JP2022504080A - ８－アミノイソキノリン化合物およびその使用 - Google Patents

８－アミノイソキノリン化合物およびその使用 Download PDF

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ビンチン ウェイ，
ブライアン チャン，
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ジョイ アリソン ドロブニック，
ルイス ジェー． ガザード，
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Abstract

Figure 2022504080000001
式（Ｉ）の３－カルボニルアミノ－８－アミノイソキノリン化合物；その変形、およびＨＰＫ１（造血系前駆キナーゼ１）阻害剤としてのそれらの使用が記載される。本化合物は、ＨＰＫ１依存性障害の処置、および免疫応答の増強に有用である。ＨＰＫ１の阻害方法、ＨＰＫ１依存性障害の処置方法、免疫応答の増強方法、および、３－カルボニルアミノ－８－アミノイソキノリン化合物の調製方法もまた記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月３日に出願された米国仮出願第６２／７４０，８９４号、および２０１９年７月３日に出願された米国仮出願第６２／８７０，５２９号の優先権の利益を主張するものであり、これらの出願の内容は、その全体が参照により組み込まれる。
がんを処置する腫瘍学者により使用される主要な処置様式は、外科切除、放射線治療、および古典的な化学治療薬である。残念ながら、外科切除は、多くのがん腫瘍または形態に対する、実現可能なオプションではない。更に、放射線治療および化学治療薬は、病気の細胞のみを標的にするわけではないが故に、健常な細胞を損傷してしまう。より特異的に腫瘍細胞を標的にする治療薬が、腫瘍細胞内での、抗原の腫瘍特異的発現、または、特異的タンパク質の不適切な発現もしくは活性化を利用することにより開発されているが、腫瘍細胞は変異しやすく、特異的に腫瘍細胞を標的にする薬剤に対して耐性を持つこととなり得る。
患者自身の免疫系を利用して、多くのがんが利用する免疫侵襲性方法を克服し、抗腫瘍免疫を増強させる新規のがん処置パラダイムが出現してきている。このような一方法は、通常、末梢性寛容を維持するように機能する免疫応答の負の制御因子を阻害して、腫瘍抗原が非自己要素として認識されることを可能にすることである。
造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、抗腫瘍免疫を増強することを標的可能な、樹状細胞活性化、ならびにＴおよびＢ細胞応答の負の制御因子の例である。ＨＰＫ１は、初期前駆体を含む造血細胞により、主に発現される。Ｔ細胞においては、Ｓｅｒ３７６にてＳＬＰ７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１－６９１）を、および、Ｔｈｒ２５４にてＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続を低下させることにより、ＨＰＫ１が負にＴ細胞の活性化を制御し、これにより、リン酸化ＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４－３－３タンパク質の動員がもたらされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体が放出される（Ｌａｓｓｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９－８５３）と考えられている。ＨＰＫ１もまた、プロスタグランジンＥ２に応答して活性化されることができ、これは多くの場合、腫瘍により分泌され、免疫系からの腫瘍細胞の逃亡に寄与している。
［課題を解決するための手段］
ＨＰＫ１の阻害剤である３－カルボニルアミノ－８－アミノイソキノリン化合物、これらの化合物を含有する組成物、ならびに、免疫応答の増強方法、およびがんなどのＨＰＫ１依存性障害の処置方法を開示する。
一態様において、本明細書で詳述するとおりの、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）を提供する。式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される担体または添加物を含む薬学的組成物もまた提供する。
別の態様において、対象の中でＨＰＫ１を、有効量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＨＰＫ１の阻害方法を提供する。免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強する方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた提供する。
更に、ＨＰＫ１依存性障害の処置方法であって、処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１依存性障害は、がん、例えば結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵がん、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌である。いくつかの実施形態において、方法は、化学療法剤を対象に投与することを更に含む。
ＨＰＫ１の阻害方法、免疫応答を増強する方法、または、がんなどのＨＰＫ１依存性障害の処置方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩もまた提供する。
本明細書で詳述する方法（例えば、がんなどのＨＰＫ１依存性障害の処置）における、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供する。
本明細書で詳述する方法（例えば、がんなどのＨＰＫ１依存性障害の処置）で使用するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供する。
ＨＰＫ１依存性障害を処置するためのキットであって、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で詳述するその任意の変形、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物；および使用のための取扱説明書を含む、キットもまた提供する。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形の作成方法を提供する。式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形の合成において有用な、化合物中間体もまた提供する。
ＨＰＫ１（造血前駆体キナーゼ１）の阻害剤または制御因子である、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などのこれらの変形、ならびにこれらの薬学的組成物を本明細書で開示する。そのために、化合物および組成物は、ＨＰＫ１により媒介される病気および疾患の処置に有用である。処置方法の一例は、がんを患う対象の場合である。化合物はがんと戦うために使用可能なだけでなく、免疫応答の増強を必要とする対象における免疫応答を増強するためにも有利に使用することができる。
本明細書にて開示する主題をここで、以下にてより完全に記載する。しかし、本明細書で説明する、本明細書にて開示する主題の多くの修正および他の実施形態が、前述の記載にて提示される教示の利益を有する、本明細書にて開示する主題が関係する当業者に想到されるであろう。したがって、本明細書にて開示する主題は、開示した特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図されるものと考えられるべきである。すなわち、本明細書で記載される主題は、あらゆる代替物、修正物、および等価物をカバーしている。組み込まれる文献、特許、および同様の資料のうちの１つ以上が、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、または矛盾する場合は、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖（即ち非分岐）もしくは分岐の一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ１－１０とは、１～１０個の炭素原子を意味する）。具体的なアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－２０アルキル」）、１～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－８アルキル」）、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－６アルキル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－６アルキル」）、または、１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル；例えば、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、少なくとも１つのオレフィン系不飽和の部位を有し（即ち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、かつ、指定された炭素原子数を有する不飽和直鎖（即ち非分岐）もしくは分岐の一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ２－１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）。アルケニル基は「ｃｉｓ」もしくは「「ｔｒａｎｓ」構成、あるいは、「Ｅ」もしくは「Ｚ」構成であることができる。具体的なアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－２０アルケニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－８アルケニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－６アルケニル」）、または、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル（またはビニル）、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロプ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、これらの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、指定された炭素原子数を有する、少なくとも１つのアセチレン系不飽和の部位を有する（即ち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有する）不飽和直鎖（即ち非分岐）もしくは分岐の一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ２－１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）。具体的なアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－２０アルキニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－８アルキニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－６アルキニル」）、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、例えばエチニル（またはアセチレニル）、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、これらの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルキレン」とは、アルキルと同じであるが、二価を有する残基を意味する。具体的なアルキレン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－６アルキレン」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－５アルキレン」）を有するもの、１～４個の炭素原子（「Ｃ１－４アルキレン」）、または１～３個の炭素原子（「Ｃ１－３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例としては、例えばメチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルキリデン」は、アルキルと同じ残基であるが、結合点で二価性を有し、二重結合を介して親構造に付着している。具体的なアルキリデン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－６アルキリデン）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－５アルキリデン」）を有するもの、１～４個の炭素原子（「Ｃ１－４アルキリデン」）、または１～３個の炭素原子（「Ｃ１－３アルキリデン」）を有するものである。アルキリデンの例としては、例えばメチリデン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨ－ＣＨ２－）、１－プロピリデン（＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３）、２－プロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、１－ブチリデン（＝ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、指定された炭素原子数を有する、非芳香族の飽和または不飽和環式一価炭化水素構造を意味する（即ち、Ｃ３－１０とは、３～１０個の炭素原子を意味する）。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、またはアダマンチルなどの複数の環で構成されることができるが、アリール基は除外する。１を超える環を含むシクロアルキルは、縮合している、スピロである、もしくは架橋している、またはこれらの組み合わせであることができる。具体的なシクロアルキル基は、３～１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３～８個の環状炭素原子（「Ｃ３－８シクロアルキル」）、または３～６個の炭素原子（「Ｃ３－６アルキニル」）を有する環式炭化水素である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロへプチル、ノルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）、または、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばナフチルもしくはアントリル）を有する、不飽和芳香族炭素環基を意味する。具体的なアリール基は、６～１４個の環状（即ち、環）炭素原子を有するもの（「Ｃ６－１４アリール」）である。少なくとも１つの環が非芳香族である１を超える環を有するアリール基を、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環位置にて親構造に結合している。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１～１４個の環状（即ち、環）炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、少なくとも１個の環状へテロ原子を有する、不飽和芳香族環状基を意味する。ヘテロアリール基は、１つの環（例えばピリジル、フリル）、または、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチエニル）を有することができる。具体的なヘテロアリール基は、１～１２個の環状（即ち、環）炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～６個の環状（即ち、環）ヘテロ原子を有する、５～１４員環；１～８個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、５～１０員環；ならびに、１～５個の環状炭素原子、ならびに、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、５、６、または７員環である。一変形において、ヘテロアリールとしては、１～６個の環状炭素原子、ならびに、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式芳香族の５、６、または７員環が挙げられる。別の変形において、ヘテロアリールとしては、１～１２個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式芳香環が挙げられる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基を、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置にて親構造に結合している。
本明細書で使用する場合、「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」とは、１つの環または複数の縮合環を有し、かつ、１～１４個の環状（即ち、環）炭素原子、および、例えば窒素、リン、硫黄、または酸素などの１～６個の環状（即ち、環）ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和非芳香族環状基を意味する。２つ以上の環を含む複素環は、縮合している、スピロである、もしくは架橋している、またはこれらの任意の組み合わせであることができる。縮合環系において、１つ以上の縮合環はシクロアルキルであることができる。具体的なヘテロシクリル基は、１～１３個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、３～１４員環；１～１１個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、３～１２員環；１～９個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、３～１０員環；１～７個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、３～８員環；ならびに、１～５個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、３～６員環である。一変形において、ヘテロシクリルとしては、１～２、１～３、１～４、１～５、または１～６個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄からから独立して選択される、１～２、１～３、または１～４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式３、４、５、６、または７員環が挙げられる。別の変形において、ヘテロシクリルとしては、１～１２個の環状炭素原子、ならびに、窒素、リン、酸素、および硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式非芳香環が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、および／またはヨードを意味する。「ハロアルキル」とは、同一でも異なっていてもよい１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、その化合物は、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いて言及することができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロであり得るが、必ずしも同じである必要はない、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換された、アリールおよびアルキルを意味する。故に、４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されているアルキル基は、「ペルハロアルキル」とも呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（－ＣＦ３）である。同様に「ペルハロアルコキシ」とは、ハロゲンが、炭化水素中の各Ｈにて生じ、アルコキシ基のアルキル部分を作製するアルコキシ基を意味する。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを意味する。
「オキソ」とは、部分＝Ｏを意味する。
「ジェミナル」とは、同じ原子に結合した２つの部分の関係を意味する。例えば、残基－ＣＨ２－ＣＲｘＲｙ－において、ＲｘおよびＲｙはジェミナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対するジェミナルなＲ基と呼ばれることがある。
「ビシナル」とは、隣接する原子に結合した２つの部分の関係を意味する。例えば、残基－ＣＨＲｘ－ＣＨＲｙ－において、ＲｘおよびＲｙはビシナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対するビシナルなＲ基と呼ばれることがある。
別に明記されない限り、「置換されていてもよい」とは、ある基が置換されていなくてもよく、または、その基に関して列挙された１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５個）の置換基（その置換基は同一であっても異なっていてもよい）により、置換されていてもよいことを意味する。一実施形態において、置換されていてもよい基は１個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は、２個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は、３個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は、４個の置換基を有する。いくつかの実施形態において、置換されていてもよい基は、１～２、１～３、１～４、または１～５個の置換基を有する。
本明細書にて、言葉「阻害剤」を用いることは、ＨＰＫ１の活性を阻害する分子を意味することが意図される。本明細書において、「阻害する」とは、標的酵素の活性を、阻害剤の不存在下におけるその酵素の活性と比較して低下させることを意味する。いくつかの実施形態において、用語「阻害する」とは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。別の実施形態において、「阻害する」とは、約５％～約２５％、約２５％～約５０％、約５０％～約７５％、または約７５％～１００％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。いくつかの実施形態において、「阻害する」とは、約９５％～１００％の、ＨＰＫ１活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の活性の低下を意味する。このような低下は、インビトロキナーゼアッセイを含む、当業者により認識可能であろう様々な技術を使用して測定することができる。
本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」または「ＨＰＫ１阻害剤」とは、ＨＰＫ１の生物活性（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化の際の、ＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）の１つ以上を低下させる、阻害する、または別様において減少させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを用いる拮抗作用は必ずしも、ＨＰＫ１活性の完全な除去を表すものではない。代わりに、活性は、例えば、適切な対照と比較して、ＨＰＫ１の活性の、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、または１００％の低下を含む、統計的に有意な量低下することができる。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を低下させる、阻害する、または別様において、減少させる。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させる、阻害する、または別様において、減少させる。本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。
「特異的アンタゴニスト」とは、関係のない標的の活性よりも、定義された標的の活性を低下させる、阻害する、または別様において減少させる剤を意図する。例えば、ＨＰＫ１特異的アンタゴニストは、ＨＰＫ１の少なくとも１つの生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。いくつかの実施形態において、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である。本明細書にて開示する化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであっても、またはなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。特定の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ、または他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
本明細書で使用されるとき、「処置」または「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。病気に起因する１つ以上の症状の低下、病気の程度の縮小、病気の安定化（例えば、病気の悪化の阻止もしくは遅延）、病気の蔓延（例えば、転移）の阻止もしくは遅延、病気の進行の遅延もしくは緩徐、病気状態の回復、病気の寛解（部分的もしくは完全にかかわらず）の提供、病気の処置に必要とされる１つ以上の薬物の用量の減少、別の医薬の効果の増強、病気の進行の遅延、生活の質の増加、および／または生存の延長。「処置」には、がんの病理学的結果の減少もまた包含される。本発明の方法は、これらの処置の態様のいずれか１つ以上を企図する。
本明細書で使用する場合、がんの進展を「遅延すること」とは、病気の進展を遅延、妨害、低速化、阻止、安定化、および／または延期させることを意味する。この遅延は、処置されている病歴および／または対象に応じて時間の長さが異なり得る。当業者に明らかであるように、十分または著しい遅延は、対象が病気を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。がんの進展を「遅延させる」方法は、方法を使用しないことと比較して、所与の時間枠における病気の進展の可能性を低下させる、かつ／または、所与の時間枠における病気の程度を低下させる方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の対象を使用する、臨床研究に基づく。がんの進展は、日常的な身体検査、乳房撮影、イメージング、または生検などの標準的な方法を使用して検出することができる。進展は、初期に検出不可能であり得る病気の進行もまた意味することができ、発生、再発、および開始を含む。
本明細書で使用する場合、「リスクのある」対象とは、がんの進展のリスクのある対象である。「リスクのある」対象は、検出可能な疾患を有しても、または有してなくてもよく、本明細書で記載される処置方法に先だって、検出可能な疾患を示しても、示さなくてもよい。「リスクのある」とは、対象が、１つ以上のいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、がんの進展と相関する測定可能なパラメータであり、本明細書で記載される。これらの危険因子の１つ以上を有する対象は、これらの危険因子を有しない対象よりも、がんが進展する可能性が高い。
本明細書で使用する場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む治療法を意味する。したがって、一態様において、本明細書で詳述する化合物、および別の化合物を含む併用療法が提供される。いくつかの変形において、併用療法は任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体もしくは添加物、非薬学的活性化合物、および／または不活性物質を含む。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、有効性および毒性のパラメータと組み合わせて、所与の治療形態で有効であるはずである、本発明の化合物のそのような量を意図する。当該技術分野において理解されるように、有効量は１回以上の用量であることができる、即ち、単回用量または複数回用量が、所望の処置エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療剤の投与との関連で考慮され得、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、所望または有益な結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。同時投与する化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の併用作用（例えば相加または相乗効果）により、任意に低くしてよい。様々な実施形態において、有効量の組成物または治療法は、（ｉ）がん細胞の数を減少させる；（ｉｉ）主要サイズを低下させる；（ｉｉｉ）がん細胞の、末梢器官への湿潤をある程度阻害、妨害、遅延する、好ましくは停止する；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（例えばある程度遅延し、好ましくは停止する）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）主要の発生および／もしくは再発を防止もしくは遅延する；ならびに／または、（ｖｉｉ）がんと関連する１つ以上の症状をある低度軽減することができる。様々な実施形態において、量は、がんの症状の１つ以上を緩和、軽減、低減、および／または遅延するのに十分である。
当該技術分野において理解されるように、「有効量」は１回以上の用量であることができる、即ち、単回用量または複数回用量が、所望の処置エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療剤、および化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与の文脈で考慮され得、１つ以上の他の剤と共に、望ましい、または有益な結果が達成され得る、または達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。
「治療に有効な量」とは、所望の治療アウトカムを生み出すの（例えば、がんの重症度もしくは期間の低下／減少、がんの重症度の安定化、または、がんの１つ以上の症状の除去）に十分な、化合物またはその塩の量を意味する。治療的使用に関して、有益なまたは望ましい結果としては例えば、病気の進展中に現れる合併症および中間の病理学的表現型を含む、病気により生じる１つ以上の（生化学的、組織学的、および／もしくは行動的）症状の低下、病気を患う対象の生活の質の増加、病気の処置に必要な他の医薬の用量の減少、別の医薬の増強効果、病気の進行の遅延、ならびに／または、患者の生残の延長が挙げられる。
「予防的有効量」とは、がんにかかりやすい対象、および／またはがんを進展し得る対象に投与されるときに、がんの１つ以上の将来的な症状の重症度を予防するまたは低下させるのに十分な、化合物、またはその薬学的に許容される塩の量を意味する。予防的使用に関して、有益なまたは望ましい結果としては例えば、リスクの除去もしくは低下、将来的な病気の重症度の低下、または、病気の開始の遅延（例えば、病気の将来的な進展の間に提示する、病気、その合併症、および中間の病理学的表現型の、生化学的、組織学的、および／または行動的症状の遅延）などの結果が挙げられる。
予防的有効量を含む、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アジュバント設定において対象に与えられ得ると理解されており、アジュバント設定とは、対象ががんの病歴を有し、一般に（ただし必ずしもそうではないが）手術（例えば外科切除）、放射線治療、および化学療法を含むがこれらに限定されない治療法に応答性である、臨床設定を意味する。しかし、がんの病歴が原因で、これらの対象は、がんの進展リスクがあると見なされる。「アジュバント設定」における処置または投与とは、処置の後続モードを意味する。
本明細書で使用する場合、「単位用量剤形」とは、単位用量として好適であり、各単位が、必要な医薬担体または添加物と共同して、所望の治療効果を生み出すように計算された、所定量の活性成分を含有する、物理的に個別の単位を意味する。単位用量剤形は、単一または併用療法を含有し得る。
本明細書で使用する場合、用語「制御放出」とは、薬剤の放出が即座のものでない、即ち、「制御放出」製剤を含み、投与が、薬剤の、吸収プールへの即座の放出をもたらさない、薬剤含有製剤またはその画分を意味する。この用語は、長期間にわたり薬剤化合物を徐々に放出するように設計された、デポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬剤化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性の溶解性、異なる水溶性の度合いなど）を有する、担体、ポリマー、またはその他の化合物と混合すること、および、その混合物を、所望の送達経路（例えば、コーティングしたカプセル、埋め込み型貯蔵容器、生分解性カプセルを含有する注射溶液など）に従い製剤化することを伴う、多種多様のドラッグデリバリーシステムを含むことができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」、または「薬理学的に許容される」とは、生物学的に、または別様において望ましくないものではない材料を意味し、例えば、材料を、あらゆる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または、それが含有される組成物のその他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または添加物は、毒性および製造試験で必要とされる基準を満たしているのが好ましく、かつ／または、米国食品医薬品局により準備された不活性成分ガイドに含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」とは、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくとも保持し、薬剤または医薬品として対象に投与可能なそれらの塩である。そのような塩としては例えば、以下が挙げられる：（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された；または、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成された酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、または有機塩基と配位するかのいずれかであるときに形成される塩。許容される有機塩基としてはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造工程にてｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離酸または塩基形態の、精製した本発明の化合物を、好適な有機または無機塩基または酸とそれぞれ、個別に反応させ、そのように形成した塩を、後続の精製中に単離することにより、調製することができる。
用語「添加物」とは、本明細書で使用する場合、薬剤または医薬品の製造で使用可能な不活性（ｉｎｅｒｔまたはｉｎａｃｔｉｖｅ）物質、例えば、本発明の化合物を活性成分として含有する錠剤を意味する。様々な物質が、非限定的に結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／封入助剤、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口的投与用溶液、咀嚼錠用材料、甘味料もしくは風味、懸濁／ゲル化剤、または湿潤造粒剤として使用される任意の物質を含む、用語「添加物」により包含され得る。結合剤としては例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティング材としては例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ；圧縮／封入材としては例えば、炭酸カルシウム、ブドウ糖、フルクトースｄｃ（ｄｃ－「直接圧縮可能な」）、蜂蜜ｄｃ、乳糖（無水物または一水和物；任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと組み合わされている）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸ナトリウムデンプンなどが挙げられ；クリームまたはローションとしては例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；潤滑剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ；咀嚼錠用材料としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテームまたはセルロースと組み合わせられている）などが挙げられ；懸濁／ゲル化剤としては例えば、カラギーナン、グリコール酸ナトリウムデンプン、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；湿潤造粒剤としては例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。ある場合には用語「添加物」と「担体」は互換的に使用される。
用語「対象」または「患者」とは、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を意味する。特定の実施形態において、対象はヒトまたはヒト患者である。
用語「異常細胞増殖」、「非制御細胞増殖」、および「増殖過剰疾患」は、本出願において同じ意味で用いられる。本明細書で使用する場合、「異常細胞増殖」とは、特に断りのない限り、通常の制御メカニズム（例えば、接触阻害の喪失）とは無関係な細胞増殖を意味する。
用語「がん」とは、非制御細胞増殖を特徴とする対象における条件を意味し、がん性細胞は、局部侵襲および／または非隣接部位への転移が可能である。本明細書で使用する場合、「がん細胞」、「がん性細胞」、または「腫瘍細胞」とは、この非制御細胞増殖および侵襲性を特徴とする細胞を意味する。用語「がん」は、癌、黒色腫、芽腫、肉腫、リンパ腫、および白血病のあらゆる形態を含むがこれらに限定されない、がんのあらゆる種類を包含し、膀胱がん、膀胱癌、脳腫瘍、乳がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、食道がん、子宮体がん、肝細胞癌、喉頭がん、肺がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎癌および甲状腺がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、脳室上衣腫、ユーイング肉腫、グリア芽腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、桿状がん、ならびに腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）を含むがこれらに限定されない。
「化学療法剤」とは、がんの処置で有用な化学化合物または生物学的製剤である。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミンなどのエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９－アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１など）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ－２８６；経口α－４インテグリン阻害剤のＣＤＰ３２３；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えばＮｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）などの抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシンならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびデオキシドクソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクシウリジンなどのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；フォリン酸；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略称）、ならびに、ＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵおよびフォリン酸と組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ｛（商標）｝）による処置レジメンの略称）などの、上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。
化学療法剤の更なる例としては、がんの成長を促進し得るホルモンの有効性を制御、低減、遮断、または阻害するために作用し、しばしば全身性または体全体の処置の形態にある「抗ホルモン剤」が挙げられる。それらはそれ自体がホルモンであってもよい。例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体制御物質（ＳＥＲＭ）が挙げられ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御物質（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制または閉じる機能を果たす剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、ならびにトリプトレリンなどの黄色形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤；ならびに、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタイン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などの、副腎にてエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。更に、このような定義の化学療法剤としては、クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）もしくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、接着性細胞増殖にて示唆されるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）など；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、および遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン剤；エルロチニブまたはセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えばＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義には、以下もまた含まれる：（ｉ）タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）などの腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；およびトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ、およびＨ－Ｒａｓなどの、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）などのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；ならびに（ｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体。
いくつかの実施形態において、化学療法剤は免疫療法薬である。本明細書で使用する場合、「免疫療法薬」とは、がんとの戦いを、特異的または非特異的に補助する、免疫系を増強させる化合物である。免疫治療薬としては、サイトカイン、インターロイキン（例えばＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１）、インターフェロン（例えばＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ）、ＧＭ－ＣＳＦ、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、イミキモド（ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標），Ｖａｌｅａｎｔ）などの、免疫系をブーストするモノクローナル抗体および非特異的免疫療法が挙げられる。化学療法剤として有用なモノクローナル抗体の非限定例としては、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標），Ｇｅｎｚｙｍｅ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標），Ｇｅｎｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標），Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、９０Ｙ標識イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標），Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、１３１Ｉ標識トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アド－トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、ＭＤＸ－１１０５（国際公開第２００７／００５８７４号に記載、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、ならびに、ＭＥＤＩ４７３６（国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載、それぞれの全体が参照として本明細書に組み込まれる）が挙げられる。別の有用な免疫療法薬は、ＡＭＰ－２２４である（国際公開第２０１０／０２７８２７号および同第２０１１／０６６３４２号に記載、それぞれの全体が本明細書に組み込まれている）。
化合物
本明細書にて開示された化合物は、式（Ｉ）の３カルボニルアミノ－８－アミノイソキノリン化合物、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体である。これらの化合物は、ＨＰＫ１の阻害剤として有用である。
一態様において、式（Ｉ）：
Figure 2022504080000002
（式中、
Ｒ１５は、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、または－ＮＲ１７Ｒ１８であり；
各Ｒ１６は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、７～１４員のヘテロアリール、または３～１４員のヘテロシクリルであり；Ｒ１６のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、７～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１８はＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、または３～１４員のヘテロシクリルであり；Ｒ１８のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で独立して置換されていてもよく；
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、または－ＯＲ７であり；Ｒ３のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員のヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、または－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；Ｒ５のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ６のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ７のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ８ａおよびＲ８ｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ９のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ９ａおよびＲ９ｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または－Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり；Ｒ１０のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲａのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各ＲｃおよびＲｄは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲｃおよびＲｄのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲｅのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
各ＲｇおよびＲｈは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；ＲｇおよびＲｈのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
または、ＲｇおよびＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、または－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり；Ｒ１１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒａ１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｂ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｃ１およびＲｄ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒｃ１およびＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ１は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｅ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ１は独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；Ｒｇ１およびＲｈ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒｇ１およびＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、または－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；Ｒ１２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、または３～６員のヘテロシクリルであり；Ｒａ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員のヘテロシクリルであり；Ｒｂ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｃ２およびＲｄ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒｃ２およびＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅ２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、または３～６員のヘテロシクリルであり；Ｒｅ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆ２は、独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；Ｒｇ２およびＲｈ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒｇ２およびＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルである）
の化合物、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体であり、Ｒ１５は、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６または－ＮＲ１７Ｒ１８である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、－ＯＲ１６、または－ＳＲ１６であり、式中、各Ｒ１６は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、７～１４員のヘテロアリール、または３～１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、７～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれＲ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１５は、－ＯＲ１６である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１５は、－ＳＲ１６である。
一態様において、式（ＩＡ）または（ＩＣ）：
Figure 2022504080000003
（式中、
各Ｒ１６は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、７～１４員のヘテロアリール、または３～１４員のヘテロシクリルであり；Ｒ１６のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、７～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、式（Ｉ）で定義されるか、本明細書で詳述する変形である）
の化合物、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＣ）の化合物、またはそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物またはその誘導体であり、Ｒ１６は、独立して、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい７～１４員のヘテロアリール；またはＲ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；または、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１または２個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、４～１０員のヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１または２個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、４～７員の単環式ヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する６～１０員の二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい７～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい、融合した７～１４員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは部分的に飽和した環を含み、結合点は部分的に飽和した環にある。一変形において、Ｒ１６は、５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イルである。
一変形において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６はＣ１－６アルキル（例えば、イソプロピルまたはネオペンチル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６シクロアルキルである。一変形において、Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル（例えば、２、２、２、－トリフルオロエチル）である。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、－Ｃ（１－６アルキレン）－Ｒ１９であり、式中、Ｒ１９は、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、シアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；Ｒ１９のＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリールおよび３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであるか；あるいはＲ１０から独立して選択された１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクリルである。一変形において、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルであるか；あるいはＲ１０から独立して選択された１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。別の変形において、Ｒ１９はシアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。別の変形において、Ｒ１９は、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、または－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、
Figure 2022504080000004
Figure 2022504080000005
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、
Figure 2022504080000006
Figure 2022504080000007
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、
Figure 2022504080000008
からなる群から選択され、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており、波線は結合点を表す。いくつかの実施形態において、それぞれは、独立して、Ｒ１０から独立して選択された１個の置換基で任意に置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）またはシアノである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、－ＮＲ１７Ｒ１８であり、式中、Ｒ１７は、水素またはＣ１－６アルキルであり；Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロシクリル；Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、またはＲ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるか；またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成する。
一態様において、式（ＩＢ）：
Figure 2022504080000009
（式中、
Ｒ１７が、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１８はＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、または３～１４員のヘテロシクリルであり；Ｒ１８のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で独立して置換されていてもよく；
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、式（Ｉ）で定義されるか、本明細書で詳述する変形である）
の化合物、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＢ）、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体であり、Ｒ１７は、水素、またはＣ１－６アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１７は水素である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）または（ＩＢ）、またはそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物またはその誘導体であり、Ｒ１８は、独立して、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロシクリル；Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；またはＲ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１８は、
Figure 2022504080000010
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
Figure 2022504080000011
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１８は、
Figure 2022504080000012
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、
Figure 2022504080000013
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
いくかの実施形態において、Ｒ１８は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｒ１９であり、Ｒ１９は、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、シアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；Ｒ１９のＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリールおよび３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルである。一変形において、Ｒ１９は、置換されていてもよいピラゾリル（例えば、１－メチルピラゾール－４－イル）、シクロプロピル、またはシアノである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、
Figure 2022504080000014
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＢ）、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物もしくは誘導体であり、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい５または６員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、５または６員のヘテロシクリルを形成する（例えば、ピロリジン－１－イルまたはピペリジン－１－イル）。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、または、該当する場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、Ｒ４はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４，または５個の置換基で任意的に置換された５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい単環式の５または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい５員のヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ１０から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022504080000015
（式中、
波線は結合点を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して水素またはＲ１０であるか、あるいは、２つのビシナルなＲ４（ａ－ｃ）は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは６員ヘテロアリール、または、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは６員ヘテロシクリルを形成する）
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022504080000016
（式中、波線は結合点を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して水素またはＲ１０であるか、あるいは、２つのビシナルなＲ４（ａ－ｃ）は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０または縮合Ｃ５－８シクロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは６員ヘテロアリール、または、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい縮合５もしくは１０員ヘテロシクリルを形成する）
である。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４は、
Figure 2022504080000017
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022504080000018
（式中、波線は結合点を示し；
Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；かつＲ４ｂおよびＲ４Ｃは、それらが結合している原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合５～１０員ヘテロシクリル、またはＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成する）
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022504080000019
（式中、波線は結合点を示し；
Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは、それらが結合している原子と共に、縮合５～１０員のヘテロシクリルを形成する）
である。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４は、
Figure 2022504080000020
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４は、
Figure 2022504080000021
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
これらの実施形態のいくつかおいて、Ｒ４は、Ｒ１０から選択された１個の置換基で置換された
Figure 2022504080000022
であり、波線は結合点を示す。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４は、
Figure 2022504080000023
である。
式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（Ｉｃ）のようなその変形で記載するＲ１５の各々および全ての変形が、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（Ｉｃ）で記載するＲ４の各々および全ての変形と組み合わせることができるということが意図され、理解され、あたかも、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるようにも意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１５は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）である：
（ａ）－ＯＲ１６
（式中、Ｒ１６は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）である：
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１または２個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、４～１０員のヘテロシクリル；
（ｉｉ）Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１－６ハロアルキル、または
（ｖ）（Ｃ１－６アルキレン）－Ｒ１９であり、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール；Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい３～１０員のヘテロシクリルでありＲ１０から独立して選択された１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；Ｒ１０から独立して選択された１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいフェニル；シアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９）；
（ｂ）－ＮＲ１７Ｒ１８
（式中、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロシクリル、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、または－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｒ１９（式中、Ｒ１９は、置換されていてもよいピラゾリル（例えば１－メチルピラゾール－４－イル）、シクロプロピル、またはシアノである）；あるいは
（ｃ）－ＳＲ１６；
Ｒ４は、
Figure 2022504080000024
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４は、
Figure 2022504080000025
である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、または－ＯＲ７であり；Ｒ３のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、または－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）である。一変形において、Ｒ３は水素、フルオロ、シアノ、またはＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。別の変形において、Ｒ３は水素またはフルオロである。別の変形において、Ｒ３は水素である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）であり、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、または－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；Ｒ５のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、または－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；Ｒ５のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、または－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）である。一変形において、Ｒ５は水素、フルオロ、シアノ、またはＣ１－６アルキルである。別の変形において、Ｒ５は水素、フルオロ、またはシアノである。別の変形において、Ｒ５は水素である。別の変形において、Ｒ５はフルオロである。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（Ｉｃ）に対して記載されているＲ１５およびＲ４の各々および全ての変形またはこれらの組み合わせは、該当する場合、各々および全ての組み合わせが具体的におよび個別的に記載されているのと同様に、式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）もしくは（ＩＣ）に対して記載されたＲ３およびＲ５の各々および全ての変形と組み合わされ得ることが意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態おいては、Ｒ３は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ４は本明細書で詳述したとおり式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｉｃ）などの変形である。式（Ｉ）の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、上記で詳述したように、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）であり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ５は、フルオロであり；かつＲ４は、
Figure 2022504080000026
（式中、波線は結合点を示す）
からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物、または、該当する場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ６のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ６はＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ６のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ６はＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。一変形において、Ｒ６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい３～１２員のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物、または、該当する場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ７のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ７は水素、Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒ７はＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒ７は３～１２員のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物、または、該当する場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ８は独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；かつ各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ８ａおよびＲ８ｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されているか、または、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、Ｒ８は水素またはＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。一変形において、各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して水素またはＣ１－６アルキルである。一変形において、各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは水素である。一変形において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０で置換されていてもよい５～７員のヘテロシクリルを形成する。
式（Ｉ）の化合物、または、該当する場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ９は独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ９のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒ９は、Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、またはＲ１０で置換されていてもよいＣ６－１０アリールである。一変形において、Ｒ９はＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
式（Ｉ）の化合物、または、該当する場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などの、それらの変形、またはその塩（例えば薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ１０は独立してＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；Ｒ１０のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。
一変形において、Ｒ１０は、独立して、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲＣＲｄであり；Ｒ１０のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよび３～１４員ヘテロシクリルは、それぞれＲ１１から独立して選択された１、２、３または４個の置換基で任意に置換されている。
一変形において、Ｒ１０は独立して、オキソ；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール；ハロゲン、－ＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
一変形において、Ｒ１０は独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または－ＯＲｂである。
一変形において、Ｒ１０は独立して－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
一変形において、Ｒ１０は独立してオキソ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
一変形において、各Ｒ１０は独立してＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；Ｒ１０のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。
一変形において、各Ｒ１０は独立して、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルである。
一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい３～１２員のヘテロシクリルである。
一変形において、Ｒ１０はハロゲン、シアノ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨである。
一変形において、Ｒ１０はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
一変形において、Ｒ１０は独立してＣ１－６アルキル（例えばメチル）またはシアノである。一変形において、Ｒ１０は独立してＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲａのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒａは独立して水素またはＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒａは水素である。一変形において、ＲａはＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｂは独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｂは独立して水素またはＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｂは水素である。一変形において、ＲｂはＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各ＲｃおよびＲｄは独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲｃおよびＲｄのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されるか、または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはＣ１－６アルキルである。一変形において、ＲｃおよびＲｄの一方が水素であり、ＲｃおよびＲｄの他方がＣ１－６アルキルである。一変形において、各ＲｃおよびＲｄは水素である。一変形において、各ＲｃおよびＲｄは独立してＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｅは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲｅのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｅは独立してＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｆは独立して水素またはＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｆは水素である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、または－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒ１１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アルキル、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。
一変形において、Ｒ１１は独立して、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい、オキソ、Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲｂ１である。
一変形において、各Ｒ１１は独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、または－ＯＲｂ１であり；Ｒ１１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。
一変形において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい３～８員のヘテロシクリルである。
一変形において、Ｒ１１はハロゲン、シアノ、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨである。
一変形において、Ｒ１１はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、または－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
一変形において、Ｒ１１はハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、または－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨである。
いくつかの実施形態において、各Ｒａ１は独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒａ１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒａ１は独立して水素またはＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｂ１は独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｂ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｂ１は独立して水素またはＣ１－６アルキルである。一変形において、ＲＢ１は水素である。一変形において、Ｒｂ１はＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ１およびＲｄ１は独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｃ１およびＲｄ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されているか、または、Ｒｃ１およびＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～８員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ１およびＲｄ１は独立して水素またはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｅ１は独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｅ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｅ１は独立してＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｆ１は独立して水素またはＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｆ１は水素である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、または－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、であり；Ｒ１２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
一変形において、各Ｒ１２は独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｂ２、または、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。一変形において、各Ｒ１２は独立してオキソ、ハロゲン、シアノ、またはヒドロキシルである。
一変形において、Ｒ１２は、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。
一変形において、Ｒ１２はオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒａ２は独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、または３～６員のヘテロシクリルであり；Ｒａ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒａ２は独立して水素またはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｂ２は独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員のヘテロシクリルであり；Ｒｂ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、ＲＢ２は水素である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ２およびＲｄ２は独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｃ２およびＲｄ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されているか、または、Ｒｃ２およびＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～６員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ２およびＲｄ２は独立して水素またはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｅ２は独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、または３～６員のヘテロシクリルであり；Ｒｅ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。一変形において、Ｒｅ２は独立してＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｆ２は独立して水素またはＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｆ２は水素である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１３は独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルである。
一変形において、各Ｒ１３は独立してハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、またはＣ１－６アルキルである。
一変形において、Ｒ１３はオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）である。
更に提供されるのは、式（ＩＡ）：
Figure 2022504080000027
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、本明細書で詳述したとおり、式（Ｉ）またはその適用可能な変形である）
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。
いくつかの実施形態において、更に提供されるのは、式（ＩＡ－１）：
Figure 2022504080000028
（式中、Ｒ４およびＲ１６は、本明細書で詳述したとおり、式（ＩＡ）またはその適用可能な変形である）
の化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態において、更に提供されるのは、式（ＩＡ－２）：
Figure 2022504080000029
（式中、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり；Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは独立して水素またはＲ１０であるか、またはＲ４ｂおよびＲ４Ｃが、それらが結合している原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合５～１０員ヘテロシクリル、またはＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し；かつＲ１０およびＲ１６は、本明細書で詳述したとおり、式（ＩＡ）またはその適用可能な変形である）
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。一変形において、Ｒ１６は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１または２個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリルであり；Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキル（例．メチル）であり；Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは、それらが結合している原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい縮合６員ヘテロシクリルを形成する。
更に提供されるのは、式（ＩＢ）：
Figure 2022504080000030
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で詳述したとおり、式（Ｉ）またはその適用可能な変形である）
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。
いくつかの実施形態において、更に提供されるのは、式（ＩＢ－１）：
Figure 2022504080000031
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１８は、本明細書で詳述したとおり、式（ＩＢ）またはその適用可能な変形である）
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。
いくつかの実施形態において、更に提供されるのは、式（ＩＢ－２）：
Figure 2022504080000032
（式中、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり；Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは独立して水素またはＲ１０、であるか、またはＲ４ｂおよびＲ４Ｃが、それらが結合している原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合５～１０員ヘテロシクリル、またはＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し；かつＲ１０およびＲ１８は、本明細書で詳述したとおり、式（ＩＢ）またはその適用可能な変形である）
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。
更に提供されるのは、式（Ｉｃ）：
Figure 2022504080000033
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、本明細書で詳述したとおり、式（Ｉ）またはその適用可能な変形である）
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。
いくつかの実施形態において、更に提供されるのは、式（ＩＣ－１）：
Figure 2022504080000034
（式中、Ｒ４およびＲ１６は、本明細書で詳述したとおり、式（Ｉｃ）またはその適用可能な変形である）
の化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態において、更に提供されるのは、式（ＩＣ－２）：
Figure 2022504080000035
（式中、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり；Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは独立して水素またはＲ１０、であるか、またはＲ４ｂおよびＲ４Ｃが、それらが結合している原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合５～１０員ヘテロシクリル、またはＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し；かつＲ１０およびＲ１６は、本明細書で詳述したとおり、式（Ｉｃ）またはその適用可能な変形である）
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１または２個のヘテロ原子を有し、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、４～１０員のヘテロシクリルである。一変形例において、Ｒ１６は５または６員のヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）であり；Ｒ４ａはＣ１－６アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは、それらが付着している原子と共に、縮合６員のヘテロシクリルを形成する。
代表的な化合物を表１に列挙する。個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは下表「化合物番号および化合物名」に含まれており、これらの対応する構造はこれらから速やかに測定可能であると理解されている。場合によっては、エナンチオマーおよびジアステレオマーはそれぞれの性質、例えば、キラルＨＰＬＣでの保持時間、または生物活性により識別され、キラル中心の絶対立体構成は恣意的に割り当てられる。
［表１］
Figure 2022504080000036
Figure 2022504080000037
Figure 2022504080000038
Figure 2022504080000039
Figure 2022504080000040
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Figure 2022504080000042
Figure 2022504080000043
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Figure 2022504080000049
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Figure 2022504080000093
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Figure 2022504080000130
Figure 2022504080000131
Figure 2022504080000132
Figure 2022504080000133
Figure 2022504080000134
Figure 2022504080000135
Figure 2022504080000136
Figure 2022504080000137
Figure 2022504080000138
Figure 2022504080000139
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４０１～５８４、６０１および７０１～７５６から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４０１、４０２，４０３，４０３ａ，４０３ｂ，４０４，４０５，４０５ａ，４０５ｂ，４０６，４０７，４０８，４０８ａ，４０８ｂ，４０９，４０９ａ，４０９ｂ，４１０，４１０ａ，４１０ｂ，４１１，４１１ａ，４１１ｂ，４１２，４１２ａ，４１２ｂ，４１３，４１４，４１４ａ，４１４ｂ，４１５，４１５ａ，４１５ｂ，４１６，４１６ａ，４１６ｂ，４１７，４１８，４１８ａ，４１８ｂ，４１９，４２０，４２１，４２２，４２３，４２４，４２５，４２６，４２７，４２８，４２９，４３０，４３１，４３２，４３２ａ，４３２ｂ，４３３，４３３ａ，４３３ｂ，４３４，４３５，４３６，４３７，４３７ａ，４３７ｂ，４３８，４３９，４３９ａ，４３９ｂ，４４０，４４０ａ，４４０ｂ，４４１，４４１ａ，４４１ｂ，４４１ｃ，４４１ｄ，４４２，４４２ａ，４４２ｂ，４４２ｃ，４４２ｄ，４４３，４４４，４４４ａ，４４４ｂ，４４５，４４５ａ，４４５ｂ，４４５ｃ，４４５ｄ，４４６，４４７，４４７ａ，４４７ｂ，４４８，４４９，４５０，４５１，４５１ａ，４５１ｂ，４５２，４５２ａ，４５２ｂ，４５２ｃ，４５２ｄ，４５３，４５４，４５５，４５６，４５７，４５８，４５９，４６０，４６１，４６１ａ，４６１ｂ，４６２，４６３，４６４，４６５，４６６，４６７，４６７ａ，４６７ｂ，４６７ｃ，４６７ｄ，４６８，４６９，４７０，４７１，４７２，４７３，４７４，４７５，４７６，４７７，４７７ａ，４７７ｂ，４７７ｃ，４７７ｄ，４７８，４７８ａ，４７８ｂ，４７９，４７９ａ，４７９ｂ，４８０，４８０ａ，４８０ｂ，４８１，４８１ａ，４８１ｂ，４８２，４８２ａ，４８２ｂ，４８２ｃ，４８２ｄ，４８３，４８３ａ，４８３ｂ，４８４，４８４ａ，４８４ｂ，４８５，４８５ａ，４８５ｂ，４８６，４８６ａ，４８６ｂ，４８７，４８８，４８９，４９０，４９１，４９２，４９３，４９４，４９５，４９６，４９７，４９８，４９９，４９９ａ，４９９ｂ，５００，５０１，５０２，５０２ａ，５０２ｂ，５０３，５０４，５０４ａ，５０４ｂ，５０５，５０６，５０６ａ，５０６ｂ，５０７，５０７ａ，５０７ｂ，５０８，５０９，５１０，５１０ａ，５１０ｂ，５１０ｃ，５１０ｄ，５１１，５１１ａ，５１１ｂ，５１２，５１２ａ，５１２ｂ，５１３，５１３ａ，５１３ｂ，５１４，５１４ａ，５１４ｂ，５１５，５１５ａ，５１５ｂ，５１５ｃ，５１５ｄ，５１６，５１６ａ，５１６ｂ，５１６ｃ，５１６ｄ，５１７，５１７ａ，５１７ｂ，５１８，５１８ａ，５１８ｂ，５１８ｃ，５１８ｄ，５１９，５１９ａ，５１９ｂ，５２０，５２０ａ，５２０ｂ，５２１，５２２，５２２ａ，５２２ｂ，５２３，５２３ａ，５２３ｂ，５２４，５２５，５２５ａ，５２５ｂ，５２６，５２６ａ，５２６ｂ，５２６ｃ，５２６ｄ，５２７，５２７ａ，５２７ｂ，５２８，５２８ａ，５２８ｂ，５２９，５２９ａ，５２９ｂ，５３０，５３０ａ，５３０ｂ，５３１，５３１ａ，５３１ｂ，５３１ｃ，５３１ｄ，５３２，５３３，５３３ａ，５３３ｂ，５３３ｃ，５３３ｄ，５３４，５３４ａ，５３４ｂ，５３５，５３５ａ，５３５ｂ，５３５ｃ，５３５ｄ，５３６，５３６ａ，５３６ｂ，５３７，５３７ａ，５３７ｂ，５３８，５３８ａ，５３８ｂ，５３８ｃ，５３８ｄ，５３９，５３９ａ，５３９ｂ，５４０，５４１，５４１ａ，５４１ｂ，５４２，５４２ａ，５４２ｂ，５４２ｃ，５４２ｄ，５４３，５４３ａ，５４３ｂ，５４４，５４４ａ，５４４ｂ，５４４ｃ，５４４ｄ，５４５，５４５ａ，５４５ｂ，５４５ｃ，５４５ｄ，５４６，５４６ａ，５４６ｂ，５４６ｃ，５４６ｄ，５４７，５４７ａ，５４７ｂ，５４８，５４８ａ，５４８ｂ，５４８ｃ，５４８ｄ，５４９，５４９ａ，５４９ｂ，５５０，５５０ａ，５５０ｂ，５５１，５５１ａ，５５１ｂ，５５２，５５３，５５３ａ，５５３ｂ，５５４，５５４ａ，５５４ｂ，５５５，５５５ａ，５５５ｂ，５５５ｃ，５５５ｄ，５５６，５５６ａ，５５６ｂ，５５６ｃ，５５６ｄ，５５７，５５７ａ，５５７ｂ，５５８，５５８ａ，５５８ｂ，５５８ｃ，５５８ｄ，５５９，５５９ａ，５５９ｂ，５５９ｃ，５５９ｄ，５６０，５６０ａ，５６０ｂ，５６０ｃ，５６０ｄ，５６１，５６１ａ，５６１ｂ，５６１ｃ，５６１ｄ，５６２，５６２ａ，５６２ｂ，５６２ｃ，５６２ｄ，５６３，５６３ａ，５６３ｂ，５６３ｃ，５６３ｄ，５６６，５６６ａ，５６６ｂ，５６６ｃ，５６６ｄ，５６７，５６７ａ，５６７ｂ，５６７ｃ，５６７ｄ，５６７ｅ，５６７ｆ，５６７ｇ，５６７ｈ，５６８，５６８ａ，５６８ｂ，５６８ｃ，５６８ｄ，５６９，５６９ａ，５６９ｂ，５６９ｃ，５６９ｄ，５７０，５７０ａ，５７０ｂ，５７０ｃ，５７０ｄ，５７１，５７１ａ，５７１ｂ，５７２，５７２ａ，５７２ｂ，５７３，５７３ａ，５７３ｂ，５７３ｃ，５７３ｄ，５７４，５７４ａ，５７４ｂ，５７５，５７５ａ，５７５ｂ，５７６，５７６ａ，５７６ｂ，５７７，５７７ａ，５７７ｂ，５７８，５７８ａ，５７８ｂ，５７９，５８０，５８１，５８１ａ，５８１ｂ，５８１ｃ，５８１ｄ，５８２，５８２ａ，５８２ｂ，５８２ｃ，５８２ｄ，５８３，５８３ａ，５８３ｂ，５８３ｃ，５８３ｄ，５８４，５８４ａ，５８４ｂ，５８４ｃ，５８４ｄ，６０１，７０１，７０２，７０３，７０３ａ，７０３ｂ，７０３ｃ，７０４，７０５，７０６，７０７，７０８，７０９，７１０，７１０ａ，７１０ｂ，７１１，７１１ａ，７１１ｂ，７１２，７１２ａ，７１２ｂ，７１２ｃ，７１２ｄ，７１３，７１３ａ，７１３ｂ，７１４，７１５，７１６，７１７，７１８，７１９，７１９ａ，７１９ｂ，７２０，７２１，７２２，７２２ａ，７２２ｂ，７２３，７２３ａ，７２３ｂ，７２３ｃ，７２３ｄ，７２４，７２４ａ，７２４ｂ，７２５，７２６，７２６ａ，７２６ｂ，７２６ｃ，７２６ｄ，７２７，７２７ａ，７２７ｂ，７２７ｃ，７２７ｄ，７２８，７２８ａ，７２８ｂ，７２８ｃ，７２８ｄ，７２９，７２９ａ，７２９ｂ，７２９ｃ，７２９ｄ，７３０，７３０ａ，７３０ｂ，７３０ｃ，７３０ｄ，７３１，７３２，７３２ａ，７３２ｂ，７３３，７３３ａ，７３３ｂ，７３４，７３４ａ，７３４ｂ，７３５，７３６，７３６ａ，７３６ｂ，７３６ｃ，７３６ｄ，７３７，７３８，７３９，７４０，７４０ａ，７４０ｂ，７４１，７４２，７４３，７４４，７４５，７４６，７４７，７４７ａ，７４７ｂ，７４７ｃ，７４７ｄ，７４８，７４８ａ，７４８ｂ，７４９，７５０，７５０ａ，７５０ｂ，７５０ｃ，７５０ｄ，７５１，７５２，７５３，７５４，７５５、および７５６から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４０１～４５６、４５８～４９４および４９６～５０９、６０１、７０１～７２０および７２２～７４５から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４０１、７４４および７４５から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４５７、４９５、５１０～５６３、および５６６～５８４から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４０１～５６３、および５６６～５８４から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４０１、４０２，４０３，４０３ａ，４０３ｂ，４０４，４０５，４０５ａ，４０５ｂ，４０６，４０７，４０８，４０８ａ，４０８ｂ，４０９，４０９ａ，４０９ｂ，４１０，４１０ａ，４１０ｂ，４１１，４１１ａ，４１１ｂ，４１２，４１２ａ，４１２ｂ，４１３，４１４，４１４ａ，４１４ｂ，４１５，４１５ａ，４１５ｂ，４１６，４１６ａ，４１６ｂ，４１７，４１８，４１８ａ，４１８ｂ，４１９，４２０，４２１，４２２，４２３，４２４，４２５，４２６，４２７，４２８，４２９，４３０，４３１，４３２，４３２ａ，４３２ｂ，４３３，４３３ａ，４３３ｂ，４３４，４３５，４３６，４３７，４３７ａ，４３７ｂ，４３８，４３９，４３９ａ，４３９ｂ，４４０，４４０ａ，４４０ｂ，４４１，４４１ａ，４４１ｂ，４４１ｃ，４４１ｄ，４４２，４４２ａ，４４２ｂ，４４２ｃ，４４２ｄ，４４３，４４４，４４４ａ，４４４ｂ，４４５，４４５ａ，４４５ｂ，４４５ｃ，４４５ｄ，４４６，４４７，４４７ａ，４４７ｂ，４４８，４４９，４５０，４５１，４５１ａ，４５１ｂ，４５２，４５２ａ，４５２ｂ，４５２ｃ，４５２ｄ，４５３，４５４，４５５，４５６，４５７，４５８，４５９，４６０，４６１，４６１ａ，４６１ｂ，４６２，４６３，４６４，４６５，４６６，４６７，４６７ａ，４６７ｂ，４６７ｃ，４６７ｄ，４６８，４６９，４７０，４７１，４７２，４７３，４７４，４７５，４７６，４７７，４７７ａ，４７７ｂ，４７７ｃ，４７７ｄ，４７８，４７８ａ，４７８ｂ，４７９，４７９ａ，４７９ｂ，４８０，４８０ａ，４８０ｂ，４８１，４８１ａ，４８１ｂ，４８２，４８２ａ，４８２ｂ，４８２ｃ，４８２ｄ，４８３，４８３ａ，４８３ｂ，４８４，４８４ａ，４８４ｂ，４８５，４８５ａ，４８５ｂ，４８６，４８６ａ，４８６ｂ，４８７，４８８，４８９，４９０，４９１，４９２，４９３，４９４，４９５，４９６，４９７，４９８，４９９，４９９ａ，４９９ｂ，５００，５０１，５０２，５０２ａ，５０２ｂ，５０３，５０４，５０４ａ，５０４ｂ，５０５，５０６，５０６ａ，５０６ｂ，５０７，５０７ａ，５０７ｂ，５０８，５０９，５１０，５１０ａ，５１０ｂ，５１０ｃ，５１０ｄ，５１１，５１１ａ，５１１ｂ，５１２，５１２ａ，５１２ｂ，５１３，５１３ａ，５１３ｂ，５１４，５１４ａ，５１４ｂ，５１５，５１５ａ，５１５ｂ，５１５ｃ，５１５ｄ，５１６，５１６ａ，５１６ｂ，５１６ｃ，５１６ｄ，５１７，５１７ａ，５１７ｂ，５１８，５１８ａ，５１８ｂ，５１８ｃ，５１８ｄ，５１９，５１９ａ，５１９ｂ，５２０，５２０ａ，５２０ｂ，５２１，５２２，５２２ａ，５２２ｂ，５２３，５２３ａ，５２３ｂ，５２４，５２５，５２５ａ，５２５ｂ，５２６，５２６ａ，５２６ｂ，５２６ｃ，５２６ｄ，５２７，５２７ａ，５２７ｂ，５２８，５２８ａ，５２８ｂ，５２９，５２９ａ，５２９ｂ，５３０，５３０ａ，５３０ｂ，５３１，５３１ａ，５３１ｂ，５３１ｃ，５３１ｄ，５３２，５３３，５３３ａ，５３３ｂ，５３３ｃ，５３３ｄ，５３４，５３４ａ，５３４ｂ，５３５，５３５ａ，５３５ｂ，５３５ｃ，５３５ｄ，５３６，５３６ａ，５３６ｂ，５３７，５３７ａ，５３７ｂ，５３８，５３８ａ，５３８ｂ，５３８ｃ，５３８ｄ，５３９，５３９ａ，５３９ｂ，５４０，５４１，５４１ａ，５４１ｂ，５４２，５４２ａ，５４２ｂ，５４２ｃ，５４２ｄ，５４３，５４３ａ，５４３ｂ，５４４，５４４ａ，５４４ｂ，５４４ｃ，５４４ｄ，５４５，５４５ａ，５４５ｂ，５４５ｃ，５４５ｄ，５４６，５４６ａ，５４６ｂ，５４６ｃ，５４６ｄ，５４７，５４７ａ，５４７ｂ，５４８，５４８ａ，５４８ｂ，５４８ｃ，５４８ｄ，５４９，５４９ａ，５４９ｂ，５５０，５５０ａ，５５０ｂ，５５１，５５１ａ，５５１ｂ，５５２，５５３，５５３ａ，５５３ｂ，５５４，５５４ａ，５５４ｂ，５５５，５５５ａ，５５５ｂ，５５５ｃ，５５５ｄ，５５６，５５６ａ，５５６ｂ，５５６ｃ，５５６ｄ，５５７，５５７ａ，５５７ｂ，５５８，５５８ａ，５５８ｂ，５５８ｃ，５５８ｄ，５５９，５５９ａ，５５９ｂ，５５９ｃ，５５９ｄ，５６０，５６０ａ，５６０ｂ，５６０ｃ，５６０ｄ，５６１，５６１ａ，５６１ｂ，５６１ｃ，５６１ｄ，５６２，５６２ａ，５６２ｂ，５６２ｃ，５６２ｄ，５６３，５６３ａ，５６３ｂ，５６３ｃ，５６３ｄ，５６６，５６６ａ，５６６ｂ，５６６ｃ，５６６ｄ，５６７，５６７ａ，５６７ｂ，５６７ｃ，５６７ｄ，５６７ｅ，５６７ｆ，５６７ｇ，５６７ｈ，５６８，５６８ａ，５６８ｂ，５６８ｃ，５６８ｄ，５６９，５６９ａ，５６９ｂ，５６９ｃ，５６９ｄ，５７０，５７０ａ，５７０ｂ，５７０ｃ，５７０ｄ，５７１，５７１ａ，５７１ｂ，５７２，５７２ａ，５７２ｂ，５７３，５７３ａ，５７３ｂ，５７３ｃ，５７３ｄ，５７４，５７４ａ，５７４ｂ，５７５，５７５ａ，５７５ｂ，５７６，５７６ａ，５７６ｂ，５７７，５７７ａ，５７７ｂ，５７８，５７８ａ，５７８ｂ，５７９，５８０，５８１，５８１ａ，５８１ｂ，５８１ｃ，５８１ｄ，５８２，５８２ａ，５８２ｂ，５８２ｃ，５８２ｄ，５８３，５８３ａ，５８３ｂ，５８３ｃ，５８３ｄ，５８４，５８４ａ，５８４ｂ，５８４ｃ、および５８４ｄから選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４０１～４５６、４５８～４９４、および４９６～５０９から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４０１、４０２，４０３，４０３ａ，４０３ｂ，４０４，４０５，４０５ａ，４０５ｂ，４０６，４０７，４０８，４０８ａ，４０８ｂ，４０９，４０９ａ，４０９ｂ，４１０，４１０ａ，４１０ｂ，４１１，４１１ａ，４１１ｂ，４１２，４１２ａ，４１２ｂ，４１３，４１４，４１４ａ，４１４ｂ，４１５，４１５ａ，４１５ｂ，４１６，４１６ａ，４１６ｂ，４１７，４１８，４１８ａ，４１８ｂ，４１９，４２０，４２１，４２２，４２３，４２４，４２５，４２６，４２７，４２８，４２９，４３０，４３１，４３２，４３２ａ，４３２ｂ，４３３，４３３ａ，４３３ｂ，４３４，４３５，４３６，４３７，４３７ａ，４３７ｂ，４３８，４３９，４３９ａ，４３９ｂ，４４０，４４０ａ，４４０ｂ，４４１，４４１ａ，４４１ｂ，４４２，４４２ａ，４４２ｂ，４４２ｃ，４４２ｄ，４４３，４４４，４４４ａ，４４４ｂ，４４５，４４５ａ，４４５ｂ，４４６，４４７，４４８，４４９，４５０，４５１，４５２，４５３，４５４，４５５，４５６，４５８，４５９，４６０，４６１，４６２，４６３，４６４，４６５，４６６，４６７，４６８，４６９，４７０，４７１，４７２，４７３，４７４，４７５，４７６，４７７，４７８，４７９，４８０，４８１，４８２，４８３，４８４，４８５，４８６，４８７，４８８，４８９，４９０，４９１，４９２，４９３，４９４，４９６，４９７，４９８，４９９，５００，５０１，５０２，５０３，５０４，５０５，５０６，５０７，５０８、および５０９から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号４５７、４９５、５１０～５６３、および５６６～５８４から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号７０１～７５６から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態において、表１の化合物番号７０１、７０２，７０３，７０３ａ，７０３ｂ，７０３ｃ，７０４，７０５，７０６，７０７，７０８，７０９，７１０，７１０ａ，７１０ｂ，７１１，７１１ａ，７１１ｂ，７１２，７１２ａ，７１２ｂ，７１２ｃ，７１２ｄ，７１３，７１３ａ，７１３ｂ，７１４，７１５，７１６，７１７，７１８，７１９，７１９ａ，７１９ｂ，７２０，７２１，７２２，７２２ａ，７２２ｂ，７２３，７２３ａ，７２３ｂ，７２３ｃ，７２３ｄ，７２４，７２４ａ，７２４ｂ，７２５，７２６，７２６ａ，７２６ｂ，７２６ｃ，７２６ｄ，７２７，７２７ａ，７２７ｂ，７２７ｃ，７２７ｄ，７２８，７２８ａ，７２８ｂ，７２８ｃ，７２８ｄ，７２９，７２９ａ，７２９ｂ，７２９ｃ，７２９ｄ，７３０，７３０ａ，７３０ｂ，７３０ｃ，７３０ｄ，７３１，７３２，７３２ａ，７３２ｂ，７３３，７３３ａ，７３３ｂ，７３４，７３４ａ，７３４ｂ，７３５，７３６，７３６ａ，７３６ｂ，７３６ｃ，７３６ｄ，７３７，７３８，７３９，７４０，７４０ａ，７４０ｂ，７４１，７４２，７４３，７４４，７４５，７４６，７４７，７４７ａ，７４７ｂ，７４７ｃ，７４７ｄ，７４８，７４８ａ，７４８ｂ，７４９，７５０，７５０ａ，７５０ｂ，７５０ｃ，７５０ｄ，７５１，７５２，７５３，７５４，７５５、および７５６から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号７０１～７２０、および７２２～７４５から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。いくつかの実施形態において、表１の化合物番号７０１、７０２、７０３、７０３ａ、７０３Ｂ、７０３ｃ、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１０、７１０ａ、７１０Ｂ、７１１、７１１ａ、７１１Ｂ、７１２、７１２ａ、７１２Ｂ、７１２ｃ、７１３、７１３ａ、７１３Ｂ、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４および７４５から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号７２１および７４６～７５６から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号６０１から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体で存在することができる（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個別の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびにこれらの混合物は、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、その式で示すもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれると理解されている。本明細書にて開示する主題は、本明細書で記載する具体的な基の組み合わせおよび部分集合を含むものと理解されるべきである。本明細書にて開示する主題の範囲は、立体異性体の混合物、および、精製したエナンチオマー、またはエナンチオ的／ジアステレオ的に濃縮した混合物を含む。本明細書にて開示する主題は、本明細書で定義する具体的な基の組み合わせおよび部分集合を含むものと理解されるべきである。
本明細書にて開示する主題は、１つ以上の原子が、通常自然にて見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実に関して、本明細書で記載する化合物の、同位体で標識した形態もまた含む。本明細書に記載する化合物、およびその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。例えば、本明細書にて開示されている化合物には、１つ以上の水素原子がデテリウムで置換または濃縮されている形態を含む
本明細書にて開示する主題は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、代謝産物、誘導体、および薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）の化合物の代謝産物としては、式（Ｉ）の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間、哺乳類に接触させることを含むプロセスにより作製される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容できる塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）、または、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）など）で処理することによって、調製してよい。
式（Ｉ）の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）に由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物は「プロドラッグ」の形態であることができ、これは、インビボで代謝されることが可能な部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼにより、または、活性薬剤に対する他のメカニズムにより、インビボで代謝される。プロドラッグの例、およびそれらの使用は当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製の間に、または、精製した化合物をその遊離酸形態またはヒドロキシルで、好適なエステル化剤と個別に反応させることにより、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換の、分岐または非分岐低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロキシオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えばベンジルエステル）、置換（例えばメチル、ハロ、またはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。他のインビボメカニズムによって活性形態に転化されるプロドラッグもまた、含まれる。複数の態様において、本発明の化合物類は、本明細書の式のいずれかを有するプロドラッグである。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されているような一般的な合成方法や実施例に記載されている先行例や、当技術分野で知られている方法によって調製できる。
薬学的組成物および製剤
本明細書にて開示する化合物を、薬学的に許容される担体または添加物と共に、薬学的組成物に製剤化することができる。
式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形は、薬学的組成物として標準的な薬務に従い製剤化することができる。本態様に従い、薬学的に許容される添加物、希釈剤、または担体と会合した、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形を含む薬学的組成物を提供する。
典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、ならびに担体、希釈剤、または添加物を混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤、および添加物は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、ならびに水などの材料を含む。使用する具体的な担体、希釈剤、または添加物は、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形が適用される手段および目的に左右される。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、およびそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の既知の添加剤も含み得る。
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、バルクの薬剤物質（即ち、式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または式（Ｉ）の化合物、もしくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯化剤で錯体化した））を、上記の添加物の１種以上の存在下にて、好適な溶媒に溶解する。式（Ｉ）化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。
薬物製剤は、様々な投与経路および種類のために調製することができる。例えば、所望の純度を有する式（Ｉ）の化合物を任意に、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、添加物、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と混合してよい。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の度合いの純度で、生理学的に許容される添加物または担体、すなわち、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である添加物または担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途および化合物の濃度に主に依存するが、約３～約８の範囲であってもよい。ｐＨ５における酢酸緩衝液中での製剤が、好適な実施形態である。
式（Ｉ）の化合物は滅菌されていてよい。特に、インビボ投与に用いるための製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成される。
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、良好な医事に一致する形式、即ち量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル、および投与経路で製剤化、用量化、および投与することができる。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「処置に有効な量」は、このような考慮によって管理され、凝固因子が媒介する疾患を予防、改善、または処置するために必要な最小の量である。いくつかの実施形態において、量は、宿主に対して毒性である量、または、宿主を出血に対してより感受性にする量を下回る。
許容される希釈剤、担体、添加物および安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量および濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。活性薬剤成分はまた、例えばコアセルベーション技法または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタチレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、およびナノカプセル）中に、またはマクロ乳濁液中に取り込まれても良い。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
式（Ｉ）の化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例としては、式（Ｉ）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルなどの成型物品の形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とγ－Ｌ－グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する添加物または担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体添加物もしくは担体、または微粉化固体添加物もしくは担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した式（Ｉ）の化合物の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、または錠剤などの個別単位として調製され得、各々、所定の量の式（Ｉ）の化合物を含有する。
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、または分散剤などと混合された、粉末または顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングされるか、または溝を入れられてもよく、任意で、それからの活性成分の緩徐化された、または制御された放出を提供するように製剤化される。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される式（Ｉ）の化合物の製剤は、薬学的組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む１つ以上の剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加物との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの添加物は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に用いることができる。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、０．０７５～２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。
所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含むこともできるものの、相は、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪と油の両方との混合物もまた含むことができる。親油性乳化剤と共に含まれる親水性乳化剤が、安定化剤としての役割を果たし得る。まとめると、安定化剤を伴う、または伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。製剤に使用するのに好適な乳化剤および乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な添加物と混合した活性材料を含有する。そのような添加物としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有する。
式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形の薬学的組成物は、無菌注射可能な水性または油性懸濁液などの、無菌注射可能な調製物の形態であることができる。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能な配合物は更に、無菌注射可能な、非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒、例えば１，３－ブタンジオール中での溶液または懸濁液であってよい。無菌注射可能な調製物は、凍結乾燥粉末としても調製することができる。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
単一剤形を作製するために添加物または担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の添加物または担体材料と配合される、およそ１～１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な添加物または担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５～２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５～１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体添加物または担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される疾患の処置または予防に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当技術分野において既知である添加物または担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提示することができる。
製剤は、単位用量または複数回の用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、例えば、水などの滅菌液体添加物または担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
主題は更に、上で定義した少なくとも１つの活性成分と、活性成分用の獣医用添加物または担体を共に含む、獣医用組成物を提供する。獣医用添加物または担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、別様においては、獣医学の技術分野にて不活性であるかまたは許容され、かつ活性成分と適合性のある、固体、液体、または気体物質であることができる。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
特定の実施形態において、本明細書にて開示する化合物を含む薬学的組成物は、化学療法剤を更に含む。これらのいくつかの実施形態において、化学療法剤は免疫療法薬である。
使用方法
本明細書にて開示する化合物は、酵素ＨＰＫ１の活性の阻害に用途を見出される。分裂促進物質活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１またはＭＡＰ４Ｋ１とも呼ばれるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／トレオニンキナーゼの、胚中心キナーゼのメンバーである。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３、およびＴＡＫ１を含む、ＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化および活性化して、ＭＡＰＫ Ｊｎｋの活性化をもたらすことにより、ＭＡＰ４Ｋとして機能する。
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、ＨＰＫ１の阻害方法であって、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的組成物と接触することを含む、方法に関する。
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強する方法であって、上記対象に、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態のある種の態様において、対象のＴ細胞は、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して、プライミングの向上、活性化の向上、移動の向上、増殖の向上、生残の向上、および細胞溶解活性の向上のうちの少なくとも１つを有する。本実施形態のある種の態様において、Ｔ細胞の活性化は、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ８ Ｔ細胞の振動数の増加、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ４ Ｔ細胞の振動数の増加、または、Ｔ細胞によるＩＬ－２もしくはグランザイムＢ産生量の増加を特徴とする。本実施形態のある種の態様において、Ｔ細胞の数は、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して増加する。本実施形態のある種の態様において、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞である。本実施形態のある種の態様において、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ４ Ｔ細胞である。本実施形態のある種の態様において、対象の抗原提示細胞は、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して、増強された成熟および活性化を有する。本実施形態のある種の態様において、抗原提示細胞は樹状細胞である。本実施形態のある種の態様において、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の振動数の増加を特徴とする。本実施形態のある種の態様において、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的組成物は、追加免疫／抗ウイルス／腫瘍免疫生成のための、腫瘍またはウイルスに対する免疫応答（例えばワクチン）の一般的なプライミングを提供する。
本明細書に記載される方法において、式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的組成物は、本明細書の他の場所に記載されているがんを有する対象に投与される。
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、ＨＰＫ１依存性障害の処置方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の処置を必要とする対象に、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態のある種の態様において、ＨＰＫ１依存性障害はがんである。本実施形態のある種の態様において、がんは、結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵がん、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種のがんを含む。本実施形態のある種の態様において、がんは、Ｔ細胞湿潤量が増加している。本実施形態のある種の態様において、対象におけるがん細胞は、化合物または組成物の投与前と比較して、ＭＨＣクラスＩ抗原発現の発現が選択的に増加している。
本明細書に記載される方法において、方法は、上記対象に化学療法剤を投与することを更に含むことができる。本実施形態のある種の態様において、化学療法剤は、化合物または組成物と同時に、対象に投与される。本実施形態のある種の態様において、化学療法剤は、化合物または組成物の投与前に、対象に投与される。本実施形態のある種の態様において、化学療法剤は、化合物または上記組成物の投与後に、対象に投与される。
ＨＰＫ１のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは当技術分野で公知である（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ１０：２２５１－２２６４，その全体は本明細書に参考文献として組み込まれる）。ヒトＨＰＫ１ポリヌクレオチドを含む特定のＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドはアクセス可能であり、配列は既知である、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００７１８１．５のヌクレオチド１４１～２６４２、およびコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００９１１２．１）；ならびに、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００１０４２６００．２のヌクレオチド１４１～２６０６、およびコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００１０３６０６５．１）である。
ＨＰＫ１ポリペプチドは、様々な保存された構造モチーフを含む。ＨＰＫ１ポリペプチドは、ＡＴＰ結合部位を含む、アミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含む。キナーゼドメインの後には、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ－５５、Ｇａｄｓ、Ｎｃｋ、およびＣｒｋなどの、ＳＨ３含有タンパク質に対する結合部位として機能する、４つのプロリンリッチな（ＰＲ）モチーフが続く。ＨＰＫ１はＴＣＲまたはＢＣＲ刺激に応答してリン酸化され、活性化される。ＰＲ１とＰＲ２との間に位置するチロシン残基を、ＴＣＲおよびＢＣＲの誘導によりリン酸化することで、ＳＬＰ－７６またはＢＬＮＫ ＳＨ２ドメインを介して、Ｔ細胞内のＳＬＰ－７６またはＢ細胞内のＢＬＮＫへの結合が媒介され、これは、キナーゼの活性化に必要である。ＨＰＫ１のＣ末端で見いだされるシトロン相同性ドメインは、制御ドメインとして機能し得、巨大分子の相互作用に関与し得る。
本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書にて開示する化合物は、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させる、阻害する、または別様において減少させる。
本明細書にて開示する化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであっても、またはなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。特定の実施形態において、本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ、または他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１の阻害方法にて使用することができる。このような方法は、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書にて開示する化合物と接触させることを含む。「接触する」とは、化合物を、単離したＨＰＫ１酵素、またはＨＰＫ１を発現する細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）の十分近くに、その化合物が結合して、ＨＰＫ１の活性を阻害することができるように、持ってくることを意図する。化合物は、その化合物を対象に投与することで、インビトロまたはインビボで、ＨＰＫ１と接触することができる。
ＳＬＰ７６およびＧａｄｓなどの、ＨＰＫ１のリン酸化標的に対して特異的な抗体を用いるインビトロキナーゼアッセイ、または、リン酸化ＳＬＰ７およびＧａｄｓへの、１４－３－３タンパク質の動員、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからの、ＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３の放出、またはＴもしくはＢ細胞の活性化などの、ＨＰＫ１キナーゼ活性の下流生物学的影響の測定を含むＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定する、当該技術分野において公知の任意の方法を使用して、ＨＰＫ１が阻害されているか否かを測定することができる。
本明細書にて開示する化合物を使用して、ＨＰＫ１依存性障害を処置することができる。本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１依存性障害」とは、ＨＰＫ１活性が、病状の発生または継続に必要な病状である。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１依存性障害はがんである。
本明細書にて開示する化合物は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強する方法においても用途を見いだされる。このような方法は、有効量の、本明細書にて開示する化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体）を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「免疫応答を増強すること」とは、抗原に対する任意の免疫原性応答の改善を意味する。抗原に対する免疫原性応答の改善の非限定例としては、樹状細胞の成熟または移動の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）の活性化の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）増殖の向上、Ｂ細胞増殖の向上、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の生残の増加、抗原提示細胞（例えば樹状細胞）による抗原提示の改善、抗原クリアランスの改善、Ｔ細胞（例えばインターロイキン－２）によるサイトカインの産生の増加、プロスタグランジンＥ２誘発性免疫抑制に対する耐性の増加、ならびに、ＣＤ８ Ｔ細胞のプライミングおよび／または細胞溶解活性の向上が挙げられる。
いくつかの実施形態において、対象のＣＤ８ Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性の増加を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８ Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加、および／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ８ Ｔ細胞の活性化は、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ８ Ｔ細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ８ Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
いくつかの実施形態において、対象のＣＤ４ Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性の増加を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ４ Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ４ Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加、および／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４ Ｔ細胞の活性化は、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ４ Ｔ細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４ Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
いくつかの実施形態において、対象の抗原提示細胞は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、増強された成熟性および活性化を有する。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の振動数の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。
いくつかの実施形態において、対象における、サイトカインＩＬ－１０および／またはケモカインＩＬ－８、マウスＫＣのヒトホモログの血清濃度は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比較して、低下している。
ＴＣＲの関与はＨＰＫ１の活性化をもたらし、これは、ＴＣＲが誘発するＡＰ－１応答経路の負の制御因子として機能する。Ｓｅｒ３７６にてＳＬＰ７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１－６９１）を、および、Ｔｈｒ２５４にてＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続を低下させることにより、ＨＰＫ１が負にＴ細胞の活性化を制御し、これにより、リン酸化ＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４－３－３タンパク質の動員がもたらされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体が放出され、これにより、アネルギーおよび消耗を含む、Ｔ細胞の機能障害がもたらされる（Ｌａｓｓｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９－８５３）と考えられている。
免疫機能障害との関連での「機能障害」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識が生じ得るが、その後の免疫応答が感染または腫瘍増殖速度の制御に無効である消耗および／またはアネルギーの両方の共通要素が含まれる。
本明細書で使用される場合、「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２、γ－ＩＦＮ）、および／または標的細胞死滅などの下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナルに起因する抗原刺激への不応答性の状態（例えば、ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の不在下での抗原での刺激時にも生じ得、結果的に共刺激との関連でも抗原によるその後の活性化に不応性になる。不応答状態は、多くの場合、インターロイキン－２の存在によって無効化され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、かつ／またはエフェクター機能を獲得しない。
「消耗」という用語は、多くの慢性感染およびがん発症中に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞消耗を指す。これは、不完全なまたは不十分なシグナル伝達ではく、持続的シグナル伝達に起因するという点で、アネルギーとは区別される。これは、機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞とは異なるエフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的発現、および転写状態によって定義される。消耗は、感染および腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の制御性経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）および細胞内因性の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４など）の両方に起因し得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を対象に投与することにより、Ｔ細胞機能の向上がもたらされる。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるＨＰＫ１阻害剤を投与することにより、免疫応答を向上／更新／再活性化する、またはｄｅ ｎｏｖｏ免疫応答を活性化することができる。
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、持続したもしくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導するか、引き起こすか、もしくは刺激すること、または消耗されたもしくは不活性のＴ細胞を再生もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の向上例としては、サイトカイン（例えばγ－インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、およびＴＮＦα）の分泌の増加、増殖の増加、介入前のレベルと比較しての、抗原応答性（例えばウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）の増加、および、グランザイムＢなどのＣＤ８ Ｔ細胞またはＣＤ４ Ｔ細胞による、エフェクター顆粒作製の増加が挙げられる。一実施形態において、強化のレベルは少なくとも５０％、代わりに６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様態は、当業者に知られている。
したがって、本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体は、Ｔ細胞機能障害性疾患の処置に有用である。「Ｔ細胞機能障害性疾患」とは、抗原刺激への応答性の低下を特徴とするＴ細胞の疾患または状態である。特定の実施形態において、Ｔ細胞機能障害性疾患は、ＨＰＫ１のキナーゼ活性の増加と特異的に関連した疾患である。別の実施形態において、Ｔ細胞機能障害性障害は、Ｔ細胞がアネルギーであるか、またはサイトカインを分泌するか、増殖するか、もしくは細胞溶解活性を実行する能力が低下した障害である。具体的な一態様において、応答性の低下により、免疫原を発現する病原体または腫瘍の無効な制御がもたらされる。Ｔ細胞機能障害を特徴とするＴ細胞機能障害性疾患の例としては、未解明の急性感染、慢性感染、および腫瘍免疫が挙げられる。
したがって、本明細書にて開示する化合物は、がん処置のための腫瘍免疫原性の増加といった、免疫原性の増強が望まれる処置条件で使用することができる。
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。ウイルスは免疫原性であることもまた可能であり、免疫原性の増強／活性化は、免疫応答によるウイルス粒子のクリアランスを補助し得る。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識かつ攻撃されるときに「処置される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、および腫瘍クリアランスが挙げられる。
一態様において、がんの処置を必要とする対象における、がんの処置方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、対象は黒色腫を有する。黒色腫は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は結腸直腸がんを有する。結腸直腸がんは、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は非小細胞肺がんを有する。非小細胞肺がんは、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は膵がんを有する。膵がんは、早期または末期状態であり得る。いくつかの実施形態において、対象は血液学的悪性腫瘍を有する。血液学的悪性腫瘍は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は卵巣がんを有する。卵巣がんは、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は乳がんを有する。乳がんは、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期または後期であり得る。いくつかの実施形態において、がんは、増加したＴ細胞浸潤レベルを有する。
一態様において、ウイルス感染症の処置を必要とする対象における、ウイルス感染症の処置方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法を提供する。一態様において、ワクチン（がんワクチン、もしくは個人化がんワクチン（ＰＣＶ））、またはＣＡＲ－Ｔ細胞両方に対する応答の増強または追加免疫を必要とする対象における、応答の増強または追加免疫方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書にて開示する化合物は、当該技術分野において既知の任意の好適方法にて投与されてよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体は静脈内、筋肉内、皮下、局所的、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、髄腔内、心室内、腫瘍内、または経鼻投与される。
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは連続的に投与される。他の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは断続的に投与される。更に、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストによる対象の処置は、１回の処置を含むことができる、またはひと続きの処置を含むことができる。
活性化合物の適切な用量は、当該技術分野の医師または獣医の知識内の多数の因子に左右されると理解されている。活性化合物の用量は例えば、対象の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食事、投与時期、投与経路、排泄速度、ならびにあらゆる薬剤の組み合わせに応じて変化するであろう。
更に、処置に使用する、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の有効用量は、特定の処置の過程にわたって増減し得ると理解されよう。用量の変化は結果をもたらし、診断アッセイの結果により明らかとなるであろう。
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは対象に、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、および約２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、約０．００１μｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、がんの処置を必要とする対象における、がんの処置方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体を投与することを含み、更に、追加の処置法を投与することを含む、方法を提供する。追加の治療法は、放射線治療、手術（例えば腫瘍切除および乳房切除）、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノセラピー、モノクローナル抗体治療、または前述の組み合わせであることができる。追加の治療法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態であり得る。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、抗転移剤を投与することである。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生および／または重症度を軽減するよう意図された薬剤、例えば、制嘔吐剤など）の投与である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は放射線治療である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は手術である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は放射線治療と手術の組み合わせである。いくつかの実施形態において、追加の治療法はγ線照射である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、および／または化学予防剤を標的にする治療法である。
追加の治療法は、化学療法剤の１つ以上であり得る。したがって、がんの治療法は、少なくとも１種の化学療法剤と共に、本明細書にて開示するＨＰＫ１アンタゴニストを投与することを含むことができる。
本明細書で使用する場合、「と共に」とは、ある処置様式を、別の処置様式と共に投与することを意味する。したがって、「と共に」とは、対象への１つの処置法の投与前、投与中、または投与後の別の処置法の投与を指す。
例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、連続して（異なる時間で）、または同時に（同じ時間に）投与され得る。ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、同じ投与経路で、または異なる投与経路で投与されることができる。
特定の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは別の免疫療法と共に投与される。例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路を標的にする化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。既知の阻害チェックポイント経路は、ＰＤ－１受容体を通したシグナル伝達を伴う。プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体、ならびにそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、ＣＴＬＡ－４の同時制御性分子と同じファミリーの一部である。－詳細についてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂ－ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｓ／ｔｈｅ－ｒｏｌｅ－ｏｆ－ａｎｔｉ－ｐｄ－ｌ１－ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎ－ｃａｎｃｅｒ／２＃ｓｔｈａｓｈ．ｃＧｆＹａ１Ｔ１．ｄｐｕｆ．を参照のこと。ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１およびＣＤ８０への結合を遮断する化学療法剤または生物学的製剤は、Ｔ細胞活性化の、ＰＤ－Ｌ１が媒介する阻害／抑制を防ぐことができる。プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）および他の免疫細胞にて、広範に発現する。これは、広範囲のヒトのがん由来の腫瘍細胞にて上方制御され、抗腫瘍Ｔ細胞免疫の阻害が示唆されている。ＰＤ－Ｌ１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、および他の骨髄細胞上で、受容体ＰＤ－１およびＣＤ８０に結合する細胞表面タンパク質である。活性化Ｔ細胞上での、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合は、Ｔ細胞増殖と干渉し、免疫応答を阻害することが見いだされている。がん細胞上でのＰＤ－Ｌ１の過剰発現により、これらの細胞が免疫検出および除去を回避することが可能となり得る。腫瘍細胞上での、高レベルのＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍の攻撃性および予後不良の増加と関連している。ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を遮断する化学療法剤または生物学的製剤としては、とりわけデュルバルマブ、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＫ－３４７５、ＢＭＳ－９３６５５９などの、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニスト、抗ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、および／または、ＰＤ－Ｌ２抗体などのＰＤ－Ｌ２アンタゴニストと共に投与される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られている）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）、および、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ－１抗体の例としては、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーである、ＯＸ４０およびそのリガンドであるＯＸ４０Ｌを標的にする、化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。ＯＸ４０は、活性化ＣＤ４（＋）およびＣＤ８（＋）Ｔ細胞上、ならびに、他のリンパ系および非リンパ系細胞上で発現する。ＯＸ４０から従来のＴ細胞への共刺激シグナルは、分裂および生残を促進し、抗原に生成されているときに、エフェクターおよびメモリー集団のクローン増殖を増加させる。ＯＸ４０は更に、Ｔ制御性細胞の分化および活性を抑制し、更にこのプロセスを増幅する。ＯＸ４０およびＯＸ４０Ｌは、Ｔ細胞、抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞、およびナチュラルキラーＴ細胞からのサイトカイン産生もまた制御し、サイトカイン受容体シグナル伝達を制御する。Ｔ細胞を制御することが知られている、最も顕著な共刺激性分子の１つとして、刺激性ＯＸ４０が、がんに対する治療的免疫付与法の標的であることが示されている。ある種のＯＸ４０アゴニストとしては、ＧＢＲ ８３０、および、Ｌｉｎｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖ．５，ｐｐ．１－１０（２０１５）（その全体が本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているものが挙げられる。
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ－１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、ＴＬＲ、ＰＤ－Ｌ１軸、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ－３、ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＴＩＧＩＴ、またはＴＧＦβを標的にする、化学療法剤または生物学的製剤と組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ－Ｌ１軸、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ－３、ＩＬ－１０、ＩＬ－４、またはＩＬ－１３アンタゴニストと組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ－１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、またはＴＬＲアゴニストを含む免疫療法と組み合わせることができる。
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストをＰＣＶと組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを養子Ｔ細胞療法と組み合わせることができる。
ＨＰＫ１の阻害方法であって、対象にて、ＨＰＫ１を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩；または、化合物式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩；または、化合物式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
いくつかの実施形態において、上記対象はがんを有する。
ＨＰＫ１依存性障害の処置方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の処置を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩；または、化合物式（Ｉ）、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法もまた提供する。
いくつかの実施形態において、上記ＨＰＫ１依存性障害はがんである。
いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵がん、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種のがんを含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学療法剤を上記対象に投与することを更に含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強する方法において、および／または、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の処置方法において使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）などのその変形、または本明細書に記載した薬学的組成物もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強する方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の処置方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための医薬、および／または、ＨＰＫ１依存性障害を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１依存性障害を処置する医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強する方法において、および／または、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の処置方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強する方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の処置方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉｃ）などの変形、または本明細書に記載した薬学的組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、処置は、処置の休止後の対象における持続性応答をもたらす。「持続的応答」とは、処置の中止後の腫瘍増殖の低減への持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、またはより小さくなる。いくつかの実施形態において、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じ期間、処置期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の期間を有する。
本明細書にて開示した処置方法は、部分的、または完全奏功をもたらし得る。本明細書で使用する場合、「完全奏功」または「ＣＲ」とは、あらゆる標的損傷の消失を意味し、「部分寛解」または「ＰＲ」とは、ベースラインＳＬＤを参照として、標的損傷の最長直径の和（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を意味し、「安定した病気」または「ＳＤ」とは、処置を開始してから、最も小さいＳＬＤを参照として、ＰＲとみなされる標的損傷の十分な収縮も、ＰＤとみなされる標的損傷の十分増加な増加もないことを意味する。本明細書で使用する場合、「総奏効率」（ＯＲＲ）とは、完全奏功（ＣＲ）率と、部分奏功（ＰＲ）率との和を意味する。
本明細書にて開示した処置方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与された対象の、無進行生存期間および全生存率の増加をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「無進行生存期間」（ＰＦＳ）は、処置されている疾患（例えば、がん）が悪化しない、処置中および処置後の時間の長さを指す。無進行生存期間は、患者が完全奏功または部分奏功を経験した時間量、ならびに患者が安定を経験した時間量を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「全生存率」は、特定期間後に生きている可能性が高い対象の、群における割合を指す。
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与される対象は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物である。いくつかの実施形態において、処置される対象はヒトである。
がん処置を必要とする対象は、がんの症状を示すヒト、がんと診断されているヒト、がんが寛解している対象、または、がんが進行するリスク（例えば、遺伝的素因、特定の食事、もしくは環境曝露）が高い対象であることができる。
記載した方法のいずれかにおいて、一態様において、対象は、方法を必要とするヒトなどのヒトである。対象は、がんなどのＨＰＫ１依存性障害を有すると診断されている、または有する疑いがあるヒトであることができる。個体は、検出可能な病気を有しないが、がんが進行する１つ以上の危険因子を有するヒトであることができる。
本明細書に記載する１種以上の化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む薬学的組成物を含む、本明細書で詳述する方法を実施するためのキットを更に提供する。キットは、本明細書にて開示された化合物のいずれかを用いることができる。一変形において、キットは、本明細書で記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いる。キットは、本明細書で記載される使用のいずれか１つ以上に使用することができ、したがって、がんなどのＨＰＫ１依存性障害の処置で使用するための取扱説明書を含有することができる。いくつかの実施形態において、キットは、がんの処置で使用するための取扱説明書を含有する。
キットは一般に、好適な包装を含む。キットは、本明細書で記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各成分（２種類以上の成分が存在する場合）は、個別の容器に包装されることができ、または、いくつかの成分は、交差反応性および貯蔵寿命が許容される１つの容器にて組み合わせることができる。キットの１種以上の成分は、滅菌されていることができる、および／または滅菌包装に含有されることができる。
キットは単位剤形、バルクパッケージ（例えば複数用量パッケージ）、またはサブ単位用量となっていることができる。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上のいずれかといった長時間にわたり、個体の有効な処置を提供する、ＨＰＫ１依存性障害（例えばがん）に有用な、十分な用量（例えば、処置に有効な量）の本明細書で開示した化合物、および／または、第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットを提供することができる。キットは、複数単位用量の化合物、および使用のための取扱説明書もまた含むことができ、薬局（例えば病院の薬局、および調合薬局）にて保管および使用するのに十分な量で、包装されることができる。
キットは、ひとまとまりの取扱説明書、一般的には手書きの取扱説明書を任意に含み得るものの、本発明の方法の成分の使用に応じて、取扱説明書を含有する電子的ストレージ媒体（例えば磁気ディスクまたは光学ディスク）もまた許容される。キットと共に含まれる取扱説明書は一般に、成分、およびそれらの対象への投与に関する情報を含む。
以下の実施例および詳細な説明は、限定するものではなく、例証として提供されている。
Figure 2022504080000140
すべてのサンプルは、ＳＦＣのキラル精製の前に、アキラルシステムで事前に精製され、純度を確認した
ＬＣＭＳ分析法
方法Ｊ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８ ２．２μｍ，３．０ｘ５０カラム、および１．２ｍｌ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＤ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、および、０．０５％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で、９５％溶媒Ｂまで増加した。最終の最終溶媒を、更に０．７分間、一定に保持した。
方法Ｋ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８ ２．２μｍ，３．０ｘ５０カラム、および１．２ｍｌ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＤ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、および、０．０５％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で、９５％溶媒Ｂまで増加した。最終の最終溶媒を、更に０．７分間、一定に保持した。
方法Ｌ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍカラム、および１．０ｍｌ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ３０ＡＤ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、および、０．０５％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で、９５％溶媒Ｂまで増加した。最終の最終溶媒を、更に０．７分間、一定に保持した。
方法Ｍ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８ ２．７μｍ，３．０ｘ５０ｍｍカラム、および１．２ｍｌ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＤ ＸＲ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、５ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む９５％の水（溶媒Ａ）、および、５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間で、９５％溶媒Ｂまで増加した。最終の最終溶媒を、更に０．７分間、一定に保持した。
方法Ｎ：イオン化源としてＥＳＩを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（６１４０）質量分析計を接続したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＨＰＬＣにて、実験を実施した。ＬＣ分離には、０．４ｍｌ／分の流速で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、１．７ｍｍ、５０×２．１ｍｍカラムを使用した。溶媒Ａは、０．１％ＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．１％ＦＡを含むアセトニトリルであった。勾配は、７分にわたり２～９８％の溶媒Ｂで構成され、１．５分間の平衡の後、１．５分間９８％Ｂを保持した。ＬＣカラムの温度は４０℃である。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍおよび２５４ｎｍにて収集し、全ての実験に、質量分析フルスキャンを適用した。
合成例
一般的な方法や表に記載されている化合物を調製するために使用される中間体を調製する手順は以下のとおりである。
実施例１
中間体１：ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロピリド［２，３－／］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000141
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000142
７－ブロモ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－／］［１，４］オキサジン（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８．７３ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で滴加した。得られた溶液を窒素下で、０．５時間０℃で撹拌した。その後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．８５ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ｔメタノール（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／４）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－／］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロピリド［２，３－／］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000143
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６．２ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３．９３ｇ、９４．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．７６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５．５５ｇ、５６．６２ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物を窒素下にて、２．５時間９０℃で撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロピリド［２，３－／］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．３．
実施例２
中間体２：７－ブロモ－８－クロロ－６－フルオロイソキノリン－３－アミン
Figure 2022504080000144
工程１：４－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－ベンゾニトリル
Figure 2022504080000145
４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（１．５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチル－２，４－イミダゾリジンジオン（１．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。その反応物に、ＮａＨＳＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製し、４－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－ベンゾニトリルおよび４－アミノ－５－ブロモ－２－クロロベンゾニトリルの混合物（８５０ｍｇ、位置異性体が５／２の比率、収率２６％）を黄色固体として得、これを次工程にて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．６Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．６Ｈ），４．８１（ｂｓ，５Ｈ），４．７１（ｂｓ，２Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンゾニトリル
Figure 2022504080000146
ＣｕＩ（５１．６３ｇ、２７１．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３．５９ｇ、３２６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１０分間撹拌した。４－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－ベンゾニトリルおよび４－アミノ－５－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（比率３／４、２５ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ４飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけた。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンゾニトリル（５ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン
Figure 2022504080000147
３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンゾニトリル（３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ボラン－ＴＨＦ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で３時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却後、メタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｎ、１０ｍＬ）を加えて、その混合物をクエンチした。その反応物を濃縮乾固させた。その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り込み、水で抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を捨て、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加して、水層をｐＨ９に調節した。その混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（３ｇ、収率９９％）を黄色油として得、これを次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．９．
工程４：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド
Figure 2022504080000148
（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（２．５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、メチル２，２－ジエトキシアセトイミデート（３．７５ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した後、濃縮乾固した。その残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド（３ｇ、収率８７％）を黄色固体として得、これを次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．９．
工程５：７－ブロモ－８－クロロ－６－フルオロイソキノリン－３－アミン
Figure 2022504080000149
硫酸（１０ｍＬ）とＮ－（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド（３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを９に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけ、濃縮して７－ブロモ－８－クロロ－６－フルオロイソキノリン－３－アミン（２．４ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ）．
実施例３
中間体３：８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨードイソキノリン－３－アミン
Figure 2022504080000150
工程１：４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022504080000151
圧力反応管にシアン化銅（Ｉ）（１．２ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および１－メチル－２－ピロリジノン（８ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内で１７０℃で１時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和溶液を添加してその反応混合物をクエンチし、フィルタにかけた。濾液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通してフィルタにかけ、濃縮乾固して４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（７００ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．１．
工程２：２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル
Figure 2022504080000152
ＣｕＩ（３３４１ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１１ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を６５℃でＮ２下で加えた。混合物を６５℃で１０分間撹拌した後、４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４飽和水溶液（３０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけた。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（１ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン
Figure 2022504080000153
２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ボラン－ＴＨＦ（３５．５３ｍＬ、１ＭＴＨＦ中、３５．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。次に、混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。ＨＣｌ溶液（６ｍ，２ｍＬ）を滴加して反応溶液をクエンチした後、ＮａＨＣＯ３の水溶液でｐＨ＝８まで中和し、ジクロロメタンで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮し、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（４００ｍｇ、粗）を得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．９．
工程４：Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド
Figure 2022504080000154
メチル２，２－ジエトキシアセトイミデート（０．３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濃縮乾固した。その残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れ、水（２×１０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド（３６０ｍｇ、粗）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．０．
工程５：８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨードイソキノリン－３－アミン
Figure 2022504080000155
Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド（０．３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却して、ＮａＯＨ（１０ｗｔ％）でｐＨ＝９に調節した後、ジクロロメタンで抽出した（５×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮し、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨードイソキノリン－３－アミン（０．２５ｇ、粗）を黄色固体として得、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ）．
実施例４
ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000156
窒素雰囲気下で、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（２４９．０ｇ，７７２．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－Ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２９０．０ｇ，７７０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７．０ｇ，７７．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２０．０ｇ，２３１８．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に入れ、６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）を加え、０．５時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を真空濃縮した。その残留物を酢酸エチル
（３Ｌ）で洗浄した。固体をろ過して回収し、酢酸エチルで洗浄した後、真空乾燥して２４０ｇの生成物を得た。その濾液を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（０－１００％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６０ｇの生成物を得た。２つのバッチを合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－Ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｇ，６７４．３２ｍｍｏｌ、収率８７．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．
実施例５
ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000157
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000158
トルエン（３０００ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｇ，６７４．３２ｍｍｏｌ）、新鮮で乾燥した４Åモレキュラーシーブ（３００ｇ）、無水フタル酸（１５０．０ｇ，１０１２．７ｍｍｏｌの溶液を１００℃で３時間撹拌した。その反応物を室温までゆっくりと冷却した後、得られた混合物をろ過した。濾液を真空濃縮した。その残留物を酢酸エチル（３Ｌ）でマッシュした。固体をろ過して回収し、真空乾燥して２００ｇの生成物を得た。その濾液を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１００ｇの生成物を得た。２つのバッチを合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１．３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｇ，５２１．７５ｍｍｏｌ、収率７７．４％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000159
窒素下で、１，４－ジオキサン（３０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｇ、５２１．７５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（９１６．０ｇ、７８２９．１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．０ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ）、新鮮で乾燥した４Åモレキュラーシーブ（３００ｇ）、およびＫ２ＣＯ３（２２７．０ｇ、１６４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。その反応物を室温までゆっくりと冷却した後、その混合物をろ過した。その濾液を真空下で濃縮し、その残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000160
メチルアルコール（３０００ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（前工程の粗生成物）および水和ヒドラジン（２２８．０ｇ，４５６０ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で２時間撹拌した。生成物を沈殿させ、ろ過し、ＭｅＯＨ（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄する。固体を真空乾燥して１３０ｇの生成物を得た。濾液を真空濃縮した。その残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２２ｇの粗生成物を得た。２つのバッチを合わせてｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５２ｇ、２８８．９７ｍｍｏｌ、収率５５．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．
実施例６
ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000161
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（０．６０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（０．２３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の懸濁液に加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で洗浄し、その有機層を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、１．５５３ｍｍｏｌ、収率８１．７％）を黄色みがかった固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．２。
実施例７
ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000162
行程１：５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－ピリジン－３－アミン
Figure 2022504080000163
酢酸（１０００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－ピリジン－３－アミン（６０．０ｇ，３２０．７９ｍｍｏｌ）とＮ－ヨードスクシンイミド（７２．２ｇ，３２０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１／２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－ピリジン－３－アミン（７２ｇ、１７７．１６ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を黄色の固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート
Figure 2022504080000164
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－ピリジン－３－アミン（５５ｇ、１７５．７６ｍｍｏｌ）とＮａＨＭＤＳ（３６０．ｍＬ，７２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間撹拌した。その後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４３ｇ、１９７．２５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（５８ｇ、１４０．４２ｍｍｏｌ、収率７９．９％）を黄色油として得た。
工程３：メチル ３－［５－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－２－ピリジル］プロパン酸
Figure 2022504080000165
窒素下で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（５００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ブロモ（３－メトキシ－３－オキソ－プロピル）亜鉛（１５ｍＬ，６．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｐＨ３）４（１１５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル ３－［５－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－２－ピリジル］プロパン酸（３１３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．０．
行程４：７－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン
Figure 2022504080000166
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）中のメチル３－［５－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－２－ピリジル］プロパン酸（３１３．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．０．
工程５：７－ブロモ－８－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン
Figure 2022504080000167
７－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（１２０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に入れ、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ）（１．４ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた溶液を、６０℃で２時間撹拌した。反応は、メタノールと希塩酸でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０～７０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）により精製し、７－ブロモ－８－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ）．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000168
７－ブロモ－８－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン（６０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＮａＨＤＭＳ（０．５ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ ＩＮ ＴＨＦ）を０℃で加えた後、この温度で０．５時間撹拌した。次に、（ＢｏＣ）２Ｏ（１００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）で反応をクエンチした。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率７６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．０．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000169
窒素下で、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３０．０ｇ、９１．６８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１７．０ｇ、４６０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡＣ（２７．０ｇ、２７５．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。固体を濾過して収集した。その混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５～３０／０．１％塩酸水溶液）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３０ｇ，８０．１５４ｍｍｏｌ、８７．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．０．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000170
窒素下で、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３０．０ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（２８．５ｇ、８８．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３．０ｇ、２３９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物をエチルアセテート（１０００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層を合わせた。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、エチルアセテート／石油エーテル（９：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２６ｇ、５８．７０３ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．
実施例８
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000171
トルエン（３０００ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２６．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（１７．５ｇ、１１８．２４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、エチルアセテート／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、３１．４１ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000172
窒素下で、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１７．０ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（１０４．０ｇ、８８８．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（６．１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２４．０ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．３ｇ、８９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。その混合物を濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物を、更に精製することなく次工程に投入した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000173
エタノール（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１３．０ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４ Ｈ２Ｏ（１２．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、１５．２７９ｍｍｏｌ、収率７６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．
実施例１０１
テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４０１）
Figure 2022504080000174
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000175
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－４－イルカルボノクロリデート（８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、その反応物を９０分撹拌した。
その後、その反応物を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を収集し、水層をジクロロエタン（２×２５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を、無水粉末硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸イソプロピル／ヘプタン）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000176
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（９４９．３ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（８３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９４．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６２４．７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの圧力管に入れ、窒素でパージして密封し、９０℃で３．５時間加熱した。その後、その反応物を室温まで冷却し、２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライトでろ過した。その後、その濾液を濃縮して黄色味を帯びた赤色の固体を得て、カラムクロマトグラフィー（０－５０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000177
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加えた次いでその反応物を室温で４５分撹拌した。その後、その反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、テトラヒドロピラン－４－イルＮ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，５Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝３．５０２分、方法Ｎ．
実施例１０２
１－メチルアゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４０２）
Figure 2022504080000178
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000179
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリホスゲン（２０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１－ｂｏＣ－３－ヒドロキシアゼチジン（３７０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃でゆっくりと加えた。その反応物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000180
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（９８１．０ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２７３．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６９．１％）を褐色固体として得た。
工程３：アゼチジン－３－イルＮ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000181
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブタオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製して、アゼチジン－３－イルＮ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を黄色の固体として得た。
工程４：（１－メチルアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000182
メタノール（２ｍＬ）中のアゼチジン－３－イルＮ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４０％水溶液、１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－４０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）で精製して、（１－メチルアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２２．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９，ＲＴ＝１．５７４分，方法Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０３
（±）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４０３）
Figure 2022504080000183
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000184
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（７９０ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）および Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリホスゲン（４１４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、石油エーテル／エチルアセテート（５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率３５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000185
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その残留物を、メタン／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製しｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．
工程３：（±）－テトラヒドロフラン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000186
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。その残留物のｐＨを、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８に調節した。得られた溶液を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３））で精製した：ＡＣＮ＝１９％Ｂから４２％Ｂに７分；６０ｍＬ／分）、テトラヒドロフラン－３－イルＮ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１７．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０，２．２１６分、方法Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．８９－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０４
１－メチルピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４０７）および
ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４０４）
Figure 2022504080000187
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000188
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．２６ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を０℃で２時間撹拌した。次に、その反応混合物を、０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000189
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．７５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（１５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を９０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３．
工程３：ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000190
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を、室温で３０分撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミンでｐＨを７に調整した。その混合物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）で精製し
４－ピペリジル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３，１．４７９分，方法Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，２Ｈ）．
工程４：１－メチルピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000191
メタノール（８ｍＬ）中の－４－ピペリジル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。続いて、シアノボロハイドライドナトリウム（１８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物を、分取－ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ 分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３））で精製した：ＣＨ３ＣＮ＝３１％Ｂから５３％Ｂ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、（１－メチル－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２４．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率３４．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７，ＲＴ＝１．５４５分，方法Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０５
（Ｒ）－ピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｓ）－ピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物４０５ａおよび化合物４０５ｂ）
Figure 2022504080000192
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000193
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１－ｂｏＣ－３－ヒドロキシピロリジン（１０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下０℃で５分撹拌した。その後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリホスゲン（１６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。水により反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬ）。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000194
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．２ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）、、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９．０．
工程３：（Ｒ）－ピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｓ）－ピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000195
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、２８℃で時間撹拌した。その後、その混合物を真空下濃縮した。その残留物のｐＨを、トリエチルアミンでｐＨ＝９に調節した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝５０％Ｂから７０％Ｂ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４０５ａ）（２７．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２２．８％）：保持時間：２．０７５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ））：ＭｅＯＨ＝７５：２５ ＩＮ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２，ＲＴ＝０．９３５分，方法Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１４－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．７４（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝６．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４０５ｂ）（２５．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２１．８％）：保持時間：３．２３７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ））：ＭｅＯＨ＝７５：２５ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２，ＲＴ＝０．９３５分，方法Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１４－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．７４（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝６．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０６
（Ｓ）－ピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－で精製した］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－ピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－で精製した］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物４０８ａおよび化合物４０８ｂ）
Figure 2022504080000196
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－で精製した］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000197
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－で精製した］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（３００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した後、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０，２１ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－で精製した］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000198
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－で精製した］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびブチルアーバメート（１．５ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率９５．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３．２．
工程３：（Ｓ）－ピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－ピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000199
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。その混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物をトリエチルアミンでｐＨ８に調整した後、分取－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝２３％～４９％７分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４０８ａ）（１５．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１８．９％）：保持時間：１．９３７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＤＣＭ（０．１％ＤＥＡ））：ＭｅＯＨ＝５０：５０ ３分；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２，１．８１４分，方法Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．３６－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝２１．７，１０．５Ｈｚ、２Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４０８ｂ）（１２．６ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ、収率１５％）：保持時間：１．２３５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＤＣＭ（０．１％ＤＥＡ））：ＭｅＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２，１．８１４分，方法Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．３６－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝２１．７，１０．５Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１０７
テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－［（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－イソキノリル］カルバメートおよび
テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－イソキノリル］カルバメート
（化合物４１２ａおよび化合物４１２ｂ）
Figure 2022504080000200
工程４：６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－８－クロロ－７－フルオロ－イソキノリン－３－アミン
Figure 2022504080000201
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（３１１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ボロン酸（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロルメタン錯体（７４．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９４．４ｍｆ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージして９０℃で２４時間加熱した。その後、室温まで冷却し、酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、セライトで濾過した。その後、その濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０－１００％酢酸イソプロピル）で精製し、６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－８－クロロ－７－フルオロ－イソキノリン－３－アミン（２０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－８－クロロ－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000202
６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－８－クロロ－７－フルオロ－イソキノリン－３－アミンで、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２０７．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）．を置換し、実施例１０１の工程１と同様の手順で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000203
テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－８－クロロ－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメートで、７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２０７．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を置換し、実施例１０１の工程２と同様の手順で表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は任意に割り当てられている。
工程７：テトラヒドロピラン－４－イルＮ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－［（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000204
テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメートで、７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートを置き換え、実施例１０１の工程３と類似した手順で表題化合物を調製した。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４１２Ｂ）：保持時間：１．５５６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；均一濃度４０％ ＭｅＯＨ ２．５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．３，２．９Ｈｚ、２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．０，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３．４３７分．，方法Ｎ．
エナンチオマー２（化合物４１２ａ）：保持時間：１．０８２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；均一濃度４０％ ＭｅＯＨ ２．５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．３，２．９Ｈｚ、２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．０，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３．４３７分．，方法Ｎ．
実施例１０８
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素（化合物７０１）
Figure 2022504080000205
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000206
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のトリホスゲン（３２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分かけて加えた。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（７００ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000207
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（１ｇ、８．５４ 炭酸セシウム（２８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加体（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物をを９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、メタノール／ジクロロエタン（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．０．
工程３：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－尿素
Figure 2022504080000208
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。その残留物のｐＨを、メタノール中のアンモニア（７Ｍ）でｐＨ＝８に調節した。得られた溶液を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製した：ＣＨ３ＣＮ＝３７％Ｂから６２％Ｂ７分；６０ｍＬ／分）１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－尿素（５９．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率８６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３，ＲＴ＝０．８９３分．，方法Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０９
９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４０６）
Figure 2022504080000209
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000210
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３５．８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した。その後、トリホスゲン（１５０．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１４．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000211
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（５１６．１ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４３．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９５．５．
工程３：３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルＮ－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノニル）カルバメート
Figure 2022504080000212
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。その残留物を濃縮ＨＣｌ溶液でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、８０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．３．
工程４：９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４０６）
Figure 2022504080000213
メタノール（１５ｍＬ）中の３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１０．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４０％）を加え、２５℃で２時間撹拌た。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。その反応物を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１７％Ｂから３１％Ｂ １０分；Ｒｔ：９．８７分）で精製し、９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（９．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２，ＲＴ＝０．７２０分，方法Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ、２Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．８Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１１０
（Ｓ）－１－メチル－６－オキソピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－１－メチル－６－オキソピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４０９ａおよび化合物４０９ｂ）
Figure 2022504080000214
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000215
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５－ヒドロキシ－１－メチル－ピペリジン－２－オン（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機層を合わせた。その有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した後、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）により、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、収率８８．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－６－オキソ－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000216
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（１－メチル－６－オキソ－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（３．２８ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（９７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８８／１２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－６－オキソ－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．
工程３：（Ｓ）－１－メチル－６－オキソピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－１－メチル－６－オキソピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000217
ＴＦＡ（３ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－６－オキソ－３－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を濃縮ＨＣｌ溶液でｐＨ＝９に調整した。その粗生成物を以下の条件の分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１４％Ｂから３７％Ｂ ７分；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．５７分）およびキラル－ＨＰＬＣで生成し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４０９ａ）（１７．９ｍｇ、０．０３７３ｍｍｏｌ、収率１６．９％）：保持時間：２．３６７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３：０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ ５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２，ＲＴ＝１．０１７分，方法Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４０９Ｂ）（１７．６ｍｇ，０．０３６６ｍｍｏｌ，収率１６．６％）：保持時間：３．０９７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３：０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ ５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２，ＲＴ＝１．０１７分，方法Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１１
（Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４１０ａおよび化合物４１０ｂ）
Figure 2022504080000218
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000219
窒素下で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の ４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９０３ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－７０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３０７ｍｇ、０．５２３９ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000220
窒素下で、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（３．７ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１０８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製しｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７．
工程３：（Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000221
ＴＦＡ（３ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その粗生成物、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム３０×１５０ｍｍ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１０％Ｂから３０％Ｂ １０分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：９．５８分）およびキラル－ＨＰＬＣで精製し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４１０ａ）（３７．７ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ、収率３５．９％）：保持時間：２．５８９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ））：ＭｅＯＨ＝７５：２５；１．０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ ５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，１．６５９分．，方法Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４１０Ｂ）（４１．６ｍｇ，０．０８９２ｍｍｏｌ，収率３９．６％）：保持時間：３．５８１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３：０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７５：２５；１．０ｍｌ／ｍｉＮ；勾配：５０Ｂから５０Ｂ ５分）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，１．６５９分．，方法Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１２
（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４１１ａおよび化合物４１１ｂ）
Figure 2022504080000222
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000223
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１－ＢｏＣ－３－ヒドロキシピロリジン（６６０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０００ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ２）３（３１２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１００／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６００ｍｇ、２．１８８１ｍｍｏｌ、収率８１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000224
窒素下で、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（１．４０ｇ、１１９．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４００ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１３００ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９．０．
工程３：ピロリジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000225
ジクロロメタン（５ｍＬ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）で精製し、ピロリジン－３－イルＮ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４１０５ｍｍｏｌ、収率７９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．０．
工程４：（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000226
メタノール（３０ｍＬ）中のホルムアルデヒド２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびピロリジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－７０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）およびキラル－ＨＰＬＣで精製し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４１１ａ）（２５ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ、収率８．１％）：保持時間：７．９５２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＨＥＸ：ＤＣＭ＝３：１，移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ １５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２，ＲＴ ０．９３１分，方法Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４１１Ｂ）（２２ｍｇ，０．０４８５ｍｍｏｌ，収率７．１％）．保持時間：１２．０８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＨＥＸ：ＤＣＭ＝３：１，移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ １５分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２，ＲＴ ０．９３１分．，方法Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１３
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－ヒドロキシ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４１３）
Figure 2022504080000227
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－ブタ－３－エニル－カルバメート
Figure 2022504080000228
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（５８ｇ、１４０．４２ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。その後、４－ブロモ－１－ブテン（５０ｇ、３７０．３７ｍｍｏｌ）とＮａＩ（５５ｇ、３６６．６７ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１６時間撹拌した。反応を水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－ブタ－３－エニル－カルバメート（３０ｇ、６４．４２ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を黄色油として得、８ｇの出発材料を回収した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－４－メチレン－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000229
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５００ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－ブタ－３－エニル－カルバメート（３０ｇ，６４．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．１ｇ，１２８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下１１０℃で１時間撹拌した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－４－メチレン－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、３８．３２ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を黄色として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000230
アセトニトリル（３５０ｍＬ）、四塩化炭素（３５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－８－メチル－４－メチレン－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、３８．３２ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ３（２．４ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（２０．５ｇ、９５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。その後、３００ｍＬのチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を炭酸水素ナトリウムでｐＨ６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－４－ヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000231
エタノール（３０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－４－ヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ、７１．６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000232
窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－４－ヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＴＢＤＭＳＣｌ（２９３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。その残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、収率９０．９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000233
窒素下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡＣ（２６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－７０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000234
窒素下で、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、６６％収率）を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000235
窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボノクロリデート（３５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＥＡ（２６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000236
窒素下で、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２－ＢｏＣ（１．５ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率８３．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８２．
工程１０：テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－６－［８－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000237
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｉ２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、ＴＥＡでｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－４０／０．１％塩酸水溶液）で精製し、テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－６－［８－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０３ｍｏｌ，収率５７．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８
工程１１：テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－ヒドロキシ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000238
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－６－［８［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、２５℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル０－４０／０．１％ＴＦＡ）で精製し、テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－ヒドロキシ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１８．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，１．２７５分，方法Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｑ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，９．１，４．０Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１１４
（１Ｓ，２Ｓ）－２－アセトアミドシクロヘキシル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，２Ｒ）－２－アセトアミドシクロヘキシル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４１４ａおよび化合物４１４ｂ）
Figure 2022504080000239
工程１：（±）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2022504080000240
メタノール（５０ｍＬ）中の（±）－（１ｓ，２ｓ）－２－アミノシクロヘキサノール（１．０ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＮａ（４７４．０ｍｇ，８．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次に、無水酢酸（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（±）－Ｎ－［（トランス）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アセトアミド（１ｇ，６．３６１ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７．２．
工程２：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－アセトアミドシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000241
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の Ｎ－［（トランス）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アセトアミド（１３３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。その後、トリホスゲン（７５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［（トランス）－２－アセトアミドシクロＨｅｘオキシ］カルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、収率８７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．１．
工程３：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（（トランス）－２－アセトアミドシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000242
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［（トランス）－２－アセトアミドシクロＨｅｘオキシ］カルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２８００ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（９９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４６７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で９０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［（トランス）－２－アセトアミドシクロＨｅｘオキシ］カルボニルアミノ］－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３１０４ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０８．８．
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－アセトアミドシクロヘキシル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび
（１Ｒ，２Ｒ）－２－アセトアミドシクロヘキシル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000243
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＡ（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［（トランス）－２－アセトアミドシクロＨｅｘオキシ］カルボニルアミノ］－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と ＴＦＡ（１．０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、その後トリエチルアミンでｐＨ６～７に調整した。得られた混合物を真空中で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３））：ＡＣＮ＝２０％～４５％７分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４１４ａ）（２９．６ｍｇ，０．０５８２ｍｍｏｌ，収率２０．６％）：保持時間：１．２２５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．２％ＩＰＡｍｉＮｅ））：ＥｔＯＨ ５０：５０ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２，ＲＴ＝２．０２９分，方法Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，４Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４１４ｂ）（２８．３ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ、収率１９．７％）：保持時間：２．３３８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．２％ＩＰＡｍｉＮｅ）：ＥｔＯＨ ５０：５０ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２，ＲＴ＝２．０２９分．，方法Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１５
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（メチルアミノ）シクロヘキシル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，２Ｒ）－２－（メチルアミノ）シクロヘキシル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４１５ａおよび化合物４１５ｂ）
Figure 2022504080000244
工程１：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）カルバメート
Figure 2022504080000245
１，４－ジオキサン中のトランス－２－（メチルアミノ）シクロヘキサノール（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８０．０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＢｏＣ２Ｏ（５０３．０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を、１ＮＨＣｌでｐＨ６～７に調節した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて乾燥させ、真空下で濃縮して、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（３１０ｍｇ、１．３５１８ｍｍｏｌ、収率８７．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．３．
工程２：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000246
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（１９４．０ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６２．０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリホスゲン（７５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．４７１３ｍｍｏｌ、収率８３．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００．２．
工程３：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（２－（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000247
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のトランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３２０．０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２６９８．０ｍｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（９４．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９８．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４４７．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で９０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、、石油エーテル／酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（２－（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３２０２ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８０．９．
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（メチルアミノ）シクロヘキシル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，２Ｒ）－２－（メチルアミノ）シクロヘキシル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000248
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトランス－ｔｅｒｔ－ブチル７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（２－（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およぶＴＦＡ（１．０ｍＬ，０．２９０ｍｍｏｌ）を溶液を、室温で１．５時間撹拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、その後トリエチルアミンでｐＨ６～７に調整した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝３１％～４４％７分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４１５ａ）（２２．９ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ、収率１６．２％）：保持時間：１．５５３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３：０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ ５０：５０ ７分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３，ＲＴ＝１．０３０分．方法Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４１５ｂ）（２４．６ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ、収率１７．４％）：保持時間：３．７５２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ ５０：５０ ７分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３，ＲＴ＝１．０３０分．方法Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１６
（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｓ）－１－メチルピペリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４１６ａおよび化合物４１６ｂ）
Figure 2022504080000249
メタノール（１０ｍＬ）中の３－ピペリジル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例１０６から）溶液に、ホルムアルデヒド（０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、４０％）を室温で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、真空下で濃縮した後、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ カラム２１．２＊１５０，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから４１％Ｂ １０分；２５４ｎｍ；Ｒｔ：９．７５分）およびキラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ，移動相Ｂ：ＥｔＯＨ＝ＨＰＬＣ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂから５０％Ｂ ２１分）で精製し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４１６ａ）（２２．６ｍｇ，０．０４８４ｍｍｏｌ，収率２１．９％）：保持時間：２．６９０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ５分；１．０ｍＬ／ｍｉＮ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．３，ＲＴ＝１．５１４分．，方法Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ），１．９２－１．８７（ｓ，４Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．３４（ｍ，２Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４１６Ｂ）（１９．８ｍｇ，０．０４２４ ｍｍｏｌ，収率１９．２％）：保持時間：３．５５８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ；３ μｍ，（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ５分；１．０ ｍＬ／ｍｉＮ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．３，ＲＴ＝１．５１４分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ），１．９２－１．８７（ｓ，４Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１７
２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４１７）
Figure 2022504080000250
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000251
窒素下で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間撹拌した。その後、トリホスゲン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０ ℃で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（６０／３０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フロロ－６－イソキノニル］－８－メチル－２，３－ジハイドロピロリド［２，３－Ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０ ｍｇ、０．２７８ ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000252
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートの混合物（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（９０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびＮＨ２ＢｏＣ（１２５０ｍｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、８９．５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６５．
工程 ３：２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000253
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。その有機層を真空下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０／２）の逆相ＨＰＬＣで精製して、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．
工程 ４：２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000254
メタノール（２ｍＬ）中の２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４０％）の溶液を、室温で１時間撹拌した。その後、ＮＡＣＮＢＨ３（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）（４５／１５）の逆相ＨＰＬＣで精製し、（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４．６ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ、収率２２．３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２，ＲＴ＝１．５８４分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，４Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ）．
実施例１１８
（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４１９）
Figure 2022504080000255
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000256
窒素下で、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および１－ｂｏＣ－３－ヒドロキシアゼチジン（３．０ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．５ｇ、２７．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、トリホスゲン（１．４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ））を０℃で加え、この反応物を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水で洗浄した。その有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率５０．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000257
窒素下で、１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮＨ２－ＢｏＣ（８００ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率６３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５．
工程３：アゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000258
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を２５ ℃で２時間撹拌した。その反応混合物をＴＥＡでｐＨ８に調整した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０～４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、アゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、収率２１．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．
工程 ４：１－イソプロピルアゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000259
メタノール（２０ｍＬ）中のアゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）の混合物を、水素下（１ ａｔｍ）で室温で３時間撹拌した。その後、その混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、以下の条件：列：分取 Ｃ１８ カラム３０＊１５０，５μｍ；移動相 Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから１８％Ｂ ７分；２５４／２２０ ｎｍ；Ｒｔ：５．９２／６．６７分で精製し、（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３３．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率３０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，ＲＴ＝１．６８５分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１９
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４２０）
Figure 2022504080000260
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のアゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸メチル（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチした後、分取－ＨＰＬＣ（カラム：分取 Ｃ１８ カラム３０＊１５０，５μｍ；移動相 Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１３％Ｂから４０％Ｂ ７分；２５４／２２０ ｎｍ；Ｒｔ：６．９０分）で直接精製し、［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２，ＲＴ＝１．８４２分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２０
１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４２１）
Figure 2022504080000261
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000262
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４４９．０ｍｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）および１－ｂｏＣ－４－ヒドロキシピペリジン（９０３．０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４４０．０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０ ℃で加えた。その混合物を ０ ℃で１時間攪拌した。混合を水でクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１９５ｍｇ、１．７７７９ｍｍｏｌ、収率７９．１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000263
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（１７４０．０ｍｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１５９．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２７．０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で９０℃で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（８０／２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－５，６－ジヒドロイソキノリン－６－イル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率７４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３．
工程３．ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000264
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をＥｔ３ＮでｐＨ８に調整し、水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（７０／３０）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、４－ピペリジル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率３７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．
工程４：１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000265
メタノール（５ｍＬ）中の４－ピペリジル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（８０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および テトライソプロポキシチタン（１２６．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０ ℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２５ ℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その粗生成物を以下の条件で分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝３０％Ｂから４０％Ｂ９分；６０ｍＬ／分）により精製し、［１－（オキセタン－３－イル）－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１７．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９，ＲＴ＝１．６３５分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７３－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２１
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４２２）
Figure 2022504080000266
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４－ピペリジル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ），Ｅｔ３Ｎ（３４．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２０５．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝５０％Ｂから６４％Ｂ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２１．９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ、収率３７ ％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５，ＲＴ＝２．１０１分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ），２．８９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，５Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１２２
（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４２３）
Figure 2022504080000267
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000268
窒素下で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリホスゲン（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液を ０ ℃で加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（２／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．２３０９ｍｍｏｌ、収率７９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000269
窒素下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（０．８１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（４８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ），Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．
工程 ３：７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000270
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を、３０℃で１時間撹拌した。．その反応物を真空下で濃縮し、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１６３１ｍｍｏｌ、９２．１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
工程４：（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000271
メタノール（４ｍＬ）中の７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。その後、ＮＡＣＮＢＨ３（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３０℃で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１７％Ｂから３１％Ｂ １０分；Ｒｔ：６．６７分）で精製し、（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（７．７ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ、収率９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．４，ＲＴ＝１．９８７分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，４Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１２３
２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４２４）
Figure 2022504080000272
窒素下で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の ２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２６．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で無水酢酸（１３．０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を３ｍＬのＤＭＦ中に再溶解させた。その粗生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３））で精製し、（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１１．５ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ、４２．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２，ＲＴ＝１．６９７分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．９，３．３Ｈｚ、２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２４
２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４２５）
Figure 2022504080000273
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000274
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２８９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、℃で トリホスゲン（２０２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／９）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１９９ｍｍｏｌ、収率４８．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000275
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（４６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（１．３ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。得られた反応物を室温まで冷却した後、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率４８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６３．
工程 ３：２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000276
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０ ℃で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製して、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６３．
工程 ４：２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000277
メタノール（４ｍＬ）中の２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（９．７ｍｇ、９．７ｍｇ、０．１２９８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０ ℃にて１時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂから５７％Ｂ ９分；２５４／２２０ ｎｍ；Ｒｔ：８．８７分）で精製し、（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５．５ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ、収率７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２，ＲＴ＝１．６７０分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２５
（１－アセチルアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４２６）
Figure 2022504080000278
ジクロロメタン（４ｍＬ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、トリエチルアミンでｐＨ８に調整した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２７％Ｂから４２％Ｂ ７分；２５４／２２０ ｎｍ；Ｒｔ：６．１８分）で精製し、（１－アセチルアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１１．８ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，ＲＴ＝１．７５１分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２６
７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４２７）
Figure 2022504080000279
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２ イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000280
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３２５．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３５．７５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２００．１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を ０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率８３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．４．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000281
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（８７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９０．４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１．７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で炭酸 ｔｅｒｔ－ブチル（１．２３ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９９／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９３．４
工程 ３：７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000282
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４９０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）．を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物をジクロロメタンに再溶解させ、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０～９０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）により精製し、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．４．
工程 ４：７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000283
メタノール（３ｍＬ）中の７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（４０％，１２．２４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１４％Ｂから３０％Ｂ １０分；２５４／２２０ ｎｍ；Ｒｔ：９．４２分分）で精製し、（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１６．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３，ＲＴ＝１．４２０分．，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．７０－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．３４－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．３Ｈｚ、２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１２７
６－メチル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４２８）
Figure 2022504080000284
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000285
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４３６．０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（３０７．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（１３２．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌した。水により混合をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層は、真空下で濃縮され、ＥＡ／ＰＥ（７０／３０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９８．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000286
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（１３４３．０ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１２３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６１．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）その混合物を、９０℃で１時間攪拌した。その反応混合物は、真空下で濃縮され、ＥＡ／ＰＥ（７８／２２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７９．
工程３．６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000287
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３９６．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を２５℃で加えた。その混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物は、Ｅｔ３ＮでｐＨ ８に調整され、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（６５／３５）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．
工程 ４：６－メチル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000288
メタノール（５ｍＬ）中の６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（６３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１８．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４０％）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２５℃にて１時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ ＡＣＮ）で精製し、（６－メチル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．４，ＲＴ＝１．９８２分．，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．２７（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，５Ｈ）．
実施例１２８
１－アセチルアゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートギ酸（化合物４２９）
Figure 2022504080000289
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000290
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタノン（８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリホスゲン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応溶液に滴下した。この反応液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬ）。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（７％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ、収率５３．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000291
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（２８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１３％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．１６２５ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．０．
工程 ３：１－アセチルアゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート ｆｏＲｍＩＣ ａＣＩｄ
Figure 2022504080000292
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，１９＊２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから３６％Ｂ １０分；２５４ ｎｍ）で精製し、（１－アセチルアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート ｆｏＲｍＩＣ ａＣＩｄ（１４ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ、収率１６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２，ＲＴ＝１．８０５分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２９
７－（オキセタン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４３０）
Figure 2022504080000293
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000294
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリホスゲン（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液を ０℃で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、収率７９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000295
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（０．８１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（４８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．
工程 ３：７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000296
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を、３０℃で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１０１８ｍｍｏｌ、５８．１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
工程 ４：７－（オキセタン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000297
メタノール（３ｍＬ）中の７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、３－オキセタンオン（４４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣで精製し、７－（オキセタン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（４．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率１４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．３，ＲＴ＝２．１０６分．，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．９Ｈｚ、２Ｈ），２．４５－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，７Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３０
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４３２ａ）
Figure 2022504080000298
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000299
窒素下でジクロロメタン（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２２３．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。その後、トリホスゲン（１０３．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，収率７３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000300
窒素下で、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２７．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＢｏＣ（４０５．０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。濾過後、溶液を回収し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３２／６８）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ，０．１０６６ｍｍｏｌ，収率７９．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５１．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000301
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ／水（６５／３０）の逆相クロマトグラフィーで精製し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．
工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000302
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のホルムアルデヒド（４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４０％）および（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。その後、ＮＡＣＮＢＨ３（１４．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２５／７５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２，ＲＴ ０．９６７分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ），２．４３－２．３４（ｓ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，４Ｈ），１．９６－１．８９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ）．
実施例１３１
［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４３３）
Figure 2022504080000303
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000304
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５９１．５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７１．５ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２８０．２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ ℃で２時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート．
Figure 2022504080000305
窒素下で、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、カルバメート ｔｅｒｔ－ブチル（５０９．２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５７．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６７．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０ ℃で４時間撹拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７１．３．
工程３：［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000306
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）０℃で加えた。その後、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタンで希釈し、ＴＥＡでｐＨ８に調整し、真空下で濃縮した。その残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル １－６０％，０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３ 水溶液）で精製し、［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２．
工程４：［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000307
メタノール（５ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（９０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１１．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、４０％）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（４８．１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温にて１時間撹拌した。反応を水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム １９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：３２％Ｂから４５％Ｂ １０分）で精製し、［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］Ｃａｂａｍａｔｅ（９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率９．８％）を黄色固体として得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２，ＲＴ＝１．６５６分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，４Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３２
１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４３４）
Figure 2022504080000308
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸メチル（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから２２％Ｂ １０分）で精製し、［１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１３．１ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、収率２２．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２，ＲＴ＝１．６０８分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．１５－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ、２Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝１６．１，４．１Ｈｚ、２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３３
（１，３，３－トリメチル－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４３５）
Figure 2022504080000309
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジメチル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000310
窒素下で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３５．０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１４１．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（４０／６０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジメチル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００．３。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジメチル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000311
窒素下で、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジメチル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（１２５４．０ｍｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２０．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）その混合物を、９０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３７／６３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジメチル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ、収率１７．９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８１．４．
工程３：（３，３－ジメチル－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000312
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジメチル－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）（２７／７３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、（３，３－ジメチル－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３３．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２。
工程４：（１，３，３－トリメチル－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000313
メタノール（２ｍＬ）中の（３，３－ジメチル－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（７．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４０％）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝２０％Ｂから４３％Ｂ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、（１，３，３－トリメチル－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１０．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２，ＲＴ １．６９６分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｓ，４Ｈ），１．９１－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３４
（３Ｒ，４Ｓ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４３７ａおよび化合物４３７ｂ）
Figure 2022504080000314
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000315
窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４９２．９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および ＤＩＥＡ（７２６．３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（２３３．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水により反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．２
工程２：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000316
窒素下で、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、カルバメート ｔｅｒｔ－ブチル（２５４６．２６ｍｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３１．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４７２．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０ ℃で２時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（４％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．４０３５ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７１．３
工程３：（±）－シス－［３－フルオロ－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000317
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を ０℃で加えた。その反応物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ＴＥＡでｐＨを８に調整した。その混合物を、真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（４４％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－［３－フルオロ－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２．
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および
（３Ｓ，Ｒ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000318
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）－シス－［３－フルオロ－４－ピペリジル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６４．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣ２Ｏ（３２．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。その反応物を室温で４時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＲＰ１８ ＯＢＤカラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１７％Ｂから４２％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。その粗生成物を以下の条件を使用してキラルＨＰＬＣにより精製した。列：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉｇ，５＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ－ＨＰＬＣ，移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ １７分。相対立体化学は図示の通り。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４３７ａ）（８．７ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ、収率７．６％）；ＲＴ ３．７９３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊１０ ｃｍ；３μｍ。（ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０；１ｍｌ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２，１．６０３分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝５０．８，２１．４Ｈｚ、２Ｈ），４．４６－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝３２．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．２１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９４－１．６５（ｍ，５Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４３７ｂ）（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、収率５．９％）；ＲＴ ３．７９３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊１０ ｃｍ；３μｍ。（ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２，１．６０３分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝５０．８，２１．４Ｈｚ、２Ｈ），４．４６－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝３２．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．２１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９４－１．６５（ｍ，５Ｈ）．
実施例１３５
７－（オキセタン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４３８）
Figure 2022504080000319
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000320
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３２５．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３５．８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分撹拌した。トリホスゲン（２００．１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ））を０℃で加え撹拌した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、収率８３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．４．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000321
窒素下で、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（８７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４，ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１．７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（１．２３ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を９０ ℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９９／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９３．４．
工程 ３：７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000322
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４９０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。その残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０～４０、０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）により精製し、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．４．
工程 ４：７－（オキセタン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000323
メタノール（４ｍＬ）中の７－アザスピロ［３．５］ノナン７－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（６５．８３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（１０３．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０ ℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。ＮＡＣＮＢＨ３（１７．２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：３８％Ｂから５８％Ｂ ７分）で精製し、［７－（オキセタン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１５．５ｍｇ、０．０２８３ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．４，ＲＴ＝１．７５２分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３６
［（３Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメートおよび［（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４４２ａ および化合物４４２ｂ）
Figure 2022504080000324
工程１：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000325
窒素下で、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（±）－シス－３－ヒドロキシ－４－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（３６１．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５８０．０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１８６．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ ℃にて１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２．３．
工程２：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000326
窒素下で、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２２７．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（９８８．０ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（７２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）その混合物を、９０℃で１時間攪拌した。その混合物を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（３５／６５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３．４。
工程３：（±）－シス－［４－メチルピロリジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000327
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（±）－シス－［４－メチルピロリジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
工程４：［（３Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメートおよび［（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000328
メタノール（５ｍＬ）中の７（±）－シス－［４－メチルピロリジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（７０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２３．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１１．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えて、２５°Ｃにて１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム ＸＢｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；水：（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝１５％Ｂから２６％Ｂ１０分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ生成物の混合体を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４４２ａ）（１３．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１８．７％）；ＲＴ ３．０７３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，ＲＴ＝１．８４４分；方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．９４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４４２ｂ）（１３．７ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ、収率１９％）；ＲＴ ３．９１１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１ ０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，ＲＴ＝１．８４４分；方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．９４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３７
（３Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４２ｃおよび化合物４４２ｄ）
Figure 2022504080000329
工程１：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（トランス）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000330
ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトランス－ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシ－４－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、トリホスゲン（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、０ ℃で２時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（トランス）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３．
工程２：（±）－［（トランス）－４－メチルピロリジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000331
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（トランス）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で加えた。その反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、その粗生成物は精製せずに直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および
（３Ｒ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000332
メタノール（１０ｍＬ）中の（±）－［（トランス）－４－メチルピロリジン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（８０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この反応を２５℃で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いで真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１９％Ｂから２２％Ｂ １２分）で精製し、ラセミ生成物の混合体を得た。そのラセミ体を、キラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉｇ，２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ＊２５ｃｍ Ｌ（５μｍ）；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：２８分から５０Ｂ ２８分）で分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４４２ｃ）（２３．１ｍｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ、収率１４％）；ＲＴ ３．９１１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１ ｗＩｔｈ ０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．３，ＲＴ １．５５８分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４４２ｄ）（２３．８ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、収率１４．４％）：ＲＴ ５．３６４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１ ｗＩｔｈ ０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．３，ＲＴ １．８８５分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３８
２－（オキセタン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４３）
Figure 2022504080000333
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000334
窒素下で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１９５．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８５．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で１０分撹拌した。次いで、トリホスゲン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃で２時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（６０／４０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．２７７７ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000335
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）その混合物を、室温で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（２０／８０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率８９．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６５．
工程 ３：２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000336
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。その反応物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１５／８５）の逆相クロマトグラフィーで精製し、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．
工程 ４：２－（オキセタン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000337
メタノール（２ｍＬ）中の２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３－オキセタンオン（７１．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。その後、ＮＡＣＮＢＨ３（１８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水（０．１％ ＦＡ））で精製し、［２－（オキセタン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０７６８ｍｍｏｌ、収率７７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．２，ＲＴ ０．８８７分．，方法 Ｌ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３９
（Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－６－（８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－６－（８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４４ａおよび化合物４４４ｂ）
Figure 2022504080000338
工程 １：５－ブロモ－４－エチル－ピリジン－２－アミン
Figure 2022504080000339
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の２－アミノ－４－エチルピリジン（２０ｇ、１６３．７１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡＣ（１．３ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３０．６ｇ、１７１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５－ブロモ－４－エチル－ピリジン－２－アミン（２２ｇ、１０９．４２ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．９．
工程 ２：５－ブロモ－４－エチル－３－ニトロ－ピリジン－２－オル
Figure 2022504080000340
Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ、８７．０４ｍｍｏｌ）中の５－ブロモ－４－エチル－ピリジン－２－アミン（１７．５ｇ、８７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１５分間撹拌した。ＨＮＯ３（９．１ｍＬ、１３０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後、２５℃で３時間撹拌た。その反応混合物を氷／水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－４－エチル－３－ニトロ－ピリジン－２－オル（１０．２ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．１．
工程 ３：３－アミノ－５－ブロモ－４－エチル－ピリジン－２－オル
Figure 2022504080000341
エタノール（１６０ｍＬ）と水（１６０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－エチル－３－ニトロ－ピリジン－２－オル（１０．２ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ）、鉄（１８．５ｇ、３３０．３６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１７．８ｇ、３２９．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮した。その残留物を水で洗浄し、３－アミノ－５－ブロモ－４－エチル－ピリジン－２－オル（８．１ｇ、３７．３２ｍｍｏｌ、収率９０．４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１．
工程４：７－ブロモ－８－エチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン
Figure 2022504080000342
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の３－アミノ－５－ブロモ－４－エチル－ピリジン－２－オル（８．１ｇ、３７．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．４ｇ、１１１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１５分撹拌した。その後、塩化クロロアセチル（５．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を２５℃で１時間、９０℃で２時間撹拌した。固体を濾過により回収した。その反応物を真空下で濃縮して、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７－ブロモ－８－エチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．２．
工程 ５：７－ブロモ－８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2022504080000343
窒素下で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－８－エチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（１．４ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１６．５ｍＬ，１６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。その反応物をＭｅＯＨでクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２に調整した。その反応物を０ ℃で０．５時間撹拌した。その後、その反応混合物を０℃でＮＨ３．Ｈ２Ｏを用いてｐＨ８に調整した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７－ブロモ－８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン（１．１ｇ、４．５２５ｍｍｏｌ、収率８３．１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．２．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000344
窒素下で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の７－ブロモ－８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン（１．３ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨＭＤＳ（５．６ｍＬ，１０．９３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。その後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨを加えてクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、収率８７．２％）を、無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ８－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000345
窒素下で、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（２．３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４０．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡＣ（１．３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。その反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ８－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．３．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000346
窒素下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ８－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（１．１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９９．１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。その残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ８５（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000347
窒素下で、トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）およびフタル酸無水物（０．６ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８８８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．３．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000348
窒素下で、１，４－ジオキサン（５２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（４７６７．３ｍｇ、４０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２８１．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２９１．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３２８．４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０ ℃で２時間撹拌した。精製することなく直接次の工程で使用するため、その反応物を真空下で濃縮した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０．４．
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000349
窒素下、メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４５５．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（３４０．２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた溶液を４０℃で１時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９４／６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率４４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．４．
工程１２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000350
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（４０５．４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（９１０．２ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（３１３．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．４．
工程１３：（Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－６－（８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート および
（Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－６－（８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000351
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２５ ℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物をＴＥＡでｐＨ８に調整し、分取 ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：７％Ｂから３１％Ｂ ７分；Ｒｔ：７．３８分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ体をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ，移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから３０Ｂ １５分）で分離し、２つのエナンチオマーを得た（絶対的な立体化学は任意に割り当てられる）。
エナンチオマー１（化合物４４４ａ）（２５．１ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ、収率１７．８％）：ＲＴ ３．５９３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２，ＲＴ １．９７２分．，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー１（化合物４４４ｂ）（２６．３ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ、収率１８．６％）：ＲＴ ５．２４０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２，ＲＴ １．９２６分．，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｔｄ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４０
（±）－シス－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４５Ｃｄ）
Figure 2022504080000352
メタノール（５ｍＬ）中の（±）－シス－（３－フルオロ－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（７０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（実施例１３７から）および３－オキセタノン（１０７．２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトライソプロポキシチタン（１６９．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、得られた溶液を、室温まで冷却する前に６０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を２時間室温で撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラムＸＢｒｉｄｇｅ分取 Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから６５％Ｂ １０分）で精製し、（±）－シス－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１４．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率１７．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３，ＲＴ １．９０７分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，６．１Ｈｚ、２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．２０－２．４７（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）．
実施例１４１
Ｓ－テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバモジチオ酸塩（化合物６０１）
Figure 2022504080000353
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルスルファニルカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000354
窒素下で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－４－チオール（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４ｍｇ、０．３４００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で５分間撹拌した。（ＣＯＣｌ２）３（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２分間撹拌した。反応混合を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルスルファニルカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ、収率２４．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０．０．
工程２：Ｓ－テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバモジチオ酸塩 ｆｏＲｍＩＣ ａＣＩｄ
Figure 2022504080000355
２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－アミノ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルスルファニルカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１７％Ｂから３９％Ｂ ７分；２５４ ｎｍ；Ｒｔ：６．３分）で精製し、Ｓ－テトラヒドロピラン－４－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバモジチオ酸塩（５ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２，ＲＴ ２．０６１分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．６１（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ、２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ），１．６３（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．３，１０．７，４．２Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１４２
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－シクロプロピル尿素（化合物７０２）
Figure 2022504080000356
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－クロロ－３－（３－シクロプロピルウレイド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000357
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸シクロプロピル（５２３ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５ ℃で３日撹拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９４／６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（シクロプロピルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率９６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－シクロプロピルウレイド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000358
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（シクロプロピルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（１１０８ｍｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（９８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１０１．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４６３．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率５５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．
工程 ３：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－シクロプロピル尿素
Figure 2022504080000359
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－（シクロプロピルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。その残留物をＥｔ３ＮでｐＨ８に調整し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝１７％Ｂから３７％Ｂ ７分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－シクロプロピル－尿素（１３．６ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．ＲＴ １．５７７分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４３
１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－３－メチル－尿素（化合物７０５）
Figure 2022504080000360
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（メチルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000361
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（２７５．７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後、その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、メチルアミン（４ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９３／７）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製しｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（メチルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（メチルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000362
窒素下で、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（メチルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（７３１．３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５１．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４４．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、９０℃で４０分間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９３：７）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（メチルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率７５．８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．２．
工程 ３：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－３－メチル－尿素
Figure 2022504080000363
ジクロロメタンメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（メチルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物をＴＥＡでｐＨ９に調整し、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１７％Ｂから３４％Ｂ １０分；２５４／２２０ ｎｍ；Ｒｔ：９．６８分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－３－メチル－尿素（２３．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２，ＲＴ １．６４８分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，５Ｈ）．
実施例１４４
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－シクロペンチル尿素（化合物７０６）
Figure 2022504080000364
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－クロロ－３－（３－シクロペンチルウレイド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000365
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のピリジン（１９０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、シクロペンチルアミン（４０８ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（３：７）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（シクロペンチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、収率９５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－シクロペンチルウレイド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000366
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（シクロペンチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（１６６６ｍｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０ ℃で２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（シクロペンチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ、収率２０．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．
工程 ３：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－シクロペンチル尿素
Figure 2022504080000367
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（シクロペンチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）で希釈し、ＴＥＡでｐＨ８に調整した。得られた溶液を真空濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２７％Ｂから５１％Ｂ ７分；２５４／２２０ ｎｍ；Ｒｔ：６．５分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－シクロペンチル－尿素（１４．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２，ＲＴ＝１．９７３分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．１Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１４５
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素（化合物７０８）
Figure 2022504080000368
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000369
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（３５８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４ｍＬ）中のＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６０８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率９１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６４．
工程２：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素
Figure 2022504080000370
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を２５ ℃で３時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル ０－４０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．
工程３：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素
Figure 2022504080000371
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（３３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を２５ ℃で１５分撹拌した。反応を水でクエンチし、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル ０－４０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］尿素（２０１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、収率７７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２，ＲＴ ２．６７分．，方法 Ｎ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４６
（Ｓ）－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）尿素および（Ｒ）－１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［テトラヒドロピラン－３－イル］尿素（化合物７１１ａ および化合物７１１ｂ）
Figure 2022504080000372
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000373
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（５２７．８９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（７ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８２．３８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。次いで、その反応物を６０℃で１時間撹拌した。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（６８２．０８ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000374
窒素下で、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（２０４．８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６３．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。次いで、その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．３．
工程３：（Ｓ）－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）尿素および（Ｒ）－１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［テトラヒドロピラン－３－イル］尿素
Figure 2022504080000375
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。その反応物を、室温で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタンで希釈し、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。次に、溶液を真空下にて濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＣＳＨ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから３９％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。次いで、そのラセミ生成物をさらにキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物７１１ａ）（８．０ｍｇ ０．０００２ｍｍｏｌ）：ＲＴ １．６９９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２，ＲＴ １．９６５分．；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物７１１ｂ）（６．６ｍｇ、０．０００１ｍｍｏｌ）。ＲＴ ２．３６１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２，ＲＴ １．９７１分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１４７
（±）－トランス－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（２－シアノシクロブチル）尿素（化合物７１２ａ）
Figure 2022504080000376
工程１：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－カルバモイルシクロブチル）カルバメート
Figure 2022504080000377
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（±）－トランス－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボキシレート（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．７ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－カルバモイルシクロブチル）カルバメート（６２８ｍｇ、２．９３１ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．
工程２：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－シアノシクロブチル）カルバメート
Figure 2022504080000378
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－カルバモイルシクロブチル）カルバメート（６２８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（３．７ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５９３ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－シアノシクロブチル）カルバメート（４８０ｍｇ、２．４４６ｍｍｏｌ、収率８３．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．
工程３：（±）－トランス－２－アミノシクロブタンカルボニトリル
Figure 2022504080000379
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－シアノシクロブチル）カルバメート（４８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、（±）－トランス－２－アミノシクロブタンカルボニトリル（２００ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７．
工程４：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－シアノシクロブチル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000380
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の溶液に、トリホスゲン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、（±）－トランス－２－アミノシクロブタンカルボニトリル（１９７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル ０－６０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製し、（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－シアノシクロブチル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２３５ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．
工程５：（±）－トランス－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（２－シアノシクロブチル）尿素（化合物７１２ａ）
Figure 2022504080000381
ＴＦＡ（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－シアノシクロブチル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｒｉｄｇｅ分取 フェニル ＯＢＤ カラム ５μｍ，１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから７６％Ｂ ２１分；ＲＴ １８分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロブチル］尿素（５．２ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ、収率１８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２，ＲＴ １．９９９分．，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４８
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）尿素（化合物７１３ａ）
Figure 2022504080000382
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ウレイド）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000383
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のフェニルカルボノクロリデート（４４５．２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（６９．７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（メソ－１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－エンド－アミン塩酸塩（２３１．２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３１．０４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。その混合物を５０℃でさらに２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ウレイド）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．３．
工程 ２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）尿素
Figure 2022504080000384
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）ウレイド）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をジクロロメタンに再溶解させ、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：１２％Ｂから１８％Ｂ １５分）で精製し、１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）尿素（３１．９ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３，ＲＴ １．８５３分．，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１４９
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）尿素（化合物７１４）
Figure 2022504080000385
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000386
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（２９８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミン（２４４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．
工程２：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）尿素
Figure 2022504080000387
ＴＦＡ（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２２％Ｂから４３％Ｂ ７分；２５４／２２０ ｎｍ；ＲＴ ６．８７分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）尿素（５６．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２，ＲＴ １．９２０分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．０６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５０
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（Ｒ）－（８－アミノ－６－（４，８－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメートおよびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（Ｓ）－（８－アミノ－６－（４，８－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４６１ａおよび化合物４６１ｂ）
Figure 2022504080000388
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ８－メチル－４－メチレン－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000389
１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－４－メチレン－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ），Ｂ２ＰＩｎ２（３７４６．０ｍｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡＣ（８６７．０ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１０）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ８－メチル－４－メチレン－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率７８．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－４－メチレン－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000390
１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）および水（２ｍｌ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ８－メチル－４－メチレン－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１０）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－４－メチレン－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000391
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－４－メチレン－２，３－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（７００．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５００．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素下２５℃で４時間撹拌した。次に、その反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－クロロ－７－フルオロ－３－（（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－４，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000392
ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オル（３４２．０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２７０ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間撹拌した。次いで、トリホスゲン（３１２．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０ ℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－４，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、収率７８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－４，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000393
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－４，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（１０００ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８３６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下９０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－４，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．
工程６：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（Ｒ）－（８－アミノ－６－（４，８－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
および テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（Ｓ）－（８－アミノ－６－（４，８－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000394
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－４，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：１３％Ｂから４３％Ｂ １２．５分；ＲＴ １０．０３分）およびキラル－ＨＰＬＣで精製し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４６１ａ）（１９．６ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ、収率１４％）：ＲＴ ２．９３３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３ ０．４６＊５ ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝９０：１０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２，ＲＴ ２．１０６分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．９Ｈｚ、２Ｈ），３．４７－３．３１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，９．３，４．２Ｈｚ、２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４６１ｂ）（１９．５ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ、収率１３．９％）：ＲＴ ３．６６２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３ ０．４６＊５ ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝９０：１０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２，ＲＴ ２．１０６分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．９Ｈｚ、２Ｈ），３．４７－３．３１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，７Ｈ），１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，９．３，４．２Ｈｚ、２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５１
１，４－ジメチル－１，４－ジアゼパン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４６５）
Figure 2022504080000395
工程 １：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（（６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバモイル）オキシ）－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート
Figure 2022504080000396
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート（３６１．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６９．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１１２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌した。混合を水でクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８４／１６）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔジｔｅｒｔ－ブチル ６－［［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバモイルオキシ］－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート（４９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６８．
工程 ２：１，４－ジアゼパン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000397
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル ６－［［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバモイルオキシ］－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート（３９８．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を２５℃で加えた。その混合物を、２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、Ｅｔ３ＮでｐＨ ８に調整し、逆相クロマトグラフィー（水（ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＯＨ（６６／３４）で溶出）で精製し、１，４－ジアゼパン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ、収率２４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．
工程 ３：１，４－ジメチル－１，４－ジアゼパン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000398
メタノール（５ｍＬ）中の１，４－ジアゼパン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４０％，５１．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃にて１時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝１２％Ｂから３０％Ｂ １０分；６０ｍＬ／分）で精製し、（１，４－ジメチル－１，４－ジアゼパン－６－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１２．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ、収率１５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６，ＲＴ＝０．９０７分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，４ Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５２
（Ｒ）－１－エチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｓ）－１－エチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４７８ａおよび化合物４７８ｂ）
Figure 2022504080000399
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－エチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000400
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１－エチル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、真空下で濃縮する前に０ ℃で２時間撹拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノールＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－エチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．
工程２：（Ｒ）－１－エチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（Ｓ）－１－エチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000401
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－エチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：７％Ｂから２５％Ｂ １０分）およびキラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから３０Ｂ ８．５分；２２０／２５４ ｎｍ）で精製し、二つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４７８ａ）（２８．６ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ、収率１４．５％）：ＲＴ ３．４１８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ８分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３，ＲＴ＝１．６７１分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．５Ｈｚ、２Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４７８ｂ）（３１．６ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ、収率１６％）：保持時間：４．４８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ Ｉ８分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３，ＲＴ＝１．６７１分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．５Ｈｚ、２Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５３
シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４８７）
Figure 2022504080000402
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000403
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびシクロブタノール（７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、０ ℃で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率８４．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．
工程２：シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000404
へジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で加えた。得られた溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、次いでその残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：４５％Ｂから６０％Ｂ １０分）で精製し、シクロブチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１７．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２，ＲＴ ０．９８１分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），２．３１（ｄｄｄｔ，Ｊ＝９．８，７．６，５．５，２．５Ｈｚ、２Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７６－１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１８．６，１０．４，８．０Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１５４
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－エチル尿素（化合物７２０）
Figure 2022504080000405
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－エチルウレイド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000406
窒素下で、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（４ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）およびクロロぎ酸フェニル（３５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、トリホスゲン（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、６０ ℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／２７）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（エチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．
工程 ２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－エチル尿素
Figure 2022504080000407
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（エチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。その残留物のｐＨを、トリエチルアミンでアルカリに調節した。その混合物を真空下で濃縮した。
その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ／ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１６％Ｂから３５％Ｂ ７分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－エチル－尿素（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を黄色固体として得た。．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４，ＲＴ １．６９６分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５５
（Ｒ）－８－（オキセタン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｓ）－８－（オキセタン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１１ａおよび化合物５１１ｂ）
Figure 2022504080000408
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000409
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１９４．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および ＤＩＥＡ（２４６．０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（７５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９３／７）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０７．
工程 ２：８－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000410
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を２５℃で加え、その混合物を２５ ℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。その残留物を、水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＯＨ（６０／４０）に溶出する逆相カラムで精製し、８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率３９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．
工程３：（Ｒ）－８－（オキセタン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（Ｓ）－８－（オキセタン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000411
メタノール中（１０ｍＬ）中の８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３－オキセタンオン（１４２．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（２２４．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３８．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃にて１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、以下の条件で分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；水（０．１％ ＦＡ）：ＡＣＮ＝７％Ｂから１８％Ｂ １０分；２５ｍＬ／分）で精製し、ラセミ体を得た。次いで、そのラセミ体を、キラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０％Ｂから５０％Ｂ１７分；１７ｍＬ／分）で分離し、二つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５１１ａ）（１１．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１０％）。ＲＴ ２．６６６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３，ＲＴ １．５８７分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．２８（ｍ，６Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，８Ｈ）．
エナンチオマー２（（化合物５１１ｂ）（１０．７ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ、収率９．６％）。ＲＴ ２．１２０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３，ＲＴ １．５８９分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．２８（ｍ，６Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，８Ｈ）．
実施例１５６
（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４８５ａ）
Figure 2022504080000412
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000413
ジクロロメタン（２ ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジハイドロピリド［２，３－Ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ ｍｇ，０．５７ ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン－１－オール（２３０ ｍｇ，１．１４ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６８．８６ ｍｇ，２．８５ ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、トリホスゲン（１６９．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を０ ℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル ０～６０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．３．
工程２：（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000414
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－ヒドロキシシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を加えたその反応物を室温で２分間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタンに再溶解させ、次いでトリエチルアミンでｐＨを８に調整した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：７％Ｂから３３％Ｂ ７分）で精製し、（３－ヒドロキシシクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１９．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１９．３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２，ＲＴ １．０２８分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ １Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，５Ｈ）．
実施例１５７
１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］尿素（化合物７３４ａ）
Figure 2022504080000415
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000416
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（７００．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびピリジン（６２２．４ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（７００．４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。その後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］アミノ］４－メチルベンゼンスルホン酸塩（２．３２ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000417
窒素下で、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（２５７１．６ｍｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６６．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３８．９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０ ℃で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３０．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．４．
工程 ３：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］尿素
Figure 2022504080000418
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６４．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えたその反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタンで希釈し、ＴＥＡでｐＨ８に調整し、真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１４％Ｂから３８％Ｂ ７分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］尿素（１０．０４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２，ＲＴ １．８９０分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５８
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６８ａおよび化合物５６８ｂ）
Figure 2022504080000419
工程 １：４－メチレン－２，３，３ａ，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン
Figure 2022504080000420
トルエン（１５ｍＬ）中のＢｕ３ＳｎＨ（１７００．０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（６５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１１０℃で、トルエン（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヨード－２－プロップ－２－イノキシ－テトラヒドロフラン（１０００．０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を５時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物をＡＣＮ（１００ｍＬ）で取り込み、石油エーテルで洗浄した。ＡＣＮ層を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４－メチレン－２，３，３ａ，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン（１５０ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７．１．
工程２：（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－２，３，３ａ，４，５，６ａ－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－４－オル
Figure 2022504080000421
エタノール（５ｍＬ）中の２，３，３ａ，６ａ－テトラヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－４－オン（２４７．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１４７．０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９２／８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－２，３，３ａ，４，５，６ａ－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－４－オル（１６０ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３１．１
工程３：（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル ４－ニトロ安息香酸
Figure 2022504080000422
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７０５．０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（５４０．０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中の４－ニトロ安息香酸（４６５．０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－２，３，３ａ，４，５，６ａ－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－４－オル（３００．０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２５ ℃にて３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル ４－ニトロ安息香酸（３６０ｍｇ、１．２８９２ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を得た。
工程２：（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－オル
Figure 2022504080000423
メタノール（１ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル ４－ニトロベンゾエート（３６０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８８３ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。真空下で濃縮後、その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－オル（１２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，１０．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
およびｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000424
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２，３，３ａ，４，５，６ａ－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－４－オル（１８８．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４６６．０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１２８．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。その混合物を０℃で２時間攪拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ生成物（３００ｍｇ）を得た。そのラセミ体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ ｍＭ ＮＨ３ｍｅＯＨ中）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：２０％Ｂから２０％Ｂ １２分）で分離し、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（９２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ，収率１８．７％）および ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（９４ｍｇ，０．１３７９ｍｍｏｌ、収率１９．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．
工程４：（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000425
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（９２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分）で精製し、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６８ａ）（３８．１ｍｇ、０．０７９１ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を黄色の固体として得た（相対的な立体化学は図示の通り）。絶対立体化学は任意に割り当てられている。ＲＴ １．２２９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２，ＲＴ １．８６１分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，４Ｈ）．
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６８ｂ）も同様に（３７．２ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ、収率５７．３％）黄色の固体として得た（相対的な立体化学は図示の通り。絶対立体化学は任意に割り当てられている。ＲＴ １．６００分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２，ＲＴ １．８６１分，方法 Ｊ，１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５９
１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－（３－メトキシシクロブチル）尿素（化合物７３３ａ）
Figure 2022504080000426
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシシクロブチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000427
窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブタン－１－アミン（１２７．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９１／９）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシシクロブチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．３．
工程 ２：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－（３－メトキシシクロブチル）尿素
Figure 2022504080000428
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシシクロブチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝１９％Ｂから３４％Ｂ １０分；６０ｍＬ／分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－（３－メトキシシクロブチル）尿素（８２．１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．３；ＲＴ １．１０５分．；方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６０
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－イソプロピル尿素（化合物７４６）
Figure 2022504080000429
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（イソプロピルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000430
窒素下で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の溶液に、トリホスゲン（１６７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、イソプロピルアミン（６６４ｍｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２４／７６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（イソプロピルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（イソプロピルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000431
窒素下で、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（イソプロピルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（２．５ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（８６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ））の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を、真空下で濃縮し、メタノールル／酢酸エチル（１／９）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（イソプロピルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ，収率 ５６．５％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．
工程 ３：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－イソプロピル－尿素
Figure 2022504080000432
２，２，２－トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（イソプロピルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をＴＥＡでｐＨ９に調整し、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム，３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２１Ｂから３９Ｂ ７分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－イソプロピル－尿素（１６．３ｍｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ、収率１２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２，ＲＴ ２．１５３分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６１
（Ｒ）－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）尿素および（Ｓ）－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）尿素（化合物７２２ａ および化合物７２２ｂ）
Figure 2022504080000433
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000434
窒素下で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ－３－フラニルアミン（２００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を６０℃で１６時間攪拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３９１４ｍｍｏｌ、収率８４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．
工程２：（Ｒ）－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）尿素（化合物７２２ａ）および
（Ｓ）－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）尿素（化合物７２２ｂ）
Figure 2022504080000435
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を、２５℃で３時間撹拌し、真空下にて濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから３５％Ｂ ７分；２５４／２２０ ｎｍ；ＲＴ ６．８０分）およびキラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉｇ，２０＊２５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分）で精製し、二つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物７２２ａ）（３２．１ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ、収率１８．７％）。ＲＴ １．６１７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝６０：４０ ＩＮ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１，ＲＴ ０．９１５分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物７２２ｂ）（３０．９ｍｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＲＴ ２．４４１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝６０：４０ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１，ＲＴ ０．９１５分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１６２
（３Ｓ，５Ｓ）－７－メチル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（３Ｒ，５Ｒ）－７－メチル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（３Ｓ，５Ｒ）－７－メチル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，５Ｓ）－７－メチル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物４６７ａ，化合物４６７ｂ，化合物４６７Ｃ，化合物４６７ｄ）
Figure 2022504080000436
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000437
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシ－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン（ｍＬ）中のトリホスゲン（１９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、得られた溶液を水で希釈した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ，収率５０％）を赤褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９５．３．
工程 ２：１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル－Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000438
２，２，２－トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をジクロロメタンに再溶解させ、トリメチルアミンでｐＨ８に調整し、真空下で濃縮した。その粗生成物を、精製することなく次工程にて直接使用した。
工程３：（３Ｓ，５Ｓ）－７－メチル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（３Ｒ，５Ｒ）－７－メチル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（３Ｓ，５Ｒ）－７－メチル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，５Ｓ）－７－メチル－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000439
メタノール（１４ｍＬ）中の１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その後、化合物３（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応を水を加えてクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５－５０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製し、２つのエナンチオマーの対を得た。これらのラセミ体を独立してキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
異性体１ 化合物４６７ａ（１１．５ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ、収率７．８％）．ＲＴ ２．８１８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．２％ ＩＰＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０ ５分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．４，ＲＴ １．５８４分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，６Ｈ）．
異性体 ２ 化合物４６７ｂ（１０．３ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ、収率７％）．ＲＴ２．０００分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ（０．２％ ＩＰＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０ ５分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．４，ＲＴ １．５８０分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，６Ｈ）．
異性体 ３ 化合物４６７Ｃ（１０．３ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ、収率７％）．ＲＴ ２．４０４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ（０．２％ ＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ５分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．４，ＲＴ １．６１０分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．１－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，３Ｈ）．
異性体 ４ 化合物４６７ｄ（１９．０ｍｇ、０．０３５８ｍｍｏｌ、収率１２．７％）．ＲＴ ３．７７３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ（０．２％ ＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ５分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．４，ＲＴ １．６１０分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．１－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１６３
（Ｓ）－１，４，４－トリメチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－１，４，４－トリメチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４８０ａおよび化合物４８０ｂ）
Figure 2022504080000440
工程１：エチル ４－ブロモ－２，２－ジメチル－３－オキソブタノエート
Figure 2022504080000441
エタノール（４０．０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－３－オキソブタノエートエチル（３．５０ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（３．８５ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で４時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、表題の製品（４．８０ｇ）を得た。その粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
工程２：１，３，３－トリメチルピロリジン－２，４－ジオン
Figure 2022504080000442
エタノール（１０．０ｍＬ）中の ４－ブロモ－２，２－ジメチル－３－オキソ－ブタノエート（４．８０ ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（６２８．８２ｍｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製し、１，３，３－トリメチルピロリジン－２，４－ジオン（１．７０ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２．
工程 ３：４－ヒドロキシ－１，３，３－トリメチル－ピロリジン－２－オン
Figure 2022504080000443
メタノール（３０ｍＬ）中の１，３，３－トリメチルピロリジン－２，４－ジオン（１．５０ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０３．９２ｍｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４－ヒドロキシ－１，３，３－トリメチル－ピロリジン－２－オン（１．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．１６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１，４，４－トリメチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000444
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６８．８６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および４－ヒドロキシ－１，３，３－トリメチル－ピロリジン－２－オン（１６３．４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１６９．３９ｍｇ、０．５７００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１，４，４－トリメチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．
工程５：（Ｓ）－１，４，４－トリメチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（Ｒ）－１，４，４－トリメチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000445
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１，４，４－トリメチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。．その反応物を、室温で３０分撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：８％Ｂから３２％Ｂ １０分；２５４／２２０ ｎｍ；ＲＴ １０．２０分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をさらにキラル分取－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：（化合物４８０ａ）（２６．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２４．３％）：ＲＴ ２．６８１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝７０：３０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２，ＲＴ ２．１２６分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物４８０ｂ）（２１．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率１９．７％）：ＲＴ ４．８９２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝７０：３０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２，ＲＴ ２．１２６分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６４
（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４８２ｂ および化合物４８２ａ）
Figure 2022504080000446
工程１：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－シアノシクロペントキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000447
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（±）－トランス－２－ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（３００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０ ℃で２時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－シアノシクロペントキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３．
工程２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび
（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000448
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－シアノシクロペントキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を２５ ℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム，３０×１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１０％Ｂから３７％Ｂ １０分，３７％ Ｂでホールド２分）およびキラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉｇ，２０＊２５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから３０Ｂ １５分）で精製し、二つのエナンチオマーを得た。
エナンチオマー１：化合物４８２ａ（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２７．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２２．８％）。ＲＴ １．７２６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉｇ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２，ＲＴ ０．９９６分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，４Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物４８２ｂ（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２５．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２１．８％）。ＲＴ ２．４２８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉｇ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２，ＲＴ １．０５分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６５
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）尿素（化合物７３６ａおよび化合物７３６ｂ）
Figure 2022504080000449
工程１：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（２－メチルシクロプロピル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000450
窒素下で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（±）－シス－２－メチルシクロプロパンアミン 塩酸塩（１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。次いで、その反応物を０ ℃で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈した。その有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水和物で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（２－メチルシクロプロピル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．２．
工程 ２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）尿素
および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）尿素
Figure 2022504080000451
ジクロロメタン（２０ｍＬ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（２－メチルシクロプロピル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、トリエチルアミンでｐＨ８に調整した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１９％Ｂから３３％Ｂ １０分）で精製し、ラセミ生成物を黄色固体として得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１ 化合物７３６ａ（３４．５ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ、収率２０．１％）。ＲＴ ４．２８５分（Ｌｕｘ ５μ セルロース－４，２．１２＊２５ｃｍ，５μｍ．Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０ ＩＮ ８分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２，ＲＴ ２．２２６分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
エナンチオマー１（化合物７３６ｂ）（３５．６ｍｇ、０．０８１９ｍｍｏｌ、収率２０．４％）：保持時間：５．５４２分（Ｌｕｘ ５μ セルロース－４，２．１２＊２５ｃｍ，５μｍ。Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０ ＩＮ ８分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２，ＲＴ ２．２２６分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６６
（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５２３ａおよび化合物５２３ｂ）
Figure 2022504080000452
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000453
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ－ｂｏＣ－１－アミノ－２－プロパンオル（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）その混合物に、ＤＩＥＡ（３７０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。その残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ギ酸）／ＡＣＮ（４５／５５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率２５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２７．
工程 ２：１－アミノプロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000454
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、逆相クロマトグラフィー（水（０．１％ ギ酸）／ＭｅＯＨ（８０／２０））で精製し、（２－アミノ－１－メチル－エチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１０６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．
工程３：（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000455
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２－アミノ－１－メチル－エチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に、ホルムアルデヒド（２９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加える前に、その混合物を室温で１時間撹拌した混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５ μｍ，１９＊１５０ ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから１９％Ｂ７ 分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ体をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５２３ａ）（１３．６ｍｇ、０．０２９９ｍｍｏｌ、収率１２．８％）：ＲＴ ６．０７７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２，ＲＴ １．５８３分．；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．４１－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５２３ｂ）（１１．７ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、収率１１％）：ＲＴ ７．８４１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２，ＲＴ １．５８３分．；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．４１－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６７
１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］尿素（化合物７２８ａ）
Figure 2022504080000456
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000457
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のシス－２－アミノ－シクロペンタノール（１２８．８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９３．９３ｍｇ、０．９３ ｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を５５℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を淡黄色固体として得たＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．３．
工程 ２：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］尿素
Figure 2022504080000458
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えたその混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。その残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ＴＥＡでｐＨを８に調整した。その混合物を真空下で濃縮し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＣＳＨ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１３％Ｂから３５％Ｂ ７分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］尿素（５３．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２，ＲＴ １．９０８分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．９４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．３８（ｍ，６Ｈ）．
実施例１６８
（Ｓ）－１－イソプロピル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－１－イソプロピル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４７９ａおよび化合物４７９ｂ）
Figure 2022504080000459
工程 １：１－イソプロピル－３－メトキシ－２Ｈ－ピロル－５－オン
Figure 2022504080000460
窒素下、アセトニトリル（８０ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－４－クロロ－３－メトキシ－ブタン－２－エノエート（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のイソプロピルアミン（２．３ｇ、３８．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９７ｇ、３９．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を還流で４時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を１Ｎ 塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－イソプロピル－３－メトキシ－２Ｈ－ピロル－５－オン（２．２６ｇ、１３．５４３ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６．１．
工程 ２：１－イソプロピルピロリジン－２，４－ジオン
Figure 2022504080000461
１Ｎ 塩酸（８８ｍＬ）およびアセトニトリル（４４ｍＬ）中の１－イソプロピル－３－メトキシ－２Ｈ－ピロール－５－オン（２．２６ｇ，１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で４時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、粗生成物（１．６ ｇ）を得た。その粗生成物を、精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２．１．
工程 ３：４－ヒドロキシ－１－イソプロピル－ピロリジン－２－オン
Figure 2022504080000462
エタノール（５０ｍＬ）中の１－イソプロピルピロリジン－２，４－ジオン（１．６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ、３３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。その残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４－ヒドロキシ－１－イソプロピル－ピロリジン－２－オン（７００ｍｇ、４．４９８ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．１．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－イソプロピル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000463
窒素下で、ジクロロメタン（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－１－イソプロピル－ピロリジン－２－オン（２４５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分撹拌した。次に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリホスゲン（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで希釈し、ＤＣＭで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水和物で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１９／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－イソプロピル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．３．
工程５：（Ｓ）－１－イソプロピル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（Ｒ）－１－イソプロピル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000464
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－イソプロピル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物をジクロロメタンに再溶解させ、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１７％Ｂから３６％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ体をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物４７９ａ（２１．６ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ、収率１６．７％）。ＲＴ ２．０１４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ５分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２，ＲＴ １．８５７分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），４．１６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物４７９ｂ（２２．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＲＴ ３．０４９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ５分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２，ＲＴ １．８５７分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），４．１６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６９
（Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４８１ａ および化合物４８１ｂ）
Figure 2022504080000465
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000466
ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４９３．７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および４－ヒドロキシ，３－トリメチル－ピロリジン－２－オン（１７６．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２２６．７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５。
工程２：（Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000467
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物をジクロロメタンに溶解し、ＴＥＡでｐＨ８に調整し、真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから２４％Ｂ １０分）で精製し、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ，移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂから３０Ｂ １５分）で分離し、二つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：（化合物４８１ａ）（３５．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１８．３％）：ＲＴ ２．１６４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，移動相：ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ＝７０：３０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３，ＲＴ １．９３９分；方法 Ｌ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，５Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物４８１ｂ）（３５．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１８．３％）：ＲＴ ３．１０１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，移動相：ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ＝７０：３０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３，ＲＴ １．９３９分；方法 Ｌ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，５Ｈ）．
実施例１７０
（１Ｓ，３Ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４８３ａ）
Figure 2022504080000468
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000469
窒素下で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シス－３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（５５．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８５．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５９．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をＰＥ／ＥＡ（２２／７８）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．３．
工程２：（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000470
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；水（０．１％ ＦＡ）：ＡＣＮ＝５％Ｂから２９％Ｂ ７分；２５ｍＬ／分）で精製し、（１Ｓ，３Ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を浅黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３；ＲＴ １．１６３分；方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．６９（ｍ，５Ｈ）．
実施例１７１
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）尿素（化合物７２３ａ および化合物７２３ｂ）
Figure 2022504080000471
工程１：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000472
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（±）－シス－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－アミン 塩酸塩（１４３．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を ２５℃で加えた。その混合物を２５℃で２４時間攪拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８８／１２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．
工程 ２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）尿素
および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）尿素
Figure 2022504080000473
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１７２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物をＥｔ３ＮでｐＨ＝８に調整した。その粗生成物を以下の条件で分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム １９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＭｅＯＨ＝３５％Ｂから４５％Ｂ ７分，２５ｍＬ／分）で精製し、ラセミ生成物を得た。その混合物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物７２３ａ）（２９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２４％）：ＲＴ １．２４１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９，ＲＴ １．７８１分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物７２３ｂ）（２８．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２４％）：ＲＴ １．８０５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９，ＲＴ １．７８１分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７２
２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４９４）
Figure 2022504080000474
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000475
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および ＤＩＥＡ（２４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間攪拌した。次いで、トリホスゲン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、（Ｃ１８ カラム ＡＣＮ／水（２０／８０））の逆相クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率７５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６４．
工程 ２：２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000476
ＴＦＡ（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、（Ｃ１８ カラムＡＣＮ／水（１８／８２））の逆相クロマトグラフィーで精製し、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．
工程 ３：２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000477
テトラヒドロフラン（６．６ｍＬ）中の２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（６６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＰＲｅＣ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９×１５０ ｎｍ）；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート ２５ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから２５％ ７分）で精製し、［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］を得た。Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１５ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３，ＲＴ ６．２３０分，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－６．２０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１３（ｍ，６Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．２４－２６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７３
（Ｒ）－（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）メチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｓ）－（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）メチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４５１ａおよび化合物４５１ｂ）
Figure 2022504080000478
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－ピロリジン－３－イル）メトキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000479
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のトリホスゲン（２０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した。その混合物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１／７）に溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－ピロリジン－３－イル）メトキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、収率３６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７１．
工程２：（３－フルオロピロリジン－３－イル）メチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000480
２，２，２－トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－ピロリジン－３－イル）メトキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、（３－フルオロピロリジン－３－イル）メチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２５５１ｍｍｏｌ、収率９８．３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
工程３：（Ｒ）－（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）メチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび
（Ｓ）－（３－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル）メチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000481
メタノール（１０ｍＬ）中の（３－フルオロピロリジン－３－イル）メチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４０％ ａｑ，３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから２１％Ｂ ７分；２５４／２２０ ｎｍ；Ｒｔ：６分）で精製し、ラセミ生成物の混合体を得た。そのラセミ混合物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４５１ａ）（２２．２ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ、収率１８％）：ＲＴ １０．７１５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ，２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ＊２５ｃｍ Ｌ（５μｍ）；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ １８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５，ＲＴ ２．１５８分．，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４５１ａｂ）（２０．２ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ、収率１６．３％）：保持時間：１５．２３５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ｉｇ，２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ＊２５ｃｍ Ｌ（５μｍ）；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ＝ＨＰＬＣ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ １８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５，ＲＴ ２．１５８分，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７４
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素（化合物７３９）
Figure 2022504080000482
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000483
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（３５８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４ｍＬ）中のＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート ３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６０８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）に溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率９１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６２．
工程 ２：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素
Figure 2022504080000484
２，２，２－トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中にｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素（２００ｍｇ、０．４３３３ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．
工程 ３：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素
Figure 2022504080000485
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８７．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣで精製し、１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）尿素（４０ｍｇ、０．０７６ ｍｏｌ，収率２７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６，ＲＴ ２．２６２分，方法＝Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），６．１４－５．７２（ｔｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，５４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．９１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７５
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロシクロブチル）尿素（化合物７３２ａ）
Figure 2022504080000486
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－フルオロシクロブチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000487
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（２９９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の３－フルオロシクロブタンアミン（２０４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０ ℃で１６時間撹拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００％）に溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－フルオロシクロブチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．
工程 ２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロシクロブチル）尿素
Figure 2022504080000488
ＴＦＡ（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－フルオロシクロブチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：１０％Ｂから３３％Ｂ ７分）で精製し、１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）尿素（５６．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２，ＲＴ １．２７１分，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄｑ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｑ，Ｊ＝６．５，３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７６
（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｔｔｅｒｔ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５３０ａおよび化合物５３０ｂ）
Figure 2022504080000489
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１－（ベンゾイルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000490
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１－ベンゾイルオキシ－２－プロパンオル（１２６．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間攪拌した。次いで、トリホスゲン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０ ℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、ＡＣＮ／水（１８／８２）の逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（２－ベンゾイルオキシ－１－メチル－エトキシ）カルボニルアミノ］－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、収率７６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８．３。
工程 ２：１－（ベンゾイルオキシ）プロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｔｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000491
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（２－ベンゾイルオキシ－１－メチル－エトキシ）カルボニルアミノ］－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、ＡＣＮ／水（１８／８２）の逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）で精製し、（２－ベンゾイルオキシ－１－メチル－エチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、収率９０．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２
工程３：（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000492
水素（１気圧）下で、メタノール（２ｍＬ）中の（２－ベンゾイルオキシ－１－メチル－エチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１４０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。濾過後、濾液を、真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＰｒｅＣ １８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９×１５０ ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート２５ｍＬ／分；勾配：６％Ｂから３６％ ７分）で精製し、ラセミ生成物の混合体を得た。そのラセミ混合物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５３０ａ）（４．４ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ、収率３．８％）：ＲＴ １．２０８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２，ＲＴ ２．０８１分，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５３０ｂ）（４．５ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ、収率３．９％）：ＲＴ ２．４０２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２，ＲＴ ２．０８１分，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７７
（Ｒ）－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）尿素（化合物７１９ａ）
Figure 2022504080000493
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ウレイド）イソキン－オリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000494
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１４９．５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ）中のテトラヒドロ－３－フラニルアミン（２４９．６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（２３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０ ℃で加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の テトラヒドロ－３－フランイルアミン（２４９．６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を６０ ℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．
工程２：（Ｒ）－１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）尿素
Figure 2022504080000495
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解させ、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。その混合物を減圧下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１８％Ｂから４８％Ｂ ８分；２）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］－３－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］尿素（３８ｍｇ、０．０８７１ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３，ＲＴ １．８７６分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ），２．１４－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，６Ｈ）．
実施例１７８
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル）尿素（化合物７２９ａおよび化合物７２９ｂ）
Figure 2022504080000496
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（２－メトキシシクロペンチル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000497
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および
４－ジメチルアミノピリジン（２８．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、２－メトキシシクロペンタンアミン（５４．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を５５℃で５時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（２－メトキシシクロペンチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９０．１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７．１．
工程 ２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）尿素
および １－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル）尿素
Figure 2022504080000498
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（２－メトキシシクロペンチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．６ｍＬ、７２．６９ｍｍｏｌ）を加えたその反応物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＣＳＨ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２２％Ｂから４０％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物を、キラル分取－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：（化合物７２９ａ）（１９．６ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ、収率１９．９％）黄色として。ＲＴ ２．０９７分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，ＲＴ １．１８３分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物７２９ｂ）（２０．２ｍｇ、０．０４３１ｍｍｏｌ、収率２０．５％）黄色固体として。ＲＴ ２．８０２分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，ＲＴ １．１８３分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７９
１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロペンチル］尿素および１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］尿素
（化合物７２７ａおよび化合物７２７ｂ）
Figure 2022504080000499
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（２－フルオロシクロペンチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000500
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５６．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の２－フルオロシクロペンタナミン塩酸塩（１９４．６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、その反応物を５５℃で６時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（２－フルオロシクロペンチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、収率９５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．３．
工程 ２：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロペンチル］尿素
および １－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］尿素
Figure 2022504080000501
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（２－フルオロシクロペンチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４５０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。その混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解させ、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム １９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：４１％Ｂから５４％Ｂ １１分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：（化合物７２７ａ）（７１．５ｍｇ、０．１５７３ｍｍｏｌ、収率２２．９％）：ＲＴ ２．８２８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３ μｍ．移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２，ＲＴ ２．１００分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．７５－１．９６（ｍ，７Ｈ），１．５３－１．７２（ｍ，２Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物７２７ｂ）（７４．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率２３．８％）：ＲＴ ４．１６２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３ μｍ．移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２，ＲＴ ２．１００分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．７５－１．９６（ｍ，７Ｈ），１．５３－１．７２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８０
１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５３１ａおよび化合物５３１ｂ）
Figure 2022504080000502
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のアゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（±）－トランス－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空下にて濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから２９％Ｂ ８分；２５４／２２０ ｎｍ；Ｒｔ：７．８３分）およびキラル－ＨＰＬＣで精製し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５３１ａ）（２１．９ｍｇ、０．０４３１ｍｍｏｌ、収率１８．２％）。ＲＴ ２．５３９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．３，ＲＴ ０．９１分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５３１ｂ）（２０．９ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ、収率１７．４％）。ＲＴ ３．６１３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０ ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．３，ＲＴ ０．９１１分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１８１
２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５３２）
Figure 2022504080000503
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000504
窒素下で、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）を滴下した。その反応物を０℃にて２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１９／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６３．
工程 ２：２－アザスピロ－［３．３］ヘプタン－６－イル－Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000505
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の ２ Ｎ ＨＣｌ 中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その粗生成物を、精製することなく次工程にて直接使用した。
工程３：［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000506
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０１ｍＬ，１４．４６ｍｍｏｌ）溶液を、室温で５分撹拌した。その後、化合物２（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その混合物を、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル ５－５０／水）で精製し、２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１９．５ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ、収率７．７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２，ＲＴ ０．８７６分；方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．０８－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１４（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８２
１－（８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）－３－シクロペンチル尿素（化合物７４９）
Figure 2022504080000507
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［８－クロロ－３－（シクロペンチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート
Figure 2022504080000508
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（９３３．８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５分間撹拌した。その後、ピリジン（２０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カーバメート（６００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（７２９．４ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃１時間室温で撹拌した。次いで、シクロペンチルアミン（１．０１ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）をその反応混合物に加えた。得られた溶液を５５℃で１２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［８－クロロ－３－（シクロペンチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート（６００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－シクロペンチルウレイド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000509
窒素下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［８－クロロ－３－（シクロペンチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート（６００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（２．３０ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加体（２０４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および ２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’’－ビフェニル（２１０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で炭酸セシウム（９６６．０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（シクロペンチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート（８００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．３．
工程 ３：１－（８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）－３－シクロペンチル尿素
Figure 2022504080000510
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（シクロペンチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート（８００．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）その混合物に、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ，１２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタンで希釈し、トリエチルアミンでｐＨを７に調整した。次いで、その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム、３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；水 移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２６％Ｂから４５％Ｂ ８分）で精製し、１－［８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチル－３－ピリジル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］－３－シクロペンチル－尿素（１００．２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２，ＲＴ １．９４３分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８３
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素（化合物７５０ｂおよび化合物７５０ａ）
Figure 2022504080000511
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［３－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000512
窒素下で、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の３－メトキシオキサン－４－アミン（８１．２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。得られた溶液を５５℃で３時間撹拌した。その反応物を、真空中で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［３－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル］カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率９４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．３．
工程２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素
および １－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素
Figure 2022504080000513
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をＤＣＭで希釈し、ＴＥＡでｐＨ８に調整し、真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１７％Ｂから３８％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をさらにキラル ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。
エナンチオマー１：（化合物７５０ｂ）（２９．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２１．２％），ＲＴ ２．２０５分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２，ＲＴ １．７９０分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．９１－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３２（ｍ，７Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物７５０ａ）（２８．７ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ、収率２０．３％）：ＲＴ ２．７８２分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２，ＲＴ １．７９０分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．９１－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３２（ｍ，７Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８４
（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４８４ａ）
Figure 2022504080000514
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000515
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（７％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（１Ｓ，３Ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率９０．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．０
工程２：（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート 化合物４８４ａ
Figure 2022504080000516
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：２９％Ｂから５０％Ｂ ７分）で精製し、（１Ｓ，３Ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２７ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ、収率４４．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２，ＲＴ １．８３７分，方法＝Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔｄｄ，Ｊ＝９．８，７．７，２．６Ｈｚ、２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８５
（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５３ａ）
Figure 2022504080000517
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000518
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン－１－オル（１３０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を０ ℃で加えた。得られた溶液を０ ℃で２時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（７％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５２．０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000519
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を、真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．０．
工程３：（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000520
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１．５時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから２１％Ｂ ７分）で精製し、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率８１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２，ＲＴ １．６４５分，方法＝Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８６
（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび
（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物５０４ａおよび化合物５０４ｂ）
Figure 2022504080000521
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イルオキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000522
窒素下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５６．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－オル（１７３．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）溶液を２５℃で加えた。得られた溶液を９０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（７１／２９）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イルオキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．３．
工程２：（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび
（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イルオキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２３７．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分攪拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ 分取 Ｃ１８ ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；水（０．１％ ＦＡ）：ＡＣＮ＝５％Ｂから２１％Ｂ ７分，２５ｍＬ／分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５０４ａ）（２１．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率１３％）：ＲＴ １．９５２分（ＣＨＩＲＡＬ セルロース－ＳＢ ０．４６＊１０ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２，ＲＴ １．０８４分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），６．０１－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５０４ｂ）（１０．５ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ、収率６．３％）ＲＴ ２．４１９分（ＣＨＩＲＡＬ セルロース－ＳＢ ０．４６＊１０ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２，ＲＴ １．０８４分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），６．０１－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８７
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（２ｓ，４ｓ）－６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（２ｒ，４ｒ）－６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）尿素
（化合物７４０ａ）（化合物７４０ｂ）
Figure 2022504080000523
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（３－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ウレイド）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000524
ピリジン（３ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（２７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を０ ℃にて１時間撹拌した。次いで、６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－アミン（２２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．
工程 ２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）尿素
Figure 2022504080000525
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから４４％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ体をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物７４０ａ）（１３．５ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ、収率１８．７％）。ＲＴ ２．１９６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２，ＲＴ ２．１０８分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，９Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物７４０ｂ）（２８．３ｍｇ、０．０５９４ｍｍｏｌ、収率３１．４％）。ＲＴ ３．１８８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２，ＲＴ ２．１０８分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，９Ｈ）．
実施例１８８
（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４８６）
Figure 2022504080000526
工程 １：３－ベンゾイルオキシ－１－メチル－シクロブタノール
Figure 2022504080000527
窒素下で、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（４．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でメチルマグネシウム（５．０３ｍＬ，６８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３－ベンゾイルオキシ－１－メチル－シクロブタノール（３．７ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ、収率８４．８％）を黄色油として得た。
工程２：（３－ベンゾイルオキシ－１－メチル－シクロブトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
Figure 2022504080000528
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－ベンゾイルオキシ－１－メチル－シクロブタノール（２．４ ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．２６ ｇ、６２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５．６４ ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、石油エーテル／ジクロロメタン（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３－ベンジルオキシ－１－メチルシクロブトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（３ｇ，９．７９ｍｍｏｌ、収率７８．４％）を無色の油として得た。
工程 ３：７－ブロモ－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン
Figure 2022504080000529
メチルアルコール（１０ｍＬ）中の（３－ベンジルオキシ－１－メチル－シクロブトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（８００．０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，１６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を、水素下室温で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブタノール（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率８８．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000530
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５５．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブタノール（１２７．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（８７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。その混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．４．
工程５：［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，６－ナフチリジン－２－イル］ トリフルオロメタンスルホン酸メチル
Figure 2022504080000531
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸Ｉ（３ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。得られた溶液を、真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：７％Ｂから３７％Ｂ ７分）で精製し、（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率２５．８％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ １．７２４分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．６５（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８９
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロペンチル）尿素，１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロペンチル）尿素，１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メトキシシクロペンチル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－メトキシシクロペンチル）尿素（化合物７３０ａ，化合物７３０ｂ；化合物７３０Ｃ ａｍｄ 化合物７３０ｄ）
Figure 2022504080000532
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（３－メトキシシクロペンチル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000533
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ６－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－５－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の ３－メトキシシクロペンタＮアミン 塩酸塩（９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物を加えた。．その混合物を６０℃で１２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ６－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシシクロペンチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－５－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７．
工程 ２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロペンチル）尿素（化合物７３０ａ）、１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－メトキシシクロペンチル）尿素（化合物７３０ｂ）、１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロペンチル）尿素（化合物７３０Ｃ）および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－メトキシシクロペンチル）尿素（化合物７３０ｄ）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ６－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシシクロペンチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－５－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ，５μｍ Ｃ－００１３；移動相－相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２２％Ｂから４３％Ｂ ７分）で精製し、生成物の混合物を得た。その混合物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、４つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物７３０ａ）（４１．３ｍｇ、０．０８８７ｍｍｏｌ、収率１４．８％）：ＲＴ １．７３３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２，ＲＴ ２．０９３分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），２．０６－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物７３０ｃ）（２４．１ｍｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ、収率８．６％）：ＲＴ ２．９００分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２，ＲＴ ２．１２５分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔｔ，Ｊ＝６．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ）．
エナンチオマー３（化合物７３０ｂ）（１８．３ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ、収率６．５％）；ＲＴ ３．７９３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ，３μｍ。ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２，ＲＴ ２．０９３分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），２．０６－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
エナンチオマー４（化合物７３０ｄ）（３３．８ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ、収率１２．１％）：ＲＴ ４．３７８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２，ＲＴ ２．１２５分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔｔ，Ｊ＝６．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９０
１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４９３）
Figure 2022504080000534
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000535
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１－メチルスルホニルアゼチジン－３－オル（２２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．
工程２：１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000536
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣで精製して、（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３８．１ ｍｇ，０．０７６１ ｍｍｏｌ，４４．５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２，ＲＴ＝１．９４１分，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｔｔ，Ｊ＝６．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．７Ｈｚ、２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．７Ｈｚ、２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５Ｈ）．
実施例１９１
（±）－トランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４１ａｂ）
Figure 2022504080000537
工程１：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000538
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）および（±）－トランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（５７８ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（５３７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２２／７８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．
工程２：（±）－トランス－（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000539
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－５０／０．１％ ＦＡ水中）で精製し、（±）－トランス－（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート，ギ酸塩（２７１ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ ２．３０７，方法＝Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．４，６．８Ｈｚ、２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）．
ラセミ混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，１５０ ｘ ３０ ｍｍ ｘ ５ μＭ；均一濃度 ４５％ メタノールおよび０．１％ ＮＨ４ＯＨ）でさらに精製し、２つの単一エナンチオマーを得た：
エナンチオマー１：（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４１ａ）（８６ｍｇ）：ＲＴ＝１．２０４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ；均一濃度 ５０％ｍｅＯＨおよび０．１％ ＮＨ４ＯＨ，２．５分 ランタイム）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ＝３．５７分，方法 Ｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４１ｂ）（８０ｍｇ）：ＲＴ＝１．７７７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ；均一濃度 ５０％ＭｅＯＨおよび０．１％ ＮＨ４ＯＨ，２．５分 ランタイム）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ＝３．５６分，方法 Ｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９２
１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（シス）－３－シアノシクロペンチル］尿素（化合物７２６）
Figure 2022504080000540
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（シス）－３－シアノシクロペンチル］カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000541
窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（シス）－３－アミノシクロペンタンカルボニトリル（１３５．８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）溶液を２５ ℃で加えた。得られた溶液を、６０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン／メタノール（９４／６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（シス）－３－シアノシクロペンチル］カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６２．３．
工程 ２：１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（シス）－３－シアノシクロペンチル］尿素
Figure 2022504080000542
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（シス）－３－シアノシクロペンチル］カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１７０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝１７％Ｂから３９％Ｂ ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、１－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－３－［（シス）－３－シアノシクロペンチル］尿素（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２；ＲＴ １．８３９分；方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９３
１－プロピオンイルアゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４９２）
Figure 2022504080000543
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000544
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１－ｂｏＣ－３－ヒドロキシアゼチジン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率５３．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３．
工程２：アゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000545
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ，３ ｍｏｌ／Ｌ）を室温で加えた。得られた溶液を、２５℃で１時間撹拌し、次いで真空下にて濃縮した。その粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．
工程 ３：１－プロピオンイルアゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000546
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および無水プロピオン酸（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応物を、２５℃で１時間撹拌し、真空下にて濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム，１９＊２５０ｍｍ，１０μｍ；移動相：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：２５％ Ｂ から ３７％ Ｂ １０ 分）で精製し、（１－プロパノアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロｌ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テｔラハイドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カーマベート（２２．６ ｍｇ，０．０４７２ ｍｍｏｌ，収率３９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２，ＲＴ １．７６５分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．４５－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ），２．０９（ｑｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ、２Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９４
（３－フルオロ－１－メチル－アゼチジン－３－イル）メチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４５０）
Figure 2022504080000547
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）メトキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000548
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１５％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）メトキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５７．０．
工程２：（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000549
ジクロロメタン（１６ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）メトキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率７８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．０．
工程３：（３－フルオロ－１－メチル－アゼチジン－３－イル）メチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000550
メタノール（１０ｍＬ）およびホルムアルデヒド（４０％，１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）中の（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣで精製し、（３－フルオロ－１－メチル－アゼチジン－３－イル）メチル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（７．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２，ＲＴ ２．２０４分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．８Ｈｚ、２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，８．４Ｈｚ、２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９５
（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５７６ａ）
Figure 2022504080000551
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000552
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－クロロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）およびトランス－３－メトキシシクロブタノール（７６．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（７６．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、収率８０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．３．
工程２：（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000553
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で３０分撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍ、５μｍ相 Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１１％Ｂから３２％Ｂ １０分）で精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２３．８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た。立体化学は任意に割り当てられている。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ ２．０３１分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９６
（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５７７ａおよび化合物５７７ｂ）
Figure 2022504080000554
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（ジフルオロメチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000555
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および３－（ジフルオロメチル）シクロブタノール（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０ ℃で加えた。その反応物を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（７％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（ジフルオロメチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４．０．
工程２：（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１ｒ，３ｒ）－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｉ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000556
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（ジフルオロメチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２０％Ｂから４３％Ｂ １０分）で精製した。キラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：（化合物５７７ａ）（４０ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ、収率４６．４％）：ＲＴ １０．９１７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：１８ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ １５分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２，ＲＴ １．３２１分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７３（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．９，７．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，３．６Ｈｚ、２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物５７７ｂ）（８．６ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、収率１０．２％）：ＲＴ １４．１６６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：１８ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ １５分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２，ＲＴ １．３２１分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７３（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．９，７．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，３．６Ｈｚ、２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９７
［（６Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－６－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメートおよび［（６Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－６－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物５７８ａおよび化合物５７８ｂ）
Figure 2022504080000557
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－６－イルオキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000558
窒素下で、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５４．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－６－オル（９０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）溶液を２５℃で加えた。その反応物を９０ ℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９２／８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－６－イルオキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．３
工程２：［（６Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－６－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
および ［（６Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－６－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000559
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－６－イルオキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相 水（０．１％ ＦＡ）ＡＣＮ＝５％Ｂから３１％Ｂ ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ体を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５７８ａ、１１．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１３％）：ＲＴ ２．２５１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２，ＲＴ １．８７３分，方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５７８ｂ、１０．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１３％）。ＲＴ ３．２７６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２，ＲＴ １．８７３分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９８
１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５７９）
Figure 2022504080000560
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000561
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－５－イウム－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オル１，１－ジオキシド（５７．２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５６．５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を ０ ℃で加えた。その混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。その反応混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１，１－ジオキソチアン－４－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００．３．
工程 ２：１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000562
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１，１－ジオキソチアン－４－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。その残留物をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから１７％Ｂ １０分）で精製し、（１，１－ジオキソチアン－４－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３２．１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２，ＲＴ ２．１９４分；方法 Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．９９－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝５．５，４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，５Ｈ）
実施例１９９
７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５８０）
Figure 2022504080000563
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000564
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（９２０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１０００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を０ ℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次に真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９３。
工程２：７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000565
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を、２５℃で１時間撹拌し、次いで真空下にて濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム，３０×１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５Ｂから４３Ｂ ７分）で精製し、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートを得た。生成物を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（０．０４Ｍ）の１，４－ジオキサン溶液で処理し、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート塩酸塩（２７０．５ｍｇ、０．５１１３ｍｍｏｌ、収率６７．６％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３，ＲＴ ０．６３５分；方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，２Ｈ），４．９９（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２００
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（７－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５８１ａ）
Figure 2022504080000566
工程１：エチル ２－（（（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチルピリジン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アクリレート
Figure 2022504080000567
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（８．０ｇ，１９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５５ｇ，３８．７５ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えた。その混合物を０ ℃で３０分撹拌した。２－（ブロモメチル）アクリル酸エチル（６．０ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留を水（０．０１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（５０／５０）を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２－［［（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ］メチル］プロパ－２－エノエート（３．３ｇ，６．２８４ｍｍｏｌ、３２．４％ ｙＩＥｌｄ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．
工程 ２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル ７－ブロモ－８－メチル－１，５－ナフチリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート
Figure 2022504080000568
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のエチル２－［［（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノ］メチル］プロプ－２－エノエート（３．３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（２．０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０ ℃で４時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル ７－ブロモ－８－メチル－１，５－ナフチリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000569
エタノール（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル７－ブロモ－８－メチル－１，５－ナフチリジン－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（２３０ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ ℃で２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９２／８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりその残留物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－テトラリン－１－カルボキシレート（５３９ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ、収率７５．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．
工程４：（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 2022504080000570
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とＢ２ＰＩｎ２（１８９０ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４４０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０ ℃にて３時間撹拌した。濃縮後、その残留物を水（０．０１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（８０／２０）で溶出するフラッシュ逆相クロマトグラフィーで精製し、（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（４００ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ、収率８３．７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000571
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）中の８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（４８０．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（４８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０ ℃にて３時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－８－メチル－８ｌ５－イソキノリン－６－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000572
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－３－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）その混合物に、イミダゾール（１１４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－（８－クロロ－７－フルオロ－３－（（（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022504080000573
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ８－アミノ－７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリ］オキシメチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ８－アミノ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率８３．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）（６－（７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３，８－ジイル）ジカルバメート
Figure 2022504080000574
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（５９９ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）３（４８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、炭酸セリウム（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を７０℃で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１２１５ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）（７－フルオロ－６－（７－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３，８－ジイル）ジカルバメート
Figure 2022504080000575
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ｑｕＩＮｏｌＩＮｅ－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－３－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．
工程１０：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（７－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000576
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 フェニル ＯＢＤ カラム ５μｍ，１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：７％Ｂから２０％Ｂ １２分）で精製し、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（７－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２．７ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ、収率１１．７％）を黄色固体として得た。ジアステレオマーの混合物ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８，ＲＴ １．３８２分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｔｔ，Ｊ＝４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．５２（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０１
（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５８２ａおよび化合物５８２ｂ３）
Figure 2022504080000577
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペントキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000578
窒素下で、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２８．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（±）－シス－シクロペンタン－１，３－ジオール（４８．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液を２５℃で加えた。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［３－ヒドロキシシクロペントキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．３
工程２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000579
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペントキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２１０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝１４％Ｂから３５％Ｂ ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ体を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５８２ａ、１３．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１８％）：ＲＴ １．８５５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ １．９８０分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．１３－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，２Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５８２ｂ、１２．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１７％）：保持時間：３．６４７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ １．９７３分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．１３－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０２
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）尿素
（化合物７４８ａおよび化合物７４８ｂ）
Figure 2022504080000580
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－フルオロシクロブチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000581
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の溶液に、クロロぎ酸フェニル（５６６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１時間室温で撹拌した。次いで、３－フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（３６３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタン／メタノール（１０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－フルオロシクロブチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１．０．
工程２：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル）尿素
および １－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）尿素
Figure 2022504080000582
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中 ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－フルオロシクロブチル）カルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ＳＦＣで精製し、２つの異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられている。
異性体 １：（化合物７４８ａ）（１０ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ、収率４．８％）黄色固体として。ＲＴ ６．７０分（カラム：ＵｌｔＩｍａｔｅ ＸＢ－ＮＨ２，２１．２＊２５０ｍｍ；５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２，移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝２：８（０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；フローレート：５０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２，ＲＴ ２．３７０分．，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
アイソマー ２：（化合物７４８ｂ）（２７ｍｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ、収率１３．１％）黄色固体として。ＲＴ ７．５７（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＮＨ２，２１．２＊２５０ｍｍ；５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２，移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝２：８（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；フローレート：５０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２，ＲＴ ２．３７０分．，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０３
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル ８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；（３Ｒ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；および（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５８３ａ，化合物５８３ｂ，化合物５８３ｃおよび化合物５８３ｄ）
Figure 2022504080000583
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000584
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６１４．８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および３－メトキシテトラヒドロピラン－４－オル（２５１．５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（２８２．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ ℃で１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
（３Ｒ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
および（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000585
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタンに再溶解させ、ＴＥＡでｐＨを８に調整した。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、以下の条件で、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：７％Ｂから３７％Ｂ ７分）で精製し、異性体生成物の混合物を得た。ラセミ生成物をさらにキラル－ＨＰＬＣで分離し、４つの異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられている。
異性体 １：（化合物５８３ａ）（２３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率８．８％）：ＲＴ １．６８６分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３０．４６ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２，ＲＴ ２．１５６分．，方法 Ｌ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ）．
アイソマー ２：（化合物５８３ｂ）（２．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率０．９％）：ＲＴ ２．４８９分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３０．４６ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２，ＲＴ ２．０９２分．，；方法 Ｌ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）．
異性体 ３：（化合物５８３ｃ）（５．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１．９％）：ＲＴ ２．１０９分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２，ＲＴ ２．０９２分．，方法 Ｌ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）．
異性体 ４：（化合物５８３ｄ）（４７．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１７．８％）：ＲＴ ３．１１３分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２，ＲＴ ２．１５６分．，方法 Ｌ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２０４
（１ｓ，３ｓ）－３－モルフォリノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５０ｂ）
Figure 2022504080000586
工程 １：４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）モルフォリン
Figure 2022504080000587
メタノール（１８ｍＬ）中の３－（ベンゾイルオキシ）シクロブタン－１－オン（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）とモルホリン（９８８．８ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を２２ ℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（６４４．０６ｍｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を、メタノール／ジクロロメタン（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）モルフォリン（９２０ｍｇ、３．７１９７ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．１．
工程２：（１ｓ，３ｓ）－３－モルフォリノシクロブタン－１－オル
Figure 2022504080000588
メタノール（１５ｍＬ）中の４－（３－ベンジルオキシシクロブチル）モルホリン（７４０．０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）とＰｄ／ｃ（１０％，１５０ｍｇ）の混合物を、水素（１気圧）下、室温で２４時間撹拌した。その反応混合物を、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３－モルフォリノシクロブタノール（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率２１．３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｑｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ、２Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝６．３，５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ、２Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－モルフォリノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000589
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）および ３－モルホリノシクロブタノール（７２．０ｍｇ、０．４６００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４８．０ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０ ℃で１時間撹拌した。その反応物を水で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－モルフォリノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ、収率９２．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９．３．
工程４：（１ｓ，３ｓ）－３－モルフォリノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000590
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－モルフォリノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。残留その混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。濾過後、固体を回収し、粗生成物を得た。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分）で精製し、（３－モルフォリノシクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（６２．６ｍｇ、０．１２２１ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．３，ＲＴ １．４３４分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．３１（ｍ，５Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
実施例２０５
（１ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（６ａＲ，７ａＳ）－４－メチル－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（６ａＳ，７ａＲ）－４－メチル－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物５８４ａおよび化合物５８４ｂ）
Figure 2022504080000591
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－２－ビニル－３－ピリジル）カルバメート
Figure 2022504080000592
窒素下で、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（５．０ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ）と４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．８ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を６０ ℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製しｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－２－ビニル－３－ピリジル）カルバメート（３．５ｇ、１１．１７５ｍｍｏｌ、収率９２．３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－アリル－Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－２－ビニル－３－ピリジル）カルバメート
Figure 2022504080000593
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メチル－２－ビニル－３－ピリジル）カルバメート（１０００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とＮａＨＭＤＳ（４ｍＬ，８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を、窒素下、室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＩ（１１９８ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）と臭化アリル（９６６ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－アリル－Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－２－ビニル－３－ピリジル）カルバメート（６７０ｍｇ、１．８９７ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000594
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－アリル－Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－２－ビニル－３－ピリジル）カルバメート（４．０ｇ，１１．３２ｍｍｏｌ）とＧＲｕｂｂｓ触媒第２世代（２．０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下４０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでその残留物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２．６８ｇ、８．２４１ｍｍｏｌ、収率７２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［Ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000595
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（８．１ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）および ｔ－ＢｕＯＫ（３．３ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－８－メチル－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム（水和物）とブラインで洗浄した。有機相を、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりその残留物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［Ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５００ｍｇ、４．４２２ｍｍｏｌ、収率５９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000596
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［Ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６００ｍｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３００ｍｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（１５００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率８７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000597
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（１．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（１２００ｍｇ、２．６３７ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ５－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000598
トルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（１．０ ｇ、２．２ｍｍｏｌ）溶液に、無水フタル酸（７００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を、１００℃で１６時間撹拌し、真空下にて濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ５－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［Ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ、収率５４．４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル ５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［Ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000599
窒素下で、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ５－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮＨ２－ＢｏＣ（２．６ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９０ ℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル ５－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［Ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000600
窒素下で、メタノール（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１，３－ジオキソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を４０℃で２時間攪拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９２／８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ５－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７４６８ｍｍｏｌ、収率８２．９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル ５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000601
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタノール（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７３０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率５１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６４．
工程１１：（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（６ａＲ，７ａｓ）－４－メチル－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（６ａｓ，７ａＲ）－４－メチル－６，６ａ，７，７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000602
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］［１，５］ナフチリジン－３－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で加えた。その反応物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製し、立体異性体の混合物を得た。その混合物を、キラル－分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：１３ｍＬ／分；勾配：１５Ｂから１５Ｂ３ ８分）で精製し、二つのエナンチオマーを得た。シクロブチルの相対的な立体化学は図示の通り。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５８４ａ）（２７．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２２．８％）：ＲＴ ３．０１８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５ ８分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２，ＲＴ １．０５７分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．３０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５８４ｂ）（２５．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２１．８％）。ＲＴ ４．３８１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３，４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５ ８分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２，ＲＴ １．０５７分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．３０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０６
（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－６－（（Ｓ）－４，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート および（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－６－（（Ｒ）－４，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６０ａおよび化合物５６０ｂ）
Figure 2022504080000603
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－（３－ブロモ－２－メチル－プロピル）カルバメート
Figure 2022504080000604
窒素下で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（４．４０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチル－１－プロパノール（３．２０ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５．６０ｍｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。その後、ＤＩＡＤ（４．３０ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５ ℃で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－（３－ブロモ－２－メチル－プロピル）カルバメート（５．２０ｇ、９．４８８ｍｍｏｌ、収率８９．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000605
ピリジン（４０ｍＬ）中の亜鉛（２．８６ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（１．９ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（３．７７ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌し、次いで５５℃で２０分加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－（３－ブロモ－２－メチル－プロピル）カルバメート（４．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を０ ℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。濾過後、濾液を回収し、水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．７８４ｍｍｏｌ、収率３８．１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ３，８－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000606
窒素下で、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．４７ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ）、、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて１６時間撹拌した。濾過後、濾液を回収し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－５０／０．１％ ＮＨ４ＯＨ水中）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３，８－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（０．７２ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ、収率５９．９％）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000607
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）と水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３，８－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（７００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（６９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４６．０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、収率７５．９％）を褐色固体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000608
トルエン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（４２７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油（６０／４０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000609
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（１．７９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＢＲｅｔｔｐＨｐｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を褐色の固体として得た。その粗生成物を、精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000610
メタノール（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製）およびヒドラジン一水和物（２９９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油（６０／４０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブトキシ］－カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート：
Figure 2022504080000611
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、シス－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタノール（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５７５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１９／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、シス－ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、収率８３．４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６６．
工程９：（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－６－（（Ｓ）－４，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート および（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－６－（（Ｒ）－４，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000612
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ 分取 フェニル ＯＢＤ カラム ５μｍ，１９＊２５０ ｍｍ；移動相Ａ：、水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから３３％Ｂ ８分）で精製し、立体異性体の混合物を得た。その混合物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つの異性体を得た。シクロブチルの相対的な立体化学は図示の通り。絶対立体化学は任意に割り当てられている。
異性体１ 化合物５６０ａ（２０．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率１３％）。ＲＴ １．９８４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３，２＊２５ｃｍ，５μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ６分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３，ＲＴ ２．２６３分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
異性体 ２ 化合物５６０ｂ（２０．９ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ、収率１３．５％）。ＲＴ ３．２７５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３，２＊２５ｃｍ，５μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ６分，１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３，ＲＴ ２．２６３分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０７
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（４－シアノ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６２ａ）
Figure 2022504080000613
工程 １：３，５－ジブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジン
Figure 2022504080000614
酢酸（４０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１１．６ｍＬ，２１５．０５ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－４－メチルピリジン８．８３ｇ、７１．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭素（３４．４ｇ、２１５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。次いで、その残留物を１０％水酸化ナトリウム水溶液と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３，５－ジブロモ－２－メトキシ－４－メチル－ピリジン（１８．５４ｇ、６５．６４ｍｍｏｌ、収率９１．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．０．
工程 ２：１－（５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オル
Figure 2022504080000615
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジン（１８．５４ ｇ，６５．６４ ｍｍｏｌ）溶液を、－６５℃まで窒素下で冷却した。Ｎ－ブチルリチウム（５．０６ｇ、７９．１２ｍｍｏｌ）を、温度を－６５℃に保ちながら、撹拌しながら滴下した。その反応物を－７０℃に冷却し、窒素下で１時間撹拌した。アクロレイン（４．４３ｇ、７９．１２ｍｍｏｌ）を－６５℃で滴下した。その後、その反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を濃縮して、１－（５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－３－ピリジル）プロプ－２－エン－１－オール（１６．８４ｇ、６５．４８ｍｍｏｌ）を無色の油として得、これを更に精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．０．
工程 ３：１－（５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022504080000616
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－フェニル）プロパ－２－エン－１－オル（１６．８４ｇ、６５．４８ｍｍｏｌ）溶液に、デスーマーチン ペルヨージナン（４１．７ｇ、９８．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。その有機層を回収した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８／１）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１－（３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチル－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（４．８１ｇ，１８．７８ｍｍｏｌ、２段階で収率２８．６％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６．０．
工程 ４：６－ブロモ－５－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オン
Figure 2022504080000617
酢酸（８０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－３－ピリジル）プロパ－２－エン－１－オン（４．８１ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（９．５ｇ、５６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１００℃で４５分加熱し、次いで室温まで冷却し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６－ブロモ－５－メチル－２，３－ジヒドロピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オン（１８０３．９ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ、収率３９．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．１．
工程 ５：６－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オル
Figure 2022504080000618
メタノール（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メチル－２，３－ジヒドロピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オン（１．８１ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５７ｍｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、次いでその混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、６－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オル（１７７１．４ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を白色固体として得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．１．
工程 ６：６－ブロモ－４－クロロ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2022504080000619
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－オル（１．７７ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０３ｍＬ，２１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で５分間撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．８４ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０ ℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、６－ブロモ－４－クロロ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン（２．２８ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を赤色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．１．
工程 ７：６－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル
Figure 2022504080000620
トルエン（９０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン（２．２９ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）とテトラエチルアンモニウムシアニド（４．０８ｇ，２６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル（８００．０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２段階で収率４２．４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１．
工程 ８：５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル
Figure 2022504080000621
窒素下で、１，４－ジオキサン（６０ ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－Ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル（８００．０ ｍｇ，３．１６ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６０ ｇ，６．３２ ｍｍｏｌ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６８．９ ｍｇ，０．６３ ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸カリウム（０．５９ ｍＬ，９．４８ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その反応混合物を、精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．２．
工程９：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨードイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000622
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．０９ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ，３１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（１．２９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０ ℃で０．５時間撹拌した。次いで、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．９．
工程１０：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－クロロ－６－（４－シアノ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000623
窒素下で、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル（９４４．０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート（１．５１ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６６．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を７０ ℃にて２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－クロロ－６－（４－シアノ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（６００．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２段階で収率３９．２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．１．
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）（６－（４－シアノ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－７－フルオロイソキノリン－３，８－ジイル）ジカルバメート
Figure 2022504080000624
窒素下で、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル ］Ｎ－［８－クロロ－６－（４－シアノ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメートの混合物（６００．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、カルバメートｔｅｒｔ－ブチル（８．７３ｇ、７４．５５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２５．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５１５．２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を９０ ℃にて２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（４－シアノ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率３５．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．２．
工程１２：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（４－シアノ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000625
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（４－シアノ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（２５０．０ｍｇ，０．４４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を、１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタンで希釈し、トリエチルアミンでｐＨを７に調整した。次いで、その混合物を、真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１２％Ｂから４７％Ｂ ７分）で精製し、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－６－（４－シアノ－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（５８．４ｍｇ、０．１２５５ｍｍｏｌ、収率２８．３％）を黄色固体（ジアステレオマーの混合物）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２，ＲＴ １．３２５分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），５．２９－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２０８
（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４５２ａおよび化合物４５２ｂ）
Figure 2022504080000626
工程１：（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－オル
Figure 2022504080000627
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。その混合物を、２時間撹拌し、真空下で濃縮した。その粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
工程２：（±）－トランス－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－オル
Figure 2022504080000628
メチルアルコール（３．０ｍＬ）中の４－フルオロピロリジン－３－オル（５１２．０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）と酢酸（５８５．０ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（７．２ｇ，４０％）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）－トランス－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－オル（２５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ，収率４３．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２０．
工程３：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000629
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（±）－トランス－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－オル（２３０．７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４７．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２０．
工程４：（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000630
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから２０％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物を、キラル－分取－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：（化合物４５２ａ）（１０．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１３．４％）：ＲＴ １．２７４分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２，ＲＴ １．５２４分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．５（ｓ，４ Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物４５２ｂ）（８．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１１％）：ＲＴ ２．６１６分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２，ＲＴ １．５２０分．，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．５（ｓ，４ Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０９
（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；（１Ｓ，３ｒ）－３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；（１Ｒ，３ｒ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；および（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５７３ａ、化合物５７３ｂ、化合物５７３Ｃ、および 化合物５７３ｄ）
Figure 2022504080000631
工程 １：３－（ベンゾイルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 2022504080000632
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－シクロブタンカルボン酸（１０００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－メタナミン塩酸塩（８１５ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５０５ｍｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（２７６６ ｍｇ、７．２７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２分間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、次いでその混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３－ベンゾイルオキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－シクロブタンカルボキサミド（１１０２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率９１．２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．
工程 ２：１－（３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）エタン－１－オン
Figure 2022504080000633
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロブタン－１－カルボキサミド（１０５０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ／Ｌ、１ｍｏｌ／ＬＴＨＦ中）を加えた。混合物を０ ℃で２時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチした。その混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、得られた溶液を水で洗浄した。その有機層を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０：７０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－（３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）エタン－１－オン（１０２８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．
工程 ３：１－（３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）エタン－１－オル
Figure 2022504080000634
メタノール（５０ｍＬ）中の１－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）エタンオン（１０２８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３８５ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。その残留物を水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウムでｐＨ６～７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）ｅｔｈａノール（８１６ｍｇ、３．９５６ｍｍｏｌ、収率７８．６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．
工程４：（１－（３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
Figure 2022504080000635
窒素下で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）エタノール（８１６ｍｇ、３．９６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１１８８ｍｇ、７．９５２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０８ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。水により反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／９０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（１－（３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（９００ｍｇ、３．９５６ｍｍｏｌ、収率７８．６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
工程 ５：３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）シクロブタン－１－オル
Figure 2022504080000636
メタノール中の１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％，４２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（１気圧）下、４０℃で２時間撹拌した。次いで、その混合物を、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１８／８２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］シクロブタノール（４００ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ、収率９２．７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000637
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］シクロブタノール（３２８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３８／６２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、収率８９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８２．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000638
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２７７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３５／６５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率７８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８２．
工程８：（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（１Ｓ，３ｒ）－３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（１Ｒ，３ｒ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000639
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［３－（１－ヒドロキシエチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：９Ｂから４１Ｂ ７分）で精製し、異性体生成物の混合物を得た。その混合物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、４つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５７３ａ）（１２．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率９．７％）。ＲＴ １．５２６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８０：２０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ １．８４５分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．０３－０．９２（ｍ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５７３ｂ）（２．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１．９％）。ＲＴ ２．０５９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．０５９分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．００－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー３（化合物５７３ｃ）（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率２．４％）。ＲＴ ３．９１１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８５：１５，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．０５９分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．００－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー４（化合物５７３ｂ）（１３．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１０．８％）。ＲＴ ３．９１１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝８０：２０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ １．８４５分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．０３－０．９２（ｍ，３Ｈ）．
実施例２１０
（１ｒ，３ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（１ｓ，３ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５７４ａおよび化合物５７４ｂ）
Figure 2022504080000640
工程１：メチル ３－（ベンゾイルオキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000641
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－シクロブタンカルボキシレート（１０００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－メタナミン塩酸塩（８１５．０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５０５ｍｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２７６６ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を、メタノールおよび酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３－ベンゾイルオキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－シクロブタンカルボキサミド（１１０２ｍｇ、４．４２０ｍｍｏｌ、収率９１．２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．
工程 ２：２－（３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）プロパン－２－オル
Figure 2022504080000642
窒素下で、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタンカルボキシル酸メチル（１２００ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）とＭｅＭｇＣｌ７ｍＬ，２１ｍｍｏｌ，３ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応をメタノールを加えてクエンチし、次に真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３５／６５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）プロパン－２－オル（１０００ｍｇ、４．５３９ｍｍｏｌ、収率８３．３％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．
工程 ３：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブタン－１－オル
Figure 2022504080000643
水素（１気圧）下で、メチルアルコール（２ｍＬ）中の２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）プロパン－２－オル（１０００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２１０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮し、３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロブタノール（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率８４．６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000644
窒素下で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］シクロブタノール（１２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２９９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３８／６２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、収率７７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．
工程５：（１ｒ，３ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１ｓ，３ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000645
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから２６％Ｂ １０分）で精製し、ラセミ混合物を得た。その混合物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つの異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられている。
異性体１（化合物５７４ａ）（２７．２ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＲＴ ７．９２１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ，２＊２５ｃｍ，５μｍ，移動相Ａ：ＭＴＢＥ；水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．５，ＲＴ ２．１９７分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．
異性体 ２（化合物５７４ｂ）（３．１ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ、収率８．８％）。ＲＴ １０．４５４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ，２＊２５ｃｍ，５μｍ，移動相Ａ：ＭＴＢＥ；水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．５，ＲＴ １．２０９分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）．
実施例２１１
（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６３ａおよび化合物５６３ｂ）
Figure 2022504080000646
工程１：（±）－トランス－４－プロパ－２－エンオキシテトラヒドロフラン－３－オル
Figure 2022504080000647
ジクロロメタン（１．８Ｌ）中の３，４－エポキシテトラヒドロフラン（３０．０ｇ、３４８．５ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（１９．８ｇ、３５３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（４．４２ｍＬ、３４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－トランス－４－プロパ－２－エンオキシテトラヒドロフラン－３－オル（１０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ、収率２０．２％）を黄色油として得た。
工程２：Ｏ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－プロパ－２－エンオキシテトラヒドロフラン－３－イル］ メチルスルファニルメタンチオアート
Figure 2022504080000648
Ｎ２ 雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の（±）－トランス－４－プロパ－２－イノキシテトラヒドロフラン－３－オル（７．０ｇ、４９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（３．５３ｇ、１４７ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。二硫化炭素（４．４２ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１０．５ｇ、７３．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｏ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－プロパ－２－エンオキシテトラヒドロフラン－３－イル］メチルスルファニルメタンチオアート（６．８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を黄色油として得た。
工程 ３：３－メチレン－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン
Figure 2022504080000649
Ｎ２ 雰囲気下で、トルエン（４２０ｍＬ）中のＯ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－プロパ－２－イノキシシクロペンチル］ メチルスルファニルメタンチオエート（６．０ｇ，２６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリ－Ｎ－ブチルスズヒドリド（１３．８６ｍＬ，５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で３０分間加熱した。触媒量のＡＩＢＮ（２１６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を還流で加え、その混合物を４時間還流し続けた。その反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し３－メチレン－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン（１．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、収率５４．７８％）を無色固体として得た。
工程４：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－オル
Figure 2022504080000650
四塩化炭素（１０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の３－メチレン－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン（１．２６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（６２０．５５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（５．３４ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３水溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（４６８．８ｍｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－オル（４５０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を黄色油として得た。１Ｈ－ｎｍＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ，）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，１ Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｓ，１Ｈ）．
工程５：［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル］ ４－ニトロ安息香酸
Figure 2022504080000651
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－オル（４２０．０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（８０８．５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＰｐＨ３（１．２７ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（９７８．６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりその残留物を精製し［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル］ ４－ニトロ安息香酸（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率７７．７％）を白色固体として得た。
工程６：（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－オル
Figure 2022504080000652
メタノール（１ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．７３ｇ，１２．５３ｍｍｏｌ）中の［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル］４－ニトロ安息香酸（７００．０ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）その混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－オル（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロｆｏＲｍ－ｄ）δ ４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｑｄ，Ｊ＝７．０，６．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ）．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000653
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－オル（１９８．０９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９４．５４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１５８．０９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で３０分撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物を更に、キラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，３＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：４０ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂから５０％Ｂ ２０分）で精製し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５６３ａの中間体）：（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２８．９％）。ＲＴ １．６２１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ ｃｍ；３μｍ，移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．３．
エナンチオマー２（化合物５６３Ｂの中間体）：（１４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２７．９％）。ＲＴ ２．７７２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ ｃｍ；３μｍ，移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．３．
工程８：（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｒ，３ａＲ，６ Ｒ）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000654
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、得られた溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、アセトニトリルに溶解させ、ＮａＨＣＯ３ 水溶液でｐＨ８に調整した。固体を濾過で回収し、水で洗浄し、エナンチオマー１（化合物５６３ａ）を得た（相対立体化学は図示の通り。絶対立体化学は任意に割り当てられている。）（４９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率４６．２％）：ＲＴ ４．３７７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－Ｕ＊５０ｍｍ １．６μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２，移動相Ｂ：ＩＰＡ（２０ ｍＭ ＮＨ３），１０％－５０％，６．５分；２ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２，ＲＴ ２．１３７分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，２Ｈ）３．０４－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
同様にして、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートを使用し、エナンチオマー２（化合物５６３ｂ）を得た（相対立体化学は図示の通り。絶対立体化学は任意に割り当てられている。）（４９．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率４６．５％）：ＲＴ ４．８５６分 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－Ｕ＊５０ｍｍ １．６μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２，移動相Ｂ：ＩＰＡ（２０ ｍＭ ＮＨ３），１０％－５０％，６．５分；２ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２，ＲＴ ２．１３７分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，２Ｈ）３．０４－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１２
（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４７７ａおよび化合物４７７ｂ）
Figure 2022504080000655
工程 １：４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オル
Figure 2022504080000656
３，４－エポキシテトラヒドロフラン（２．７ｇ、３１．４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミントリヒドロフルオリド（７．６８ｍＬ，４７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン／２－プロパノール（５／１）で抽出し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オル（２．０２ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を黄色油として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000657
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）および４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オル（２．０２ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で５分撹拌した。ジクロロメタン中のトリホスゲン（８０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加え、その反応物を０℃で０．５時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率７６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．３．
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000658
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタンで希釈し、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１１％Ｂから３４％Ｂ １０分）で精製し、ラセミ混合物を得た。そのラセミ混合物を、キラル－分取－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物４７７ａ（１２．３ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ、収率９．１％）黄色固体として。ＲＴ １．３４９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５，１ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２，ＲＴ １．８４３分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物４７７ｂ）（９ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ、収率６．８％）黄色固体として。ＲＴ ２．４７４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５，１ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２，ＲＴ １．８４３分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１３
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジハイドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラハイドロフラン－３－イル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジハイドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラハイドロフラン－３－イル）尿素（化合物７２４ａおよび化合物７２４ｂ）
Figure 2022504080000659
工程１：（±）－シス－Ｎ，Ｎ－ジベンゾイル－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－アミン
Figure 2022504080000660
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）－シス－４－（ジベンゾイルアミノ）テトラヒドロフラン－３－オル（６２０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（７００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を－７８ ℃で加えた。その混合物を－７８ ℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８８／１２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）－シス－Ｎ，Ｎ－ジベンゾイル－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－アミン（３００ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ、収率４８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．
工程２：（±）－シス－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－アミン
Figure 2022504080000661
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中の（±）－シス－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－フルオロ－テトラヒドロフラン－３－アミン（３４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／ｃ（１０％，１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮し、（±）－シス－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－アミン（１２０ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ、収率９５．８％）を黄色の固体として得た。ＧＣＭＳ＝１０６．
工程３：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000662
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および（±）－シス－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－アミン（９８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４３／５７）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、収率９１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．
工程 ４：１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）尿素
および １－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）尿素
Figure 2022504080000663
ジクロロメタン（５ｍＬ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（３－（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）ウレイド）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから２６％Ｂ １０分）で精製し、ラセミ体を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物７２４ａ）（５４．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率６０％）。ＲＴ １．２１６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，ＲＴ １．８９２分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．７３（ｓ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．２８－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，２Ｈ）．１．９３（ｓ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物７２４ｂ）（５２．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率５８．３％）。ＲＴ １．８６１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，ＲＴ １．８９２分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．７３（ｓ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．２８－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，２Ｈ）．１．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１４
（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４５２ｃおよび化合物４５２ｄ）
Figure 2022504080000664
工程１：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オル
Figure 2022504080000665
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
工程 ２：４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－オル
Figure 2022504080000666
メタノール（３．０ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（７．２ｇ、４０％）中の４－フルオロピロリジン－３－オル（５１０．０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）と酢酸（５８５．０ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－オル（３１０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２０．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000667
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３１０．０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－オル（２８６．１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５８．７ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ、収率３０．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１．３．
工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000668
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。その残留物を、ＤＣＭに溶解させ、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。得られた溶液を真空濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから２０％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をさらにキラル－分取－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物４５２ｃ（５．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１０．４％）：ＲＴ １．２０３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．３，ＲＴ １．６９２分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物４５２ｄ（８．３ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ、収率１２％）：ＲＴ ２．６０７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．３，ＲＴ １．６９２分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１５
（１ｒ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５７１ａおよび化合物５７１ｂ）
Figure 2022504080000669
工程１：（３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）メタノール
Figure 2022504080000670
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－シクロブタンカルボン酸（３．０ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）とＢ２Ｈ６（４４ｍＬ，４６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。メタノールで反応をクエンチした。反応物を真空濃縮した。その粗生成物は次工程で使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．
工程２：（（３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
Figure 2022504080000671
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）メタノール（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（７７７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７０４ｍｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５ ℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７７／２３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（７７０ｍｇ、２．５１２ｍｍｏｌ、収率９６．６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．
工程 ３：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン－１－オル
Figure 2022504080000672
メタノール（３０ｍＬ）中の（３－ベンジルオキシシクロブチル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（８４０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）とＰｄ／ｃ（８００ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（１気圧）下４０℃で２日間撹拌した。濾過後、その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物（８００ｍｇ）を次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000673
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６０９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブタノール（５８７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２６５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８６８ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．１０６８ｍｍｏｌ、収率９５．５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000674
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８８９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１４６０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９４／６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４１６ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．
工程６：（１ｒ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000675
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから２６％Ｂ １０分）で精製し、立体異性体の混合物を得た。その混合物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つの立体異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられている。
異性体１（化合物５７１ａ）（２６．９ｍｇ、０．０５９３ｍｍｏｌ、収率３２．３％）。ＲＴ １２．５１４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ２×２５ｃｍ；５μｍ．移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（１０Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ １．８６４分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．１０－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
異性体 ２（化合物５７１ｂ）（２０．７ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ、収率２４．９％）：保持時間：１３．３３９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ２＊２５ｃｍ；５μｍ．移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（１０Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ １．７７１分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７７（ｍ，５Ｈ）．
実施例２１６
（１ｓ，３ｓ）－３－（メチルスルホニル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５７２ａ）
Figure 2022504080000676
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（メチルスルホニル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000677
窒素下で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のシス－３－メチルスルホニルシクロブタノール（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（２５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／９）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（メチルスルホニル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．
工程２：（１ｓ，３ｓ）－３－（メチルスルホニル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000678
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（メチルスルホニル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を２５ ℃で加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。その粗生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：９％Ｂから３４％Ｂ ７分）で精製し、（３－メチルスルホニルシクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５８．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．１，ＲＴ １．９３１分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．３，２．４Ｈｚ、２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１７
（１ｒ，３ｒ）－（３－シアノシクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物４８４ｂ）
Figure 2022504080000679
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シアノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000680
窒素下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５６．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（１３５．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を２５ ℃で加えた。．得られた溶液を間９０℃で３０分撹拌した。その反応物を真空下にて濃縮した。その残留物を、ジクロロメタ／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シアノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９．３
工程２：（３－シアノシクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000681
ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シアノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２９０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５ ℃で２時間攪拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム １９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）：ＡＣＮ＝１４％Ｂから３０％Ｂ １５分；２５ｍＬ／分）で精製し、（３－シアノシクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１９％）を黄白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２；ＲＴ １．９７３分．；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１８
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６６ａおよび化合物５６６ｂ）
Figure 2022504080000682
工程１：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000683
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３０００．０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１８８０．０ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６８０．０ｍｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１１８５．０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。得られた溶液を０℃で２時間攪拌した。その有機層を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（６２／３８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エナンチオマーの対（２４００ｍｇ、３．１１３６ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７１．
エナンチオマーをキラル－ＨＰＬＣで分離し、エナンチオマーの対を得た。ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１００ｍｇ、１．４２７１ｍｍｏｌ、収率４５．８％）と ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．０３７９ｍｍｏｌ、収率３３．３％）。（絶対立体化学は任意に割り当てられている。）
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000684
ＨＣｌ（５ｍＬ，２ ｍｏｌ／Ｌ ＭｅＯＨ中）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。その残留物を、真空下で濃縮し、（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１０６３ｍｍｏｌ、収率８１．９％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６６ａ）
Figure 2022504080000685
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（７０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、水（０．１％ ＦＡ）／ＡＣＮ（３０／７０）の逆相クロマトグラフィーで精製し、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６６ａ）を得た（相対立体化学は図示の通り。絶対立体化学は任意に割り当てられている。）（２８ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ、収率８．２％）：ＲＴ ４．２３５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，３．０＊１００ｍｍ，３μｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）勾配（Ｂ％）：１０％から５０％ ４．０分、５０％で２．０分保持。背圧（ｐｓｉ）：１５００．０００、フローレート：２ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．３，ＲＴ １．９０５分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，７Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．２８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ）．
同じ手順を用い、（３Ｒ，４Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６６ｂ）（相対立体化学は図示の通り。絶対立体化学は割り当てられている。）を、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートから調整した：ＲＴ ４．７７１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，３．０＊１００ｍｍ，３μｍ；ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）勾配（Ｂ％）：１０％から５０％ ４．０分、５０％で２．０分保持。背圧（ｐｓｉ）：１５００．０００、フローレート：２ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．３，ＲＴ １．９０５分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，７Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．２８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１９
［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート，［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート，［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメートおよび［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物５３３ａ，化合物５３３ｂ，化合物５３３ｃおよび化合物５３３ｄ）
Figure 2022504080000686
工程 １：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロペンタＮオン
Figure 2022504080000687
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３－ヒドロキシシクロペンタノン（１０００．０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（４１１０．０ｍｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２７２０．０ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５ ℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９２／８）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロペンタＮオン（３３５０ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ、収率９９％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２。
工程 ２：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－シクロペンタＮｏｌ
Figure 2022504080000688
窒素下で、テトラクロロエチレン（５０ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロペンタノン（３９００．０ｍｇ，１１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（１５．４ｍＬ，４６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を１時間２５ ℃で撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－シクロペンタノール（４０００ｍｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、収率９７％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２
工程３：（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチルシクロペンタン－１，３－ジオールおよび（１Ｓ，３Ｓ）－１－メチルシクロペンタン－１，３－ジオール
Figure 2022504080000689
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－シクロペンタノール（４０００．０ｍｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（９０００．０ｍｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５ ℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチルシクロペンタン－１，３－ジオール（５００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１２－３．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．および（１Ｓ，３Ｓ）－１－メチルシクロペンタン－１，３－ジオール（２００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ、収率１５％）黄色油として。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），１．９８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
工程４：（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペントキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000690
窒素下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５６．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチルシクロペンタン－１，３－ジオール（１０８．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を２５ ℃で加えた。．得られた溶液を９０ ℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタ／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペントキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペントキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000691
窒素下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５６．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，３Ｓ）－１－メチルシクロペンタン－１，３－ジオール（１０８．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を２５ ℃で加えた。得られた溶液を９０ ℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタ／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペントキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率６４％）を黄白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３．
工程５：［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
および［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000692
ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペントキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２９５．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）の溶液を、２５ ℃で２時間攪拌した、濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；水（０．１％ ＦＡ）：ＣＡＮ＝９％Ｂから４１％Ｂ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ体を得た。このそのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５３３ａ）（２２．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１０％）。ＲＴ ２．１６２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．０１９分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．２０（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５３３ｂ）（２４．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１１％）。ＲＴ ３．５９４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．０１９分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．２０（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメートおよび［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000693
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペントキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間攪拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム、３０×１５０ｍｍ，５μｍ；水（１０ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＮＨ）：ＡＣＮ＝１８％Ｂから３５％Ｂ ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ体を得た。そのラセミ生成物を、キラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－０３，２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ．＊２５ｃｍ Ｌ（５μｍ）；ＭＴＢＥ（１０ Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）：ＩＰＡ＝３０％Ｂから３０％Ｂ２０分；フローレート１５ｍＬ／分）を分離し、２つのエナンチオマーを得た。立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー３（化合物５３３ｃ）（２１．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１４％）。ＲＴ ２．３８０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３ サイズ：０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．０７７分；方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
エナンチオマー４（化合物５３３ｄ）（１３．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率９％）：ＲＴ ３．７３７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３ サイズ：０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．０７７分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２２０
（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５３４ａ）
Figure 2022504080000694
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シアノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート
Figure 2022504080000695
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１９６．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（１６３．５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３５．１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（９９．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタ／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シアノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８４．１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０７．４．
工程２：（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000696
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［（Ｚ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［６－［（３－シアノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－４－メチル－３－ピリジル］－２－フルオロアリル］－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－（ヒドロキシメチル）カルバメートの溶液；イジクロロメタン（４ｍＬ）中のイソブタン（２５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ＴＥＡでｐＨを８に調整した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：７％Ｂから３５％Ｂ ７分）で精製し、（３－シアノシクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチル－３－ピリジル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（２６．１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率１８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１，ＲＴ １．９４２分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２１
（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４２ｃおよび化合物５４２ｄ）
Figure 2022504080000697
工程１：トランス－２－（ベンゾイルオキシ）シクロブタン－１－オル
Figure 2022504080000698
ベンジルアルコール（３８５０ｍｇ、３５．６５ｍｍｏｌ）とナトリウム（２５０．０ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０ ℃で０．５時間撹拌した。５－オキサバイシクロ［２．１．０］ペンタン（２５０．０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応を酢酸でクエンチした。濾過し、真空下で濃縮した後、６０％の水（０．０１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）と４０％のＡＣＮで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで粗製を精製し、トランス－２－ベンジルオキシシクロブタノール（２８０ｍｇ，１．５７１ｍｍｏｌ，収率４４％）を黄色油として得た。
工程 ２：トランス－シクロブタン－１，２－ジオール
Figure 2022504080000699
メタノール（５ｍＬ）中のトランス－２－ベンゾイルオキシシクロブタノール（３００．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とＰｄ／ｃ（１０％，１５０ｍｇ）の混合物を、水素下、４０℃で８時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、濃縮して、トランス－シクロブタン－１，２－ジオール（２３４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６－１．１９（ｍ，１Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000700
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２３４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトランス－シクロブタン－１，２－ジオール（１６０．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（４４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０ ℃にて１２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタ／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２１８９ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000701
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（２－ヒドロキシシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：２０％Ｂから４０％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ体をキラルＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物５４２ｃ（２５．７ｍｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ、収率２１．６％）：ＲＴ ０．９７５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２，ＲＴ １．８１９分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物５４２ｄ（２７．２ｍｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ、収率２２．９％）：ＲＴ ２．２８１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２，ＲＴ １．８１９分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２２
（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５３５ａおよび化合物５３５ｂ）
Figure 2022504080000702
工程１：トランス－２－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2022504080000703
トルエン（８ｍＬ）中のシアン化ジエチルアルミニウム（５．７ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）と５－オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン（２００．０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で６時間撹拌した。反応混合をＮａＨＣＯ３ 水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（０％ から１００％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を次工程にて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000704
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４６４．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トランス－２－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（１７１．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５６９．０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタ／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（トランス）－２－シアノシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率６４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９．
工程３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000705
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３５６．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を、トリエチルアミンでｐＨ＝８に調節し、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；水（０．１％ ＦＡ）：ＡＣＮ＝１０％Ｂから３５％Ｂ１０分；６０ｍＬ／分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物を、キラル－分取－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物５３５ａ（８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率５％）。ＲＴ １．６０４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝７０：３０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９，ＲＴ ２．０３５分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，４Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物５３３ｂ（９．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５％）：ＲＴ ２．６５６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝７０：３０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９，ＲＴ ２．０３５分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２３
（１ｒ，３ｓ）－３－（シアノメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（１ｓ，３ｒ）－３－（シアノメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５３６ａおよび化合物５３６ｂ）
Figure 2022504080000706
工程１：エチル ３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタンカルボキシレート
Figure 2022504080000707
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレートエチル（１０ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４．８ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（２１．０ｇ、７６．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エチル ３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタンカルボキシレート（２５ｇ、６５．３４８ｍｍｏｌ、収率９４．２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．
工程２：［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］メタノール
Figure 2022504080000708
ジフェニルエーテル（３００ｍＬ）中のエチル３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタンカルボキシレート（５．０ｇ，１３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＩＡｌＨ４（１３ｍＬ，１３．０７ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］メタノール（１．１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率２４．７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．
工程３：［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］メチル メタンスルホン酸メチル
Figure 2022504080000709
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］メタノール（５．０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（５．０ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３ ［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］メチル メタンスルホン酸メチル（５．３ｇ、１２．６６１ｍｍｏｌ、収率８６．２％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．
工程４：２－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］アセトニトリル
Figure 2022504080000710
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］メチルメタンスルホネート（５．３ｇ，１２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫＣＮ（２．６５ｇ，４０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］アセトニトリル（４ｇ、１１．４４４ｍｍｏｌ、収率９０．４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
工程５：２－（３－ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル
Figure 2022504080000711
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびＴＢＡＦ（２．９８ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）中の２－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］アセトニトリル（２．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）溶液を、２５ ℃で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２－（３－ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（２００ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ、３１．５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（シアノメチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000712
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２－（３－ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（シアノメチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３７７２ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３．
工程７：（１ｒ，３ｓ）－３－（シアノメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１ｓ，３ｒ）－３－（シアノメチル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000713
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（シアノメチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を、１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１２Ｂから４０Ｂ ９分）で精製し、、ラセミ混合物を得た。そのラセミ体を、キラル－ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３，４．６＊５０ｍｍ，３μｍ；移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆフローレート：１ｍＬ／分）で分離し、２つのエナンチオマーを得た。立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５３６ａ）（２３．４ｍｇ、０．０５０６ｍｍｏｌ、収率１３．４％）。ＲＴ ３．６９６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ８分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２，ＲＴ ０．６７７分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５３６ｂ）（６０．７ｍｇ、０．１３１２ｍｍｏｌ、収率３４．８％）。ＲＴ ４．６５９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３，４６＊５ｃｍ，３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ ８分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２，ＲＴ ０．６７７分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２４
（１ｓ，３ｓ）－３－シアノ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１ｒ，３ｒ）－３－シアノ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５３７ａおよび化合物５３７ｂ）
Figure 2022504080000714
工程 １：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタンカルボニトリル
Figure 2022504080000715
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（８００．０ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（２．８０ｍｇ、４１．１９ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳＣｌ（３．７２ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタンカルボニトリル（１．６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、収率９１．９％）を褐色油として得た。
工程 ２：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－シクロブタンカルボニトリル
Figure 2022504080000716
窒素下で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタンカルボニトリル（１．２０ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．８ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃にて１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．６１ ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を－７８ ℃で加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－シクロブタンカルボニトリル（６００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率４６．９％）を黄色固体として得た。
工程３：３－ヒドロキシ－１－メチル－シクロブタンカルボニトリル
Figure 2022504080000717
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－シクロブタンカルボニトリル（１．０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２．８０ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－ヒドロキシ－１－メチル－シクロブタンカルボニトリル（７７０ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を黄色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シアノ－３－メチル－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000718
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－１－メチル－シクロブタンカルボニトリル（２５３．８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３７．７ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３３８．８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ ℃にて２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮した。その残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－６０ ／ ０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シアノ－３－メチル－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率７９．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３．３．
工程５：（１ｓ，３ｓ）－３－シアノ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１ｒ，３ｒ）－３－シアノ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000719
ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シアノ－３－メチル－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５９０．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：１６ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ９分）で精製し、ラセミ混合物を得た。その混合物をキラル－分取－ＨＰＬＣで分離し、２つの異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられている。
異性体 １：化合物５３７ａ（４３．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率１０．６％）。ＲＴ １．１８７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．１，ＲＴ ２．１７６分，方法＝Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
アイソマー ２：化合物５３７ｂ（３６．６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率８．９％）：ＲＴ １．８７４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．１，ＲＴ ２．１７６分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
実施例２２５
（３Ｓ，４Ｒ）－４－シアノテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５３８ａおよび化合物５３８ｂ）
Figure 2022504080000720
工程 １：トランス－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル
Figure 2022504080000721
トルエン中のシアン化ジエチルアルミニウム（２．５８ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（４０ｍＬ）中の３，４－エポキシテトラヒドロフラン（１．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）溶液を室温でゆっくりと加えた。一晩攪拌した後、その反応混合物に、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えて注意深くクエンチし（注意：発熱）、次いで、水で希釈した。水溶性その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、トランス－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（１ｇ、８．８４１ｍｍｏｌ、収率７６．１％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８０－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１４（ｍ，１Ｈ）．
工程２：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（４－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000722
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトランス－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（１２９．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。トリホスゲン（１２０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物、を０℃１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（４－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率６０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－４－シアノテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000723
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（４－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタンで希釈し、溶液のｐＨをトリエチルアミンでｐＨ８に調節した。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ９分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をさらにキラル－分取－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：（化合物５３８ａ（７．９ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ、収率５．６％）黄色固体として。ＲＴ １．３４９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２，ＲＴ １．８８６分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．３５ Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物５３８ｂ）（１２．８ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ、収率９．１％）黄色固体として。ＲＴ ２．４７４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ，移動相：ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２，ＲＴ １．８８６分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．３５ Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２２６
（１ｒ，３ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５３９ａ）
Figure 2022504080000724
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000725
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２２９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（７３６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で５分撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を０℃にて１時間撹拌した。その混合物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を黄白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３．
工程２：（１ｒ，３ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000726
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その粗生成物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１１％Ｂから３１％Ｂ ７分）で精製し、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１７．２ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２，ＲＴ １．４２１分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．３．５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．０９（ｍ，７Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２７
（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４１ａ）
Figure 2022504080000727
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－フルオロシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000728
窒素下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７５．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－フルオロシクロブタノール（１１１．６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。．得られた溶液を、９０℃で５時間撹拌し、真空下にて濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－フルオロシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．３．
工程２：（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000729
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－フルオロシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタンに再溶解させ、溶液のｐＨをトリエチルアミンでｐＨ８に調節した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１７％Ｂから３８％Ｂ ７分）で精製し、生成物の遊離塩基フォームを得た。次いで、遊離塩基を、メタノールに溶解させ、塩酸（０．０４ｍＬ、１Ｍジオキサン中）で２０分間処理した。その混合物を、真空下で濃縮し、（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（３２．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１４．６％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２．ＲＴ ２．０１９分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２８
（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４２ａおよび化合物５４２ｂ）
Figure 2022504080000730
工程１：シス－シクロブタン－１，２－ジオール
Figure 2022504080000731
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１，２－（トリメチルシリルオキシ）シクロブテン（３．０ ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）溶液に、（１０％，８００．０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、水素下、室温で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（２：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シス－シクロブタン－１，２－ジオール（３００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率２６．２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ），２．１７－１．６９（ｍ，４Ｈ）．
工程２：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［２－ヒドロキシシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000732
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、シス－シクロブタン－１，２－ジオール（５４．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（３７．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間攪拌した。．反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０－６５／０．１％ ＦＡ水中）で精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［２－ヒドロキシシクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．３。
工程３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000733
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（２－ヒドロキシシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；フローレート：３５ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂから５０％Ｂ ３０分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物を、さらにキラル－分取－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物５４２ａ（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１１．８％）。ＲＴ ０．９０６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２，ＲＴ １．９４２分．方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ），４．３０－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．８９（ｍ，１Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物５４２ｂ（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１９．６％）：ＲＴ １．８２９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２，ＲＴ １．９４２分．方法 Ｋ．；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ），４．３０－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．８９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２９
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４３ａおよび化合物５４３ｂ）
Figure 2022504080000734
工程１：２－（ジヨードメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸
Figure 2022504080000735
窒素下で、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のホウ酸トリメチル（１９ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブチルトリウム（６０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ、Ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ）を－１００℃で加えた。得られた溶液を－１００℃で４０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を－１００℃で３０分間撹拌した。反応をＨＣｌ（３０ｍＬ、５Ｎ水中）でクエンチした。その反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
その残留物を、トルエン（３００ｍＬ）に溶解させ、次いでピナコール（１．６７ｇ、１４１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１０℃にて１８時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、アセトン（３００ｍＬ）に再溶解させ、ヨウ化ナトリウム（５．４ｇ、３６１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２４時間撹拌した。溶液を、真空下で濃縮し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、ヘキサンに懸濁した。混合物を、デカントし黒色の不溶性固体を除去し、次いで、ヘキサンで再結晶し、２－（ジヨードメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８ｇ，２０．３２ｍｍｏｌ，１２．９％収率）が黄色の固体として得た。
工程 ２：４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，３，２－ジオキサボロン酸
Figure 2022504080000736
窒素下で、テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中のＣＲＣｌ２（５．５ｇ、４４．７１ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（７ｍＬ，２１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、２－（ジヨードメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．４ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。２，５－ジヒドロフラン（５２２．３ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０ ℃で追加２０時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，３，２－ジオキサボロン酸（１．２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を淡黄色の油として得た。
工程 ３：３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－オル
Figure 2022504080000737
テトラヒドロフラン（２６ ｍＬ）および水（２６ ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１５．０ ｇ，５．４５ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（２．５２ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ ℃にて４時間撹拌した。その反応混合物を、濾過し、次いで水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－オル（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．２９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000738
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２１０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５１６．４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－オル（８０．１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（８３．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃にて１時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色固体として得た。
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４３ａ）および（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４３ｂ）
Figure 2022504080000739
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（３－オキサバイシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタンに再溶解させ、溶液のｐＨをＴＥＡでｐＨ８に調節した。その混合物を、真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１０％Ｂから３２％Ｂ １０分）で精製し、立体異性体の混合物を得た。その混合物をさらにキラル－分取－ＨＰＬＣで分離し、２つの異性体を得た。
異性体 １：化合物５４３ａ（５４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３１．５％）。ＲＴ ２．３３１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１，ＲＴ ２．１３２分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），２．２７－２．０１（ｍ，５Ｈ）．
アイソマー ２：化合物５４３Ｂ（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率６．９％）：ＲＴ ３．３０７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１，ＲＴ ２．１３２分；方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，５Ｈ）．
実施例２３０
（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート および（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物５４４ａおよび化合物５４４ｂ）
Figure 2022504080000740
工程１：（±）－トランス－（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－３－ピリジル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000741
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート（３００．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０１．９ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびトランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（３１６．９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（１８４．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－３－ピリジル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を黄色油として得た。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート および（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000742
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－３－ピリジル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（２００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃で１．５時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、その混合物のｐＨをＴＥＡでｐＨ８に調整した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：：６０ｍＬ／分；勾配：５Ｂから２８Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をさらにキラル ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物５４４ａ（９．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率７．２％）。ＲＴ ２．０３１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１，ＲＴ ０．９６３分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８４－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物５４４ｂ（５．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率３．８％）：ＲＴ ２．５２７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１，ＲＴ ０．９６３分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８４－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３１
（１ｒ，３ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４７ａ）
Figure 2022504080000743
メタノール（８ｍＬ）中の ［３－（メチルアミノ）シクロブチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４０％、９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬｃ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２９％Ｂから６３％Ｂ ７分）で精製し、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートを得た。次いで、メタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートの溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ，１Ｎ）の１，４－ジオキサン溶液を加えた。その混合物を室温で３０分撹拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（５０．７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２，ＲＴ １．４６９分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｓ，３Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．６５（ｍ，８Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３２
（＋／－）－トランス－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４５ａｂ）
Figure 2022504080000744
工程１：（＋／－）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000745
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（＋／－）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４１６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および ＤＩＥＡ（６１３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で０．５時間攪拌した。次いで、トリホスゲン（１４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（６５：３５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（＋／－）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、収率８１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７１．
工程２：（＋／－）－トランス－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000746
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（４ ｍ）中の（＋／－）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ／水（４４／５６）の逆相クロマトグラフィーで精製し、（＋／－）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－アミノ－７－フルオロ－３－［［３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ，１．０１６５ｍｍｏｌ、収率９７．９％）を黄色固体として得た。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
工程３：（＋／－）－トランス－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000747
メタノール（１５ｍＬ）中の３－オキセタンオン（５３４．８２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）および（＋／－）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－アミノ－７－フルオロ－３－［［３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１０分撹拌した。次いで、テトライソプロポキシチタン（８４９．８２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０ ℃にて２時間撹拌した。その後、ＮＡＣＮＢＨ３（１４０．０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で追加１時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、［ＭｅＯＨ］／［水］（６６／３４）に溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（＋／－）－トランス－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（３．２ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ、収率０．８０００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２，ＲＴ １．５２２分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３３
１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物５４５ａおよび化合物５４５ｂ）
Figure 2022504080000748
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000749
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および１－ｂｏＣ－３－ヒドロキシアゼチジン（３５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応物を６０ ℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５。
工程２：アゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000750
ジクロロメタン（８ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１時間攪拌した。次いで、その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル ０－４０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水中）で精製し、アゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１８８５ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．
工程３：１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および １－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000751
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアゼチジン－３－イル Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、トランス－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およぶＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。その反応物を、２５℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣとキラルＨＰＬＣで精製し、２つのエナンチオマーを得た。２つのエナンチオマーを、塩酸（０．０４Ｍ）の１，４－ジオキサン溶液で処理し、その塩酸塩を得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物５４５ａ（２１．３ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ、収率２０．７％）。ＲＴ ２．８５３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０ ８分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２，ＲＴ １．９４３分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），５．３１－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物５４５ｂ（２０．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率２０．２％）：ＲＴ ４．３６６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０ ８分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２，ＲＴ １．９４３分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），５．３１－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２３４
（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４６ａおよび化合物５４６ｂ）
Figure 2022504080000752
工程１：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000753
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４ クロマトグラフィー］オキサジン－１－カルボキシレート（３０００．０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および トランス－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－オル（２０４０．０ｍｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３６９０．０ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。トリホスゲン（１８００．０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で２時間撹拌して精製した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２１００ｍｇ、３．１３５７ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０．
工程２：（±）－トランス－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000754
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中の（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５００．０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。その残留物をＣＨ３ＣＮで希釈した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。濾過後、固体を回収し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、（±）－トランス－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（６０２．８ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２，ＲＴ ２．５４３分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，５Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
ラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＸ；均一濃度 ５０％ＭｅＯＨおよび０．１％ ＮＨ４ＯＨ）でさらに精製し、２つの単一エナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５４６ａ）（３９ｍｇ）：ＲＴ ０．７０７分（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＸ；均一濃度 ５０％ＭｅＯＨおよび０．１％ ＮＨ４ＯＨ，２．５分 ランタイム）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２，ＲＴ ３．３５，方法＝Ｎ．１Ｈ－ｎｍＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ １Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，５Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５４６ｂ）（１９ｍｇ）：ＲＴ ０．９０１分（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＸ；均一濃度 ５０％ＭｅＯＨ および０．１％ ＮＨ４ＯＨ，２．５分 ランタイム）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２，ＲＴ ３．３６，方法＝Ｎ．１Ｈ－ｎｍＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ １Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，５Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３５
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（７－シアノ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４７ａ）
Figure 2022504080000755
工程 １：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－（２－シアノアリル）カルバメート
Figure 2022504080000756
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（３．２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ブロモメチル）プロパ－２－エネニトリル（１．５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－（２－シアノアリル）カルバメート（３．３ｇ、６．４１９ｍｍｏｌ、収率８２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－シアノ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000757
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の塩化インジウム（４１６．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とメタノール酸ナトリウム（１０１．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。ジフェニルシラン（８００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５ ℃で３０分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－（２－シアノアリル）カルバメート（９００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液とトリエチルボラン（１８５ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を℃で４時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－シアノ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（３２５ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－３－シアノ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000758
窒素下にて、１，４－ジオキサン溶（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－シアノ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．４４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジクロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。次に、その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。その濾液を、真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－シアノ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１２４ｍｇ，０．２８８８ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．
工程４：［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート
Figure 2022504080000759
窒素下で、ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（１．２ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．６５ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．８３ｇ，３７．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１．１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート（９００ｍｇ、２．０６１ｍｍｏｌ、収率５５．５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－シアノ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000760
窒素下で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート（１３１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４０．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４．５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍＬ）を室温で加えた。その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－シアノ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－シアノ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000761
窒素下で、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－シアノ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（１４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－シアノ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３．
工程７：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（７－シアノ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000762
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－シアノ－８－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ナフチリジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で２時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム、３０＊１５０ｍｍ，５μｍ，Ｎ；水 移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから２５％Ｂ ７分）で精製し、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－６－（７－シアノ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（１５．３ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を黄色固体として得た（ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２，ＲＴ ４．０４５分．，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５２－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．３３－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１０．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，４Ｈ）．
実施例２３６
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｒ）－５－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４８ａおよび化合物５４８ｂ）
Figure 2022504080000763
工程１：メチル ５－ブロモ－４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000764
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル ５－ブロモ－４－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート（２５００．０ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）およびｍ－ＣＰＢＡ（３７５６．０ｍｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液でｐＨ７～８に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮し、５－ブロモ－４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－ニウム－３－カルボキシレートメチル（２４００ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．０．
工程２：メチル ２，５－ジブロモ－４－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000765
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル ５－ブロモ－４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－３－カルボキシレート（１０００．０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＯＢＲ３（１１６１．０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６５ ℃にて２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル ２，５－ジブロモ－４－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ，収率４０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．９．
工程３：メチル ５－ブロモ－２－（３－メトキシ－３－オキソ－プロピル）－４－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022504080000766
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中のＺｎ（２．９６ｇ、４５．５４ｍｍｏｌ）およびＩ２（７７１．０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間撹拌した。次いで、メチル ３－ヨードプロパン酸（６．９ ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮した。その濾液を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－４－メチル－ピリジン－３－カルボキシレートメチル（２．３３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に移した。その混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水で洗浄した。その有機層を、真空下で濃縮し、ＡＣＮ／水（ＮＨ４ＨＣＯ３１０ｍｍｏｌ／Ｌ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、５－ブロモ－２－（３－メトキシ－３－オキソ－プロピル）－４－メチル－ピリジン－３－カルボキシレートメチル（１０７０ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ，収率４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．０．
工程４：メチル ３－ブロモ－４－メチル－５－オキソ－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
Figure 2022504080000767
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）－４－メチル－ピリジン－３－カルボキシレートメチル（１０７０．０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１．２ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。濃縮後、その残留物をＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、３－ブロモ－４－メチル－５－オキソ－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートメチル（３７２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、４０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．０．
工程 ５：３－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2022504080000768
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチル－５－オキソ－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－６－カルボキシラートメチル（３６７．０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２７１．０ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。その残留物をＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、３－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－オン（２３４ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ、８０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．０．
工程６：３－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－オル
Figure 2022504080000769
メタノール（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－オン（５６８．０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１９１．０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、３－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－オル（５３５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．０．
工程７：（３－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
Figure 2022504080000770
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－オル（６３０．０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１１３４．０ｍｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）および ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１６６０．０ｍｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（８５０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１．
工程８：［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］ボロン酸
Figure 2022504080000771
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（８００．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８２．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｂ２ＰＩＮ２（４７５０．０ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６８８．０ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。その残留物を、ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）５％で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、次いで、ＭｅＯＨ１００％に溶出し、［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）ボロン酸］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］ボロン酸（５１０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，収率７１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．２．
工程９：［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［６－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－８－クロロ－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000772
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル ］Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート（４７６．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］ボロン酸の混合物（５１０．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５１．０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４０／６０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［６－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－８－クロロ－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２．
工程１０：［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000773
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル ］Ｎ－［６－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－８－クロロ－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメートの混合物（４００．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、カルバメート ｔｅｒｔ－ブチル（２０４０．０ｍｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（１４２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１４７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６８０．０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。その混合物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（２０／８０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、収率５９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．３．
工程１１：［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－（５－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000774
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－３－イソキノリル］カルバメート（２４０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２３３．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。その混合物を、真空下で濃縮し、ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）に溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－（５－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２．
工程１２：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｒ）－５－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000775
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の ［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－［（５Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル］－３－イソキノリル］カルバメート（１５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣで精製し、立体異性体の混合物を得た。その混合物をキラルＨＰＬＣで分離し、２つの立体異性体を得た。アルコールの絶対立体化学は任意に割り当てられている。
異性体１（化合物５４８ａ）（１６．７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，収率１４％）；ＲＴ １．２９７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝９０：１０；１．０ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２，ＲＴ １．７６１分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－４．８６（ｍ，５Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３２－１．８７（ｍ，３Ｈ）．
異性体２（化合物５４８ｂ）（１４．５ｍｇ，０．０３３１ｍｍｏｌ，収率１１．９％）；ＲＴ ２．１２８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝９０：１０；１．０ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２，ＲＴ １．７６１分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－４．８６（ｍ，５Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３２－１．８７（ｍ，３Ｈ）．
実施例２３７
（１ｓ，３ｓ）－３－（２－シアノプロパン－２－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１ｒ，３ｒ）－３－（２－シアノプロパン－２－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５４９ａおよび化合物５４９ｂ）
Figure 2022504080000776
工程１：２－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］－２－メチル－プロパンニトリル
Figure 2022504080000777
窒素下で、テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の２－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］アセトニトリル（２６００ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＤＡ（２４ｍＬ、４４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。その後、ヨードメタン（５２００ｍｇ、３６．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（２：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］－２－メチル－プロパンニトリル（１．６ｇ、４．２３７ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．
工程２：２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－２－メチル－プロパンニトリル
Figure 2022504080000778
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブチル］－２－メチル－プロパンニトリル（１．６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（３．３１７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２５ ℃で１６時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－２－メチル－プロパンニトリル（４５０ｍｇ、３．２３３ｍｍｏｌ、収率７６．３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（１－シアノ－１－メチル－エチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000779
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－２－メチル－プロパンニトリル（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（２００ｍｇ、０．６７００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で１時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（１－シアノ－１－メチル－エチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９１．
工程４：（１ｓ，３ｓ）－３－（２－シアノプロパン－２－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１ｒ，３ｒ）－３－（２－シアノプロパン－２－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000780
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（１－シアノ－１－メチル－エチル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を、２５℃で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その粗生成物を、分取－ＨＰＬＣとキラル－ＨＰＬＣで精製し、２つのエナンチオマーを得た。立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５４９ａ）（２．４ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ、収率１．３％）：ＲＴ ２．０６４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０ Ｉ５分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２，ＲＴ １．３３４分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５４９ｂ）（４７．３ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ、収率２５．６％）：ＲＴ ２．９８７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，４６＊５ｃｍ，３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２，ＲＴ １．３４３分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
実施例２３８
（１ｒ，３ｒ）－３－モルフォリノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５０ａ）
Figure 2022504080000781
工程１：トランス－４－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）モルフォリン
Figure 2022504080000782
窒素下、モルホリン（２．５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）中の（３－ベンジルオキシシクロブチル）メタンスルホン酸塩（４００．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１０時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、トランス－４－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）モルフォリン（２７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄白色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２．
工程２：トランス－３－モルフォリノシクロブタノール
Figure 2022504080000783
水素下で、メタノール（１０ｍＬ）中のトランス－４－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）モルフォリン（２６０．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％，１３０．０ｍｇ）の混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、トランス－３－モルフォリノシクロブタノール（１６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）．
工程３：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－モルフォリノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000784
窒素下で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２３３．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トランス－３－モルフォリン－４－イルシクロブタノール（１７０．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を ９０℃で加えた。その混合物を、１時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）（４２／５８）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－モルフォリノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９．３．
工程４：（１ｒ，３ｒ）－３－モルフォリノシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５０ａ）
Figure 2022504080000785
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－モルフォリノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；水（０．１％ ＦＡ）：ＡＣＮ＝５％Ｂから２１％Ｂ ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、（３－モルフォリノシクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４２ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２；ＲＴ １．０６３分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－５．０７（ｍ，３Ｈ），５．２２－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３９
（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－シクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物５５１ａ）
Figure 2022504080000786
工程 １：３－ベンゾイルオキシ－１－シクロプロピル－シクロブタノール
Figure 2022504080000787
窒素下で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３－（ベンゾイルオキシ）シクロブタンオン（５００．０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１１ｍＬ，１ Ｍ，１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、３－ベンゾイルオキシ－１－シクロプロピル－シクロブタノール（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．１．
工程 ２：１－シクロプロピルシクロブタン－１，３－ジオール
Figure 2022504080000788
水素（１気圧）下で、メタノール（２０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－１－シクロプロピル－シクロブタノール（７５０．０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）とＰｄ／ｃ（１０％，４００．０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０℃で２４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－シクロプロピルシクロブタン－１，３－ジオール（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２９．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．１８（ｍ，２Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000789
窒素下で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－シクロプロピルシクロブタン－１，３－ジオール（１１９．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を２５ ℃で加えた。得られた溶液を６０ ℃で２４時間撹拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０．１．
工程４：（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－シクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000790
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１．０ｍＬ，４Ｍ，４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５ ℃で１時間攪拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム、３０×１５０ｍｍ，５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ＝１９％Ｂから４０％Ｂ ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－シクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４．２ｍｇ，０．００８８ｍｍｏｌ、収率６％）を黄白色固体として得た（立体異性体の混合物）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１，ＲＴ ４．４６８分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．３２（ｍ，２Ｈ），０．３１－０．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４０
１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５２）
Figure 2022504080000791
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000792
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１－メチルスルホニルアゼチジン－３－オル（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７０８ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０３．
工程２：１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000793
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を２５℃で加えた。その反応物を、２５℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣで精製し、（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４９．８ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２，ＲＴ ０．９６１分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｔｔ，Ｊ＝６．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ、２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．７Ｈｚ、２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４１
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および
（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物４４５ｃおよび化合物４４５ｄ）
Figure 2022504080000794
工程１：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000795
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１０００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（±）－シス－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８３３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２２６．０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（８０：２０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１２６ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ、収率７６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７１．
工程２：（±）－シス－３－フルオロピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000796
ジクロロメタン（６ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中の（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－４－ピペリジル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１１６．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で６時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水（ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＯＨ（５６／４４））で精製し、（±）－シス－（３－フルオロ－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４３６ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
工程３：（±）－シス－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
メタノール（１５ｍＬ）中の（±）－シス－（３－フルオロ－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（４２６．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、３－オキセタンオン（６５１．０ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（１０２７．０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＮＡＣＮＢＨ３（１７１．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ））を加え、その混合物を２５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（水（ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（３５／６５））で精製し、（±）－シス－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．３２２９ｍｍｏｌ、収率３５．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．
工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000797
メタノール（１５ｍＬ）中の（±）－シス－３－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および３－オキセタノン（６５１．０ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。次いで、テトライソプロポキシチタン（１０２７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０ ℃で１時間撹拌した。次いで、ＮＡＣＮＢＨ３（１７２．０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ））を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム、３０×１５０ ｍｍ，５μｍ，Ｎ；水 移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから２６％Ｂ １０分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物４４５ｃ）（４８ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ、収率２．５％）：ＲＴ ２．２６７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）：ＭｅＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２，ＲＴ １．４４４分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．２６（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，５Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物４４５ｄ）（２５ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ、収率１．３％）：ＲＴ ３．９１１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）：ＭｅＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２，ＲＴ＝１．４４４分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．２６（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，５Ｈ）．
実施例２４２
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４４１ｃおよび化合物４４１ｄ）
Figure 2022504080000798
工程１：（±）－トランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル
Figure 2022504080000799
窒素下で、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のＣｕＩ（１６．６ｇ，８７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、－６０℃でメチル塩化マグネシウム（２８９．７ｍＬ，８６９．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を加えた。得られた溶液を－６０℃で３０分間撹拌した。次いで、３，４－エポキシテトラヒドロフラン（５０．０ｇ、５８０．８ｍｍｏｌ）を加え、－６０℃で３時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）－トランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（３１ｇ、３０３．５３ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を黄色油として得た。
工程２：（±）－シス－（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）４－ニトロ安息香酸
Figure 2022504080000800
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（±）－トランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（１．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（３．２７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＰｐＨ３（６．４２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルａｚｏジカルボキシレート（４．８２ｍＬ，２４．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）４－ニトロ安息香酸（１．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色油として得た。
工程３：（±）－シス－（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル
Figure 2022504080000801
水（５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）中の（±）－シス－（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）４－ニトロベンゾエート（１．５ ｇ，５．９８ ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４３０．５６ ｍｇ，１７．９４ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）－シス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（３３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000802
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３１０．６３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（±）－シス－（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（１２０．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１２３．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を ０ ℃で加えた。得られた溶液を、室温で３０分攪拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率８２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．３．
工程５：（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000803
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（シス）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）を ０ ℃で加えた。得られた混合物を、室温で３０分攪拌し、真空下で濃縮した。次いで、得られた溶液をアセトニトリルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。濾過後、固体を回収し、水で洗浄した。固体を、メタノールに溶解させ、塩酸（０．０４ｍＬ、１Ｍジオキサン中）で処理した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮し、ラセミ生成物を得た。ラセミ生成物を、さらにキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：（化合物４４１ｃ）（３２．９ｍｇ、０．０６１８ｍｍｏｌ、収率２３．４％）黄色固体として。ＲＴ １．４９３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３，４．６＊５０ｍｍ ３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ １．８７０分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物４４１ｄ）（３１ｍｇ、０．０６１８ｍｍｏｌ、収率２２．３％）黄色固体として。ＲＴ ３．１１４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３，４．６＊５０ｍｍ ３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ １．８７０分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４３
（１ｓ，３ｒ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１２ａおよび化合物５１２ｂ）
Figure 2022504080000804
工程 １：３－（ベンゾイルオキシ）－１－エチルシクロブタン－１－オル
Figure 2022504080000805
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１．０ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エチルマグネシウム（８．５１ｍＬ，１７．０３ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／９０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－ベンゾイルオキシ－１－エチル－シクロブタノール（３００ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ、収率２５．６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０－６．９３（ｍ，５Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ ２Ｈ），１．５４－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．５７（ｍ，３Ｈ）．
工程 ２：１－エチルシクロブタン－１，３－ジオール
Figure 2022504080000806
メタノール（６ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－１－エチル－シクロブタノール（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／ｃ（１５０ｍｇ、２０％）を加えた。その混合物を、水素（１気圧）下、４０℃で８時間撹拌した。濾過後、濾液を真空濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－エチルシクロブタン－１，３－ジオール（１００ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を無色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（３－エチル－３－ヒドロキシシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000807
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１－エチルシクロブタン－１，３－ジオール（９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０ ℃にて１２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－エチル－３－ヒドロキシ－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率８５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．
工程４：（１ｓ，３ｒ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000808
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－エチル－３－ヒドロキシ－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１０％Ｂから３２％Ｂ １０分）で精製し、二つの異性体を得た。個々の異性体を、ジオキサン（４Ｍ）中の２当量のＨＣｌで、室温で３０分処理した。濃縮後、各異性体を凍結乾燥した。立体化学は任意に割り当てられている。
異性体 １：化合物５１２ａ（３．５ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ、３．２％）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８，ＲＴ＝２．６３５分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－４．５１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４Ｈｚ、２Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
アイソマー ２：化合物５１２ｂ（２７．８ｍｇ、０．０５５２ｍｍｏｌ、収率２５．４％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８，ＲＴ＝１．７３２分，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－４．９６（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．９Ｈｚ、２Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４４
（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４７７ｃおよび化合物４７７ｄ）
Figure 2022504080000809
工程１：シス－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル ４－ニトロ安息香酸
Figure 2022504080000810
窒素下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．２１ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．４１ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中のトランス－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オル（１．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）と４－ニトロ安息香酸（１．５８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、シス－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル ４－ニトロ安息香酸（３．５ｇ、純度５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．１．
工程２：シス－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オル
Figure 2022504080000811
メタノール（１８０ｍＬ）中の シス－（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）４－ニトロ安息香酸（３．５ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．４５ｇ、６８．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オル（５００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色みがかった油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．２６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，１Ｈ）．
工程３：（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000812
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（６０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびシス－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オル（２４９．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－シス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率８８．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．
工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび
（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000813
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ，５１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、トリエチルアミンでｐＨを８に調整した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：：６０ｍＬ／分；勾配：１２Ｂから３８Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物を、キラル分取－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている、
エナンチオマー１：化合物４７７Ｃ（３９．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率２１．２％）：ＲＴ １．７２６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０．１ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．２，ＲＴ １．７２７分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．１８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物４７７ｄ（４１ｍｇ、０．０８７３ｍｍｏｌ、収率２２．１％）：ＲＴ ２．４０３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０．１ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．２，ＲＴ １．７２７分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．１８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４５
（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１３ａ）
Figure 2022504080000814
工程 １：１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）－３，３－ジフルオロアゼチジン
Figure 2022504080000815
メチルアルコール（２０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３．７ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌た。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１．０ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（４．８ｇ，１７．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で２時間撹拌した。次いで、シアノボロハイドライドナトリウム（１．０７ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）－３，３－ジフルオロ－アゼチジン（４１５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ、収率２８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４。
工程２：（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－オル
Figure 2022504080000816
水素下で、メタノール（８ｍＬ）中の１－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）－３，３－ジフルオロ－アゼチジン（３６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％，１８０ｍｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。濾過後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－オル（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０１－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000817
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３１７．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－オル（１２０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（６０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間攪拌した。その反応物を、真空中で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１５．
工程４：（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000818
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１７０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物を、ＤＣＭに再溶解させ、ＴＥＡでｐＨを８に調整した。得られた混合物を真空濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ シールド ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム，３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２７ Ｂ％から４５％Ｂ ８分）で精製し、［３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロブチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３１．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２５．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２，ＲＴ １．６６６分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．９９－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，５Ｈ）．
実施例２４６
（１ｒ，３ｒ）－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１４ａ）
Figure 2022504080000819
工程１：（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル メタンスルホン酸メチル
Figure 2022504080000820
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノール（２００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５０．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルスルホニルクロリド（２００．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）メタンスルホン酸メチル（２２０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、収率７６．５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．
工程 ２：１－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022504080000821
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホン酸塩（７５０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（７９６ｍｇ，１１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（４７７５ｍｇ，１４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０ ℃にて１２時間撹拌した。濃縮後、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル０～６０／０．１％ ＮＨ４ＯＨ水中）により精製し、１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンゾイルオキシ）シクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール（３５６ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．
工程３：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブタン－１－オル
Figure 2022504080000822
メタノール（５ｍＬ）中の１－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）イミダゾール（３５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０％）を加えた。その混合物を、水素（１気圧）下、４０℃で８時間撹拌した。濾過した後、その濾液を真空下で濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３－イミダゾール－１－イルシクロブタノール（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率７８．５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000823
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および３－イミダゾール－１－イルシクロブタノール（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０ ℃にて１２時間撹拌した。濃縮後、メタノール／ジクロロメタン（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－イミダゾール－１－イルシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ，収率 ５２．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．
工程５：（１ｒ，３ｒ）－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000824
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－イミダゾール－１－イルシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ 分取 フェニル ＯＢＤ カラム，５μｍ，１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：２５ｍＬ／分；勾配：２９％Ｂから４５％Ｂ ９分）で精製し、所望の生成物を得た。遊離塩基を、ジオキサン中の塩酸（５ｍＬ，３ｍｏｌ／Ｌ）で処理し、室温で３０分撹拌した。得られた溶液を、真空下で濃縮し、（１ｒ，３ｒ）－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（５５．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率５１．７％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．３，ＲＴ １．５６０分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ、２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－５．７１（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ、２Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．５，３．６Ｈｚ、２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４７
（３Ｓ，４Ｒ）－４－エチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－４－エチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（（化合物５１５ａおよび化合物５１５ｂ
Figure 2022504080000825
工程１：（±）－トランス－４－エチルテトラヒドロフラン－３－オル
Figure 2022504080000826
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣｕＩ（３３１．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化エチルマグネシウム（８．７ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。その混合物を－４０℃で３０分撹拌した。次いで、３，４－エポキシテトラヒドロフラン（１０００ｍｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を－４０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、４－エチルテトラヒドロフラン－３－オル（１１００ｍｇ、９．４６９ｍｍｏｌ、収率８１．５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－エチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000827
窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５７．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－エチルテトラヒドロフラン－３－オル（１６１．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を ６０℃で加えた。その混合物を、１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［４－エチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４４９３ｍｍｏｌ、収率９６．７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３．
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－４－エチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｒ，４Ｓ）－４－エチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000828
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（４－エチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５ ℃で３時間攪拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１７％Ｂから４１％Ｂ １０分）で精製し、ラセミ体を得た。そのラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５１５ａ）（２７．４ｍｇ、０．０５８６ｍｍｏｌ、収率１３％）：ＲＴ １．７７５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．２７９分．；方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５１５ｂ）（２４．４ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ、収率１１．６％）：ＲＴ２．９９６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．２７９分；方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４８
（３Ｒ，４Ｓ）－４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（３Ｓ，４Ｒ）－４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１６ａおよび化合物５１６ｂ）
Figure 2022504080000829
工程１：（±）－トランス－４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－オル
Figure 2022504080000830
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，４－エポキシテトラヒドロフラン（１０００ｍｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロマイド（１７．４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、その混合物を－４０ ℃ で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－トランス－４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－オル（１３００ｍｇ、１０．１４３ｍｍｏｌ、収率８７．３％）を無色の油として得た。
工程２：（±）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000831
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および（±）－トランス－４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－オル（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（５７．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０ ℃にて１２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、収率４４．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０．
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および
（３Ｓ，４Ｒ）－４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000832
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（４－シクロプロピルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２７％Ｂから４３％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ体を得た。そのラセミ体をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物５１６ａ（１３．１ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ、収率１１．５％）。ＲＴ １．８２６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２，ＲＴ ２．５０７分；方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，４Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），０．８１－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｓ，１Ｈ），０．２０（ｓ，１Ｈ）．
エナンチオマー２：（化合物５１６ｂ）（１２．５ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ、収率１１％）黄色固体として。ＲＴ ３．０６８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２，ＲＴ ２．５０７分；方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，４Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），０．８１－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｓ，１Ｈ），０．２０（ｓ，１Ｈ）．
実施例２４９
（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼチジン－１－カルボニル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１７ａ）
Figure 2022504080000833
ステップ １アゼチジン－１－イル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）ｍエタンオン
Figure 2022504080000834
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシス－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（３００．０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、アゼチジン（２２１．４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製し、１－イル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）ｍエタンオン（２３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を黄色油として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼチジン－１－カルボニル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000835
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－７－フルオロ－８－（Ｉｓｏプロパオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アゼチジン－１－イル－（３－ヒドロキシシクロブチル）メタンオン（９１．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１１．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリホスゲン（６１．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４：３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼチジン－１－カルボニル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０７．３．
工程４：（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼチジン－１－カルボニル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１７ａ）
Figure 2022504080000836
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼチジン－１－カルボニル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタンに再溶解させ、ＴＥＡでｐＨを８に調整した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：９％Ｂから３９％Ｂ ７分）で精製し［３－（アゼチジン－１－カルボニル）シクロブチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２７．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２，ＲＴ １．７２４分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ），３．３１－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．８Ｈｚ、２Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５０
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｒ）－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｓ）－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１８ａおよび化合物５１８ｂ）
Figure 2022504080000837
工程 １：７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン
Figure 2022504080000838
窒素下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の３－アミノ－５－ブロモ－４－メチル－ピリジン－２－オル（６．０ｍｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（６．８７ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモフルオロ酢酸エチル（１．０９ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（１．４ｇ、５．３６３ｍｍｏｌ、収率２４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．１．
工程 ２：７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2022504080000839
窒素下で、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（１．４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３（１６．１ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ、１ Ｍ ＩＮ ＴＨＦ）を加えた。得られた溶液、を０℃で０．５時間および６０℃で２時間撹拌し、反応をＭｅＯＨを用いて０℃でクエンチした。次いで、ＨＣｌ（３ｍＬ、６Ｍ水中）を加え、その混合物を０．５時間撹拌した。次いで、その混合物をＮＨ３－Ｈ２ＯでｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン（８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000840
窒素下で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン（８００．０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（５．６ｍＬ，１０．９３ｍｍｏｌ、２ＭＴＨＦ中）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１２ ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を０ ℃で１．５時間撹拌した。反応を、ＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率４４．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．２．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000841
窒素下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｂ２ＰＩＮ２（１．８３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３５．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡＣ（４２４．０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ ℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ、収率８８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．３．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000842
窒素下で、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）中の［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート（５００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５４１．８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８６．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４７４．１ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０ ℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．０．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000843
窒素下で、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（３．８２ｇ、３２．９３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１９．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２８．１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率６２．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．７．
工程７：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｒ）－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｓ）－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000844
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（３．６ｍＬ）を加えたその混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム，３０×１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ）で精製し、立体異性体の混合物を得た。その混合物をキラルＨＰＬＣで分離し、２つの立体異性体を得た。次いで、２つの異性体をメタノールに溶解させ、ＨＣｌ（０．１ｍＬ，１Ｍジオキサン中）で処理し、濃縮し、そのＨＣｌ塩を得た。オキサジンでの絶対立体化学は任意に割り当てられている。
異性体 １：（化合物５１８ａ）（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率６．７％）：ＲＴ １．３０６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：（ＭＴＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝６０：４０）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．４，ＲＴ ２．０７０分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．５，８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－１．９８（ｍ，４Ｈ）．
異性体 ２（化合物５１８ｂ）（６．１ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ、収率５．１％）。ＲＴ １．２６６０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：（ＭＴＢＥ（０．３％ ＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．４，ＲＴ ２．０７０分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．５，８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－１．９８（ｍ，４Ｈ）．
実施例２５１
（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルカルバモイル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１９ａ）
Figure 2022504080000845
工程１：（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 2022504080000846
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（３００．０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン（１７４．８ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、得られた溶液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製し、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド（２３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルカルバモイル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000847
１，２－ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－７－フルオロ－８－（Ｉｓｏプロパオキシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロブタンカルボキサミド（８１．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１０．７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５９．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を室温で３０分撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルカルバモイル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率８０．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．３．
工程３：（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルカルバモイル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000848
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルカルバモイル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で３０分撹拌した。次いで、得られた溶液を真空下で濃縮した。その残留物のｐＨを、ＴＥＡでｐＨ８に調節した。得られた残留物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：９％Ｂから３６％Ｂ １０分）で精製した。精製した生成物を、メタノールに溶解し、塩酸（０．２ｍＬ、１Ｍジオキサン中）で処理し、濃縮し、［３－（ジメチルカルバモイル）シクロブチル］Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５５．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２，ＲＴ １．７８６分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．００－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５２
（１ｓ，３ｓ）－３－（メチルカルバモイル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５２０ａ）
Figure 2022504080000849
工程 １：３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022504080000850
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のシス－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（３００．０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１２０．４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、得られた溶液を真空下で濃縮した。３．８８ｍｍｏｌジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製し、室温で（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を灰色がかった白色の固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（メチルカルバモイル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000851
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－シクロブタンカルボキサミド（７３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１０．７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５９．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を ０ ℃で加えた。得られた溶液を、室温で３０分攪拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（メチルカルバモイル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．
工程３：（１ｓ，３ｓ）－３－（メチルカルバモイル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000852
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［３－（メチルカルバモイル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。その反応混合物のｐＨをＴＥＡでｐＨ８に調整した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：５％Ｂから３３％Ｂ ７分）で精製した。精製した生成物を、メタノールに溶解させ、塩酸（０．２ｍＬ、１Ｍジオキサン中）で処理し、濃縮し、［３－（メチルカルバモイル）シクロブチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（６７．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５８．４％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２，ＲＴ １．７７１分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５３
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；および（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６９ａ，化合物５６９ｂ，化合物５６９Ｃ．および化合物５６９ｄ）
Figure 2022504080000853
メタノール（１０ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および３－オキソテトラヒドロフラン（１６４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分撹拌した。次いで、テトライソプロポキシチタン（３６２．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて１時間撹拌した。室温まで冷却後、ＮＡＣＮＢＨ３（１２０．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ））を加え、その混合物を２５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ ｍｍｏｌ，ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２３％Ｂから４０％Ｂ １０分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物を、キラル－ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３，２＊２５ｃｍ，５μｍ。移動相Ａ：ＭｅＯＨ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３ ＭｅＯＨ中）、移動相Ｂ：ＭＤＣＭ；フローレート ２０ｍＬ／Ｌ，勾配：５０％Ｂから５０％Ｂ １７．４分）で精製し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
異性体 １：化合物５６９ａ（２２ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ、収率３．２％）：ＲＴ ２．４１２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ｍｅＯＨ：ＤＣＭ（０．１％ ＤＥＡ）＝７０：３０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３，ＲＴ ０．９３９分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１２－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，５Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
アイソマー ２：化合物５６９ｂ（２３ｍｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ、収率３．９％）：ＲＴ ２．９８６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ｍｅＯＨ：ＤＣＭ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３，ＲＴ ０．９３９分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１２－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，５Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
他の２つの異性体を、（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル）Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメートを出発物質として同様の手順で調製した。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
異性体 ３：化合物５６９ｃ（１３．８ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、収率２％）：ＲＴ ４．９０３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝４０：６０）；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３，ＲＴ １．８８２分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ）
異性体 ４：化合物５６９ｄ（１０．７ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ、収率１．６％）：ＲＴ ６．５９６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝４０：６０）；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３，ＲＴ １．８８２分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５４
（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５２７ａおよび化合物５２７ｂ）
Figure 2022504080000854
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート
Figure 2022504080000855
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－ピリジン－３－アミン（８０００．０ｍｇ、４２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＮａＨＭＤＳ（４５ｍＬ，４５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／ＬＴＨＦ中）を滴下した。その反応物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．６０ｇ、５３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８ ℃にて２時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４６／５４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製しｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（１０ｇ、３４．８２５ｍｍｏｌ、収率８１．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022504080000856
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（８０００．０ｍｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（４６８３．０ｍｇ、４１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヨードメタン（５９３７．０ｍｇ、４１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０／７０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７９００ｍｇ、２６．２３ｍｍｏｌ、収率９４．１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３－ピリジル］カルバメート
Figure 2022504080000857
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７９００．０ｍｇ、２６．２３ｍｍｏｌ），Ｂ２ＰＩＮ２（３３．７５４ｇ、１３２．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８００．０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡＣ（７８００．０ｍｇ、７９．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０ ℃で２時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３５／６５）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３－ピリジル］カルバメート（８０００ｍｇ、２２．９７３ｍｍｏｌ、収率８７．６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022504080000858
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３－ピリジル］カルバメート（１３ｇ、３７．３３ｍｍｏｌ）、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（１０ｇ、３１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８６．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０ ℃で２時間撹拌した。濾過後、その反応混合物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／９０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（９０００ｍｇ、２１．５８９ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022504080000859
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブタノール（１０６１．０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１０２５．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５８５．０ｍｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、トリホスゲン（５０９．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エーテル（３５／６５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１．３７５ ｇ、２．０９１ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022504080000860
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメートの混合物（５７００．０ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（２０．１ｇ、１７１．７９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５００．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１９３．１６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４４／５６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５０００ｍｇ、６．７５７ｍｍｏｌ、収率７８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４０．
工程７：（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000861
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２０００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物のｐＨを、Ｅｔ３ＮでｐＨ８に調整した。次いで、その混合物を濃縮し、水／ＡＣＮ（４７／５３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（４－メチル－５－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（５５０ｍｇ）を得た。その混合物を、ＳＦＣで分離し、２つの異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられている。
異性体１（化合物５２７ａ）（１５４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２，ＲＴ １．０８６分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．４５－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
異性体 ２（化合物５２７ｂ）（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２，ＲＴ １．１０６分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．４６－４．３９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５５
（１ｓ，３ｓ）－３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（（化合物５２５ａおよび化合物５２５ｂ）
Figure 2022504080000862
工程 １：１－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）－３－フルオロ－アゼチジン
Figure 2022504080000863
メタノール（５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５５０．０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１０５０ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、テトライソプロポキシチタン（１７７５．０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２０９．０ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。次いで、ＮＡＣＮＢＨ３（２００．０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、ＭｅＯＨでクエンチし、濾過した。濾液を真空濃縮した。その残留物を、水／ＣＨ３ＣＮ（３４／６６）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、１－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）－３－フルオロ－アゼチジン（６２０ｍｇ、２．６３５ｍｍｏｌ、８４．４％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．
工程２：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－オル
Figure 2022504080000864
水素（１気圧）下で、メタノール（２ｍＬ）中の１－（３－ベンゾイルオキシシクロブチル）－３－フルオロ－アゼチジン（３３０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。濾過後、濾液を、真空下で濃縮し、３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブタノール（１８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８８．４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000865
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブタノール（１４９．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０ｍＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。得られた残留物を、水／ＡＣＮ（２６／７４）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率３９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７．
工程４：（１ｓ，３ｓ）－３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000866
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２７５．５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で３時間攪拌した。その反応物を、真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム、３０＊１５０ ｍｍ，５μｍ，Ｎ；水 移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート６０ｍＬ／分；勾配：７％Ｂから１６％ ７分）で精製し、異性体の混合物を得た。その混合物をキラル－ＨＰＬＣで分離し、２つの異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられている。
異性体 １（化合物５２５ａ）（２．５ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、収率１．７％）。ＲＴ ３．０７３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．３，ＲＴ １．２３７分．，方法 Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３０－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，３Ｈ）．
異性体 ２（化合物５２５ｂ）（１７ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ、収率９．５％）。ＲＴ ３．９１１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．３，ＲＴ １．５８９分，方法 Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３０－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２５６
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（（化合物５２６ａおよび化合物５２６ｂ）
Figure 2022504080000867
工程１：（Ｚ）－プロパ－１－エノキシ］メチルベンゼン
Figure 2022504080000868
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のアリルベンジルエーテル（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）および ｔ－ＢｕＯＫ（１１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、３７℃で７２時間撹拌した。その反応物を、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）－プロパ－１－エノキシ］メチルベンゼン（９００ｍｇ、６．０７３ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の油として得た。
工程２：（±）－シス－３－（ベンゾイルオキシ）－２－メチルシクロブタン－１－オン
Figure 2022504080000869
ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の（Ｚ）－プロパ－１－エノキシ］メチルベンゼン（８．０ｇ、５３．９８ｍｍｏｌ）とＺＮ／Ｃｕ（５３．０ｇ、８１５．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリクロロアセチルクロリド（１９．５ｇ、１０７．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を２０℃で３０分間撹拌した。メタノール（２００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（４４．０ｇ、８１４．８１ｍｍｏｌ）飽和溶液を加え、得られた混合物を１０分間還流させた。得られた溶液を濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）－シス－３－（ベンゾイルオキシ）－２－メチルシクロブタン－１－オン（３．４ｇ、１７．８７２ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を無色の油として得た。
工程３：（±）－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－３－ベンゾイルオキシ－１，２－ジメチル－シクロブタノール
Figure 2022504080000870
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（±）－シス－３－ベンジルオキシ－２－メチル－シクロブタノン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（０．２ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。その混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。その残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－３－ベンゾイルオキシ－１，２－ジメチル－シクロブタノール（６０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、収率５５．３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．
工程４：（±）－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－１，２－ジメチルシクロブタン－１，３－ジオール
Figure 2022504080000871
メチルアルコール（４０ｍＬ）中の（±）－（１Ｒ，２Ｓ，３ＳＩ）－３－ベンジルオキシ－１，２－ジメチル－シクロブタノール（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，３００．０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、２５ ℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。その残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－１，２－ジメチルシクロブタン－１，３－ジオール（４００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000872
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（±）－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－１，２－ジメチルシクロブタン－１，３－ジオール（２００．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６００．０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（１５０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３７４４ｍｍｏｌ、収率７８．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．
工程６：（１ｒ，２ｒ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および
（１ｓ，２ｓ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000873
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた得られた溶液を、２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。その粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１０％Ｂから４０％Ｂ ７分）およびキラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＤＣｍ，流速１８ｍＬ／分）で精製し、単一のエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物５２６ａ メタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートを、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４ ｍｏｌ／Ｌ，２当量）で処理し、室温で３０分撹拌した。得られた溶液を、真空下で濃縮し、凍結乾燥し（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－シクロブチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２１．１ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ、収率１１．２％）を赤色固体として得た。ＲＴ １．１８３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＤＣＭ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０ ３分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ １．９４０分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－５．９０（ｂｓ，４Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．３３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物５２６ｂ メタノール（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートを、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４ ｍｏｌ／Ｌ，２当量）で３０分、室温で処理した。得られた溶液を、真空下で濃縮し、凍結乾燥し、［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－シクロブチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２０．２ｍｇ、０．０４０１ｍｍｏｌ、収率１０．７％）を赤色固体として得た。ＲＴ １．８４０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３，０．４６＊５ｃｍ，３μｍ；ＤＣＭ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０ ３分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ １．１４１分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－５．９０（ｂｓ，４Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．３３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５７
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５２６ｃおよび化合物５２６ｄ）
Figure 2022504080000874
工程１：（±）－（２ｒ，３ｓ）－３－ベンゾイルオキシ－２－メチル－シクロブタンオン
Figure 2022504080000875
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（±）－（２Ｓ，３Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－メチル－シクロブタノン（４．８ｇ，２５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＤＢＵ（１．２ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。その残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－（２Ｒ，３Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－メチル－シクロブタノン（１．７ｇ，８．９４ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．
工程２：（±）－（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ベンゾイルオキシ－１，２－ジメチル－シクロブタノール
Figure 2022504080000876
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（±）－（２Ｒ，３Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－メチル－シクロブタノン（１．７ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（４．５ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチした。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ベンゾイルオキシ－１，２－ジメチル－シクロブタノール（１．３ｇ、６．３０２ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．
工程３：（±）－（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－１，２－ジメチルシクロブタン－１，３－ジオール
Figure 2022504080000877
メタノール（２０ｍＬ）中の（±）－（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ベンゾイルオキシ－１，２－ジメチル－シクロブタノール（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，３００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、２５ ℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－１，２－ジメチルシクロブタン－１，３－ジオール（３３０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２－１１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000878
窒素下で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（±）－（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－１，２－ジメチルシクロブタン－１，３－ジオール（１２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７００ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、トリホスゲン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（±）－ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、収率７８．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．
工程５：（１ｓ，２ｒ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（１ｒ，２ｓ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000879
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－シクロブトキシ］カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた得られた溶液を２５ ℃で１時間撹拌した。その粗生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１２％Ｂから３７％Ｂ １０分）およびキラルーＨＰＬＣで精製し、二つのエナンチオマーを得た。各エナンチオマーを、メタノールに溶解させ、塩酸／１，４－ジオキサン（０．０４Ｍ，２当量）を用い室温で３０分処理し、濃縮し、対応する塩酸塩を得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５２６ｃ）（２８．４ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ、収率１４．５％）：ＲＴ ２．０４０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，０．４６＊５ｃｍ，３ ｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝６０：４０ ＩＮ ４分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ １．１５１分，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５２６ｄ）（２５．９ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ、収率１３．２％）：ＲＴ ２．８５７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，４６＊５ｃｍ，３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝６０：４０ ４分；１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ １．１５４分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５８
（１－シクロプロピルスルホニルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－カルバメート（化合物５２４）
Figure 2022504080000880
工程 １：３－ベンゾイルオキシ－１－シクロプロピルスルホニル－アゼチジン
Figure 2022504080000881
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－ベンゾイルオキシアゼチジン（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．１ｇ、３０．６９ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（２２４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２．６ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０ ℃にて２時間撹拌した。反応液を、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－ベンゾイルオキシ－１－シクロプロピルスルホニル－アゼチジン（９００ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．
工程 ２：１－シクロプロピルスルホニルアゼチジン－３－オル
Figure 2022504080000882
メタノール（２０ｍＬ）中の３－ベンゾイルオキシ－１－シクロプロピルスルホニル－アゼチジン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、２０％）を加えた。その反応物を４５ ℃で２日間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－シクロプロピルスルホニルアゼチジン－３－オル（１６０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、収率４８．３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－シクロプロピルスルホニルアゼチジン－３－イル）－オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000883
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピルスルホニルアゼチジン－３－オル（１００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９０．０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリホスゲン（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を、０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－シクロプロピルスルホニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド－［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．２０７５ｍｍｏｌ、収率５４．６％）をかすかな黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＝７２９．
工程４：（１－シクロプロピルスルホニルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート
Figure 2022504080000884
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１－シクロプロピルスルホニルアゼチジン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５Ｂから４３Ｂ ７分）で精製し、１－（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（６０ｍｇ）を黄色固体として得た。次いで、メタノール（８ｍＬ）中の精製した生成物の溶液に、メタノール（０．５ｍＬ）中の０．４ＭＨＣｌ加え、溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。溶液を、真空下で濃縮し、（１－シクロプロピルスルホニルアゼチジン－３－イル）－Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］－カルバメート（５６．１ｍｇ、０．０９８９ｍｍｏｌ、収率４５％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１，ＲＴ ０．９９５分，方法 Ｌ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．８Ｈｚ、２Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－０．９３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２５９
（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５２８ａ）
Figure 2022504080000885
工程１：（３－メトキシ－３－メチル－シクロブトキシ）メチルベンゼン
Figure 2022504080000886
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の－ベンゾイルオキシ－１－メチル－シクロブタノール（５００．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５０．０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨードメタン（１１１０．０ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）溶液を加え、その混合物を０ ℃で３時間撹拌した。その反応物を、メタノールで希釈し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７９／２１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３－メトキシ－３－メチル－シクロブトキシ）メチルベンゼン（４２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率７８％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．
工程 ２：３－メトキシ－３－メチル－シクロブタノール
Figure 2022504080000887
メチルアルコール（１０ｍＬ）中の（３－メトキシ－３－メチル－シクロブトキシ）メチルベンゼン（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％，２００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（１気圧）下、４０℃で２４時間撹拌した。その反応物を、濾過し、その濾液を濃縮し、３－メトキシ－３－メチル－シクロブタノール（３７２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率９９％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１７．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシ－３－メチル－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000888
窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１４．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－３－メチル－シクロブタノール（３２２．０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を ２５ ℃で加えた。得られた溶液を、６０℃で２４時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシ－３－メチル－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３
工程４：（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000889
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－メトキシ－３－メチル－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４５０．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間加熱した。濃縮後、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；ＡＣＮ：水（０．１％ ＦＡ）＝勾配：１９％Ｂから４０％Ｂ ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートを得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートおよびジオキサン（０．４ｍＬ，４Ｍ，１．６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を、室温で１０分撹拌した。その混合物を、真空下で濃縮し、（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（５２．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１７％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．０５３分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．００（ｍ，５Ｈ），３．４４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６０
（１ｒ，３ｒ）－３－（（（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロブチル アセテート および（１ｓ，３ｓ）－３－（（（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロブチル アセテート（化合物５２９ａおよび化合物５２９ｂ）
Figure 2022504080000890
工程 １：３－（ベンゾイルオキシ）－１－メチルシクロブチル アセテート
Figure 2022504080000891
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１．０ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エチルマグネシウム（８．５１ｍＬ，１７．０３ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌した．その残留物を、メタノールで希釈し、濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１０／９０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－ベンゾイルオキシ－１－エチル－シクロブタノール（３００ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ、収率２５．６％）を無色の油として得た。
工程 ２：３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル アセテート
Figure 2022504080000892
メタノール（５ｍＬ）中の（３－ベンゾイルオキシ－１－メチル－シクロブチル）アセテート（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ ｗｔ％）の混合物を、水素下、４０℃で８時間撹拌した。次いで、その混合物を、濾過し、濃縮して、３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル アセテート（１７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（３－アセトキシ－３－メチルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000893
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および（３－ヒドロキシ－１－メチル－シクロブチル）アセテート（１７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０ ℃にて１２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－（（（３－アセトキシ－３－メチルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た。．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６．３．
工程４：（１ｒ，３ｒ）－３－（（（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロブチル アセテート
および（１ｓ，３ｓ）－３－（（（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロブチル アセテート 塩酸塩
Figure 2022504080000894
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－［（３－アセトキシ－３－メチル－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂから５０％Ｂ ７分）で精製し、２つの異性体を得た。立体化学は任意に割り当てられている。
ジアステレオマー１：（化合物５２９ａ（３．４ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ、収率２．４％）黄色固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２，１．２８７分．，方法 Ｊ，１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．０８－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ、２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．３Ｈｚ、２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
ジアステレオマー２：化合物５２９ｂ（４０．１ｍｇ、０．０７５４ｍｍｏｌ、２６．２％収率）（塩酸塩を生成後）オレンジ色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２，１．２８４分．，方法 Ｊ，１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，７．０，４．３Ｈｚ、２Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６１
（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｓ）－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｒ）－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物５６７ａおよび化合物５６７ｂ）
Figure 2022504080000895
工程 １：７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン
Figure 2022504080000896
窒素下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３－アミノ－５－ブロモ－４－メチル－ピリジン－２－オル（５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．１９５ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－２－フルオロ－アセチルクロリド（４１９１．５１ｍｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）を０ ℃で加えた。得られた混合物を、室温で１時間、９０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４５／５５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（２５００ｍｇ、９．５７６ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．０５．
工程 ２：７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2022504080000897
窒素下で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（２５００．０ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１６．５ｍＬ，２８．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０ ℃で０．５時間、６０℃で１時間撹拌した。反応を、メタノールで０℃でクエンチした。その反応混合物に１Ｎ 塩酸（１０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、その混合物を室温で３０分間撹拌し、水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２６／７４）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン（１１００ｍｇ、４．４５２ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000898
窒素下で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン（１１００．０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２４４９．２９ｍｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）を－７８ ℃で加えた。得られた溶液を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、（ＢｏＣ）２Ｏ（２９２３．２ｍｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃にて１時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１４／８６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．４４８ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000899
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の ［ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）ＫＯＡＣ（５７．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐＩＮ２（１１０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）］ の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７０／３０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率８８．１％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．
工程５：（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート
Figure 2022504080000900
窒素下で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（８００．０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６ｇ，１２．３８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オール（５０７．０ｍｇ，４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５１４．０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート（７２０ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ、収率６４．４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000901
窒素下で、１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中の（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）Ｎ－（８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－３－イソキノリル）カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９３．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（９６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３．５時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３５／６５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１８４ｍｍｏｌ、収率５３．４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000902
窒素下で、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄ Ｇ３（１０９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４７．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＢｏＣ（１．７ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０ ℃で２時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２５／７５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４７６４ｍｍｏｌ、収率８０．４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１。
工程８：（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｓ）－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（（Ｒ）－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000903
ＴＦＡ（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－３－フルオロ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２３％Ｂから４６％Ｂ １０分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ，セルロース－ＳＢ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン，移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；フローレート：２０ｍＬ／分；勾配：５０％Ｂから５０％Ｂ １０分）で精製し、２つのエナンチオマーを得た。オキサジンでの絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５６７ａ）（４２．９ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ、収率１８．９％）：ＲＴ ４．７６８（ＣＨＩＲＡＬ セルロース－ＳＢ４．６＊１００ｍｍ ３μｍ．移動相：移動相：：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１ｍＬ／分）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２，ＲＴ ６．０８１分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物５６７ｂ）（５０ｍｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ、収率２２％）：ＲＴ ５．７１７（ＣＨＩＲＡＬ セルロース－ＳＢ４．６＊１００ｍｍ ３μｍ．移動相：移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１ ｍｌ／ｍｉｎ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２，ＲＴ ６．０８１ 分，Ｍｅｔｈｏｄ Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６２
（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４８６ｂ）および（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５４ａ）
Figure 2022504080000904
工程 １：３－ベンゾイルオキシ－１－メチル－シクロブタノール
Figure 2022504080000905
窒素下で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５０００．０ｍｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウム（２８．４ｍＬ，８５．１３ｍｍｏｌ、３ ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ中）を－７８℃で滴下した。得られた溶液を室温で－７８℃で２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－ベンゾイルオキシ－１－メチル－シクロブタノール（４３００ｍｇ、２２．３６７ｍｍｏｌ、収率７８．８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．１．
工程 ２：１－メチルシクロブタン－１，３－ジオール
Figure 2022504080000906
メタノール（３０ｍＬ）中の３－ベンゾイルオキシ－１－メチル－シクロブタノール（２０００．０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％，１５０ｍｇ）の混合物を、水素（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。その混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－メチルシクロブタン－１，３－ジオール（１１００ｍｇ、１０．２３２ｍｍｏｌ、収率９８．４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000907
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－アミノ－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１０００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロブタン－１，３－ジオール（１０００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、－メチルシクロブタン－１，３－ジオール（３８８．６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２２９．５２ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２８２．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。得られた溶液を０℃で０．５時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１００ｍｇ、１．６８２７ｍｍｏｌ、収率８８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．３。
工程４：（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物４８６ｂ）および（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５４ｂ）
Figure 2022504080000908
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１１００．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。その混合物を真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１６％Ｂから４６％Ｂ ７分）で精製し、二つの異性体を得た。
異性体 １（化合物４８６ｂ）（２７７．９ｍｇ、０．５６７２ｍｍｏｌ、収率３３．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ １．０５３分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
異性体２（化合物５５４ａ）（１０．４ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ、収率１．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ １．７１０分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ），３．９０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６３
（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート および（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５５ａおよび化合物５５５ｂ）
Figure 2022504080000909
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ８－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000910
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とＢ２ｐｉｎ２（１８５１ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡＣ（４２８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０ ℃にて３時間撹拌した。その残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ８－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０２４９ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000911
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（４８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および ｔｅｒｔ－ブチル ８－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（７５８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０ ℃にて３時間撹拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－クロロ－７－フルオロ－３－（（（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000912
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（２１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を ０ ℃で２時間攪拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、収率７８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．２．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000913
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－フルオロ－３－［（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル カルバメート（１９１３ｍｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（８５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０ ℃にて２時間撹拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３．
工程５：（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（８－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000914
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－エチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。濃縮後、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから４５％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ体をキラルＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１（化合物５５５ａ）（１７ｍｇ、０．０３３７ｍｍｏｌ、収率１１．３％）：ＲＴ １．０８０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．０３０分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー１（化合物５５５ｂ）（２５ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ、収率１６．６％）：ＲＴ １．７３５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２，ＲＴ ２．０３１分．，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｓ，３Ｈ），４．９３－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６４
（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５６ａおよび化合物５５６ｂ）
Figure 2022504080000915
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000916
窒素下で、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）と水（３ｍＬ）中の８－クロロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（３．５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４．７６ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．６６ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０ ℃で４時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．９．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000917
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（１９１．２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０５．５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１３９．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－［［（トランス）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率９３．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．０．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000918
窒素下で、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－３－［［（トランス）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（５．２５ｇ、４５．０４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６３．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８７．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（トランス）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．７．
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000919
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［［（トランス）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０ ℃で加えた。次いで、溶液を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。その残留物をアセトニトリルに再溶解させた。その混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３ 水溶液でｐＨ８に調整した。得られた溶液を、真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：６％Ｂから３６％Ｂ ７分）で精製し、ラセミ生成物を得た。そのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣで分離し、２つのエナンチオマーを得た。次いで、各エナンチオマーを、メタノールに溶解させ、ＨＣｌ（０．１ｍＬ，１Ｍジオキサン中）で処理し、濃縮し、そのＨＣｌ塩を得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
エナンチオマー１：化合物５５６ａ（３６．７ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ、収率１６．２％）。ＲＴ １．７４６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．５，ＲＴ １．０９２分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２：化合物５５６ｂ（３６．２ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ、収率１６．１％）：ＲＴ １．７４６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．５，ＲＴ＝１．０９２分；方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６５
（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５７ａ）
Figure 2022504080000920
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－クロロ－３－（（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000921
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（１３６．５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５４．１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１０４．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。得られた溶液を０℃で３時間攪拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（２１／１）で溶出されるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－クロロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率８８．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000922
窒素下で、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－クロロ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４２０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＢｏＣ（４．４３ｍｇ、３８．１８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４９７．９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率８３．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．３
工程３：（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５５７ａ）
Figure 2022504080000923
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（３－シアノシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応物を真空濃縮した。その残留物を、アセトニトリルで希釈し、ＮａＨＣＯ３ 水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、分取－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ 分取 ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：２０％Ｂから４３％Ｂ ７分）で精製し、（１ｓ，３ｓ）－３－シアノシクロブチル（８－アミノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートを得た。次いで、生成物を、メタノールに溶解させ、ＨＣｌ（０．１ｍＬ，１ Ｍ ジオキサン中）で処理し、濃縮し、（３－シアノシクロブチル）Ｎ－［８－アミノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３３．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率２２．６％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２，ＲＴ １．０６７分，方法 Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．１０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６６
（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物５５８ａおよび化合物５５８ｂ）
Figure 2022504080000924
工程 １：８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2022504080000925
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の７－ブロモ－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３１．３４ｇ、１２３．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３３ｇ、３７．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮して、石油エーテル／酢酸エチル（７０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（１７７８ｍｇ、６．１２８ｍｍｏｌ、収率４９．７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２．
工程 ２：７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2022504080000926
窒素下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（２９５５．９ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（１７７０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９２０．４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５３１．１ｍｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０ ℃で３時間撹拌した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（４５０ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、収率２０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１．
工程３：（±）－トランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－クロロ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000927
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の７－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（１７１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で５分撹拌した。次いで、トリホスゲン（１７４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、真空下で濃縮した。その残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５－５５／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水中）により精製し、（±）－トランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－クロロ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率２４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）（７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３，８－ジイル）ジカルバメート
およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）（７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３，８－ジイル）ジカルバメート
Figure 2022504080000928
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（±）－トランス－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－クロロ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（２６８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）とカルバメート ｔｅｒｔ－ブチル（１９１３ｍｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０ ℃にて２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し（４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、収率６４％）を黄色固体として得た。次いで、エナンチオマーの混合物をを、キラル－ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，２＊２５ｃｍ，５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ ｍＭ ＮＨ３）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：０％Ｂから２０％Ｂ １５分、２２０／２５４ ｎｍ，ＲＴ １：７．４５４分、ＲＴ ２：１２．６２１分）で分離し、２つのエナンチオマー（エナンチオマー１：４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；エナンチオマー２：４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
工程５：（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
および（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 2022504080000929
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１８％Ｂから４３％Ｂ ７分）で精製した。次いで、生成物をＭｅＯＨに溶解させた。１当量のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ）を加えた。次いで、その混合物を、濃縮し［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物５５８ａ）（２４．９ｍｇ、０．０４９４ｍｍｏｌ、収率１８．７％）をオレンジ色の固体として得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。ＲＴ １．３５４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２．ＲＴ １．２８２分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｂＲｓ，３Ｈ），４．９１－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０３（ｓ，３Ｈ）．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（５０．０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残留物を、分取－ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ，Ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；フローレート：６０ｍＬ／分；勾配：１８％Ｂから４３％Ｂ ７分）で精製した。次いで、生成物をＭｅＯＨに溶解させた。１当量のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ）を加えた。次いで、その混合物を、真空下で濃縮し、［（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（化合物５５８ｂ）（２１．２ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ、収率１５．９％）をオレンジ色の固体として得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。ＲＴ ２．０２０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３ ０．４６＊５ｃｍ；３μｍ．移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０，１ｍＬ／分）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２．ＲＴ １．２８２分，方法 Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｂＲｓ，３Ｈ），４．９１－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），，３．３５－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６７
（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
（化合物５５９ａ，化合物５５９ｂ，化合物５５９Ｃ，および 化合物５５９ｄ）
Figure 2022504080000930
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロ－３－（（（２－メチルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000931
窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－（フェノキシシカルボニルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルシクロブタノール（２４０．０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。．溶液を６０ ℃で２４時間撹拌した。その反応物を真空下にて濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９４／６）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（２－メチルシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．３．
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－３－［（２－メチルシクロブトキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）の溶液を、２５ ℃で２時間撹拌した。濃縮後、その残留物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相 水（０．１％ ＦＡ）：ＡＣＮ＝２５％Ｂから５５ Ｂ％ ７分；６０ｍＬ／分）で精製し、２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメートを得た。ラセミ生成物を、キラル－ＨＰＬＣで分離し、４つの異性体を得た。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
異性体１（化合物５５９ａ）：ＲＴ ２．７２１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ，４．６＊１００ｃｍ，３μｍ；ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）＝１０％－５０％ ４分；４ｍＬ／分）で、（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロブチル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（５８．７ｍｇ，０．１３４２ｍｍｏｌ、収率１７．１％）をオレンジ色の固体として得，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２，ＲＴ １．４２８分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．８０（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
異性体２（化合物５５９Ｂ）：ＲＴ ２．９５１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ，４．６＊１００ｃｍ，３μｍ；ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）＝１０％－５０％ ４分；４ｍＬ／分）で、［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロブチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（６２．５ｍｇ，０．１４２９ｍｍｏｌ、収率１８．２％）をオレンジ色の固体として得，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２；ＲＴ １．４２８分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．８０（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
異性体３（化合物５５９ｃ）：ＲＴ ３．００１分，（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ，４．６＊１００ｃｍ，３μｍ；ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）＝１０％－５０％ ４分；４ｍＬ／分）で、［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロブチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２５．７ｍｇ，０．０５８７ｍｍｏｌ、収率７．５％）をオレンジ色の固体として得 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２，ＲＴ １．４５３分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
異性体４（化合物５５９ｄ）：ＲＴ：３．３３６分，（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ，４．６＊１００ｃｍ，３μｍ；ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）＝１０％－５０％ ４分；４ｍＬ／分）で、［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロブチル］ Ｎ－［８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（２１．９ｍｇ、０．０５０ １ｍｍｏｌ、収率６．４％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２，ＲＴ １．４５３分．，方法 Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
実施例２６８
（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－シアノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６１ａ）
Figure 2022504080000932
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022504080000933
窒素下で、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５ｍｌ）中の ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン酸－２－イル）－３－ピリジル］カルバメート（１３ｇ、３７．３３ｍｍｏｌ）、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（１０ｇ、３１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８６．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０ ℃で２時間撹拌した。その反応混合物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（９ｇ、２１．５８９ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－シアノ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000934
窒素下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－７－ブロモ－８－クロロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートの混合物（２００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｐＨ３）４（９２．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を、水／ＡＣＮ（４７／５３）の逆相クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－シアノ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（８－クロロ－７－シアノ－３－（（（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000935
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（３－アミノ－８－クロロ－７－シアノ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オル（３６．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１４．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２時間攪拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（６０／４０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（８７．２ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（７－シアノ－８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 2022504080000936
窒素下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチル ７－［８－クロロ－７－シアノ－３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル］オキシカルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（６．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１８．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６６．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。その残留物を、水／ＡＣＮ（３５／６５）の逆相クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（７－シアノ－８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７０１ｍｍｏｌ、収率５８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．
工程５：（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－シアノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５６１ａ）
Figure 2022504080000937
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ｔｅｒｔ－ブチル ７－（７－シアノ－８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン－６－イル）－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、水（０．１％ ＦＡ）／ＡＣＮ（４６／５４）の逆相クロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－シアノ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（４０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２，ＲＴ １．８４４，方法 Ｋ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２４－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６９
１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－シアノシクロペンチル）尿素および１－（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－シアノシクロペンチル）尿素（化合物７２６ａおよび化合物７２６ｂ）
Figure 2022504080000938
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成。相対立体化学は図示の通り絶対立体化学は任意に割り当てられている。
異性体 １：化合物７２６ａ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２，ＲＴ＝３．３０６分，方法 Ｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
アイソマー ２：化合物７２６ｂ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２，ＲＴ＝３．３０８分，方法 Ｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２７０
（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート，（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート および（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５１０ａ，化合物５１０ｂ，化合物５１０ｃおよび化合物５１０ｄ）
Figure 2022504080000939
本明細書に記載されているものおよび当技術分野で公知である方法と同様の手順に従い合成した。相対立体化学および絶対立体化学は任意に割り当てられた。
異性体 １：化合物５１０ａ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ ３．４１３分，方法 Ｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．７０－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，５Ｈ）．
アイソマー ２：化合物５１０ｂ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ ３．４１８分，方法 Ｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．８，８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，４Ｈ）．
異性体 ３：化合物５１０Ｃ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ ３．４９８分，方法 Ｎ．
異性体 ４：化合物５１０ｄ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２，ＲＴ ３．５０３分，方法 Ｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．０３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．５，８．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７１
（１Ｒ，５Ｓ，９ｓ）－７－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル（８－アミノ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物５７５ａ）
Figure 2022504080000940
本明細書に記載されているものおよび当技術分野で公知である方法と同様の手順に従い合成した。立体化学は任意に割り当てられている。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３，ＲＴ ２．４２７分，方法 Ｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．７０－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ）．
実施例２７２
追加の化合物は、上述および当技術分野で知られている方法と同様の方法と手順を用いて合成された。ＬＣ／ＭＳの分析データを表Ａ１に示す。
［表Ａ１］
Figure 2022504080000941
Figure 2022504080000942
Figure 2022504080000943
Figure 2022504080000944
Figure 2022504080000945
Figure 2022504080000946
Figure 2022504080000947
生物学的実施例
式（Ｉ）の代表的な化合物を試験して、ＨＰＫ－１の化合物阻害を評価した。
実施例Ｂ１：ＨＰＫ１－ＦＬ ＨＴＲＦ酵素アッセイ（「ＨＴＲＦ」）
アッセイ原理：１ｍＭ、および様々な濃度の試験化合物における、ＡＴＰの存在下での、ＨＰＫ－ＦＬ酵素リン酸化ビオチン－ＳＬＰ－７６。Ｅｕ－抗－ｐＳＬＰ７６ ＡｂおよびＳＡ－ＸＬ６６５を使用するＦＲＥＴにより、生成物を検出する。更なるＨＴＲＦ技術情報については、ｗｗｗ．ｃｉｓＢｉｏ．ｃｏｍ／ＨＴＲＦも参照のこと。
計装：ＥＣｈｏ５５５化合物ディスペンサ；ＡｇＩｌｅＮｔ ＢＲａｖｏ；ＰｅＲＫＩＮ ＥｌｍｅＲ ＥＮｖＩｓＩｏＮ。
最終アッセイ条件：
ＨＰＫ完全長、Ｔ１６５Ｅ Ｓ１７１Ｅ：０．１２５ｎＭ
ビオチン－ＳＬＰ７６：１００ｎＭ
ＡＴＰ：１ｍＭ（ＡＴＰ Ｋｍ＝２０μＭ）
Ｅｕ－抗ｐＳＬＰ７６：２ｎＭ
ＳＡ－ＸＬ６６５：８．３ｎＭ
プレインキュベーション時間：３０分
キナーゼ反応時間：６０分
温度：周囲
合計体積：１２μｌ
ＡＴＰａｐｐ Ｋｍ：１７．７μＭ
材料：
アッセイプレート：Ｗｈｉｔｅ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ ３８４ Ｆ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ カタログ番号 ６００８２８９）
キナーゼ：ＨＰＫ完全長二重変異体
基質：Ｂｉｏｔｉｎ－ＳＬＰ７６
ＡＴＰ：１００ｍＭ ＡＴＰ
ＢＳＧ：２％ＢＳＧ
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａカタログ番号３４８６９－１００ＭＬ）
反応緩衝液：Ｈ２Ｏ／５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５／１０ｍＭ ＭｇＣｌ２／２ｍＭ ＴＣＥＰ／０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５／０．０１％ ＢＳＧ
検出ミックス：Ｅｕ－抗－ｐＳＬＰ７６／ＳＡ－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ，＃６１０ＳＡＸＡＣ）
Ｋｉ測定のアッセイ手順：
８０ｎＬの化合物またはＤＭＳＯをスポットした、３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに、４μＬ／ウェルのキナーゼミックスを加えた。その混合物を３０分プレインキュベートした後、４μＬ／ウェル基質ミックスを混合した。溶液を６０分インキュベートした後、４μＬ／ウェルの検出ミックスを加えた。溶液を、さらに６０分インキュベートした。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎにロードし、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを６１５および６６５ｎｍで測定した。６６５／６２０の比率を使用して、各濃度の化合物で、活性割合を計算した。
実施例Ｂ２：ＨＰＫ１ Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ（「Ｌａｎｔｈ」）
Figure 2022504080000948
手順：
Ｉ．化合物の希釈：
Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを用いて、カラム２および１３に、１２．５μＬ／ウェルの５ｍＭ化合物（１００Ｘ）、カラム３～１２、１４～２３に１０μＬ／ウェルのＤＭＳＯ、および化合物プレートのウェルＡ１～Ｈ１およびＩ２４～Ｐ２４を調製し、試験化合物を希釈した。参照化合物に対しては、上部濃度を１ｍＭとした。プレートに、ウェルＪ１～Ｐ１およびＡ２４～Ｈ２４の１０μＬ ２ｍＭスタウロスポリンを加えた。１１箇所の５倍化合物連続希釈を、Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを使用して実施した。カラム２およびカラム１３の、２．５μＬの溶液を、プレートから、カラム３および１４などの、１０μＬのＤＭＳＯに移した。化合物プレートを２５００Ｒｐｍで１分間遠心分離した。化合物プレートから、ＥＣｈｏリキッドハンドラーシステムを用いて、８０Ｎｌの化合物をアッセイプレートに移した。１つの化合物プレートにより、２つのアッセイプレートが作製される。各アッセイプレートを封止し、Ｎ２キャビネットに保管した。
ＩＩ．アッセイ条件：
以下のアッセイ濃度および時間を測定した：２ ｎｍ ＨＰＫ１，２ ｎｍ Ｅｕ－ＡＮｔＩ－ＧＳＴ Ａｂ，および １５ ｎｍ Ｔｒａｃｅｒ２２２，６０分のインキュベーション時間。
ＩＩＩ．ＨＰＫ Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ：
結合アッセイのために、４μＬの２Ｘ ＨＰＫ１およびＥｕ－抗－ＧＳＴ抗体を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用して、アッセイの各ウェルに加えた。溶液を２３Ｃインキュベーターで１時間インキュベーションした。アッセイプレートの各ウェルに、４μＬの２Ｘ Ｔｒａｃｅｒ－２２２を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用して加えた。溶液を再び、２３℃インキュベーターで１時間インキュベートした。アッセイ結果を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて、以下のパラメータで読み取った：ＴＲ＿ＦＲＥｔ，３４０ｅｘ／６１５および６６５ｅｍ；１００μ秒の遅延；および２００μ秒のインテグレーション。
ＩＶ．分析：
化合物のＫｉを、ＸＬ－適合のＭｏｒｒｉｓｏｎ ｋｉ適合モデルを用いて分析した。
ａ．適合＝（１－（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））－（（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））＾２）－（（４＊Ｅ）＊ｘ））＾０．５））／（２＊Ｅ）））
ｒｅｓ＝（ｙ－適合）
ｂ．パラメータ：
Ｅ＝酵素濃度
Ｓ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２濃度、Ｋｄ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２ Ｋｄ
同じ単位（ｎＭ）を使用して、全ての測定値を報告した
例示化合物をＨＴＲＦ結合アッセイで試験した。測定したＫｉ値を表Ｂ１に列挙する。
［表Ｂ１］
Figure 2022504080000949
Figure 2022504080000950
Figure 2022504080000951
Figure 2022504080000952
Figure 2022504080000953
Figure 2022504080000954
Figure 2022504080000955
実施例Ｂ３：ヒトＴ細胞 ＩＬ２誘導アッセイ
アッセイ原理：抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８は、一次ヒト汎Ｔ細胞で、ＴＣＲのシグナル伝達を活性化し、ＩＬ－２プロモーターを誘導する。細胞培養上清で分泌したＩＬ－２を、ＩＬ－２に対するキャプチャー抗体、およびスルホタグで標識した抗ＩＬ－２抗体を使用する電気化学発光で検出する。更なる電気化学発光技術の情報に関しては、ｗｗｗ．ｍｅｓｏｓｃａｌｅ．ｃｏｍを参照のこと。
アッセイ手順：様々な濃度の試験化合物で３０分間、加湿したインキュベーター内で、３７℃および５％ＣＯ２で、一次ヒト汎Ｔ細胞をインキュベートする。細胞を、固定濃度の抗ヒトＣＤ３（各ドナーロットに対して、個別の測定）でプレコートしたプレートに細胞を移し、可溶性抗ヒトＣＤ２８を添加する（終濃度＝１μｇ／ｍＬ）。加湿したインキュベーター内で、３７℃および５％ＣＯ２で４時間、細胞を刺激する。２５μＬの上清を、抗ヒトＩＬ－２抗体でプレコートしたＭＳＤシングルスロットプレートに移す。ＭＳＤプレートを一晩４℃で、穏やかに震盪しながらインキュベートする。ＭＳＤプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。１：５０希釈した、スルホタグを付けた検出抗体を添加し、室温で振盪しながら２時間インキュベートする。ＭＳＤプレートを４回、洗浄緩衝液で洗浄し、１５０μＬ ２Ｘ ＭＳＤ読み取り緩衝液を添加する。ＭＳＤ機器で読み取りを行う。データを、刺激／未処理対象に対して正規化し、各濃度の化合物における活性割合を計算する。
材料：
凍結した一次ヒト汎Ｔ細胞（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃７００２４）
抗ヒトＣＤ３（ＯＫＴ３クローン）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃１６－００３７－８１）
抗ヒトＣＤ２８（ＣＤ２８・２クローン）（ＢＤ ＃５５５７２５）
９６ウェルヒトＩＬ－２組織培養キット（ＭＳＤ ＃Ｋ１５１ＡＨＢ－４）
計装：
液体処理用のＢｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｓ ６００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）
式（Ｉ）の代表的な化合物を、ヒトＴ細胞 ＩＬ－２誘導アッセイで試験した。未処理細胞と比較して、試験化合物で処理した細胞における、ＩＬ－２に対して測定した増加割合を、特定の化合物に関して表Ｂ２に示す。
［表Ｂ２］
Figure 2022504080000956
実施例Ｂ４：ｐＳＬＰ７６アッセイ
アッセイ原理：抗ＣＤ３がヒトＪｕｒｋａｔ細胞のＴＣＲシグナルを活性化し、ＨＰＫ－１によるＳＬＰ－７６のＳ３７６ ＲＥＳＩｄｅでのリン酸化を引き起こす。Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＬＰ７６（Ｓ３７６）は、抗ｐＳＬＰ７６（Ｓ３７６）捕獲抗体とビオチン化した抗ＳＬＰ７６検出抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡによって検出される。
材料：
ＪｕＲＫａｔ，クローンＥ６－１（ＡＴＣＣ Ｃａｔ＃ ＴＩＢ－１５２）
抗ＣＤ３ ＤｙＮａＢｅａｄｓ（インビトロジェン、Ｃａｔ＃ １１１．５１Ｄ）
抗ｐＳＬＰ７６（Ｓ３７６）ウサギモノクローナル（ジェネンテック）
ビオチン化抗ＳＬＰ７６ウサギポリクローナル
（熱，ビオチンコンジュゲーションは社内で実施）
ストレプトアビジン－西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＧＥ、Ｃａｔ＃ ＲＰＮ４４０１Ｖ）
ＴＭＢ基質（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃａｔ＃ ７００４）
ＳＴＯＰ溶液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｃａｔ＃ ７００２）
アッセイ手順：
様々な濃度の試験化合物で３０分間、加湿したインキュベーター内で、３７℃および５％ＣＯ２で、ＪｕＲＫａｔ細胞をインキュベートする。抗ＣＤ３ ＤｙＮａＢｅａｄｓを４：１のビーズ：細胞の比率で加える。加湿したインキュベーター内で、３７℃および５％ＣＯ２で１０分、細胞を刺激する。低温のライシスバッファーを加え、４℃のシェーカーで３０分間インキュベートする。細胞可溶化物を、キャプチャー抗体を塗布したＥＬＩＳＡプレートに移す。プレートを２時間振盪しながら室温でインキュベートする。ＥＬＩＳＡプレートを洗浄バッファーで５回洗浄し、最終濃度０．５μｇ／ｍＬのビオチン化された検出抗体を２５μｌ加える。プレートを１時間振盪しながら室温でインキュベートする。ＥＬＩＳＡプレートを洗浄バッファーで５回洗浄し、ストレプトアビジン酵素コンジュゲートを１：８０００の最終希釈で２５μｌ加える。プレートを２０分室温でインキュベートする。ＥＬＩＳＡプレートを洗浄バッファーで５回洗浄し、ＴＭＢ基質溶液を２５μｌ加える。暗所で２０分振盪しながら室温でインキュベートする。２５μｌのＳＴＯＰ溶液を加え、ＳｏｆｔＭａｘ ＰＲｏで４５０ｎｍの吸光度を読み取る。
式（Ｉ）の例示的な化合物をｐＳＬＰ７６アッセイで試験した。特定の化合物について、測定されたＩＣ５０値を表Ｂ３に示す。
［表Ｂ３］
Figure 2022504080000957
実施例Ｂ５：細胞透過性アッセイ
ｇＭＤＣＫＩ細胞株において、目的の化合物の細胞透過性を評価した。ｇＭＤＣＫＩ細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（マナッサ，バージニア州）から入手したＭＤＣＫＩ（Ｍａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙ ｃａｎｉｎｅ ｋｉｄｎｅｙ：メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞）を改変したもので、ジェネンテックで作成されたものである。使用する４日前に２４ウェルのミリセルプレート（ミルポア、ビレリカ、マサチューセッツ州）に２．５×１０５細胞／ｍＬの播種密度で、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の環境下で播種した（ポリエチレンテレフタレート膜、孔径１ｍｍ）。被験品を、１０μＭでアピカルからバソラテラル（Ａ－Ｂ）、バソラテラルからアピカル（Ｂ－Ａ）の方向で試験した。被験物質を、ＨａＮＫ緩衝塩類溶液および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳからなる輸送用緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，グランドアイランド、ニューヨーク州）に溶解させた。実験の開始時と終了時に、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）とルシファーイエロー（ＬＹ）細胞透過性を用いて、単層の完全性をそれぞれ監視した。被験品をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。
２時間インキュベーションした後に、Ａ－ＢおよびＢ－Ａ方向へのアピカルな見かけの透過性（Ｐａｐｐ）を次のように計算する。
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）・（１／ＡＣ０）
ここで：ｄＱ／ｄｔ＝レシーバーコンパートメントにおける化合物の出現率、Ａ＝インサートの表面積、Ｃ０＝Ｔ０における初期の基質濃度。排出比（ＥＲ）は次のように計算される
（Ｐａｐｐ，Ｂ－Ａ／Ｐａｐｐ，Ａ－Ｂ）．
式（Ｉ）の例示的な化合物について、細胞透過性を評価した。特定の化合物について、ＭＤＣＫ ＡＢ Ｐａｐｐ値を表Ｂ３に示す。
実施例Ｂ６：肝細胞安定性アッセイ
化合物の代謝安定性を、肝細胞安定性アッセイを用いて評価する。１０人のドナーから採取した凍結保存ヒト肝細胞を３７℃で速やかに融解し、あらかじめ加温したＶｉｔｒｏＧＲＯ（商標）ＨＴ培地に懸濁した後、室温で１００×ｇ、１０分間遠心分離する。上清を捨て、細胞を５ｍＬのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に懸濁する。懸濁液中の細胞の生存率をＨｅｐａｔｏｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｖｉｓｉｏｎ（ロンザ、ＮＣ）でカウントし、次いで、生存率の高い細胞をＤＭＥＭで１．０×１０６細胞／ｍＬに調整する。化合物はまずＤＭＥＭ培地で２μＭに希釈し、次いで、薬剤含有培地の１２５μＬのアリコートを９６ウェルのノンコートプレートに移す。１２５μＬの肝細胞懸濁液を加えてインキュベーションを開始し、インキュベーションの総量として２５０μＬを得る。各化合物の最終濃度は１μＭ、最終細胞密度は０．５×１０６ 細胞／ｍＬである。インキュベーションは、３７℃の加湿インキュベーター内で行う。異なる時間間隔（０，６０，１２０，１８０分）で５０μＬの培養液のアリコートを取り出し，直ちに５０ｎＭのプロプラノロール（内部標準物質）を含む１００μＬの氷冷したアセトニトリルと混合する。次いで、サンプルを１０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、上澄み液８０μＬを取り出し、１６０μＬの水で希釈し、次いでＬＣ／ＭＳ－ＭＳ分析を行う。イン・ビトロの 内因性クリアランスおよび目盛り付きの肝クリアランスは、Ｏｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８３：４６－５８（１９９７）の記載に従い測定した。
式（Ｉ）の例示的な化合物について、上記手順に従いヒト肝細胞の安定性を評価した。特定の化合物について、ヒト肝クリアランス（ＨＨｅｐ）値を表Ｂ３に示す。
実施例Ｂ７：薬物動態学（ＰＫ）試験
ラットにおける薬物動態試験Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ／Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，（上海／北京、中華人民共和国）から入手した体重２００ｇ～３００ｇのスプラーグドーリー系雄ラットを、ＰＫ試験に使用した。３匹のラットのグループに、被験品を溶液化したものを１ｍｇ／Ｋｇ静脈内ボーラス（ＩＶ）投与し、別の３匹のラットのグループには、被験品を０．５％メチルセルロースと０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（ＭＣＴ）の懸濁液または溶液として２または５ｍｇ／Ｋｇ経口（ＰＯ）投与した。ＩＶまたはＰＯ投与後０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８時間後に、大腿動脈のカテーテルを介して血液サンプル（各時点で２５０μＬ）を連続的に採取した。血液サンプルはＥＤＴＡカリウム（Ｋ２）を含むあらかじめ冷やされたチューブに採取され、採取後１時間以内に２～８℃で３，２００ｇ、１０分間の遠心分離を行い、血漿を採取した。血漿サンプルはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで－７０℃で保存した。各血漿サンプル中の濃度は、未検証のＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定された。ＭＲＭ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ：多重反応モニタリング）を用いて、化合物ごとに特定の変化を監視しながらデータを取得する。
薬物動態解析：薬物動態パラメータは、ＧｉｂａｌｄｉおよびＰｅｒｒｉｅｒ （Ｇｉｂａｌｄｉ ａｎｄ Ｐｅｒｒｉｅｒ，１９８２） に記載されているノンコンパートメント法により、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン６．４（Ｃｅｒｔａｒａ Ｌ．Ｐ．）を用いて算出した。ＰＯ投与後、各動物のパーセントバイオアベイラビリティー（％Ｆ）を、各ＰＯ投与後に得られた用量正規化された無限大に外挿された血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）を、ＩＶ注射で投与された動物の平均用量正規化されたＡＵＣｉｎｆで除算し決定した。すべてのＰＫパラメータは、平均値±標準偏差（ＳＤ）で示されている。
式（Ｉ）の例示的な化合物について、ラットでの薬物動態試験を実施した。特定の化合物について、測定されたパーセントバイオアベイラビリティー（％Ｆ）の値を、試験に使用された投与量、ビヒクルおよびフォームとともに、表Ｂ４に示す。
［表Ｂ４］
Figure 2022504080000958
用語「ａ」または「ａｎ」という構成要素は、１つ以上のその構成要素を意味することに注意されたい。例えば「ポリペプチド（ａ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」とは、１つ以上のポリペプチドを表すものと理解される。そのために、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上の」、または「少なくとも１つの」は、本明細書で同じ意味で用いることができる。
本明細書で使用する技術および科学用語は全て、同一の意味を有する。使用した数（例えば量、温度など）の正確性を確保するための努力はなされているが、いくつかの実験の誤差およびずれは存在する。
本明細書および特許請求の範囲を通して、語句「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ／ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈で別様が必要とされる場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書で記載される実施形態は「からなる」および／または「から本質的になる」実施形態を含むものと理解される。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、ある値を言及する場合、明記した量からの、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、および、いくつかの実施形態では±０．１％の変化を、そのような変化が、開示した方法を実施する、または開示した組成物を用いるのに適切であるために、包含するものと意味される。
ある範囲の値を提供する場合、文脈が別様に明確に示さないかぎり、その上限と下限との間における、下限の単位の十倍までの、各介在値、および、その記載された範囲内の介在値が、本発明に包含されることと理解される。より小さい範囲に独立して含まれ得る、これらの小さい範囲の上限および下限もまた、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明に包含される。記載された範囲が制限の一方または両方を含む場合は、包含された制限の一方または両方を除いた範囲もまた、本発明に含まれる。
本明細書で説明される多くの変更、および本発明のその他の実施形態は、これらの発明が、前述の記載および添付図面に提示される教示の利益を有するものに属する分野の当業者に想到されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、変更および他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。

Claims (54)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022504080000959
    （式中、
    Ｒ１５は、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、または－ＮＲ１７Ｒ１８であり；
    各Ｒ１６は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、７～１４員のヘテロアリール、または３～１４員のヘテロシクリルであり；Ｒ１６のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、７～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１７は、水素またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１８は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、または３～１４員のヘテロシクリルであり；Ｒ１８のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で独立して置換されていてもよく；
    または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、または－ＯＲ７であり；Ｒ３のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい５～１４員のヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＳＲ７、?－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、?－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、または－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり；Ｒ５のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ６のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒ７は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ７のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒ８は、独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
    各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ８ａおよびＲ８ｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    または、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；Ｒ９のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ９ａおよびＲ９ｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    または、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または－Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり；Ｒ１０のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲａのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各ＲｃおよびＲｄは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲｃおよびＲｄのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｅは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～１２員のヘテロシクリルであり；ＲｅのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｆは、独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
    各ＲｇおよびＲｈは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；ＲｇおよびＲｈのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    または、ＲｇおよびＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～１２員のヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、または－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり；Ｒ１１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、および３～１４員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒａ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒａ１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｂ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｂ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｃ１およびＲｄ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    または、Ｒｃ１およびＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～８員のヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｅ１は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｅ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｆ１は、独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
    各Ｒｇ１およびＲｈ１は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；Ｒｇ１およびＲｈ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    または、Ｒｇ１およびＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～８員のヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ１２は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、または－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり；Ｒ１２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒａ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、または３～６員のヘテロシクリルであり；Ｒａ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｂ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員のヘテロシクリルであり；Ｒｂ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～８員のヘテロシクリルであり；Ｒｃ２およびＲｄ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    または、Ｒｃ２およびＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～６員のヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｅ２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、または３～６員のヘテロシクリルであり；Ｒｅ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、および３～６員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒｆ２は、独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
    各Ｒｇ２およびＲｈ２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり；Ｒｇ２およびＲｈ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～８員のヘテロシクリルはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよく；
    または、Ｒｇ２およびＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい４～６員のヘテロシクリルを形成し；かつ
    各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルである）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ５が、水素、フルオロまたはクロロである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ５が、フルオロである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４が、
    Figure 2022504080000960
    （式中、波線は、結合点を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃは、それぞれ独立して水素またはＲ１０であるか、あるいは、２つのビシナルなＲ４（ａ－ｃ）は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい縮合５～１０員ヘテロシクリル、または、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成する）
    である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４が、
    Figure 2022504080000961
    （式中、Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、それらが結合している原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合５～１０員ヘテロシクリル、またはＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成する）
    である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ４が、
    Figure 2022504080000962
    （式中、Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは、それらが結合している原子と共に、縮合５～１０員ヘテロシクリルを形成する）
    である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４が、
    Figure 2022504080000963
    （式中、波線は結合点を示す）
    からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４が、
    Figure 2022504080000964
    （式中、波線は結合点を示す）
    である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４が、
    Figure 2022504080000965
    であり、Ｒ１０から選択された１個の置換基で置換されている、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４が、
    Figure 2022504080000966
    である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１５が、－ＯＲ１６である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１６が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロシクリルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１６が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１または２個のヘテロ原子を有し、かつＲ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１６が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１または２個のヘテロ原子を有し、かつＲ１０から選択された１個の置換基で置換された４～１０員のヘテロシクリルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１６が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８のシクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１６が、Ｒ１０から独立して選択された１個の置換基で置換されたＣ３－８のシクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１６が、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｒ１９であり、Ｒ１９が、独立してＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、シアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；Ｒ１９のＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリールおよび３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１９が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１６が、
    Figure 2022504080000967
    Figure 2022504080000968
    Figure 2022504080000969
    （式中、波線は結合点を示す）
    からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１６が、
    Figure 2022504080000970
    からなる群から選択され、各々が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１０が、独立してＣ１－６アルキルまたはシアノである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１０が、独立してメチルまたはシアノである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１０が、独立してメチルである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ１５が、－ＮＲ１７Ｒ１８である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ１７が、水素である、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１８が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい３～１４員のヘテロシクリルである、請求項２６または２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ１８が、
    Figure 2022504080000971
    Figure 2022504080000972
    （式中、波線は結合点を示す）
    からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ１８が、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０のシクロアルキルである、請求項２６または２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ１８が、
    Figure 2022504080000973
    （式中、波線は結合点を示す）
    からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１８が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｒ１９であり、Ｒ１９は、独立してＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、シアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；Ｒ１９のＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリールおよび３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項２６または２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ１８が、
    Figure 2022504080000974
    （式中、波線は結合点を示す）
    からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 化合物が、式（ＩＡ）：
    Figure 2022504080000975
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１６は、該当する場合は、請求項１から３３のいずれか一項で定義されるとおりである）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ３が、水素であり；
    Ｒ４が、
    Figure 2022504080000976
    であり、Ｒ４ａは、Ｃ１－６のアルキルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは、それらが結合している原子と共に、縮合５～１０員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ５が、ハロゲンであり；
    Ｒ１６が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１もしくは２個のヘテロ原子を有する４～１０員のヘテロシクリル、またはＣ３－８シクロアルキルであり、前記４～１０員のヘテロシクリルおよびＣ３－８シクロアルキルは、Ｒ１０から選択された１個の置換基で置換され；かつ
    Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルまたはシアノである、
    請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ３が、水素であり；
    Ｒ４が、
    Figure 2022504080000977
    であり、Ｒ４ａは、メチルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは、それらが結合している原子と共に、モルフォリン環を形成し；
    Ｒ５が、フルオロであり；
    Ｒ１６が、
    Figure 2022504080000978
    からなる群から選択され；Ｒ１６が、Ｒ１０から選択された１個の置換基で置換され；かつ
    Ｒ１０が、メチルまたはシアノである、
    請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. 化合物が、式（ＩＡ－１）：
    Figure 2022504080000979
    （式中、Ｒ４およびＲ１６は、該当する場合は、請求項１から３３のいずれか一項で定義されるとおりである）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  38. 化合物が、式（ＩＡ－２）：
    Figure 2022504080000980
    （式中、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり；Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは、独立して水素またはＲ１０であるか、またはＲ４ｂおよびＲ４Ｃは、それらが結合している原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合５～１０員ヘテロシクリル、またはＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し；かつＲ１０およびＲ１６は、該当する場合は、請求項１から３３のいずれか一項で定義されるとおりである）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  39. 化合物が、式（ＩＢ）：
    Figure 2022504080000981
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１８は、該当する場合は、請求項１から３３のいずれか一項で定義されるとおりである）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  40. 化合物が、式（ＩＢ－１）：
    Figure 2022504080000982
    （式中、Ｒ４およびＲ１８は、該当する場合は、請求項１から３３のいずれか一項で定義されるとおりである）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  41. 化合物が、式（ＩＢ－２）：
    Figure 2022504080000983
    （式中、Ｒ４ａは、Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃは、独立して水素もしくはＲ１０であるか、またはＲ４ｂおよびＲ４Ｃは、それらが結合している原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合５～１０員ヘテロシクリル、またはＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびシアノからなる群から独立して選択された１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し；かつＲ１０およびＲ１８は、該当する場合は、請求項１から３３のいずれか一項で定義されるとおりである）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  42. 化合物が、表１中の化合物番号４０１～５６３、５６６～５８４、６０１および７０１～７５６からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  43. 請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加物とを含む、薬学的組成物。
  44. 組成物が化学療法剤を更に含む、請求項４３に記載の薬学的組成物。
  45. ＨＰＫ１の阻害方法であって、対象内のＨＰＫ１を、有効量の、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩；または請求項４３もしくは４４に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  46. 免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩；または、請求項４３もしくは４４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  47. 前記対象が、がんを有する、請求項４５または４６に記載の方法。
  48. ＨＰＫ１依存性障害の処置方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の処置を必要とする対象に、有効量の、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩；または請求項４３もしくは４４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  49. 前記ＨＰＫ１依存性障害が、がんである、請求項４８に記載の方法。
  50. がんが、結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵がん、血液学的悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種のがんを含む、請求項４７または４９に記載の方法。
  51. 前記方法が、化学療法剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 請求項４５～５１のいずれか一項に記載の方法で使用するための、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩；または、請求項４３もしくは４４に記載の薬学的組成物。
  53. 請求項４５～５１のいずれか一項に記載の方法で使用するための医薬を製造するための、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩；または、請求項４３もしくは４４に記載の薬学的組成物の使用。
  54. 請求項４５～５１のいずれか一項に記載の方法における、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩；または、請求項４３もしくは４４に記載の薬学的組成物の使用。
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