JP2022508512A - ステロイド及び巨大分子の経穴送達 - Google Patents

ステロイド及び巨大分子の経穴送達 Download PDF

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Abstract

活性成分の経穴送達を含む処置の組成物及び方法を提供する。この発明はまた、瘢痕の防止または低減、ならびに瘢痕組織のサイズ及び外観を改善するための新規の方法も提供する。また、この発明は、他の皮膚疾患、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、湿疹）の処置のための、及び、不快感または疼痛の管理のための新規の医薬組成物を提供する。【選択図】図１Ａ

Description

発明の分野
この発明は、必要とする患者への薬学的に活性な成分の経穴送達のための新規組成物に関する。この発明はまた、瘢痕の防止または低減、ならびに瘢痕組織のサイズ及び外観を改善するための新規の方法も提供する。また、この発明は、他の皮膚疾患、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、湿疹）の処置のための、及び、不快感または疼痛の管理のための新規の医薬組成物を提供する。
発明の背景
経皮薬物送達は、様々な剤形、例えば、パッチ、クリーム及び軟膏を通して企図され得る。各剤形は、その限界がある。パッチは、曲面に適用するのが困難であり、煩雑かつ不快である。さらにまた、パッチは、剥がす際に疼痛を引き起こし、美的魅力に乏しい。皮膚パッチはまた、信頼性の問題も示し、様々な気候及び皮膚の油性の程度においては予想通りに貼り付かない。このことは、パッチを介しての経皮薬物送達の効能を限定する。閉塞のみによる経皮バイオアベイラビリティの拡大は、多くの病気を処置するのに不適切であることが確かである。
クリーム及び軟膏のような半固体調製物は、これらの欠点のいくつかを克服しているが、他の限界を有する。例えば、クリーム及び軟膏は、衣類によって容易に拭き取られ得るため皮膚表面との永続的な接触を確保せず、そのため、慢性疾患の場合には繰り返しの適用が必要とされる。クリーム及び軟膏はまた、適用後に、粘性及び油っぽい感覚も残し、これが、乏しい患者コンプライアンスを引き起こし得る。さらにまた、経皮パッチと同様に、活性薬物のバイオアベイラビリティが、クリーム及び軟膏によって送達されたとき処置に不適切となる場合が多いことが確かである。これらの状況において、注射のみが有効であった。しかし、注射は、特に、経時的に繰り返しの注射が必要とされるときには、痛みを伴い、高価であり、患者によっては症状が悪化する。そのため、注射によらず皮膚表面をバイパスする経穴薬物送達の方法であって、痛みを伴わない、快適かつ不可視の適用を可能にし、これにより、薬物送達及び患者コンプライアンスを改善する、上記方法の開発が必要とされている。
発明の簡単な概要
皮膚疾患に罹っている患者への、皮膚の角質層をバイパスする、ステロイドの経穴送達のための方法を本明細書において提供する。一実施形態において、上記方法は、重量で約１％～約１０％のステロイドを含む液体組成物を患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、以下：（ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、（ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び（ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること；のうちの１以上を達成し、上記組成物は、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出し、上記皮膚疾患は、炎症性皮膚疾患、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
皮膚疾患に罹っている患者においてプロコラゲナーゼまたはコラゲナーゼ産生を刺激する方法も本明細書において提供する。一実施形態において、上記方法は、重量で約１％～約１０％のステロイドを含む液体組成物を患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、以下：（ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、（ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び（ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること；のうちの１以上を達成し、上記組成物は、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出し、上記皮膚疾患は、肥厚性瘢痕もしくはケロイド瘢痕、またはこれらの組み合わせである。
皮膚疾患に罹っている患者においてコラゲナーゼ活性を刺激する方法も本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、重量で約１％～約１０％のステロイドを含む液体組成物を患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、以下：（ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、（ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び（ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること；のうちの１以上を達成し、上記組成物は、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出し、上記皮膚疾患は、肥厚性瘢痕もしくはケロイド瘢痕、またはこれらの組み合わせである。
上記方法のある特定の実施形態において、重量で約１％～約１０％のステロイドを含む液体組成物を患者の罹患皮膚表面の領域に適用することにより、皮膚表面における接触の８時間後に患者の体循環に入るステロイドが１０％未満という結果になる。
ある特定の実施形態において、プロコラゲナーゼまたはコラゲナーゼ産生は、４８時間後に約１５０％～約５００％刺激される。
上記方法のいくつかの実施形態において、罹患皮膚表面の領域は、約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２である。
上記方法のいくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の罹患皮膚表面に適用されたとき、付与される、ステロイドの平均Ｃｍａｘが、約１０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬである。上記方法のある特定の実施形態において、上記組成物は、患者の罹患皮膚表面に適用されたとき、付与される、ステロイドの平均Ｃｍａｘが、約１０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬである。上記方法のある特定の実施形態において、上記組成物は、患者の罹患皮膚表面に適用されたとき、付与される、ステロイドの平均Ｃｍａｘが、約１０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬである。
上記方法のいくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の罹患皮膚表面に適用されたとき、付与される、ステロイドの平均流束が、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間である。上記方法のある特定の実施形態において、上記組成物は、患者の罹患皮膚表面に適用されたとき、付与される、ステロイドの平均流束が、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間である。
上記方法のいくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約０％～約９％のシリコーンゲルをさらに含む。上記方法のある特定の実施形態において、上記組成物は、重量で約５０％～約９９％のピロキシリン、エーテル及びアルコールをさらに含む。
上記方法のいくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約０％～約０．４％のビタミンＥをさらに含む。上記方法のいくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約０．１％～約０．４％、約０．１％～約０．３％、約０．１％～約０．２％、または約０．１％のビタミンＥをさらに含む。上記方法のある特定の実施形態において、上記組成物は、いずれのビタミンＥも含有しない。いくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約０％～約９％のシリコーンゲルを含み、ビタミンＥを含まない。
上記方法のある特定の実施形態において、皮膚疾患は、炎症性皮膚疾患である。上記方法のある特定の実施形態において、皮膚疾患は、肥厚性瘢痕である。上記方法のある特定の実施形態において、皮膚疾患は、ケロイド瘢痕である。
上記方法のいくつかの実施形態において、ステロイドは、プロピオン酸クロベタゾール、フルドロキシコルチド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、デスオキシメタゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、フルオシノニド、フロ酸モメタゾン、モメタゾン、ハルシノニド、デスオキシメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、プレドニカルベート、デソニド、ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、及びこれらの他の薬学的に許容可能な塩のうちの１以上からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、ステロイドは、モメタゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
上記方法のいくつかの実施形態において、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの上記ステロイドが、１日用量で罹患皮膚表面に適用される。上記方法のいくつかの実施形態において、約０．０５ｍｌ～約５ｍｌの上記組成物が、１日用量で皮膚表面に適用される。いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、皮膚表面において２～７日間、１～３週間、または３～６ヶ月間保たれ、必要に応じて再適用される。上記方法のいくつかの実施形態において、上記組成物は、罹患皮膚表面に週に１～７回適用される。
上記方法のいくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。
乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物も本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ピロキシリン、エーテル、アルコール、及び重量で約１％～約１０％のステロイドを含み、上記組成物は、皮膚疾患に罹っている患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、以下：（ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、（ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び（ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること；のうちの１以上を達成する。
ピロキシリン、エーテル、アルコール、重量で約１％～約１０％のステロイド、及び重量で約０％～約９％のシリコーンゲルを含む、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物であって、上記組成物は、皮膚疾患に罹っている患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、以下：（ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、（ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び（ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること；のうちの１以上を達成する。
いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。
液体組成物のいくつかの実施形態において、ステロイドは、モメタゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
液体組成物のいくつかの実施形態において、液体組成物は、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出す。
液体組成物のいくつかの実施形態において、上記組成物は、患者に投与されたとき、付与されるステロイドの平均Ｃｍａｘが約１０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬである。液体組成物のある特定の実施形態において、上記組成物は、患者に投与されたとき、付与されるステロイドの平均Ｃｍａｘが約１０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬである。液体組成物のある特定の実施形態において、上記組成物は、患者に投与されたとき、付与されるステロイドの平均Ｃｍａｘが約１０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬである。
液体組成物のいくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の罹患皮膚表面に適用されたとき、ステロイドの平均流束が約１～約２０μｇ／ｃｍ２／時間である。
皮膚疾患に罹っている患者を処置する方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、ステロイドを含有する液体組成物を患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、上記組成物が、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出し、上記皮膚疾患が、炎症性皮膚疾患、肥厚性瘢痕、及びケロイド瘢痕、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、皮膚疾患は、炎症性皮膚疾患である。ある特定の実施形態において、皮膚疾患は、肥厚性瘢痕である。ある特定の実施形態において、皮膚疾患は、ケロイド瘢痕である。ある特定の実施形態において、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの上記ステロイドが、１日用量で罹患皮膚表面に適用される。ある特定の実施形態において、約０．１ｍｌ～約５ｍｌの上記組成物が、１日用量で皮膚表面に適用される。ある特定の実施形態において、固体または半固体フィルムは、皮膚表面において２～７日間、１～３週間、または３～６ヶ月間保たれ、必要に応じて再適用される。ある特定の実施形態において、上記組成物は、罹患皮膚表面に週に１～７回適用される。いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。
皮膚疾患に罹っている患者を処置するための、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物であって、重量で約０．００１％～約１０％の生物学的製剤を含み、上記組成物が、患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、固体または半固体フィルムを形成し、上記組成物が、ポリペプチド、合成ポリマー、界面活性剤、リポソーム、トランスファーソーム、エソソーム、ニオソーム、固体脂質ナノ粒子、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含有し、上記皮膚疾患が、炎症性皮膚疾患である、上記液体組成物を本明細書において提供する。
ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ、アバタセプト、グセルクマブ、及びチルドラキズマブ－ａｓｍｎのうちの１以上からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。ある特定の実施形態において、上記組成物は、固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有する。ある特定の実施形態において、上記組成物は、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出す。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、皮膚穴を通して送達され、皮膚の角質層をバイパスして、免疫系を妨げる。ある特定の実施形態において、炎症性皮膚疾患は、座瘡である。ある特定の実施形態において、炎症性皮膚疾患は、皮膚癌である。ある特定の実施形態において、上記組成物は、患者の罹患皮膚表面に適用されたとき、付与される、生物製剤の平均流束が、約０．５μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間である。ある特定の実施形態において、上記組成物は、患者の罹患皮膚表面に適用されたとき、付与される、生物学的製剤の平均流束が、約０．５μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間である。ある特定の実施形態において、上記組成物は、患者の罹患皮膚表面に適用されたとき、付与される、生物学的製剤の平均流束が、約０．５μｇ／ｃｍ２／時間～約５μｇ／ｃｍ２／時間である。
ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、セルトリズマブペゴルであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約４０～約２００時間の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、エタネルセプトであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約０．５μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約３０～約１２０時間の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、アダリムマブであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約２μｇ／ｍＬ～約８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約６０～約２００時間の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、インフリキシマブであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約０．５μｇ／ｍＬ～約６μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約７～約１０日の平均終末相半減期を付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、ゴリムマブであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約１μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約１～約７日の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、ウステキヌマブであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約８０μｇ／ｍＬ～約１８０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約６～約１５日の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、セクキヌマブであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約６μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約４～約８日の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、イキセキズマブであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約５μｇ／ｍＬ～約２２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約１～約５日の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、ブロダルマブであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約８μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約２～約６日の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、アバタセプトであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約１５０μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約５～約３０日の平均終末相半減期を付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、グセルクマブであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約４μｇ／ｍＬ～約１４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約３～約８日の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、生物学的製剤は、チルドラキズマブ－ａｓｍｎであり、上記組成物は、患者に投与されたとき、約４μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約４～約８日の平均Ｔｍａｘを付与する。
皮膚疾患に罹っている患者を処置する方法であって、生物学的製剤を含む液体組成物を患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、上記組成物が、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出し、上記皮膚疾患が、炎症性皮膚障害である、上記方法を本明細書において提供する。ある特定の実施形態において、約０．０５ｍｇ～約２０ｍｇの生物学的製剤が、１日用量で罹患皮膚表面に適用される。ある特定の実施形態において、約０．０５ｍｌ～約５ｍｌの上記組成物が、１日用量で罹患皮膚表面に適用される。ある特定の実施形態において、固体または半固体フィルムは、皮膚表面において２～７日間、または１～３週間保たれ、必要に応じて再適用される。ある特定の実施形態において、上記組成物は、罹患皮膚表面に週に１～７回適用される。ある特定の実施形態において、上記組成物は、上記患者への、皮膚の角質層をバイパスする生物学的製剤の経穴送達を可能にする。いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。
皮膚疾患に罹っている患者を処置するための、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物であって、重量で約５％～約１５％のシリコーンゲルから本質的になり、ビタミンＥを含まない、上記液体組成物を本明細書において提供する。液体組成物は、いずれの活性成分も含有しない。ある特定の実施形態において、液体組成物は、固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有する。ある特定の実施形態において、上記組成物は、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出す。
重量で約０．１％～約１５％の麻酔剤を含む、乾燥して固体または半固体フィルムを形成する液体組成物を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、液体組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、固体または半固体フィルムを形成する。ある特定の実施形態において、上記組成物は、固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有する。ある特定の実施形態において、上記組成物は、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出す。いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。
いくつかの実施形態において、液体組成物に含まれる麻酔剤は、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタンベン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメトカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ノボカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、ピペロカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、テトラカイン、及びトリメカインのうちの１以上からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、麻酔剤は、ノボカインである。
いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、付与される、麻酔剤の平均Ｃｍａｘが、約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態において、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、付与される、麻酔剤の平均Ｃｍａｘが、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、付与される、麻酔剤の平均流束が、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、付与される、麻酔剤の平均流束が、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間である。
いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、付与される、麻酔剤の作用開始の平均時間が、約１分～約２時間である。ある特定の実施形態において、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、付与される、麻酔剤の作用開始の平均時間が、約１分～約１５分である。
いくつかの実施形態において、麻酔剤を含む液体組成物が患者の皮膚表面に適用される。ある特定の実施形態において、皮膚表面の領域は約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２である。ある特定の実施形態において、約５ｍｇ～約１０００ｍｇの上記麻酔剤が皮膚表面に単回投与または複数回投与で適用される。ある特定の実施形態において、約０．０５ｍｌ～約５ｍｌの上記組成物が皮膚表面に単回投与または複数回投与で適用される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、医学的手技の前に１０分間～３時間皮膚表面に適用される。いくつかの実施形態において、上記手技は、注射、ワクチン接種、生検、内視鏡検査、鍼治療、ほくろ除去、一般外科手術、または、患者に疼痛または不快感を引き起こす医学的手技である。
重量で約０．００１％～約１５％の活性成分、重量で約０％～約９％のシリコーンゲル、ピロキシリン、エーテル、及びアルコールを含む、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物であって、患者の皮膚表面に適用されたとき、固体または半固体フィルムを形成する、上記液体組成物を本明細書において提供する。ある特定の実施形態において、液体組成物は、重量で０％のシリコーンゲルを含む。ある特定の実施形態において、組成物の厚さは、固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍである。ある特定の実施形態において、上記組成物は、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出す。ある特定の実施形態において、活性成分は、ステロイド、生物学的製剤、または麻酔剤である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、付与される、活性成分の平均Ｃｍａｘが、約１０ｐｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、付与される、活性成分の平均流束が、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者の皮膚表面に適用され、皮膚表面の領域は約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、約０．０５ｍｇ～約１０００ｍｇの上記活性成分が、１日用量で皮膚表面に適用される。いくつかの実施形態において、約０．０５ｍｌ～約５ｍｌの上記組成物が、１日用量で皮膚表面に適用される。いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、皮膚表面において２～７日間、１～３週間、３～６ヶ月間保たれ、必要に応じて再適用される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、皮膚表面に週に１～７回適用される。
ピロキシリン、エーテル、アルコール、及び重量で約０．００１％～約１０％の生物学的製剤を含む、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物であって、皮膚疾患に罹っている患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、以下：（ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、及び（ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること；のうちの１以上を達成する、上記液体組成物を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。
ピロキシリン、エーテル、アルコール、重量で約０．００１％～約１０％の生物学的製剤、及び重量で約０％～約９％のシリコーンゲルを含む、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物であって、皮膚疾患に罹っている患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、以下：（ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、及び（ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること；のうちの１以上を達成する、上記液体組成物を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。
ピロキシリン、エーテル、アルコール、及び重量で約０．１％～約１５％の麻酔剤を含む、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物であって、医学的手技の前に疼痛管理を必要とする患者に適用されたとき、以下：（ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、（ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び（ｃ）約１分～約２時間の作用開始の平均時間を付与すること；のうちの１以上を達成する、上記液体組成物を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。
皮膚穴の構造の断面図を提供する。 皮膚穴への液体薬物組成物の経穴送達の断面図を提供する。
発明の詳細な説明
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、この開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含めて本願が支配する。文脈によって別途要求されない限り、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含む。本明細書において言及されている全ての公開公報、特許及び他の参照文献は、あたかも、それぞれ個々の公開公報または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的にかつ個々に示されているかのように、全ての目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において記載されているものと類似または等価の方法及び材料が本開示の実施または試験において使用され得るが、好適な方法及び材料を以下に記載する。材料、方法及び例は、一例に過ぎず、限定的であることは意図されない。本開示の他の特徴及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
本開示をさらに定義するために、以下の用語及び定義を提供する。
単数形態「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、ならびに、用語「１以上の」、及び「少なくとも１の」は、本明細書において互換可能に使用され得る。ある特定の態様において、用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「単一」を意味する。他の態様において、用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「２以上の」または「複数の」を含む。
用語「及び／または」は、本明細書において使用されるとき、他のものを伴うまたは伴わない２の特定の特徴または構成要素のそれぞれの具体的開示と取られるべきである。そのため、用語「及び／または」は、本明細書において、句、例えば、「Ａ及び／またはＢ」において使用されているとき、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、ならびに「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、用語「及び／または」は、句、例えば、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」において使用されているとき、以下の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）；のそれぞれを包含することが意図される。
用語「ステロイド」は、本明細書において使用されているとき、ステロイドの遊離体または薬学的に許容可能な塩形態を指す。
用語「遊離体」は、本明細書において使用されているとき、限定されないが、治療剤、分子または化合物のプロトン化されていない形態を含む。さらにまた、「遊離体」は、限定されないが、分子または化合物の中性形態を含む。
用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書において使用されているとき、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく人間及び動物の組織と接触して使用するのに好適なこれらの化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書において使用されているとき、健全な判断の範囲内であるこれらの塩を含む。例えば、化合物がカチオン性であるとき、またはカチオン性であってよい官能基（例えば、－ＮＨ２は－ＮＨ３ ＋であってよい）を有するとき、好適なアニオンと共に酸付加塩が形成され得る。好適な無機アニオンの例として、限定されないが、以下の無機酸：塩酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、硫酸、亜硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸及び亜リン酸；から誘導されるものが挙げられる。好適な有機アニオンの例として、限定されないが、以下の有機酸：２－アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸；から誘導されるものが挙げられる。好適な高分子有機アニオンの例として、限定されないが、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース；から誘導されるものが挙げられる。かかる塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が挙げられる。
化合物がアニオン性であるとき、またはアニオン性であってよい官能基（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ’であってよい）を有するとき、好適なカチオンと共に塩基塩が形成され得る。好適な無機カチオンの例として、限定されないが、金属カチオン、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオン、アンモニウム及び置換アンモニウムカチオン、ならびにアミンが挙げられる。好適な金属カチオンの例として、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、亜鉛（Ｚｎ２＋）、及びアルミニウム（Ａｌ３＋）が挙げられる。好適な有機カチオンの例として、限定されないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４ ＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＨ４ ＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リシン及びアルギニンから誘導されるものである。一般的な第４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。好適なアミンの例として、アルギニン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ－メチルグルタミン、オラミン、２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加及び塩基塩の考察については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１－１９を参照されたい；また、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（２０１１）も参照されたい。
用語「経穴送達」は、局部または局所療法のための、皮膚穴内への及び／または当該穴を通しての薬剤の送達を指す。
用語「Ｃｍａｘ」は、本明細書において使用されているとき、患者に投与した後の薬物の最大血漿濃度を指す。
用語「Ｔｍａｘ」は、本明細書において使用されているとき、薬物の投与後に最大血漿濃度（「Ｃｍａｘ」）に達するのに必要とされる時間を指す。
用語「終末相半減期」（「ｔ１／２」）は、本明細書において使用されるとき、生物学的製剤の血漿濃度が定常状態の半分になるのに要する時間を指す。
用語「処置する」または「処置」は、本明細書において使用されているとき、治療目的での対象への組成物の投与を指す。
用語「投与」または「投与すること」は、本明細書において使用されているとき、対象のための本発明の医薬組成物を処方する医師または他の医療専門家の行為を指す。
用語「平均」は、患者集団における平均値を指す。例えば、「平均Ｃｍａｘ」は、患者集団における薬物の最大血漿濃度の平均を指す。
用語「流束」は、薬学的に活性な成分が皮膚バリアを横断する速度を指す。
用語「罹患皮膚表面」は、皮膚病の症状を実証する皮膚の領域を指す。
用語「閉塞フィルム」は、皮膚を覆う不浸透性の薄い材料層である固体または半固体フィルムを指す。
医薬組成物
本開示は、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物を提供する。皮膚に適用されたとき、液体組成物は、皮膚の表面を覆い、皮膚穴に染み込む。液体が乾燥したとき、溶媒が蒸発し、得られるフィルムが近くの水分及び汗を拾い上げ、皮膚穴の内面における皮膚の内部微細構造との信頼性のある生体力学的統合によるフィルムを作り出す。このフィルムは、有形であるが、辛うじて見え、コンプライアンスの問題を回避し、有意に向上した信頼性を付与する。
一実施形態において、一旦乾燥した液体組成物は、穴内の薬物が溶出するステントまたはステント様構造としても記載され得る。
２つのタイプの皮膚穴：毛嚢脂腺の毛包またはエクリン汗腺がある。毛嚢脂腺の毛包は、およそ４０～８０μｍの直径を有し、エクリン汗腺は、およそ５～１０μｍの直径を有する。本開示の液体組成物は、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で上記皮膚穴の内部または内面との生体力学的統合を作り出す。
いくつかの実施形態において、液体組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、閉塞フィルムである。いくつかの実施形態において、液体組成物が乾燥したときに形成する固体または半固体フィルムの厚さは、約０．１～約１０μｍ、約０．１～約５μｍ、約０．１～約２μｍ、約０．５～約１０μｍ、約０．５～約５μｍ、約０．５～約２μｍ、約１～約１０μｍ、約１～約５μｍ、約１～約２μｍ、約３～約１０μｍ、約３～約５μｍ、約５～約１０μｍ、または約７～約１０μｍの範囲である。いくつかの実施形態において、フィルムの厚さは、約３～約４μｍの範囲である。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、１以上のフィルム形成ポリマーを含む。ある特定の実施形態において、１以上のフィルム形成ポリマーの合計重量百分率は、約１％～約１０％、約３％～約１０％、約５％～約１０％、約７％～約１０％、約１％～約８％、約３％～約８％、約５％～約８％、約７％～約８％、約１％～約６％、約３％～約６％、約５％～約６％、約１％～約４％、約２％～約４％、または約１％～約２％である。いくつかの実施形態において、１以上のフィルム形成ポリマーの合計重量百分率は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％である。
液体組成物に好適なフィルム形成ポリマーの例として、限定されないが、ニトロセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル－エーテル、酢酸セルロース、ポリクオタニウムヒアルロン酸、またはこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、フィルム形成ポリマーは、ニトロセルロースである。一実施形態において、ニトロセルロースフィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、ニトロセルロース、エーテル及びアルコールを含む。ある特定の実施形態において、ニトロセルロース、エーテル及びアルコールの合計重量百分率は、約５０％～約９９％、約６０％～約９９％、約７０％～約９９％、約８０％～約９９％、約９０％～約９９％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約５０％～約７０％、または約６０％～約７０％である。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、ピロキシリン、エーテル及びアルコールを含む。ある特定の実施形態において、ピロキシリン、エーテル及びアルコールの合計重量百分率は、約５０％～約９９％、約６０％～約９９％、約７０％～約９９％、約８０％～約９９％、約９０％～約９９％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約５０％～約７０％、または約６０％～約７０％である。
いくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約１％～約１０％のピロキシリンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％のピロキシリンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約４０％～約７５％のエーテルを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約５０％～約６０％、約５０％～約７５％、または約６０％～約７５％のエーテルを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約２０％～約３０％のアルコールを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、重量で約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％のアルコールを含む。エーテルの例として、限定されないが、ジエチルエーテル及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。アルコールの例として、限定されないが、エタノール及びイソプロパノールが挙げられる。いくつかの実施形態において、エーテルの重量に対するアルコールの重量の割合は、約１：４、約１：３．５、約１：３、約１：２．５、または約１：２である。一実施形態において、液体組成物は、２５ｍＬのアルコール及び７５ｍＬのエーテルの１００ｍＬの混合物中４ｇのニトロセルロースを含む。
さらに他の実施形態において、液体組成物は、１以上の可塑剤を含む。ある特定の実施形態において、１以上の可塑剤の合計重量百分率は、約１％～約２０％、約５％～約２０％、約１０％～約２０％、約１５％～約２０％、約１％～約１６％、約５％～約１６％、約１０％～約１６％、約１％～約１２％、約５％～約１２％、約８％～約１２％、約１％～約８％、または約４％～約８％である。いくつかの実施形態において、可塑剤の合計重量百分率は、約１％、約２％、約３％、約４％、約％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％である。
液体組成物に好適な可塑剤の例として、限定されないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエステル（例えば、ポリ（乳酸）及びポリ（ラクチドコグリコシド））、ポリエステルアミド、酸のジエステル／トリエステル、アルコールのジエステル／トリエステル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、重量で約０．１％～約９％、約０．１％～約８％、約０．１％～約７％、約０．１％～約６％、約０．１％～約５％、約０．１％～約４％、約０．１％～約３％、約０．１％～約２％、約０．１％～１％のシリコーンゲルをさらに含む。一実施形態において、液体組成物は、シリコーンゲルを含まない。好適なシリコーンゲルは、繰り返し基－ＳｉＲ２Ｏ－を含有し、ここで、Ｒは、置換されていても置換されていなくてもよい、ラジカル、例えば、アルキル、フェニル、またはビニル基である。液体組成物に好適なシリコーンゲルの例は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ製の商品名ＳＩＬＡＳＴＩＣ（登録商標）で販売されている。他の好適なシリコンゲルとして、限定されないが、フェニルトリメチコン（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ５５６）または不揮発性のポリジメチルシロキサンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、重量で約０．１％～約０．４％、約０．１％～約０．３％、約０．１％～約０．２％のビタミンＥをさらに含む。一実施形態において、液体組成物は、ビタミンＥを含まない。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。薬学的に許容可能な賦形剤の例として、限定されないが：ポリペプチド、合成ポリマー、界面活性剤、リポソーム、トランスファーソーム、エソソーム、ニオソーム、固体脂質ナノ粒子、化学浸透促進剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、重量で約０．１％～約２０％の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、液体組成物は、重量で約１％～約２０％、約３％～約２０％、約５％～約２０％、約８％～約２０％、約１０％～約２０％、約１２％～約２０％、約１５％～約２０％、約１８％～約２０％、約０．１％～約１５％、約１％～約１５％、約３％～約１５％、約５％～約１５％、約８％～約１５％、約１０％～約１５％、約１２％～約１５％、約０．１％～約１２％、約１％～約１２％、約３％～約１２％、約５％～約１２％、約８％～約１２％、約１０％～約１２％、約８％～約１０％、約０．１％～約８％、約１％～約８％、約３％～約８％、約５％～約８％、約０．１％～約３％、約１％～約３％、または約０．１％～約１％の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤の例として、限定されないが、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、脂肪酸、低級アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化されたグリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオールと、脂肪酸、植物油、水素化植物油、及びステロールからなる群のうちの少なくとも１の要素との反応混合物、糖エステル、糖エーテル、スクログリセリド、脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、リン酸エステル、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、リポソーム、トランスファーソーム、エソソーム、ニオソーム、またはこれらの組み合わせのうちの１以上を含む。液体組成物において、リポソーム、トランスファーソーム、エソソーム、またはニオソームとして作用し得る脂質及び両親媒性物質のタイプとして、限定されないが、ホスホチジルコリン、ホスホチジルセリン、ホスホチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロ－３－［ホスホ－Ｌ－セリン］及びこれらの塩、ジパルミトイルホスホチジルコリン、ジステアロイルホスホチジルコリン、ジパルミトイルホスホチジルセイン、ジパルミトイルホスホチジルグリセロール、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１－ステアロイル－２－リノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－［ホスホ－Ｌ－セリン］及びこれらの塩、ジオレオイルホスホチジルコリン、スフィンゴミエリン、ガングリオシド、コレステロール、ジエン、メタクリレート及びチオール基に共役した脂質、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム、塩化ジオクタデシルジメチルアンモニウム、ならびにジオレイルトリメチルアンモニウムプロパン、スクロースエステル界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、化学浸透促進剤を含む。化学浸透促進剤は、角質層の脂質領域と相互作用し、これらを分断し、流動化を引き起こす。化学浸透促進剤の例として、限定されないが、ジメチルスルホキシド、アゾン、ピロリドン、脂肪酸、脂肪アルコール、ペプチド、トリプシン、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物は、１以上の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、液体組成物は、重量で約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約１０％、約０．１％～約１０％、約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約３％～約１０％、約５％～約１０％、約７％～約１０％、約９％～約１０％、約０．００１％～約８％、約０．０１％～約８％、約０．１％～約８％、約０．５％～約８％、約１％～約８％、約３％～約８％、約５％～約８％、約７％～約８％、約０．００１％～約６％、約０．０１％～約６％、約０．１％～約６％、約０．５％～約６％、約１％～約６％、約３％～約６％、約５％～約６％、約０．００１％～約４％、約０．０１％～約４％、約０．１％～約４％、約０．５％～約４％、約１％～約４％、約３％～約４％、約０．００１％～約２％、約０．０１％～約２％、約０．１％～約２％、約０．５％～約２％、約１％～約２％、約０．００１％～約１％、約０．０１％～約１％、約０．１％～約１％、または約０．５％～約１％の活性成分を含む。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、結果として、皮膚表面における接触の８時間後に、約０％～約１０％の、患者の体循環に入る活性成分を生じさせる。ある特定の実施形態において、ステロイド組成物は、結果として、皮膚表面における接触の８時間後に、約０％～約８％、約０％～約６％、約０％～約４％、約０％～約２％、約２％～約１０％、約２％～約８％、約２％～約６％、約２％～約４％、約４％～約１０％、約４％～約８％、約４％～約６％、約６％～約１０％、約６％～約８％、または約８％～約１０％の、患者の体循環に入る活性成分を生じさせる。ある特定の実施形態において、液体組成物は、結果として、表面における接触の８時間後に、約０％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％の、患者の体循環に入る活性成分を生じさせる。
いくつかの実施形態において、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物は、１以上のステロイドを含む（「ステロイド組成物」）。いくつかの実施形態において、ステロイド組成物は、重量で約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約３％～約１０％、約５％～約１０％、約７％～約１０％、約９％～約１０％、約０．５％～約８％、約１％～約８％、約３％～約８％、約５％～約８％、約７％～約８％、約０．５％～約６％、約１％～約６％、約３％～約６％、約５％～約６％、約０．５％～約４％、約１％～約４％、約３％～約４％、約０．５％～約２％、または約１％～約２％のステロイドを含む。ある特定の実施形態において、ステロイド組成物は、重量で約１％～約１０％のステロイドを含む。
いくつかの実施形態において、ステロイド組成物は、１つのステロイドを含む。他の実施形態において、ステロイド組成物は、２以上のステロイドの混合物を含む。いくつかの実施形態において、ステロイドは、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、ステロイドは、プロピオン酸クロベタゾール、フルドロキシコルチド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、デスオキシメタゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、フルオシノニド、フロ酸モメタゾン、モメタゾン、ハルシノニド、デスオキシメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、プレドニカルベート、デソニド、ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、及びこれらの他の薬学的に許容可能な塩のうちの１以上からなる群から選択される。一実施形態において、ステロイドは、モメタゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、ステロイド組成物は、重量で約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約３％～約１０％、約５％～約１０％、約７％～約１０％、約９％～約１０％、約０．５％～約８％、約１％～約８％、約３％～約８％、約５％～約８％、約７％～約８％、約０．５％～約６％、約１％～約６％、約３％～約６％、約５％～約６％、約０．５％～約４％、約１％～約４％、約３％～約４％、約０．５％～約２％、または約１％～約２％のモメタゾンを含む。ある特定の実施形態において、ステロイド組成物は、重量で約１％～約１０％のモメタゾンを含む。モメタゾンの薬学的に許容可能な塩の重量百分率は、遊離体の重量百分率を基準にして調整される。
一実施形態において、ステロイド組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、ステロイド組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬ、約２００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約２００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約２００ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、約３００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約３００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約３００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約４００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約４００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約４００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、約５００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約５００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約６００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約６００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約７００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、約７００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約８００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬ、または約９００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。
いくつかの実施形態において、ステロイド組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約０．５時間～約１０時間の平均Ｔｍａｘを付与する。ある特定の実施形態において、ステロイド組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約０．５時間～約８時間、約０．５時間～約５時間、約０．５時間～約３時間、約０．５時間～約２時間、約１時間～約１０時間、約１時間～約８時間、約１時間～約５時間、約１時間～約３時間、約１時間～約２時間、約２時間～約１０時間、約２時間～約８時間、約２時間～約５時間、約２時間～約３時間、約３時間～約１０時間、約３時間～約８時間、約３時間～約５時間、約４時間～約１０時間、約４時間～約８時間、約４時間～約５時間、約５時間～約１０時間、約５時間～約８時間、約６時間～約１０時間、約６時間～約８時間、約７時間～約１０時間、または約７時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与する。
いくつかの実施形態において、ステロイド組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する。いくつかの実施形態において、ステロイド組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約５μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約５μｇ／ｃｍ２／時間、約５μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約５μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約５μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約８μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約８μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約８μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約１０μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約１０μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約１２μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約１２μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約１５μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、または約１８μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する。
他の実施形態において、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物は、１以上の生物製剤を含む（「生物学的組成物」）。生物製剤は、広範囲の製品、例えば、ワクチン、血液及び血液成分、アレルゲン性のもの、体細胞、遺伝子治療、組織、及びタンパク質を含む生物学的製剤である。生物製剤は、糖、タンパク質、もしくは核酸またはこれらの物質の複合組み合わせから構成され得、あるいは、細胞及び組織などの生体エンティティであってよい。生物製剤は、種々の供給源－ヒト、動物または微生物から単離され得る。
いくつかの実施形態において、生物学的組成物における１以上の生物製剤は、組み換え治療用タンパク質である。いくつかの実施形態において、生物製剤は、患者の免疫系を妨げることが可能であるものである。患者の免疫系を妨げることが可能である生物製剤の例として、限定されないが、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ、アバタセプト、グセルクマブ、チルドラキズマブ－ａｓｍｎ、またはこれらのバイオシミラー（例えば、インフリキシマブ－ａｂｄａ．）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、重量で約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約１０％、約０．１％～約１０％、約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約３％～約１０％、約５％～約１０％、約７％～約１０％、約０．００１％～約８％、約０．０１％～約８％、約０．１％～約８％、約０．５％～約８％、約１％～約８％、約３％～約８％、約５％～約８％、約７％～約８％、約０．００１％～約６％、約０．０１％～約６％、約０．１％～約６％、約０．５％～約６％、約１％～約６％、約３％～約６％、約５％～約６％、約０．００１％～約４％、約０．０１％～約４％、約０．１％～約４％、約０．５％～約４％、約１％～約４％、約３％～約４％、約０．００１％～約２％、約０．０１％～約２％、約０．１％～約２％、約０．５％～約２％、約１％～約２％、約０．００１％～約１％、約０．０１％～約１％、約０．１％～約１％、または約０．５％～約１％の１以上の生物製剤を含む。いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、重量で約０．００１％～約１０％の１以上の生物製剤を含む。
いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約０．５μｇ／ｍＬ～約６００μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約０．５μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約８μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約６μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約１６μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約８μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約３５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約１６０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ～約２５０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約６００μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約４００μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬ、または約１００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約０．５μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約２μｇ／ｍＬ～約８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約０．５μｇ／ｍＬ～約６μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約１μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約８０μｇ／ｍＬ～約１８０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約６μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約５μｇ／ｍＬ～約２２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約８μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約１５０μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約４μｇ／ｍＬ～約１４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約４μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。
いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約２０時間～約４０日の平均Ｔｍａｘを付与する。いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約２０時間～約３００時間、約２０時間～約２８０時間、約２０時間～約２６０時間、約２０時間～約２４０時間、約２０時間～約２２０時間、約２０時間～約２００時間、約２０時間～約１８０時間、約２０時間～約１６０時間、約２０時間～約１４０時間、約２０時間～約１２０時間、約２０時間～約１００時間、約２０時間～約８０時間、約２０時間～約６０時間、約２０時間～約４０時間、約１日～約１０日、約１日～約８日、約１日～約６日、約１日～約４日、約３日～約１０日、約３日～約８日、約３日～約５日、約５日～約４０日、約５～約３０日、約５日～約２０日、約５日～約１０日の平均Ｔｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約４０時間～約２００時間の平均Ｔｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約３０時間～約１２０時間の平均Ｔｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約６０時間～約２００時間の平均Ｔｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約１日～約７日の平均Ｔｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約６日～約１５日の平均Ｔｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約４日～約８日の平均Ｔｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約１日～約５日の平均Ｔｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約２日～約６日の平均Ｔｍａｘを付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約３日～約８日の平均Ｔｍａｘを付与する。
いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約５日～約４０日の平均終末相半減期を付与する。いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約５～約３０日、約５日～約２０日、約５日～約１０日、約７日～約４０日、約７～約３０日、約７日～約２０日、約７日～約１０日、約１０日～約４０日、約１０～約３０日、約１０日～約２０日、約１５日～約４０日、約１５～約３０日、約１５日～約２０日、約２０日～約４０日、または約２０日～約４０日の平均終末相半減期を付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約７日～約１０日の平均終末相半減期を付与する。一実施形態において、生物学的組成物は、約５日～約３０日の平均終末相半減期を付与する。
いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する。いくつかの実施形態において、生物学的組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約５μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約５μｇ／ｃｍ２／時間、約５μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約５μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約５μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約８μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約８μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約８μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約１０μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約１０μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約１２μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約１２μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約１５μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、または約１８μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する。
他の実施形態において、乾燥して固体または半固体フィルムとなる液体組成物は、１以上の局所麻酔剤を含む（「麻酔剤組成物」）。局所麻酔剤の例として、限定されないが、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタンベン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメトカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ノボカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、ピペロカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、テトラカイン、及びトリメカインが挙げられる。一実施形態において、麻酔剤は、ノボカインである。
いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、重量で約０．１％～約１５％の１以上の麻酔剤を含む。いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、重量で約０．５％～約１５％、約１％～約１５％、約３％～約１５％、約５％～約１５％、約７％～約１５％、約１０％～約１５％、約１２％～約１５％、約０．１％～約１２％、約０．５％～約１２％、約１％～約１２％、約３％～約１２％、約５％～約１２％、約７％～約１２％、約１０％～約１２％、約０．１％～約１０％、約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約３％～約１０％、約５％～約１０％、約７％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．５％～約５％、約１％～約５％、約３％～約５％、約０．１％～約３％、約０．５％～約３％、約１％～約３％、約０．５％～約１％、または約０．１％～約０．５％の１以上の麻酔剤を含む。
いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約７０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約７０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約７０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、または約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１８０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する。
いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１分～約３時間の平均Ｔｍａｘを付与する。いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約５分～約３時間、約１５分～約３時間、約３０分～約３時間、約４５分～約３時間、約１時間～約３時間、約１．５時間～約３時間、約２時間～約３時間、約２．５時間～約３時間、約１分～約２．５時間、約５分～約２．５時間、約１５分～約２．５時間、約３０分～約２．５時間、約４５分～約２．５時間、約１時間～約２．５時間、約１．５時間～約２．５時間、約２時間～約２．５時間、約１分～約２時間、約５分～約２時間、約１５分～約２時間、約３０分～約２時間、約４５分～約２時間、約１時間～約２時間、約１．５時間～約２時間、約１分～約１．５時間、約５分～約１．５時間、約１５分～約１．５時間、約３０分～約１．５時間、約４５分～約１．５時間、約１時間～約１．５時間、約１分～約１時間、約５分～約１時間、約１５分～約１時間、約３０分～約１時間、約４５分～約１時間、約１分～約４５分、約５分～約４５分、約１５分～約４５分、約３０分～約４５分、約１分～約３０分、約５分～約３０分、約１５分～約３０分、約１分～約１５分、約５分～約１５分、または約１分～約５分の平均Ｔｍａｘを付与する。
いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する。いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約５μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約３μｇ／ｃｍ２／時間～約５μｇ／ｃｍ２／時間、約５μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約５μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約５μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約８μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約８μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約８μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間、約１０μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約１０μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約１２μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、約１２μｇ／ｃｍ２／時間～約１５μｇ／ｃｍ２／時間、約１５μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間、または約１８μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する。
いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１分～約２時間の作用開始の平均時間を付与する。いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、患者の皮膚表面に適用されたとき、約１分～約１．５時間、約１分～約１時間、約１分～約０．５時間、約１分～約１５分、約１分～約１０分、約１分～約５分、約３分～約２時間、約３分～約１．５時間、約３分～約１時間、約３分～約０．５時間、約３分～約１５分、約３分～約１０分、約３分～約５分、約５分～約２時間、約５分～約１．５時間、約５分～約１時間、約５分～約０．５時間、約５分～約１５分、約５分～約１０分、約１０分～約２時間、約１０分～約１．５時間、約１０分～約１時間、約１０分～約０．５時間、約１０分～約１５分、約１５分～約２時間、約１５分～約１．５時間、約１５分～約１時間、約１５分～約０．５時間、約０．５時間～約２時間、約０．５時間～約１．５時間、約０．５時間～約１時間、約１時間～約１．５時間、約１時間～約２時間、または約１．５時間～約２時間の作用開始の平均時間を付与する。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、乾燥して固体または半固体フィルムとなるシリコーンゲルから本質的になる。いくつかの実施形態において、シリコーンゲルは、重量で約２％～約２０％、約５％～約２０％、約１０％～約２０％、約１５％～約２０％、約２％～約１５％、約５％～約１５％、約１０％～約１５％、約２％～約１０％、約５％～約１０％、または約２％～約５％のシリコーンゲルから本質的になる。一実施形態において、シリコーン組成物は、重量で約５％～約１５％のシリコーンゲルから本質的になる。
処置の方法
いくつかの実施形態において、液体組成物は、皮膚障害を処置するため、または瘢痕の防止もしくは低減のために使用される。ある特定の実施形態において、液体組成物は、重量で約１％～約１０％のステロイドを含む液体組成物を、皮膚疾患に罹っている患者の罹患皮膚表面の領域に適用することによって、当該患者においてコラゲナーゼ産生を刺激するために使用される。ある特定の実施形態において、皮膚疾患は、肥厚性瘢痕である。他の実施形態において、皮膚疾患は、ケロイド瘢痕である。さらに他の実施形態において、上記疾患は、肥厚性瘢痕及びケロイド瘢痕の組み合わせである。
ある特定の実施形態において、液体組成物は、重量で約１％～約１０％のステロイドを含む液体組成物を、１以上の瘢痕を有する患者の罹患皮膚表面の領域に適用することによって、当該患者においてプロコラゲナーゼ産生を刺激するために使用される。いくつかの実施形態において、皮膚疾患は、肥厚性瘢痕である。他の実施形態において、皮膚疾患は、ケロイド瘢痕である。さらに他の実施形態において、上記疾患は、肥厚性瘢痕及びケロイド瘢痕の組み合わせである。
ある特定の実施形態において、液体組成物は、偶然の皮膚外傷、例えば、切り目、打撲傷、熱傷、または手術に起因するものの結果として最近形成された瘢痕を患う患者においてコラゲナーゼ及び／またはプロコラゲナーゼ産生を刺激するために使用される。ある特定の実施形態において、瘢痕は、治癒されなければならず、すなわち、瘢痕の外側の真皮層が無傷であるように再上皮化されなければならない。患者は、創傷の程度及び負傷した領域の血管分布に応じて外傷後数ヶ月間処置され得る。
ある特定の実施形態において、液体組成物は、比較的長期間にわたって形成された瘢痕、例えば、肥厚性瘢痕を患う患者においてコラゲナーゼ及び／またはプロコラゲナーゼ産生を刺激するために使用される。
一実施形態において、プロコラゲナーゼ産生が、ステロイド組成物を患者に適用した４８時間後に少なくとも約１５０％～約５００％刺激される。
一実施形態において、コラゲナーゼ産生が、ステロイド組成物を患者に適用した４８時間後に少なくとも約１５０％～約５００％刺激される。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、皮膚障害（例えば、乾癬、湿疹、座瘡）を処置するために、または、ある特定の医学的手技に関連する不快感もしくは疼痛を防止、低減、減少、もしくは軽減するために使用される。ある特定の実施形態において、液体組成物は、炎症性皮膚障害である皮膚疾患を有する患者を処置するために使用される。ある特定の実施形態において、液体組成物は、医学的手技の前に疼痛管理を必要とする患者に投与される。
液体組成物を使用して処置され得る炎症性皮膚障害の例として、限定されないが、座瘡、ヘルペス、水膨れ、じんましん、光線性角化症、酒さ、吹き出もの、アレルギー、湿疹、乾癬、蜂巣炎、麻疹、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、紅斑性狼瘡、接触性皮膚炎、白斑、疣贅、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連病変、水痘、脂漏性湿疹、毛包の角化、白癬、黒皮症、膿痂疹、細菌または真菌感染症からの発疹、アレルギー反応からの発疹、及び皮膚癌が挙げられる。ある特定の実施形態において、液体組成物は、乾癬または湿疹を有する患者を処置するために使用される。
いくつかの実施形態において、上記組成物は、任意の好適なアプリケータ（例えば、ブラシ、ロール、スクイーズチューブ、噴霧器または点眼装置）を使用して罹患領域に適用される。いくつかの実施形態において、液体組成物は、罹患領域に直接かつ正確に適用され得、また、さらなる圧力またはマッサージの適用を必要としない、比較的低または高粘性の液体である。
いくつかの実施形態において、液体組成物が適用される罹患皮膚表面の領域は、約１ｃｍ２～約１０００ｃｍ２である。ある特定の実施形態において、液体組成物が適用される罹患皮膚表面の領域は、約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２、約１ｃｍ２～約３００ｃｍ２、約１ｃｍ２～約２００ｃｍ２、約１ｃｍ２～約１００ｃｍ２、約１ｃｍ２～約５０ｃｍ２、約１ｃｍ２～約２５ｃｍ２、約１ｃｍ２～約１０ｃｍ２、または約１ｃｍ２～約５ｃｍ２である。一実施形態において、罹患皮膚表面の領域は、約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２である。
いくつかの実施形態において、上記組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、皮膚表面において１～７日間、１～５日間、１～３日間、３～７日間、３～５日間、または５～７日間、１～３週間、１～２週間、２～３週間、３～６ヶ月間、３～５ヶ月間、３～４ヶ月間、４～５ヶ月間、または５～６ヶ月間保たれる。上記組成物は、固体または半固体フィルムが皮膚領域から剥がれたとき、必要に応じて再適用され得る。いくつかの実施形態において、固体または半固体フィルムは、皮膚表面において２～７日間、１～３週間、または３～６ヶ月間保たれる。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、罹患皮膚領域に１日複数回適用される。いくつかの実施形態において、液体組成物は、罹患皮膚表面に１日１回用量で適用される。いくつかの実施形態において、液体組成物は、罹患皮膚表面に、週に１～７回、週に１～４回、週に１～２回、週に２～７回、週に２～４回、週に２～５回、週に３～７回、週に３～５回、週に４～７回、週に４～５回、または週に５～７回、最大で１～３週間、または３～６ヶ月間適用される。一実施形態において、液体組成物は、罹患皮膚表面に週に１～７回適用される。
いくつかの実施形態において、液体組成物は、罹患皮膚領域１日に１～３回再適用される。
いくつかの実施形態において、罹患皮膚領域に適用される液体組成物の量は、１日用量で約０．０５ｍｌ～約１０ｍｌである。ある特定の実施形態において、罹患皮膚領域に適用される液体組成物の量は、１日用量で約０．０５ｍｌ～約５ｍｌ、約０．０５ｍｌ～約３ｍｌ、約０．０５ｍｌ～約１ｍｌ、約０．０５ｍｌ～約０．５ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１０ｍｌ、約０．５ｍｌ～約５ｍｌ、約０．５ｍｌ～約３ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１ｍｌ、約１ｍｌ～約１０ｍｌ、約１ｍｌ～約５ｍｌ、約１ｍｌ～約３ｍｌ、約３ｍｌ～約１０ｍｌ、約３ｍｌ～約５ｍｌ、約５ｍｌ～約１０ｍｌ、約５ｍｌ～約８ｍｌ、または約７ｍｌ～約１０ｍｌである。ある特定の実施形態において、罹患皮膚領域に適用される液体組成物の量は、約０．０５ｍｌ、約０．１ｍｌ、約０．５ｍｌ、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、約７ｍｌ、約８ｍｌ、約９ｍｌ、または約１０ｍｌの１日用量である。一実施形態において、罹患皮膚領域に適用される液体組成物の量は、約０．０５ｍｌ～約５ｍｌである。
ある特定の実施形態において、罹患皮膚領域に適用される活性成分の量は、１日用量で約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約７ｍｇ、約７ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約７ｍｇ～約２０ｍｇ、約７ｍｇ～約１５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０～約１０００ｍｇ、約５０～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投薬は、１日１回用量で患者の罹患皮膚表面に適用される。ある特定の実施形態において、投薬は、１日複数回用量で患者の罹患皮膚表面に適用される。
活性成分がステロイドであるこれらの実施形態において、１日用量で罹患皮膚領域に適用されるステロイドの量は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、罹患皮膚領域に適用されるステロイドの量は、１日用量で約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約７ｍｇ、または約７ｍｇ～約１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投薬は、１日１回用量で患者の罹患皮膚表面に適用される。ある特定の実施形態において、投薬は、１日複数回用量で患者の罹患皮膚表面に適用される。
活性成分が生物製剤であるこれらの実施形態において、１日用量で罹患皮膚領域に適用される生物製剤の量は、約０．０５ｍｇ～約２０ｍｇである。ある特定の実施形態において、１日用量で罹患皮膚領域に適用される生物製剤の量は、約０．０５ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１～約３ｍｇ、約０．１～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約７ｍｇ、約７ｍｇ～約２０ｍｇ、約７ｍｇ～約１５ｍｇ、約７ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、または約１５ｍｇ～約２０ｍｇである。ある特定の実施形態において、投薬は、１日１回用量で患者の罹患皮膚表面に適用される。ある特定の実施形態において、投薬は、１日複数回用量で患者の罹患皮膚表面に適用される。
活性成分が麻酔剤であるこれらの実施形態において、１日用量で罹患皮膚領域に適用される麻酔剤の量は、約５ｍｇ～約１０００ｍｇである。ある特定の実施形態において、１日用量で罹患皮膚領域に適用される麻酔剤の量は、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０～約１０００ｍｇ、約５０～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。ある特定の実施形態において、投薬は、単回投与で患者の皮膚表面に適用される。ある特定の実施形態において、投薬は、複数回投与で患者の皮膚表面に適用される。
活性成分が麻酔剤であるこれらの実施形態において、麻酔剤組成物は、手技の前に１０分～３時間皮膚表面に適用される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、手技の前に１０分～２．５時間、１０分～２時間、１０分～１．５時間、１０分～１時間、１０分～３０分間、３０分～３時間、３０分～２．５時間、３０分～２時間、３０分～１．５時間、３０分～１時間、１時間～３時間、１時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～１．５時間、１．５時間～３時間、１．５時間～２．５時間、１．５時間～２時間、２時間～３時間、２時間～２．５時間、２．５時間～３時間皮膚表面に適用される。いくつかの実施形態において、手技は、注射、ワクチン接種、生検、内視鏡検査、鍼治療、ほくろ除去、もしくは一般外科手術、または、患者に疼痛または不快感を引き起こす医学的手技である。
実施例１
厚さの測定
以下の試験を液体組成物において実施して、乾燥した組成物の厚さを測定する。
２００μｌの組成物を５μｌの１％のエオシンＹと混合し、カバーガラス上に塗布する。画像を、液体形態にあるサンプル、及び、続いて、乾燥させたサンプルにおいて、Ｚｅｉｓｓ ＬＳＭ ５１０共焦点顕微鏡を使用して収集する。染料をＨｅＮｅ５４３ｎｍレーザーによって励起し、Ｚ－ｓｔａｃｋ画像を、０．４μｍの間隔で、Ｚｅｉｓｓ Ｐｌａｎ－Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ ６３ｘ／１．４油浸漬レンズを有する５６０ｎｍ長通過フィルタ下で走査する。画像をＩｍａｇｅＪで処理及び測定する。
実施例２
Ｃｍａｘ及びＴｍａｘの測定
以下の試験を液体組成物において実施して、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘを測定する。
研究Ｉにおいて、１８人のヒトボランティアを登録し、研究ＩＩにおいて、３６人のヒトボランティアを登録する。両方の研究で、研究対象母集団は、１８～４５歳の間の年齢であり、肥満度指数が１８～３０ｋｇ／ｍ２である、健康な、非喫煙の、飲酒しない男女（非妊娠）を含んだ。対象を、病歴、臨床検査、ならびに身体及び皮膚検査によってスクリーニングする。妊娠していないことは、尿妊娠検査によって評価する。上記基準を満たしていない対象を研究から除く。体温、脈拍数及び血圧などのバイタルサインは、処置前ならびに組成物の適用の６及び１２時間後に評価する。両方の研究の継続期間を通して、ボランティアを、いずれの副作用の発生に関しても継続的に観察及び質問する。書面による同意書を、研究に入る前に全ての参加者から得る。
患者をランダム化して組成物（３～１０ｍｇ／２４時間のカルボン酸フルチカゾンフラン；０．１～０．３３ｍｌ／２４時間の組成物；５～２０ｃｍ２）を適用する。当該組成物を、背下／中背部における、きれいな、乾燥した、油分を含まない、刺激のない、最近シェービングされていない皮膚に適用する。選択される適用領域は、いずれの有意なひだ／しわからも離れており、脊椎から少なくとも１インチ離れている。７ｍＬの血液サンプルをパッチ適用後の－１、０、１．５、３、４、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２０、２４、３０、及び３６時間において周期的に収集し、血漿薬物濃度を有効な液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法によって求める。上記組成物によって形成されるフィルムの全体的な接着を適用後１２、２４、４８、及び７２時間で分析する。
血液サンプルを遠心分離し、血漿をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで－２０℃で保存する。薬学的に活性な成分の血漿濃度を、２０μＬの内部標準希釈溶液を含む５０μＬのサンプルアリコートを強化することによって分析する。２．０％の水酸化アンモニウムの２００μＬの溶液を次いで添加し、ボルテックスし、遠心分離する。次いで、有機層をきれいなチューブに移し、２０μＬの体積のこの最終抽出物を注入して、ＭＳ／ＭＳ検出を備えるＨＰＬＣを介して分析する。
両方の研究から、上記組成物のＰＫデータをさらなる分析用に採取する。両方の研究のＰＫ分析を、Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェアバージョン６．３（ＰｈａｒｓｉｇｈｔＴＭ，Ｃｅｒｔａｒａ Ｌ．Ｐ．）を使用することによって行う。ＰＫパラメータ、例えば、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ（Ｔｍａｘ）に達する時間、時間ゼロから最終の測定可能濃度の時間までの、血漿濃度下面積／時間曲線（ＡＵＣ０－ｔ）、時間ゼロから時間無限大までの血漿濃度下面積／時間曲線（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）、最終消失半減期（ｔ１／２）を両方の研究で算出する。ＰＫモデル化を、文献から得られる急速静脈内投与（５０ｍｇ用量）データの血漿薬物濃度－時間プロファイルを使用することによって実施する。コンパートメント分析を、Ｐｈｏｅｎｉｘバージョン６．３（ＰｈａｒｓｉｇｈｔＴＭ、Ｃｅｒｔａｒａ Ｌ．Ｐ．）を使用することによって実施する。ＰＫソルバーを非コンパートメント分析に使用する。モデルの選択は、適合アプローチ及び他の統計パラメータに基づく。
実施例３
系統的吸収
以下の試験を液体組成物において実施して、薬学的に活性な成分の体内吸収を測定する。
組成物における薬学的に活性な成分の系統的吸収を、２段階の手順：解析、続いての、インビトロで浸透した薬物のフラクション（Ｆｐ）に対するインビボで吸収した薬物のフラクション（Ｆａ）の比較；によって見積もる。浸透したインビトロでのパーセントを式（１）によって算出する。吸収プロファイルでのインビトロでのパーセントを、ＮＣＡ及びＮＤＣ法を使用することによって算出する。
インビトロで浸透した薬物のフラクション（Ｆｐ）を測定するために、フランツ拡散セルを使用して組成物からのフルチカゾンのｅｘ ｖｉｖｏ皮膚浸透を調査する。ヒトの死体皮膚（ＨＣＳ）をバリアとして使用する。３ｍｇの薬学的に活性な成分を含有する０．３ｍｌの液体組成物をＨＣＳの表面にブラシで塗る。研究を実施する温度は３７±２℃である。ｅｘ ｖｉｖｏ浸透研究用の皮膚の準備は、皮膚を室温にて１時間を超えない時間で０．９％ＮａＣｌにおいて解凍し、適切なフランツセルサイズ（約５ｃｍ２）に切断することによって実施する。これに続いて、皮膚片をｐＨ６．８のリン酸緩衝液で充填されたフランツセルに移し、およそ３０分間平衡化する。リザーバコンパートメントは５．０ｍＬの、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液を含有し、この０．３ｍＬを、オートサンプラを使用して定期的に抜き出し、有効なＨＰＬＣ法によって分析する。累積の媒質補正を行い、各時点において浸透したカルボン酸フルチカゾンフランの合計量を求める。この実験を３の皮膚ドナーによって繰り返し、各時点において３つの拡散セルを使用する（ｎ＝３）。％Ｃｔｎを、以下の式（１）を使用して算出する：
Figure 2022508512000002
式中、％Ｃｔｎ＝浸透した薬物の正規化された累積パーセント値、Ｃｔ＝時間ｔにおける濃度、Ｖ＝溶解媒質の体積、Ｓ＝皮膚の表面積、及びＣＴ＝最終時点における濃度。
ＮＤＣ法において、２コンパートメント薬物動態モデルに従うインビトロデータを使用して、単位インパルス応答（ＵＩＲ）値を算出する。得られたＵＩＲ値を使用して薬学的に活性な成分の血漿薬物濃度－時間プロファイルを解析する。ＮＤＣ法の分析を、Ｐｈｏｅｎｉｘバージョン６．４（ＰｈａｒｓｉｇｈｔＴＭ、Ｃｅｒｔａｒａ Ｌ．Ｐ）を使用することによって行う。式（２）は、数的解析法を使用した、薬物のインビボ浸透のパーセントを表す：
Figure 2022508512000003
式中、ｒａｂＳは、吸収率の経時変化であり、Ｃδは、典型的には、急速静脈内投与による注射または参照の経口液剤のデータからの、単位量の薬物の瞬時の吸収から得られる濃度－時間プロファイルを表し、Ｃ（ｔ）は、試験した製剤の血漿濃度対時間プロファイルを表し、ｕは、積分変数である。
ＮＣＡ法において、浸透されたインビボでのパーセントを以下の式（３）によって見積もる：
Figure 2022508512000004
式中、ＡＵＣ（０－ｔ）＝時点（０－ｔ）からの時間曲線下の面積、Ｋｅｌ＝排せつ定数、Ｖｄ＝分布容積、Ｆ＝製剤から生物学的に利用可能なパーセント、及びＤ＝投与した用量。
実施例４
流束
以下の試験を実施して流束を測定する。
体重２５０±２０ｇの雄のウィスター系ラットの腹部皮膚を浸透研究に使用する。ラットをエーテルによって犠牲にし、腹部における毛を、電動バリカンを使用して注意深く除去する。皮膚全層サンプルを切断し、除去し、生理食塩水によって洗浄する。接着する脂肪及び結合組織を端が尖っていないハサミによって注意深く除去する。皮膚を、あらゆる損傷に関して観察する。
皮膚全層を、ウォータージャケット（３２±１℃）を有するフランツ拡散セル（鉛直；利用可能な拡散面積、２．５４ｃｍ２；レシーバーセルの容積、１３ｍＬ）に設置し、皮膚浸透率を評価する。角質層側は、ドナーコンパートメント内で上方に向いており、真皮側は、レセプターコンパートメント内で下方に向いている。レシーバーセルを蒸留水で充填し、磁気棒によって撹拌して、適切な混合及び染み込み条件の管理を確実にする。実験を開始した後、全ての溶液を１、２、４、６、８、及び１０時間においてサンプリングし、細孔フィルム（孔径、０．４５μｍ）で濾過し、等しい体積のブランク溶液を直ちに添加する。各データ点は、５の試験の平均を表す。
１０時間評価した組成物の浸透を調べ、浸透した累積薬物量（μｇ／ｃｍ２）のプロットを時間に対してプロットする。経皮流束（μｇ／ｃｍ２／時間）を、曲線の定常状態部分、及びＴｌａｇから、ｘ軸に対する直線部の外挿によって算出する。
実施例５
プロコラゲナーゼ及びコラゲナーゼ産生の刺激の測定
以下の試験を液体組成物において実施して、プロコラゲナーゼ及びコラゲナーゼ産生の刺激を測定する。
Ｍａｔｔｅｋ ＥｐｉＤｅｒｍ ＦＴ（ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）組織モデルを使用して、３の細胞培養群を、組成物の量を変動させて処理する。生成物非適用の対照群（０％の表面領域閉塞）；３０％の表面領域閉塞を有する群（３０μＬの生成物を適用）；及び１００％の表面領域閉塞を有する第３の群（１００μＬの生成物を適用）。これらの細胞培養物を支持している、浮上分離液または栄養流体を、０、２４、４８、及び７２時間の間隔で吸引し、直ちに凍結し、－４０℃で維持する。
培地内へのプロコラゲナーゼ放出を、ＦＩＴＣ－標識したＩ型コラーゲンを基質として使用して評価する。潜在的なプロコラゲナーゼ活性を求めるために、１２の浮上分離液試料のそれぞれからの５０μＬを、０．１５Ｍ ＮａＣｌ及び０．００５Ｍ ＣａＣｌ２を含有する、ｐＨ７．８の０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣ１緩衝液によって１９０μＬに希釈する。サンプルを、次いで、１０μＬの２０ｍＭ酢酸４－アミノフェニル水銀（ＡＰＭＡ）によって３５℃で６０分間活性化する。コラゲナーゼのレベルを求めるために、これらの１２のサンプルからのさらなる５０μＬをＡＰＭＡによって活性化せず、同じ緩衝液によって２００μＬに希釈する。ＡＰＭＡ活性化及び非ＡＰＭＡ活性化の２４のサンプルを次いで１００μｇのＦＩＴＣコラーゲンと３５℃で２時間反応させる。ＦＩＴＣコラーゲンの分解産物を次いで抽出緩衝液によって単離し、上清サンプルの蛍光強度（ＦＩ）を、４９０ｎｍ／５２０ｎｍの励起／発光において蛍光光度計を使用して求める。これらのレベルを１００μｇの変性ＦＩＴＣコラーゲンのＦＩと比較する。１単位のコラーゲン活性を、１分あたり１μｇのコラーゲンの開裂として定義する。この研究において、１００μｇのコラーゲンを基質として使用し；ゆえに、コラゲナーゼ活性を、以下の式：［（ＦＩサンプル－ＦＩブランク）×１００μｇ］／［（ＦＩ対照－ＦＩ緩衝液）×反応時間（分）×サンプル体積（ｍＬ）］；を使用して算出する。
実施例６
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
５重量％のシリコーンゲル（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ５５６）、
３重量％のモメタゾン、
３．５重量％のピロキシリン、
６４重量％のジエチルエーテル、及び
２４．５重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～５において導入されているものと同じ方法を使用して、厚さ、薬物動態、ならびにプロコラゲナーゼ及びコラゲナーゼの産生レベルの刺激について試験する。
肥厚性瘢痕を処置するために、０．２～０．５ｍｌの液体組成物（６ｍｇ～１５ｍｇのモメタゾン）を、約４ｃｍ２～約２５ｃｍ２のきれいな罹患皮膚表面にブラシで塗る。患者は、０．２ｍｌ～０．５ｍｌの液体組成物を、朝に１日１回用量にてブラシで塗るか、朝及び夕方に２回の適用に分割するか選択することができる。液体組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、少なくとも１２時間、皮膚表面上にある。各時間において患者から固体または半固体フィルムを剥がし、その後、新たな用量の液体組成物を罹患皮膚表面にブラシで塗る。
実施例７
以下の組成物を調製し、乾癬の処置に使用する。当該組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
２～１０重量％のフロ酸モメタゾン、
１～１０重量％のピロキシリン、
６０～７５重量％のジエチルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～５において導入されているものと同じ方法を使用して、厚さ、薬物動態、ならびにプロコラゲナーゼ及びコラゲナーゼの産生レベルの刺激について試験する。
乾癬を処置するために、０．１ｍｌ～０．５ｍｌの液体組成物（２ｍｇ～１０ｍｇのフロ酸モメタゾン）を、約４ｃｍ２～約４０ｃｍ２のきれいな罹患皮膚表面にブラシで塗る。上記組成物をスポット処置として複数の罹患皮膚領域に適用する。患者は、０．１ｍｌ～０．５ｍｌの液体組成物を、朝に１日１回用量にてブラシで塗るか、朝及び夕方に２回の適用に分割するか選択することができる。液体組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、少なくとも１２時間、皮膚表面上にある。各時間において患者から固体または半固体フィルムを剥がし、その後、新たな用量の液体組成物を罹患皮膚表面にブラシで塗る。
実施例８
以下の組成物を調製し、ケロイド瘢痕の処置に使用する。当該組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
０．１～９重量％のシリコーンゲル（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ５５６）、
３重量％のモメタゾン
０．１～０．４重量％のビタミンＥ
１～１０重量％のピロキシリン、
６０～７５重量％のジエチルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～５において導入されているものと同じ方法を使用して、厚さ、薬物動態、ならびにプロコラゲナーゼ及びコラゲナーゼの産生レベルの刺激について試験する。
ケロイド瘢痕を処置するために、０．２～０．５ｍｌの液体組成物（６ｍｇ～１５ｍｇのモメタゾン）を、約４ｃｍ２～約２５ｃｍ２のきれいな罹患皮膚表面にブラシで塗る。患者は、０．２ｍｌ～０．５ｍｌの液体組成物を、朝に１日１回用量にてブラシで塗るか、朝及び夕方に２回の適用に分割するか選択することができる。液体組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、少なくとも１２時間、皮膚表面上にある。各時間において患者から固体または半固体フィルムを剥がし、その後、新たな用量の液体組成物を罹患皮膚表面にブラシで塗る。
実施例９
以下の組成物を調製し、湿疹の処置に使用する。当該組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
０．１～９重量％のシリコーンゲル（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ５５６）、
１～２０重量％のポリエチレングリコール、
２重量％のプロピオン酸クロベタゾール、
１～１０重量％のピロキシリン、
６０～７５重量％のジエチルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～５において導入されているものと同じ方法を使用して、厚さ、薬物動態、ならびにプロコラゲナーゼ及びコラゲナーゼの産生レベルの刺激について試験する。
湿疹を処置するために、０．１～０．２５ｍｌの液体組成物を、約４ｃｍ２～約２５ｃｍ２のきれいな罹患皮膚表面にブラシで塗る。上記組成物をスポット処置として複数の罹患皮膚領域に適用する。患者は、０．１～０．２５ｍｌの液体組成物を、朝に１日１回用量にてブラシで塗るか、朝及び夕方に２回の適用に分割するか選択することができる。液体組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、少なくとも１２時間、皮膚表面上にある。各時間において患者から固体または半固体フィルムを剥がし、その後、新たな用量の液体組成物を罹患皮膚表面にブラシで塗る。
実施例１０
以下の組成物を調製し、肥厚性瘢痕の処置に使用する。当該組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
０．１～９重量％のシリコーンゲル（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ５５６）、
５重量％のモメタゾン、
１～２０重量％のプロピレングリコール、
１～１０重量％のピロキシリン、
６０～７５重量％のジエチルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～５において導入されているものと同じ方法を使用して、厚さ、薬物動態、ならびにプロコラゲナーゼ及びコラゲナーゼの産生レベルの刺激について試験する。
肥厚性瘢痕を処置するために、０．０５～０．３ｍｌの液体組成物を、約４ｃｍ２～約１０ｃｍ２のきれいな罹患皮膚表面にブラシで塗る。患者は、０．０５ｍｌ～０．３ｍｌの液体組成物を、朝に１日１回用量にてブラシで塗るか、朝及び夕方に２回の適用に分割するか選択することができる。液体組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、少なくとも１２時間、皮膚表面上にある。各時間において患者から固体または半固体フィルムを剥がし、その後、新たな用量の液体組成物を罹患皮膚表面にブラシで塗る。
実施例１１
以下の組成物を調製し、瘢痕の処置に使用する。当該組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
８．５重量％のシリコーンゲル（Ｄｏｗ Ｃｏｍｉｎｇ ５５６）、
１重量％のモメタゾン、
３．５重量％のピロキシリン、
６３．５重量％のジエチルエーテル、及び
２３．５重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～５において導入されているものと同じ方法を使用して、厚さ、薬物動態、ならびにプロコラゲナーゼ及びコラゲナーゼの産生レベルの刺激について試験する。
瘢痕を処置するために、０．７～１．５ｍｌの液体組成物を、約１０ｃｍ２～約５０ｃｍ２のきれいな罹患皮膚表面にブラシで塗る。患者は、０．０５ｍｌ～０．３ｍｌの液体組成物を、朝に１日１回用量にてブラシで塗るか、朝及び夕方に２回の適用に分割するか選択することができる。液体組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、少なくとも１２時間、皮膚表面上にある。各時間において患者から固体または半固体フィルムを剥がし、その後、新たな用量の液体組成物を罹患皮膚表面にブラシで塗る。
実施例１２
以下の組成物を調製し、ケロイド瘢痕の処置に使用する。当該組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
４重量％のシリコーンゲル（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ５５６）、
９重量％のモメタゾン
３重量％のピロキシリン、
６１重量％のジエチルエーテル、及び
２３重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～５において導入されているものと同じ方法を使用して、厚さ、薬物動態、ならびにプロコラゲナーゼ及びコラゲナーゼの産生レベルの刺激について試験する。
ケロイド瘢痕を処置するために、０．０５～０．２ｍｌの液体組成物を、約２ｃｍ２～約１０ｃｍ２のきれいな罹患皮膚表面にブラシで塗る。患者は、０．０５ｍｌ～０．２ｍｌの液体組成物を、朝に１日１回用量にてブラシで塗るか、朝及び夕方に２回の適用に分割するか選択することができる。液体組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、少なくとも１２時間、皮膚表面上にある。各時間において患者から固体または半固体フィルムを剥がし、その後、新たな用量の液体組成物を罹患皮膚表面にブラシで塗る。
実施例１３
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
２～１０重量％のエタネルセプト、
１～１０重量％のピロキシリン、
６０～７５重量％のジエチルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～４において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。
上記組成物を、炎症性皮膚病を処置する際のその効能についてさらに試験する。まず、エタネルセプトの、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）との結合能力を試験する。ＴＮＦαは、全身性炎症に関与する細胞シグナル伝達タンパク質であり、急性期反応を構成するサイトカインの１つである。ＴＮＦαの主な役割は、免疫細胞の調節にある。エタネルセプトの濃度を、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡ）（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキット、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）によって求め、次いで全てのサンプルを１０ｎｇ／ｍｌに調整する。ＴＮＦαについてのエタネルセプトの結合親和性を、プレート結合ＴＮＦα（Ｓａｎｑｕｉｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を組み込んだ市販のサンドイッチＥＬＩＳＡによって求める。結果を新たなＥＴＲ ＴＮＦα結合の百分率としてのサンプルＴＮＦα結合として表示する。
次いで、炎症性皮膚病を処置するための組成物の効能を、以前に確立されたＴＮＦα媒介皮膚炎症モデルを使用するインビトロ実験によって実証する。炎症様状態を誘発するために、正常な皮膚等価物にＴＮＦαを補充する。ヒトの皮膚等価物を、ヒトの初代角化細胞及び線維芽細胞から用意する。初代皮膚細胞は、書面による同意書により、正常なヒトの皮膚に由来している。皮膚炎症を誘発するために、２０ｎｇ／ｍＬの組み換えＴＮＦα（ｅＢｉｏｓｄｅｎｃｅ，Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＵＫ）を、培養の１０及び１２日目に皮膚等価物成長培地内に補充する。エタネルセプト組成物（３５μｇ／ｃｍ２のエタネルセプト；１．７５ｍｌ／ｃｍ２の組成物）をＴＮＦα処置（１１及び１３日目）後２４時間で皮膚等価物の表面に直接適用し、温度勾配に曝露して、ヒトの皮膚の自然温度勾配をシミュレーションする（３時間かけて３２～３７℃）。１４日目に、皮膚等価物を二分割し、ウエスタンブロット及び免疫組織化学用に別々に調製する。
皮膚のサンプルのウエスタンブロットを実施して、ＴＮＦα、ＴＳＬＰ、及びＩＣＡＭ１のタンパク質含量レベルを測定する。二分割した皮膚等価物を標準の手順によってＲＩＰＡ緩衝液（プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を補充）に溶解する。タンパク質含量をＢＣＡアッセイによって定量化する。サンプル（１５μｇタンパク質）を次いでＳＤＳ－ＰＡＧＥ緩衝液において加熱し、ポリアクリルアミドゲル（１０％）を通しての電気泳動によって分離する。ゲルをニトロセルロース膜にブロットし、ブロックし（５％のスキムミルク粉末）、一次抗体に曝露し（一晩、４℃、洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体によってインキュベートし（１時間、室温）、再び洗浄する。ブロットをＥＣＬ試薬（ＳｉｇｎａｌＦｉｒｅ（商標）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって成長させ、ＰＸｉ／ＰＸｉ Ｔｏｕｃｈゲル撮像システム（Ｓｙｎｇｅｎｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）によって撮像する。抗体を以下の濃度：１：１０００ 抗ＴＮＦα、１：１０００ 抗ＴＳＬＰ、抗ＩＣＡＭ１ １：２０００、１：５００ 西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗ＩｇＧウサギで使用する。
免疫組織化学的染色は、エタネルセプト組成物によって局所的に処置される皮膚等価物において皮膚に浸透するエタネルセプトのレベルを視覚的に示す。二分割した皮膚等価物を組織凍結培地に浸漬し、急速冷凍する。サンプルを、続いて、適用の方向に（すなわち、表面の深部に）対してクライオトーム（Ｌｅｉｃａ、ＰＬＡＣＥ）において断面片（８μｍ）に切断する。皮膚断面片を、４％ホルムアルデヒド溶液を使用して固定し、０．００２５％のＢＳＡ及び０．０２５％のＴｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳによって洗浄し、ヤギ血清（ＰＢＳ中１：２０）によってブロックする。続いて、皮膚断面片を、一次抗体によって４℃で一晩インキュベートする。洗浄後、二次抗体を室温で１時間にわたって添加し、最後に、皮膚断面片を、フェージング防止封入剤で覆う。画像を蛍光顕微鏡（ＢＺ－８０００，対物レンズ２０ｘ／０．７５，拡大表示１０ｘ，Ｐｌａｎ－Ａｐｏ，ＤＩＣ Ｎ２，Ｋｅｙｅｎｃｅ，Ｎｅｕ－Ｉｓｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）下で分析する。抗体を以下の濃度：１：５００ 抗ＴＮＦα、１：５００ Ａｌｅｘａ５９４にコンジュゲートした抗ＩｇＧウサギで使用する。
単球由来ランゲルハンス細胞（ＭｏＬＣ）を使用して、エタネルセプト組成物がどのように免疫系を妨げるかを決定する。エタネルセプトによる免疫学的活性化の際に、未熟なＭｏＬＣがＣＤ８６及びＣＤ８３の表面発現を高める。これらのマーカーの発現を免疫原性のアッセイとしてのフローサイトメトリー分析によって測定する。ＭｏＬＣを、単離したヒト単球から発生させる。培養の数日後、ＭｏＬＣを収集し、ＣＤ１ａ及びＣＤ２０７の表面発現によって特性決定する。その後、ＭｏＬＣを２４－ウェルプレート（２．５×１０５細胞／ウェル）に播種し、エタネルセプト組成物によって２４時間インキュベートする。エタネルセプト組成物の免疫原性効果を細胞表面発現ＣＤ８３及びＣＤ８６によって決定する。さらにまた、細胞毒性を、７－アミノアクチノマイシンＤ（７－ＡＡＤ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）によって細胞を染色することによって測定する。表面レセプター発現及び７－ＡＡＤ浸透をフローサイトメトリー（ＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって評価し、得られたデータをＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅｓｔａｒ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＵＳＡ）によって分析する。
実施例１４
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
３～１０重量％のアダリムマブ、
１～１０重量％のピロキシリン、
４０～５０重量％のポリオキシエチレンラウリルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～４において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。上記組成物を、実施例１３において導入されているものと同様の方法を使用して、炎症性皮膚病の処置及び免疫系の妨げにおけるその効能をさらに試験する。
実施例１５
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
８～１５重量％のインフリキシマブ、
１～１０重量％のピロキシリン、
６０～７５重量％のジエチルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～４において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。上記組成物を、実施例１３において導入されているものと同様の方法を使用して、炎症性皮膚病の処置及び免疫系の妨げにおけるその効能をさらに試験する。
実施例１６
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
０．５～１０重量％のセクキヌマブ、
１～１０重量％のピロキシリン、
４０～５０重量％のポリオキシエチレンラウリルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～４において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。上記組成物を、実施例１３において導入されているものと同様の方法を使用して、炎症性皮膚病の処置及び免疫系の妨げにおけるその効能をさらに試験する。
実施例１７
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
４．５重量％のインフリキシマブ、
１～１０重量％のピロキシリン、
６０～７５重量％のジエチルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～４において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。上記組成物を、実施例１３において導入されているものと同様の方法を使用して、炎症性皮膚病の処置及び免疫系の妨げにおけるその効能をさらに試験する。
実施例１８
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
３重量％のアダリムマブ、
１～１０重量％のピロキシリン、
４０～５０重量％のポリオキシエチレンラウリルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～４において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。上記組成物を、実施例１３において導入されているものと同様の方法を使用して、炎症性皮膚病の処置及び免疫系の妨げにおけるその効能をさらに試験する。
実施例１９
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
８重量％のインフリキシマブ、
１～１０重量％のピロキシリン、
６０～７５重量％のジエチルエーテル、及び
２０～３０重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～４において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。上記組成物を、実施例１３において導入されているものと同様の方法を使用して、炎症性皮膚病の処置及び免疫系の妨げにおけるその効能をさらに試験する。
実施例２０
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
３重量％のアダリムマブ、
４重量％のピロキシリン、
７２重量％のポリオキシエチレンラウリルエーテル、及び
２１重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～４において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。上記組成物を、実施例１３において導入されているものと同様の方法を使用して、炎症性皮膚病の処置及び免疫系の妨げにおけるその効能をさらに試験する。
実施例２１
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
８重量％のインフリキシマブ、
５重量％のピロキシリン、
６３重量％のジエチルエーテル、及び
２４重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～４において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。上記組成物を、実施例１３において導入されているものと同様の方法を使用して、炎症性皮膚病の処置及び免疫系の妨げにおけるその効能をさらに試験する。
実施例２２
以下の組成物を、以下に示す成分をフィルム形成ポリマーに添加することによって調製する。この場合、フィルム形成ポリマーは、ピロキシリンである。
１５重量％のシリコーンゲル（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ５５６）、
３．５重量％のピロキシリン、
５８重量％のジエチルエーテル、及び
２３．５重量％のエタノール。
上記組成物を、実施例１～５において導入されているものと同じ方法を使用して厚さ及び薬物動態について試験する。
肥厚性瘢痕を処置するために、０．２ｍｌの液体組成物を、約２５ｃｍ２のきれいな罹患皮膚表面にブラシで塗る。患者は、０．２ｍｌの液体組成物を、朝に１日１回用量にてブラシで塗るか、朝及び夕方に２回の適用に分割するか選択することができる。液体組成物によって形成される固体または半固体フィルムは、少なくとも１２時間、皮膚表面上にある。各時間の前に患者から固体または半固体フィルムを剥がし、新たな用量の液体組成物を罹患皮膚表面にブラシで塗る。
実施例２３ 血管収縮試験
以下の研究の目的は、様々な薬物の経穴送達を評価することである。
実施例２３ａ コルチゾン血管収縮試験
コルチゾン製剤において使用した材料を以下に列挙する：
２３．７６重量％のニトロセルロース－ＣＡＳ番号９００４－７０－０
３７．６２重量％のジエチルエーテル－ＣＡＳ番号６０－２９－７
３７．６２重量％のエチルアルコール－ＣＡＳ番号６４－１－５
１．００重量％のコルチゾン－ＣＡＳ番号５３－０６－５。
実験手順：経穴送達されるコルチゾンの生物学的効果を、ＭｃＫｅｎｚｉｅ及びＳｔｏｕｇｈｔｏｎによって開発されたＦＤＡ推奨法を利用して試験して、１％のコルチゾンの血管収縮効果を評価した（ＭｃＫｅｎｚｉｅ ＡＷ，Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ ＲＢ．，Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８６，６０８（１９６２））。Ｍｉｎｏｌｔａ Ｃｈｒｏｍａ Ｍｅｔｅｒ（ＣＲ－３００）を使用して、皮膚の青白化を測定した。対象の前腕の前面領域における領域を、毛の欠乏及びその比較的均一な肌の色合いによって選択した。ベースラインの明るさを試験領域及び対照領域の両方において測定した。ベースライン測定に続いて、ニトロセルロースフィルム（コルチゾンなし）をブラシで塗り、三（３）の部位において乾燥させた。コルチゾンを含むニトロセルロース製剤を三（３）の他の試験部位に適用した。一（１）時間後、フィルムを除去し、青白化を測定した。
ニトロセルロースフィルム単独での皮膚青白化におけるベースラインからの平均パーセント変化は、－０．８１±１．０１パーセントであり、１％のコルチゾンを含むニトロセルロースでのベースラインからの平均パーセント変化は、１．３８±０．８５であった。統計分析を、両側ｔ検定を使用して実施した。これらの結果は、ニトロセルロースフィルム単独と、ステロイドコルチゾンを含有するものとの間（Ｐ＝０．０４５）に有意差があったことを示した。皮膚青白化試験からの結果は、コルチゾンが経穴送達を介して吸収されることを立証している。１％のコルチゾンを含むニトロセルロースと、これを含まないニトロセルロースとの間での、ベースラインからの有意に異なる平均パーセント変化は、コルチゾンが、通常は薬物浸透に対してのバリアである皮膚に効果的に浸透することを示している。
結論：これらの結果は、生物学的に活性なステロイドの有効な経穴送達を実証している。
実施例２３ｂ エタネルセプトの血管収縮試験
コルチゾン製剤において使用した材料を以下に列挙する：
２３．７０重量％のニトロセルロース－ＣＡＳ番号９００４－７０－０
３７．５３重量％のジエチルエーテル－ＣＡＳ番号６０－２９－７
３７．５３重量％のエチルアルコール－ＣＡＳ番号６４－１－５
１．２５重量％のエタネルセプト－ＣＡＳ番号１８５２４３－６９－０。
実験手順：経穴送達されるエタネルセプトの生物学的効果を、ＭｃＫｅｎｚｉｅ及びＳｔｏｕｇｈｔｏｎによって開発されたＦＤＡ推奨法を利用して試験して、１．２５％のエタネルセプトの血管収縮効果を評価した（ＭｃＫｅｎｚｉｅ ＡＷ、Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ ＲＢ．、Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆＳｔｅｒｏｉｄｓ、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８６，６０８（１９６２））。Ｍｉｎｏｌｔａ Ｃｈｒｏｍａ Ｍｅｔｅｒ（ＣＲ－３００）を使用して、皮膚の青白化を測定した。対象の前腕の前面領域における領域を、毛の欠乏及びその比較的均一な肌の色合いによって選択した。ベースラインの明るさを試験領域及び対照領域の両方において測定した。ベースライン測定に続いて、ニトロセルロースフィルム（エタネルセプトなし）をブラシで塗り、四（４）の部位において乾燥させた。エタネルセプトを含むニトロセルロース製剤を四（４）の他の試験部位に適用し、１％のＯＴＣヒドロコルチゾンクリーム（ＣＶＳ６８７００３２４３９－有効期限６／２０／２０２１）を四（４）のさらなる部位に適用した。一（１）時間後、フィルムを除去し、青白化を測定した。
ニトロセルロースフィルム単独での皮膚青白化におけるベースラインからの平均パーセント変化は、０．４２±１．５１パーセントであり、１．２５％のエタネルセプトを含むニトロセルロースでのベースラインからの平均パーセント変化は、３．３５±２．０１パーセントであり、１％のＯＴＣヒドロコルチゾンクリームでのベースラインからの平均パーセント変化は、３．８２±２．０４パーセントであった。統計分析を、ＡＮＯＶＡを使用して実施した。ＡＮＯＶＡ分析は、有意な群間差（ｐ＝０．０２）があったことを示したため、一対比較を、両側ｔ検定を使用して実施した。これらの結果は、１．２５％のエタネルセプトを含むニトロセルロースフィルムと、ニトロセルロースフィルム単独との間（ｐ＝０．０２）、及び１％のＯＴＣヒドロコルチゾンクリームと、ニトロセルロースフィルム単独との間（ｐ＝０．０２）に有意差があったことを示した。１．２５％のエタネルセプトを含むニトロセルロースフィルムと、１％のＯＴＣヒドロコルチゾンクリームとの間（ｐ＝０．９１）には有意差が無かった。皮膚青白化試験からの結果は、エタネルセプトが経穴送達を介して吸収されることを立証している。１．２５％のエタネルセプトを含むニトロセルロースと、これを含まないニトロセルロースとの間での、ベースラインからの有意に異なる平均パーセント変化は、エタネルセプトが、通常は薬物浸透に対してのバリアである皮膚に効果的に浸透することを示している。
結論：これらの結果は、生物剤の有効な経穴送達を実証している。

Claims (98)

  1. 皮膚疾患に罹っている患者へのステロイドの経穴送達のための方法であって、
    重量で約１％～約１０％の前記ステロイドを含む液体組成物を前記患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、
    前記組成物が、前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、以下：
    （ａ）固体または半固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、
    （ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び
    （ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること
    のうち１以上を達成し、
    前記組成物が、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で前記皮膚穴の内部と生体力学的統合を作り出し、
    前記皮膚疾患が、炎症性皮膚疾患、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、
    前記方法。
  2. 皮膚疾患に罹っている患者においてプロコラゲナーゼまたはコラゲナーゼ産生を刺激する方法であって、
    重量で約１％～約１０％のステロイドを含む液体組成物を前記患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、
    前記組成物が、前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、以下：
    （ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、
    （ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び
    （ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること
    のうちの１以上を達成し、
    前記組成物が、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で前記皮膚穴の内部と生体力学的統合を作り出し、
    前記皮膚疾患が、肥厚性瘢痕もしくはケロイド瘢痕、またはこれらの組み合わせである、
    前記方法。
  3. 皮膚疾患に罹っている患者においてコラゲナーゼ活性を刺激する方法であって、
    重量で約１％～約１０％のステロイドを含む液体組成物を前記患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、
    前記組成物が、前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、以下：
    （ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、
    （ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び
    （ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること
    のうちの１以上を達成し、
    前記組成物が、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で前記皮膚穴の内部と生体力学的統合を作り出し、
    前記皮膚疾患が、肥厚性瘢痕もしくはケロイド瘢痕、またはこれらの組み合わせである、
    前記方法。
  4. 前記罹患皮膚表面の領域が、約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記組成物が、前記患者の前記罹患皮膚表面に適用されたとき、約１０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記組成物が、前記患者の前記罹患皮膚表面に適用されたとき、約１０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記組成物が、前記患者の前記罹患皮膚表面に適用されたとき、約１０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記組成物が、前記患者の前記罹患皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記組成物が、前記患者の前記罹患皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記組成物が、重量で約０％～約９％のシリコーンゲルをさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記組成物が、重量で約５０％～約９９％のピロキシリン、エーテル及びアルコールをさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記皮膚疾患が、炎症性皮膚疾患である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記皮膚疾患が、肥厚性瘢痕である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記皮膚疾患が、ケロイド瘢痕である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ステロイドが、プロピオン酸クロベタゾール、フルドロキシコルチド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、デスオキシメタゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、フルオシノニド、フロ酸モメタゾン、モメタゾン、ハルシノニド、デスオキシメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、プレドニカルベート、デソニド、ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、及びこれらの他の薬学的に許容可能な塩のうちの１以上からなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ステロイドが、モメタゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの前記ステロイドが、１日用量で前記罹患皮膚表面に適用される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 約０．０５ｍｌ～約５ｍｌの前記組成物が、１日用量で前記皮膚表面に適用される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記固体または半固体フィルムが、前記皮膚表面において２～７日間、または１～３週間、または３～６ヶ月間保たれ、必要に応じて再適用される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記組成物が、前記罹患皮膚表面に週に１～７回適用される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記プロコラゲナーゼまたはコラゲナーゼ産生が、４８時間後に約１５０％～約５００％刺激される、請求項２～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. ピロキシリン、エーテル、アルコール、及び重量で約１％～約１０％のステロイドを含む、液体組成物であって、
    皮膚疾患に罹っている患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、以下：
    （ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、
    （ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び
    （ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること
    のうちの１以上を達成する、前記液体組成物。
  23. ピロキシリン、エーテル、アルコール、
    重量で約１％～約１０％のステロイド、及び
    重量で約０％～約９％のシリコーンゲル
    を含む、液体組成物であって、
    皮膚疾患に罹っている患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、以下：
    （ａ）固体形態で約０．１μｍ～約５μｍの厚さを有すること、
    （ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び
    （ｃ）約０．５時間～約８時間の平均Ｔｍａｘを付与すること
    のうちの１以上を達成する、前記液体組成物。
  24. 前記ステロイドが、モメタゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２２または２３に記載の組成物。
  25. 液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で前記皮膚穴の内部と生体力学的統合を作り出す、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記患者に投与されたとき、約１０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 前記患者に投与されたとき、約１０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 前記患者に投与されたとき、約１０ｐｇ／ｍＬ～約１００ｐｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 前記患者の前記罹患皮膚表面に適用されたとき、約１～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 皮膚疾患に罹っている患者を処置する方法であって、
    請求項２２～２９のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、
    前記皮膚表面の領域が、約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２であり、
    前記皮膚疾患が、炎症性皮膚疾患、肥厚性瘢痕、及びケロイド瘢痕、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、
    前記方法。
  31. 前記皮膚疾患が、炎症性皮膚疾患である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記皮膚疾患が、肥厚性瘢痕である、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記皮膚疾患が、ケロイド瘢痕である、請求項３０に記載の方法。
  34. 約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの前記ステロイドが、１日用量で前記罹患皮膚表面に適用される、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 約０．１ｍｌ～約５ｍｌの前記組成物が、１日用量で前記皮膚表面に適用される、請求項２２～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記固体または半固体フィルムが、前記皮膚表面において２～７日間、または１～３週間、または３～６ヶ月間保たれ、必要に応じて再適用される、請求項２２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記組成物が、前記罹患皮膚表面に週に１～７回適用される、請求項２２～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 皮膚疾患に罹っている患者を処置するための液体組成物であって、重量で約０．００１％～約１０％の生物学的製剤を含み、
    前記組成物が、前記患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、固体または半固体フィルムを形成し、
    前記組成物が、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で前記皮膚穴の内部と生体力学的統合を作り出し、
    前記組成物が、ポリペプチド、合成ポリマー、界面活性剤、リポソーム、トランスファーソーム、エソソーム、ニオソーム、固体脂質ナノ粒子、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含有し、
    前記皮膚疾患が、炎症性皮膚疾患である、
    前記液体組成物。
  39. 前記フィルムが、固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有する、請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記フィルムが、固体形態で約１μｍ～約５μｍの厚さを有する、請求項３９に記載の組成物。
  41. 前記生物学的製剤が、皮膚穴を通って送達され、皮膚の角質層をバイパスし、免疫系を妨げる、請求項４０に記載の組成物。
  42. 前記炎症性皮膚疾患が座瘡である、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 前記炎症性皮膚疾患が皮膚癌である、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の組成物。
  44. 前記患者の前記罹患皮膚表面に適用されたとき、約０．５μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の組成物。
  45. 前記患者の前記罹患皮膚表面に適用されたとき、約０．５μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する、請求項３８～４４のいずれか一項に記載の組成物。
  46. 前記患者の前記罹患皮膚表面に適用されたとき、約０．５μｇ／ｃｍ２／時間～約５μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する、請求項３８～４５のいずれか一項に記載の組成物。
  47. 前記生物学的製剤が、セルトリズマブペゴルであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約４０～約２００時間の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  48. 前記生物学的製剤が、エタネルセプトであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約０．５μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約３０～約１２０時間の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  49. 前記生物学的製剤が、アダリムマブであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約２μｇ／ｍＬ～約８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約６０～約２００時間の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  50. 前記生物学的製剤が、インフリキシマブであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約０．５μｇ／ｍＬ～約６μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約７～約１０日の平均終末相半減期を付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  51. 前記生物学的製剤が、ゴリムマブであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約１μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約１～約７日の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  52. 前記生物学的製剤が、ウステキヌマブであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約８０μｇ／ｍＬ～約１８０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約６～約１５日の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  53. 前記生物学的製剤が、セクキヌマブであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約６μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約４～約８日の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  54. 前記生物学的製剤が、イキセキズマブであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約５μｇ／ｍＬ～約２２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約１～約５日の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  55. 前記生物学的製剤が、ブロダルマブであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約８μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約２～約６日の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  56. 前記生物学的製剤が、アバタセプトであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約１５０μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約５～約３０日の平均終末相半減期を付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  57. 前記生物学的製剤が、グセルクマブであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約４μｇ／ｍＬ～約１４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約３～約８日の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  58. 前記生物学的製剤が、チルドラキズマブ－ａｓｍｎであり、前記組成物が、前記患者に投与されたとき、約４μｇ／ｍＬ～約１２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び約４～約８日の平均Ｔｍａｘを付与する、請求項３８～４１及び４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  59. 皮膚疾患に罹っている患者を処置する方法であって、
    請求項３８～４１及び４４～５８のいずれか一項に記載の組成物を前記患者の罹患皮膚表面の領域に適用することを含み、
    前記皮膚表面の領域が、約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２であり、前記皮膚疾患が、炎症性皮膚障害である、
    前記方法。
  60. 約０．０５ｍｇ～約２０ｍｇの前記生物学的製剤が、１日用量で前記罹患皮膚表面に適用される、請求項５９に記載の方法。
  61. 約０．０５ｍｌ～約５ｍｌの前記組成物が、１日用量で前記罹患皮膚表面に適用される、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. 前記固体または半固体フィルムが、前記皮膚表面において２～７日間または１～３週間保たれ、必要に応じて再適用される、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記組成物が、前記罹患皮膚表面に週に１～７回適用される、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記組成物が、前記患者への、皮膚の角質層をバイパスする前記生物学的製剤の経穴送達を可能にする、請求項５９～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 皮膚疾患に罹っている患者を処置するための液体組成物であって、
    前記液体組成物が、重量で約５％～約１５％のシリコーンゲルから本質的になり、ビタミンＥを含まず、
    前記組成物が、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で前記皮膚穴の内部と生体力学的統合を作り出す、
    前記液体組成物。
  66. 固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有する、請求項６５に記載の組成物。
  67. 固体形態で約１μｍ～約５μｍの厚さを有する、請求項６６に記載の組成物。
  68. 医学的手技の前に疼痛管理を必要とする患者を処置するための液体組成物であって、
    重量で約０．１％～約１５％の麻酔剤を含み、
    患者の皮膚表面に適用されたとき、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で前記皮膚穴の内部と生体力学的統合を作り出す、
    前記液体組成物。
  69. 固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有する、請求項６８に記載の組成物。
  70. 固体形態で約１μｍ～約５μｍの厚さを有する、請求項６９に記載の組成物。
  71. 前記麻酔剤が、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタンベン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメトカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ノボカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、ピペロカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、テトラカイン、及びトリメカインからなる群から選択される、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の組成物。
  72. 前記麻酔剤が、ノボカインである、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の組成物。
  73. 前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の組成物。
  74. 前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する、請求項６８～７３のいずれか一項に記載の組成物。
  75. 前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する、請求項６８～７４のいずれか一項に記載の組成物。
  76. 前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約１０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する、請求項６８～７５のいずれか一項に記載の組成物。
  77. 前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、約１分～約２時間の作用開始の平均時間を付与する、請求項６８～７６のいずれか一項に記載の組成物。
  78. 前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、約１分～約１５分の作用開始の平均時間を付与する、請求項６８～７７のいずれか一項に記載の組成物。
  79. 請求項６８～７８のいずれか一項に記載の組成物を患者の皮膚表面に適用する方法であって、前記皮膚表面の領域が、約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２である、前記方法。
  80. 約５ｍｇ～約１０００ｍｇの前記麻酔剤が、単回投与または複数回投与で前記皮膚表面に適用される、請求項６８～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 約０．０５ｍｌ～約５ｍｌの前記組成物が、単回投与または複数回投与で前記皮膚表面に適用される、請求項６８～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記組成物が、手技の前に約１０分～約３時間、前記皮膚表面に適用される、請求項６８～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記手技が、注射、ワクチン接種、生検、内視鏡検査、鍼治療、ほくろ除去、または一般外科手術である、請求項８２に記載の方法。
  84. 重量で約０．００１％～約１５％の活性成分、重量で約０％～約９％のシリコーンゲル、ピロキシリン、エーテル、及びアルコールを含む、液体組成物であって、
    患者の皮膚表面に適用されたとき、液体形態で皮膚穴に染み込み、固体形態で前記皮膚穴の内部と生体力学的統合を作り出す、
    前記液体組成物。
  85. 固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有する、請求項８４に記載の組成物。
  86. 固体形態で約１μｍ～約５μｍの厚さを有する、請求項８５に記載の組成物。
  87. 前記活性成分がステロイドまたは麻酔剤である、請求項８４～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  88. 前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、約１０ｐｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを付与する、請求項８４～８７のいずれか一項に記載の組成物。
  89. 前記患者の前記皮膚表面に適用されたとき、約１μｇ／ｃｍ２／時間～約２０μｇ／ｃｍ２／時間の平均流束を付与する、請求項８４～８８のいずれか一項に記載の組成物。
  90. 請求項８４～８９のいずれか一項に記載の組成物を、患者の皮膚表面に適用する方法であって、皮膚表面の領域が、約１ｃｍ２～約５００ｃｍ２である、前記方法。
  91. 約０．０５ｍｇ～約１０００ｍｇの前記活性成分が、１日用量で前記皮膚表面に適用される、請求項８４～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 約０．０５ｍｌ～約５ｍｌの前記組成物が、１日用量で前記皮膚表面に適用される、請求項８４～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記固体または半固体フィルムが、前記皮膚表面において２～７日間、１～３週間、または３～６ヶ月間保たれ、必要に応じて再適用される、請求項８４～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記組成物が、前記皮膚表面に週に１～７回適用される、請求項８４～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. ピロキシリン、エーテル、アルコール、及び重量で約０．００１％～約１０％の生物学的製剤を含む、液体組成物であって、
    皮膚疾患に罹っている患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、以下：
    （ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、及び
    （ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること
    のうちの１以上を達成する、前記液体組成物。
  96. ピロキシリン、エーテル、アルコール、
    重量で約０．００１％～約１０％の生物学的製剤、及び
    重量で約０％～約９％のシリコーンゲル
    を含む、液体組成物であって、
    皮膚疾患に罹っている患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、以下：
    （ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、及び
    （ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること
    のうちの１以上を達成する、前記液体組成物。
  97. ピロキシリン、エーテル、アルコール、及び重量で約０．１％～約１５％の麻酔剤を含む、液体組成物であって、
    医学的手技の前に疼痛管理を必要とする患者の罹患皮膚表面の領域に適用されたとき、以下：
    （ａ）固体形態で約０．１μｍ～約１０μｍの厚さを有すること、
    （ｂ）固体または半固体フィルムを形成すること、及び
    （ｃ）約１分～約２時間の作用開始の平均時間を付与すること
    のうちの１以上を達成する、前記液体組成物。
  98. 前記固体または半固体フィルムが閉塞フィルムである、請求項２２～２９、３８～５８、６５～７８、８４～８９、及び９５～９７のいずれか一項に記載の組成物。
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