JP2022508900A - 心的外傷後免疫抑制の治療又は予防への使用のための藻類抽出物 - Google Patents
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Abstract
Description
1.抗原提示細胞(APC)、主に樹状細胞(DC)及び単球による抗原提示能力の障害。DCは、抗原の捕捉、及び前炎症性サイトカイン(インターロイキン-12)の分泌を通してのリンパ球(T及びNK)の活性化において中心的役割を演じている:
2.前炎症性サイトカインを分泌する能力の低下。急性肺損傷の場合のAPCとリンパ球との間の協力は、不可欠である。従って、頭蓋外傷の結果であるIL-12の産生の変化は、リンパ球による前炎症性サイトカイン、例えばINFγの分泌の低下を誘発する(Spolarics et al., 2003, Crit. Care Med.;31(6):1722-9)。他方では、交感神経の過剰活性化を介しての抗炎症性サイトカイン(IL-10)の分泌の上昇は、この免疫抑制状態の深化に寄与する(Roquilly et al., 2014, Crit. Care Med., 42 (12): 752-61)。従って、自然免疫応答のこの「ループ」の変化は、二次感染と戦う身体の能力の低下を引起す;
3.敗血症後の免疫抑制にも見出される現象であるTリンパ球の枯渇(「T細胞枯渇」)。この枯渇は、高い抗原負荷の存在下でのリンパ球の前炎症性機能の進行性損失に対応する。この現象は、頭蓋外傷患者におけるVAPの高い発生率を部分的に説明することに役立つ。この「枯渇」現象及びその得られるリンパ球減少症は、多発外傷(複数の外傷)患者の死亡リスクの要因である(Heffernan et al., 2012, Crit. Care., 20;16(1):R12)。さらに、ほとんどの患者においては、このリンパ球減少症は、6ヶ月以上、持続する。
-全身性(脾臓)の細菌の拡散を制限するが、この効果は抽出物の直接的な抗菌作用に関連していることが示されておらず、従って、外傷により麻痺された免疫機能の回復を示唆しており;
-肺で前炎症性サイトカイン(IL-12産生DC、TNFα産生マクロファージ、インターフェロン(INFγ)産生NK又はTリンパ球TL)を生成する自然免疫細胞の割合を増大せず;
-脾臓においてではなく、肺(感染の部位)において、INFγ+NK細胞の割合を高めないで、総NK細胞の数及びINFγ産生NK細胞の数を高める。従って、この効果は、頭蓋外傷により誘発される、肺における総NK細胞及びINFγ+NK細胞の数の減少を相殺する;
-マウスがNK細胞の枯渇(肺NK細胞の95%以上の枯渇)を受けた場合、全身の細菌の拡散に影響を及ぼさず;
-肺において、NK細胞の走化性に関与するケモカインのレベルのいずれの上昇も誘発しない、ことが示されている。
-マンノース; 及び/又は
-アラビノース; 及び/又は
-ガラクトース; 及び/又は
-グルコース; 及び/又は
-ラムノース; 及び/又は
-キシロース; 及び/又は
-グルクロン酸
を含む。
藻類抽出物の総乾物(乾燥重量)の質量%として、以下:
-10~50%の炭素;
-1~10%の水素;
-1~5%の窒素;
-20~50%の酸素;及び
-1~15%の硫黄
を含む。
a)藻類を洗浄し、そして脱砂し;
b)前記藻類を粉砕し;
c)粉砕された材料の固相を、その液相から分離し;
d)前記液層を清澄化し;
e)工程d)で得られたジュースを、50kDa以下の孔径を有する膜を通して限外濾過し;そして
f)工程e)で得られた濾液を、濃縮し、そして次に、乾燥させることを含む調製方法により得られる。
50kDa以下の分子量を有する硫酸化及び非硫酸化ポリアニオン性多糖類を含む藻類抽出物は特に、特許出願WO2015071497号に記載されている。
-ガラクトース; 及び/又は
-ブドウ糖; 及び/又は
-ラムノース; 及び/又は
-キシロース; 及び/又は
-グルクロン酸、
を含む。
-0.05~0.5重量%、特に0.1~0.4重量%のガラクトース; 及び/又は
-0.005~0.5重量%、特に0.005~0.05重量%、特に0.01~0.03重量%、又は0.05~0.5重量%のグルコース; 及び/又は
-2~15重量%、特に5~10重量%のラムノース; 及び/又は
-0.1~1重量%、特に0.3~0.7重量%のキシロース; 及び/又は
-1~7重量%、特に1~5重量%のグルクロン酸、
を含む。
-マンノース; 及び/又は
-アラビノース; 及び/又は
-ガラクトース; 及び/又は
-グルコース; 及び/又は
-ラムノース; 及び/又は
-キシロース; 及び/又は
-グルクロン酸、
を含む。
藻類抽出物の総乾物の重量に対して、
-0.01~0.5重量%、例えば0.0~0.2重量%、特に0.03~0.15重量%、又は0.2~0.5重量%のマンノース; 及び/又は
-0.01~0.5重量%、特に0.01~0.2重量%のアラビノース; 及び/又は
-0.05~0.5重量%、特に0.1~0.4重量%のガラクトース; 及び/又は
-0.005~0.5重量%、特に0.005~0.05重量%、特に0.01~0.03重量%、又は0.05~0.5重量%のグルコース; 及び/又は
-2~15重量%、特に5~10重量%のラムノース; 及び/又は
-0.1~1重量%、特に0.3~0.7重量%のキシロース; 及び/又は
-1~7重量%、特に1~5重量%のグルクロン酸。
藻類抽出物の総乾燥の重量に対して、
-0.09重量%のマンノース; 及び/又は
-0.1重量%のアラビノース; 及び/又は
-0.3重量%のガラクトース; 及び/又は
-0.02重量%のグルコース; 及び/又は
-8.1重量%のラムノース; 及び/又は
-0.5重量%のキシロース; 及び/又は
-2.6重量%のグルクロン酸。
藻類抽出物の総乾物の重量に対して。
-0.3重量%のマンノース; 及び/又は
-0.2重量%のガラクトース; 及び/又は
-0.4重量%のグルコース; 及び/又は
-7.9重量%のラムノース; 及び/又は
-0.5重量%のキシロース; 及び/又は
-4.9重量%のグルクロン酸。
藻類抽出物の総乾物の質量%として、
-10~50%の炭素;
-1~10%の水素;
-1~5%の窒素;
-20~50%の酸素;及び
-1~15%の硫黄。
藻類抽出物の総乾物の質量%として、
-15~30%の炭素;
-3~6%の水素;
-1~3%の窒素;
-25~40%の酸素;及び
-2.5~10%の硫黄。
藻類抽出物の総乾物の質量%として、
-10~50%の炭素;
-1~10%の水素;
-0.5~5%の窒素;
-20~60%の酸素;及び
-1~15%の硫黄。
a)藻類を洗浄し、そして脱砂し;
b)前記藻類を粉砕し;
c)粉砕された材料の固相を、その液相から分離し;
d)前記液層を清澄化し;
e)工程d)で得られたジュースを、50kDa以下の孔径を有する膜を通して限外濾過し;そして
f)工程e)で得られた濾液を、濃縮し、そして次に、乾燥させることを含む調製方法により得られることが可能であるか、又は得られる。
-それは、好ましくはNK細胞により介在されるメカニズムにより、全身性の細菌の拡散を制限し;
-それは、感染部位で、好ましくはINFγ+ NK細胞の割合を高めないで、総NK細胞の数及びINFγ産生NKの数を高め;
-それは、感染部位での前炎症性サイトカイン産生自然免疫細胞(特に、IL-12産生DC及び/又はTNFαマクロファージ及び/又はINFγ産生NK又はTL)の割合を高めず;
-それは、特にメチシリン感受性Staphyloccocus aureusに対して直接的な抗菌効果を有さず;
-それは、インビトロでの直接的刺激によるNK細胞によるインターフェロンの産生の増加を誘発せず;
-それは、インビトロでの直接的刺激によるNK細胞におけるマーカーKLRG1の発現の増加を誘発せず;
-それは、感染部位でのケモカイン、CXCL-1及び/又はCXCL-2のレベルの上昇を誘発しない。
50kDa以下の分子量を有する硫酸化及び非硫酸化ポリアニオン性多糖類を含むUlvales目の藻類抽出物は好ましくは、医薬組成物又は薬剤中に配合される。
本発明の文脈において、用語「治療する(treat)」又は「治療(treatment)」とは、障害、又はこの障害に関連する1又は2以上の症状の進行を抑制、緩和又は予防することを指すと理解される。「予防的(preventive)」とは、そのような障害、又はその障害に関連する1又は2以上の症状の発生を予防することに関係する。
a)健康な個体で観察される産生レベルと比較して、グラム陰性バチルス、例えば大腸菌のLPSによる刺激の後、血中白血球により誘発された前炎症性サイトカインのエクスビボ産生のレベルの低下;及び/又はb)健康な個体で観察される発現レベルと比較して、患者の抗原提示細胞上でのHLA-DR(ヒト白血球抗原―DRアイソタイプ)発現のレベルの低下。
藻類抽出物は、国際特許出願WO2015071497号の実施例1に記載のようにして調製される。
動物福祉:全ての実験を、実験動物福祉との原則に従って実施した。全ての実験は、Pays de la Loire倫理委員会及び MESR (Ministere de l’Enseignement superieur, de la Recherche et de l’Innovation / French Ministry of Higher Education, Research and Innovation) (no 2016121915529061)によって承認されている。マウス(生後5週の雄のSwiss、 RjOrl系:生後6週の雄のSWISS及びC57BL/6、体重24~28gのC57BL/6JRj系)を、Janvier laboratory (Laval)から入出した。マウスは、フランスのナントにあるInstitut deRechercheenSante2(1RS 2)[健康研究所]の動物施設で、水及び餌を自由に摂取できる12時間の昼/夜サイクルで飼育された。
マウスを以下の4つのグループに分けた:擬似(S);肺炎のみ(PN);頭蓋外傷+肺炎(TC+PN);及び外傷を受け、そして感染され、外傷の2時間後から安楽死まで、200μgの化合物の腹腔内注射(IP)により12時間ごとに治療されたマウス(TC+PN+TX)。グループS及びPNのマウスは、外傷なしで頭蓋骨の上部から1cmの切開を受けた。肺炎を、頭蓋外傷の24時間後、誘発した。安楽死は、研究された基準に従って、肺炎の誘発の24~48時間後に発生した(図1)。
細菌の拡散に対する藻類抽出物臨床効果(図3D)、インビトロでの抗-MSSA効果のその欠如(図4)、及び外傷がない場合の臨床作用のその欠如(図3E及びF)は、多糖類の免疫刺激効果の調査を導いて来た。肺及び脾臓における前炎症性サイトカイン(DCによるIL-12、マクロファージによるTNFα、及びNK及びTLによるINFγ)の分泌に対する抽出物の用量効果関係が、ナイーブマウスにおいて最初に調査された。サイトカイン産生の評価を、細胞内染色の後、フローサイトメトリーにより実施した。このために、抽出物を腹腔内に複数回(安楽死の2時間及び12時間前)注射した。抽出物はまた、肺粘膜免疫系の細胞の直接刺激を誘発する試みで気管内に投与された。
ナイーブマウスにおける藻類抽出物の免疫刺激効果の欠如は、外傷を受け、そして二次感染されたマウスのモデアルでの継続的な調査につながり、臨床現場で観察されたシナリオを再現している。従って、藻類抽出物の免疫刺激効果が、心的外傷後免疫抑制モデルで評価された。頭蓋外傷がC57/B16マウスで引起され、次に、藻類抽出物が、外傷の2時間後から始まり、安楽死まで12時間ごとに、200μgの用量で腹腔内投与された(合計3回の注射)。肺炎は頭蓋外傷の24時間後に誘発され、そして続いて、マウスは、肺炎の12時間後、安楽死させられた。マウスは、以下の4つのグループに分けられた:擬似(S);肺炎のみ(PN):頭蓋外傷+肺炎は治療されなかった(TC+PN);及び頭蓋外傷+藻類抽出物により治療された肺炎(TC+PN+TX)(図7)。
藻類抽出物は、肺NK細胞によるインターフェロンγ分泌又は活性化因子KLRG1の発現に対するインビトロの効果を有さない。
マウスを、以下の3つのグループに分けた:外傷を受け、そして感染されたマウス(TC+PN);外傷を受け、感染され、そしてNK細胞枯渇されたマウス(TC+PN+del);及び外傷を受け、感染され、NK細胞枯渇され、そして藻類抽出物により治療されたマウス(TC+PN+del+TX)。肺炎は、頭蓋外傷の24時間後に誘発された。安楽死は、肺炎の誘発の48時間後に発生した。NK細胞の枯渇は、頭蓋外傷の約2時間後及び48時間後にもたらされた。脾臓の細菌負荷及び肺のNK細胞枯渇(FACS)の有効性を、肺炎の誘発の48時間後に分析した(図11)。
硫酸化多糖類の投与は、外傷を受け、そして感染されたマウスにおける肺NK細胞の数の上昇を誘発する。この数の上昇がケモカインの分泌の誘発による肺へのNK細胞の動員によるかどうかを決定するために、ケモカインCXCL1(KC)、CCL2(MCP-1)、CCL19(MIP-3b)、CXCL2(MIP-2)、CXCL10(IP-10)、CCL8(MCP-2)、CCL3(MIP-1a)、CCL20(MIP-3a)、CCL4(MIP-1b)及び CCL21(6Ckine)の脾臓及び肺分泌を、Luminexで評価した。それらのケモカインは、急性炎症後のNK細胞の化学誘引に関与している。
藻類抽出物の臨床効果を、心的外傷後細菌生肺感染のモデルにおいて最初に調査した。肺の細菌負荷に対する明確な効果は示されなかったが、しかしこの治療は、外傷を受けたマウスにおける感染(脾臓細菌負荷)の48時間後での全身細菌の拡散を制限した。この効果は、藻類抽出物が、インビトロで抗-MSSA活性を有さず、そして感染され、外傷を受けていないマウスにおいて細菌の拡散に対する効果を有さないことを考えると、外傷により麻痺した免疫機能の回復によるものであり、直接的な抗菌活性によるものではない。
Claims (10)
- 心的外傷後免疫抑制により誘発される合併症の予防及び/又は治療への使用のための、分子量が50kDa以下の硫酸化及び非硫酸化ポリアニオン性多糖類を含むUlvales目の藻類抽出物。
- 心的外傷後免疫抑制に関連する敗血症性合併症の予防及び/又は治療のための、請求項1に記載の使用のための藻類抽出物。
- 前記敗血症性合併症が、院内感染、特に肺疾患、例えば機械的人工呼吸下で獲得した肺炎、すなわち人工呼吸器関連肺炎(VAP)、尿路感染症、中心静脈カテーテルの感染症、細菌性脳髄膜感染症、例えば蓄膿症、髄膜炎、及び脳膿瘍から成る群から選択された院内感染である、請求項2に記載の使用のための藻類抽出物。
- 前記心的外傷後免疫抑制が、1又は2以上の重度の外傷、特に重度の頭蓋外傷の結果として発生する、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための藻類抽出物。
- 前記藻類抽出物が、Ulvaタイプの緑藻の抽出物である、請求項1~4のいずれか1項に記載の使用のための藻類抽出物。
- 分子量が50kDa以下の前記硫酸化及び非硫酸化ポリアニオン性多糖類が、15kDa未満、及び好ましくは500Da以上の分子量を有する、請求項1~4のいずれか1項に記載の使用のための藻類抽出物。
- 前記藻類抽出物が、15kDa以上である分子量を有する、硫酸化又は非硫酸化ポリアニオン性多糖類を含まない、請求項6に記載の使用のための藻類抽出物。
- 前記藻類抽出物が、以下:
-マンノース; 及び/又は
-アラビノース; 及び/又は
-ガラクトース; 及び/又は
-グルコース; 及び/又は
-ラムノース; 及び/又は
-キシロース; 及び/又は
-グルクロン酸
を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の使用のための藻類抽出物。 - 前記藻類抽出物が、
藻類抽出物の総乾物(乾燥重量)の質量%として、以下:
-10~50%の炭素;
-1~10%の水素;
-1~5%の窒素;
-20~50%の酸素;及び
-1~15%の硫黄
を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の使用のための藻類抽出物。 - 前記藻類抽出物が、
a)藻類を洗浄し、そして脱砂し;
b)前記藻類を粉砕し;
c)粉砕された材料の固相を、その液相から分離し;
d)前記液層を清澄化し;
e)工程d)で得られたジュースを、50kDa以下の孔径を有する膜を通して限外濾過し;そして
f)工程e)で得られた濾液を、濃縮し、そして次に、乾燥させることを含む調製方法により得られる、請求項1~9のいずれか1項に記載の使用のための藻類抽出物。
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