.1%、0.3%、1%、3%の化合物Aを伴ったポロキサマーゲル、及び適用後3時間で取り除かれた3%の化合物Aを伴ったポロキサマーゲルを受けたマウス(それぞれn=4)の群における、5日目のCQ注射後40分間を通じた掻破の合計回数を示す。 図5Aは棒グラフであり、及び図5Bは散布ドットプロットであって、0.1%、0.3%、1%、3%の化合物Aを伴ったポロキサマーゲル、及び(#によって示された)注射部位を剃った72時間後に適用した3%の化合物Aを伴ったポロキサマー、プラセボ(「Polaxゲル+CQ」)、並びにCQを伴わないプラセボ(「Polaxゲル」)を受けたマウス(それぞれn=8)の群における、5日目のCQ注射後40分間を通じた掻破の合計回数を表す。 図5Aは棒グラフであり、及び図5Bは散布ドットプロットであって、0.1%、0.3%、1%、3%の化合物Aを伴ったポロキサマーゲル、及び(#によって示された)注射部位を剃った72時間後に適用した3%の化合物Aを伴ったポロキサマー、プラセボ(「Polaxゲル+CQ」)、並びにCQを伴わないプラセボ(「Polaxゲル」)を受けたマウス(それぞれn=8)の群における、5日目のCQ注射後40分間を通じた掻破の合計回数を表す。 図6Aは棒グラフであり、及び図6Bは散布ドットプロットであって、ゲル+化合物A(1%、2%及び3%)又はゲルビヒクル対照の適用の3時間、6時間、及び15時間後、CQ注射後40分間の掻破の合計回数を示す。 図6Aは棒グラフであり、及び図6Bは散布ドットプロットであって、ゲル+化合物A(1%、2%及び3%)又はゲルビヒクル対照の適用の3時間、6時間、及び15時間後、CQ注射後40分間の掻破の合計回数を示す。 図7は棒グラフであって、3時間にてそれを除去する又は除去しない、ゲル+化合物A 3%(3% ASANA)又はゲルのみ(ゲル)の適用の3時間、6時間、及び15時間後、CQ注射後40分間の掻破の合計回数を示す。 図8は棒グラフであって、化合物A 3% ポロキサマーゲル(化合物A(3%))とプラセボゲル(Polaゲル)の投与後1、3、6、15及び24時間における掻破の合計回数を示す。
本発明の詳細な説明
次に示す詳細な説明は例示的及び説明的なものであり、本明細書に記載する本開示を更に説明することを目的としている。他の利点及び新規な特徴は、以下に示す本開示の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。
本開示は、活性成分とポロキサマーを含有する1若しくは複数の局所医薬製剤、製造の方法、キット、治療の方法、及び剤形を提供する。その活性成分は、その医薬製剤が局所的に投与されたときに、例えば、炎症、掻痒、及び／又は疼痛を含めたナトリウムチャネル活性に関連した状態を治療することができるように、ナトリウムチャンネル活性を調整するように構成される。
一実施形態において、本開示の医薬製剤は、活性成分と、ポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤とを含有し、ここで、該医薬製剤は実質的にゲル様形態で存在し、及び該活性成分は、式(I)、式(II)、及び式(III)から成る群から選択される化合物を含む。一実施形態において、式(I)及び(II)は以下の通りである：
Figure 2022510290000004
｛式中、Aは、フェニル又はヘテロアリールであり；R1とR4は独立してC1～C6アルキル又はCH2CH2OHであるか；又はR1とR4は結合されて、4若しくは6員炭素環式環若しくはヘテロ環を形成し；R2は独立して水素、ハロゲン、NO2、OH、及びC1～C6アルコキシから成る群から選択され；R3は独立して水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、任意選択で置換されるC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、OH、CF3、OCF3、SCF3、任意選択で置換されるC1～C6アルコキシ、C2～C6アルキニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されるC1～C6アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)(C1～C6アルキル)、C(O)(アリール)、C(O)(複素環)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(アリール)、C(O)NH(複素環)、C(O)NH(ヘテロアリール)、C(O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、C(O)N(アリール)(C1～C6アルキル)、C(S)NH2、任意選択で置換されるアリール、ヘテロアリール、複素環、NHC(O)(C1～C6アルキル)、NHC(O)(アリール)、NHC(O)(ヘテロアリール)、NHC(O)O(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)O(C1～C6アルキル)、NHC(O)NH2、NHC(O)NH(C1～C6アルキル)、NHC(O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(C1～C6アルキル)、SO2(C1～C6アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1～C6アルキル)、SO2NH(C2～C6アルキニル)、SO2N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、SO2NH(ヘテロアリール)、NH(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C2～C6アルケニル)、及びN(C1～C6アルキル)(複素環)から成る群から選択されるか；或いはqが2であり、かつ、2つのR3基が結合されて、任意選択で置換される6員アリール、任意選択で置換される5若しくは6員炭素環式環、又は任意選択で置換される5若しくは6員複素環又はヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは、1～3個の酸素、窒素若しくは硫黄原子及び4若しくは5個の炭素原子を含み；mは1～5であり；nは1～3であり；pは0～2であり；qは0～4であり；そしてXは、ハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L-乳酸塩、D-乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L-酒石酸塩、D-酒石酸塩、ステアリン酸塩、2-フロ酸塩、3-フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D-マンデル酸塩、L-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩である｝。
一実施形態において、式(III)の化合物は、以下の通りである：
Figure 2022510290000005
 ｛式中、R1はH又はC1～C6アルキルである｝。一実施形態において、R1はHである。別の実施形態において、R1はCH3である。式(III)のR2はC1～C6アルキルである。一実施形態において、R2はCH3である。更なる実施形態において、R2はCH2CH3である。更に別の実施形態において、2つのR2基は一緒に結合して、5又は6員環を形成する。Y置換基は、O又はCHR3である。一実施形態において、YはOである。別の実施形態において、YはCHR3である。R3部分は、H又はC1～C6アルキルである。一実施形態において、R3はHである。更なる実施形態において、R3はCH3である。式(III)のAは、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロアリール又は任意選択で置換されるシクロアルキルである。しかしながら、Aが非置換フェニルであるときに、R1とR2はメチルでなく、かつ、R3はHでない。
いくつかの実施形態において、式(III)は次のように定義できる：
i. 一実施形態において、Aは以下の通りである：
Figure 2022510290000006
 この構造では、R4、R5、R6、R7、及びR8は独立して、H、任意選択で置換されるC1～C6アルキル、任意選択で置換されるC1～C6アルコキシ、ハロゲン、C1～C3ペルフルオロアルキル、及びNO2の中から選択される。
ii. 別の実施形態において、Aは以下の通りである：
Figure 2022510290000007
iii. 更なる実施形態において、Aは選択肢i又はiiに記述の構造のものであり、及びR4、R5、R6、R7、及びR8は独立して、OCH3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Cl、F、CF3、及びNO2の中から選択される。
iv. 更に別の実施形態において、Aは任意選択で置換されるピロールである。
v. より一層更なる実施形態において、Aは以下の通りである：
Figure 2022510290000008
 これらの構造では、R9、R10、及びR11は独立して、H、任意選択で置換されるC1～C6アルキル、又はハロゲンであり；及びR12はH又はC1～C6アルキルである。
vi. 別の実施形態において、Aは次のものであり、及びR12は選択肢vに記述のとおり定義される：
Figure 2022510290000009
vii. より一層更なる実施形態において、R12は先に記述の選択肢v又はviのCH3である。
viii. より一層更なる実施形態において、Aは任意選択で置換されるチオフェンである。
ix. 別の実施形態において、Aは以下の通りである：
Figure 2022510290000010
 これらの構造では、R13、R14、及びR15は独立して、H、任意選択で置換されるC1～C6アルキル又はハロゲンである。
x. 更に別の実施形態において、Aは以下の通りである：
Figure 2022510290000011
xi. より一層更なる実施形態において、先に記述の選択肢ix又はxのR15はCH3である。
xii. 別の実施形態において、Aは任意選択で置換されるベンゾチオフェンである。
xiii. 更に別の実施形態において、Aは以下の通りである：
Figure 2022510290000012
 これらの構造では、R17、R18、R19、R20、及びR21は独立して、H、任意選択で置換されるC1～C6アルキル又はハロゲンである。
xiv. 更なる実施形態において、Aは以下の構造のものであり、及びR17は選択肢xiiiに定義される：
Figure 2022510290000013
xv. 更に別の実施形態において、選択肢xiii及びxivにあるR17はハロゲンである。
式(III)の化合物では、Xは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L-乳酸塩、D-乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、D-酒石酸塩、ステアリン酸塩、2-フロ酸塩、3-フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D-マンデル酸塩、L-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩であり得る。
以下の定義は本明細書に記載の化合物と結合するときに用いられる。一般的に、所与の基の中の炭素原子の数は「Cx～Cy」で表され、x及びyはそれぞれ、下限と上限である。定義に用いられるときの炭素数は炭素主鎖及び炭素分枝を意味し、アルコキシ置換等の置換基の炭素原子を含まない。他に指示がない限り、本明細書に明示的に定義されない置換基の命名法は、結合点に向かう隣接する官能性に続く官能性の末端部を左から右に名前を付けることによって、決定される。「置換されていてもよい」とは、本明細書に使用するとき、置換されていてもよい基の少なくとも1つの水素原子が置換されていることを意味する。
「アルキル」は直鎖又は分岐鎖であってもよい炭化水素の鎖を意味する。1つの実施形態では、アルキルは1～6(両端を含む)個の炭素原子を含む。もう1つ別の実施形態では、アルキルは1～5(両端を含む)個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキルは1～4(両端を含む)個の炭素原子を含む。もう1つ別の実施形態では、アルキルは1～3(両端を含む)個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキルは1～2(両端を含む)個の炭素原子を含む。炭化水素の鎖を含むアルキル基の例として、これだけに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチルベンジル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられ、この例の異性体は全て考慮される。
アルキル基は環状アルキル基、すなわち「炭素環式環（carbocyclic ring）」から成る、又は、を含む。炭素環式環の例として、これだけに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。1つの実施形態では、炭素環式環は3～6員である。さらなる実施形態では、炭素環式環は3～5員である。さらなる実施形態では、炭素環式環は4～6員である。もう1つ別の実施形態では、炭素環式環は3又は4員であり、すなわちシクロプロピル又はシクロブチルである。特に指定がない限り、アルキル基は置換されておらず、すなわち炭素及び水素原子だけを含む。しかし、アルキル基又は炭素環式環が置換されているとき、「置換されていてもよい」又は「置換されている」という用語で前置きする。アルキル基又は炭素環式環を置換してもよい基として、これだけに限定されるものではないが、ハロゲン、CN、NO2、C1～C6アルキル、OH、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシC1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシC1～C6アルキルC1～C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1～C6アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、C(O)(C1～C6アルキル)、C(O)(複素環)、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、SO2(C1～C6アルキル)、SO2(C2～C6アルキニル)、SO2NH(C1～C6アルキル)、SO2(複素環)、NHC(O)(C1～C6アルキル)、NHSO2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)SO2(C1～C6アルキル)、NH2、NH(アリール)、N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、又はNHC(O)NH2が挙げられる。
「アルコキシ」は-O(アルキル)を意味し、アルキルは置換されていてもよく、上に定義される。1つの実施形態では、アルコキシは1～6(両端を含む)個の炭素原子又は整数又はその間の範囲を含む。もう1つ別の実施形態では、アルコキシは1～5(両端を含む)個の炭素原子又はその間の範囲を含む。さらなる実施形態では、アルコキシは1～4(両端を含む)個の炭素原子を含む。もう1つ別の実施形態では、アルコキシは1～3(両端を含む)個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルコキシは1～2個の炭素原子を含む。アルコキシの例として、これだけに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。アルコキシ基のアルキル基は「アルキル」について上述されるように、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
「アリール」は炭素原子を含む芳香族炭化水素基を意味する。1つの実施形態では、アリールは6～10個の炭素原子、すなわち、6、7、8、9又は10員である。もう1つ別の実施形態では、アリールは芳香族又は部分的に芳香族の二環式の基である。さらなる実施形態では、アリールはフェニル基である。もう1つ別の実施形態では、アリールはナフチル(α-ナフチル又はβ-ナフチル等)、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、又はインダニルである。アリール基は置換されていない、又は以下に示す非限定的な基の1つ以上で置換されていてもよい：ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、OH、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシC1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシC1～C6アルコキシC1～C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1～C6アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、C(O)(C1～C6アルキル)、C(O)(複素環)、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、SO2(C1～C6アルキル)、SO2(C2～C6アルキニル)、SO2NH(C1～C6アルキル)、SO2(複素環)、NHSO2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)SO2(C1～C6アルキル)、NH2、NH(アリール)又はNHC(O)NH2。
「ハロゲン」はF、Cl、Br及びIを指し、そして「ハロゲンイオン」はそれらのイオン形態(例えば、塩化物、臭化物又はヨウ化物)を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、硫黄、窒素、又は酸素原子を指す。
「ヘテロアリール」は少なくとも1つの環のヘテロ原子を含む単環式芳香族5又は6員の環を意味する。1つの実施形態では、ヘテロアリールは1～5(両端を含む)個の炭素原子又は整数又はその間の範囲を含む。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは2～5(両端を含む)個の炭素原子を含む。もう1つ別の実施形態では、ヘテロアリール3～5(両端を含む)個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは4又は5個の炭素原子を含む。「ヘテロアリール」は二環式芳香族環系も意味し、ヘテロアリール基は、まさに記述されているように、少なくとも1つの他の環状部分に縮合される。1つの実施形態では、フェニル基は5又は6員の単環式ヘテロアリールに縮合され、二環式ヘテロアリールを形成する。もう1つ別の実施形態では、アルキル環は単環式ヘテロアリールに縮合され、二環式ヘテロアリールを形成する。さらなる実施形態では、二環式ヘテロアリールは5又は6員の単環式ヘテロアリールに縮合されるピリジンである。もう1つ別の実施形態では、ヘテロアリール環には環の中に1又は2個の窒素原子がある。さらなる実施形態では、ヘテロアリール環には1個の窒素原子及び1個の酸素原子がある。もう1つ別の実施形態では、ヘテロアリールには1個の酸素原子及び1個の硫黄原子がある。ヘテロアリール基の例として、これだけに限定されるものではないが、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンが挙げられる。ヘテロアリールは置換されていなくてもよく、以下に示す非限定的な基の1つ以上で置換されていてもよい：ハロゲン、CN、NO2、C1～C6アルキル、OH、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシC1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシC1～C6アルコキシC1～C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1～C6アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、C(O)(C1～C6アルキル)、C(O)(複素環)、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、SO2(C1～C6アルキル)、SO2(C2～C6アルキニル)、SO2NH(C1～C6アルキル)、SO2(複素環)、NHC(O)(C1～C6アルキル)、NHSO2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)SO2(C1～C6アルキル)、NH2、NH(アリール)、N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)又はNHC(O)NH2。
「複素環」は少なくとも1つの環原子がヘテロ原子である単環式又は二環式基である。複素環は飽和されていても、部分的に飽和されていてもよい。1つの実施形態では、複素環は3～7(両端を含む)個の炭素原子又は整数又はその間の範囲を含む。さらなる実施形態では、複素環は4～7(両端を含む)個の炭素原子を含む。もう1つ別の実施形態では、複素環は4～6(両端を含む)個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、複素環は5～6(両端を含む)個の炭素原子を含む。複素環の例として、これだけに限定されるものではないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリン、ピロリジン、アゼパン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、ホモピペラジン、オキサジン、アゼカン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロイソキノリン、5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-イル、2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、3、6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン、3、8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン、6-オキサ-3、8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン、7-オキサ-2、5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、2、7-ジオキサ-5-アザビシクロ［2.2.2］オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ［2.2.2］オクタン、3、6-ジオキサ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン、3-オキサ-6-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン、3-オキサ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル、5、7-ジオキサ-2-アザビシクロ［2.2.2］オクタン、6、8-ジオキサ-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタン、6-オキサ-3-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン、8-オキサ-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル、2、5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-5-イル、6-アザビシクロ［3.2.1］オクト-6-イル、8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル、3-オキサ-7、9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル、9-オキサ-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-3-イル、3-オキサ-9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル、3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル、チアジン、ジチアン、及びジオキサンが挙げられる。もう1つ別の実施形態では、複素環は1又は2個の窒素原子を含む。さらなる実施形態では、複素環は1又は2個の窒素原子及び3～6個の炭素原子を含む。もう1つ別の実施形態では、複素環は1又は2個の窒素原子、3～6個の炭素原子、及び1個の酸素原子を含む。さらなる実施形態では、複素環は5～8員である。もう1つ別の実施形態では、複素環は5員である。さらなる実施形態では、複素環は6員である。もう1つ別の実施形態では、複素環は8員である。複素環は、置換されていなくてもよく、以下に示す非限定的な基の1つ以上で置換されていてもよい：ハロゲン、CN、NO2、C1～C6アルキル、OH、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシC1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシC1～C6アルコキシC1～C6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、C1～C6アルキルチオ、アリール、複素環、ヘテロアリール、C(O)(C1～C6アルキル)、C(O)(複素環)、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、SO2(C1～C6アルキル)、SO2(C2～C6アルキニル)、SO2NH(C1～C6アルキル)、SO2(複素環)、NHC(O)(C1～C6アルキル)、NHSO2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)SO2(C1～C6アルキル)、NH2、NH(アリール)、N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)又はNHC(O)NH2。
「アルキルアミノ」はNH又はN基を意味し、基の窒素原子がそれぞれ1個又は2個のアルキル置換基に結合しており、アルキルは置換されていてもよく、上に定義される。アルキルアミノは基の窒素原子を介して結合される。1つの実施形態では、アルキルアミノはNH(アルキル)を意味する。もう1つ別の実施形態では、アルキルアミノはN(アルキル)(アルキル)、すなわち「ジアルキルアミノ」を意味する。さらなる実施形態では、アルキルアミノはN(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)を意味する。もう1つ別の実施形態では、アルキルアミノは-N(アルキル)(複素環)を意味する。さらなる実施形態では、アルキルアミノはN(アルキル)(アリール)を意味する。もう1つ別の実施形態では、アルキルアミノはN(アルキル)(ヘテロアリール)を意味する。さらなる実施形態では、アルキルアミノはN(アルキル)(アルケニル)を意味する。窒素原子が2つのアルキル基に結合されるとき、各アルキル基は独立して選択されてもよい。もう1つ別の実施形態では、窒素原子上の2つのアルキル基は、それらが結合される窒素と一緒になって、3～4員の窒素を含む複素環を形成してもよく、複素環の炭素原子の最大2つはN(H)、N(C1～C6アルキル)、N(アリール)、N(ヘテロアリール)、O、S(O)、又はS(O)2に置換されていてもよい。アルキルアミノの例として、これだけに限定されるものではないが、N(CH3)2、N(CH2CH3)(CH3)、N(CH2CH3)2、N(CH2CH2CH3)2、N(CH2CH2CH2CH3)2、N(CH(CH3)2)(CH3)などが挙げられる。
「アリールアミノ」はNH又はN基を意味し、基の窒素原子はそれぞれ、1又は2つのアリール置換基に結合しており、アリールは置換されていてもよく、上に定義される。アリールアミノは基の窒素原子を介して結合している。1つの実施形態では、アリールアミノはNH(アリール)を意味する。もう1つ別の実施形態では、アリールアミノはN(アリール)(アリール)すなわち「ジアリールアミノ」を意味する。窒素原子が2つのアリール基に結合しているとき、各アリールは独立して選択されてもよい。
「アルキルカルボニルアミノ」は-NHC(O)(アルキル)又は-N(アルキル)C(O)(アルキル)を意味し、アルキル基は独立して定義され、上述のように独立して置換されていてもよい。アルキルカルボニルアミノの例として、これだけに限定されるものではないが、CH3CONH、CH3CH2CONH、CH3CH2CH2CONH、CH3CH(CH3)CONHなどが挙げられる。
「エステル」は-C(O)O(アルキル)を意味し、炭素原子を介して結合している。アルキル基は上述のように定義され、置換されていてもよい。エステルの例として、これだけに限定されるものではないが、C(O)OCH3、C(O)O(CH2CH3)、C(O)O(CH2CH2CH3)、C(O)(O)(CH2CH2CH2CH3)などが挙げられる。
「尿素」は窒素原子の1つがアルキル又はヘテロアリール基に結合した-NHC(O)NH-を有する。アルキル又はヘテロアリールは上述のように定義され、置換されていてもよい。尿素の例として、これだけに限定されるものではないが、NHC(O)NHCH3、NHC(O)NHCH2CH3、NHC(O)NHCH2CH2CH3、NHC(O)NHCH2CH2CH2CH3などが挙げられる。
「アルキルアミノカルボニル」は-C(O)NH(アルキル)又は-C(O)N(アルキル)(アルキル)を意味し、アルキル基は上述のように独立して定義され、独立して置換されていてもよい。アルキルアミノカルボニルの例として、これだけに限定されるものではないが、CH3NHCO、CH3CH2NHCO、CH3CH2CH2NHCO、CH3CH(CH3)NHCOなどが挙げられる。
「患者」又は「対象」は哺乳動物であり、例えば、ヒト又は獣医学の患者又は対象、例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー、ヒヒもしくはゴリラ等のヒトでない霊長類である。
用語「含む」及び「含んでいる」は、排他的というより包括的に解釈されるものである。用語「から成る」、「から成っている」及びその変形は、包括的というより排他的に解釈されるものである。
用語「約」は本明細書に用いるとき、特に指定がない限り、示される参照から10％の変動を意味する。
本明細書中に使用される場合、本開示の「活性部分」とは、X-なしで本明細書中に開示される活性成分を意味する。
「メタンスルホン酸塩」はまた、当該技術分野において「メシル酸塩」としても知られている。
式(I)、(II)、及び(III)の化合物は1又は複数の不斉中心を有し、本開示の活性成分を含む化合物の別々のエナンチオマーのそれぞれに加えて、エナンチオマーの混合物も、本製剤及び方法に使用することができることが具体的に想定されている。本明細書に開示するように、特定の立体化学が示唆されていない限り、ある化学構造を有するあらゆるキラル体、鏡像体、及びラセミ体が意図されている。当該技術分野においては、本製剤及び方法の活性成分を含む化合物の光学活性体を調製する方法、例えば、ラセミ体の分割又は光学活性を有する出発物質からの合成がよく知られている。
別の実施形態において、活性成分は、(R)-2-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)(o-トリル)アミノ)エチル)-1,1-ジメチルピペリジン-1-イウム(本明細書中及び図面中では「化合物A」又は「CMPD A」と呼ばれるときもある)、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、化合物Aの薬学的に許容される塩は以下の臭化物塩である：
Figure 2022510290000014
 いくつかの実施形態において、化合物Aの薬学的に許容される塩は硫酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Aの薬学的に許容される塩はメタンスルホン酸塩である。
いくつかの実施形態において、活性成分は、(R)-N-[2-((4-(tert-ブチル)ベンゾイル)オキシ)プロピル]-N,N-ジメチルシクロヘキサナミニウム臭素：
Figure 2022510290000015
 又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は臭化物塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は硫酸塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩はメタンスルホン酸塩である。
特定の実施形態において、活性成分は、製剤の約0.3%～約7.5% w/w、例えば、製剤の約0.3%、1% w/w、約3% w/w、製剤の約5% w/w、又は製剤の約7% w/w、製剤の約7.5% w/wを占める。特定の実施形態において、活性成分は、製剤の約0.05%～約10% w/w、例えば、製剤の約0.05%、約0.10%、約0.15%、約0.20%、約0.25%、約0.30%、約0.35%、約0.40%、約0.45%、約0.50%、約0.55%、約0.60%、約0.65%、約0.70%、約0.75%、約0.80%、約0.85%、約0.90%、約0.95%、約1.0%、約1.5%、約2.0%、約2.5%、約3.0%、約3.5%、約4.0%、約4.5%、約5.0%、約5.5%、約6.0%、約6.5%、約7.0%、約7.5%、約8.0%、約8.5%、約9.0%、約9.5%、又は約10.0% w/wを占める。特定の実施形態において、活性成分は、製剤の約0.1%～約1.0% w/w、例えば、製剤の約0.1%、約0.3%、約0.5%、約0.7% w/w、又は製剤の約1% w/wを占める。一実施形態において、活性成分は、活性成分に関して製剤の約1.0% w/w(そしてそれは、活性部分に関して製剤の0.82% w/wに相当する)又は活性成分に関して製剤の約3.0% w/w(そしてそれは、活性部分に関して製剤の約2.46% w/wに相当する)を占める。
ポロキサマーは、任意の好適なポロキサマー、例えばPluronic（登録商標）、Synperonic（登録商標）又はKolliphor（登録商標）P407を含んでもよい。ある実施形態において、ポロキサマーは、Kolliphor（登録商標）P407であって医薬製剤の約22% w/w超、例えば、約15～約40% w/w、医薬製剤の約20～約30% w/w、医薬製剤の約15%、20%、25%又は30% w/wを占める。特定の実施形態において、医薬製剤は、水と1若しくは複数の溶媒とを更に含み、該1若しくは複数の溶媒はプロピレングリコールを含んでもよい。いくつかの実施形態において、水は製剤の約40～約50% w/w含まれ、及びプロピレングリコールは製剤の約15～25% w/wを占める。他の実施形態において、水は製剤の約42、約47、又は約49% w/w含まれ、及びプロピレングリコールは製剤の約20%を占める。
本明細書中に開示された医薬製剤は、安定性向上プロファイルを有する局所用組成物を含んでもよい。組成物は、局所送達、例えば、経皮又は経粘膜送達に好適であり得る。ある実施形態において、40℃及び75%の相対湿度を含む貯蔵条件にて、医薬製剤の実質的に変色が起こらず、かつ、実質的に粘性の低下が起こらない。製剤は、少なくとも12ヵ月の期間にわたり、約40℃及び約75%の相対湿度(「RH」)にて、変色と粘性に関して安定している。更に、ある実施形態において、標準的な貯蔵条件下又は加速条件下、3ヵ月以上にわたる組成物の貯蔵後、組成物中に存在する不純物の総量は約3%以下であり：標準的な貯蔵条件は約20～25℃のRHと約40%以下の温度を含んでもよい。
ある実施形態において、製剤の投与は、1若しくは複数の局所送達経路を介して3～75mg/mLの投与量の活性成分を送達する。
ある実施形態において、本開示の製剤は、香料などの局所医薬製剤で使用される他の構成要素を更に含む。その製剤は、これだけに限定されるものではないが、単回又は複数回の使用のために構成された、チューブ、経皮パッチ、例えばBand-aid（登録商標）ブランドの絆創膏などの軽傷用の絆創膏を含めた、当業者に知られているコンテナに包装されてもよい。
ある実施形態において、本開示の製剤は局所用組成物を含み、ここで、該組成物は経皮送達のために処方される。その製剤は、その組成物の約1～7.5% w/w又はその組成物の約0.1～1.0%を占める活性成分；その組成物の30% w/wを占めるポロキサマーであって、Kolliphor P407を含めたポロキサマー；その組成物の約20% w/wを占めるプロピレングリコール；並びにその組成物の約42～50% w/wを占める水を含み、ここで、該活性成分は、先に定義される式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。特定の実施形態において、斯かる局所用組成物は、単回又は複数回の使用のために構成された、チューブ、経皮パッチ、例えばBand-aid（登録商標）ブランドの絆創膏などの軽傷用の絆創膏に包装されてもよい。
ある実施形態において、本開示の製剤は、炎症、掻痒、及び／又は疼痛を治療するため、或いは兆候と症状が炎症、掻痒、及び／又は疼痛を含む状態を治療するために利用され得る。特定の実施形態において、掻痒及び／又は疼痛としては、これだけに限定されるものではないが、アトピー性皮膚炎、湿疹(慢性手湿疹などの手や足の湿疹を含む)、蕁麻疹、乾癬、並びに他の急性及び慢性の痒み状態、慢性疼痛、神経因性疼痛、体性痛、特発性疼痛、機能不全の疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、処置疼痛、又は片頭痛が挙げられる。以下の理論に縛られることを望むものではないが、製剤の投与が運動不全を最小にする、及び／又は製剤の投与がニューロン性ナトリウムチャンネル活性を遮断すると考えられる。ある実施形態において、炎症、掻痒及び／又は疼痛を治療するための投薬レジメンは、毎日1～6回の、皮膚の罹患領域への適用を含む。別の実施形態において、炎症、掻痒、及び／又は疼痛を治療するのための投薬レジメンは、毎日2回の、皮膚の罹患領域への適用を含む。
ある実施形態において、本開示は、局所医薬製剤を製造する方法であって：プロピレングリコールと水の組み合わせ中に活性成分を溶解することによって第一の混合物を作製し；水と、ポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤とを組み合わせることによって第二の混合物を作製し；そして第一の混合物と第二の混合物を混合して、均一で透明なゲルを形成することを含む方法を含み、ここで、該活性成分は、(先に定義される)式(I)、式(II)、及び式(III)から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む。ある実施形態において、第一の混合物は、水の合計%のうちの半量の水を含み、及び第二の混合物は4℃の温度で水を含む。ある実施形態において、活性成分は、製剤の約0.3% w/w、1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w又は7.5% w/wを占める。ある実施形態において、活性成分は、製剤の約0.1% w/w、0.2% w/w、0.3% w/w、0.4% w/w、0.5% w/w、0.6% w/w、0.7% w/w、0.8% w/w、0.9% w/w、又は1.0% w/wを占める。ある実施形態において、活性成分は、製剤の約0.05%、約0.10%、約0.15%、約0.20%、約0.25%、約0.30%、約0.35%、約0.40%、約0.45%、約0.50%、約0.55%、約0.60%、約0.65%、約0.70%、約0.75%、約0.80%、約0.85%、約0.90%、約0.95%、約1.0%、約1.5%、約2.0%、約2.5%、約3.0%、約3.5%、約4.0%、約4.5%、約5.0%、約5.5%、約6.0%、約6.5%、約7.0%、約7.5%、約8.0%、約8.5%、約9.0%、約9.5%、又は約10.0% w/wを占める。一実施形態において、活性成分は、活性成分に関して製剤の約1.0% w/w(そしてそれは、活性部分に関して製剤の0.82% w/wに相当する)又は活性成分に関して製剤の約3.0% w/w(そしてそれは、活性部分に関して製剤の約2.46% w/wに相当する)を占める。ある実施形態において、ポロキサマーは、製剤の約10～約50% w/w、約25～約40% w/w又は約30% w/wでPluronic（登録商標）、Synperonic（登録商標）又はKolliphor（登録商標）P407を含む。特定の実施形態において、製剤は、例えばプロピレングリコールなどの1若しくは複数の溶媒を含み、そしてそれは、製剤の約10～30% w/w、15～25% w/w、又は20% w/wで存在してもよい。本明細書中に開示された方法は、局所施用のために好適な医薬製剤をもたらし、ここで、斯かる医薬製剤は、変色と粘性に関して改善した安定性を示す。特定の実施形態において、本開示の医薬製剤は、香料などの追加の賦形剤を含む。その製剤は、単回又は複数回の使用のために構成されたチューブ、経皮パッチ、Band-aid（登録商標）ブランドの絆創膏などの軽傷用の絆創膏で包装されてもよい。ある実施形態において、本開示は、開示された医薬製剤を安定化させる方法を更に含む。
ある実施形態において、本開示の医薬製剤は、それを必要としている対象に医薬製剤を局所投与することを含み、ここで、該医薬製剤は、活性成分と、ポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤とを含有し、ここで、投薬レジメンは、治療される状態又は症状の診断又は同定後の複数の日数、例えば1日目、2日目又は3日目にプレフィルドコンテナから単独適用、並びにその後の追加適用、を投与することを含み、ここで、該単独適用は、約0.3% w/w～7.5% w/w又は約0.1% w/w～1.0% w/wの濃度で医薬製剤の活性成分を含み、ここで、該組成物は、治療的に有効な生理量の活性成分を提供し、及びここで、該活性成分は、(先に記載の)式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。ある実施形態において、投薬レジメンは、製剤の約0.3% w/w、1% w/w、2% w/w、3% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w又は7.5% w/wの濃度にて、医薬製剤の活性成分を含む単独適用を投与することを含む。ある実施形態において、投薬レジメンは、製剤の約0.1% w/w、0.2% w/w、0.3% w/w、0.4% w/w、0.5% w/w、0.6% w/w、0.7% w/w、0.8% w/w、0.9% w/w、又は1.0% w/wの濃度で医薬製剤の活性成分を含む単独適用を投与することを含む。ある実施形態において、投薬レジメンは、製剤の約0.05%、約0.10%、約0.15%、約0.20%、約0.25%、約0.30%、約0.35%、約0.40%、約0.45%、約0.50%、約0.55%、約0.60%、約0.65%、約0.70%、約0.75%、約0.80%、約0.85%、約0.90%、約0.95%、約1.0%、約1.5%、約2.0%、約2.5%、約3.0%、約3.5%、約4.0%、約4.5%、約5.0%、約5.5%、約6.0%、約6.5%、約7.0%、約7.5%、約8.0%、約8.5%、約9.0%、約9.5%、又は約10.0% w/wの濃度で医薬製剤を含む単独適用を投与することを含む。ある実施形態において、投薬レジメンは、活性成分に関して製剤の約1.0% w/w(そしてそれは、活性部分に関して製剤の0.82% w/wに相当する)又は活性成分に関して製剤の約3.0% w/w(そしてそれは、活性部分に関して製剤の約2.46% w/wに相当する)の濃度で医薬製剤を含む単独適用を投与することを含む。ある実施形態において、ポロキサマーは、製剤の約10% w/w～約50% w/w、25% w/w～約40% w/w、又は約30% w/wでPluronic（登録商標）、Synperonic（登録商標）又はKolliphor（登録商標）P407を含む。特定の実施形態において、本開示の医薬製剤は経皮的に投与される。
ある実施形態において、本開示は、炎症、掻痒、及び／又は疼痛を治療するための薬剤の調製のため、並びに兆候と症状が炎症、掻痒、及び／又は疼痛を含む状態を治療するための活性成分と親水性非イオン性界面活性剤の使用を提供し、ここで、該薬剤は、本明細書中に記載した医薬製剤を必要としている対象に局所投与することを含む投薬レジメンで投与される。一実施形態において、その薬剤は、TRPV1受容体活性化因子を更に含む。更なる実施形態において、本開示は、本明細書中に記載した医薬製剤の投与を含むニューロン性ナトリウムチャンネル活性を阻害する方法を提供する。
少なくとも1つの開示の剤形、例えば局所医薬製剤、及び該少なくとも1つの剤形を対象に投与するための取扱説明書を含むキットもまた、本明細書中に提供される。そのキットはまた、少なくとも1つの開示の剤形を収容する包装又はコンテナを含んでもよく、かつ、貯蔵、投与、投薬などに対する取扱説明書、及び／又は活性成分に関する挿入物もまた含んでもよい。そのキットはまた、一旦投与された活性成分(又はその代謝産物)の循環レベルを観察するための取扱説明書、及び任意選択で、例えば試薬、ウェルプレート、コンテナ、マーカー又は標識などを含めた、斯かるアッセイを実施するための材料も含み得る。本開示のキットに含まれるべき他の好適な要素は、当業者にとって容易に明らかになり、そして、所望の適応症、投薬レジメン、貯蔵条件及び投与経路が考慮される。
本開示は、プレフィルドコンテナ（pre-filled containers）を更に含み、該プレフィルドコンテナは、医薬製剤を含むポロキサマーゲル、活性成分を含む製剤；及びポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤を含み、ここで、該活性成分は、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。好適なプレフィルドコンテナは当業者にとって容易に明らかになり、そして、これだけに限定されるものではないが、単回又は複数回の使用のために構成された、チューブ、経皮パッチ、例えばBand-aid（登録商標）ブランドの絆創膏などの軽傷用の絆創膏が挙げられる。
特定の実施形態において、本開示は医薬製剤を安定させる方法であって、プロピレングリコールと水(該水は合計%の半量である)との組み合わせ中に活性成分を溶解することによって第一の混合物を作製し、4℃の温度で水と親水性非イオン性界面活性剤を組み合わせて透明なゲルを形成することで第二の混合物を作製し、そして第一の混合物と第二の混合物を混合して均一で透明なゲルを形成することを含む方法を提供し、ここで、該活性成分は、本明細書中に記載した式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態において、本開示は、それを必要としている対象に医薬製剤を投与することを含むニューロン性ナトリウムチャンネル活性を遮断する方法を提供し、そして、該製剤は、活性成分とポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤とを含み、ここで、該活性成分は、本明細書中に記載した式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
本開示の活性成分は、例えば、米国特許第US8,865,741号(その開示全体を参照により本明細書に援用する)及び米国特許第8,685,418号(その開示全体を参照により本明細書に援用する)で開示された方法に従って調製される。本開示のいくつかの実施形態において、本開示の医薬製剤を含む活性成分は、少なくとも約0.1% w/w、0.2% w/w、0.3% w/w、0.4% w/w、0.5% w/w、0.6% w/w、0.7% w/w、0.8% w/w、0.9% w/w、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%又は7.5w/wにて存在し得る。ある実施形態において、本開示の医薬製剤を含む活性成分は、約0.05%、約0.10%、約0.15%、約0.20%、約0.25%、約0.30%、約0.35%、約0.40%、約0.45%、約0.50%、約0.55%、約0.60%、約0.65%、約0.70%、約0.75%、約0.80%、約0.85%、約0.90%、約0.95%、約1.0%、約1.5%、約2.0%、約2.5%、約3.0%、約3.5%、約4.0%、約4.5%、約5.0%、約5.5%、約6.0%、約6.5%、約7.0%、約7.5%、約8.0%、約8.5%、約9.0%、約9.5%、又は約10.0% w/wの量で存在し得る。ある実施形態において、本開示の医薬製剤を含む活性成分は、活性成分に関して製剤の約1.0% w/w(そしてそれは、活性部分に関して製剤の0.82% w/wに相当する)又は活性成分に関して製剤の約3.0% w/w(そしてそれは、活性部分に関して製剤の約2.46% w/wに相当する)の量で存在し得る。
本製剤及び方法における使用のための活性成分は、ナトリウムチャンネル活性を調整する化合物である。本開示の活性成分のナトリウムチャネル調節活性により、これらの化合物は、掻痒及び／又は疼痛などの皮膚病変を治療するのに使用できる医薬製剤を製造するのに有用なものになる。
本開示の医薬製剤が、ポロキサマーを含む特定の親水性非イオン性界面活性剤とそれらを組み合わせることによって、例えば、実質的にゲル様形態で安定化され得、かつ、得られた医薬製剤が実質的な変色も又は粘性若しくは堅さの実質的な損失もなしで、製造及び貯蔵を通じて実質的にゲル様状態で維持され得ることが、意外なことに及び驚いたことに今回わかった。
ポロキサマーは熱可逆性ポリマーである。その熱可逆性ポリマーの粘性は極端な温度、例えば、4℃未満又は70℃超で低減され、そして、これらの遷移状態は可逆的である。斯かる粘性変化は、通常はポリマー濃度に依存していないが、むしろ温度依存型である。いずれかの理論に縛られることを望むものではないが、当該医薬製剤の活性成分は、一つには、それらの永久的な陽電荷に起因して界面活性剤様の特性を示し、これにより、これらの活性成分が予期していなかった方法でポロキサマーと相互作用すると考えられる。当該医薬製剤の活性成分は、それらの永久的な陽電荷に起因して通常、細胞膜を通り抜けられないと考えられる。しかしながら、開いたTRPV1チャンネルを介して接近手段が提供されるとき、それらが治療的有効量で細胞内に浸透すると更に考えられる。このことは、すべての細胞膜に自由に入り込むと考えられているそれらの対応する中性分子と比較した場合に、本開示の1つの利点を提示する。
例えば、以下の実施例1で実証されるように、実質的に粘性の減少は、ポロキサマーKolliphor P407と化合物A臭化物塩を含む本開示の医薬製剤の40℃/75%のRHでの安定性試験中に観察されなかった。実施例1から見られるように、20～22% w/wのポロキサマーにて、本開示の医薬製剤は、予想されたよりも粘性が低く、実質的にゲル様の堅さよりむしろローション様の粘性であることが実証された。しかしながら、22%のポロキサマーを使用した、活性成分の存在を除いて同一の製剤は、ゲル様の堅さを実証した。
これにより、本開示は、本明細書に記載する本開示の活性成分を含有する、安定な又は安定化された医薬製剤、例えば、1若しくは複数の式(I)、(II)又は(III)の化合物又はそのエナンチオマー、薬学的に許容される塩を含有する、安定な又は安定化された製剤を提供する。本開示による製剤の安定性は、例えば、粘性やいずれかの変色の存在を含めた製剤の物理的状態を測定することにより決定することができる。一実施形態において、活性成分は、予定された時間、予定された条件下に貯蔵した後も実質的にゲル様の状態を維持している。
本明細書中に使用される場合、「実質的にゲル様」である本開示の製剤とは、その製剤が、固定状態にあるとき、実質的に流動性を示さないことを含めた、ゲルの特徴を有することを通常意味する。
先に述べたように、本開示の活性成分は、ポロキサマーなどの1若しくは複数の親水性非イオン性界面活性剤と該活性成分とを組み合わせることによって実質的にゲル様の形態で維持される。本開示による使用のために好適なポロキサマーとしては、Pluronic（登録商標）、Synperonic（登録商標）又はKolliphor（登録商標）P407が挙げられる。
ポロキサマーは、非イオン性ポリ(エチレンオキシド)(POE)-ポリ(酸化プロピレン)POPコポリマーである。それらは、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、分散剤、及びインビボにおける吸収促進剤として医薬製剤に使用される。ポロキサマーは、類似の化学構造にもかかわらず、親水性POEと疎水性POP成分から成る異なった分子量と異なった相対組成を有する典型的な合成トリブロックコポリマーである。
いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、予定された時間、予定された状態に曝された後も安定である。例えば、本開示の医薬製剤は、様々な予定された温度及び相対湿度で、規定の又は予定された期間、例えば、開放又は閉鎖されたコンテナに貯蔵することができる。いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、約5、25、30、37又は40摂氏度及び相対湿度約0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、又は100％で、少なくとも約0.5、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、20、25、30、35、40、45、48、50、51、52、53、55、又は60時間、1週間、2週間、3週間、又は4週間；1ヵ月間、2ヵ月間、3ヵ月間、4ヵ月間、5ヵ月間、6ヵ月間、7ヵ月間、8ヵ月間、9ヵ月間、10ヵ月間、11ヵ月間又は12ヵ月間貯蔵した後も安定である。
特定の実施形態において、本開示の製剤は：約30摂氏度及び相対湿度約90パーセントで少なくとも約20時間；約40摂氏度及び相対湿度約60パーセントで少なくとも約1週間、2週間、若しくは3週間；約40摂氏度及び相対湿度約75パーセントで少なくとも約1週間、2週間、若しくは3週間；約25摂氏度及び相対湿度約60パーセントで少なくとも約1ヵ月間；約40摂氏度及び相対湿度約75パーセントで少なくとも3ヵ月間；約25摂氏度及び相対湿度約75パーセントで少なくとも約3ヵ月間；又は5摂氏度及び任意選択の相対湿度で少なくとも約3ヵ月間；開放又は閉鎖コンテナ内で貯蔵した後も安定である。いくつかの実施形態において、「開放コンテナでの貯蔵」とは、所与の期間に亘り、例えば、4週間まで、コンテナを1日2回開放するが、それ以外は閉鎖したままであったことを意味する。
特定の実施形態において、本開示の医薬製剤は、本開示の活性成分、例えば、(R)-2-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)(o-トリル)アミノ)エチル)-1,1-ジメチルピペリジン-1-イウム(本明細書中及び図面中では「化合物A」又は「CMPD A」と呼ばれるときもある)、又は医薬として許容されるその塩などを含む。いくつかの実施形態において、化合物Aの薬学的に許容される塩は臭化物塩である。いくつかの実施形態において、化合物Aの薬学的に許容される塩は硫酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Aの薬学的に許容される塩はメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、医薬製剤は剤形に形成され得る。本開示の斯かる剤形では、剤形に含まれる活性成分の量は、任意の好適な量、例えば、1単位剤形あたり約0.1、0.3、0.5、0.7、1、1.5、2、2.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99又は100mgであり得る。特定の実施形態において、本開示の剤形は、1剤形あたり約25、50、75、80又は100mgの活性成分を含む。いくつかの実施形態において、本開示の医薬製剤中の活性成分は、約0.1～7.5重量%、例えば、約0.1、0.3、0.5、1、1.5、2、2.5、5、又は7.5重量%の量で含まれ得る。別の実施形態において、活性成分は医薬製剤に対して約1重量パーセント又は約3重量パーセントを占める。
活性成分及び他の成分の例示的な量又は範囲を示すが、本開示の医薬製剤は、本明細書に記載する所望の薬理学的性質及び安定性を得る目的に適した任意の量でこれらの成分を含むことができる。本開示の医薬組成物は、安定化ポリマー及び活性成分に加えて、他の薬学的に許容される賦形剤、例えば、アジュバント、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、乳化剤、エモリエント剤、カプセル化剤、フィラー、流動化剤、滑沢剤、金属キレート剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、保存料、可溶化剤、吸着剤、安定剤、芳香剤、界面活性剤、懸濁剤、増粘剤、又は粘度調整剤も含むことができる。本開示の医薬組成物に使用することができる好適な賦形剤は、例えば、”Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications (Washington,DC), December 14, 2005に記載されており、その開示内容を参照により本明細書に援用する。
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、局所適用のためのゲルに形成され得る。
本開示の医薬製剤は、単回適用で、又は連続投与若しくは間欠的な不連続投与のための複数回適用で投与するために製剤化することができる。連続投与用として、キットは、本開示の医薬製剤を、個々の単位剤形(例えば、別々の使い捨てのチューブ、サシェ剤など)に、任意選択的に、個々の単位剤形を、例えば、1日1回超、1日1回、週1回、又は月1回、予定された期間、又は処方された通りに投与するための取扱説明書を含むことができる。
好適な包装又はコンテナは、定期的に局所適用するための医薬製剤を収容及び分注(dispense)する技術分野において知られている。一実施形態において、包装は、各投与期間を示す指標を含むことができる。他の実施形態において、包装は、チューブ、経皮パッチ、又は例えばBand-aid（登録商標）ブランドの絆創膏などの軽傷用の絆創膏を含む。本開示のキットは、単位剤形を収容した任意の種類の包装を収容する、例えば、パッチ、チューブ又は密閉ポーチを含む手段も含むことができ、これらのパッチ、チューブ又は密閉ポーチは、例えば市販品用の封入具(close confinement)、例えば、射出成形又はブロー成形されたプラスチックコンテナ等に保持することができる。
開示の医薬組成物、剤形及びキットは、掻痒及び／又は疼痛に関連している状態を治療するのに有用である。以下の理論に縛られることを望むものではないが、この経路の負の因果関係が運動不全であるので、ナトリウムイオンチャンネルの無差別的な遮断が効率の悪い疼痛治療につながると考えられる。
これにより、本開示は、対象におけるナトリウムイオンチャンネルの選択的調節によって掻痒及び／又は疼痛を治療する方法であって、1若しくは複数の剤形で治療的有効量の活性成分を該対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該剤形は、実質的にゲル様形態の活性成分と1若しくは複数の安定した親水性非イオン性界面活性剤とを含む医薬製剤を含み、ここで、該活性成分は、式(I)、(II)又は(III)の化合物を含み、及びここで、該医薬製剤は、予定された時間及び予定された条件下での該医薬製剤の貯蔵後でも実質的にゲル様形態を維持する。
本明細書中に使用される場合、治療的有効量の本開示の活性成分は、炎症、掻痒及び／又は疼痛を治療するため、及び例えば、兆候及び症状が炎症、掻痒及び／又は疼痛を含む状態を治療するために使用されるとき、炎症、疼痛、痒み又は他の関連する不快症状を低減し得る量である。
本明細書中に記載したように、治療的有効量の本開示の活性成分は、炎症、掻痒及び／又は疼痛を治療するため、及び例えば、兆候及び症状が炎症、掻痒及び／又は疼痛を含む状態を治療するために使用されるとき、炎症、痒み、及び／又は疼痛の発症を遅らせ得るか、又は重症度若しくは持続性を低減し得るか、或いは炎症、痒み、疼痛、乾燥、うろこ状若しくはひび割れている皮膚、又は他の関連する不快症状のうちの1若しくは複数の症状を緩和する量である。炎症、痒み及び／又は疼痛の治療に関して、有効性は、例えば、不快症状(例えば、発赤、腫れ、火照り)に関する生理的兆候の低減によって、又は炎症、疼痛、不快症状、刺激又は掻破のレベルの変化を測定することによって計測される。
いくつかの実施形態において、治療的有効量の本開示の医薬組成物は、例えば、アトピー性皮膚炎及び手や足の湿疹(慢性手湿疹を含む)、並びに例えば、炎症、掻痒及び／又は疼痛などのそれらの関連兆候又は症状のいずれかなどの炎症性皮膚状態を治療するのに使用できる。他の実施形態において、治療的有効量の本開示の医薬組成物は、例えば、帯状疱疹後の痒み、疱疹状皮膚炎、ヘルペス後の神経痛、HIV関連遠位感覚性多発ニューロパシー、結節性痒疹、尋常性天疱瘡、瘢痕ケロイド、慢性痒疹、尿毒症性掻痒又は背部感覚異常などの状態、並びに例えば、炎症、掻痒及び／又は疼痛などのそれらの関連兆候又は症状を治療するのに使用できる。
更に他の実施形態において、治療的有効量の本開示の医薬組成物は、ナトリウムチャンネルが関与するか、又はナトリウムチャンネルの遮断によって改善される任意の状態を治療する、例えば疼痛、掻痒及び皮膚炎を軽減するのに使用できる。
いくつかの実施形態において、治療的有効量の本開示の医薬組成物で治療されるべき対象は、次のものの1つ、いくつか又はすべてを経験し得る：炎症反応の軽減又は遮断(例えば、炎症性皮膚状態)；疼痛の軽減又は遮断；傷害性(乾燥を含む)皮膚に対する皮膚軟化剤のような救援；皮膚保護物質が傷ついた状態での皮膚保護物質の回復；局所コルチコステロイド使用の必要性の軽減、そしてそれは、皮膚菲薄化などの局所コルチコステロイド有害事象の削減をもたらし得る；ケラチン細胞増殖が阻害される皮膚状態におけるケラチン細胞増殖の促進；例えば、静脈性下腿潰瘍と糖尿病性下腿潰瘍を含めた急性及び慢性損傷において損傷ベッドの正常化による創傷修復の刺激；皮膚外観の改善。
対象に提供される本開示の医薬製剤の治療有効量は、投与目的、患者の状態、疼痛及び／又は痒みの程度などに応じて変化することになる。本明細書において使用する「対象」は、本開示の医薬製剤を用いた治療を必要とする任意のヒト又は非ヒト動物を含む。一実施形態において、対象は、本開示の製剤を用いた治療を必要とする任意のヒト(本明細書において「患者」と称する場合もある)である。別の実施形態において、対象はいずれかの種のイヌである。本開示の医薬製剤中の活性成分の治療有効量は、通常の知識を有する内科医又は医学の専門家が、患者の具体的な状態並びにサイズ、年齢、体重、性別、疾患の侵襲、前治療、及び反応パターンを含む特定の変量を考慮することにより決定することができる。
一実施形態において、医薬製剤は、ゲル形態で局所投与される。例えば、本製剤は、単位用量として、例えば、適用されるとき治療有効量を含む、単独の単位局所適用として提供することができる。一実施形態において、本開示の医薬製剤を含む単位用量は、1日1回又は1日複数回、例えば、12又は24時間間隔で1～6回投与することができる。複数の単位用量を所与の時間内に投与する場合、これらは実質的に均等な時間間隔で投与することができる。例えば、2単位用量を12時間の間に投与する場合、6時間の間隔を空けて患者に与えることができる。複数の単位用量を所与の期間内に実質的に不均等な時間間隔で投与することもできる。一実施形態において、単位用量は、本開示の剤形を単独適用ゲルチューブの形態で含む。
本開示の方法による好適な1日(即ち、24時間)用量は、全て一度に投与するか複数回投与するかに関わらず、具体的な治療方法及び治療する状態に依存し得る。一実施形態において、好適な1日用量は、全て一度に投与するか複数回投与するかに関わらず、約5μg/cm2～1000μg/cm2、約15μg/cm2～150μg/cm2、又は約50μg/cm2～約100μg/cm2の間にある。
一実施形態において、本開示の医薬製剤は、約80μg/cm2～約820μg/cm2の施用量(すなわち、対象又は患者に局所的に適用された活性成分の合計量)で適用され得る。一実施形態において、本開示の医薬製剤は、次の施用量にて対象又は患者に対して局所的に適用され得る：約80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、414、416、418、420、422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452、454、456、458、460、462、464、466、468、470、472、474、476、478、480、482、484、486、488、490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538、540、542、544、546、548、550、552、554、556、558、560、562、564、566、568、570、572、574、576、578、580、582、584、586、588、590、592、594、596、598、600、602、604、606、608、610、612、614、616、618、620、622、624、626、628、630、632、634、636、638、640、642、644、646、648、650、652、654、656、658、660、662、664、666、668、670、672、674、676、678、680、682、684、686、688、690、692、694、696、698、700、702、704、706、708、710、712、714、716、718、720、722、724、726、728、730、732、734、736、738、740、742、744、746、748、750、752、754、756、758、760、762、764、766、768、770、772、774、776、778、780、782、784、786、788、790、792、794、796、798又は800μg/cm2。一実施形態において、本開示の医薬製剤は、82、164、328又は492μg/cm2の施用量にて対象又は患者に対して局所的に適用され得る。これらの及び他の実施形態において、本開示の医薬製剤は、10cm2の領域に及ぶ対象又は患者の手掌前腕に局所的に適用され得る。一実施形態において、対象又は患者は、医薬製剤を自己投与してもよく、そしてそれは、約0.5～10%、例えば、約1～8%又は約2.5～5%の実際の適用量の変動性をもたらし得る。
以下に示す実施例は、例示的な本開示の実施形態を説明するために示すものである。しかしながら、本開示がこれらの実施例に記載する具体的な条件又は詳細に限定されるものと理解すべきではない。
特定の実施形態に関し本開示を検討してきたが、本開示がそのように限定されるものと理解すべきでない。本明細書においては実施形態を例示により説明しているが、多くの変形及び依然として本開示の範囲内で用いることができる他の実施形態が存在する。
実施例1
化合物A製剤
化合物A臭化物塩ゲル製剤の3つの異なった基本形を、以下で記載した一般的方法を使用して製造した：
1. 最初に、化合物A臭化物塩を、プロピレングリコールと水(合計%の半量の水)の組み合わせ中に溶解した。
2. ポロキサマー(Kolliphor P407)を残りの水(4℃にて冷却)に加え、そして透明なゲルを得るまで混合した。
3. 化合物A臭素塩溶液をポロキサマーゲルに加えた。化合物A溶液を撹拌し、そしてポロキサマーゲルと混合して、均一な化合物A臭化物塩ポロキサマーゲル製剤を製造した。
以下の表は、本明細書中の実施例に使用した試験及び対照物品ゲルの処方箋を提供している。
Figure 2022510290000016
Figure 2022510290000017
Figure 2022510290000018
Figure 2022510290000019
2%の化合物A臭化物塩ポロキサマーゲルを、先の表4に示した3%の化合物A臭化物塩ゲルを先の表4に示したプラセボゲルで1.5×に希釈することによって作製した。
化合物A臭化物塩ポリエチレングリコール軟膏剤(PEG軟膏剤)を作製するための一般的方法を以下に記載する：
1. 最初に、化合物A臭化物塩をプロピレングリコールと水の組み合わせ中に溶解した。
2. PEG3350とPEG600を混合し、70℃まで加熱した。
3. ステップ(1)からの化合物A臭素塩溶液をステップ(2)から溶融状態のPEG混合物に加えた。化合物A溶液を撹拌し、そしてPEGの溶融状態の軟膏剤と混合して、所望のパーセンテージ(w/w)の均一な化合物A臭化物塩PEG軟膏剤を製造した。
特定の問題を、化合物A臭化物塩ポリエチレングリコール軟膏剤で観察した。例えば、軟膏剤の変色を、40℃/75% RHにて1週間、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)なしで観察した。BHT 0.1％を加えた後に、変色が遅くなり、軽微な黄変を40℃/75% RHにて1ヵ月で観察した；軟膏剤もまた40℃/75% RHにて溶融し、安定性を維持したが、室温にて15分間保持すると固まった；最後に、薬力学的データはポロキサマーゲル製剤と比較した場合、説得力がなかった。以下の表5は、化合物A臭化物塩ポリエチレングリコール軟膏剤に関する%w/wを提供する。
Figure 2022510290000020
化合物A臭化物塩のヒドロキシエチルセルロースベースのゲル(HECゲル)を作製するための一般的方法を以下に記載する：
1. ベンジルアルコールを所望の量の水に加え、そしてパドルブレードを使用して10分間又は透明な溶液が観察されるまで混合した。
2. 次に、所望のパーセンテージ(w/w)以下の、全てのAPIが溶解されるまで、化合物A臭化物塩をステップ(1)からの溶液に加えた。
3. 次に、ヒドロキシエチルセルロース(HHXグレード)を加え、透明なゲルが形成されるまで混合した。
特定の問題はまた、化合物A臭化物塩HECゲル製剤でも観察した。例えば、40℃/75% RHでの安定性試験における経時的なゲル製剤の変色及び40℃/75% RHでの安定性試験におけるゲル製剤の粘性の減少を観察した。
加えて、乏しい製剤の堅さを含めた他の問題が、低濃度にてポロキサマーを使用することで見られた。安定性試験の間の経時的な変色及び粘性問題の変化を解決するための取り組みでは、熱可逆性ポリマーを利用した。このポリマーの粘性は、例えば4℃未満又は70℃超などの極端な温度においてのみ低下し、そしてこれらの遷移状態は可逆的である。そのうえ、斯かるポロキサマーを含む化合物A臭化物塩製剤では、40℃/75% RHでの安定性試験を通じて、粘性の実質的な減少は観察されなかった。驚いたことに、及び予想外なことに、ポロキサマー(Kolliphor P407)のより高い割合が、乏しい堅さの問題を解決することがわかり、これにより、化合物A臭化物塩を処方するのに使用した。例えば、低いパーセンテージのポロキサマー(例えば、20～22%)にて、化合物A臭化物塩製剤はそれほど粘性でなく、ローションのような粘性を有した。特定の理論に縛られることを望むものではないが、これは活性成分の界面活性剤性質に起因する場合があり、そしてそれは、22%のポロキサマーを用いたプラセボ(すなわち、化合物A臭化物塩なし)がゲルの堅さであった場合に、その潜在的なゲルの薄層化を引き起こす。そのため、本開示は、より高い割合のポロキサマーが製剤の堅さの問題を解決したという思わぬ発見を提供する。化合物A臭化物塩-ポロキサマーゲル製剤はまた、より低い濃度の化合物A臭化物塩にてよりわずかしか変色がないことも示した。特定の理論に縛られることを望むものではないが、化合物Aメタンスルホン酸塩を含む本開示のポロキサマーゲル製剤は、より高濃度の化合物Aメタンスルホン酸塩でさえわずかしか変色を示さないと予想される。
化合物Aのメタンスルホン酸塩を含むポロキサマーゲルを、以下の処方箋に従って、化合物A臭化物塩に関する先に記載したのと同じ様式で作製される：
Figure 2022510290000021
Figure 2022510290000022
Figure 2022510290000023
Figure 2022510290000024
以下の実施例2～7における「化合物A」に対するすべての参照が、化合物Aの臭化物塩を示す。
実施例2
様々な製剤における化合物Aの効果
当該試験の目的は、HECゲル製剤中の化合物Aの効果を観察し、そしてポロキサマーゲル製剤中の化合物A及び軟膏剤ベースの製剤中の化合物Aと比較した。
先の試験では、マウスモデルにおけるクロロキン注射の6時間前に皮膚に適用される3%の化合物Aが、ビヒクル単独と比較したときの掻破挙動の有意な減少のための至適濃度及び時間であったことが決定された。3つのビヒクル製剤のそれぞれにおける3%の化合物Aを先の実施例1に記載のとおり調製した - ポロキサマー(先に表4から)；ヒドロキシエチルセルロース(HEC)及びポリエチレングリコール(軟膏剤)(50μl)を、クロロキン(CQ)(4mg/ml、50μl)の皮内注射の6時間前に皮膚に対して局所的に適用した。これらの群のマウスは、CQの注射前の試験物品又はビヒクル適用の部位にて掻破を示さなかった。運動機能(踏み直り(placing)及び足踏み(stepping)によって計測される)、並びに耳介及び角膜反射は、薬物の適用後に正常であった。いずれの動物でも減弱は観察されなかった。同側頚部の皮内CQ注射後に、掻破回数をカウントし、そして累積カウントを自動化した機械によって40分間記録した。
管理
試験施設のAAALAC承認済みClinical Teaching Facility Vivariumにて受領された時点で、動物を承認済み寝床材が入ったケージに無作為に振り分けて、順化させた。室温を
65～82oFの範囲内に維持し、及び相対湿度を30～75%の範囲内に維持した。部屋を一日12時間の明／暗サイクルの蛍光灯によって照らした。動物は最低1日1回チェックした。ケージを、一週間に最低1回変更し、そして掃除した。すべての動物が、乾燥齧歯動物用餌を自由摂取した。地方自治体の水道水を自由摂取させ、そして水質分析報告は試験施設と共にファイル上にある。
動物：
種：マウス
系統：C57/Bl6
供給元：ハーラン研究所、Indianapolis IN
注文数：48匹の雄
識別：独自のケージ識別子、尾の識別子
投与1日目のおおよその体重：20～30グラム
収容設備のタイプ：Gang飼育
最短順化期間：2日間
試験施設：UCSD Clinical Teaching Facility Vivarium
試験設計
プロトコル：特に明記しない限り、提案した試験を、当時最新の実験室プロトコル、標準作業手順及び試験施設の分析法に従って実施した。動物が試験／対照物品を投与された初日を0日目(ゼロ)とした。
無作為化：動物を、試験施設に受領された日に基づいて投与群に無作為に割り付けた。
投与群：以下の表6は、スポンサーの供給した試験物品及び対照を用いて試験した試験群について概説している。
Figure 2022510290000025
掻痒の実例：0時に、右側肩領域への対照又は試験物品の局所適用のためにイソフルランを用いて、マウスに軽く麻酔をかけた。その肩領域の毛を刈り、そしてステンシルを用いてその部位に丸く印を付した(15mmの直径)。対照又は試験物品を丸で囲んだ領域に適用した。適用後10分間、動物を軽い麻酔下のまま維持して、吸収させた。クロロキン注射の約一時間前に、マウスは、同側性後肢に金属バンドをはめて、バンドと試験チャンバに順化させた。試験／対照物品処置の6時間後に、動物には、印を付した円の中心への50μLのクロロキン(4mg/mL)の皮内注射を投与し、そして動物の掻破挙動を40分間カウントした。掻破評価の完了時に、心臓穿刺と血液採取のためにマウスを深く麻酔し、その後安楽死させた。
回復：注射部位の状態を調べ、そして掻破による発赤、膨張又は擦傷の観察を掻破カウントの前後におこなった。最終的な観察の完了時点で、動物はを安楽死させた。
この試験において、予定外の死亡はなかった。試験物品投与及び実験手順の前に体重を量った。0日目に、試験のために動物を無作為に選択した。掻痒開始前に、動物を試験環境に順化させた。血漿サンプルを試験完了時点で回収し、そして動物を屠殺した。一般的な行動評価はおこなわなかった。
掻痒モデル：イソフルラン麻酔を用いて動物に簡単に麻酔し、右側肩甲骨領域の毛を刈り、そして50μLの対照又は試験物品を、バンドを付した足と同側の肩領域に局所適用した。6時間の予定した前処置時間の一時間前に、マウスには後肢に薄い金属バンドをはめて、そしてプルリトゲン(クロロキン)注射前に試験チャンバ(シリンダ)とバンドの存在に順化させた。動物はチャンバ内を自由に動き回ることができた。プルリトゲン注射後に、注射部位における掻破挙動の自動計測を40分間隔で足運動検出器(PMD)を使用しておこなった。
組織の採取：掻痒試験の完了後に、適用後7.5時間の血液採取のために薬物処置群のそれぞれの動物に深く麻酔し、続いて、血漿薬物濃度の分析のための血漿を採集した。
サンプルの保存：血漿サンプルを、-70℃にて保存し、分析のために取り出す。
統計解析：各変数のデータを表形態(すなわち、GraphPad Prism)で取り入れ。要約統計量(例えば、Bonferroni(事後)を用いた一元配置分散分析(ANOVA))をコンピュータで算出し、さらに、Prism Graph Padを使用した基平均、標準偏差及び1群あたりの動物数を含む。
結果：様々な製剤(HEC、ポロキサマー及び軟膏剤)における化合物Aの効果。CQ(4mg/ml、50μl)の皮内注射の6時間前に、HECゲルにおける化合物A(3%)の局所適用は、HECゲル処置群と比較して、CQ誘発掻破挙動の有意な減少を示した。同様に、ポロキサマーにおける化合物A(3%)もまた、ポロキサマーゲル処置群と比較した場合に、40分間にわたるCQ誘発合計掻破の有意な減少を示した。しかしながら、軟膏剤における化合物A(3%)は、軟膏剤単独で処置した群と有意な差はなかった。これらの群のマウスは、CQ注射前に試験物品又はビヒクル適用の部位にて掻破を示さなかった。運動機能(踏み直し及び足踏みによって計測される)、並びに耳介及び角膜反射は、薬物の適用後に正常であった。いずれの動物でも減弱は観察されなかった。図1は、様々な薬物製剤で処置したマウスにおける皮内クロロキン後の経時的な40分間に及ぶ掻破応答を示す。
図1に示したように、ビヒクルで前処置した動物は、皮内クロロキン後の掻破数の有意な増加を示した。HECゲル+化合物A(3%)で前処置した動物は、HECゲルだけで処置したものと比較した場合、クロロキン誘発掻破を有意に低減した。ポロキサマーゲル+化合物A(3%)で前処置した動物は、ポロキサマーゲルだけで処置したものと比較した場合、クロロキン誘発掻破を有意に低減した。クロロキン誘発掻破に対する軟膏剤群と軟膏剤+化合物A(3%)製剤との間に違いは観察されなかった。
当該実験の結果によると、ポロキサマーゲル+化合物A(3%)は、試験した他の剤と比較した掻痒の介入に関して最大の治療可能性を提供する。
実施例3
ジメチルスルホキシドビヒクルに対する当該製剤における様々な化合物A濃度の効果
本明細書のヒドロキシエチルセルロース(HEC)製剤(「ゲル」)における及びジメチルスルホキシド(DMSO)ビヒクルにおける化合物Aの様々な濃度を含む様々な試験物品を、実施例2に記載の掻痒モデルに従ってマウスで試験した。同じ系統のマウスは使用し、該動物を同じ様式で収容した。8匹のマウスから成る各処置群、並びに試験物品ゲル+化合物A 0.3%、1%、3%及び5%、及びDMSO+化合物A 3%及び5%を、クロロキン(CQ)(4mg/ml、50μl)の皮内注射の6時間前に皮膚に対して局所適用した。使用した試験物品を、実施例1で先に記載したとおり調製した。8匹のマウスの追加群それぞれもまた、ゲルビヒクル単独又はDMSO単独であらかじめ処置し、そして、8匹のマウスから成る別の群にはビヒクル、薬物又はCQ注射を投与しなかった(無投与)。薬物適用部位を、あらゆる組織反応に関して試験及び対照物品の適用後約24時間観察した。同側頚部の皮内CQ注射に続いて、掻破数をカウントし、そして累積カウントを40分間にわたり自動化機械によって記録した。観察に続いて、動物を安楽死させられた。選択した群(ゲル+3%の化合物A及びゲル+5%の化合物A)で、掻破カウント後7時間で血漿を採集した。予定外の死亡は観察されなかった。採集した血漿サンプルを分析前に-20℃にて保存した。実施例2に記載のとおり、データを回収し、表にし、そして分析した。実験計画を以下の表7に示す。
Figure 2022510290000026
Figure 2022510290000027
すべての群を通じて一部のマウスが、試験物品の適用30分後から始まって、約2時間持続する試験物品又はビヒクル適用部位において中程度の掻破を示した。化合物A 3%+ゲル群の1匹の動物が過度の掻破によって除外され、そして6時間の時点にて皮膚病変が見られた。運動機能(踏み直し及び足踏みによって計測される)、並びに耳介及び角膜反射は薬物の適用後に正常であった。ゲル+化合物A 3%及び5%群の一部の動物は、処置されたときに非常に緩やかな減弱を示した；しかしながら、この減弱は、運動握力テストに影響せず、そして、処置群又は無処置群における群間の握力の差はなかった。図2で見られるとおり、無投与動物又はゲル若しくはDMSOビヒクルで前処置した動物は、クロロキンを受けなかった群と比較して、皮内クロロキン注射後の掻破数の有意な増加を示した(***P<0.001)。DMSO+化合物A 3%及び5%で前処置した動物は、クロロキン誘発掻破の完全な阻害を示し、そしてこの低下は、ビヒクルだけで前処置した群と比較した場合、統計的に有意であった($$P<0.01、$$$P<0.001)。ゲル+化合物A 0.3%、1%、3%及び5%で前処置した動物群は、クロロキン誘発掻破に対して用量依存効果を示した。ゲル+化合物A0.3%及び1%を用いた処置は、CQ誘発掻破を有意に阻害することはなかったが(ns)、それに対して、ゲル+化合物A3%及び5%を用いた処置は、CQ誘発掻破の有意な減衰を示した(^^^P<0.001)。試験物品単独(DMSO+化合物A及びゲル+化合物A)は、試験物品を適用した皮膚領域に影響しなかった。図3A及び4Aは、試験物品及びDMSO処置群に関してCQ処置後の掻破／分を示している。
実施例4
化合物A製剤の抗掻痒活性に対するタキフィラキシー試験
投与基と実験フェーズ
このタキフィラキシー試験を3つのフェーズで実施した。第1フェーズでは、CQ誘発掻破挙動に対する高濃度(3%、1%及びプラセボ)での化合物Aの連続投薬の効果を評価した。フェーズ2では、CQ誘発掻破挙動に対する低濃度(0.3%、0.1%及びプラセボ)での化合物Aの連続投薬の効果を調査した。フェーズ3ではフェーズ1とフェーズ2に関する知見を確認した。試験及び対照物品を、ポロキサマーゲルを用いて作製し、そして実施例1、表4で先に示したとおり調製した。
フェーズ1、タキフィラキシー
フェーズ1は、処置後5日目に試験した掻破挙動を用いて5日間にわたる化合物A(3%、1%及びプラセボ)の連続投薬及び化合物A(3%)ゲル除去群の効果を調べた。試験物品を先の実施例1に記載したとおり調製した。動物を、連続した5日間、試験又は対照物品で前処置した。5日目の処置の3時間後に、動物には、試験又は対照物品適用部位に50μLのクロロキン(CQ；4mg/mL)を注射し、そして40分間にわたり、掻破挙動を記録した。ゲル除去群では、適用の3時間後に連続した5日間にわたり試験物品を取り除いた。表8はフェーズ1で試験した試験群について概説する。
Figure 2022510290000028
フェーズ2、タキフィラキシー
フェーズ2は、処置後5日目の掻破挙動に対する化合物A(0.1%、0.3%及びプラセボ)の連続投薬の効果を調べた。試験物品を先の実施例1に記載のとおり調製した。動物を、連続した5日間、試験又は対照物品で前処置した。5日目の処置の3時間後に、動物には、試験又は対照物品適用部位に50μLのクロロキン(4mg/mL)を注射し、そして40分間にわたり、掻破挙動を記録した。以下の表9はフェーズ2で試験した試験群について概説する。
Figure 2022510290000029
フェーズ3、タキフィラキシー
フェーズ3は、処置後5日目のCQ誘発掻破挙動に対する化合物A(0.1%、0.3%、1%、3%、プラセボ及びCQを伴わないプラセボ群)の連続投薬の効果を調べた。動物を、連続した5日間、試験又は対照物品で前処置した。5日目の処置の3時間後に、動物には、試験又は対照物品適用部位に50μLのクロロキン(4mg/mL)を注射し、そして40分間にわたり、掻破挙動を記録した。以下の表10はフェーズ3で試験される試験群について概説する。
Figure 2022510290000030
Figure 2022510290000031
Figure 2022510290000032
3つの相のすべてに関して、マウスを実施例2に記載の掻痒モデルに供した。掻破評価の完了時点で、マウスをそれらのホームケージに入れ、そしてあらゆる不都合な皮膚反応に関して24時間調べた。フェーズ3の動物を、掻破カウントの完了後に血液採取のために安楽死させた。注射部位の状態を調べ、そして、掻破による発赤、膨張又は擦傷について観察を掻破カウント後、及び薬物適用のの24時間後におこなった。最終的な観察の完了時点で、動物を安楽死させた。1匹のマウスが3%の薬剤の適用後5日目に麻酔中に死亡し、そして1匹のマウスを、体重減少が原因で安楽死させた。血漿サンプルを、フェーズ3動物の挙動後5日目に回収した。血漿サンプルを、分析までドライアイス上で保存した。実施例1に記載のとおり、データを回収し、表にし、そして分析し、そしてそれぞれのフェーズの結果を以下で考察する。
この試験を3つのフェーズで実施して、処置5日後の掻破挙動に対する本明細書によるポロキサマーゲル製剤、化合物A(1%)、化合物A(3%)及び化合物A(適用の3時間後のゲル除去を伴った3%)の連続投薬の効果を調べた。この試験のフェーズ1の間、4つの群のマウス(それぞれn=4)が、局所ポロキサマーゲル、化合物A(1%)及び化合物A(3%)薬物を受けた。1つの群は化合物A(3%)の局所適用を受け、そしてそれは、3時間後に取り除かれた。製剤を取り除くために、蒸留水で濡らした1片のガーゼを、頭端から尾端まで適用部位を3回拭く(擦らない)ために使用した。次に、皮膚を清潔なガーゼで軽くたたいて水分を除いた。皮膚上に病巣があるのであれば、次に、刺激又は発赤を避けるために追加的な注意が払われる。
この処置を、CQ注射なしで5日間続けた。5日目に、これらのすべてのマウスが、薬物の最後の適用の3時間後に皮内CQを受けた(n=4)。化合物A処置マウスの体重の軽微な低下があったが；しかしながら、これは、第一の試験と比較して、極度なものでなかった。(5日目までCQ注射がなかったことに注意する)。3日目まで、化合物A処置マウスは、適用部位においてうろこ状の質感があった。4及び5日目には、化合物A 3%ゲル処置マウス(3時間でのゲル除去なし)において軽微な発赤を観察した。昏睡又は苦痛の兆候は観察されなかった。5日目のCQ注射に続いて、これらのマウスを9日目まで観察し、そしてそれらはすべて、それらの体重及び発赤から回復した。
タキフィラキシー：フェーズ2
3つのマウス群(それぞれn=4)が化合物A(0.1%)及び化合物A(0.3%)を伴ったポロキサマーゲルを受けた。この処置をCQ注射なしに5日間続け、そしてそれらの体重を観察した。5日目に、これらのマウスのすべてが、最後の薬物適用の3時間後に皮内CQを受けた。恐らく小さい実験群サイズ(n=4)のため、統計的有意性は観察されなかった。あらゆる化合物A処置マウスで体重減少は観察されなかった。3日目に、化合物A 0.1%処置群の1匹のマウスは、適用部位に軽微な擦りむきを発症した。4日目に、化合物A 0.1%処置群の別のマウスは、適用部位にうろこ状／かさぶたスポットを有し、同様にそれを5日目にも観察した。その後、このうろこ状の質感は7日目以降に弱まった。図4A及び4Bはそれぞれ、5日目の40分間にわたるCQ注射後の掻破の合計回数に関するフェーズ1及び2からのプールデータを示す。
フェーズ3
試験のこのフェーズでは、処置後5日目における掻破挙動に対して、化合物A(0.1%、0.3%、1%、3%)、プラセボ及びCQなしのプラセボの連続投薬の効果を調べた。それらの体重を観察した。連続投薬後に、化合物A 0.3%、1%及び3%処置群は、皮内CQ後の掻破数における有意な減少を示した。しかしながら、3%群は、3日目から始まる苦痛、脱水、及び体重減少の兆候を示し、そして4日目には20%の体重減少を示した。このため、少数の動物には4日目に3% ゲルを適用せず、皮下流体で投与した。5日目に、20%超の体重減少が観察されたので、この群からの2匹のマウスを挙動調査前に屠殺した。薬物の局所適用後に注目された別の観察では、化合物A 3%製剤の適用後の局所適用部位にて、皮膚はうろこ状で、赤みがかっており、そして5日目までに、皮膚はかさぶた様の質感を発症した。化合物A 1%ゲルは、皮膚に対してこれらの効果を生じさせたが；しかしながら、3%ゲル群より低程度までであった。(図面では#で示されている)3%ゲルを投与する72時間前にマウスの毛を剃った4匹のマウスから成る追加の群を加えた。この群のマウスもまた、体重減少、並びに皮膚の赤みがかった色及びかさぶたの質感を示した。
フェーズ3をフェーズ1から得られた結果に関する確認試験として実施した。この反復では、このフェーズ3の3%群が、3日目から始まる薬物適用後に起こる有意な体重減少、並びに苦痛及び脱水の兆候を示したので、いくつかの矛盾を観察した。体重減少は3%群に関してフェーズ1で観察されたが、フェーズ3で観察されたもののように、それほど目立たないか、又は有意でなかった。同様に、1%の化合物Aを伴ったゲルの適用は、フェーズ1の1%化合物A群において観察されなかった、フェーズ3における皮膚の多少の発赤及び落屑をもたらした。フェーズ3を実施するために試験物品の新しいバッチを得たことを除いて、2つのフェーズ間でプロトコル又は実験設定には変化がなかった。図5A及び5Bはそれぞれ、5日目の40分間にわたるCQ注射後の掻破の合計回数を示す。
実施例5
化合物Aの製剤の抗プルリトゲンの活性の用量及び経時変化の評価
先の実施例1に示したとおり調製したヒドロキシエチルセルロースゲルにおいて1%、2%及び3% 化合物Aを用いる本明細書の製剤の経時変化及び効果を実証するために、この実験を実施した(「ゲル化+化合物A1%」、「ゲル+化合物A2%」及び「ゲル+化合物A3%」)。薬物を伴わない担体ゲルのみは「ゲル」とも呼ばれる。「ゲル」、並びに「ゲル化+化合物A1%」、「ゲル+化合物A2%」及び「ゲル+化合物A3%」を、8匹のマウスから成る群の皮膚に局所適用し、そのそれぞれは、試験又は対照物品の適用後の様々な時点(3時間、6時間及び15時間)における実施例2に記載の掻痒モデルに従ったクロロキン注射(CQ；4mg/ml、50μl)を受けた。実施例2のと同じ系統のマウスを使用し、そしてその動物を同じ様式で収容した。
1セットの実験的な8匹のマウス群において、ゲル及びゲル+化合物A3%を適用し、次に、適用後3時間で取り除き、そしてそのマウスは3、6及び15時間の時点でCQ注射を受けた。次に、ゲルビヒクルのみを適用した対照実験群は、3時間の時点においてCQ注射なし又はCQ注射のいずれかを受けた3時間後に取り除いた。製剤を取り除くために、蒸留水で濡らした1片のガーゼを、頭端から尾端まで適用部位を3回拭く(擦らない)ために使用した。次に、皮膚を清潔なガーゼで軽くたたいて水分を除いた。皮膚上に病巣があるのであれば、次に、刺激又は発赤を避けるために追加的な注意が払われる。
すべての群を通じて一部のマウスが、試験物品の適用30分後から始まって、約2時間持続する試験物品又はビヒクル適用部位において中程度の掻破を示した。運動機能(踏み直し及び足踏みによって計測される)、並びに耳介及び角膜反射は薬物の適用後に正常であった。減弱はいずれの動物にも観察されなかった。ゲル+化合物A3%(15時間)における1匹のマウス及びゲル+化合物A3%(3時間)群の1匹を、過度の掻破と皮膚病変のため除外した。ゲル+化合物A 3%群の数匹の動物は、処置されたときに非常に緩やかな減弱を示した；しかしながら、この減弱は、運動握力テストに影響せず、そして、処置群又は無処置群における群間の握力の差はなかった。同側頚部の皮内CQ注射に続いて、掻破数をカウントし、そして累積カウントを40分間にわたり自動化機械によって記録し、そして、結果を図6A、6B及び7に示す。
図面で分かるように、CQの注射前3、6及び15時間におけるゲル+化合物A2%の適用は、同じ時点でのゲル(ビヒクル)のみと有意に異なることのない、CQ誘発掻破挙動における低減に向かう傾向を示した。3、6及び15時間におけるCQの注射が後に続く、3時間後の試験物品の除去を伴った3%化合物Aの適用は、3時間で除去されるゲル(ビヒクル)と比較したときに、掻破挙動の有意な減少を示した。これらの結果は、試験物品の除去なしでの化合物A3%の適用で見られた掻破挙動における減少に類似していた。ゲル+化合物A(2%)を用いた動物の前処置は、ゲルを用いただけの前処置群と比較して、あらゆる時点でクロロキン誘発掻破を有意に阻害することはなかった。クロロキン誘発掻破に対してゲル+化合物A(1%)とゲル+化合物A(2%)製剤との間で違いは観察されなかった。除去あり又はなしにゲル+化合物A(3%)を用いて前処置した動物は、同様の効果を示した。ゲル(ビヒクル)を用いて前処置した動物は、皮内クロロキン後の掻破数の有意な増加を示した。ゲル+化合物A(3%)の化合物Aは、3時間に始まって15時間まで持続するクロロキン誘発掻破を有意に阻害し、そして、適用の3時間後にゲルを取り除いたかどうかにかかわらずビヒクルだけで前処置した群と比較して、この減少は統計的に有意であった。
実施例6
掻痒のマウスモデルにおける3%化合物Aゲルの単独適用の経時的試験
化合物A局所ポロキサマーゲルの単独適用の開始時間と作用持続時間を評価するために、マウスを、先の実施例1、表4に記載したとおり作製した3%(2.46%の活性部分)化合物A局所ゲル又はプラセボの単独適用を用いて処置した。次に、マウスは、ゲル適用の1、3、6、15及び24時間後に実施例2に記載の掻痒モデルによるクロロキン注射(CQ；4mg/ml、50μl)を受け、そして、掻破を40分間カウントした。実施例2と同じ系列のマウスを使用し、そして、該動物を同じ様式で収容した。データを図7にまとめる。適用の一時間後に、クロロキンで誘発した痒みの強い減少が観察され(この試験で観察された最大阻害；p<0.01)、一時間未満の開始時間を示した。掻破の減少は、6時間(3時間にてp<0.05；6時間にてp<0.01)にわたり強いまま維持された。この試験では統計的有意性に達しなかったクロロキン誘発掻破の部分的減少は15時間に観察され、そして24時間には、化合物A処置動物の掻破挙動はビヒクル対照動物のものと同等であった。
実施例7
二重盲検、プラセボ対照、単回漸増用量ヒト初回試験
この試験の目的は、健常対象における化合物Aの局所製剤の安全、忍容性、薬物動態、及び触覚刺激に対する影響を評価することであった。
4つの単回用量漸増コホート(1コホートあたり6人の活性対象及び2人のプラセボ対象)を、10cm2の面積にわたる手掌側前腕に対する82、164、328及び492μg活性部分/cm2の施用量での化合物A局所ポロキサマーゲルの局所適用後に評価した。2種類の濃度の化合物A局所ポロキサマーゲル：1%(0.82%の活性部分)及び3%(2.46%の活性部分)をこの試験で評価した。使用した1%及び3%ゲルを先の実施例1に記載のとおり作製した。安全性を、血液学的、生化学的及び尿分析の臨床検査室分析、心電図、並びに有害事象収集によって用量投与後14日間にわたって評価した。臨床検査室分析としては、ヘマトクリット；Hgb；MCH；MCHC；MCV；MPV；PLT；RBC；WBCと較差(好中球、リンパ球、単球、好酸球及び好塩基球の相対的及び絶対的較差)；生化学アルブミン；アルカリフォスファターゼ；ALT；AST；塩素；クレアチニン(酵素的)；GGT；グルコースランダム；LDH；カリウム；ナトリウム；総ビリルビン；尿素(BUN)；尿酸；尿分析、色、透明度、pH、比重、ビリルビン、グルコース、ケトン、白血球、亜硝酸塩、血液、タンパク質、ウロビリノーゲン及び顕微鏡分析が挙げられる。局所的な皮膚忍容性を、4ポイント順序尺度を使用して評価し、及びPK分析のための連続血漿サンプルを最長で適用後7日間まで回収した。使用した4ポイント順序尺度は、以下：紅斑、刺痛感、痒感、灼熱感、落屑、水腫及び疼痛のそれぞれに関して、以下のとおりであった：0(なし)；1(軽度)；2(中程度)；3(重度)。Semmes-Weinstein微小線維を、前腕の処置領域における触覚刺激に対する応答を評価するのに使用した；これらの微小線維は、糖尿病性神経障害に関して試験患者に対して一般的に使用されるのと同じものであった。対象が投薬前に特定のサイズの微小線維に対する触覚応答を示し、かつ、投薬後にその線維に対して応答がなく、さらに対象が接触を感じるのにより大きな線維を必要とした場合、それは何らかの感覚の損失を示した。
合計32人の対象(24人の活性対象及び8人のプラセボ対象)をこの試験に組み入れた。化合物Aのすべての用量が十分に許容された。用量規制毒性も又は処置関連有害事象も、最も高い投薬量まで報告されなかった。ゲルの素晴らしい局所忍容性は、散発的な軽度の知見により実証された。化合物Aの血漿濃度は、ほとんどのサンプルにおいて10pg/mLの定量限界を下回り、全身曝露が最小限であるか、又はそれがまったく無いことを示した。触覚刺激評価においてその傾向が指摘されず、正常な皮膚における知覚に対して影響がないことを示した。要約すれば、化合物A局所ポロキサマーゲルは、許容される局所及び全身忍容性、最小限の全身曝露を示し、その上、正常な皮膚における触覚刺激に対する感覚反応に影響を及ぼさなかった。
特定の実施形態に関し本開示を検討してきたが、本開示がそのように限定されるものと理解すべきでない。本明細書においては実施形態を例示により説明しているが、多くの変形及び依然として本開示の範囲内で用いることができる他の実施形態が存在する。

Claims (27)

  1. 以下：
    活性成分；及び
    ポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤、
    を含有する局所医薬製剤であって、
    ここで、該活性成分は、以下の式(I)、式(II)及び式(III)から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、医薬製剤：
    Figure 2022510290000033
     ｛式中、
    Aは、フェニル又はヘテロアリールであり；
    R1とR4は独立してC1～C6アルキル又はCH2CH2OHであるか；又は
    R1とR4は結合されて、4若しくは6員炭素環式環若しくはヘテロ環式環を形成し；
    R2は独立して水素、ハロゲン、NO2、OH、及びC1～C6アルコキシから成る群から選択され；
    R3は独立して水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、任意選択で置換されるC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、OH、CF3、OCF3、SCF3、任意選択で置換されるC1～C6アルコキシ、C2～C6アルキニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されるC1～C6アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)(C1～C6アルキル)、C(O)(アリール)、C(O)(複素環)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(アリール)、C(O)NH(複素環)、C(O)NH(ヘテロアリール)、C(O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、C(O)N(アリール)(C1～C6アルキル)、C(S)NH2、任意選択で置換されるアリール、ヘテロアリール、複素環、NHC(O)(C1～C6アルキル)、NHC(O)(アリール)、NHC(O)(ヘテロアリール)、NHC(O)O(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)O(C1～C6アルキル)、NHC(O)NH2、NHC(O)NH(C1～C6アルキル)、NHC(O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(C1～C6アルキル)、SO2(C1～C6アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1～C6アルキル)、SO2NH(C2～C6アルキニル)、SO2N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、SO2NH(ヘテロアリール)、NH(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C2～C6アルケニル)、及びN(C1～C6アルキル)(複素環)から成る群から選択されるか；或いは
    qが2であり、かつ、2つのR3基が結合されて、任意選択で置換される6員アリール、任意選択で置換される5若しくは6員炭素環式環、又は任意選択で置換される5若しくは6員複素環又はヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは、1～3個の酸素、窒素若しくは硫黄原子及び4若しくは5個の炭素原子を含み；
    mは1～5であり；
    nは1～3であり；
    pは0～2であり；
    qは0～4であり；そして
    X-は、ハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L-乳酸塩、D-乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L-酒石酸塩、D-酒石酸塩、ステアリン酸塩、2-フロ酸塩、3-フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D-マンデル酸塩、L-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩である｝、或いは
    Figure 2022510290000034
     ｛式中、
    R1は、H又はC1～C6アルキルであり；
    R2は、C1～C6アルキルであるか；又は
    2つのR2基は一緒に結合して、5又は6員環を形成し；
    Yは、O又はCHR3であり；
    R3は、H又はC1～C6アルキルであり；
    Aは、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロアリール又は任意選択で置換されるシクロアルキルであるが、但し、Aが非置換フェニルであるとき、R1とR2はメチルでなく、かつ、R3はHでなく；
    X-は、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L-乳酸塩、D-乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L-酒石酸塩、D-酒石酸塩、ステアリン酸塩、2-フロ酸塩、3-フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D-マンデル酸塩、L-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩である｝。
  2. 前記活性成分が、製剤の約0.1～約10% w/wを占める、請求項1に記載の医薬製剤。
  3. 前記ポロキサマーが、Kolliphor（登録商標）P407である、請求項1に記載の医薬製剤。
  4. 前記ポロキサマーが、製剤の約15～約40% w/wを占める、請求項1に記載の医薬製剤。
  5. 前記製剤が、局所用組成物を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
  6. 40℃及び75%の相対湿度を含む貯蔵条件にて実質的な変色及び実質的な粘性の低下が起こらない、請求項1に記載の医薬製剤。
  7. 前記製剤が、少なくとも3ヵ月の期間にわたり約40℃にて粘性が安定している、請求項1に記載の医薬製剤。
  8. 標準的な貯蔵条件又は加速条件下で、3ヵ月にわたる組成物の貯蔵後に、該組成物中に存在する不純物の総量が約3%以下である、請求項1に記載の医薬製剤。
  9. 前記活性成分が、製剤の約0.1%、0.3%、0.5%、0.7% w/w、1% w/w又は3% w/wを占める、請求項1に記載の医薬製剤。
  10. 前記製剤が、経皮送達に好適である、請求項1に記載の医薬製剤。
  11. 炎症、掻痒及び／又は疼痛、或いは、兆候及び症状が炎症、掻痒及び／又は疼痛を含む状態を治療する方法であって、以下：
    それを必要としている対象に医薬製剤を局所的に投与すること、
    を含み、
    該医薬製剤が、以下：
    活性成分；及び
    ポロキサマーを含む親水性非イオン性界面活性剤、
    を含有し、
    ここで、該活性成分は、以下の式(I)、式(II)及び式(III)から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、方法：
    Figure 2022510290000035
     ｛式中、
    Aは、フェニル又はヘテロアリールであり；
    R1とR4は独立してC1～C6アルキル又はCH2CH2OHであるか；又は
    R1とR4は結合されて、4若しくは6員炭素環式環若しくはヘテロ環式環を形成し；
    R2は独立して水素、ハロゲン、NO2、OH、及びC1～C6アルコキシから成る群から選択され；
    R3は独立して水素、ハロゲン、CN、NO2、NH2、任意選択で置換されるC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、OH、CF3、OCF3、SCF3、任意選択で置換されるC1～C6アルコキシ、C2～C6アルキニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されるC1～C6アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)(C1～C6アルキル)、C(O)(アリール)、C(O)(複素環)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(アリール)、C(O)NH(複素環)、C(O)NH(ヘテロアリール)、C(O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、C(O)N(アリール)(C1～C6アルキル)、C(S)NH2、任意選択で置換されるアリール、ヘテロアリール、複素環、NHC(O)(C1～C6アルキル)、NHC(O)(アリール)、NHC(O)(ヘテロアリール)、NHC(O)O(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)O(C1～C6アルキル)、NHC(O)NH2、NHC(O)NH(C1～C6アルキル)、NHC(O)NH(ヘテロアリール)、NHSO2(C1～C6アルキル)、SO2(C1～C6アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1～C6アルキル)、SO2NH(C2～C6アルキニル)、SO2N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、SO2NH(ヘテロアリール)、NH(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)(C2～C6アルケニル)、及びN(C1～C6アルキル)(複素環)から成る群から選択されるか；或いは
    qが2であり、かつ、2つのR3基が結合されて、任意選択で置換される6員アリール、任意選択で置換される5若しくは6員炭素環式環、又は任意選択で置換される5若しくは6員複素環又はヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは、1～3個の酸素、窒素若しくは硫黄原子及び4若しくは5個の炭素原子を含み；
    mは1～5であり；
    nは1～3であり；
    pは0～2であり；
    qは0～4であり；そして
    X-は、ハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L-乳酸塩、D-乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L-酒石酸塩、D-酒石酸塩、ステアリン酸塩、2-フロ酸塩、3-フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D-マンデル酸塩、L-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩である｝、或いは
    Figure 2022510290000036
     ｛式中、
    R1は、H又はC1～C6アルキルであり；
    R2は、C1～C6アルキルであるか；又は
    2つのR2基は一緒に結合して、5又は6員環を形成し；
    Yは、O又はCHR3であり；
    R3は、H又はC1～C6アルキルであり；
    Aは、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロアリール又は任意選択で置換されるシクロアルキルであるが、但し、Aが非置換フェニルであるとき、R1とR2はメチルでなく、かつ、R3はHでなく；
    X-は、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L-乳酸塩、D-乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L-酒石酸塩、D-酒石酸塩、ステアリン酸塩、2-フロ酸塩、3-フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、D-マンデル酸塩、L-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩である｝。
  12. 前記活性成分が、製剤の約0.1～約10% w/wを占める、請求項11に記載の方法。
  13. 前記ポロキサマーが、Kolliphor（登録商標）P407である、請求項11に記載の方法。
  14. 前記ポロキサマーが、製剤の約15～約40% w/wを占める、請求項11に記載の方法。
  15. 前記医薬製剤が、局所用組成物を含む、請求項11に記載の方法。
  16. 40℃及び75%の相対湿度を含む貯蔵条件にて実質的な変色及び実質的な粘性の低下が起こらない、請求項11に記載の方法。
  17. 前記製剤が、少なくとも3ヵ月の期間にわたり約40℃にて粘性が安定している、請求項11に記載の方法。
  18. 標準的な貯蔵条件又は加速条件下で、3ヵ月にわたる組成物の貯蔵後に、該組成物中に存在する不純物の総量が約3%以下である、請求項11に記載の医方法。
  19. 前記活性成分が、医薬製剤の約0.1%、0.3%、0.5%、0.7% w/w、1% w/w又は3% w/wを占める、請求項11に記載の方法。
  20. 前記医薬製剤が、経皮送達に好適である、請求項11に記載の方法。
  21. 約80μg/cm2～約820μg/cm2、82、164、328又は492μg/cm2の用量の前記活性成分が、対象の皮膚の約10cm2の面積に対して局所的に適用される、請求項11に記載の方法。
  22. 約82、164、328又は492μg/cm2の用量の活性成分が、対象の皮膚の約10cm2の面積に対して局所的に適用される、請求項11に記載の方法。
  23. 兆候及び症状が炎症、掻痒及び／又は疼痛を含む前記状態が、皮膚病変を含む、請求項11に記載の方法。
  24. 前記疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、体性痛、特発性疼痛、機能不全の疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、処置疼痛、又は片頭痛を含む、請求項11に記載の方法。
  25. 兆候及び症状が炎症、掻痒及び／又は疼痛を含む前記状態が、アトピー性皮膚炎、手や足の湿疹、帯状疱疹後の痒み、疱疹状皮膚炎、ヘルペス後の神経痛、HIV関連遠位感覚性多発ニューロパシー、結節性痒疹、尋常性天疱瘡、瘢痕ケロイド、慢性痒疹、尿毒症性掻痒及び背部感覚異常から成る群から選択される、請求項11に記載の方法。
  26. 前記手や足の湿疹が、慢性手湿疹を含む、請求項11に記載の方法。
  27. 前記医薬製剤が、1日2回投与される、請求項11に記載の方法。
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