JP2022507472A

JP2022507472A - 免疫関連の眼疾患を処置するための方法

Info

Publication number: JP2022507472A
Application number: JP2021526438A
Authority: JP
Inventors: 陳慧慧; 陳国純
Original assignee: Legend Medical Rimonci Vision Technology Incubation Ltd
Current assignee: Legend Medical Rimonci Vision Technology Incubation Ltd
Priority date: 2018-11-12
Filing date: 2019-11-10
Publication date: 2022-01-18
Also published as: EP3880250A4; EP3880250A1; CN109453383A; US20220002411A1; CN115227824A; WO2020100000A1

Abstract

免疫チェックポイント阻害剤を対象に提供することにより、対象における眼の炎症状態を処置するための方法が開示される。さらに開示されるのは、増強された治療効率を含む免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせである。【選択図】図１Ｃ

Description

開示の分野
本明細書に提示される開示は、免疫チェックポイント阻害剤を対象に提供することによって、対象の眼の炎症状態を処置するための方法を提供する。さらに開示されるのは、増強された治療効率を含む免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせである。

背景
いくつかの眼疾患は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）及び軸索の進行性変性を特徴としている。例えば、緑内障では、眼圧（ＩＯＰ）の上昇が、ニューロンと視神経に直接損傷を与えると考えられている。しかしながら、緑内障性のＲＧＣ及び軸索の喪失は、正常なＩＯＰを有する患者、又はＩＯＰが医学的若しくは外科的処置によって効果的にコントロールされている患者でも起こる。ＩＯＰを低減するための最も広く行われている方法は、線維柱帯切除術であり、これは眼の線維柱帯網及び隣接する構造の一部を除去し、眼内から結膜の下まで房水を排出させ、そこで吸収されるようにする。線維柱帯切除術には、眼圧の変動、白内障の形成、及びブレブの術後合併症の発生率が高いなど、いくつかの欠点がある。さらに、線維柱帯切除術はしばしば効果がない。

免疫チェックポイントは、免疫恒常性を維持すること及び自己免疫を防ぐことにおいて重要な役割を果たす免疫活性化の調節因子である。制御されていない免疫応答は、炎症性組織損傷及び自己免疫疾患を引き起こす可能性がある。これを防ぐために、免疫応答の大きさは刺激シグナルと抑制シグナルのバランスによって調節されている。この調節は免疫チェックポイントによって担われており、自己寛容を維持し、組織の損傷から宿主を守っている。一部の臨床状態では、免疫チェックポイントシグナルが病理学的に増強され又は弱められ、免疫恒常性を危うくする。例えば、がんでは、免疫チェックポイント機構がしばしば活性化されて、発生期の抗腫瘍免疫応答を抑制する。

さらに、豊富な実験データは、自己免疫疾患における免疫チェックポイントの役割を示している。したがって、これらの免疫チェックポイントを介してシグナル伝達を誘導すると、有害な免疫応答がオフになり、自己免疫疾患で制御が失われた後に免疫系を耐性状態に戻す可能性があることが示唆される。

免疫チェックポイントタンパク質は、ＰＤ１、ＣＴＬＡ－４、ＶＩＳＴＡなどの抑制性チェックポイントとＣＤ２８、ＣＤ８６、ＣＤ８０などの刺激性チェックポイントの２つの主要なカテゴリーに分類される。免疫チェックポイントを遮断するいくつかの抗体が、主にがんと自己免疫疾患を処置するために、過去数年間で開発された。これらの免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１分子として、有意な抗腫瘍効果を示した。さらに、最近の研究は、チェックポイント阻害剤の投与がアルツハイマーのマウスモデルにおいてアミロイドβ沈着を除去することを示し、神経炎症における免疫チェックポイントのより広い役割を示している。

眼の炎症状態の改善された処置に対する決定的な必要性が依然として存在することは明らかである。本明細書に開示されている免疫チェックポイント阻害剤及び方法は、眼の炎症状態に対する既存の処置よりも有利となるいくつかの特徴を有する。

開示の概要

一態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストを含む免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物の眼投与を含み、該投与が眼疾患を処置する、方法が提供される。

関連する態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体若しくはその結合断片、小分子、又は前記免疫チェックポイントに結合するペプチドを含む。関連する態様では、前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ１５４、抗ＣＤ１３７、抗ＣＤ１３７Ｌ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ１２２、抗ＣＤ４８、抗ＣＤ２７８、抗ＣＤ２７５、抗ＣＤ３５７、抗ＣＤ２７９、抗ＣＤ１３４、抗ＣＤ２５５、若しくは抗ＣＤ２４４抗体、又はアデノシンから選択される。

関連する態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、バリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、ニボルマブ、ベラタセプト、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＳＩＳ１９２１１、ＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチン、４ＳＣＡＲ１９、４ＳＣＡＲ７０、アバタセプト、アカラブルチニブＩＳＩＳ９１３３、抗胸腺細胞免疫グロブリン、デニロイキンジフチトクス、ＡＦＴＶａｃ、ＧＢＲ８３０、ＢＭＳ－６６３５１３、イピリムマブ、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチン、ルプリズマブ、ＡＭＧ３８６、ＪＴＸ－２０１１、ＴＲＸ－５１８、アルファ－Ｄ－マンノース、アデノシン、若しくはＩＢ－ＭＥＣＡ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。関連する態様では、眼の炎症状態は、緑内障、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、急性視神経虚血、角膜炎、強膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、眼内炎、喀痰蜂巣炎、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、前部虚血性視神経症、甲状腺眼症、視神経母体腫瘍、若しくは脈絡膜黒色腫、又はそれらの組み合わせを含む。

関連する態様では、眼投与は、結膜下投与、硝子体内投与、眼球後投与、若しくは前房内投与、又はそれらの任意の組み合わせを含む。関連する態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、投与あたり約０．５～５μｇの投与量範囲で投与される。関連する態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、１回、又は所望の治療効果を達成するまで複数回投与される。

関連する態様では、処置は、周辺視野の喪失、視神経のカッピング、神経線維層の菲薄化、重度の片側の眼の痛み、炎症、曇った視野、吐き気と嘔吐、充血眼、腫れた眼、眼の肥大、光感受性、涙を含む症状を改善することを含み、あるいは体液中の免疫細胞若しくは免疫因子の濃度を低下させること、又はそれらの任意の組み合わせを含む。

いくつかの態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストを含む群から選択される少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む組成物の眼投与を含み、免疫チェックポイントの前記組み合わせが相乗的な治療効果を有し、かつ前記投与が眼の炎症状態を処置する、方法が提供される。

関連する態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体若しくはその結合断片、小分子、又は前記免疫チェックポイントに結合するペプチドを含む。関連する態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ８０抗体；抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ８６抗体；抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８０、及び抗ＣＤ８６抗体；抗ＣＤ２８抗体及びアデノシン；抗ＣＤ２８抗体及びＡ２ａＲアゴニスト；抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ７０及び抗ＣＤ８５抗体、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２７９抗体、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２７３抗体、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２７４抗体、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ２７９抗体、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ２７３抗体、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ２７４抗体、抗ＣＤ８０及び抗ＣＤ２７９抗体、抗ＣＤ８０及び抗ＣＤ２７３抗体、抗ＣＤ８０及び抗ＣＤ２７４抗体、抗ＣＤ８６及び抗ＣＤ２７９抗体、抗ＣＤ８６及び抗ＣＤ２７３抗体、又は抗ＣＤ８６及び抗ＣＤ２７４抗体を含む。

関連する態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、バリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、ニボルマブ、ベラタセプト、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＳＩＳ１９２１１、ＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチン、４ＳＣＡＲ１９、４ＳＣＡＲ７０、アバタセプト、アカラブルチニブＩＳＩＳ９１３３、抗胸腺細胞免疫グロブリン、デニロイキンジフチトクス、ＡＦＴＶａｃ、ＧＢＲ８３０、ＢＭＳ－６６３５１３、イピリムマブ、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチン、ルプリズマブ、ＡＭＧ３８６、ＪＴＸ－２０１１、ＴＲＸ－５１８、アルファ－Ｄ－マンノース、アデノシン、若しくはＩＢ－ＭＥＣＡ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。

関連する態様では、眼の炎症状態は、緑内障、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、急性視神経虚血、角膜炎、強膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、眼内炎、喀痰蜂巣炎、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、前部虚血性視神経症、甲状腺眼症、視神経母体腫瘍、若しくは脈絡膜黒色腫、又はそれらの組み合わせを含む。

関連する態様では、眼投与は、結膜下投与、硝子体内投与、眼球後投与、若しくは前房内投与、又はそれらの任意の組み合わせを含む。関連する態様では、免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、約０．５～５μｇの範囲の投与量で投与される。関連する態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、１回、又は所望の治療効果を達成するまで複数回投与される。

図１Ａ－１Ｆは、免疫チェックポイント阻害剤で処置された緑内障マウスにおける眼組織障害の減少を示す。緑内障は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図１Ａ－１Ｃ）にポリスチレン微粒子を眼内注射することによって誘発されるか、ＤＢＡ／２Ｊトランスジェニックマウス（図１Ｄ－１Ｆ）において自然発生した。マウスは、チェックポイント阻害剤である抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、若しくは抗ＣＤ８０、又は対照としてＩｇＧで処置された。図１Ａは、単一のチェックポイント阻害剤で処置された緑内障マウスにおける網膜神経節細胞（ＲＧＣ）喪失の減少を示す。図１Ｂは、単一のチェックポイント阻害剤で処置された緑内障マウスにおける軸索喪失の減少を示す。図１Ｃは、２つ又は３つのチェックポイント阻害剤の組み合わせで処置された緑内障マウスにおけるＲＧＣ喪失の減少を示す。ＤＢＡ／２Ｊトランスジェニックマウスは、３か月齢から週１回チェックポイント阻害剤又はＩｇＧの眼内注射によって処置された。図１Ｄは、チェックポイント阻害剤による処置の８週間後及び１２週間後のマウスにおけるＲＧＣ喪失の減少を示す。図１Ｅ及び１Ｆは、チェックポイント阻害剤で処置されたマウスの眼におけるＣＤ４＋／ＩＦＮγ＋Ｔ細胞比の減少を示す。ＰＢＳ注射群と比較した一元配置分散分析により、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１。エラーバー：ｓ．ｅ．ｍ．３か月齢のマウスと比較して＃＃＃Ｐ＜０．００１。エラーバー：ｓ．ｅ．ｍ．図２Ａ－２Ｇは、ＣＤ２８又はＣＤ８６遮断抗体で処置された緑内障マウスにおける炎症反応の低下を示す。抗ＣＤ２８又はＩｇＧを高眼圧マウスの硝子体腔に注射した。末梢血を採取し、フローサイトメトリーにより、ＩＦＮγ＋、ＩＬ－４＋、及びＩＬ－１７＋ＣＤ４＋細胞を検出した。図２Ａは、ＩｇＧ注射マウスと比較した、抗ＣＤ２８抗体の硝子体内注射後のＩＦＮ＋、ＩＬ４＋、及びＩＬ１７＋ＣＤ４＋細胞の減少を示し、Ｔｈ１、Ｔｈ２、及びＴｈ１７ＣＤ４＋Ｔ細胞比の減少を示している。図２Ｂ－２Ｆは、抗ＣＤ２８又は抗ＣＤ８６抗体で処置された緑内障マウスにおけるＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ４５ＲＯ＋記憶Ｔ制御性（ｍＴｒｅｇ）細胞の減少を示す。まず、末梢血を単離して抗ＣＤ４抗体で標識し（図２Ｂ）、次にＣＤ４＋標識Ｔ細胞を単離し、さらに抗ＦＯＸＰ３及び抗ＩＬ１７抗体で標識し（図２Ｃ）、次に、ＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞を単離し、さらに抗ＣＤ４５ＲＯ及び抗ＣＤ４５ＲＡで標識してｍＴｒｅｇ細胞の濃度を評価した（図２Ｄ）。図２Ｅは、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ８６抗体の両方の注射が、ＣＤ４＋細胞の数を減少させたことを示す。図２Ｆは、抗ＣＤ２８抗体又は抗ＣＤ８６抗体の注入後の、ＣＤ４５ＲＯ＋ｍＴｒｅｇ細胞の減少を示しているが、原始ＣＤ４５ＲＡ細胞の減少は示していない。図２Ｇは、緑内障マウスへの抗ＣＤ２８抗体の注射の３日（ｄ）後、１週間（ｗ）後、及び４週間後の脾臓におけるＴ細胞応答の有意な減少を確認するエリスポットを示す。対照群と比較した一元配置分散分析により、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。エラーバー：ｓ．ｅ．ｍ．図３Ａ及び３Ｂは、免疫チェックポイント阻害剤で処置された緑内障マウスにおける眼組織障害の減少を示す。緑内障は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにポリスチレン微粒子を眼内注射することで誘発された。次いで、マウスを、単一免疫チェックポイント阻害剤である抗ＣＤ４０、抗ＣＤ１５４、抗ＣＤ１３７、抗ＣＤ１３７Ｌ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ１２２、抗ＣＤ４８、抗ＣＤ２７８、抗ＣＤ２７５、抗ＣＤ３５７、抗ＣＤ２７９、抗ＣＤ１３４、抗ＣＤ２５５、又は抗ＣＤ２４４抗体（図３Ａ）、アデノシン受容体アゴニストであるアデノシン、Ａ２ａＲアゴニスト、又はチェックポイント阻害剤であるアデノシンと抗ＣＤ２８抗体、Ａ２ａＲと抗ＣＤ２８抗体、アデノシンとＡ２ａＲ、又はアデノシンとＡ２ａＲと抗ＣＤ２８抗体の組み合わせで処置した（図３Ｂ）。図３Ａは、いくつかの免疫チェックポイント阻害剤で処置されたマウスにおけるＲＧＣ喪失の減少を示す。図３Ｂは、アデノシン受容体アゴニストで処置されたマウスにおけるＲＧＣ喪失の減少、及び異なるチェックポイント阻害剤の組み合わせによるＲＧＣ保護効果の増強を示す。対照群と比較した一元配置分散分析により、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１。エラーバー：ｓ．ｅ．ｍ．図４Ａ－４Ｃは、免疫チェックポイント阻害剤による処置後の急性視神経虚血マウスにおける眼組織障害の減少を示す。急性視神経虚血は、前房潅流法によりＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに誘発され、次いで免疫チェックポイント阻害剤である抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２７、若しくは抗ＣＤ７０抗体で、抗ＣＤ２７と抗ＣＤ２８の組み合わせで、又は抗ＣＤ７０と抗ＣＤ８６抗体の組み合わせで、又は対照としてＩｇＧで処置した。図４Ａは、免疫チェックポイント阻害剤で処置されたマウスにおけるＲＧＣ喪失の減少を示す。図４Ｂは、免疫チェックポイント阻害剤で処置されたマウスにおける軸索喪失の減少を示す。図４Ｃは、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色は、抗体注射群の網膜神経節細胞層の生存率が、ＩｇＧ注射群の生存率よりも有意に高く、視神経線維層（Ｃ）の厚さには明らかな緑内障障害は観察されなかったことを示したことを示す。対照群と比較した一元配置分散分析により、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１。エラーバー：ｓ．ｅ．ｍ．図５Ａ－５Ｃは、免疫チェックポイント阻害剤による処置後のブドウ膜炎マウスにおける眼組織障害の減少を示す。ブドウ膜炎は、ＨＳ－ＡｇＰ３５による免疫化により成体ルイスマウスに誘発され、次いで免疫チェックポイント阻害剤である抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、及び抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２７８、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ１５４、若しくは抗ＣＤ１２２抗体で、又は対照としてＩｇＧで処置された。図５Ａは、免疫チェックポイント阻害剤で処置されたマウスにおけるＲＧＣ喪失の減少を示す。対照群と比較した一元配置分散分析により、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１。エラーバー：ｓ．ｅ．ｍ．図５Ｂは、対照マウス及びＩｇＧ注射マウスと比較して、抗ＣＤ２８抗体注射マウスにおけるＩＦＮ－γ陽性網膜細胞の濃度の減少を示す。図５Ｃは、フローサイトメトリー分析によって示される、マウスの網膜におけるＣＤ４＋／ＩＦＮ＋細胞のパーセンテージを示す。図６Ａ－６Ｄは、免疫チェックポイント阻害剤による処置後の糖尿病性網膜症マウスにおける視覚機能の増加を示す。糖尿病性網膜症は、ＳＴＺ注射によりＣ５７ＢＬ／６マウスに誘発された。次いで、マウスを免疫チェックポイント阻害剤である抗ＣＤ２７抗体及び抗ＣＤ２８抗体で週に２回、３か月間、又は対照としてＩｇＧで処置した。図６Ａは、免疫チェックポイント阻害剤で処置されたマウスにおけるＥＲＧａ波の増加を示す。図６Ｂは、免疫チェックポイント阻害剤で処置されたマウスにおけるＥＲＧｂ波の増加を示す。図６Ｃは、チェックポイント阻害剤で処置されたマウスにおけるＣＤ４＋／ＩＦＮ－γ＋Ｔ細胞の濃度の減少を示す。図６Ｄは、新生血管の成長を示す（矢印）。後期糖尿病マウスには多数の新生血管が存在するが、抗体‐薬物注射は病理過程を効果的に逆転させる）。対照群と比較した一元配置分散分析により、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１。エラーバー：ｓ．ｅ．ｍ．

詳細な説明
本発明の主題は、本開示の一部を形成する以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解され得る。本開示は、本明細書に記載及び／又は示されている特定の製品、方法、条件又はパラメータに限定されるものではなく、本明細書で使用される用語は、例としてのみ特定の実施態様を説明することを目的としており、請求された開示を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。

本出願に関連して使用される科学的及び技術的用語は、本明細書で特に規定しない限り、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって別途必要とされる場合を除いて、単数形には複数形が含まれ、複数形には単数形が含まれるものとする。

本開示では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数形の参照を含み、特定の数値への参照は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、少なくともその特定の値を含む。本明細書で使用される「複数」という用語は、１つ以上を意味する。値の範囲が表現される場合、別の実施態様は、１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、先行詞「約」を使用することにより、特定の値が別の実施態様を形成することが理解される。全ての範囲は包括的で組み合わせ可能である。

いくつかの実施態様では、用語「約」は、示された数又は数の範囲からの０．０００１－５％の逸脱を指す。いくつかの実施態様では、用語「約」は、示された数又は数の範囲からの１－１０％の逸脱を指す。いくつかの実施態様では、用語「約」は、示された数又は数の範囲からの最大２５％の逸脱を指す。

本開示は、免疫チェックポイント阻害剤を対象に提供することにより対象における眼の炎症状態を処置するための方法に関する。いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、対象における眼の炎症状態を処置するための方法であって、前記方法は、対象に対する、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストを含む免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物の眼投与を含み、それにより前記眼の炎症状態を処置する、方法である。

さらに、本開示は、眼疾患に対する相乗的な治療効果を含む免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせに関する。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３の阻害剤、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、及びアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストの任意の組み合わせから選択される。

いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、対象における眼の炎症状態を処置するための方法であって、チェックポイント阻害剤の組み合わせ、又はチェックポイント阻害剤（単数）若しくはチェックポイント阻害剤（複数）とアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、又はアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストとの組み合わせを含む組成物の対象への眼投与を含み、それにより前記眼の炎症状態を処置する、方法である。いくつかの実施態様では、チェックポイント阻害剤の組み合わせは、対象に対する、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３の任意のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストの任意の組み合わせを含む。

免疫チェックポイント阻害剤
当業者は、用語「免疫チェックポイント」が、共刺激シグナルと抑制性シグナルとの間のバランスをとることによって、免疫応答又は炎症反応の程度及び大きさを調節するタンパク質のグループを包含することを理解するであろう。活性化Ｔ細胞は免疫エフェクター機能の一次メディエーターであり、従って、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ‐３）、プログラム細胞死蛋白質１（ＰＤ‐１）及び細胞傷害性Ｔリンパ球関連蛋白質４（ＣＴＬＡ‐４）などの複数の活性化及び抑制性受容体を発現する。これらの免疫チェックポイント分子は、自己免疫による損傷から、又は免疫系が病原体若しくは腫瘍細胞を攻撃するときに、正常な組織を保護する。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントは、刺激性チェックポイントを含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントは、抑制性チェックポイントを含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントは、免疫チェックポイントの断片のみを含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントは、免疫チェックポイントの活性エピトープのみを含む。

いくつかの実施態様では、本明細書に開示される方法は、免疫チェックポイント分子の阻害剤の使用を含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、本明細書に開示される免疫チェックポイント分子の活性を遮断する抗体を含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、本明細書に開示される免疫チェックポイント分子の活性を低下させる抗体を含む。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ２７を含む。当業者は、ＣＤ２７がＳ１５２、Ｓ１５２としても知られることを理解するであろう。ＬＰＦＳ２、Ｔ１４、ＴＮＦＲＳＦ７、Ｔｐ５５は、Ｔ細胞免疫の生成と長期維持、Ｂ細胞の活性化、免疫グロブリンの合成に必要な受容体である。ＣＤ２７は、選択的スプライシングを受けた転写物によって生成された複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ２７アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ２７」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ２７は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１２３３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２７遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９３９）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ２８を含む。当業者は、ＣＤ２８は、Ｔｐ４４としても知られ、Ｔ細胞の増殖及び生存、サイトカイン産生、並びにＴヘルパー２型の発達に不可欠なタンパク質であることを理解するであろう。ＣＤ２８は、選択的スプライシングを受けた転写物によって生成された複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ２８アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ２８」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ２８は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００６１３０を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２８遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９４０）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ４０を含む。当業者は、ＣＤ４０は、Ｂｐ５０、ＣＤＷ４０、ｐ５０、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー５、ＴＮＦＲＳＦ５としても知られ、免疫系の抗原提示細胞上の受容体であり、Ｔ細胞依存性免疫グロブリンクラススイッチ、記憶Ｂ細胞の発達、及び胚中心形成など、様々な免疫及び炎症反応を媒介するために不可欠であることを理解するであろう。ＣＤ４０は、選択的スプライシングを受けた転写物によって生成された複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ４０アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ４０」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ４０は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１２４１を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２７遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９５８）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ４８を含む。当業者は、ＣＤ４８は、ＢＣＭ１、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ１、ＭＥＭ－１０２、及びＳＬＡＭＦ２としても知られ、リンパ球やその他の免疫細胞、樹状細胞、及び内皮細胞の表面に見られ、これらの細胞における活性化及び分化経路に関与することを理解するであろう。ＣＤ４８は、選択的スプライシングを受けた転写物によって生成された複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ４８アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ４８」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ４８は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１７６９を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ４８遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９６２）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ７０を含む。当業者は、ＣＤ７０は、ＣＤ２７Ｌ、ＬＰＦＳ３、ＣＤ２７－Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７、及びＴＮＬＧ８Ａとしても知られ、休止状態のＴリンパ球及びＢリンパ球上ではなく、活性化されたＴリンパ球及びＢリンパ球上の表面抗原であることを理解するであろう。それは、共刺激されたＴ細胞の増殖を誘導し、細胞溶解性Ｔ細胞の生成を増強し、Ｔ細胞活性化に寄与する。ＣＤ７０には、選択的スプライシングを受けた転写物によって生成された２つのバリアントが含まれる。全てのＣＤ７０アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ７０」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ７０は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１２４３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ７０遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９７０）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ８０を含む。当業者は、ＣＤ８０は、Ｂ７、Ｂ７－１、Ｂ７．１、ＢＢ１、ＣＤ２８ＬＧ、ＣＤ２８ＬＧ１、及びＬＡＢ７としても知られ、ＣＤ２８又はＣＴＬＡ－４の結合によって活性化される膜受容体であり、したがってＴ細胞の増殖及びサイトカインの産生を誘導することを理解するであろう。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ８０は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００５１８２を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ８０遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９４１）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ８６を含む。当業者は、ＣＤ８６は、Ｂ７－２、Ｂ７．２、Ｂ７０、ＣＤ２８ＬＧ２、及びＬＡＢ７２としても知られ、ＣＤ２８抗原及びＣＴＬＡ－４のリガンドであることを理解するであろう。ＣＤ８６とＣＤ２８抗原との結合は、Ｔ細胞の活性化のための共刺激シグナルである。このタンパク質とＣＴＬＡ－４との結合は、Ｔ細胞の活性化を負に調節し、免疫応答を低下させる。ＣＤ８６は、選択的スプライシングを受けた転写物によって生成された複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ８６アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ８６」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ８６は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿７８７０５８を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ８６遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９４２）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ１２２を含む。当業者は、ＣＤ１２２は、ＩＭＤ６３、ＩＬ１５ＲＢ、Ｐ７０－７５、及びＩＬ２ＲＢとしても知られ、受容体を介したエンドサイトーシス及びインターロイキン２からの分裂促進シグナルの伝達に関与していることを理解するであろう。ＣＤ１２２は複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ１２２アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ１２２」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ１２２は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１３３３１５１を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ１２２遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：３５６０）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ１３４を含む。当業者は、ＣＤ１３４は、ＡＣＴ３５、ＴＮＦＲＲＳＦ４、ＩＭＤ１６、ＯＸ４０、及びＴＸＧＰ１Ｌとしても知られ、炎症性ＮＦ－カッパＢの活性化に関与していることを理解するであろう。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ１３４は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００３３１８を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ１３４遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：７２９３）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ１３７を含む。当業者は、ＣＤ１３７は、ＩＭＤ６３、ＩＬ１５ＲＢ、Ｐ７０－７５、及びＩＬ２ＲＢとしても知られ、受容体を介したエンドサイトーシス及びインターロイキン２からの分裂促進シグナルの伝達に関与していることを理解するであろう。ＣＤ１３７は複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ１３７アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ１３７」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ１３７は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１３３３１５１を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ１３７遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：３５６０）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ１３７Ｌを含む。当業者は、ＣＤ１３７Ｌは、４－１ＢＢ－Ｌ、ＴＮＦＳＦ９、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー９、ＴＮＬＧ５Ａとしても知られ、抗原提示プロセスと細胞傷害性Ｔ細胞の生成に関与しており、アネルギーＴリンパ球を再活性化してその増殖を促進することが示されていることを理解するであろう。ＣＤ１３７Ｌは複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ１３７Ｌアイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ１３７Ｌ」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ１３７Ｌは、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００３８０２を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ１３７Ｌ遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：８７４４）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ１５２を含む。当業者は、ＣＤ１５２は、ＡＬＰＳ５、ＣＥＬＩＡＣ３、ＣＴＬＡ－４、及びＧＲＤ４としても知られ、インスリン依存性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、甲状腺関連眼窩疾患などの自己免疫疾患に関与していることを理解するであろう。ＣＤ１５２は複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ１５２アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ１５２」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ１５２は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１０３２７２０を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ１５２遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：１４９３）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ１５４を含む。当業者は、ＣＤ１５４は、ＩＧＭ、ＩＭＤ３、ＴＲＡＰ、ｇｐ３９、ＣＤ４０Ｌ、ＨＩＧＭ１、Ｔ－ＢＡＭ、ＴＮＦＳＦ５、及びｈＣＤ４０Ｌとしても知られ、Ｂ細胞表面上のＣＤ４０と結合することによってＢ細胞の機能を調節することを理解するであろう。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ１５４は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００００６５を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ１５４遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９５９）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ２４４を含む。当業者は、ＣＤ２４４は、２Ｂ４、ＮＡＩＬ、ＮＫＲ２Ｂ４、Ｎｍｒｋ、及びＳＬＡＭＦ４としても知られ、ＮＫ細胞の細胞溶解活性を調節することを理解するであろう。ＣＤ２４４は複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ２４４アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ２４４」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ２４４は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１１６０１３５を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２４４遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：５１７４４）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ２５２を含む。当業者は、ＣＤ２５２は、Ｐ３４、ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４ＯＬ、ＴＸＧＰ１、ＣＤ１３４Ｌ、ＯＸ－４０Ｌ、及びＴＮＬＧ２Ｂとしても知られ、活性化Ｔ細胞の内皮細胞への接着を媒介することを理解するであろう。ＣＤ２５２は複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ２５２アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ２５２」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ２５２は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００３３１７を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２５２遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：７２９２）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ２５５を含む。当業者は、ＣＤ２５５は、ＡＰＯ３Ｌ、ＤＲ３ＬＧ、ＴＷＥＡＫ、ＴＮＬＧ４Ａ、及びＴＮＦＳＦ１２としても知られ、アポトーシスを誘導し、内皮細胞の増殖と遊走を促進して、血管新生を調節することを理解するであろう。ＣＤ２５５は複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ２５５アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ２５５」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ２５５は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００３８００を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２５５遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：８７４２）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ２７３を含む。当業者は、ＣＤ２７３は、ＡＰＯ３Ｌ、ＤＲ３ＬＧ、ＴＷＥＡＫ、ＴＮＬＧ４Ａ、及びＴＮＦＳＦ１２としても知られることを理解するであろう。ＣＤ２７３は複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ２７３アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ２７３」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ２７３は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿０７９５１５を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２７３遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：８０３８００）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ２７４を含む。当業者は、ＣＤ２７４は、Ｂ７－Ｈ、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ１、ＰＤＬ１、及びｈＰＤ－Ｌ１としても知られ、Ｔ細胞の活性化とサイトカイン産生を阻害し、したがって免疫応答の恒常性を維持することによって自己免疫を防ぐことを理解するであろう。ＣＤ２７４は複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ２７４アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ２７４」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ２７４は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１２５４６３５を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２７４遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：２９１２６）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ２７５を含む。当業者は、ＣＤ２７５は、Ｂ７ｈ、Ｂ７Ｈ２、ＧＬ５０、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７ＲＰ１、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＣＯＳＬ、ＬＩＣＯＳ、及びＢ７ＲＰ－１としても知られることを理解するであろう。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ２７５は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１３５２６８８を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２７５遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：２３３０８）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ２７８を含む。当業者は、ＣＤ２７８は、ＩＣＯＳ、ＡＩＬＩＭ、及びＣＶＩＤ１としても知られ、細胞間シグナル伝達、免疫応答、及び細胞増殖の調節において重要な役割を果たすことを理解するであろう。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ２７８は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿０３６２２４を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ２７８遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：２９８５１）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＣＤ３５７を含む。当業者は、ＣＤ３５７は、ＡＩＴＲ、ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＧＩＴＲ－Ｄ、及びＥＮＥＲＧＥＮとしても知られ、優性免疫自己寛容において重要な役割を果たすことを理解するであろう。ＣＤ３５７は複数のアイソフォームを含む。全てのＣＤ３５７アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＣＤ３５７」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＣＤ３５７は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００４１８６を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＣＤ３５７遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：２９１２６）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＧＩＴＲＬを含む。当業者は、ＧＩＴＲＬは、ＡＩＴＲＬ、ＴＬ６、ＴＮＬＧ２Ａ、ｈＧＩＴＲＬ、及びＴＮＦＳＦ１８としても知られ、末梢組織におけるＴリンパ球の生存を調節することを理解するであろう。いくつかの実施態様では、ヒトＧＩＴＲＬは、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００５０８３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＧＩＴＲＬ遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：８９９５）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＢＴＮ２Ａ１を含む。当業者は、ＢＴＮ２Ａ１は、ＢＫ１４Ｈ９．１、ＢＴ２．１、ＢＴＦ１、ＢＴＮ２．１、及びＤＪ３Ｅ１．１としても知られ、脂質、脂肪酸、及びステロールの代謝に関与する内在性原形質膜タンパク質であることを理解するであろう。ＢＴＮ２Ａ１は複数のアイソフォームを含む。全てのＢＴＮ２Ａ１アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＢＴＮ２Ａ１」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＢＴＮ２Ａ１は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１１８４１６２を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＢＴＮ２Ａ１遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：１１１２０）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＤＣ－ＳＩＧＮを含む。当業者は、ＤＣ－ＳＩＧＮは、ＣＤ２０９、ＣＤＳＩＧＮ、ＣＬＥＣ４Ｌ、及びＤＣ－ＳＩＧＮ１としても知られ、自然免疫系に関与しており、寄生虫からウイルスに至るまで、公衆衛生に大きな影響を与える多数の進化的に異なる病原体を認識することを理解するであろう。ＤＣ－ＳＩＧＮは複数のアイソフォームを含む。全てのＤＣ－ＳＩＧＮアイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＤＣ－ＳＩＧＮ」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＤＣ－ＳＩＧＮは、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿０６６９７８を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＤＣ－ＳＩＧＮ遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：３０８３５）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＴＬ１Ａを含む。当業者は、ＴＬ１Ａは、ＴＬ１、ＴＮＦＳＦ１５、ＶＥＧＩ、ＴＮＬＧ１Ｂ、及びＶＥＧＩ１９２Ａとしても知られ、炎症性ＮＦ－カッパＢ及びＭＡＰキナーゼを活性化し、内皮細胞におけるアポトーシスを誘導するオートクリン因子として機能することを理解するであろう。ＴＬ１Ａは２つのバリアントを含む。全てのＴＬ１Ａアイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＴＬ１Ａ」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＴＬ１Ａは、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１１８４１６２を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＴＬ１Ａ遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：１１１２０）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＤＲ３を含む。当業者は、ＤＲ３は、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＡＰＯ－３、ＤＤＲ３、ＤＲ３、ＬＡＲＤ、ＴＮＦＲＳＦ１２、ＴＲ３、ＴＲＡＭＰ、ＷＳＬ－１、ＷＳＬ－ＬＲ、ＧＥＦ７２０、及びＰＬＥＫＨＧ５としても知られ、ＮＦ－カッパＢ活性を刺激し、細胞アポトーシスを調節することを理解するであろう。ＤＲ３は、選択的スプライシングによって生成されたいくつかのアイソフォームを含む。全てのＤＲ３アイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＤＲ３」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＤＲ３は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿６８３８６６を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、ＤＲ３遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：８７１８）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＡ１ａＲを含む。当業者は、Ａ１ａＲは、Ａｄｏｒａ１、Ｒｉ、Ａ１Ｒ、ＡＡ１Ｒ、ＡＲＡ１、ＡＩ８４８７１５、及びＢＢ１７６４３１としても知られることを理解するであろう。Ａ１ａＲは、選択的スプライシングを受けた複数のアイソフォームを含む。全てのＡ１ａＲアイソフォームは、本明細書で使用される用語「ＴＬ１Ａ」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＡ１ａＲは、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１０４１６９５を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、Ａ１ａＲ遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：１３４）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＡ２ａＲを含む。当業者は、Ａ２ａＲは、ＡＤＯＲＡ２Ａ、ＲＤＣ８、ＡＤＯＲＡ２としても知られ、炎症性疾患及び神経変性疾患などの病態生理学的状態に関与していることを理解するであろう。Ａ２ａＲは、選択的スプライシングによって生成されたいくつかのアイソフォームを含む。全てのＡ２ａＲアイソフォームは、本明細書で使用される用語「Ａ２ａＲ」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＡ２ａＲは、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１２６５４２９を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、Ａ２ａＲ遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：１３５）によってコードされる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントはＡ３ａＲを含む。当業者は、Ａ３ａＲは、ＡＤＯＲＡ３及びアデノシンＡ３受容体としても知られ、好中球媒介組織傷害における好中球の脱顆粒の阻害に関与していることを理解するであろう。Ａ３ａＲは、選択的スプライシングによって生成されたいくつかのアイソフォームを含む。全てのＡ３ａＲアイソフォームは、本明細書で使用される用語「Ａ２ａＲ」によって包含される。いくつかの実施態様では、ヒトＡ３ａＲは、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿０００６６８を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、それは、Ａ３ａＲ遺伝子（ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：１４０）によってコードされる。

抗腫瘍免疫応答を抑制するために免疫チェックポイント機構が活性化されることが多いため、抗チェックポイント抗体を含むいくつかのチェックポイント阻害剤が市販されており、又はがん並びにその他の免疫関連障害の臨床試験で試験されている。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントと反応する抗体を含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載される免疫チェックポイントに結合する抗体を含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されるように、免疫チェックポイントを不活性化する抗体を含む。

本明細書で使用される場合、用語「抗体」又は「免疫グロブリン」は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、及びそれらの結合断片の両方を包含することが意図されている。用語「抗体」はまた、抗原と反応する複数の抗体の混合物（例えば、抗原と反応する異なるタイプのモノクローナル抗体のカクテル）を包含することを意図する。いくつかの実施態様では、用語「抗体」は、全抗体、その生物学的に機能的な断片、単鎖抗体、及び一を超える種由来の部分を含むキメラ抗体などの遺伝学的に改変された抗体、二機能性抗体、抗体コンジュゲート、ヒト化及びヒト抗体を包含する。

生物学的に機能的な抗体断片又は「結合断片」も使用することができるが、これは、抗原に結合するのに十分な抗体に由来するペプチド断片である。本明細書で使用される「抗体」とは、抗体全体のほか、目的のエピトープ、抗原又は抗原断片と結合することができる任意の抗体断片を含むことを意味する。

いくつかの実施態様では、本明細書で使用される用語「抗体」は、断片二次抗体を含む。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される用語「抗体」は、Ｆ（ａｂ’）２断片を含む。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される用語「抗体」は、Ｆａｂ′断片を含む。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される用語「抗体」は、Ｆａｂ断片を含む。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される用語「抗体」は、ｓｃＦｖ断片を含む。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される用語「抗体」は、二価のｓｃＦｖ断片を含む。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される用語「抗体」は、三価のｓｃＦｖ断片を含む。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される用語「抗体」は、Ｆｖ断片を含む。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体を含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ポリクローナル抗体を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、キメラ抗体を含む。

いくつかの実施態様では、抗体は、ヒト化抗体を含む。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からそれに導入された１つ又は複数のアミノ酸残基を含む。ヒト化は、例えば、当技術分野で記載されている方法を使用して、非ヒト抗体の少なくとも一部をヒト抗体の対応する部分で置換することによって実施することができる。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの活性は、チェックポイント阻害剤によって低減又は阻害される。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、免疫チェックポイント分子の活性を低減又は阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、免疫チェックポイント分子の活性を低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、免疫チェックポイント分子の活性を阻害する。

いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約５％～１００％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約５％～１０％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約１０％～２０％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約３０％～４０％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約４０～５０％低減させる。

いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約５０～６０％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約６０～７０％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約７０～８０％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約８０～９０％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約９０～９９％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約９０～１００％低減させる。

いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約０～７０％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約１０～６０％低減させる。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約２０～５０％低減させる。

いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約５％～１００％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約５％～１０％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約１０％～２０％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約３０％～４０％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約４０～５０％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約５０～６０％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約６０～７０％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約７０～８０％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約８０～９０％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約９０～９９％阻害する。いくつかの実施態様では、抗体免疫チェックポイント阻害剤又はその活性断片は、チェックポイント分子の活性を約９０～１００％阻害する。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は小分子を含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤はペプチドを含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤はポリペプチド又はタンパク質を含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、天然に存在するチェックポイント阻害剤、又はその断片を含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、合成チェックポイント阻害剤を含む。

いくつかの実施態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントの発現を下方制御又は遮断する分子を含む。いくつかの実施態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントの発現を下方制御する分子を含む。いくつかの実施態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントの発現を遮断する分子を含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現を下方制御又は遮断するチェックポイント阻害剤は、本明細書に記載の、抗体若しくはその活性断片、小分子、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を含む。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約５％～１００％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約１０％～２０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約２０～３０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約５％～１００％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約１０％～２０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約２０～３０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約３０～４０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約４０～５０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約５０～６０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約６０～７０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約７０～８０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約８０～９０％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約９０～９９％下方制御される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約９０～１００％下方制御される。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約３０～４０％遮断される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約４０～５０％遮断される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約５０～６０％遮断される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約６０～７０％遮断される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約７０～８０％遮断される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約８０～９０％遮断される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約９０～９９％遮断される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約９０～１００％遮断される。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約０～７０％遮断される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約１０～６０％遮断される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイントの発現は、約２０～５０％遮断される。

いくつかの実施態様では、チェックポイント阻害剤は、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡを含む。いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、チェックポイント阻害剤のｍＲＮＡの断片に相補的である。いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、チェックポイント阻害剤のｍＲＮＡの断片に結合する。

いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、免疫チェックポイントの発現を約０から１０％下方制御する。いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、免疫チェックポイントの発現を約１０％から２０％下方制御する。いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、免疫チェックポイントの発現を約２０％から３０％下方制御する。いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、免疫チェックポイントの発現を約３０％から４０％下方制御する。

いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、免疫チェックポイントの発現を約４０％から５０％下方制御する。いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、免疫チェックポイントの発現を約５０％から６０％下方制御する。いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、免疫チェックポイントの発現を約６０％から７０％下方制御する。いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、免疫チェックポイントの発現を約８０％から９０％下方制御する。いくつかの実施態様では、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡは、免疫チェックポイントの発現を約９０％から１００％下方制御する。

いくつかの実施態様では、用語「阻害剤」、「アンタゴニスト」、及び「遮断薬」は、本明細書では全て同じ性質及び意味を有し、互換的に使用される。

いくつかの実施態様では、ＣＤ２７阻害剤は、抗ＣＤ２７抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２７阻害剤は、バルリムマブ（ＣＤＸ－１１２７）を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２８阻害剤は、抗ＣＤ２８抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２８阻害剤は、ベラタセプトを含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ４０阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ４０阻害剤は、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＳＩＳ１９２１１、又はＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチンを含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ４０阻害剤は、４ＳＣＡＲ１９又は４ＳＣＡＲ７０を含む。

いくつかの実施態様では、ＣＤ４８阻害剤は、抗ＣＤ４８抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ７０阻害剤は、抗ＣＤ７０抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ８０阻害剤は、抗ＣＤ８０抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ８０阻害剤は、アバタセプト、ガリキシマブ、ベラタセプト、大環状分子誘導体６、ＩＳＩＳ１３８０５、又はデュルバルマブを含む。

いくつかの実施態様では、ＣＤ８６阻害剤は、抗ＣＤ８６抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ８６阻害剤は、アバタセプト、アカラブルチニブ、ベラタセプト、ＩＳＩＳ９１３３、又は抗胸腺細胞免疫グロブリンを含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ１２２阻害剤は、抗ＣＤ１２２抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ１２２阻害剤は、デニロイキンジフチトクス又はＡＦＴＶａｃを含む。いくつかの実施態様では、１３４阻害剤はＧＢＲ８３０を含む。

いくつかの実施態様では、ＣＤ１３４阻害剤は、抗ＣＤ１３４抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ１３７阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体を含む。いくつかの実施態様では、１３７阻害剤は、ＢＭＳ－６６３５１３を含む。

いくつかの実施態様では、ＣＤ１３７Ｌ阻害剤は、抗１３７Ｌ抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ１５２阻害剤は、抗ＣＤ１５２抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ１５２阻害剤は、イピリムマブを含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ１５４阻害剤は、抗ＣＤ１５４抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ１５４阻害剤は、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチン、又はルプリズマブを含む。

いくつかの実施態様では、ＣＤ１５４阻害剤は、抗ＣＤ１５４抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２４４阻害剤は、抗ＣＤ２４４抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２５２阻害剤は、抗ＣＤ２５２抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２５２阻害剤は、ＡＭＧ３８６を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２５５阻害剤は、抗ＣＤ２５５抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２７３阻害剤は、抗ＣＤ２７３抗体を含む。

いくつかの実施態様では、ＣＤ２７４阻害剤は、抗ＣＤ２７４抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２７５阻害剤は、抗ＣＤ２７５抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２７５阻害剤は、ＡＭＧ５５７を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２７８阻害剤は、抗ＣＤ２７８抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ２７８阻害剤は、ＪＴＸ－２０１１を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ３５７阻害剤は、抗ＣＤ３５７抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＣＤ３５７阻害剤は、ＴＲＸ－５１８を含む。

いくつかの実施態様では、ＧＩＴＲＬ阻害剤は、抗ＧＩＴＲＬ抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＢＴＮ２Ａ１阻害剤は、抗ＢＴＮ２Ａ１抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＤＣ－ＳＩＧＮ阻害剤は、抗ＤＣ－ＳＩＧＮ抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＤＣ－ＳＩＧＮ阻害剤は、アルファ－Ｄ－マンノースを含む。

いくつかの実施態様では、ＴＬ１Ａ阻害剤は、抗ＴＬ１Ａ抗体を含む。いくつかの実施態様では、ＤＲ３阻害剤は、抗ＤＲ３抗体を含む。いくつかの実施態様では、Ａ１ａＲ、Ａ２ａＲ、又はＡ３ａＲ阻害剤は、アデノシンを含む。いくつかの実施態様では、Ａ３ａＲ阻害剤はＩＢ－ＭＥＣＡを含む。

いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、対象における眼の炎症状態を処置するための方法であって、前記方法は、対象に対する少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む組成物の眼投与を含み、ここで免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストを含む群から選択される、方法である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む組成物は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３の任意のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストを含む群のうちの任意の２つを含む。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む組成物は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３の任意のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストを含む群のうちの任意の３つを含む。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む組成物は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３の任意のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストを含む群のうちの任意の４つ以上を含む。

いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２８及びＣＤ８０阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２８及びＣＤ８６阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２８、ＣＤ８０、及びＣＤ８６阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２８阻害剤及びアデノシンの組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２８阻害剤及びＡ２ａＲアゴニストの組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２８阻害剤、アデノシン、及びＡ２ａＲ阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２７及びＣＤ２８阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ７０及びＣＤ８６阻害剤の組み合わせを含む。

いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２７及びＣＤ２７９阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２７及びＣＤ２７３阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２７及びＣＤ２７４阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２８及びＣＤ２７９阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２８及びＣＤ２７３阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ２８及びＣＤ２７４阻害剤の組み合わせを含む。

いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ８０及びＣＤ２７９阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ８０及びＣＤ２７３阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ８０及びＣＤ２７４阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ８６及びＣＤ２７９阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ８６及びＣＤ２７３阻害剤の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ＣＤ８６及びＣＤ２７４阻害剤の組み合わせを含む。

いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ８０抗体を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ８６抗体を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８０、及び抗ＣＤ８６抗体を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２８抗体及びアデノシンを含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２８抗体及び抗Ａ２ａＲアゴニストを含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２８抗体を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ７０及び抗ＣＤ８５抗体を含む。

いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２７９阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２７３阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２７４阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ２７９阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ２７３阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、ＣＤ２８及びＣＤ２７４阻害剤の組み合わせを含む。

いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ８０及び抗ＣＤ２７９阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ８０及び抗ＣＤ２７３阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ８０及び抗ＣＤ２７４阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ８６及び抗ＣＤ２７９阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ８６及び抗ＣＤ２７３阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、組み合わせは、抗ＣＤ８６及び抗ＣＤ２７４阻害剤を含む。

いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、対象における眼の炎症状態を処置するための方法であり、該方法は、
（ａ）前記対象の体液中のＴ細胞濃度及び／又は活性を測定すること、及び
（ｂ）Ｔ細胞濃度が所定の閾値を超える場合、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物を前記対象に提供すること
を含む。

いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、対象における眼の炎症状態を処置するための方法であり、該方法は、
（ａ）前記対象の網膜におけるＴ細胞濃度及び／又は活性を測定すること、及び
（ｂ）Ｔ細胞濃度が所定の閾値を超える場合、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物を前記対象に提供すること
を含む。

いくつかの実施態様では、体液は、血液、血漿、血清、房水、硝子体、間質液、若しくはリンパ液、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞の活性は、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７、ＩＬ２１、及びＴＧＦ－βなどのＴ細胞サブセットのシグネチャー分泌因子プロファイル、並びにＩＬ－１２、ＩＬ－６、ＩＬ－２、ＩＬ－２３、及びＩＬ－１０などの分化を促進する他の重要な因子を含む、特徴的なバイオマーカー又はサイトカインスペクトル応答を検出することによって決定することができる。

いくつかの実施態様では、Ｔ細胞の濃度は、ＣＤ４５、ＴＣＲ－β、又はＣＤ４について免疫染色された細胞のフローサイトメトリー分析によって決定することができる。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞の機能的活性は、Ｔ細胞を単離し、例えばエリスポットキットを使用することによって測定される。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞を単離し、培地中で増殖させ、次いで培地を収集し、分泌されたサイトカインのレベルをＥＬＩＳＡを使用して定量化する。いくつかの実施態様では、馴化培地におけるＩＬ２／ＩＬ１０、ＩＬ２／ＩＬ４、及びＩＮＦγ／ＴＧＦβなどの異なるサイトカインの比率が評価される。

用語「免疫チェックポイント」及び「チェックポイント」は、本明細書では全て同じ性質及び意味を有し、互換的に使用される。いくつかの実施態様では、用語「免疫応答」及び「炎症反応」は、本明細書では全て同じ性質及び意味を有し、互換的に使用される。

眼の炎症状態
いくつかの実施態様では、本明細書では、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物の眼投与を含む、眼の炎症状態を処置するための方法が提供される。当業者は、眼の炎症状態は、免疫系が眼及び／又はその周辺組織を攻撃する医学的状態であることを理解するであろう。炎症反応は、傷害又は他の刺激の後は正常で健康であるが、眼の炎症状態では、前記反応には、眼組織の損傷、視覚障害、又は慢性疼痛をもたらす異常かつ長期の炎症が含まれる。

いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、角膜浮腫を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、前房におけるチンダル現象の徴候を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、前房内の細胞を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、虹彩滲出を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、硝子体混濁を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜血管漏出を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、眼内液中の増加した免疫バイオマーカーを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、全身末梢血中の増加した免疫バイオマーカーを含む。いくつかの実施態様では、免疫バイオマーカーは、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－１７、又はそれらの任意の組み合わせを含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜への免疫細胞の浸潤を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜へのＴ細胞浸潤を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、神経節細胞層へのＴ細胞浸潤を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜へのＣＤ４＋細胞浸潤を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜へのＣＤ８＋浸潤を含まない。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜における炎症性因子の分泌を含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、眼内液中にインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、眼内液中にインターロイキン（ＩＬ）２を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、眼内液中にＩＬ１７を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜におけるインターロイキンＩＬ１７、ＩＬ４、又は形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）分泌を含まない。

いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、開放隅角緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、閉塞隅角緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、正常眼圧緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、先天性緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、原発性緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、続発性緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、色素性緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、偽落屑緑内障を含む。

いくつかの実施態様では、緑内障は、外傷性緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、血管新生緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、虹彩角膜内皮症候群（ＩＣＥ）を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、ブドウ膜炎緑内障を含む。いくつかの実施態様では、緑内障は、開放隅角緑内障を含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、ブドウ膜炎を含む。いくつかの実施態様では、眼科炎症性疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を含む。いくつかの実施態様では、眼科炎症性疾患は、糖尿病性網膜症を含む。いくつかの実施態様では、眼科炎症性疾患は、増殖性硝子体網膜症を含む。いくつかの実施態様では、眼科炎症性疾患は、急性視神経虚血を含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、角膜炎を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、強膜炎を含む。いくつかの実施態様では、眼科炎症性疾患は、視神経炎を含む。いくつかの実施態様では、眼科炎症性疾患は、視神経脊髄炎を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、眼内炎を含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、喀痰蜂巣炎を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜色素変性症を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜中心静脈閉塞を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、網膜中心動脈閉塞を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、前部虚血性視神経症を含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、甲状腺眼症を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、視神経母体腫瘍を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症性疾患は、脈絡膜黒色腫を含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症は、多くの眼疾患を含む。

眼炎症状態を処置する方法
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、免疫チェックポイント阻害剤を投与することによって、対象における眼の炎症状態を処置するための方法である。本明細書で使用される用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、状態、障害、又は疾患の臨床症状の重症度及び／又は頻度の低減をもたらすために、眼又は眼の炎症の状態、障害、又は疾患に苦しむ臨床的症候性の個体への免疫チェックポイント阻害剤の投与を指す。いくつかの実施態様では、状態、障害、又は疾患の臨床症状の重症度及び／又は頻度の低減は、本明細書では「所望の治療効果」と呼ばれる。

いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、眼投与による眼の炎症状態を処置することにおける使用のための免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、眼投与による眼の炎症状態を処置することにおける使用のための少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを含む組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、眼投与により眼の炎症状態を処置することにおける使用のための、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３のいずれか、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストの組み合わせを開示する組成物である。

いくつかの実施態様では、眼の免疫状態を処置することは、その状態の症状を排除することを含む。いくつかの実施態様では、眼の免疫状態を処置することは、その状態の根底にある原因を排除することを含む。いくつかの実施態様では、眼の免疫状態を処置することは、状態によって引き起こされる損傷の改善を促進すること又は治癒することを含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、前記状態に関連する任意の症状又は症状（複数）を改善することを含む。いくつかの実施態様では、眼の状態を処置することは、周辺視野を改善することを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、視神経カッピングを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、神経線維層を広げることを含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、片側の眼の痛みを軽減することを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、視覚パラメータを改善することを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、吐き気及び嘔吐を減少させることを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、充血眼を軽減させることを含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、腫れた眼を軽減させることを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、眼の肥大を減少させることを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、光感受性を減少させることを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、涙を減少させることを含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、炎症を抑制することを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、眼内の炎症細胞の濃度を低下させることを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、眼内の炎症性サイトカインの濃度を低下させることを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、その症状の任意の組み合わせを改善することを含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、周辺視野の喪失を防止することを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、神経線維層の菲薄化を防止することを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、重度の眼の痛みを防止することを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、曇った視野を防止することを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、充血眼、腫れた眼、眼の肥大、光感受性、又は涙を防止することを含む。

いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、体液中の免疫細胞の濃度を低下させることを含む。いくつかの実施態様では、眼の炎症状態を処置することは、体液中の免疫因子の濃度を低下させることを含む。

いくつかの実施態様では、免疫因子は、炎症性サイトカインを含む。いくつかの実施態様では、免疫因子は、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７、ＩＬ２１、ＴＧＦ－β、ＩＬ－１２、ＩＬ－６、ＩＬ－２、ＩＬ－２３、若しくはＩＬ－１０、又はそれらの任意の組み合わせを含む。

いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、眼の炎症状態を防止するための方法であって、その状態、障害、又は疾患の将来の臨床症状の重症度及び／又は頻度を抑制又は低減するために、眼又は眼の炎症の状態、障害、又は疾患を発症する素因を有する臨床的に無症候性の個体への免疫チェックポイント阻害剤の眼投与を含む方法である。用語「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、特定の有害な状態、障害、又は疾患に罹りやすい臨床的に無症候性の個体への薬剤又は組成物の投与を指し、したがって症状及び／又はそれらの根本原因の発生の防止に関連する。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２７阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２８阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ４０阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ４８阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ７０阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ８０阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ８６阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ１２２阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ１３４阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ１３７阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ１３７Ｌ阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ１５２阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ１５４阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２４４阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２５２阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２５５阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２７３阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２７４阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２７５阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ２７８阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＣＤ３５７阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＧＩＴＲＬ阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＢＴＮ２Ａ１阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＤＣ－ＳＩＧＮ阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＴＬ１Ａ３阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、ＤＲ３阻害剤を含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、アデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）アゴニストを含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）アゴニストを含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、本明細書では、眼の炎症状態を処置するための方法であって、アデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）アゴニストを含む組成物の眼内投与を含む方法が提供される。

いくつかの実施態様では、対象はヒトである。いくつかの実施態様では、対象は成人である。いくつかの実施態様では、対象は子供である。いくつかの実施態様では、対象は高齢者である。いくつかの実施態様では、対象は、眼の炎症状態に苦しんでいる患者である。いくつかの実施態様では、対象は動物である。いくつかの実施態様では、対象は哺乳類である。

免疫チェックポイント阻害剤を含む薬学的組成物
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤は、投与に適した「薬学的組成物」に組み込まれる。薬学的組成物は、典型的には、免疫チェックポイント阻害剤及び薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」、「眼科用組成物」、「薬学的製剤」及び「製剤」という用語は互換性があり、全て同じ品質及び意味を有する。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与に適合する任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことが意図される。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」、「薬学的担体」及び「眼科用担体」という用語は互換性があり、全て同じ品質及び意味を有する。適切な担体は、この分野の標準的な参照テキストである、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)の最新版に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、本明細書に開示される免疫チェックポイント阻害剤のいずれかを含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、単一の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、２つの異なる免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、３つの異なる免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、４つの免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、複数の免疫チェックポイント阻害剤を含む。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２７阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２８阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ４０阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ４８阻害剤を含む。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ７０阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ８０阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ８６阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ１２２阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ１３４阻害剤を含む。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ１３７阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ１３７Ｌ阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ１５４阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２４４阻害剤を含む。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２５２阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２５５阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２７３阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２７４阻害剤を含む。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２７５阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２７８阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ３５７阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＧＩＴＲＬ阻害剤を含む。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＢＴＮ２Ａ１阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＤＣ－ＳＩＧＮ阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＴＬ１Ａ阻害剤を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＤＲ３阻害剤を含む。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、及びＤＲ３の阻害剤、及びアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、及びアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストの任意の組み合わせを含む。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、アデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）アゴニストを含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）アゴニストを含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、アデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）アゴニストを含む。

チェックポイント阻害剤、又はそれらを含む薬学的組成物は、製剤の正確な特質及び投与の所望の結果に応じて、異なる様式で眼に投与することができる。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、例えば、局所点眼剤若しくは軟膏によって、結膜嚢内に埋め込まれた又は強膜に隣接して若しくは眼内に埋め込まれた、薬学的薬物送達スポンジのような徐放性装置によって、あるいは眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、硝子体内、又は小管内注射によって、眼に直接送達される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される投与方法は、本明細書に開示される薬学的組成物を、例えば、局所点眼剤若しくは軟膏によって、結膜嚢内に埋め込まれた又は強膜に隣接して若しくは眼内に埋め込まれた、薬学的薬物送達スポンジのような徐放性装置によって、あるいは眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、硝子体内、又は小管内注射によって、眼に直接送達する。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内注射、非経口、経口、経皮、直腸、又は経鼻送達によって全身的に投与される。いくつかの実施態様では、本明細書で開示される投与方法は、例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内注射、非経口、経口、経皮、直腸、又は経鼻送達によって、本明細書で開示される薬学的組成物を送達する。

薬学的組成物は、眼の薬物投与に適した任意の形態、例えば、局所投与に適した剤形、点眼剤若しくは眼洗浄剤としての投与のための溶液又は懸濁液、軟膏、ゲル、クリーム、リポソーム分散液、コロイド微粒子懸濁液などで投与することができる。薬学的組成物は、眼球インサート、例えば、任意選択で生分解性の制御放出ポリマーマトリックスでも投与することができる。眼球インサートは、結膜、強膜、毛様体扁平部、前眼部、又は後眼部に埋め込まれる。インプラントは、眼表面への製剤の制御放出、典型的には長期間にわたる徐放を提供する。いくつかの実施態様では、製剤は、一般に安全と見なされる天然に存在する成分（「ＧＲＡＳ」）で完全に構成されている。

薬学的に許容可能な担体は、製剤化の目的に有用であり、本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤の新規で有用な特性に実質的に影響を及ぼさない多種多様な非活性成分を含み得る。「薬学的に許容される」又は「眼科的に許容される」成分とは、生物学的又は他の方法で望ましくないことはない成分を意味し、すなわち、その成分は、チェックポイント阻害剤の眼科用製剤に組み込まれ、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、それが含まれる製剤組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用したりすることなく、患者の眼に局所投与され得る。用語「薬学的に許容される担体」が薬理活性剤以外の成分を指すために使用される場合、その成分が毒性学的及び製造試験の要求基準を満たしているか、又は米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれていることを意味する。

本明細書に開示される薬学的組成物は、任意選択で、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒及び粘度構築剤を含むがこれらに限定されない様々な他の成分を含む。少なくとも部分的に水性である担体は、増粘剤、等張剤、緩衝剤、及び防腐剤を含むことができるが、そのような添加物が製剤の他の成分のいずれとも不利な方法で相互作用しないことを条件とする。

適切な増粘剤は、眼科用製剤の当業者に公知であり、例として、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピル－メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）などのセルロース系ポリマー、並びにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸又はその塩（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）、及び一般に「カルボマー」と呼ばれる架橋アクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーとしてＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能）などの他の膨潤性親水性ポリマーが挙げられる。いくつかの実施態様では、任意の増粘剤の量は、約１５ｃｐｓから２５ｃｐｓの範囲の粘度が提供されるようなものであり、なぜなら、前述の範囲の粘度を有する溶液は、一般に眼における製剤の快適性及び保持の両方に最適であると考えられるからである。

溶液の浸透圧が涙液の浸透圧から２～３％以上逸脱しないこと、製剤のｐＨが約６．５から約８．０の範囲、好ましくは約６．８から約７．８の範囲、最適には約７．４のｐＨに維持されることを条件として、眼科用製剤で一般的に使用される任意の適切な等張剤及び緩衝剤を使用することができる。好ましい緩衝剤には、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムなどの炭酸塩が含まれる。

いくつかの実施態様では、等張化剤を使用して、組成物の張性を、好ましくは眼科用組成物用の自然の涙の張性に調整することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース及び／又はマンニトールが、生理的張度に近づけるために組成物に添加される。このような等張化剤の量は、添加する特定の薬剤によって異なる。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、最終組成物が約１５０～４５０ｍＯｓｍ、又は約２５０～３５０ｍＯｓｍの眼科的に許容される浸透圧を有するようにするのに十分な量の等張化剤を有する。

製剤と共に使用される薬学的眼科用担体は、当業者に知られている広範囲のタイプのものであり得る。例えば、製剤は、任意選択で点眼液又は懸濁液として提供され、この場合担体は少なくとも部分的に水性である。任意選択的に、製剤は軟膏であり、この場合薬学的に許容される担体は軟膏基剤を含む。本明細書の好ましい軟膏基剤は、体温に近い融点又は軟化点を有し、眼科用調製物で一般的に使用される任意の軟膏基剤が有利に使用される。一般的な軟膏基剤には、ワセリン及びワセリンと鉱油の混合物が含まれる。

製剤は、任意選択的に、ヒドロゲル、分散液、又はコロイド懸濁液として調製される。「ヒドロゲル」として当技術分野で言及される製剤が、「増粘」溶液又は懸濁液と呼ばれる製剤よりも高い粘度を典型的に有することを除いて、ヒドロゲルは、適切な増粘剤として上記に記載されたものなどの膨潤性のゲル形成ポリマー（すなわち、ＭＣ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＮａＣＭＣ、ＰＶＡ、又はヒアルロン酸若しくはその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）を組み込むことによって形成される。このような予め形成されたヒドロゲルとは対照的に、製剤はまた、眼への適用に続いてｉｎｓｉｔｕでヒドロゲルを形成するように調製され得る。このようなゲルは、室温では液体であるが、体液と接触させた場合など、より高温でゲル化する（したがって、「熱可逆性」ヒドロゲルと呼ばれる）。この特性を付与する生体適合性ポリマーには、アクリル酸ポリマー及び共重合体、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド誘導体、並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのＡＢＡブロック共重合体（慣例的に「ポロキサマー」と呼ばれ、ＢＡＳＦ－ＷｙａｎｄｏｔｔｅからＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の商品名で入手可能）が含まれる。製剤はまた、分散液又はコロイド懸濁液の形態で調製することができる。好ましい分散液はリポソームであり、その場合、製剤は「リポソーム」、交互の水性区画及び脂質二重層から構成される微視的小胞内に封入される。コロイド懸濁液は一般に、微小粒子、すなわち、マイクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、又はナノカプセルから形成され、ここで、マイクロスフェア及びナノスフェアは一般に、製剤が捕捉され、吸着され、又は他の方法で含まれるポリマーマトリックスのモノリシック粒子であり、一方マイクロカプセル及びナノカプセルでは、製剤は実際にカプセル化される。これらの微粒子に対するサイズの上限は、約５μｍから約１０μｍである。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、長期間にわたって製剤の制御放出を提供する無菌の眼球インサートに組み込まれる。いくつかの実施態様では、期間は、結膜、強膜、又は毛様体扁平部、又は前眼部若しくは後眼部へのインサートの移植後、約１２時間から６０日、場合によっては最大１２か月以上の範囲である。眼球インサートの１つのタイプは、拡散及び／又はマトリックス分解を通して製剤を眼に徐々に放出するモノリシックポリマーマトリックスの形態のインプラントである。いくつかの実施態様では、インサートのポリマーは完全に可溶性及び／又は生分解性であるため、インサートの除去は不要である。これらのタイプのインサートは当技術分野で周知であり、コラーゲン、ポリビニルアルコール、又はセルロースポリマーなどの水膨潤性のゲル形成ポリマーから構成することができる。

いくつかの実施態様では、本製剤を送達するために使用されるインサートは、チェックポイント阻害剤が、インプラントからの阻害剤の徐々の拡散を可能にする透過性ポリマー膜の内部に封入された中央リザーバ内に含有される拡散インプラントを含む。いくつかの実施態様では、浸透圧インサートが使用される。浸透圧インサートは、眼への適用及びその後の涙液の吸収に続くインプラント内の浸透圧の増加の結果として製剤が放出されるインプラントである。

当業者は、用語「制御放出」とは、薬剤の放出が即時ではない、薬剤含有製剤又はその画分を意味することを理解するであろう。この用語は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)で定義されている「非即時放出」と互換的に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される用語「制御放出」は、「遅延放出」製剤ではなく「徐放」製剤を指す。いくつかの実施態様では、用語「徐放」は、その従来の意味で使用され、長期間にわたって薬剤の徐々の放出を提供する製剤を指す。

いくつかの実施態様では、眼科用製剤は局所的に投与される。任意で、局所眼科用製品は、複数回投与の形態で包装される。したがって、使用中の微生物汚染を防ぐために防腐剤が必要となる場合がある。適当な防腐剤には、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム－１、又は当業者に公知の他の薬剤が含まれる。このような防腐剤は、典型的には、０．００１から１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。単位用量の組成物は無菌であるが、通常は保存されない。したがって、このような組成物は、一般に、防腐剤を含まないであろう。しかしながら、眼科用組成物は、好ましくは防腐剤を含まず、単位用量形態で包装されている。

本明細書で使用される場合、「眼投与」とは、眼に薬物を局所的に投与するための任意の方法を指す。当業者は、最も適切な投与方法が、投薬される眼の領域に依存することを理解するであろう。結膜、角膜、前房、及び虹彩は通常、局所療法によく反応する。眼瞼は局所療法で処置することができるが、より頻繁に全身療法を必要とする。ほとんどの局所薬物は後眼部に浸透しないため、後眼部は通常全身療法を必要とする。眼球後及び眼窩組織は全身的に処置される。

結膜下又はテノン嚢下は、薬物吸収と接触時間の両方を増加させることがある。薬物は両方とも注射の入口穴から角膜上に漏れ、強膜を通って眼球内に拡散する。コルチコステロイドのような溶解度の低い薬物は、数日から数週間続く薬物の貯蔵庫を提供し得る。テノン嚢下注射では、部位あたり約０．５ｍＬが通常安全で効果的である。

眼球後薬物療法が治療に用いられることはまれである。眼球後組織は局所麻酔で麻酔することができる。眼窩内に薬物を注入する場合は常に、薬物が血管、視神経、又は眼窩孔のいずれかに不注意に注入されないように細心の注意を払わなければならない。

いくつかの実施態様では、後眼部治療のため、及び前眼部の局所治療を補完するために全身薬物療法が必要である。血液眼球関門は、親油性の低い薬物の吸収を制限することができるが、炎症は、最初はより高い薬物濃度を部位に到達させるであろう。眼が治癒し始めると、これらの障壁は再び効果的になり、さらなる薬物の浸透を制限することができる。

いくつかの実施態様では、眼投与は結膜下投与を含む。いくつかの実施態様では、眼投与は硝子体内投与を含む。いくつかの実施態様では、眼内投与は眼球後投与を含む。いくつかの実施態様では、眼投与は前房内投与を含む。いくつかの実施態様では、眼投与は、その投与経路のいずれかの組み合わせを含む。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、角膜、房水、虹彩、強膜、及び網膜を含むが、これらに限定されない眼組織又はコンパートメントと接触する。用語「付属器」は、臓器の付属物として一般的な用語で定義される。眼の場合、付属器は、眼表面と直接接触しているが、定義上は眼表面によって構成されていないいくつかの組織又は表面を定義する。例示的な付属器組織には、眼瞼、涙腺、及び外眼筋が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、皮膚、皮下組織、眼輪筋、眼窩隔膜、瞼板、眼瞼結膜、及びマイボーム腺を含む眼瞼構造に接触する。付属器組織には、眼窩部と眼瞼部を含む涙腺の全ての細区画、並びにこれらの腺が接触する全ての組織が含まれる。付属器組織のこのカテゴリーに属する外眼筋には、上直筋及び下直筋、外側直筋及び内側直筋、並びに上斜筋及び下斜筋が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施態様では、本明細書に開示される方法は、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物の全身投与を含む、対象における眼の炎症状態を処置するための方法である。

薬学的組成物に使用される投与量は、眼の炎症状態を除去又は改善するのに必要な有効量、又はそれらを防止するのに必要な有効量に応じて変化するであろう。いくつかの実施態様では、約０．０１μｇ、約０．０２μｇ、約０．０３μｇ、約０．０４μｇ、約０．０５μｇ、約０．０６μｇ、約０．０７μｇ、約０．０８μｇ、約０．０９μｇ、約０．１μｇ、約０．５μｇ、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約１１μｇ、約１２μｇ、約１３μｇ、約１４μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、又は約１００μｇの免疫チェックポイント阻害剤が投与ごとに送達される。いくつかの実施態様では、０．０１μｇ未満の免疫チェックポイント阻害剤が投与ごとに送達される。いくつかの実施態様では、１００μｇを超える免疫チェックポイント阻害剤が投与ごとに送達される。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、投与あたり約０．０１～０．０５μｇの投与量範囲で投与される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、投与あたり約０．０５～０．５μｇの投与量範囲で投与される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、投与あたり約０．５～５μｇの投与量範囲で投与される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、投与あたり約５～５０μｇの投与量範囲で投与される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、投与あたり約５０～１００μｇの投与量範囲で投与される。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、約０．０１μｇ／ｍｌ、約０．０５μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ、約０．２μｇ／ｍｌ、約０．３μｇ／ｍｌ、約０．４μｇ／ｍｌ、約０．５μｇ／ｍｌ、約０．６μｇ／ｍｌ、約０．７μｇ／ｍｌ、約０．８μｇ／ｍｌ、約０．９μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ、約２μｇ／ｍｌ、約３μｇ／ｍｌ、約４μｇ／ｍｌ、又は約５μｇの濃度で投与される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、０．０１μｇ／ｍｌより低い濃度で投与される。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、５μｇ／ｍｌより高い濃度で投与される。

硝子体内注射として投与される場合、いくつかの実施態様では、約０．１ｍｌ、約０．５ｍｌ、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、約７ｍｌ、約８ｍｌ、約９ｍｌ、約１０ｍｌ、約２５ｍｌ、又は約５０ｍｌの眼科用組成物が眼に注射される。いくつかの実施態様では、０．１ｍｌ未満の眼科用組成物が眼に注射される。いくつかの実施態様では、５０ｍｌ超の眼科用組成物が眼に注射される。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は１回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は２回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は３回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は４回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は６回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は７回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は８回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は９回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は１０回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、複数回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、治療効果を達成するまで複数回投与される。

いくつかの実施態様では、薬学的組成物は周期的に投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は毎日投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、約１週間に１回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は１週間に２回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、約１か月に１回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、約３か月ごとに投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、約１年に２回投与される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、約１年に１回投与される。

実施例１：一般的な方法
緑内障マウスモデル。以下の実験では、２種類の緑内障マウスモデルを用いた。最初のモデルにおいて、高眼圧はポリスチレン微粒子を注射することにより成体Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに誘発された。まず、マウスにケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（１２ｍｇ／ｋｇ）の混合物を腹腔内注射して麻酔した。次に、マウスの右角膜の中央に小さな穿刺を３０Ｇの針で切開した次に、直径１５μｍのポリスチレン粒子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡ）３～４ｍｌを、ガラス製マイクロインジェクターによって５ｘ１０^６／ｍｌの濃度で眼の右前房に注入した。同様の方法で３～４ｍｌのＰＢＳを左前房に注射することにより、左眼を対照として使用した。

２番目の緑内障モデルでは、トランスジェニックマウスＤＢＡ／２Ｊ（ＳｅｃａｎｏＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．）において、生後６か月から高眼圧が自然発生した。

急性視神経虚血のモデル。急性眼虚血は前房灌流法により誘発された。３０Ｇの静脈内注入針を使用して、鼻側角強膜縁下部の前房に穿刺を行った。針を固定したら、それを介して生理食塩水を注射した。眼圧は急速に８０ｍｍＨｇ（すなわち、１１４ｃｍＨ２Ｏ、１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）に達し、その圧力は１時間維持された。

ブドウ膜炎のモデル。ＨＳ‐ＡｇＰ３５凍結乾燥粉末を４ｍｇ／ｍＬ濃度で溶解し、等量の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）と混合し、完全に乳化した。ルイスマウスを抱水クロラールで麻酔し、次いで０．１ｍｌのＨＳ－Ａｇ乳化物を各後脚パッド、各後肢、及び背中に皮下注射した。さらにＤＴＰワクチン０．１ｍＬを腹腔内注射した。マウスは、１週間間隔で２セットの記載された免疫化を受けた。２回目のＨＳ－Ａｇ免疫化の１日後、マウスに０．５μＬの４５０μｇ／ｍＬ腸チフス内毒素を眼の平らな硝子体部分に注射した。

糖尿病性網膜症のモデル。６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスにＳＴＺ（６０ｍｇ／ｋｇ）を３日間連続で腹腔内注射した。対照マウスに同容量のＰＢＳ緩衝液を腹腔内注射した。注射の１週間後に尾静脈から血液試料を採取した。２５０ｍｇ／ｄｌ又は１３．９ｍＭを超える血糖値は、糖尿病のモデリングが成功したことを示していた。その後、マウスを３か月間成長させた。

免疫チェックポイント阻害剤による処置。それぞれの疾患モデルを確立した後、マウスに、各例で示されているように、１μｇ／ｍｌの濃度の単一のチェックポイント阻害剤又はチェックポイント阻害剤の組み合わせのいずれかを２μｌ、眼の硝子体腔に注射した。

病理学的評価。マウスを屠殺した後、視神経と網膜のパッチを採取し、視神経損傷を評価した。視神経はカルノフスキー液で一晩固定した。視神経の横断切片を眼球の２ｍｍ後に得て、電子顕微鏡（ＥＭ４１０，Ｐｈｉｌｉｐｓ）で観察した。網膜パッチの場合、眼球を４％パラホルムアルデヒドで一晩固定した。網膜パッチと凍結切片を採取した。網膜神経節細胞（ＲＧＣ）をベータ３チューブリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識し、共焦点レーザー顕微鏡（ＯｌｙｍｐｕｓＦＶ１０００）を使用して記録した。

フローサイトメトリーは以下のプロトコールに従って実施した。ＲＣＧ又は血液由来リンパ球細胞を消化酵素を補充したＰＢＳ中でホモジナイズした。次いで、細胞を標識抗体（ＣＤ２５、Ｆｏｘｐ３、ＣＴＬＡ４、Ｎｒｐ１、ＣＤ７３、ＣＤ４５、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７、ＩＬ２１、ＴＧＦ－β、ＩＬ－１２、ＩＬ－６、ＩＬ－２、ＩＬ－２３、及びＩＬ－１０）とインキュベートした。ＣＤ４５ＲＯ＋／ＣＤ４５ＲＡ＋細胞比の決定のために、まず、ＣＤ４＋標識Ｔ細胞を末梢血から単離し、次いでそれらをＦＯＸＰ３発現に従って単離した抗ＦＯＸＰ３で標識し、細胞を抗ＣＤ４５ＲＯ及び抗ＣＤ４５ＲＡで標識した。

転写因子のＲＴ－ＰＣＲ検出は、以下のプロトコールに従って実施した。マウス網膜又は視神経由来のＲＮＡを、Ｔｒｉｚｏｌ法を使用して遠心分離によって抽出した。ＲＮＡ純度を測定し、ＲＮＡ濃度を算出した。ｃＤＮＡを逆転写キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して合成し、－２０℃で保存した。Ｔ－ｂｅｔ、ＲＯＲγｔ、ＢＣＬ６、ＦＯＸＰ３、及びＬＡＧ３のプライマー配列は、Ｇｅｎｅｂａｎｋ配列に従って設計された。蛍光増幅は、ＳＹＲＢ（登録商標）ＰｒｅｍｉｘＥｘＴａｑＴＭ及びＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒＰＣＲＡｍｐｌｉｆｉｅｒ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して実施した。

Ｔ細胞応答は、以下のプロトコールに従ってエリスポットにより試験した。主腹部静脈から５ｍｌの針で２ｍｌの血液試料を採取し、次いで抗凝固チューブに入れ、２０００ｒ／分で５分間遠心分離し、上清を１０μｌ除去した。抗原ＥＬＩＳＡキット（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）を使用してタンパク質発現を検出し、マイクロプレートリーダーで４１０ｎｍのシグナルを読み取った。

実施例２：緑内障モデルにおける免疫チェックポイント阻害剤の効果
目的：抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、及び抗ＣＤ８０抗体としての免疫チェックポイント阻害剤による処置が緑内障の症状を改善するかどうかを評価する。

方法：緑内障は、ポリスチレン微粒子を眼に注射することにより、成体Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに誘発された。抗ＣＤ２８抗体；抗ＣＤ８６抗体；抗ＣＤ８０抗体；抗ＣＤ８０抗体と抗ＣＤ２８抗体の組み合わせ；抗ＣＤ８６抗体と抗ＣＤ２８抗体の組み合わせ；並びに抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８６抗体、及び抗ＣＤ８０抗体の組み合わせを、微粒子の注射直後に、マウスの眼の硝子体腔に注射した（処置あたり５匹のマウス）。対照としてＩｇＧを注射した。８週間後に、網膜神経節細胞損傷及び視神経軸索損傷が観察された。方法の説明は、実施例１に見出すことができる。

結果：抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、又は抗ＣＤ８０抗体を注射された緑内障マウスでは、ベータ３チューブリン染色によって明らかにされるように、ＩｇＧを注射されたマウスと比較してＲＧＣ喪失が減少していた（図１Ａ）。同様に、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、又は抗ＣＤ８０抗体を注射されたマウスでは、Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ染色によって明らかにされるように、ＩｇＧを注射されたマウスと比較して軸索喪失が減少していた（図１Ｂ）。抗ＣＤ８０と抗ＣＤ２８；抗ＣＤ８６と抗ＣＤ２８；又は抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、及び抗ＣＤ８０の併用注射は、ＲＧＣに対する保護効果を増強した（図１Ｃ）。

結論：本実験は、免疫チェックポイント阻害剤がＲＧＣと視神経軸索に対する緑内障の持続的損傷を効果的に低減できることを実証する。この実験はさらに、チェックポイント阻害剤は併用されると相乗的な治療効果を有することを示している。

実施例３：緑内障の第２のモデルにおける免疫チェックポイント阻害剤効果の検証
目的：緑内障の第２のマウスモデルを使用して、免疫チェックポイント阻害剤が緑内障を改善することを検証する。

方法：生後６か月で、高眼圧のＤＢＡ／２Ｊトランスジェニックマウスを無作為に５匹ずつの群に分け、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、及び抗ＣＤ８０抗体、又はＩｇＧを７～１０日間隔で眼の硝子体腔に投与した。網膜神経節細胞（ＲＧＣ）損傷及び視神経軸索損傷、並びにＣＤ４＋Ｔ細胞比を観察した。３か月齢のマウスの各群のデータを対照として使用した。マウスの半数は８か月齢で屠殺され、残りの半分は１２か月齢で屠殺された。方法の説明は、実施例１に見出すことができる。

結果：抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、又は抗ＣＤ８０抗体を注射されたマウスでは、ベータ３チューブリン染色によって明らかにされるように、８か月齢及び１２か月齢の両方で、ＩｇＧを注射されたマウスと比較してＲＧＣ喪失が減少していた（図１Ｄ）。

さらに、ＣＤ４／ＩＦＮγ Ｔ細胞比は、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、及び抗ＣＤ８０抗体で処置したＤＢＡ／２Ｊマウスでは、８か月目と１２か月目の両方でＩｇＧを注射した群と比較して有意に減少した（図１Ｅ及び１Ｆ）。

結論：免疫チェックポイント阻害剤は、異なるマウスモデルにおいて緑内障症状を改善する。ＣＤ４＋／ＩＦＮγ＋Ｔ細胞比の低下は、免疫チェックポイント阻害剤が緑内障に関連する炎症反応を効果的に低減させ、異常なＴ細胞活性化を調節し、それによって網膜と視神経を保護し、緑内障の損傷を回復させることを示している。

実施例４：免疫チェックポイント阻害剤は、緑内障に関連する炎症反応を抑制する
目的：免疫チェックポイント阻害剤が緑内障の症状を改善する作用機序を解明する。

方法：緑内障は、微粒子注射により成体Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに誘発された。抗ＣＤ２８又は抗ＣＤ８６抗体又はＩｇＧを、マウスの眼の硝子体腔に注射した。注射の１週間後、末梢血及び脾臓を採取し、フローサイトメトリー又はエリスポットのいずれかによって細胞を分析した。ＣＤ４＋、ＩＦＮγ＋、ＩＬ－４＋、ＩＬ－１７＋細胞の濃度をフローサイトメトリーで測定した。記憶Ｔ制御性（ｍＴｒｅｇ）細胞と原始Ｔｒｅｇ細胞の比率を解明するために、ＣＤ４５ＲＯ＋／ＦＯＸＰ３＋及びＣＤ４５ＲＡ＋／ＦＯＸＰ３＋細胞の濃度を測定した。まず、末梢血を単離して抗ＣＤ４抗体で標識し、次にＣＤ４＋標識Ｔ細胞を単離し、さらに抗ＦＯＸＰ３及び抗ＩＬ１７抗体で標識し、次にＦＯＸＰ３＋（Ｔｒｅｇ）細胞を単離し、さらに抗ＣＤ４５ＲＯ及び抗ＣＤ４５ＲＡで標識してｍＴｒｅｇ細胞の濃度を評価した。Ｔ細胞の濃度は、エリスポットにより脾臓でさらに測定された。方法の説明は、実施例１に見出すことができる。

結果：抗ＣＤ２８抗体の注射により、末梢血中のＩＦＮ－γ、ＩＬ－４、及びＩＬ－１７陽性細胞の濃度が低下し、循環するＴｈ１、Ｔｈ２、及びＴｈ１７ＣＤ４＋Ｔ細胞の低減を示している（図２Ａ）。ｍＴｒｅｇ／原始Ｔｒｅｇ比を分析するために、末梢血細胞をＣＤ４で標識し（図２Ｂ）、その発現に従って単離した。次いで、ＣＤ４＋細胞をＦＯＸＰ３及びＩＬ－１７で標識し（図２Ｃ）、ＦＯＸＰ３発現に従って単離した。ＦＯＸＰ３＋単離細胞をＣＤ４５ＲＯ及びＣＤ４５ＲＡで標識した（図２Ｄ）。抗ＣＤ２８抗体と抗ＣＤ８６抗体の両方を注射すると、ＣＤ４＋Ｔ細胞の末梢濃度が低下し（図２Ｅ）、ＣＤ４５ＲＡ＋細胞に対するＣＤ４５ＲＯ＋の比率が低下したことから（図２Ｆ）、免疫チェックポイント阻害剤で処置された緑内障マウスにおけるｍＴｒｅｇ細胞の濃度の低下を示している。これらの観察は、抗ＣＤ２８による処置の３日後、１週間後、及び４週間後の緑内障マウスの脾臓におけるＣＤ４＋Ｔ細胞の濃度の低下によって検証された（図２Ｇ）。

結論：本実験は、免疫チェックポイント阻害剤が、緑内障に関連するＴ細胞媒介炎症反応を効果的に低減させることを実証する。

実施例５：緑内障に対するさらなる免疫チェックポイント阻害剤の効果
目的：さらなる免疫チェックポイント阻害剤が緑内障改善効果を有するか否かを検証する。

方法：緑内障は成体Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに誘発された。ＣＤ４０、ＣＤ１５４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ１２２、ＣＤ４８、ＣＤ２７８、ＣＤ２７５、ＣＤ３５７、ＣＤ２７９、ＣＤ１３４、ＣＤ２５５、若しくはＣＤ２４４を標的とする抗体、又はＩｇＧ、アデノシン、又はＡ２ａＲアゴニストの２μｌを、週１回、０．２μｇ／ｍｌの濃度で眼の硝子体腔に投与した。８週間後に、網膜神経節細胞損傷及び視神経軸索損傷が観察された。方法の説明は、実施例１に見出すことができる。

結果：ＣＤ４０、ＣＤ１５４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ１２２、ＣＤ４８、ＣＤ２７８、ＣＤ２７５、ＣＤ３５７、ＣＤ２７９、ＣＤ１３４、ＣＤ２５５、又はＣＤ２４４を標的とする抗体を注射したマウスは、ベータ３チューブリン染色によって明らかにされたように、ＩｇＧを注射したマウスと比較してＲＧＣ喪失が減少していた（図３Ａ）。同様に、アデノシン又はＡ２ａＲを注射されたマウスでは、対照と比較してＲＧＣ喪失が減少していた（図３Ｂ）。このような改善効果は、アデノシンとＡ２ａＲを抗ＣＤ２８抗体と同時注射した場合、より顕著であった（図３Ｂ）。

結論：試験された全ての免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＧＣ喪失などの緑内障の症状を改善するために使用することができる。

実施例６：急性視神経虚血における免疫チェックポイント阻害剤の効果
目的：免疫チェックポイント阻害剤が急性視神経虚血を改善するかどうかを評価する。

方法：急性視神経虚血は、前房灌流法により成体Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに誘発された。２４時間後、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、及び抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２７、又は抗ＣＤ７０抗体、又はＩｇＧが眼の硝子体腔に注射された。４週間後に、マウスの網膜神経節細胞損傷及び視神経軸索損傷が観察された。方法の説明は、実施例１に見出すことができる。

結果：抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２７、又は抗ＣＤ７０抗体を注射されたマウスでは、ベータ３チューブリン染色によって明らかにされるように、ＩｇＧを注射されたマウスと比較してＲＧＣ喪失が減少していた（図４Ａ）。同様に、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２７、又は抗ＣＤ７０抗体を注射されたマウスでは、ＩｇＧを注射されたマウスと比較して、Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ染色によって明らかにされるように、軸索喪失が減少していた（図４Ｂ）。さらに、抗ＣＤ２７と抗ＣＤ２８、又は抗ＣＤ７０と抗ＣＤ８６の併用注射は、ＲＧＣ（図４Ａ）及び軸索喪失（図４Ｂ）に対する保護効果を増強した（図４Ｂ）。

結論：本実験は、免疫チェックポイント阻害剤が急性視神経虚血後の視神経及び網膜損傷を効果的に低減できることを実証する。

実施例７：ブドウ膜炎モデルにおける免疫チェックポイント阻害剤の効果
目的：免疫チェックポイント阻害剤がブドウ膜炎症状を改善するかどうかを評価する。

方法：ブドウ膜炎は、ＨＳ‐ＡｇＰ３５による免疫化により成体Ｌｅｗｉｓマウスに誘発された。ＨＳ－ＡｇＰ３５免疫化の直後に、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２７８、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ１５４、又は抗ＣＤ１２２抗体、又はＩｇＧを眼の硝子体腔に注射した。ブドウ膜炎の臨床徴候に従って臨床スコアを算出した（表２）。４週後、マウスのＲＧＣ損傷及び視神経軸索損傷を観察した。ＲＧＣはフローサイトメトリーにより評価した。方法の説明は、実施例１に見出すことができる。

結果：抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、及び抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２７８、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ１５４、又は抗ＣＤ１２２抗体を注射したマウスは、ＩｇＧを注射したマウスよりも臨床スコアが低く、臨床徴候が少ないことを示し（図５Ａ）、免疫チェックポイント阻害剤がブドウ膜炎に関連する眼内炎症反応を低減したことを示している。

ＣＤ２８抗体注射群と対照群の網膜細胞をフローサイトメトリーで分析した。ブドウ膜炎マウスの眼には多数の炎症細胞（ＣＤ４／ＩＦＮ－γ陽性細胞）が凝集し（図５Ｂ）、緑内障マウス群とＩｇＧ注射群において炎症細胞数と炎症因子ＩＦＮ－γの有意な増加が検出された。抗ＣＤ２８抗体による処置は、ＩＦＮ－γ分泌Ｔ細胞の濃度を減少させた（図５Ｂ及び５Ｃ）。

結論：本実験は、免疫チェックポイント阻害剤がブドウ膜炎に関連する症状と炎症を効果的に低減できることを実証する。

実施例８：糖尿病網膜症における免疫チェックポイント阻害剤の効果

目的：免疫チェックポイント阻害剤が糖尿病網膜症の症状を改善するかどうかを評価する。

方法：糖尿病網膜症は、ＳＴＺの腹腔内注射により成体Ｃ５７ＢＬ／６マウスに誘発された。抗ＣＤ２７抗体又は抗ＣＤ２８抗体を眼の硝子体腔に注射した。抗体は週２回、３か月間注射した。ＩｇＧを対照として使用した。視覚機能は３か月の終了時にＥＲＧで測定した。その後、マウスを屠殺し、網膜細胞をフローサイトメトリーに供した。方法の説明は、実施例１に見出すことができる。

結果：糖尿病マウスへの抗ＣＤ２７抗体又は抗ＣＤ２８抗体の注射は、ＩｇＧ注射と比較してＥＲＧのａ波（図６Ａ）及びｂ波（図６Ｂ）の振幅を有意に増加させ、免疫チェックポイント阻害剤が糖尿病性網膜症の視覚機能を効果的に高めることを示している。

糖尿病マウスの眼には多数の炎症細胞が凝集していた。抗ＣＤ２７抗体及び抗ＣＤ２８抗体による処置は、ＣＤ４＋／ＩＦＮ－γ＋Ｔ細胞の増殖を阻害した（図６Ｃ）。

増殖性糖尿病性網膜症の中期及び後期は、多くの場合、多数の新生血管の成長を伴う（図６Ｄ、矢印で示す）。新生血管の成長の抗ＣＤ２８抗体による処置（図６Ｄ）。

結論：本実験は、免疫チェックポイント阻害剤が糖尿病性網膜症に関連する視覚障害及び他の症状を改善することを実証する。

Claims

眼の炎症状態を処置するための組成物の調製における使用のための、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストを含む免疫チェックポイント阻害剤。
前記免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体若しくはその結合断片、小分子、又は前記免疫チェックポイントに結合するペプチドを含む、請求項１に記載の免疫チェックポイント阻害剤。
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８６、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ１５４、抗ＣＤ１３７、抗ＣＤ１３７Ｌ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ１２２、抗ＣＤ４８、抗ＣＤ２７８、抗ＣＤ２７５、抗ＣＤ３５７、抗ＣＤ２７９、抗ＣＤ１３４、抗ＣＤ２５５、若しくは抗ＣＤ２４４抗体、又はアデノシンから選択される、請求項１又は２に記載の免疫チェックポイント阻害剤。
前記免疫チェックポイント阻害剤が、バリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、ニボルマブ、ベラタセプト、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＳＩＳ１９２１１、ＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチン、４ＳＣＡＲ１９、４ＳＣＡＲ７０、アバタセプト、アカラブルチニブＩＳＩＳ９１３３、抗胸腺細胞免疫グロブリン、デニロイキンジフチトクス、ＡＦＴＶａｃ、ＧＢＲ８３０、ＢＭＳ－６６３５１３、イピリムマブ、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチン、ルプリズマブ、ＡＭＧ３８６、ＪＴＸ－２０１１、ＴＲＸ－５１８、アルファ－Ｄ－マンノース、アデノシン、若しくはＩＢ－ＭＥＣＡ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の免疫チェックポイント阻害剤。
前記眼の炎症状態が、緑内障、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、急性視神経虚血、角膜炎、強膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、眼内炎、喀痰蜂巣炎、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、前部虚血性視神経症、甲状腺眼症、視神経母体腫瘍、若しくは脈絡膜黒色腫、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の免疫チェックポイント阻害剤。
前記組成物が、眼投与のための製剤であり、前記眼投与が、結膜下投与、硝子体内投与、眼球後投与、若しくは前房内投与、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の免疫チェックポイント阻害剤。
前記組成物が、投与あたり約０．５～５μｇの免疫チェックポイント阻害剤の投与量範囲で投与されるように製剤化されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の免疫チェックポイント阻害剤。
前記組成物が、１回、又は所望の治療効果を達成するまで複数回投与されるように製剤化されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の免疫チェックポイント阻害剤。
前記処置が、周辺視野の喪失、視神経のカッピング、神経線維層の菲薄化、重度の片側の眼の痛み、炎症、曇った視野、吐き気と嘔吐、充血眼、腫れた眼、眼の肥大、光感受性、涙を含む症状を改善することを含み、あるいは体液中の免疫細胞若しくは免疫因子の濃度を低下させること、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の免疫チェックポイント阻害剤。
眼の炎症状態を処置するための組成物の調製における使用のための、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２２、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ２４４、ＣＤ２５２、ＣＤ２５５、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７８、ＣＤ３５７、ＧＩＴＲＬ、ＢＴＮ２Ａ１、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＴＬ１Ａ、若しくはＤＲ３のアンタゴニスト、又はアデノシンＡ１受容体（Ａ１ａＲ）、アデノシンＡ２受容体（Ａ２ａＲ）、若しくはアデノシンＡ３受容体（Ａ３ａＲ）のアゴニストを含む群から選択される少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせであって、ここで、前記免疫チェックポイントの組み合わせが、相乗的な治療効果を有する、組み合わせ。
前記免疫チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体若しくはその結合断片、小分子、又は前記免疫チェックポイントに結合するペプチドを含む、請求項１０に記載の少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ。
前記組み合わせが、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ８０抗体；抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ８６抗体；抗ＣＤ２８、抗ＣＤ８０、及び抗ＣＤ８６抗体；抗ＣＤ２８抗体及びアデノシン；抗ＣＤ２８抗体及びＡ２ａＲアゴニスト；抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ７０及び抗ＣＤ８５抗体、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２７９抗体、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２７３抗体、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ２７４抗体、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ２７９抗体、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ２７３抗体、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ２７４抗体、抗ＣＤ８０及び抗ＣＤ２７９抗体、抗ＣＤ８０及び抗ＣＤ２７３抗体、抗ＣＤ８０及び抗ＣＤ２７４抗体、抗ＣＤ８６及び抗ＣＤ２７９抗体、抗ＣＤ８６及び抗ＣＤ２７３抗体、又は抗ＣＤ８６及び抗ＣＤ２７４抗体を含む、請求項１０又は１１のいずれか一項に記載の少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ。
前記免疫チェックポイント阻害剤が、バリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、ニボルマブ、ベラタセプト、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＳＩＳ１９２１１、ＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチン、４ＳＣＡＲ１９、４ＳＣＡＲ７０、アバタセプト、アカラブルチニブＩＳＩＳ９１３３、抗胸腺細胞免疫グロブリン、デニロイキンジフチトクス、ＡＦＴＶａｃ、ＧＢＲ８３０、ＢＭＳ－６６３５１３、イピリムマブ、ＡＳＫＰ－１２４０、ＩＬ－２／ＣＤ４０Ｌ発現白血病ワクチン、ルプリズマブ、ＡＭＧ３８６、ＪＴＸ－２０１１、ＴＲＸ－５１８、アルファ－Ｄ－マンノース、アデノシン、若しくはＩＢ－ＭＥＣＡ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ。
前記眼の炎症状態が、緑内障、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、急性視神経虚血、角膜炎、強膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、眼内炎、喀痰蜂巣炎、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、前部虚血性視神経症、甲状腺眼症、視神経母体腫瘍、若しくは脈絡膜黒色腫、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ。
前記組成物が、眼投与のために製剤化された場合、前記眼投与が、結膜下投与、硝子体内投与、眼球後投与、若しくは前房内投与、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ。
前記組成物が、投与あたり約０．５～５μｇの組み合わせ免疫チェックポイント阻害剤の投与量範囲での投与のために製剤化されている、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ。
前記組成物が、１回、又は所望の治療効果を達成するまで複数回投与されるように製剤化されている、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ。
前記処置が、周辺視野の喪失、視神経のカッピング、神経線維層の菲薄化、重度の片側の眼の痛み、炎症、曇った視野、吐き気と嘔吐、充血眼、腫れた眼、眼の肥大、光感受性、涙を含む症状を改善することを含み、あるいは体液中の免疫細胞若しくは免疫因子の濃度を低下させること、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ。