JP2022500141A - 脂肪の放射線シグネチャ - Google Patents
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Abstract
Description
グループ1が、大依存性低グレーレベル強調、和平均、結合平均、高グレーレベル強調、ショートラン高グレーレベル強調、自己相関、及び高グレーレベルラン強調からなり、
グループ2が、総エネルギーHHL、エネルギーHHL、サイズゾーン不均一性HHH、サイズゾーン不均一性HLH、サイズゾーン不均一性LHH、グレーレベル不均一性正規化HHL(GLDM)、逆分散HHL、グレーレベル不均一性正規化HHL(GLSZM)、サイズゾーン不均一性LHL、ランレングス不均一性HHH、サイズゾーン不均一性HLL、依存性不均一性HHL、グレーレベル不均一性正規化HHH(GLDM)、逆差モーメントHHH、逆差HHH、均一性HHH、相関の情報的尺度2、逆分散HHH、総エネルギーLHL、サイズゾーン不均一性、球形性、サイズゾーン不均一性LLH、ランレングス不均一性正規化HHL、グレーレベル不均一性正規化HHH(GLSZM)、依存性不均一性正規化HHL、ゾーンパーセンテージHHL、小依存性強調HHL、サイズゾーン不均一性正規化HHL、小面積強調HHL、相関、依存性不均一性LHH、総エネルギーLHH、ショートラン強調HHH、ランレングス不均一性正規化HHH、依存性不均一性LHL、逆差LHH、逆差モーメントLHH、小依存性強調HHH、依存性分散HLH、ランパーセンテージHHH、ゾーンパーセンテージHHH、逆差LHL、依存性不均一性HLH、逆分散LHH、大依存性強調HLH、ランレングス不均一性正規化HLH、ショートラン強調HLH、依存性不均一性正規化HLH、差異分散、ロングラン強調HLH、エネルギーLHL、コントラスト(GLCM)、ランパーセンテージHLH、結合エントロピーLHH、差分エントロピー、小依存性強調HLH、サイズゾーン不均一性正規化HLH、小面積強調HLH、差分エントロピーLHH、差分平均、ラン分散HLH、逆差モーメント、逆差、逆分散、ランエントロピーLHH、エントロピーLHH、ゾーンパーセンテージHLH、総エントロピーLHH、逆差モーメント正規化、逆差正規化、小依存性低グレーレベル強調、エネルギーLHH、結合エントロピーLHL、小面積低グレーレベル強調、強度、依存性不均一性LLH、ランレングス不均一性HHL、グレーレベル不均一性正規化LHL(GLDM)、ビジーネス、依存性不均一性正規化LHH、小依存性強調LHH、粗さ、ゾーンパーセンテージLHH、依存性不均一性正規化LHL、ランレングス不均一性HLH、小依存性強調LHL、結合エントロピー、小面積強調LHL、サイズゾーン不均一性正規化LHL、短期ラン強調HLL、ランレングス不均一性LHH、ランレングス不均一性正規化HLL、大依存性強調HLL、ロングラン強調HLL、ランパーセンテージHLL、依存性分散HLL、依存性不均一性HLL、ゾーンパーセンテージHLL、依存性不均一性、依存性不均一性HHH、依存性不均一性正規化LLH、低グレーレベルゾーン強調、及び短期低グレーレベル強調からなり、
グループ3が、依存性エントロピー、ゾーンエントロピー、相関、相関の情報的尺度2、ゾーンパーセンテージHHH、小依存性強調HHH、ランパーセンテージHHH、依存性不均一性正規化LHL、小依存性強調LHL、ゾーンパーセンテージHHL、小依存性高グレーレベル強調、小依存性強調HHL、依存性不均一性正規化HHL、ショートラン強調HHH、ランレングス不均一性正規化HHH、ランレングス不均一性正規化HHL、サイズゾーン不均一性正規化LHL、小面積強調LHL、サイズゾーン不均一性正規化HHL、小面積強調HHL、ゾーンパーセンテージHLH、ラン分散HLH、小依存性強調HLH、ロングラン強調HLH、サイズゾーン不均一性正規化LLH、小面積強調LLH、サイズゾーン不均一性正規化HLH、小面積強調HLH、ランパーセンテージHLH、ランレングス不均一性正規化HLH、ショートラン強調HLH、大依存性強調HLH、ゾーンパーセンテージLHH、小依存性強調LLH、小依存性強調LHH、依存性不均一性正規化HLH、ゾーンパーセンテージLLH、依存性分散HLH、依存性不均一性正規化LLH、依存性不均一性正規化LHH、逆差LHL、逆差モーメントHHH、逆差HHH、均一HHH、グレーレベル不均一性正規化LHL(GLSZM)、グレーレベル不均一性正規化HHH(GLDM)、グレーレベル不均一性正規化HHL(GLDM)、結合エントロピーLHL、逆分散正規化、逆分散モーメント正規化、ロングラン強調HLL、ゾーンパーセンテージHLL、逆分散、逆分散モーメント、差分平均、ランパーセンテージHLL、大依存性強調HLL、コントラスト(GLCM)、短期ラン強調HLL、ランレングス不均一正規化HLL、逆分散、逆分散HHL、差分エントロピー、依存性分散HLL、逆分散モーメントLHH、差分分散、エントロピーLHH、逆分散LHH、逆分散LHH、逆分散HHH、総エントロピーLHH、結合エントロピーLHH、グレーレベル不均一性正規化HHH(GLSZM)、グレーレベル不均一性正規化HHL(GLSZM)、差分エントロピーLHH、及びランエントロピーLHHからなり、
グループ4が、平均値LLL、中央値LLL、及びエネルギーLLLからなり、
グループ5が、ランエントロピーからなる。
クラスタAは、グループ1〜3の放射線特徴量からなり、
クラスタBは、グループ4の放射線特徴量からなり、
クラスタCは、グループ5の放射線特徴量からなる。
クラスタAが、大依存性低グレーレベル強調、ランエントロピー、依存性エントロピー、クラスタシェード、歪度、ラン分散HLH、ボクセル数、及びグレーレベル不均一性からなり、
クラスタBが、平均値LLL、中央値LLL、結合平均、中央値、複雑さ、ロングラン高グレーレベル強調、球形度、尖度、及び粗さHHHからなり、
クラスタCが、主軸、小依存性高グレーレベル強調、副軸、エネルギーLLL、最大2D直径行、ロングラン低グレーレベル強調、総エネルギーHHL、依存性不均一性正規化HHH、コントラスト(GLCM)、表面体積比、総エントロピー、サイズゾーン不均一性正規化HHH、クラスタプロミネンスLHH、コントラストLLH(GLCM)、及びエネルギーLHLからなる。
本発明は、ROI(例えば、脂肪組織又は脂肪を含むか、又はそれからなる領域)を特徴付けるための放射性シグネチャを導出するための方法を提供し、例えば、脂肪組織機能不全を検出又は識別するため、又は代謝リスク、例えば、糖尿病などの代謝障害又は疾患を発症するリスクを予測するための方法を提供する。放射線シグネチャは、複数の個人の医療用撮像データ、及び複数の個人(患者)の各々に対する脂肪組織機能不全を示すか、又はそれに関連付けられるデータを使用して導出される。特に、脂肪組織機能不全を示すデータは、代謝障害の有無、脂肪組織機能不全に関連する脂肪組織の表現型、又は個人が脂肪組織機能不全を持っているかどうかについて推論を行うことを可能にするその他の情報などの、脂肪組織機能不全の1つ以上のマーカー(例えば、バイオマーカー)を含むか、又はそれらを含み得る。
Σbirfi+c
式中、cは定数(ゼロ又は非ゼロであり得る)、biは放射線特徴量iの重み係数(又はベータパタメータ)、rfiは放射線特徴量iの尺度である。定数Aは必要ではないが、結果として生じる全ての値が正又は負のいずれかであることを保証するために含まれ得る。
本発明の放射線シグネチャは、医療用撮像データから取得された放射線特徴量の測定された値に基づいて計算される。特に、放射線シグネチャは、好ましくは、少なくとも2つの放射線特徴量に基づいて計算される。
本発明の方法は、コンピュータシステムなどのシステムに対して実行され得る。したがって、本発明はまた、本発明の方法のうちの1つ以上を実行するように構成又は配置されたシステムを提供する。例えば、システムは、本発明の方法、又は方法のステップのうちの1つ以上を実行するように構成されたコンピュータプロセッサを含み得る。システムはまた、本発明の方法のうちのいずれかのステップを実行するための実行可能命令がロードされたコンピュータ可読メモリを含み得る。
本明細書で言及される放射線特徴量の定義は、一般に、それらの放射線特徴量の名称のみに言及することによって、ラジオミクスの分野内で十分に理解される。ただし、容易さ又は参照のために、本明細書で使用される特徴量の定義が、以下の表R1〜表R7に提供される。表R1〜R7の放射線特徴量は、Pyradiomicsパッケージ(http://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/features.html。van Griethuysen,J.J.M.,Fedorov,A.,Parmar,C.,Hosny,A.,Aucoin,N.,Narayan,V.,Beets−Tan,R.G.H.,Fillon−Robin,J.C.,Pieper,S.,Aerts,H.J.W.L.(2017).Computational Radiomics System to Decode the Radiographic Phenotype.Cancer Research,77(21),e104−e107.https://doi.org/10.1158/0008−5472.CAN−17−0339を参照)で使用される放射線特徴量に従って定義されている。表R1〜表R7に定義されるほとんどの特徴量は、Zwanenburgら(2016)(Zwanenburg,A.,Leger,S.,Vallieres,M.,and Lock,S.(2016).Image biomarker standardisation initiative−feature definitions.In eprint arXiv:1612.07003[(cs.CV])で入手可能である、Imaging Biomarker Standardization Initiative(IBSI)によって記載された特徴量定義に準拠している。以下に提供される定義がIBSI定義から正確に準拠しない場合、いずれかの定義が本発明に従って使用され得ることを理解されたい。最終的に、放射線特徴量の正確な数学的定義は、わずかな修正が特徴量の各々によって測定される画像の一般的な特質に影響を与えないため、重要ではない。したがって、特徴量のわずかな修正(例えば、定数又はスケーリングの加算又は減算)及び特徴量の代替定義は、本発明によって包含されることが意図される。
これらの統計は、個々のボクセルの空間関係を無視して、所与の関心領域(ROI)における減衰値の中心傾向、可変性、均一性、非対称性、歪度、及び大きさを記述する。したがって、それらの統計は、全体のROIの定量的及び定性的な特徴量を記述する。8つのウェーブレット変換及び元のCT画像の各々について合計19個の特徴量が、以下のように計算され、
・Xを、関心領域(ROI)に含まれるNpボクセルのセットの減衰又は放射線密度値(例えば、HUでの)とし、
・P(i)を、Ngが、幅を有して0から等間隔にある非ゼロビンの数であるとして、Ng個の離散強度レベルを有する一次ヒストグラムとし、
・p(i)を、正規化された一次ヒストグラムであって、
に等しいとし、
・cは、Xの負の値を防ぐために強度をシフトする値である。これにより、0にもっとも近いグレーレベル強度を有するボクセルの代わりに、最低のグレーレベルを有するボクセルがエネルギー(Energy)に最も寄与しないことが確保される。ROI内の脂肪組織(AT)のHU範囲(−190〜−30HU)はゼロを含まないため、cは、c=0に設定され得る。したがって、より高いエネルギーは、より少ない放射線密度のATに対応し、したがって、より高い親油性含有量に対応する。
・∈は、任意の小さい正の数(例えば、約2.2×10−16)である。
形状関連統計は、所与のROIのボクセルの減衰値を考慮せずに、所与のROIのサイズ及び形状を記述する。形状関連統計は、グレーレベル強度とは独立しているため、形状関連統計は、全てのウェーブレット変換と元のCT画像とにわたって一貫しており、したがって1回のみ計算された。これらは以下のように定義され、
Vを、mm3でのROIの体積とし、
Aを、mm2でのROIの表面積とする
単純な言葉では、GLCMは、所与の減衰値iのボクセルがjのボクセルの隣に位置する回数を記述する。サイズNg×NgのGLCMは、マスクによって制約され、かつP(i,j|δ,θ)として定義される画像領域の二次同時確率密度関数を記述する。この行列の(i,j)番目の要素は、角度θに沿ったδ個の画素の距離によって離隔した画像中の2つの画素でレベルi及びjの組み合わせが発生する回数を表す。中心ボクセルからの距離δは、無限大ノルムに従う距離として定義される。δ=1の場合、これは、3Dにおける13個の角度の各々について2個の近隣をもたらし(26接続性)、δ=2の場合、98接続性をもたらす(49個の固有の角度)。回転的に不変の結果を得るために、統計は、全ての方向で計算され、次いで、平均化され、対称のGLCMを確保する。
・∈を、任意の小さい正の数(例えば、約2.2×10−16)とする。
P(i,j)を、任意のδ及びθについての同時生起行列とし、
p(i,j)を、正規化された同時生起行列であって、
に等しいとし、
Ngを、画像中の離散的な強度レベルの数とし、
を、周辺行確率とし、
を、周辺列確率とし、
μxを、pxの平均グレーレベル強度であり、
として定義し、
μyを、pyの平均グレーレベル強度であり、
として定義し、
σxを、pxの標準偏差とし、
σyを、pyの標準偏差とし、
、式中、i+j=k、及びk=2,3,…,2Ng
、式中、|i−j|=k、及びk=0.1,…,Ng−1
を、pxのエントロピーとし、
を、pyのエントロピーとし、
によって隣接するボクセル間の距離について計算され、式中、dは、関連付けられた角度に対する距離である。
グレーレベルサイズゾーン(GLSZM)は、同じグレーレベル強度を共有する接続されたボクセルの数として定義される、ROIにおけるグレーレベルゾーンを記述する。距離が無限大ノルムに従って1である(3Dにおける26接続領域、2Dにおける8接続領域)場合、ボクセルは、接続されていると見なされる。グレーレベルサイズゾーン行列P(i,j)において、(i,j)番目の要素は、画像中に現れるグレーレベルi及びサイズjを有するゾーンの数に等しい。GLCM及びGLRLMとは対照的に、GLSZMは、回転に依存せず、ROIにおける全ての方向について1つの行列のみが計算される。
Ngを、画像中の離散的な強度値の数とし、
Nsを、画像中の離散的なゾーンサイズの数とし、
Npを、画像中のボクセルの数とし、
Nzを、ROIにおけるゾーンの数とし、これは、
に等しく、
1≦Nz≦Np
P(i,j)を、サイズゾーン行列とし、
p(i,j)を、
として定義される正規化されたサイズゾーン行列とし、
・∈は、任意の小さい正の数(例えば、約2.2×10−16)である。
グレーレベルランレングス行列(GLRLM)は、同じグレーレベル値を有する連続する画素の画素数の長さとして定義されるグレーレベルランを記述する。グレーレベルランレングス行列P(i,j|θ)において、(i,j)番目の要素は、角度θに沿って画像(ROI)において発生するグレーレベルi及び長さjを有するランの数を記述する。
Ngを、画像中の離散的な強度値の数とし、
Nrを、画像中の離散的なランレングスの数とし、
Npを、画像中のボクセルの数とし、
Nz(θ)を、角度θに沿った画像中のランの数とし、これは、
に等しく、かつ1≦Nz(θ)≦Npとし、
P(i,j|θ)を、任意の方向θのランレングス行列とし、
p(i,j|θ)を、
として定義される、正規化されたランレングス行列とし、
∈は、任意の小さい正の数(例えば、約2.2×10−16である。
近隣のグレートーン差分行列は、グレー値と、このグレー値の距離δ内近隣の平均グレー値と、の差分を定量化する。グレーレベルiの絶対差分の和が、行列に格納される。Xglを、セグメント化されたボクセルのセットとし、xgl(jx,jy,jz)∈Xglを、位置(jx,jy,jz)におけるボクセルのグレーレベルとすると、近隣の平均グレーレベルは、
式中、(kx、ky、kz)≠(0,0,0)及びxgl(jx+kx,jy+ky,jz+kz)∈Xgl
である。
ここで、Wは、Xgl中にもある近隣のボクセルの数である。
niを、グレーレベルiを有するXgl中のボクセルの数とし、
Nv,pを、Xgl中のボクセルの総数であり、Σni(すなわち、有効な領域を有するボクセルの数、少なくとも1つの近隣)に等しいとし、Nv,p≦Np、式中、Npは、ROIにおけるボクセルの総数であるとし、
piを、グレーレベル確率であり、ni/Nvに等しいとし、
を、グレーレベルiの絶対差分の和とし、
Ngを、離散的なグレーレベルの数とし、
Ng,pを、pi≠0の場合のグレーレベルの数とする
グレーレベル依存行列(GLDM)は、画像中のグレーレベル依存性を定量化する。グレーレベル依存性は、中心ボクセルに依存する距離δ内の接続されたボクセルの数として定義される。グレーレベルjを有する近隣のボクセルは、|i−j|≦αの場合、グレーレベルiを有する中心ボクセルに依存すると見なされる。グレーレベル依存行列P(i,j)では、(i,j)番目の要素は、グレーレベルiを有するボクセルが、このボクセルの近隣にjの依存性ボクセルを伴って画像中に現れる回数を記述する。
Ngを、画像中の離散的な強度値の数とし、
Ndを、画像中の離散的な依存性サイズの数とし、
Nzを、
に等しい、画像中の依存性ゾーンの数とし、
P(i,j)を、依存行列とし、
p(i,j)を、
として定義される正規化された依存行列とする
研究の設計
研究アーム1は、オックスフォード心臓血管及び脂肪(OxHVF)コホートから冠状動脈バイパス移植手術(CABG)を受けた225人の患者から構成された。除外基準は、炎症性、感染性、肝臓/腎疾患又は悪性腫瘍であった。非ステロイド性抗炎症薬を投与されている患者も除外された。以下に説明するように、全ての患者は非造影CTスキャンを受けた。その目的は、脂肪組織(AT)の非侵襲的放射線表現型検査がATの生物学的リスク及び代謝リスクに関する情報を提供できるかどうかを調査することである。グループA(n=167)では、脂肪組織試料は、手術中に皮下脂肪から(胸部切開部位から)採取された。以下に説明するように、遺伝子発現研究のために試料を急速冷凍した。
脂肪(又は脂肪細胞)及び大動脈組織の試料をQIAzol(Qiagen)で急速冷凍し、−80℃で保存した。RNeasy Micro又はMiniキット(Qiagen)を使用してRNAを抽出し、リボ核酸を相補DNA(Quantitect Rev.Transcriptionキット(Qiagen))に変換した。次に、cDNAを、FABP4(アッセイID:Hs00609791_m1)、PREF1(アッセイID:Hs00171584_m1)、TNFA(アッセイID Hs01113624_g1)、IL6(アッセイID Hs00985639_m1)、Col1A1(アッセイID Hs00164004_m1)、及びSfrp5(アッセイID Hs00169366_m1)のTaqManプローブ(Applied Biosystems)を使用して定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)に供した。シクロフィリンA(PPIA)をハウスキーピング遺伝子として使用した(アッセイID Hs04194521_s1)。反応は、ABI 7900HT Fast Real−Time PCR System(Applied Biosystems)で、反応あたり5ngのcDNAを使用して、384ウェルプレートで3回実施した。各プレートの反応効率は、検量線の傾きに基づいて判定された。そのハウスキーピング遺伝子と比較した目的の各遺伝子の発現は、Pfaffl法を使用して計算された。
研究アーム1及び2の参加者は、64スライススキャナ(LightSpeed Ultra、General Electric)を使用してCTイメージングを受けた。心拍数が、ベータ遮断薬の静脈内注射を使用して最適化され、舌下グリセリル−トリニトレート(800μg)も投与されて、最大の冠動脈拡張を達成した。頸動脈と横隔膜をそれぞれ頭側と尾側のランドマークとして、非造影でプロスペクティブECGトリガーによる軸方向取得CTスキャン(0.35秒の回転時間、2.5mmの軸方向スライス厚、20mmの検出器カバレッジ、120kV及び200mAの管エネルギー)を実施した。肺の視野は、(脂肪組織分析用に)胸部軟部組織全体をカバーするように拡張された。脂肪組織の放射線特徴量を分析するために、原dicom画像を専用のワークステーションに転送し、3Dスライサを使用してさらに後処理した(以下を参照)。
冠状動脈カルシウムスコア(CCS)は、Agatstonスコアを計算することにより、全ての冠状動脈(RCAは個別に定量化されている)についてAquarius Workstation(登録商標)で測定された。
皮下脂肪組織の放射線特徴量の計算は、3Dスライサソフトウェア(v.4.9.0−2017−12−18 r26813、http://www.slicer.orgで利用可能。Fedorov,A.et al.3D Slicer as an image computing platform for the Quantitative Imaging Network.Magn Reson Imaging 30,1323−1341,doi:10.1016/j.mri.2012.05.001(2012))を用いてCTスキャンで行われた。脂肪組織のセグメンテーションは、胸骨の尾側縁のレベルで厚さ2.5mmの軸方向スライスを選択することによって実行された。胸肋の外側にある全てのボクセルは、手動の輪郭と、脂肪の識別に−190〜−30ハウンズフィールド単位(HU)マスクを使用して追跡された。続いて、セグメント化された脂肪組織を使用して、Pyradiomicsライブラリを3D Slicerに組み込んだ3D SlicerのSlicerRadiomics拡張機能を使用して、一連の放射性特徴量を計算及び抽出した(van Griethuysen,J.J.M.et al.Computational Radiomics System to Decode the Radiographic Phenotype.Cancer Res 77,e104−e107,doi:10.1158/0008−5472.CAN−17−0339(2017)を参照)。形状関連及び一次放射線特徴量が、セグメント化された脂肪組織の原HU値を使用して計算された。テクスチャ特徴量(GLCM、GLDM、GLRLM、GLSZM、及びNGTDM)の計算では、ATボクセルを同じ幅(幅10HU)の16個のビンに離散化し、ノイズを低減すると同時に、生物学的に有意な脂肪組織の減衰の空間変化を検出するのに十分な解像度を実現した。回転不変の対称性を確保するために、テクスチャ統計(GLCMなど)が4つの方向全てで計算され、平均化された。
脂肪組織の選択された放射線特徴量は、生体内での組織の炎症を評価するためのゴールドスタンダードモダリティであるPET/CTを使用して18FFDGの取り込みに対して検証された。18FFDG PET/CTスキャンを実施した40人の対象(25人の男性/15人の女性)から一対のPETとCT画像における18FFDG取り込みは、臨床適応の下で行われた。PET/CT検査は、3Dモードの飛行時間(ToF)GE Discovery 690 PET/CTシステム(GE Healthcare)で実施された。患者はスキャンの前に少なくとも6時間絶食した。患者の血中グルコースを、4MBq/kgの18FFDGを用いて、静脈内注射前に測定した。注射の90分後(93±7分)に撮像を開始し、頭蓋底から大腿上部までを覆った。PET/CT画像は、通常の呼吸下でベッド位置ごとに4分間取得された。CTは、0.984、120kV、自動mA、ノイズ指数25を使用して実行された。PET画像は、減衰補正にCTを使用し、同じ正規化補正係数を使用する2つの異なるアルゴリズムを使用して再構成された。使用される標準治療PET再構成アルゴリズムは、ToF OSEM(VPFX、GE Healthcare)である。これは、24のサブセットと6.4mmのガウスフィルタの2つの反復で使用された。スキャン時に生成されたサイノグラムは、新しいToF BPL再構成アルゴリズム(Q.Clear、GE Healthcare)を使用して遡及的に処理された。取得したPET画像は、Terarecon Aquarius iNtuition V.4.4.11ソフトウェアを使用して分析した。胸骨の前方の正中線に円形の関心領域(ROI)を描画して、皮下脂肪組織の平均SUVを計算した。標的対バックグラウンド比(TBR)を計算するために、脂肪組織の平均SUVを肺動脈内腔の(PA分岐のレベルでの)平均SUVに対して正規化した。
主成分分析:研究アーム1では、計算された843個のAT放射線特徴量全てが、研究集団の表現型変動のほとんどを記述する主成分(PC)を識別するために、主成分分析に含められた。固有値に対するPCのスクリープロットが作成された。最初の3つの成分(PC1、PC2、PC3)を使用して、関連付けられる相関プロットで人口統計学的、生化学的、及び脂肪組織の遺伝子発現データとの関連付けを調査した。
放射線特徴量抽出及び主成分分析
研究設計は図1に要約されている。冠状動脈バイパス移植を受けている225人の患者からのCTスキャンを使用して、皮下脂肪組織のセグメンテーションによって合計843個の放射線特徴量を計算した。これらには、15個の形状関連特徴量、18個の一次統計、15個のグレーレベル共起行列(GLCM)、18個のグレーレベル依存行列(GLDM)、16個のグレーレベルランレングス行列(GLRLM)、16個のグレーレベルサイズゾーン行列(GLSZM)、及び表R1〜R7で定義されている5個の隣接グレートーン差分行列(NGTDM)特徴量、及びそれらの各々に対する8個のウェーブレット変換が含まれていた。当初、探索的データ分析は、相関している可能性のある特徴量の元の放射線データセットをその主成分に還元することによって実行された。合計86個の成分が研究母集団の変動の99.5%を占め(スクリープロット、図2(a))、最初の3つの成分が観察された変動の60.6%を説明した(図2(b))。最初の3つの成分は、アーム1患者の皮下脂肪組織における臨床人口統計学的、生化学的特性、及び遺伝子発現パターンと様々に関連しており(図2(c))、これは、ヒトの脂肪の標準的な非造影CT画像には、脂肪組織の異なる生物学的表現型と代謝リスクの特徴量に関連した豊富な抽出可能な情報が含まれていることを示唆している。
主成分は研究された試料母集団に固有であり、定量化可能なバイオマーカーとしての移転可能な価値ではないため、放射線特徴量自体の分析が実行された。843個の測定された放射線特徴量の初期プールから、安定性評価が実行され、スキャン−再スキャン(RIDERデータセット)及び複数の描写(OxHVFコホート、図1)のクラス内相関係数(ICC)が計算された。ICC≧0.90(n=196)の放射線特徴量のみがさらなる分析に含まれた。次に、この196個の放射線特徴量のセットを使用して、アーム1の母集団の教師なし階層的クラスタリングを実行した(図3a)。脂肪組織の放射線特徴量に基づく階層的クラスタリングにより、代謝危険因子の有病率とインスリン抵抗性の状態が大幅に異なる2つの異なる患者クラスタが識別された(図3(a))。これらの発見は、脂肪蓄積の放射線特徴量、例えば皮下脂肪蓄積が、その生物学の非侵襲的表現型判定、及び代謝リスク評価に役立ち得ることを示している。
脂肪組織の放射線特徴量がその生物学と関連しているという概念実証を実証した後、次に、代謝リスクのバイオマーカーとして使用できる放射線シグネチャが識別された。類似性−非類似性プロットの構築(図3(b))は、脂肪組織の放射線特徴量が非常に類似したクラスタ内特徴量の別個のグループにクラスタリングされていることを示した。これらの196個の安定した放射線特徴量は、恒常性モデル評価のインスリン抵抗性(HOMA−IR)と様々に関連していた。最終的なシグネチャでより多くの情報の多様性を確保するために、高度に相関する特徴量を段階的に除去する自動化されたアルゴリズムが適用された。フィルタリングされた32個の放射線特徴量の最終セット(表1にリスト化されている)、それらの相互相関及びクラスタは、相関行列に表示される(図3(b))。
次に、フィルタリングされた放射線特徴量と臨床プロファイル特性(年齢、性別、糖尿病、脂質異常症、高血圧、HOMA−IR、肥満度指数、皮下脂肪面積)を機械学習アルゴリズムに入力して、脂肪組織機能不全(中央値に基づいて、高いTNFAと低いFABP4発現として定義される)を捕捉できる上位の放射線特徴量を識別した。5分割交差検定を使用した再帰的特徴量排除アルゴリズムにより、脂肪組織機能不全のモデルの精度を最大化する7つの変数のセットが識別された(図4(e))。これらの上位の予測因子には、年齢と肥満度指数に加えて、5つの放射線特徴量のセット、すなわち、大依存性低グレーレベルエントロピー(LDLGLE、低グレーレベル値で大依存性のジョイント分布を測定するGLDMテクスチャ特徴量)、平均値LLL(LLLウェーブレット変換で計算された平均減衰)、ランエントロピー(RE、GLRM特徴量及び脂肪組織テクスチャパターンの不均一性の指数)、依存性エントロピー(DE、画像のグレーレベル依存性を定量化するGLDM特徴量)、ならびに総エネルギーHHL(最低のグレー値がHHLウェーブレット変換で計算されたものが最も少ない一次特徴量)が含まれていた。これらの5つの放射線特徴量(表2に記載)の組み合わせにより、機能不全の脂肪組織を識別するためのベースライン臨床モデルのc統計量が増加した((Δ[AUC]=0.124、p=0.001、図4(f))。放射線シグネチャ(FatHealth)の正確な形式は次のとおりである。
Signature(FatHealth)=
((((−1264629630*(LargeDependenceLowGrayLevelEmphasis)
+(259259.2593*Mean_LLL)
+(101629629.6*DependenceEntropy)
+(−121148148.1*RunEntropy)
+(TotalEnergy_HHL)+37222222.22)/1000000)+350)/10,
ここで、「*」は乗算(x)を表す。
PET/CTイメージングを受けている40人の患者の独立したコホートで、皮下脂肪組織による18F−FDG取り込みが測定され、CTスキャンでの皮下脂肪の放射線特徴量抽出によって計算されたFatHealthとの関連が調査された。FatHealthは、標的対バックグラウンド比(TBR、図5(e))で評価すると、脂肪組織のFDG取り込みと強く正の相関があり、高脂肪組織の炎症(つまり、最も高い三分位のTBR、図5(f))に対して優れた診断精度を示した。18F−FDG PET/CTイメージングに対するFatHealthの検証は、生体内で組織の炎症を評価するためのゴールドスタンダードのモダリティであり、脂肪組織の炎症の非侵襲的バイオマーカーとしての価値を確認した。
上記の説明は、表2にリスト化されている5つの放射線特徴量(つまりFatHealth)に基づいて計算された放射線シグネチャが脂肪組織機能不全の効果的な指標であることを示している。放射線特徴量の異なる選択を含む本発明の代替の放射線シグネチャの性能を検証するために、一連のいくつかの異なる放射線シグネチャを、脂肪組織機能不全(以前は高炎症及び低分化状態、すなわち低FABP4発現と組み合わせたTNFA発現として定義された)を識別する能力について試験した。結果を以下の表4及び5に示す。ここでは、Nagelkerkeの疑似R2が、脂肪組織機能不全のモデルの判別の尺度を提供する。
Signature=
(((−1264629630*LargeDependenceLowGrayLevelEmphasis)
+(259259.2593*Mean_LLL)
+(101629629.6*DependenceEntropy)
+(−121148148.1*RunEntropy)
+(TotalEnergy_HHL))/100000000)
+50,
ここで、「*」は乗算(x)を表す。したがって、本発明の放射線シグネチャは、胸部及び内臓脂肪組織などの他の脂肪蓄積にも適用可能である。
本発明の放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全自体、ならびに線維症及び炎症などの脂肪組織機能不全の特性を非侵襲的に識別することができる。したがって、本発明の放射線シグネチャは、脂肪組織機能不全に関連付けられる真性糖尿病などの代謝障害を発症するリスクを予測するために使用することができる。
Claims (25)
- 脂肪組織を含む関心領域を特徴付けるための方法であって、前記方法が、医療用撮像データを使用して前記関心領域の放射線シグネチャの値を計算することを含み、
前記放射線シグネチャが、前記関心領域の複数の放射線特徴量の測定された値に基づいて計算され、前記放射線特徴量の前記測定された値が、前記医療用撮像データから計算される、方法。 - 前記放射線シグネチャが、前記関心領域のテクスチャの尺度を提供し、任意選択的に、前記放射線特徴量のうちの少なくとも1つが、前記関心領域の前記テクスチャの尺度を提供する、請求項1に記載の方法。
- 前記放射線シグネチャが、脂肪組織機能不全を示す、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記放射線シグネチャは、対象が代謝障害を発症する可能性を予測する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の放射線特徴量が、クラスタ1〜5の前記放射線特徴量から選択される少なくとも2つの放射線特徴量を含み、前記少なくとも2つの放射線特徴量が各々、異なるグループから選択され、
グループ1が、大依存性低グレーレベル強調、和平均、結合平均、高グレーレベル強調、ショートラン高グレーレベル強調、自己相関、及び高グレーレベルラン強調からなり、
グループ2が、総エネルギーHHL、エネルギーHHL、サイズゾーン不均一性HHH、サイズゾーン不均一性HLH、サイズゾーン不均一性LHH、グレーレベル不均一性正規化HHL(GLDM)、逆分散HHL、グレーレベル不均一性正規化HHL(GLSZM)、サイズゾーン不均一性LHL、ランレングス不均一性HHH、サイズゾーン不均一性HLL、依存性不均一性HHL、グレーレベル不均一性正規化HHH(GLDM)、逆差モーメントHHH、逆差HHH、均一性HHH、相関の情報的尺度2、逆分散HHH、総エネルギーLHL、サイズゾーン不均一性、球形性、サイズゾーン不均一性LLH、ランレングス不均一性正規化HHL、グレーレベル不均一性正規化HHH(GLSZM)、依存性不均一性正規化HHL、ゾーンパーセンテージHHL、小依存性強調HHL、サイズゾーン不均一性正規化HHL、小面積強調HHL、相関、依存性不均一性LHH、総エネルギーLHH、ショートラン強調HHH、ランレングス不均一性正規化HHH、依存性不均一性LHL、逆差LHH、逆差モーメントLHH、小依存性強調HHH、依存性分散HLH、ランパーセンテージHHH、ゾーンパーセンテージHHH、逆差LHL、依存性不均一性HLH、逆分散LHH、大依存性強調HLH、ランレングス不均一性正規化HLH、ショートラン強調HLH、依存性不均一性正規化HLH、差異分散、ロングラン強調HLH、エネルギーLHL、コントラスト(GLCM)、ランパーセンテージHLH、結合エントロピーLHH、差分エントロピー、小依存性強調HLH、サイズゾーン不均一性正規化HLH、小面積強調HLH、差分エントロピーLHH、差分平均、ラン分散HLH、逆差モーメント、逆差、逆分散、ランエントロピーLHH、エントロピーLHH、ゾーンパーセンテージHLH、総エントロピーLHH、逆差モーメント正規化、逆差正規化、小依存性低グレーレベル強調、エネルギーLHH、結合エントロピーLHL、小面積低グレーレベル強調、強度、依存性不均一性LLH、ランレングス不均一性HHL、グレーレベル不均一性正規化LHL(GLDM)、ビジーネス、依存性不均一性正規化LHH、小依存性強調LHH、粗さ、ゾーンパーセンテージLHH、依存性不均一性正規化LHL、ランレングス不均一性HLH、小依存性強調LHL、結合エントロピー、小面積強調LHL、サイズゾーン不均一性正規化LHL、短期ラン強調HLL、ランレングス不均一性LHH、ランレングス不均一性正規化HLL、大依存性強調HLL、ロングラン強調HLL、ランパーセンテージHLL、依存性分散HLL、依存性不均一性HLL、ゾーンパーセンテージHLL、依存性不均一性、依存性不均一性HHH、依存性不均一性正規化LLH、低グレーレベルゾーン強調、及び短期低グレーレベル強調からなり、
グループ3が、依存性エントロピー、ゾーンエントロピー、相関、相関の情報的尺度2、ゾーンパーセンテージHHH、小依存性強調HHH、ランパーセンテージHHH、依存性不均一性正規化LHL、小依存性強調LHL、ゾーンパーセンテージHHL、小依存性高グレーレベル強調、小依存性強調HHL、依存性不均一性正規化HHL、ショートラン強調HHH、ランレングス不均一性正規化HHH、ランレングス不均一性正規化HHL、サイズゾーン不均一性正規化LHL、小面積強調LHL、サイズゾーン不均一性正規化HHL、小面積強調HHL、ゾーンパーセンテージHLH、ラン分散HLH、小依存性強調HLH、ロングラン強調HLH、サイズゾーン不均一性正規化LLH、小面積強調LLH、サイズゾーン不均一性正規化HLH、小面積強調HLH、ランパーセンテージHLH、ランレングス不均一性正規化HLH、ショートラン強調HLH、大依存性強調HLH、ゾーンパーセンテージLHH、小依存性強調LLH、小依存性強調LHH、依存性不均一性正規化HLH、ゾーンパーセンテージLLH、依存性分散HLH、依存性不均一性正規化LLH、依存性不均一性正規化LHH、逆差LHL、逆差モーメントHHH、逆差HHH、均一HHH、グレーレベル不均一性正規化LHL(GLSZM)、グレーレベル不均一性正規化HHH(GLDM)、グレーレベル不均一性正規化HHL(GLDM)、結合エントロピーLHL、逆分散正規化、逆分散モーメント正規化、ロングラン強調HLL、ゾーンパーセンテージHLL、逆分散、逆分散モーメント、差分平均、ランパーセンテージHLL、大依存性強調HLL、コントラスト(GLCM)、短期ラン強調HLL、ランレングス不均一正規化HLL、逆分散、逆分散HHL、差分エントロピー、依存性分散HLL、逆分散モーメントLHH、差分分散、エントロピーLHH、逆分散LHH、逆分散LHH、逆分散HHH、総エントロピーLHH、結合エントロピーLHH、グレーレベル不均一性正規化HHH(GLSZM)、グレーレベル不均一性正規化HHL(GLSZM)、差分エントロピーLHH、及びランエントロピーLHHからなり、
グループ4が、平均値LLL、中央値LLL、及びエネルギーLLLからなり、
グループ5が、ランエントロピーからなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記少なくとも2つの放射線特徴量が、大依存性低グレーレベル強調、総エネルギーHHL、依存性エントロピー、平均値LLL、及びランエントロピーのうちの少なくとも2つを含み、任意選択的に、前記少なくとも2つの放射線特徴量が、大依存性低グレーレベル強調、総エネルギーHHL、依存性エントロピー、平均値LLL、及びランエントロピーからなる、請求項5に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの放射線特徴量が、クラスタA〜Cの前記放射線特徴量から選択され、前記少なくとも2つの放射線特徴量が各々、異なるクラスタから選択され、
クラスタAが、グループ1〜3の前記放射線特徴量からなり、
クラスタBが、グループ4の前記放射線特徴量からなり、
クラスタCが、グループ5の前記放射線特徴量からなる、請求項5に記載の方法。 - 前記複数の放射線特徴量が、クラスタA〜Cの前記放射線特徴量から選択される少なくとも2つの放射線特徴量を含み、前記少なくとも2つの放射線特徴量が各々、異なるクラスタから選択され、
クラスタAが、大依存性低グレーレベル強調、ランエントロピー、依存性エントロピー、クラスタシェード、歪度、ラン分散HLH、ボクセル数、及びグレーレベル不均一性からなり、
クラスタBが、平均値LLL、中央値LLL、結合平均、中央値、複雑さ、ロングラン高グレーレベル強調、球形度、尖度、及び粗さHHHからなり、
クラスタCが、主軸、小依存性高グレーレベル強調、副軸、エネルギーLLL、最大2D直径行、ロングラン低グレーレベル強調、総エネルギーHHL、依存性不均一性正規化HHH、コントラスト(GLCM)、表面体積比、総エントロピー、サイズゾーン不均一性正規化HHH、クラスタプロミネンスLHH、コントラストLLH(GLCM)、及びエネルギーLHLからなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記少なくとも2つの放射線特徴量が、少なくとも5つの放射線特徴量を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線シグネチャのうちの少なくとも前記計算された値に少なくとも基づいて、前記対象が、代謝障害を発症するリスクを予測することをさらに含み、任意選択的に、前記代謝障害が、糖尿病又はインスリン抵抗性である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線シグネチャの少なくとも前記計算された値に基づいて、前記対象が、脂肪組織機能不全を有するかどうかを判定することをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 脂肪組織機能不全を示す放射線シグネチャを導出するための方法であって、前記方法が、脂肪組織機能不全を示す放射線シグネチャを構築するために放射線データセットを使用することを含み、前記放射線シグネチャが、第2の複数の放射線特徴量に基づいて計算され、
前記データセットが、複数の個人の各々に対する脂肪組織を含む関心領域の医療用撮像データから得られた第1の複数の放射線特徴量の値を含み、前記複数の個人が、脂肪組織機能不全を有するとして識別される個人の第1のグループと、脂肪組織機能不全を有しないとして識別される個人の第2のグループと、を含み、
前記第2の複数の放射線特徴量が、前記第1の複数の放射線特徴量の中から選択される、方法。 - 脂肪組織機能不全のマーカーに少なくとも部分的に基づいて、前記個人の各々が脂肪組織機能不全を有するか、又は有しないとして識別され、任意選択的に、前記放射線データセットが、脂肪組織機能不全の前記マーカーをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記マーカーが、代謝障害の存在もしくは非存在を含むか、又は前記マーカーが、脂肪組織機能不全と関連付けられる脂肪組織の表現型特性を含むか、又は前記マーカーが、脂肪組織機能不全に関連付けられる脂肪組織の表現型特性の代理マーカーを含む、請求項13に記載の方法。
- 互いに共線性ではない前記第1の複数の放射線特徴量の第1のサブセットを識別することをさらに含み、前記第2の複数の放射線特徴量が、各々が前記第1のサブセットに属する異なる放射線特徴量であるように、又は前記第1のサブセットに属する異なる放射線特徴量と共線性であるように選択される少なくとも2つの放射線特徴量を含む、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 特徴量選択アルゴリズムを使用して、前記第1のサブセットの中から放射線特徴量の第2のサブセットを識別することをさらに含み、前記少なくとも2つの放射線特徴量が、前記第2のサブセットに属する異なる放射線特徴量であるように、又は前記第2のサブセットに属する異なる放射線特徴量と共線性であるように選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの放射線特徴量の各々が、安定であるように選択され、任意選択的に、前記第2の複数の放射線特徴量を選択する前に、全ての不安定な放射線特徴量が、前記第1の複数の放射線特徴量から除去される、請求項15又は16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線シグネチャが、脂肪組織機能不全と関連付けられるように構築される、請求項12〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線シグネチャを構築する前記ステップが、機械学習アルゴリズムを使用して実行される、請求項12〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線シグネチャが、前記関心領域の前記テクスチャの尺度を提供するように構築され、任意選択的に、前記第2の複数の放射線特徴量のうちの少なくとも1つが、前記関心領域の前記テクスチャの尺度を提供する、請求項12〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 患者についての前記放射線シグネチャの前記値を計算するためのシステムを構成することをさらに含む、請求項12〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 患者の関心領域の前記放射線シグネチャの前記値を計算することによって前記患者の前記関心領域を特徴付けることであって、前記患者の前記関心領域が、脂肪組織を含む、特徴付けることをさらに含む、請求項12〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂肪組織が皮下脂肪組織、内臓脂肪組織、又は胸部脂肪組織である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂肪組織が、非心血管脂肪組織を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法を実行するように構成された、システム。
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