JP2022189934A - Aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or salt thereof, silver salt and ionic tonicity agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ジクアホソルまたはその塩、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液（以下、「本点眼液」ともいう）に関する。また、本発明は、水性点眼液の安定化方法、水性点眼液の白濁化を抑制する方法、銀塩の安定化方法にも関する。 The present invention relates to an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof, a silver salt and an ionic isotonizing agent (hereinafter also referred to as "the present ophthalmic solution"). The present invention also relates to a method for stabilizing an aqueous ophthalmic solution, a method for suppressing clouding of an aqueous ophthalmic solution, and a method for stabilizing a silver salt.
点眼液には、開封後一定期間にわたり何回も使用するタイプ（マルチドーズ型点眼液）と１回使い切りタイプ（ユニットドーズ型点眼液）がある。特に、マルチドーズ型点眼液には、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止し、点眼液の保存安定性を確保するために、防腐剤が含まれることが一般的である。点眼液の防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムやクロルヘキシジングルコン酸塩などが使用されている。また、点眼液の防腐剤は塩化ベンザルコニウムなどの他にも複数存在する。例えば、特表２０１６－５０７４６９号公報（特許文献１）には、ジフルプレドナートおよび抗菌性金属を含有するエマルション組成物が開示されており、抗菌性金属として銀塩が例示されている他、当該エマルション組成物を眼科用組成物とすることができることも記載されている。 There are two types of ophthalmic solutions: a type that can be used many times over a certain period of time after opening (multi-dose eye drops) and a single-use type (unit-dose eye drops). In particular, multi-dose ophthalmic solutions generally contain preservatives in order to prevent spoilage of the product due to microbial contamination during use and to ensure storage stability of the ophthalmic solution. Benzalkonium chloride, chlorhexidine gluconate, and the like are used as preservatives for eye drops. In addition to benzalkonium chloride, there are a number of preservatives for ophthalmic solutions. For example, Japanese Patent Publication No. 2016-507469 (Patent Document 1) discloses an emulsion composition containing difluprednate and an antibacterial metal, and exemplifies a silver salt as the antibacterial metal. It is also stated that the emulsion composition can be an ophthalmic composition.
また、点眼液には有効成分や上述の防腐剤以外にも必要に応じて様々な添加剤が配合されている。例えば、涙液の生理的な状態に近い浸透圧に合わせるために等張化剤が用いられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどのイオン性等張化剤やマンニトール、濃グリセリンなどの非イオン性等張化剤が知られている。これら有効成分、添加剤を配合して点眼液は調製されるが、一般的に有効成分が水に溶けやすい場合は水性点眼液として調製され、有効成分が水に溶けにくい場合は懸濁性点眼液として調製されている。特に、水性点眼液においては、不溶性の異物を含まないことが要求され、溶液の白濁はたとえわずかなものであっても無視できない。よって、水性点眼液の調製にあたっては、溶液中に白濁を形成しないことが強く望まれる。 In addition to the active ingredients and antiseptic agents described above, eye drops contain various additives as necessary. For example, a tonicity agent is used to match the osmotic pressure of tears to approximate the physiological state. Known isotonizing agents include ionic isotonizing agents such as sodium chloride and potassium chloride, and nonionic isotonizing agents such as mannitol and concentrated glycerin. Eye drops are prepared by blending these active ingredients and additives. In general, if the active ingredient is soluble in water, it is prepared as an aqueous eye drop, and if the active ingredient is difficult to dissolve in water, it is prepared as a suspension eye drop. Prepared as a liquid. In particular, aqueous ophthalmic solutions are required to contain no insoluble foreign matter, and the cloudiness of the solution, even if slight, cannot be ignored. Therefore, when preparing an aqueous eye drop, it is strongly desired not to form cloudiness in the solution.
ところで、ジクアホソルはＰ１，Ｐ４－ジ（ウリジン－５’）四リン酸またはＵｐ４Ｕとも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、特許第３６５２７０７号公報（特許文献２）に開示されているように、涙液分泌促進作用を有することが知られている。日本国においては、有効成分として３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有する水性点眼液がドライアイ治療薬として使用されている（製品名：ジクアス（登録商標）点眼液３％）。 By the way, diquafosol is a purinergic receptor agonist also called P 1 ,P 4 -di(uridine-5′)tetraphosphate or Up 4 U, as disclosed in Japanese Patent No. 3652707 (Patent Document 2). , is known to have a lachrymatory secretion-promoting action. In Japan, an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol tetrasodium salt at a concentration of 3% (w/v) as an active ingredient is used as a therapeutic agent for dry eye (product name: Diquas (registered trademark) ophthalmic solution 3 %).
本発明は、銀塩とイオン性等張化剤とを含有する水性点眼液において、安定な水性点眼液を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a stable aqueous ophthalmic solution containing a silver salt and an ionic tonicity agent.
本発明者らは、銀塩とイオン性等張化剤が共存すると水性点眼液の調製時において白濁が生じるという課題を見出した。さらに、水性点眼液における銀イオンの溶解濃度が低下するという課題を見出した。水性点眼液中の白濁化を抑制し、水性点眼液中に含有される銀塩を安定化させる方法を鋭意検討した結果、驚くべきことに、有効成分であるジクアホソルまたはその塩を水性点眼液に添加することでジクアホソルまたはその塩自体に白濁化を抑制させ、さらに、水性点眼液中に含有される銀塩を安定化する作用があることを見出し、本発明を完成させた。 The present inventors have found that the coexistence of a silver salt and an ionic tonicity agent causes white turbidity during the preparation of an aqueous ophthalmic solution. Furthermore, the present inventors have found a problem that the dissolved concentration of silver ions in aqueous eye drops is reduced. As a result of intensive investigation into methods for suppressing clouding in aqueous eye drops and stabilizing silver salts contained in aqueous eye drops, it was surprisingly found that the active ingredient diquafosol or a salt thereof was added to aqueous eye drops. The present inventors have found that the addition of diquafosol or a salt thereof suppresses opacification and stabilizes the silver salt contained in the aqueous ophthalmic solution, thereby completing the present invention.
すなわち、本発明は、以下を提供する。 That is, the present invention provides the following.
（１）ジクアホソルまたはその塩、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液。 (1) An aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof, a silver salt and an ionic tonicity agent.
（２）銀塩が、硝酸銀、硫酸銀、塩化銀、臭化銀、酸化銀、酢酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、リン酸銀、シュウ酸銀、チオ硫酸銀およびプロテイン銀からなる群から選択される少なくとも１種である、（１）に記載の水性点眼液。 (2) silver salts from silver nitrate, silver sulfate, silver chloride, silver bromide, silver oxide, silver acetate, silver carbonate, silver citrate, silver lactate, silver phosphate, silver oxalate, silver thiosulfate and silver protein; The aqueous ophthalmic solution according to (1), which is at least one selected from the group consisting of:
（３）銀塩が硝酸銀である、（１）に記載の水性点眼液。 (3) The aqueous ophthalmic solution according to (1), wherein the silver salt is silver nitrate.
（４）イオン性等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ホウ酸およびホウ砂からなる群から選択される少なくとも１種である、（１）に記載の水性点眼液。 (4) The aqueous ophthalmic solution according to (1), wherein the ionic tonicity agent is at least one selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, boric acid and borax. .
（５）イオン性等張化剤が塩化ナトリウムである、（１）に記載の水性点眼液。 (5) The aqueous ophthalmic solution according to (1), wherein the ionic tonicity agent is sodium chloride.
（６）水性点眼液のｐＨが６～８の範囲である、（１）～（５）のいずれか１に記載の水性点眼液。 (6) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (5), wherein the pH of the aqueous ophthalmic solution is in the range of 6-8.
（７）ジクアホソルまたはその塩の濃度が１～１０％（ｗ／ｖ）である、（１）に記載の水性点眼液。 (7) The aqueous ophthalmic solution according to (1), wherein the concentration of diquafosol or its salt is 1 to 10% (w/v).
（８）ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である、（１）に記載の水性点眼液。 (8) The aqueous ophthalmic solution according to (1), wherein the concentration of diquafosol or its salt is 3% (w/v).
（９）ジクアホソルまたはその塩が、ジクアホソルナトリウムである、（１）に記載の水性点眼液。 (9) The aqueous ophthalmic solution according to (1), wherein the diquafosol or a salt thereof is diquafosol sodium.
（１０）水性点眼液が安定化されていることを特徴とする、（１）～（９）のいずれか１に記載の水性点眼液。 (10) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (9), which is stabilized.
（１１）水性点眼液の白濁化が抑制されていることを特徴とする、（１）～（１０）のいずれか１に記載の水性点眼液。 (11) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (10), characterized in that clouding of the aqueous ophthalmic solution is suppressed.
（１２）銀塩が安定化されていることを特徴とする、（１）～（１１）のいずれか１に記載の水性点眼液。 (12) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (11), wherein the silver salt is stabilized.
（１３）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ジクアホソルまたはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の安定化方法。 (13) A method for stabilizing an aqueous ophthalmic solution, which comprises adding diquafosol or a salt thereof to an aqueous ophthalmic solution containing a silver salt and an ionic tonicity agent.
（１４）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ジクアホソルまたはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の白濁化を抑制する方法。 (14) A method for inhibiting clouding of an aqueous ophthalmic solution, which comprises adding diquafosol or a salt thereof to an aqueous ophthalmic solution containing a silver salt and an ionic isotonizing agent.
（１５）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ジクアホソルまたはその塩を添加することを特徴とする、銀塩の安定化方法。 (15) A method for stabilizing a silver salt, which comprises adding diquafosol or a salt thereof to an aqueous ophthalmic solution containing a silver salt and an ionic tonicity agent.
なお、前記（１）～（１５）の各構成は、任意に２つ以上を選択して組み合わせることができる。 Two or more of the configurations (1) to (15) can be arbitrarily selected and combined.
本発明によれば、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液であっても白濁化せず、澄明なジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液を得ることができる。さらに、水性点眼液中に含有される銀塩を安定化することができる。 According to the present invention, it is possible to obtain a clear aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof without becoming cloudy even when the aqueous ophthalmic solution contains a silver salt and an ionic isotonizing agent. In addition, silver salts contained in aqueous eye drops can be stabilized.
以下に、本発明に関してさらに詳しく説明する。 The present invention will be described in more detail below.
本発明において、「水性点眼液」とは水を溶媒（基剤）とする点眼液を意味する。本発明における水性点眼液は外観が無色澄明であって、溶解型の点眼液である。ここで点眼液とは点眼剤または点眼薬と同義であり、コンタクトレンズ用点眼液も点眼液の定義に含まれる。 In the present invention, "aqueous ophthalmic solution" means an ophthalmic solution using water as a solvent (base). The aqueous eye drops in the present invention are colorless and clear in appearance and are dissolution type eye drops. Here, the eye drops are synonymous with eye drops or eye drops, and the eye drops for contact lenses are also included in the definition of eye drops.
本明細書において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性点眼液１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。 As used herein, "% (w/v)" means the mass (g) of the target component contained in 100 mL of the aqueous ophthalmic solution of the present invention.
ジクアホソルは、下記化学構造式で示される化合物である。 Diquafosol is a compound represented by the following chemical structural formula.
「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。 The "salt of diquafosol" is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, metal salts with lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, etc.; hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid , nitric acid, sulfuric acid, salts with inorganic acids such as phosphoric acid; lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Salts with organic acids such as lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid and sulfosalicylic acid; Quaternary ammonium salts with methyl bromide and methyl iodide; Halogen ions such as bromide ion, chloride ion and iodide ion salts; salts with ammonia; triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis(ethanol), 1-deoxy-1-(methylamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hydroxymethyl )-1,3-propanediol, procaine, and salts with organic amines such as N,N-bis(phenylmethyl)-1,2-ethanediamine.
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。 In the present invention, "diquafosol or a salt thereof" also includes hydrates and organic solvates of diquafosol (free form) or a salt thereof.
ジクアホソルまたはその塩に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。 When diquafosol or a salt thereof has a crystal polymorph and a crystal polymorph group (crystal polymorph system), those crystal polymorphs and a crystal polymorph group (crystal polymorph system) are also included in the scope of the present invention. be Here, the crystal polymorph group (crystal polymorph system) refers to the individual crystal forms and their processes at each stage when the crystal forms change depending on the conditions and conditions such as the production, crystallization, and storage of those crystals. means the whole.
本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩（以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が特に好ましい。 Preferred as "diquafosol or a salt thereof" of the present invention is the sodium salt of diquafosol, and particularly preferred is diquafosol tetrasodium salt represented by the following chemical structural formula (hereinafter also simply referred to as "diquafosol sodium").
ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１－５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。 Diquafosol or a salt thereof can be produced by the method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-510484.
本点眼液はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるが、好ましくは、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有する。 Although the ophthalmic solution may contain active ingredients other than diquafosol or its salt, it preferably contains diquafosol or its salt as the sole active ingredient.
本点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度は、例えば、０．１～１０％（ｗ／ｖ）であり、１～１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、１～５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。 The concentration of diquafosol or a salt thereof in the present ophthalmic solution is, for example, 0.1 to 10% (w/v), preferably 1 to 10% (w/v), and 1 to 5% (w/v). /v), particularly preferably 3% (w/v).
本発明において、銀塩としては、例えば、硝酸銀、硫酸銀、塩化銀、臭化銀、酸化銀、酢酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、リン酸銀、シュウ酸銀、チオ硫酸銀、プロテイン銀などが挙げられるが、好ましくは硝酸銀が挙げられる。 In the present invention, examples of silver salts include silver nitrate, silver sulfate, silver chloride, silver bromide, silver oxide, silver acetate, silver carbonate, silver citrate, silver lactate, silver phosphate, silver oxalate, and silver thiosulfate. , protein silver and the like, preferably silver nitrate.
本点眼液に含有される銀塩の濃度は、特に限定されるものではないが、その下限値としては、例えば、０．０００００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．００００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００２５％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００４％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００５％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００８％（ｗ／ｖ）以上、０．００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．００００１６％（ｗ／ｖ）以上、０．００００２５％（ｗ／ｖ）以上、０．００００４％（ｗ／ｖ）以上、０．００００５％（ｗ／ｖ）以上、０．００００８％（ｗ／ｖ）以上、または０．０００１％（ｗ／ｖ）以上が好ましい。また、その上限値としては、例えば、１％（ｗ／ｖ）以下、０．５％（ｗ／ｖ）以下、０．１％（ｗ／ｖ）以下、０．０５％（ｗ／ｖ）以下、０．０１％（ｗ／ｖ）以下、０．００５％（ｗ／ｖ）以下、または０．００１％（ｗ／ｖ）以下が好ましい。 The concentration of the silver salt contained in the present ophthalmic solution is not particularly limited. 0.000001% (w/v) or more, 0.0000025% (w/v) or more, 0.000004% (w/v) or more, 0.000005% (w/v) or more, 0.000008% (w/v) or more, 0.00001% (w/v) or more, 0.000016% (w/v) or more, 0.000025% (w/v) or more, 0.00004% (w/v) or more , 0.00005% (w/v) or more, 0.00008% (w/v) or more, or 0.0001% (w/v) or more. In addition, as the upper limit, for example, 1% (w / v) or less, 0.5% (w / v) or less, 0.1% (w / v) or less, 0.05% (w / v) Below, 0.01% (w/v) or less, 0.005% (w/v) or less, or 0.001% (w/v) or less is preferable.
本点眼液に含有される銀塩の濃度範囲は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０００００００１～１％（ｗ／ｖ）であり、０．００００００１～０．０１％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．０００００１～０．００１％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、０．０００００３～０．０００３％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、０．００００１～０．０００１％（ｗ／ｖ）であることがことさら好ましく、０．０００１～０．００１％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。 The concentration range of the silver salt contained in the present ophthalmic solution is not particularly limited, but is, for example, 0.00000001 to 1% (w/v), 0.0000001 to 0.01% (w/v), v), more preferably 0.000001 to 0.001% (w/v), even more preferably 0.000003 to 0.0003% (w/v), and 0. 00001 to 0.0001% (w/v) is more preferred, and 0.0001 to 0.001% (w/v) is particularly preferred.
本発明において、イオン性等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ホウ酸、ホウ砂などが挙げられるが、好ましくは塩化ナトリウム、塩化カリウム、より好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。 In the present invention, the ionic tonicity agent includes, for example, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, boric acid, borax and the like, preferably sodium chloride, potassium chloride, more preferably chloride sodium.
本点眼液に含有されるイオン性等張化剤の濃度は、本点眼液を等張化する量であれば特に制限はないが、例えば、０．１～０．９％（ｗ／ｖ）のイオン性等張化剤を本点眼液に添加することができる。 The concentration of the ionic tonicity agent contained in the present eye drops is not particularly limited as long as it is an amount that makes the present eye drops isotonic, but for example, 0.1 to 0.9% (w/v). of ionic tonicity agents can be added to the eye drops.
本点眼液には、上記に挙げた成分の他にも必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を汎用されている技術を用いて適宜添加することができる。例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などの緩衝化剤；濃グリセリン、マンニトールなどの非イオン性等張化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物などの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩などの防腐剤；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子化合物；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーなどのポリビニル系高分子化合物；キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなどの天然高分子化合物；ポリエチレングリコールなどの合成高分子化合物等を必要に応じて選択し、添加することができる。なお、ポリビニルピロリドンとは、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンが重合した高分子化合物を意味し、ポビドンとも呼ばれる。 In addition to the components listed above, pharmaceutically acceptable additives can be appropriately added to the present ophthalmic solution using commonly used techniques, if necessary. buffering agents such as sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid; non-ionic tonicity agents such as concentrated glycerin, mannitol; agents; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil; stabilizers such as sodium citrate, sodium citrate hydrate, sodium edetate, sodium edetate hydrate agents; preservatives such as benzalkonium chloride and chlorhexidine gluconate; Cellulose-based polymer compounds such as succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; Polyvinyl-based polymer compounds such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, and carboxyvinyl polymer; Xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate Natural high molecular compounds such as; synthetic high molecular compounds such as polyethylene glycol; Polyvinylpyrrolidone means a polymer compound in which N-vinyl-2-pyrrolidone is polymerized, and is also called povidone.
本点眼液のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常ｐＨ４～８の範囲内が好ましく、ｐＨ６～８の範囲がより好ましく、ｐＨ７付近が特に好ましい。より具体的には、例えば、ｐＨ６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、および８．０が好ましい。本点眼液には、適宜、塩酸や水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を添加することができる。 The pH of the ophthalmic solution may be within the range allowed for ophthalmic preparations, but is generally preferably within the range of pH 4-8, more preferably within the range of pH 6-8, and particularly preferably around pH 7. More specifically, for example, pH 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0. 0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 and 8.0 are preferred. A pH adjuster such as hydrochloric acid or sodium hydroxide can be added to the ophthalmic solution as appropriate.
本点眼液は、気密容器、具体的には、点眼容器に充填されて保存することができる。本組成物が充填される点眼容器としては、例えば、「マルチドーズ型点眼容器」が挙げられる。 The ophthalmic solution can be stored in an airtight container, specifically an eye drop container. Examples of the eye drop container filled with the present composition include a "multi-dose eye drop container".
本発明において、「マルチドーズ型点眼容器」とは、容器本体と当該容器本体に装着可能なキャップを備えた点眼容器であって、キャップの開封、再封を自由に行うことができる点眼容器のことをいう。当該マルチドーズ型点眼容器には、通常一定期間使用するために複数回分の点眼液が収容されている。また、マルチドーズ型点眼容器に充填される本点眼液の充填量は、例えば、１～２０ｍＬが好ましく、１～１５ｍＬがより好ましく、１～１０ｍＬがさらに好ましく、２．５～１０ｍＬがよりさらに好ましく、５ｍＬが特に好ましい。 In the present invention, a "multi-dose type eye drop container" is an eye drop container provided with a container body and a cap that can be attached to the container body, wherein the cap can be freely opened and resealed. Say things. The multi-dose type eyedrop container usually contains a plurality of doses of eyedrops for use over a certain period of time. In addition, the filling amount of the present eye drop to be filled in a multi-dose type eye drop container is, for example, preferably 1 to 20 mL, more preferably 1 to 15 mL, even more preferably 1 to 10 mL, and even more preferably 2.5 to 10 mL. , 5 mL is particularly preferred.
本発明において、「眼科医薬用製品」とは、本点眼液が点眼容器に充填された眼科医薬用の製品のことをいう。ここで、「眼科医薬用製品」としては、例えば、点眼剤の製品が挙げられる。なお、本発明の「眼科医薬用製品」における各用語の定義は、本点眼液における各用語の定義と同様である。 In the present invention, the term "ophthalmic medicinal product" refers to an ophthalmic medicinal product in which the eye drop container is filled with the ophthalmic solution. Here, the "ophthalmic medicinal products" include, for example, eye drops products. The definition of each term in the "ophthalmic medicinal product" of the present invention is the same as the definition of each term in this ophthalmic solution.
本点眼液は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、「ドライアイの予防および／または治療」に使用することができる。 The ophthalmic solution contains diquafosol or a salt thereof as an active ingredient and can be used for "prevention and/or treatment of dry eye".
ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎（ＫＣＳ：Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）はドライアイに含まれる。また、本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。 Dry eye is defined as "a chronic disease of the lacrimal and keratoconjunctival epithelium caused by various factors, accompanied by ocular discomfort and visual abnormalities", and keratoconjunctivitis sicca (KCS: Keratoconjunctivitis sicca) is included in dry eye. . In addition, in the present invention, the occurrence of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses is also included in dry eye.
ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。 Dry eye symptoms include subjective symptoms such as dry eyes, eye discomfort, eye fatigue, dullness, photophobia, eye pain, and blurred vision, as well as objective symptoms such as hyperemia and corneal and conjunctival epithelial disorders. Observations are also included.
ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群；先天性無涙腺症；サルコイドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ Ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ）；眼類天疱瘡；スティーブンス・ジョンソン症候群；トラコーマなどを原因とする涙器閉塞；糖尿病；角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（－ａｓｓｉｓｔｅｄ） ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下；ｍｅｉｂｏｍ腺機能不全；眼瞼炎などを原因とする油層減少；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；胚細胞からのムチン分泌低下；ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌｓ）作業などがその原因であると報告されている。 The etiology of dry eye is largely unknown, but Sjögren's syndrome; congenital alacrima; sarcoidosis; bone marrow transplantation Graft Versus Host Disease (GVHD); ocular pemphigoid; Stevens-Johnson syndrome lacrimal obstruction caused by trachoma, etc.; diabetes; decreased reflex secretion caused by corneal refractive surgery (LASIK: Laser (-assisted) in situ keratomileusis), etc.; meibom gland dysfunction; caused by blepharitis, etc. eye blink failure or eyelid closure failure caused by exophthalmos, rabbit eyes, etc.; decreased secretion of mucin from embryonic cells; and VDT (Visual Display Terminals) operation.
本発明において、「ドライアイの予防および／または治療」とは、ドライアイに伴う病的症状および／または所見を予防および／または治療もしくは改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の予防および／または治療もしくは改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの予防および／または治療もしくは改善も含まれる。また、「ドライアイの予防および／または治療」には、ソフトコンタクトレンズ装用眼における涙液層の安定性の向上によってドライアイ症状を予防および／または治療もしくは改善せしめることも含まれる。なお、ドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善には、ドライアイ患者がソフトコンタクトレンズ装用することで悪化するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善、ソフトコンタクトレンズ装用そのものにより発生するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善をも意味する。 In the present invention, "prevention and/or treatment of dry eye" is defined as prevention and/or treatment or amelioration of pathological symptoms and/or findings associated with dry eye. , eye discomfort, eye fatigue, dullness, photophobia, eye pain, blurred vision (blurred vision), and/or prevention and/or treatment or improvement of subjective symptoms. Prevention and/or treatment or amelioration of conjunctival epithelial disorders and the like are also included. "Dry eye prevention and/or treatment" also includes prevention and/or treatment or amelioration of dry eye symptoms by improving the stability of the tear film in soft contact lens wearing eyes. For the prevention and/or treatment or improvement of dry eye symptoms, the prevention and/or treatment or improvement of dry eye symptoms exacerbated by wearing soft contact lenses in dry eye patients, or by wearing soft contact lenses themselves It also means the prevention and/or treatment or amelioration of dry eye symptoms that have developed.
本点眼液の用法は、剤形、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤形として点眼剤を選択した場合には、１日１～１０回、好ましくは１日２～８回、より好ましくは１日３～６回に分けて眼局所に投与することができる。 The dosage of this ophthalmic solution can be changed as appropriate depending on the dosage form, severity of symptoms of the patient to be administered, age, weight, judgment of the doctor, etc. can be administered topically to the eye in divided doses 1 to 10 times a day, preferably 2 to 8 times a day, more preferably 3 to 6 times a day.
本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ用として、ソフトコンタクトレンズ装着時にも使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズまたはシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズなどが挙げられる。 This ophthalmic solution is for soft contact lenses and can be used even when wearing soft contact lenses. Soft contact lenses include, for example, contact lenses containing hydroxyethyl methacrylate as a main component, silicone hydrogel contact lenses, and the like.
本点眼液の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に制限されるものでなく、また、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの現在市販されているまたは将来市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。 The type of soft contact lens to which the present ophthalmic solution is applied is not particularly limited, and it does not matter whether it is ionic or nonionic, hydrous or non-hydrous. For example, it is applicable to all soft contact lenses that are currently or will be marketed in the future, such as daily disposable lenses, weekly disposable lenses, biweekly disposable lenses, etc., as well as repeatedly used lenses.
本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ジクアホソルまたはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の安定化方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の安定化方法にも適用される。 One aspect of the present invention is a method for stabilizing an aqueous ophthalmic solution, which comprises adding diquafosol or a salt thereof to an aqueous ophthalmic solution containing a silver salt and an ionic tonicity agent. The above detailed description of the aqueous eye drop of the present invention also applies to the method for stabilizing the aqueous eye drop of the present invention.
本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ジクアホソルまたはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の白濁化を抑制する方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の白濁化を抑制する方法にも適用される。 One aspect of the present invention is a method for suppressing clouding of an aqueous ophthalmic solution, which comprises adding diquafosol or a salt thereof to an aqueous ophthalmic solution containing a silver salt and an ionic isotonizing agent. The above detailed description of the aqueous eye drop of the present invention also applies to the method of suppressing clouding of the aqueous eye drop of the present invention.
本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ジクアホソルまたはその塩を添加することを特徴とする、銀塩の安定化方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の銀塩の安定化方法にも適用される。 One aspect of the present invention is a method for stabilizing a silver salt, which comprises adding diquafosol or a salt thereof to an aqueous ophthalmic solution containing a silver salt and an ionic tonicity agent. The detailed description of the aqueous ophthalmic solution of the present invention also applies to the silver salt stabilization method of the present invention.
本発明において、水性点眼液の安定化とは、水性点眼液が安定化されていることをいい、具体的には、後述の実施例でも示されるように、（１）水性点眼液の白濁化が抑制されていること、および／または（２）水性点眼液に含まれる銀塩が安定化されていることをいうが、好ましくは、（１）水性点眼液の白濁化が抑制されていること、かつ（２）水性点眼液に含まれる銀塩が安定化されていることをいう。 In the present invention, the stabilization of the aqueous ophthalmic solution means that the aqueous ophthalmic solution is stabilized. Specifically, as shown in the examples below, (1) the aqueous ophthalmic solution becomes cloudy. and/or (2) stabilizing the silver salt contained in the aqueous ophthalmic solution, preferably (1) suppressing clouding of the aqueous ophthalmic solution. and (2) the silver salt contained in the aqueous ophthalmic solution is stabilized.
以下に、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。 The present invention will be described in detail below with reference to test examples and formulation examples, but these examples are provided for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
［試験例１］
（試料調製）
試料１：表１に示す処方表に従い、試料１を調製した。すなわち、硝酸銀３．２ｍｇおよび塩化ナトリウム４．５ｇを水に溶解して１０００ｍＬとし試料１を調製した。
[Test Example 1]
(Sample preparation)
Sample 1: Sample 1 was prepared according to the recipe shown in Table 1. That is, sample 1 was prepared by dissolving 3.2 mg of silver nitrate and 4.5 g of sodium chloride in water to make 1000 mL.
試料２～４：試料１と同様にして、表１に示す処方表に従い、試料２～４を調製した。 Samples 2 to 4: Samples 2 to 4 were prepared in the same manner as Sample 1, according to the recipe shown in Table 1.
なお、ｐＨ調節剤が含まれる試料はｐＨ７．５となるようにｐＨを調整し、ｐＨ調節剤が含まれない処方はｐＨを成り行きとした。 The pH of the sample containing the pH adjuster was adjusted to pH 7.5, and the pH of the formulation not containing the pH adjuster was taken as normal.
（試験方法）
試料１～４について、調製直後の溶液中の析出物の有無を目視で確認した。
(Test method)
For Samples 1 to 4, the presence or absence of precipitates in the solution immediately after preparation was visually confirmed.
また、試料１～４について、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ：Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ
Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）製点眼容器に５ｍＬを充填し、１か月間遮光冷所下で保管した。保存後の試料をポリプロピレン製遠沈管に全量を回収し、遠心分離機を用いて１５，０００ｒｐｍで３０分間の遠心処理を行った。その後、試料上清の銀イオン含有量を高周波誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ－ＡＥＳ：Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ａｔｏｍｉｃ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いて定量し、各試料中の銀イオン溶解濃度を測定した。
In addition, for samples 1 to 4, low density polyethylene (LDPE: Low Density
A Polyethylene eye drop container was filled with 5 mL and stored in a dark and cool place for 1 month. The entire sample after storage was collected in a polypropylene centrifuge tube, and centrifuged at 15,000 rpm for 30 minutes using a centrifuge. The silver ion content of the sample supernatant was then quantified using Inductively Coupled Plasma Atomic Emission Spectroscopy (ICP-AES) to determine the dissolved silver ion concentration in each sample.
（試験結果）
調製直後の溶液中の析出物の有無を目視で確認した結果を表２に示す。
(Test results)
Table 2 shows the results of visually confirming the presence or absence of precipitates in the solution immediately after preparation.
試料中の銀イオン溶解濃度（ｐｐｂ）を表３に示す。 Table 3 shows the dissolved silver ion concentrations (ppb) in the samples.
表２から明らかなように、硝酸銀および塩化ナトリウムを含有する試料には白濁が認められた。さらに、ＥＤＴＡまたはリン酸水素ナトリウムを含有していても白濁は認められた。一方、硝酸銀および塩化ナトリウムを含有する試料にジクアホソルナトリウムを添加したところ、白濁は認められなかった。すなわち、驚くべきことに、硝酸銀および塩化ナトリウムによって生じる白濁をジクアホソルナトリウム自身が抑制することが見いだされた。 As is clear from Table 2, cloudiness was observed in the samples containing silver nitrate and sodium chloride. Furthermore, cloudiness was observed even when EDTA or sodium hydrogen phosphate was contained. On the other hand, when diquafosol sodium was added to a sample containing silver nitrate and sodium chloride, no white turbidity was observed. That is, it was surprisingly found that diquafosol sodium itself suppresses cloudiness caused by silver nitrate and sodium chloride.
また、表３から明らかなように、銀イオンの溶解度に差異が認められた。すなわち、硝酸銀および塩化ナトリウムを含有する試料にジクアホソルナトリウムを添加したところ（試料４）、試料１～３と比較して高い銀イオンが溶解していることが認められた。 Moreover, as is clear from Table 3, a difference was observed in the solubility of silver ions. That is, when diquafosol sodium was added to a sample containing silver nitrate and sodium chloride (sample 4), a higher amount of silver ions was found to be dissolved compared to samples 1-3.
以上より、ジクアホソルナトリウム自身が硝酸銀および塩化ナトリウムによって生じる白濁を抑制するとともに、添加された銀塩を安定化させることが示された。 From the above, it was shown that diquafosol sodium itself suppresses cloudiness caused by silver nitrate and sodium chloride and stabilizes the added silver salt.
［製剤例］
以下に製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。
[Formulation example]
The present invention will be described in more detail with reference to formulation examples below, but the present invention is not limited only to these formulation examples. In addition, in the formulation examples below, the amount of each component is the content in 100 mL of the formulation.
（製剤例１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 1: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.1-0.5 g
Sodium chloride 0.01-1 g
Potassium chloride 0.01-1 g
Sodium edetate hydrate 0.0001-0.1 g
Silver nitrate 0.00001-0.01g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount The eye drops can be prepared by adding the above ingredients to sterile purified water, sufficiently stirring them, and adjusting the pH.
（製剤例２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 2: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.1-0.5 g
Sodium chloride 0.01-1 g
Potassium chloride 0.01-1 g
Silver nitrate 0.00001-0.01g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount The eye drops can be prepared by adding the above ingredients to sterile purified water, sufficiently stirring them, and adjusting the pH.
（製剤例３：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 3: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.1-0.5g
Sodium chloride 0.01-1 g
Silver nitrate 0.00001-0.01g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount The eye drops can be prepared by adding the above ingredients to sterile purified water, sufficiently stirring them, and adjusting the pH.
（製剤例４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 4: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.1-0.5 g
Potassium chloride 0.01-1 g
Silver nitrate 0.00001-0.01g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
（製剤例５：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 5: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.01-0.5g
Sodium chloride 0.01-1 g
Sodium edetate hydrate 0.0001-0.1g
Polyvinylpyrrolidone K90 0.0001-10g
Silver nitrate 0.00000001-1g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
（製剤例６：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 6: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.01-0.5 g
Sodium chloride 0.01-1 g
Sodium edetate hydrate 0.0001-0.1g
Polyvinylpyrrolidone K60 0.0001-10g
Silver nitrate 0.00000001-1 g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
（製剤例７：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 7: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.01-0.5 g
Sodium chloride 0.01-1 g
Sodium edetate hydrate 0.0001-0.1g
Polyvinylpyrrolidone K30 0.0001-10g
Silver nitrate 0.00000001-1 g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
（製剤例８：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 8: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.01-0.5 g
Sodium chloride 0.01-1 g
Polyvinylpyrrolidone K90 0.0001-10g
Silver nitrate 0.00000001-1g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
（製剤例９：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 9: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.01-0.5 g
Sodium chloride 0.01-1 g
Polyvinylpyrrolidone K60 0.0001-10g
Silver nitrate 0.00000001-1 g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
（製剤例１０：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 10: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.01-0.5g
Sodium chloride 0.01-1 g
Polyvinylpyrrolidone K30 0.0001-10g
Silver nitrate 0.00000001-1 g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
（製剤例１１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
クエン酸水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 11: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.01-0.5 g
Sodium chloride 0.01-1 g
Citric acid hydrate 0.0001-0.1 g
Polyvinylpyrrolidone K90 0.0001-10g
Silver nitrate 0.00000001-1g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
（製剤例１２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
クエン酸水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 12: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.01-0.5g
Sodium chloride 0.01-1 g
Citric acid hydrate 0.0001-0.1 g
Polyvinylpyrrolidone K60 0.0001-10g
Silver nitrate 0.00000001-1g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
（製剤例１３：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
クエン酸水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Formulation Example 13: eye drops (3% (w/v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.01-0.5 g
Sodium chloride 0.01-1 g
Citric acid hydrate 0.0001-0.1 g
Polyvinylpyrrolidone K30 0.0001-10g
Silver nitrate 0.00000001-1g
pH adjuster Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Diquafosol sodium and other ingredients are added to sterilized purified water, and the above eye drops can be prepared by sufficiently mixing them.
本発明は、銀塩とイオン性等張化剤とを含有する水性点眼液において、白濁の発生を抑制するとともに、水性点眼液中に含有される銀塩を安定化させ、安定なジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液を提供することができる。 The present invention provides an aqueous ophthalmic solution containing a silver salt and an ionic isotonizing agent that suppresses the occurrence of white turbidity, stabilizes the silver salt contained in the aqueous ophthalmic solution, and stabilizes diquafosol or its Aqueous eye drops containing salts can be provided.
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