JP2022186932A - Ｎｔｃｐ阻害剤によるアテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変およびｎｒｌｐ３インフラマソーム関連疾患の治療 - Google Patents

Abstract

【課題】ＮＴＣＰ阻害剤によるアテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変およびＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療の提供。【解決手段】本発明は、アテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変、またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の新規治療法に関する。対象における原発性胆汁性肝硬変、アテローム性動脈硬化、またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法における使用のためのＮａ＋－タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）の阻害剤。【選択図】図１

Description

本発明は、アテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変、またはＮＲＬＰ３インフラマ
ソーム関連疾患の新規治療法に関する。特に、本発明は、前記疾患の治療のための、ＮＴ
ＣＰ阻害剤、好ましくはプレＳ１ペプチド阻害剤、およびそれを含む組成物を提供する。
ＮＴＣＰ阻害剤、好ましくはプレＳ１ペプチド阻害剤による前記疾患の治療方法も提供さ
れる。

［アテローム性動脈硬化］
動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤとしても知られている粥状動脈硬化は、白血球、特
にマクロファージの浸潤および蓄積、およびその後の内膜の増殖およびプラークの出現に
関連する疾患である。

粥状動脈硬化は、動脈の内膜における低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の蓄積によって
開始され、ＬＤＬコレステロールの上昇は、心臓血管疾患の主要な危険因子である。ＨＭ
ＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）は、血漿ＬＤＬコレステロール値を低下させ、
主要な血管事象および心臓血管死の発生率を低下させるために広く使用されている。スタ
チンに加えて、過去数十年間にわたる研究により、コレステロールホメオスタシスに影響
を与える多くの薬物の開発がもたらされた。例えば、エゼチミブは、コレステロール吸収
に重要な役割を果たす腸の刷子縁膜上のタンパク質であるニーマン・ピック病Ｃ１様１（
ＮＰＣ１Ｌ１）の作用を阻害する。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、コレステロール吸収なら
びに胆汁酸再吸収を阻害する。一方、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール値
は疾患リスクと逆相関し、ＨＤＬは逆コレステロール輸送を媒介し、抗酸化活性を示す。
ＨＤＬコレステロール値を上昇させるか、またはＨＤＬ機能を改善しようと試みた薬物療
法が研究されてきたが、これまでのところ成功は限られている（Shih et al., 2013）。

治療選択肢の利用可能性にもかかわらず、粥状動脈硬化の治療には未だ満たされていな
い医療ニーズが存在する。特に進行した症候性の粥状動脈硬化の患者における既存のプラ
ーク負荷の減少は未解決の問題である。

［原発性胆汁性肝硬変］
原発性胆汁性肝硬変は原発性胆道炎（ＰＢＣ）としても知られており、原因不明の慢性
胆汁うっ滞性肝疾患である。門脈および門脈周囲炎症による進行性胆管損傷は、進行性線
維症および最終的には肝硬変をもたらすことがある。今日までの証拠は、免疫学的および
遺伝的要因がこの疾患において役割を果たすことを示唆している。罹患した個体は、典型
的には、血清肝生化学的変数の無症候の上昇を伴う中年女性である。初期症状での疲労、
掻痒、または説明できない高脂血症が原発性胆汁性肝硬変の診断を示唆することもある。

現在の証拠は、免疫媒介疾患である原発性胆汁性肝硬変の概念を支持する。細胞性およ
び体液性の異常はいずれも指摘されている。門脈および門脈周囲の領域におけるＴリンパ
球の免疫組織化学的染色は、ＣＤ４陽性Ｔ細胞およびＣＤ８陽性Ｔ細胞を示す。さらに、
異常なサプレッサーＴ細胞活性が、患者の無症候性の第一度近親者で報告されている。上
皮細胞損傷の領域で発現される細胞内接着分子（例えば、ＩＣＡＭ－１）も、原発性胆汁
性肝硬変の病因に関与することがある（Talwalkar & Lindor、2003）。インターロイキン
－１β（ＩＬ－１β）が、改変された免疫機能および線維症に寄与することによってＰＢ
Ｃの病因に役割を果たすことも観察されている（Mueller et al, 1995）。

ＰＢＣの現在承認されている唯一の治療法は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＳＡ）お
よびオベチコール酸（ＯＣＡ）による胆汁酸療法である。ＰＢＣにおける両方の薬物の作
用機序は、ＦＸＲおよびＴＧＦＲ－５を活性化する能力と関連しており、したがって抗炎
症効果の発揮につながる。ＵＤＣＡは１９９７年にＰＢＣの治療のためにＦＤＡによる承
認を受けた。しかし、ＵＤＣＡで治療された患者の約４０％は十分な生化学的応答を達成
していない。

最近承認されたＯＣＡについては、重要な試験に参加した患者の９０％が、ベースライ
ンの正常総ビリルビン（ＴＢ）および正常アルブミンの値を有する早期ＰＢＣを有したが
、試験に参加した患者の大半はＵＤＣＡで治療を受けている。主要エンドポイントは、ア
ルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびＴＢの両方の減少として予め指定されていたが、
登録集団の性質のため、主要エンドポイントはＡＬＰ単独で決められた。１２か月の第３
相臨床試験では、偽薬群の１０％の患者と比較して、ＯＣＡ滴定群では合計４６％、ＯＣ
Ａ１０ｍｇ群では４７％の患者が主要エンドポイント（主にＡＬＰの減少による）を達成
した。

したがって、ＰＢＣの治療において、特に進行した疾患を有する患者のための、著しい
医療ニーズが存在する。

［ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患およびＮＡＳＨ］
インフラマソームは、ヌクレオチド結合ドメインおよびロイシンリッチリピート含有タ
ンパク質（ＮＬＲ）またはＡＩＭ２、アダプタータンパク質ＡＳＣ、およびカスパーゼ－
１からなるサイトゾル多量体タンパク質複合体である。それは、病原体および炎症に対す
る宿主防御において重要な役割を果たす（Davis et al., 2011; Martinon et al., 2006
）。インフラマソームの活性化は、２型糖尿病、粥状動脈硬化、痛風、およびアルツハイ
マー病を含むいくつかの炎症性障害の病因に関与している。特に、蓄積されたデータは、
２型糖尿病が炎症性疾患であることを強く示している。マクロファージおよび他の免疫細
胞の慢性カロリー過剰による流入およびその後の増幅された炎症促進性環境は、Ｂ細胞障
害およびインスリン抵抗性において重要な役割を果たす。臨床的に、上昇した循環ＩＬ－
１βは、ヒトにおける２型糖尿病の発症の危険因子である。マウスモデルおよびヒト臨床
試験は、ＩＬ－１βの拮抗作用が２型糖尿病の有望な治療法であることを示唆している（
Schroder, etal., 2010; Guo et al., 2016）。

胆汁酸は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）などのいくつかの核内受容体に結合して
活性化することがよく知られている。ＦＸＲは、肝臓および腸において高度に発現され、
胆汁酸、脂質およびグルコース代謝に関与する特定の標的遺伝子の転写を調節する。最近
の研究は、胆汁酸がＧタンパク質共役受容体ＴＧＲ５（またはＧタンパク質共役胆汁酸受
容体１）のリガンドとしても働くことを明らかにした。ＴＧＲ５は、様々な組織および細
胞型で発現され、胆嚢、腸、胎盤および脾臓における発現が比較的高い。以前のインビト
ロ研究は、ＴＧＲ５の活性化が、炎症誘発性サイトカイン産生および単球／マクロファー
ジの貪食作用を抑制することを示した。インビボ研究は、ＴＧＲ５の免疫抑制特性が、組
織浸潤および免疫細胞の活性化がそれらの開始および発生の特徴である、粥状動脈硬化お
よび糖尿病などの代謝性疾患における保護的役割も含むことを示した。非アルコール性脂
肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療において、ＦＸＲおよびＴＧＲ５のシグナル伝達の抗炎症お
よび抗線維化の特性を首尾よく使用することができる。

本発明は、患者における原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療方法に使用するためのＮ
ＴＣＰ阻害剤を提供する。また、有効量のＮＴＣＰ阻害剤をそれを必要とする患者に提供
することによる、患者における原発性胆汁性肝硬変の治療方法も提供される。ＮＴＣＰ阻
害剤の投与は、生化学的パラメーターの正常化および炎症および線維化の進行の減少を含
む、原発性胆汁性肝硬変の改善をもたらすことが想定される。本発明により使用されるＮ
ＴＣＰ阻害剤は、個別にまたは一緒に、および/または原発性胆汁性肝硬変の治療のため
の他の薬物と組み合わせて患者に投与することができる。

本発明はさらに、患者における粥状動脈硬化の治療方法に使用するためのＮＴＣＰ阻害
剤を提供する。また、有効量のＮＴＣＰ阻害剤をそれを必要とする患者に提供することに
よる、患者における粥状動脈硬化の治療方法も提供される。ＮＴＣＰ阻害剤の投与は、ア
テローム硬化性プラークの減少、再吸収または排除を含む、アテローム性動脈硬化状態の
改善をもたらすことが想定される。本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤は、個別にま
たは一緒に、および／またはアテローム性動脈硬化の治療のための他の薬物と組み合わせ
て患者に投与することができる。

本発明はさらに、患者における他のＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法に
使用するためのＮＴＣＰ阻害剤を提供する。具体的には、２型糖尿病、アテローム性動脈
硬化、痛風、アルツハイマー病およびＮＡＳＨの治療が提供される。また、有効量のＮＴ
ＣＰ阻害剤をそれを必要とする患者に提供することによる、患者における上で定義したＮ
ＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法も提供される。ＮＴＣＰ阻害剤の投与は、
生化学的パラメーターの正常化および疾患進行の改善を含む、ＮＲＬＰ３インフラマソー
ム関連疾患の改善をもたらすことが想定される。本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤
は、個別にまたは一緒に、および／またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療の
ための他の薬物と組み合わせて患者に投与することができる。

一態様において、本発明のＮＴＣＰ阻害剤は、プレＳ１ペプチド阻害剤であってもよく
、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１
５）からなるペプチドを含み、Ｘ_０は任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ、より好ま
しくはＦである。プレＳ１ペプチド阻害剤は、さらにＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１５）のＮ末端に少なくとも４アミノ酸のＮ末端配列を含んでいてもよい。Ｎ末端
配列は、４アミノ酸を超える任意の長さであってもよいが、好ましくは１９アミノ酸を超
えない。Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸は、側鎖にアミノ基を有することが好ま
しい。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１６）を含んでいてもよく、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、任意のアミノ酸で
あり、Ｎ末端において、好ましくはＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）に直
接結合している。好ましくは、Ｘ_１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、Ｘ_２は、
Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、および／ま
たはＸ_３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである。し
たがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）を含んでいてもよく、Ｘ_０は、任意のアミノ酸であり、Ｘ
_１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、Ｘ_２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好まし
くはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、そしてＸ_３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好まし
くはＰまたはＳ、より好ましくはＳである。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、さらにＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）の
Ｎ末端に少なくとも１アミノ酸のＣ末端配列を含んでいてもよい。Ｃ末端配列は、任意の
長さであってもよく、好ましくは９３アミノ酸以下、３５アミノ酸以下、２０アミノ酸以
下、または１０アミノ酸以下であってもよい。プレＳ１ペプチド阻害剤は、Ｃ末端アミノ
酸配列Ｘ_４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を含んでいてもよく、Ｘ_４は、任意
のアミノ酸である。好ましくは、Ｘ_４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より
好ましくはＤである。Ｃ末端配列は、好ましくはＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：１５）に直接結合している。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列Ｎ
ＰＬＧＦＸ_０ＰＸ_４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）を含んでいてもよく、Ｘ_０
は、任意のアミノ酸であり、そしてＸ_４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、よ
り好ましくはＤである。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３ＮＰＬＧＦＸ_０ＰＸ_４ＨＱ
ＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）を含んでいてもよく、Ｘ_０は、任意のアミノ酸であ
り、Ｘ_１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、Ｘ_２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、
好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、Ｘ_３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ま
しくはＰまたはＳ、より好ましくはＳであり、そしてＸ_４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましく
はＤまたはＥ、より好ましくはＤである。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、７～１１９アミノ酸、１５～４７アミノ酸、または１５～
２５アミノ酸の任意の長さであってもよい。プレＳ１ペプチド阻害剤は、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３
、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、
３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５
０、５５、６０、６５、７０、７４、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、などの
アミノ酸長であってもよい。

プレＳ１ペプチド阻害剤に含まれるアミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：１５）は、標準的なプレＳペプチドナンバリングによれば、ＨＢＶウイルスのプレＳ
１ペプチドのアミノ酸位置９～１５と一致する。上記アミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）およびＸ_４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）は、ＨＢ
ＶウイルスのプレＳ１ペプチドの、それぞれ、アミノ酸位置４～８と１６～２１と一致す
る。

したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチド、または
その機能的断片を含んでいてもよい。断片の機能性は、例えば、ＮＴＣＰに結合する能力
、ＮＴＣＰを阻害する能力、またはＮＴＣＰ活性を低下させる能力に基づいて評価するこ
とができる。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、標準的なプレＳペプチドナンバリングによれば、ＨＢＶウ
イルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５を含んでいてもよい。あるいは
、プレＳ１ペプチド阻害剤は、さらにプレＳ１ペプチドのアミノ酸４～８、３～８、２～
８、および／またはＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸１６、１６～１７、１
６～１８、１６～１９、１６～２０、または１６～を含んでいてもよい。プレＳ１ペプチ
ド阻害剤は、ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸２～４８または２～２１を含
んでいてもよく、またはそれからなるものであってもよい。また、また、上記の配列のい
ずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％
、９０％、または９５％の配列同一性を有するプレＳ１ペプチド阻害剤が考えられる。

ＨＢＶウイルスは、任意のＨＢＶウイルスであってもよく、例えばＨＢＶ株α１、ＨＢ
Ｖ株ＬＳＨ、ウッドチャックＨＢＶ、ウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭＨＢＶ）、オランウ
ータンＨＢＶ、チンパンジーＨＢＶ、ゴリラＨＢＶ、ヒトＨＢＶ、ＨＢＶサブタイプＡＤ
、ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ、ＡＲまたはＡＹＷ、またはＨＢＶ遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ
、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨであってもよい。

代表的なプレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶプレＳ１共通配列の２位と４８位の間のア
ミノ酸配列
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、または
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｃ配列の２位と４８位の間のアミノ酸配列
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＱＶＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、または
４６位のアミノ酸置換（Ｇｌｎ（Ｑ）→Ｌｙｓ（Ｋ））を有するＨＢＶプレＳ１遺伝子型
Ｃ配列の２位と４８位の間のアミノ酸配列
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、または
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｄ配列の２位と４８位の間のアミノ酸配列
ＧＱＮＬ ＳＴＳＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＴＡＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＴ ＷＰＤＡＮ ＫＶＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
を含む。

また、長さが少なくとも１５アミノ酸の上記アミノ酸配列の断片、ならびに上記の代表
的配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０
％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列も考えられ、プレＳ１ペプチド
阻害剤の活性は維持される。活性は、ＮＴＣＰ結合、ＮＴＣＰ阻害、ＮＴＣＰ活性の低下
のいずれかを含む。また、活性は、ＮＴＣＰへのＨＢＶの結合の防止または低減であって
もよい。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、Ｎ末端またはその周辺において１つ以上の疎水性部分によ
って修飾されてもよい。疎水性部分修飾は、アシル化、例えば、ミリストイルまたはステ
アロイルによるアシル化、によって行うことができる。

好ましいプレＳ１ペプチド阻害剤は、ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ
ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：１３）のアミノ酸配列を有し、ペプチドは、ミリストイルによってＮ末端が修
飾されている。

好ましいプレＳ１ペプチド阻害剤は、以下の化学式を有するミルクルデックス（Ｍｙｒ
ｃｌｕｄｅｘ）Ｂである。
Ｎ－ミリストイル－グリシル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ
－セリル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－ロイシ
ル－グリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アス
パルチル－Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－グルタミニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－
プロリル－Ｌ－アラニル－Ｌ－フェニルアラニル－グリシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アスパ
ラギニル－Ｌ－セリル－Ｌ-アスパラギニル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－
アスパルチル－Ｌ－トリプトファニル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－
アスパラギニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－リシル－Ｌ－アスパルチル－
Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－トリプトファニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－グルタミル－Ｌ－アラニル
－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－グリシンアミド、酢酸塩

プレＳ１ペプチド阻害剤は、ペプチド形態の分解を保護するために、Ｃ末端または他の
場所でさらに修飾されていてもよい。この目的のために使用することができる代表的な保
護部分は、Ｄ－アミノ酸、環状アミノ酸、修飾アミノ酸、グリカン、ポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ）などの天然または合成のポリマーである。

本発明のプレＳ１ペプチド阻害剤、特にミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂは
、ＮＴＣＰ部位、すなわち肝細胞におけるプレＳ１ペプチド阻害剤の濃度が約１～１０ｎ
ＭのＫｉと同等以上になるような投与量で患者に投与してもよい。したがって、プレＳ１
ペプチド阻害剤の１日用量は、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～
１５ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ
、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ
、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇ、好
ましくは２ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇであってもよい。また
、プレＳ１ペプチド阻害剤の１日用量は、約０．００１４ｍｇ／ｋｇ体重～約０．７ｍｇ
／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１４ｍｇ／ｋｇ体重～約０．２８ｍｇ／ｋｇ体重（１ｍ
ｇ～２０ｍｇ）であってもよい。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、１２週間、２
４週間、３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間
、１．４年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．９年間、または
２．０年間、または３年間、または４年間以上投与されてもよい。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮などの任意の適
切な経路によって、吸入または座薬によって、好ましくは静脈内または皮下に投与されて
もよい。

別の態様では、ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰの産生および／または機能を予防または低
減するプレＳ１ペプチド阻害剤以外の化合物または薬剤であってもよい。

本発明のＮＴＣＰ阻害剤は、個別にまたは一緒に投与されてもよい。特に、上記のプレ
Ｓ１ペプチド阻害剤は、別のＮＴＣＰ阻害剤と共に投与されてもよい。２つ以上のＮＴＣ
Ｐ阻害剤は、同時に／付随して投与されてもよい。この投与予定によれば、２つ以上のＮ
ＴＣＰ阻害剤の投与は適時に重複する。２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤の投与期間は、同一で
あっても本質的に同一であってもよい。例えば、プレＳ１ペプチド阻害剤および別のＮＴ
ＣＰ阻害剤は、少なくとも１つのサイクル、または１つ以上のサイクル（２、３、４、５
、６、７、８、９または１０サイクルなど）を含むコースで投与されてもよい。１サイク
ルの期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間以上で
あってもよい。１サイクルの期間は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、または１２週間であってもよい。１コースの期間は、１２週間、２４週間、
３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間、１．４
年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．９年間、または２．０年
間、または３．０年間、または４．０年間であってもよい。例えば、プレＳ１ペプチド阻
害剤ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂの２４週間コースは、別のＮＴＣＰ阻害
剤の２４週間コースと同時に投与されてもよい。この投与計画では、ミルクルデックス（
Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂは、毎日投与されてもよく、別のＮＴＣＰ阻止剤は、毎週投与さ
れてもよい。この投与計画では、プレＳ１ペプチド阻害剤と別のＮＴＣＰ阻害剤は、同時
に、例えば本質的に同じ時間にまたは単一の組成物で投与されてもよい。

プレＳ１ペプチド阻害剤およびさらなるＮＴＣＰ阻害剤は、成分の種類に応じて、様々
な送達経路によって患者に投与されてもよい。投与経路には、局所的に、経腸経路（例え
ば、経口および直腸）、非経口経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内）が含まれ
る。好ましくは、プレＳ１ペプチド阻害剤は、皮下に送達される。

本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤は、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュ
バントを含む医薬組成物中にあってもよい。

本発明は主にヒトの治療を目的としているが、任意の哺乳動物の治療も含まれる。

胆汁酸は、ＮＬＲＰ３インフラマソームが媒介するＩＬ－１βの分泌を抑制する。（Ａ）リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激された骨髄由来のマクロファージ（ＢＭＤＭ）を指示された５０ｍＭの胆汁酸（ＢＡ）で処理し、次いでニゲリシンで４５分間刺激した。ＩＬ－１βの放出について上清をＥＬＩＳＡにより分析した。（Ｂ）および（Ｃ）ＬＰＳで刺激されたＢＭＤＭを異なる用量のＴＬＣＡで処理し、次いでニゲリシンで４５分間刺激した。ＩＬ－１β（Ｂ）およびＩＬ－１８（Ｃ）の放出について上清をＥＬＩＳＡにより分析した。Guoet al., 2016より。 胆汁酸種は、ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂによって差次的に影響される。 ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂに応答したＴＬＣＡ上昇。

本発明は、部分的には、ＮＴＣＰ阻害剤の投与が、血液胆汁酸レベルの上昇およびＦＸ
ＲおよびＴＧＲ－５によって媒介される免疫調節シグナル伝達の増加につながるという知
見に基づいている。ＦＸＲおよびＴＧＲ－５を通じた胆汁酸媒介シグナル伝達は、胆汁酸
合成および腸肝再循環だけでなく、脂質、グルコースおよびエネルギーの恒常性も調節す
るいくつかの代謝経路を調節する。さらに、ＦＸＲおよびＴＧＲ５のアゴニストは、抗炎
症性および抗線維性の特性を示し、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むいくつ
かの肝臓および代謝性の疾患の治療のためのこれらの薬剤を興味深い候補にしている。特
に、Guo et al.,2016は、異なる胆汁酸が、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害を介して炎
症および代謝障害を制御することを実証している。著者らが試験したすべての胆汁酸は、
そのような特性を示すが、リトコール酸（ＬＣＡ）およびそのタウリン結合体のタウロリ
トコール酸（ＴＬＣＡ）が特に有効であった。例えば、マクロファージにおける炎症促進
性サイトカインＩＬ－１β形成の阻害は、ＬＣＡおよびＴＬＣＡで最も顕著であった（図
１）。胆汁酸媒介ＴＧＲ５シグナル伝達は、ＮＲＬＰ３インフラマソームのユビキチン化
、およびアデニル酸シクラーゼおよびプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）に依存する経路を
介した阻害を誘導するという、本発明者によって提供された強力な証拠もある。

アミノ酸配列ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮ
Ｐ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）を有す
るＮＴＣＰ阻害ペプチドであるミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂを用いて完了
したヒトの臨床試験は、血中胆汁酸レベルの有意な上昇（図２）、および、特に、ＴＬＣ
Ａレベルの上昇（図３）を誘導した。治療に付随する胆汁酸の上昇に関連する副作用はな
かった。したがって、本発明のＮＴＣＰ阻害剤を用いたヒト患者の治療は、ＴＧＲ５シグ
ナル伝達および抗炎症性の増加、抗線維性および他の有益な効果を導き、結果として、臨
床的有用性および本出願に開示される障害のための疾患修飾をもたらすことが期待される
。

さらに、ＰＢＣおよび原発性硬化性胆管炎などの胆汁うっ滞性障害において、肝細胞の
損傷は、肝臓細胞中の胆汁酸の蓄積と部分的に関連している可能性がある。胆汁酸の肝臓
再摂取の遮断は、細胞内胆汁酸濃度を低下させ、肝細胞の負荷を軽くし、したがって肝機
能を改善する。

本発明は、さらに、部分的には、Ｎａ＋－タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣ
Ｐ）の阻害薬を用いたアテローム性動脈硬化の治療が、アテローム硬化性プラークの減少
、再吸収または排除をもたらすという予期されていなかった知見に基づいている。ＰＢＣ
患者は、高ＬＤＬレベルを有することが知られているが、アテローム性動脈硬化の証拠は
不足している。上昇した胆汁酸がアテローム硬化性障害を減少させる機構は、複雑であり
、逆コレステロール輸送の活性化、それぞれの遺伝子の誘導、胆汁酸の直接洗剤機能を含
む。ＮＴＣＰは、血流から肝臓への結合胆汁酸の再取り込みの５０％以上を担うので、Ｎ
ＴＣＰ遮断は、ヒトおよび実験動物で観察されるように、血液中の胆汁酸レベルの上昇を
もたらす。上記のように、ＮＴＣＰ阻止剤ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂを
用いたヒト臨床試験において、本発明者は上昇した胆汁酸濃度を測定したが、この上昇に
関連する副作用はなかった。したがって、ＮＴＣＰ阻害剤を用いた治療は、血流中の胆汁
酸レベルの上昇を臨床的に抑制し、その結果、上昇した胆汁酸濃度に付随する抗アテロー
ム硬化性の効果をもたらす可能性がある。

したがって、本発明は、患者における、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、痛風、ア
ルツハイマー病およびＮＡＳＨを含む、アテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変（Ｐ
ＢＣ）、ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法に使用されるＮＴＣＰ阻害剤を
提供する。また、有効量のＮＴＣＰ阻害剤をそれを必要とする患者に投与することによる
、患者における上記疾患の治療方法も提供される。ＮＴＣＰ阻害剤の投与は、疾患症状の
改善、寛解または放散、および疾患の有効な治療につながることが想定される。

［ＮＴＣＰ］
ナトリウム／胆汁酸共輸送体は、ナトリウム／Ｎａ＋－タウロコール酸共輸送ポリペプ
チド（ＮＴＣＰ）としても知られており、ヒトにおいてＳＬＣ１０Ａ１（溶質輸送体ファ
ミリー１０メンバー１）遺伝子によってコードされるタンパク質である。

ナトリウム／胆汁酸共輸送体は、胆汁酸の腸肝循環に関与する内在性膜糖タンパク質で
ある。２つの相同輸送体が胆汁酸の再吸収に関与しており、１つは頂端に局在して腸管内
腔、胆管および腎臓から吸収し（ＳＬＣ１０Ａ２）、他方のナトリウム依存性共輸送体は
肝細胞の基底膜において見られる（ＳＬＣ１０Ａ１）。

胆汁形成は肝臓の重要な機能である。胆汁酸塩は胆汁の主成分であり、肝細胞によって
胆汁に分泌され、小腸に運ばれ、そこで脂肪消化を補助する。肝臓では、肝細胞は血漿か
ら胆汁塩を取り込み、進行中の腸肝循環のために（主に胆汁塩輸出ポンプ（ＢＳＥＰ）経
由で）胆汁中に胆汁塩を再び分泌する。肝細胞への胆汁塩の取り込みは、主にＮＴＣＰに
よってナトリウム依存的に起こる。ＮＴＣＰの輸送特性は広範に特徴付けられている。こ
れは、輸送体（ＳＬＣ１０Ａ１）の溶質輸送体ファミリーの起電性メンバーであり、主に
胆汁酸塩および硫酸化化合物を輸送するが、甲状腺ホルモン、薬物および毒素などのさら
なる基質の輸送も媒介することができる。それは、生理学的および病態生理学的な条件下
で高度に制御される。ＮＴＣＰの制御は、肝細胞に対する胆汁塩負荷の変化に対処し、肝
疾患中の細胞障害量の胆汁塩の侵入を防ぐ。

ＮＴＣＰについては、広い範囲の基質を検出することができた。ＮＴＣＰは、非結合胆
汁酸ならびにタウリン結合胆汁酸およびグリシン結合胆汁酸を輸送し、硫酸化胆汁酸も輸
送し、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）とは対照的に、ステロイド硫酸
塩、および甲状腺ホルモンも輸送する。ロスバスタチンおよびミカファンギンのような薬
物も、ＮＴＣＰに親和性を有することが示されている。最近のデータは、ＮＴＣＰの阻害
剤として同定されているＦＤＡ承認の薬物を示している。それらのほとんどは、抗真菌薬
、抗高脂血症薬（シンバスタチン）、抗高血圧薬、抗炎症薬、またはグルココルチコイド
薬である。

ＮＴＣＰを介して肝細胞に輸送される胆汁酸の例は、コール酸、タウリン結合胆汁酸ま
たはグリシン結合胆汁酸およびそれらの塩（タウリンまたはグリシンが結合したジヒドロ
キシ胆汁酸およびトリヒドロキシ胆汁酸）であり、タウロコール酸、グリココール酸、タ
ウロデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、
硫酸化胆汁酸およびそれらの塩などが挙げられる。

いかなる理論または作用様式にも束縛されるものではなく、本出願は、ＮＴＣＰの遮断
が、血中の胆汁酸レベルを上昇させることにより、プラークなどのアテローム硬化性障害
、特に破裂電位が上昇した脆弱なプラークに思いがけなく重大な有利な効果を及ぼすこと
を教示している。コレステロールレベル、特に血液中のＬＤＬレベルを低下させることに
よりアテローム硬化性障害の進行を遅らせることになっていた予防措置に主に焦点を当て
た以前の治療とは対照的に、本発明により提供される治療は、既に存在するアテローム硬
化性障害を標的とし、それらの有意な減少、脱離または完全な排除をもたらす。したがっ
て、この療法は、確立された療法では治療を達成できなかった患者に大きな利益をもたら
す。

［プレＳ１ペプチド阻害剤］
一態様において、患者におけるアテローム性動脈硬化の治療方法に使用されるＮａ＋－
タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）の阻害剤は、プレＳ１ペプチド阻害剤で
ある。プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：１５）を含むペプチド、を含み／からなり、Ｘ_０は任意のアミノ酸、好ましくはＦまた
はＬ、より好ましくはＦである。上記ペプチドは、長さが少なくとも７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２
４、２５アミノ酸であってもよく、またはそれより長くてもよいことが理解される。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＮ末端
に少なくとも４アミノ酸のＮ末端配列をさらに含んでいてもよい。Ｎ末端配列は、４、５
、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１
９アミノ酸からなることができる。Ｎ末端配列は、４～６、４～７、４～８、４～９、４
～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１４、４～１５、４～１６、４～１７、４
～１８、４～１９アミノ酸からなることができる。

Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸は、側鎖にアミノ基を有していてもよい。Ｎ末
端配列の前記少なくとも１つのアミノ酸は、リジン、α－アミノグリシン、α，γ－ジア
ミノ酪酸、オルニチン、α，β－ジアミノプロピオン酸、好ましくはリジンから選択され
る。Ｎ末端配列の前記少なくとも１つのアミノ酸は、Ｎ末端配列のＮ末端に位置していて
もよい。Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸は、１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０または１１アミノ酸であり、またはＮ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸は、
１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９または１～１０アミノ酸であ
る。

Ｎ末端配列は、アミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）を含んで
いてもよく、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、任意のアミノ酸である。好ましくは、アミノ酸配
列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）において、
Ｘ_１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ_２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、お
よび／または、
Ｘ_３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである。

アミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）は、ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＮ末端に直接結合していてもよい。

したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３ＮＰＬＧＦＸ
_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）を含んでいてもよく、
Ｘ_０は、任意のアミノ酸であり、
Ｘ_１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ_２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、お
よび、
Ｘ_３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＣ末端
に少なくとも１アミノ酸のＣ末端配列をさらに含んでいてもよい。

Ｃ末端配列は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４
、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、
２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４
１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４
，５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、
６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８
２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２または９３アミノ酸
からなるものであってもよい。Ｃ末端配列は、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７
、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１４、１～１５、１
～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２１、１～２２、１～２３、１
～２４、１～２５、１～２６、１～２７、１～２８、１～２９、１～３０、１～３１、１
～３２、１～３３、１～３４、または１～３５アミノ酸からなるものであってもよい。

Ｃ末端配列は、アミノ酸配列Ｘ_４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を含んでい
てもよく、Ｘ_４は、任意のアミノ酸である。好ましくは、Ｘ_４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ま
しくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである。

アミノ酸配列Ｘ_４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）は、ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＣ末端に直接結合していてもよい。

したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ_０ＰＸ_４ＨＱＬＤ
Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）を含んでいてもよく、
Ｘ_０は、任意のアミノ酸であり、および、
Ｘ_４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、Ｎ末端とＣ末端の両方の配列を含んでいてもよい。したが
って、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３ＮＰＬＧＦＸ_０ＰＸ_４
ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）を含んでいてもよく、
Ｘ_０は、任意のアミノ酸であり、
Ｘ_１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ_２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、
Ｘ_３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳであり、および
、
Ｘ_４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６
、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、
３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４
３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４，５５、５６
、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、
７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８
４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７
、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１
０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１
１８または１１９アミノ酸、を含む／からなる、ものであってもよい。

また、プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶウィルスのプレＳ１ペプチドまたはその機能
的フラグメントを含んでいてもよい。好ましくは、機能は、ＮＴＣＰへの結合、ＮＴＣＰ
の阻害、またはＮＴＣＰ活性の低下である。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、感染した肝細胞の細胞質においてプレゲノムＲＮＡ転
写物の逆転写を介してそれらのゲノムを複製する、小さなエンベロープＤＮＡウイルスで
ある。それらは、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーに分
類され、哺乳動物（霊長類およびげっ歯類）および鳥類に適応し、急性および持続性の感
染を引き起こす。ＨＢＶ感受性細胞株ＨｅｐａＲＧにおける研究、および初代ヒト肝細胞
（ＰＨＨ）および初代ツパイ属ベランゲリ（Ｔｕｐａｉａ ｂｅｌａｎｇｅｒｉ）肝細胞
に基づく系における研究から、３つのウイルスエンベロープタンパク質のうちの２つにお
ける異なるサブドメインにウイルス感染性を割り当てることができることが明らかになっ
た。３つのＨＢＶエンベロープタンパク質は、Ｌ（大）、Ｍ（中）およびＳ（小）と呼ば
れる。それらは、小胞体（ＥＲ）由来の脂質二重層中に包埋されたタンパク質性の外側ウ
イルス殻を形成する。それらのコードｍＲＮＡは、単一のオープンリーディングフレーム
に由来する。それらの３つの開始コドンは、一致しているので、脂質二重層中の４つの推
定膜貫通へリックス（ＴＭドメイン）を介してタンパク質を固定するＣ末端２２６アミノ
酸長のＳドメインを共有する。Ｓタンパク質は、粒子形成を促進し、それによってウイル
スの集合において重要な機能を果たす。さらに、Ｓドメインは、ウイルス侵入に関与する
ことが示されている。ＳドメインのＮ末端に連結されたＭおよびＬタンパク質は、２つの
親水性の伸長部を有し、１つは５５アミノ酸であり、遺伝子型に応じて、１つは１０８（
遺伝子型Ｄ）アミノ酸、１１８（遺伝子型ＥおよびＧ）アミノ酸、または１１９（遺伝子
型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｈ）アミノ酸であり、それぞれプレＳ２（Ｍ）およびプレＳ１（Ｌ）
と呼ばれる。すべてのヘパドナウイルスのＬタンパク質は、Ｎ－ミリストイルトランスフ
ェラーゼの認識モチーフを含み、したがってこの改変を受ける。ウイルスの付着、特異的
受容体の結合、または融合の重要な要素が、Ｌ、ＭおよびＳタンパク質内で同定されてい
る。

ＨＢＶのプレＳ１ポリペプチドに由来するペプチドは、細胞（肝細胞）へのウイルス侵
入の阻害剤、すなわちＨＢＶ／ＨＤＶ侵入阻害剤として以前に同定されている。現在臨床
試験中のＨＢＶ／ＨＤＶ侵入阻害剤の例は、直鎖状４７アミノ酸化学合成ペプチド（ミル
クルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂの商品名で知られている）であり、それは、天然
に存在するＬ－アミノ酸からなり、Ｎ末端ミリストイル部分およびＣ末端カルボキサミド
を有する、大（Ｌ）ＨＢＶ表面タンパク質のプレＳ１ドメインに由来する。

本発明によれば、これらのプレＳ１由来ペプチドを、ＮＴＣＰ阻害剤として、すなわち
、プレＳ１ペプチド阻害剤として使用することができる。

したがって、本発明により使用されるプレＳ１ペプチド阻害剤は、任意のＨＢＶウイル
スの、特に任意のＨＢＶの株、遺伝子型またはサブタイプの、大（Ｌ）ＨＢＶ表面タンパ
ク質、プレＳ１の、Ｎ末端ドメインに由来するものであってもよい。ＨＢＶの例は、ヒト
ＨＢＶ、ゴリラＨＢＶ、チンパンジーＨＢＶ、ウッドチャックＨＢＶ、ウーリーモンキー
ＨＢＶ（ＷＭＨＢＶ）である。ＨＢＶ株の例は、ＨＢＶ株α１およびＨＢＶ株ＬＳＨ（チ
ンパンジー単離株）である。ＨＢＶサブタイプの例は、ＡＤ、ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ
、ＡＲおよびＡＹＷである。ＨＢＶ遺伝子型の例は、ヒトＨＢＶの遺伝子型Ａ～Ｈである
。標準的なＨＢＶ命名法によれば、プレＳ１ペプチドは、１１～１０８のアミノ酸座標を
有する。遺伝子型Ｄと比較して、他のすべての遺伝子型は、追加の１０（ＥおよびＧ）ま
たは１１（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＦおよびＨ）のＮ末端プレＳ１アミノ酸を含む。したがって、ウ
イルスのプレＳ１ペプチドは、ウイルスの株、遺伝子型またはサブタイプに応じて、異な
るアミノ酸座標を有していてもよく、したがって異なる長さを有していてもよい。

配列アラインメントは、種々の遺伝子型のプレＳ１ペプチドがペプチド長に沿って保存
領域を共有することも示している。高度に保存された領域は、アミノ酸位置９～２１の間
に位置している。さらに、個々の高度に保存されたアミノ酸は、アミノ酸２～６に位置し
ている。これらの保存された配列は、チンパンジー、ゴリラ、およびウーリーモンキーか
ら単離されたＢ型肝炎ウイルスにも存在する。

実験的証拠は、合成ＨＢＶプレＳ１由来ペプチドのＨＢＶ感染を妨げる能力が、保存さ
れたプレＳ－１領域内のいくつかのアミノ酸の存在に依存することを示している。したが
って、ペプチド活性にとって重要なのは、プレＳ１のアミノ酸位置９と１５との間の領域
、特にこの領域内のアミノ酸１１、１２、１３、１４および／または１５である。さらに
、位置２の９の間の領域内のいくつかのアミノ酸の置換は、プレＳ１ペプチドのＨＢＶ阻
害活性を低下させ、それによればアミノ酸９が必須であると思われる。ＨＢＶプレＳ１由
来ペプチドの阻害活性に寄与する可能性があるさらなる領域は、アミノ酸２～８、１６～
２０、およびそれほど顕著な範囲ではないが、３４～４８である。これらの保存されたア
ミノ酸は、プレＳ１ペプチドがＮＴＣＰを阻害する能力にとっても重要である。

したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶプレＳ１のアミノ酸－１１～１０８（
ＨＢＶプレＳ１全体）またはこの領域内の任意の部分に及んでいてもよい。以下、標準的
なＨＢＶアミノ酸ナンバリングについて言及する。特に、プレＳ１ペプチド阻害剤は、ア
ミノ酸－１１～７８に及んでいてもよい。いくつかの遺伝子型では、最初の１０個（遺伝
子型ＥおよびＧ）または１１個（遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、ＦおよびＨ）のアミノ酸は欠けて
いる。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶのアミノ酸１～７８に及んでいて
もよい。アミノ酸４８を越える、すなわち、アミノ酸４９～１０８の１つ以上のアミノ酸
は欠けていてもよい。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸－１１～４８に
及んでいてもよい。－１１～４８の範囲内で、最初の１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０または１１アミノ酸は、省略されてもよい。したがって、プレＳ１ペプチド阻害
剤は、アミノ酸１～４８に及んでいてもよい。アミノ酸１（Ｍｅｔ）は、欠けていもよい
。それぞれのプレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸２～４８に及んでもよく、任意にＣ末
端にさらなるアミノ酸を含んでいてもよい。２～４８の範囲内で、アミノ酸２～２１およ
び３４～４８は、プレＳ１ペプチド阻害剤の機能にとって、アミノ酸２１～３３よりも重
要である。アミノ酸９～１５、特に１１～１５が最も重要である。したがって、プレＳ１
ペプチド阻害剤は、アミノ酸２～４８またはそのトランケートされた部分からなるもので
あってもよい。あるいは、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸２～４８またはそのトラ
ンケートされた部分を含んでいてもよい。

トランケートされた部分は、プレＳ１ペプチドのいずれかの末端からのアミノ酸欠失に
よって得られてもよく、４６～７アミノ酸の長さを有していてもよい。特に、トランケー
トされた部分は、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７
、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、
２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１
０、９、８、または７アミノ酸の長さを有していてもよい。

トランケートされた部分は、好ましくは、アミノ酸９～１５、１０～１５、または１１
～１５を含む。トランケートされた部分は、好ましくは、アミノ酸１１～１５からなる。
トランケートされた部分は、アミノ酸１１～１５に隣接するアミノ酸の追加によって徐々
に伸長されてもよい。例えば、トランケートされた部分は、アミノ酸２～１５、３～１５
、４～１５、５～１５、６～１５、７～１５、８～１５、９～１５または１０～１５から
なるものであってもよい。この実施例では、さらにトランケートされた部分を提供するた
めに、アミノ酸１６～４８のいずれかが使用されてもよい。

別の例では、トランケートされた部分は、アミノ酸２～１５、２～１６、２～１７、２
～１８、２～１９、２～２０、２～２１、２～２２、２～２３、２～２４、２～２５、２
～２６、２～２７、２～２８、２～２９、２～３０、２～３２、２～３２、２～２７、２
～２８、２～２９、２～３０、２～３１、２～３２、２～３３、２～３４、２～３５、２
～３６、２～３７、２～３８、２～３９、２～４０、２～４１、２～４２、２～４３、２
～４４、２～４５、２～４７または２～４８からなるものであってもよい。この実施例で
は、さらにトランケートされた部分を提供するために、アミノ酸３～１１のいずれかが使
用されてもよい。

トランケートされた部分のさらなる例は、アミノ酸９～１５、２～２１、５～２１、２
～１５、２～２０、２～２５、２～３０、２～３５、２～４０である。

上述のプレＳ１ペプチド阻害剤に含まれるＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１
５）は、ＨＢＶウィルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸位置９～１５と一致する。

プレＳ１ペプチドのトランケートされた部分は、ＮＴＣＰへの結合および／またはＮＴ
ＣＰの阻害におけるプレＳ１ペプチドの機能を保持する、プレＳ１ペプチドの機能的フラ
グメントであってもよい。

したがって、本発明において使用されるプレＳ１ペプチド阻害剤は、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５、８～１５、７～１５
、６～１５、５～１５、４～１５、３～１５、２～１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１６、９～１７、９～１８
、９～１９、９～２０、９～２１、９～２２、９～２３、９～２４、９～２５、９～２６
、９～２７、９～２８、９～２９、９～３０、９～３１、９～３２、９～３３、９～３４
、９～３５、９～３６、９～３７、９～３８、９～３９、９～４０、９～４１、９～４２
、９～４３、９～４４、９～４５、９～４６、９～４７、９～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸８～１６、７～１７、６～１８
、５～１９、４～２０、３～２１、または２～２２、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくとも２～１５、２～１６、２～１７、２～１
８、２～１９、２～２０、２～２１、２～２２、２～２３、２～２４、２～２５、２～２
６、２～２７、２～２８、２～２９、２～３０、２～３１、２～３２、２～３３、２～３
４、２～３５、２～３６、２～３７、２～３８、２～３９、２～４０、２～４１、２～４
２、２～４３、２～４４、２～４５、２～４６、２～４７、または２～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５および１６～２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８および９～１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８、９～１５および１６～
２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５および３４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５、１６～２０および３
４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８、９～１５および３４～
４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８、９～１５、１６～２０
および３４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～４８または少なくとも１５
アミノ酸からなるその一部分、または
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸２～４８
を含むものであってもよく、または、からなるものであってもよい。

また、プレＳ１ペプチド阻害剤は、上記の配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％
、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を
有する配列であってもよい。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、種々のＨＢＶウイルス、例えば、種々の遺伝子型、株また
はサブタイプ、のプレＳ１ペプチドに由来するものであってもよい。特に、プレＳ１ペプ
ドド阻害剤は、遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨ、またはサブタイプＡＤ、
ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ、ＡＲおよびＡＹＷのプレＳ１に由来するものであってもよい
。種々のＨＢＶウイルス由来のプレＳ１ペプチドは、通常、相同体である。様々な種由来
の相同体は、構造的および機能的類似性を有し、通常、共通の進化的祖先を共有する。将
来同定されるさらなる遺伝子型、株またはサブタイプ由来のプレＳ１相同体は、プレＳ１
ペプチド阻害剤として同様に適切であることが想像される。また、プレＳ１ペプチド阻害
剤は、プレＳ１共通配列に由来するものであってもよい。

様々な遺伝子型および共通配列の、アミノ酸－１１または－１０または１（遺伝子型に
依存する）および４８との間のＨＢＶプレＳ１配列の例を以下に示す。
ＨＢＶプレＳ１共通配列（位置（－１１）～４８）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＴＰＲＫＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ａ配列（位置（－１１）～４８）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＫＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＶＫＤＤ ＷＰＡＡＮ ＱＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｂ配列（位置（－１１）～４８）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＫＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＫＡ ＮＳＥＮＰ ＤＷＤＬＮ ＰＨＫＤＮ ＷＰＤＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｃ配列（位置（－１１）～４８）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＱＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＱＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｄ配列（位置１～４８）
１－ＭＧＱＮＬ ＳＴＳＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＴＡＮＰ ＤＷ
ＤＦＮ ＰＮＫＤＴ ＷＰＤＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｅ配列（位置（－１０）～４８）
（－１０）－ＭＧＬＳＷ ＴＶＰＬＥ ＷＧＫＮＩ ＳＴＴＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬ
Ｄ ＰＡＦＲＡ ＮＴＲＮＰ ＤＷＤＨＮ ＰＮＫＤＨ ＷＴＥＡＮ ＫＶＧ－４８ （
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｆ配列（位置（－１１）～４８）
（－１１）－Ｍ ＧＡＰＬＳ ＴＴＲＲＧ ＭＧＱＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＬＦＲＡ ＮＳＳＳＰ ＤＷＤＦＮ ＴＮＫＤＳ ＷＰＭＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｇ配列（位置（－１０）～４８）
（－１０）－ＭＧＬＳＷ ＴＶＰＬＥ ＷＧＫＮＬ ＳＡＳＮＰ ＬＧＦＬＰ ＤＨＱＬ
Ｄ ＰＡＦＲＡ ＮＴＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＫＫＤＰ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ－４８ （
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｈ配列（位置（－１１）～４８）
（－１１）－Ｍ ＧＡＰＬＳ ＴＡＲＲＧ ＭＧＱＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＬＦＲＡ ＮＳＳＳＰ ＤＷＤＦＮ ＴＮＫＤＮ ＷＰＭＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）

ウーリーモンキーＷＭＨＢＶ由来のアミノ酸１～４８のプレＳ１配列を以下に示す。
１－ＭＧＬＮＱ ＳＴＦＮＰ ＬＧＦＦＰ ＳＨＱＬＤ ＰＬＦＫＡ ＮＡＧＳＡ ＤＷ
ＤＫＮ ＰＮＫＤＰ ＷＰＱＡＨ ＤＴＡ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）

プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＮＴＣＰ阻害剤活性を実質的に低下させない１つ以上（例
えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換を含んでいて
もよい。好ましくは、ＮＴＣＰ阻害剤活性は、２桁以上減少してはならない。特に、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９、または２０倍の減少が許容される。ＮＴＣＰ阻害剤活性は、ＩＣ_５０またはＩＣ
_９０の期間で測定することができる。アミノ酸置換は、保存的または非保存的であっても
よい。アミノ酸置換は、好ましくは、プレＳ１ペプチド阻害剤のＮＴＣＰ阻害活性にとっ
て重要なアミノ酸に影響を与えない。アミノ酸２～２１に及ぶプレＳ１の高度に保存され
た部分内に位置する個々のアミノ酸は、この領域外のアミノ酸よりも活性にとって重要で
ある。この領域内では、アミノ酸９～１５がさらにより重要である。これらのうち、アミ
ノ酸９、１１、１２および１３が最も重要である。したがって、アミノ酸置換は、好まし
くは、アミノ酸１１～１５、９～１５、５～１５、または２～１５の外側に位置している
。また、アミノ酸置換は、アミノ酸２～８、１６～２０または３４～４８の外側に位置し
ていてもよい。アミノ酸置換は、アミノ酸２０～２３、２６～３２の内側に位置していて
もよい。

遺伝子型ＣのプレＳ１配列に由来し、位置４６におけるアミノ酸置換（Ｇｌｎ（Ｑ）→
Ｌｙｓ（Ｋ））を含むプレＳ１配列の例が、標準的なＨＢＶ命名法により、以下に提供さ
れる。
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＱＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）

好ましいプレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶプレＳ１共通配列のアミノ酸配列の位置２
と４８（標準的なＨＢＶ命名法による）の間のプレＳ１ペプチド
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）
に基づいている。

別の好ましいプレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｃのアミノ酸配列の
位置２と４８（標準的なＨＢＶ命名法による）の間のプレＳ１ペプチド
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＱＶＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）
に基づいている。

最も好ましいペプチド阻害剤は、遺伝子型Ｃのアミノ酸配列の位置２と４８（標準的な
ＨＢＶ命名法による）の間の、位置４６におけるアミノ酸置換（Ｇｌｎ（Ｑ）→Ｌｙｓ（
Ｋ））を有するプレＳ１ペプチド
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）
に基づいている。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２
８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１
、４２、４３、４４、４５、または４６アミノ酸の上記プレＳ１阻害剤のＮ末端またはＣ
末端がトランケートされた部分であってもよい。その部分は、その機能をＮＴＣＰ阻害剤
またはＮＴＣＰ結合タンパク質として保持している。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％
、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配
列であってもよい。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、好ましくは疎水性である。それらは、少なくとも１つの疎
水性部分によって修飾されていてもよい。アシル化による疎水性修飾が好ましい。アシル
化は、カルボン酸、脂肪酸、または親油性側鎖を有するアミノ酸を用いたアシル化であっ
てもよい。あるいは、プレＳ１ペプチド阻害剤は、コレステロール、コレステロールの誘
導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘
導体、アダマンタン、ファルネソール、脂肪族基、またはポリ芳香族化合物によって修飾
されていてもよい。脂肪酸は、飽和または不飽和脂肪酸、分岐または非分岐脂肪酸であっ
てもよく、好ましくは８～２２の炭素原子を有する。アシル化に適した脂肪酸の例は、ミ
リスチン酸（Ｃ１４）、ステアリン酸（Ｃ１８）、パルミチン酸（Ｃ１６）である。ミリ
ストイルを用いたアシル化が好ましい。疎水性部分の変化は、特異的なプレＳ１ペプチド
阻害剤活性の調節を可能にする。

疎水性部分は、好ましくは、プレＳ１ペプチド阻害剤のＮ末端またはＮ末端に近接する
１、２、３または４つ目のアミノ酸に結合されている。したがって、疎水性部分は、プレ
Ｓ１ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸、またはＮ末端に極めて近接したアミノ酸、例えば
、アミノ酸－５、－４、－３、－２、－１、１、２、３、４、または５に結合されていて
もよい。２以上の疎水性部分がプレＳ１ペプチド阻害剤の修飾に用いられてもよい。疎水
性部分は同一であっても異なっていてもよい。疎水性部分の結合は、好ましくは共有結合
によるものであり、それは、カルバメート、アミド、エーテル、ジスルフィドまたは当業
者の技術の範囲内の任意の他の結合を介して達成可能である。

好ましいペプチド阻害剤は、アミノ酸配列
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）
のプレＳ１ペプチドであり、これはミリストイルまたはステアロイルによってＮ末端が修
飾されている。

プレＳ１ペプチド阻害剤ミルクルデックスＢの化学名は、
Ｎ－ミリストイル－グリシル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ
－セリル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－ロイシ
ル－グリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アス
パルチル－Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－グルタミニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－
プロリル－Ｌ－アラニル－Ｌ－フェニルアラニル－グリシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アスパ
ラギニル－Ｌ－セリル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－
アスパルチル－Ｌ－トリプトファニル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－
アスパラギニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－リシル－Ｌ－アスパルチル－
Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－トリプトファニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－グルタミル－Ｌ－アラニル
－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－グリシンアミド、酢酸塩
である。

ミルクルデックスＢの略した化学名は、
ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａｓｎ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ－Ｐ
ｒｏ－Ｌｅｕ－ＧＬｙ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ａ
ｓｐ－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ａｓｎ－Ａｓｎ－Ｐ
ｒｏ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ａｓｐ－Ｈ
ｉｓ－Ｔｒｐ－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－ＮＨ２、酢
酸塩
である。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、ペプチドの安定性、例えば、分解に対する安定性を改善す
るために、従来の方法でさらに修飾されていてもよい。このような修飾は、Ｃ末端または
Ｃ末端に近接する１、２、３または４つ目のアミノ酸で行われてもよい。修飾には、アミ
ド、Ｄ－アミノ酸、修飾されたアミノ酸、環式アミノ酸、天然ポリマー、合成ポリマー、
またはグリカンなどの保護部分による修飾を含まれていてもよい。ＰＥＧによる修飾が一
例である。保護部分はアミドであることが好ましい。保護部分は、リンカーを介してプレ
Ｓ１ペプチド阻害剤のアミノ酸に連結されていてもよい。リンカーは、ポリアラニン、ポ
リグリシン、炭水化物、または（ＣＨ_２）_ｎ基であってもよく、ｎは少なくとも１である
。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、ミリストイル化によってＮ末端が修飾され、さらにアミド
でＣ末端が修飾された、遺伝子型ＣのプレＳ１ペプチドのアミノ酸配列２～４８からなる
ことが好ましい。

本発明により使用される好ましいプレＳ１阻害剤は、ミルクルデックスＢ
ミリストイル－ＧＴＮＬＳＶＰＮＰＬＧＦＦＰＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦ
ＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＫＶＧ－アミド
である。

本発明によれば、プレＳ１ペプチド阻害剤は、患者、好ましくはヒトに、
ＮＴＣＰ部位、すなわち、肝細胞におけるプレＳ１ペプチド阻害剤の濃度が、約１～１０
ｎＭのＫｉと同等以上となるような用量で、
１日あたり０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～
１０ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、好ましくは１日あたり２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６
ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの１日用量で、または、
約０．００１４ｍｇ／ｋｇ体重～約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１４ｍｇ
／ｋｇ体重～約０．２８ｍｇ／ｋｇ体重（１ｍｇ～２０ｍｇ）の１日用量で
投与されてもよい。

組み合わせまたは組成物中のミルクルデックスＢなどのプレＳ１ペプチド阻害剤の単位
用量は、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍ
ｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍg、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１
５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇであってもよく、好
ましくは２ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇである。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、患者、好ましくはヒトに、２週間、３週間、４週間、５週
間、６週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間
、１．２年間、１．３年間、１．４年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８
年間、１．９年間、または２．０年間、または３年間、または４年間以上投与されてもよ
い。投与期間は、治療の進行および副作用に依存する。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、患者、好ましくはヒトに、皮下、静脈内、経口、経鼻、筋
肉内、経皮で、吸入または座薬によって、好ましくは静脈内または皮下に、最も好ましく
は皮下に投与されてもよい。

プレＳ１ペプチド阻害剤は、上記のように、種々の用量、治療スケジュールおよび投与
経路で、患者、好ましくはヒトに投与されてもよい。例えば、本発明は、ミルクルデック
スＢについて以下の治療レジメンを提供する。
２４週間、毎日２ｍｇのミルクルデックスＢの投与。このコースの後に、毎日２ｍｇのミ
ルクルデックスＢをさらに２４週間投与してもよい。ミルクルデックスＢは、皮下に送達
されてもよい。この例では、毎日のミルクルデックスＢの用量は、５ｍｇまたは１０ｍｇ
であってもよい。
毎日２ｍｇのミルクルデックスＢの投与。治療は、４８週間続いてもよい。この例では、
毎日のミルクルデックスＢの用量は、５ｍｇまたは１０ｍｇであってもよい。
毎日２ｍｇのミルクルデックスＢの投与。治療は、２年間以上（無期限に）続いてもよい
。この例でも、毎日のミルクルデックスＢの用量は、５ｍｇまたは１０ｍｇであってもよ
い。
２ｍｇのミルクルデックスＢは、毎日組み合わせで投与されてもよい。治療は、少なくと
も４８週間以上続いてもよい。この例では、毎日のミルクルデックスＢの用量は、５ｍｇ
または１０ｍｇであってもよい。
５ｍｇのミルクルデックスＢは、毎日２４週間または４８週間投与されてもよい。

［そのほかのＮＴＣＰ阻害剤］
本発明の目的のために、ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰの活性または産生を阻害すること
ができるプレＳ１ペプチド以外の薬剤または化合物であってもよい。

ＮＴＣＰ阻害剤は、ベンドロフルメチアジド、エゼチミブ、シンバスタチン、ニトレン
ジピン、ロスバスタチン、ネファゾドン、インドメタシン、ニフェジピン、チオコナゾー
ル、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、ナテグリニド、イルベサルタン、ロサ
ルタン、オルメサルタン、フェノフィブラート、カンデサルタン、シクロスポリンＡ、シ
クロスポリンＢ、非免疫抑制性シクロスポリンＡ類縁体、プロゲステロン、プロプラノロ
ール、ボセンタン、またはそれらの組み合わせ、から選択されてもよい。

ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰをコードする遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡをさらに含ん
でいてもよく、ｓｉＲＮＡは、ツパイ属ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ－
１～ｓＩＲＮＡ－４、またはヒトＳＬＣ１０Ａ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ－１１、
ｓｉＲＮＡ－４０５、ｓｉＲＮＡ－４０６、ｓｉＲＮＡプール（４）、ｓｉＲＮＡプール
（５）、ｓｉＲＮＡプール（６）またはｓｉＲＮＡプール（７）に示されるヌクレオチド
配列を含んでいる。抗ＮＴＣＰ剤は、ＮＴＣＰをコードする遺伝子を標的とするアンチセ
ンスＲＮＡを含んでいる。

ときには、ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰ転写を制御する核因子を阻害または改変する。
例えば、その薬剤は、ＴＴＮＰＢ、ｐａｎＲＡＲアゴニスト、オールトランスレチノイン
酸（ＡＴＲＡ）、９－シスレチノイン酸（９ＣＲＡ）などであってもよい。

あるいは、ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰ転写を制御するヒストンまたはゲノムＤＮＡの
修飾を阻害または改変する。５－アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン（５
－ａｚａｄＣ）などのシトシンのヌクレオシド類似体を含むＤＮＡメチル化阻害剤、ＭＧ
９８（ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ－１酵素ｍＲＮＡの３’非翻訳領域に対するアン
チセンスオリゴデオキシヌクレオチド）、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキ
サム酸、ＳＡＨＡ）およびモセチニトスタット（ＭＧＣＤ０１０３）などのヒストンデア
セチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＩ）はすべて、本発明により使用されるＮＴＣ
Ｐ阻害剤として意図されている。

ＮＴＣＰ阻害剤は、タンパク質のＮ－グリコシル化をすべてブロックする相同ヌクレオ
シド系抗生物質の混合物であるツニカマイシンのように、ＮＴＣＰのリン酸化および／ま
たはグリコシル化を阻害または改変してもよい。場合によっては、その薬剤は、ＰＩ３Ｋ
阻害剤、例えば、ＬＹ２９４００２、ウォートマンニンなどである。

ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰに特異的に結合する抗体を含んでいてもよい。抗体は、Ｈ
ＢＶおよび／またはＨＤＶと相互作用するＮＴＣＰの一部、例えば、細胞外ドメインのエ
ピトープ、に特異的に結合してもよい。いくつかの実施形態では、細胞外ドメインは、Ｎ
ＴＣＰのアミノ酸１７～２７、７３～８９、１４２～１５２、２０７～２７７または２７
５～２７８を含んでいる。

ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰの変異型を含んでいてもよく、ＮＴＣＰの変異型は、変異
体ＮＴＣＰ、ＮＴＣＰの断片および可溶性ＮＴＣＰポリペプチドからなる群より選択され
る。フラグメントは、ＮＴＣＰの細胞外ドメインを含んでいてもよい。

ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰ基質またはＮＴＣＰ基質の誘導体または類似体を含んでい
てもよい。ＮＴＣＰ基質は、胆汁酸を含むことが好ましく、胆汁酸は、タウロリトコラー
ト、コール酸、ケノデオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコー
ル酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸およびヒオデオキシコール酸からなる群か
ら選択される。

さらに、抗ＮＴＣＰ阻害剤は、米国特許第７，５３４，７９２号の式Ｉ、特にＢＭＳ－
７５４８０７として定義されるようなインスリン様増殖因子１型受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）
キナーゼ阻害剤のピロロトリアジニル類のメンバーであってもよい。この好ましい化合物
は、（Ｓ）－１－（４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ）ピ
ロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－Ｎ－（６－フルオロピリジ
ン－３－イル）－２－メチルピロリジン－２－カルボキサミドである。

式Ｉの化合物は以下の通りである。

ここで、
Ｑ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ^９、またはＣＨ_２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキ
ル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノア
ルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミ
ド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキル
スルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホ
ニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり、
Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアル
キル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキル
オキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、
アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキ
シアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウ
レイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシク
ロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコシ
キ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフ
ィニル、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール
、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリー
ル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキ
シ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、複素環、置換複素環、アルキル
カルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロア
ルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノ
イルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールア
ルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、
アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ^６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオ
キシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、
アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、
置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバ
メート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、
アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルキルアルコシキ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバ
モイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロ
アリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールア
ルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、複素環、置換複素環、ア
ルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘ
テロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ア
ルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリ
ールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホ
ニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、または、ｎが２であってＲ^６がジェミ
ナル置換基である場合、それらは一緒に、任意に置換された３～６員の飽和または不飽和
の炭素環または複素環を形成してもよく、または、ｎが２であってＲ^６が１，２－シス置
換基である場合、それらは一緒に、任意に置換された３～６員の縮合飽和した炭素環また
は複素環を形成してもよく、または、ｎが２であってＲ^６が１，３－シス置換基である場
合、それらは一緒に、任意に置換された１～４員のアルキルまたはヘテロアルキルのブリ
ッジを形成してもよく、または、同じ炭素上に２つのＲ^６がある場合、それらは一緒に、
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）またはアルキリデン基（Ｃ＝ＣＨＲ^９）を形成してもよく、
Ｒ^７及びＲ^８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロ
アルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルで
あり、または、Ｒ^７およびＲ^８は一緒に、任意に置換された単環式の４～８員の飽和また
は不飽和の炭素環または複素環、または任意に置換された二環式の７～１２員の飽和また
は不飽和の炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ^９は、水素または低級アルキルであり、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体である。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、独立して、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれＨであり、
Ｑ^１ は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＨまたは低級アルキルであり、
および、
Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝ＮＲ^９であり、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体である。

「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～７個の炭素原子の直鎖また
は分枝鎖の非置換炭化水素基のことをいう。

「低級アルキル」とは、１～４個の炭素原子の非置換アルキル基のことをいう。

「置換アルキル」とは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリ
ールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール
アルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから
選択される二置換アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ
、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール
、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオ
ノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアル
キルスルホニル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
カルバミル、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨ
アリールアルキル、また２つの置換基が窒素上にある場合はアルキル、アリールまたはア
リールアルキルから選択される）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グ
アニジノ、ヘテロシクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チ
アゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロシクリルのことをいう
。置換基がさらに置換される場合、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリー
ルアルキルであってもよい。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のことをいう。

「アリール」とは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびジフェニルなどの、環中
に６～１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基のことをいい、
それぞれは、置換されていてもよい。

「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリール
チオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコ
キシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキル
チオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、および「アリールアルキル
スルホニル」とは、それぞれ、酸素、アミノ、アルキルアミノ、チオ、アルカノイルアミ
ノ、スルホニル、アルコキシ、スルフィニル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール
、アルキルチオ、カルボニル、アルケニル、またはアルキルスルホニルに結合したアリー
ルまたは置換アリールのことをいう。

「アリールスルホニルアミノカルボニル」とは、アミノカルボニルに結合したアリール
スルホニルのことをいう。

「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、または「アリールオキ
シアリール」とは、それぞれ、アルキルまたは置換アルキル、カルボニル、またはアリー
ルまたは置換アリールに結合したアリールオキシのことをいう。

「アリールアルキル」とは、炭素原子の少なくとも１つに結合した水素原子の少なくと
も１つがアリールまたは置換アリールで置き換えられたアルキルまたは置換アルキルのこ
とをいう。典型的なアリールアルキルには、これに限定されるものではないが、ベンジル
、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２
－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、および
ナフトフェニルエタン－１－イルでが含まれる。

「アリールアルキルオキシ」とは、酸素結合を介して結合したアリールアルキル（－Ｏ
－アリールアルキル）のことをいう。

「置換アリール」とは、例えば、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニ
ル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、
アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ
、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキ
ル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールス
ルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシな
どの、１～４個の置換基によって置換されたアリール基のことをいう。置換基は、ヒドロ
キシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアリー
ルアルキルによってさらに置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原
子を含む環を有する、４～７員の単環式、７～１１員の二環式、または１０～１５員の三
環式の環系の、任意に置換された芳香族、例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾー
ルのことをいう。

「アルケニル」とは、１～４個の二重結合を有する、２～２０個の炭素原子、好ましく
は２～１５個の炭素原子、最も好ましくは２～８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化
水素基のことをいう。

「置換アルケニル」とは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイ
ルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール
、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル
、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどの、１～２個
の置換基によって置換されたアルケニル基のことをいう。

「アルキニル」とは、１～４個の三重結合を有する、２～２０個の炭素原子、好ましく
は２～１５個の炭素原子、最も好ましくは２～８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化
水素基のことをいう。

「置換アルキニル」とは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイ
ルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール
、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクリル、例え
ば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル
などによって置換されたアルキニル基のことをいう。

「アルキリデン」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素
二重結合からなるアルキレン基のことをいう。この基の置換基には、「置換アルキル」の
定義における置換基が含まれる。

「シクロアルキル」とは、任意に置換された、飽和環状炭化水素環系のことをいい、好
ましくは１～３個の環および１つの環あたり３～７個の炭素を含み、さらに不飽和のＣ３
～Ｃ７炭素環と縮合していてもよい。代表的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シ
クロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。代表的な置換基には、１つ以上のアルキ
ル基またはアルキル置換基としてここに記載された１つ以上の基が含まれる。

「ヘテロ環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの炭素
原子を含む環の中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、４～７員の単環式、７～１１
員の二環式、または１０～１５員の三環式の環系の、任意に置換された、完全飽和または
不飽和の、芳香族または非芳香族の環式基のことをいう。ヘテロ原子を含む複素環基の各
環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有してい
てもよく、窒素および硫黄のヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、窒素のヘテロ原
子も任意に四級化されていてもよい。複素環基は、どのヘテロ原子または炭素原子に結合
していてもよい。

代表的な単環式の複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、
オクセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキ
サゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニ
ル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オ
キソピペリジニル、ホモピペラジニル、２－オキソホモピペラジニル、２－オキソピロリ
ジニル、２－オキサゼピニル、アゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、Ｎ－オキソ－
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリ
ニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、
１，３－ジオキサン、テトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチ
アゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含ま
れる。

代表的な二環式複素環基には、２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－インドリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、
キノリニル－Ｎ－オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、
シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ
［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，１－ｂ］ピリジニル、フロ［２，３－ｂ］ピリジ
ニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４－ジヒドロ－４－
オキソ－キナゾリニルなど）、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジ
アジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾ
リル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、
ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピ
ラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジ
ニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キ
ナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル
などが含まれる。代表的な置換基には、上記のような１つ以上のアルキルまたはアリール
アルキル基、またはアルキル置換基としての上記の１つ以上の基、およびエポキシドおよ
びアジリジンなどのより小さなヘテロシクリルが含まれる。

「炭素環式環」または「カルボシクリル」とは、３～１２個の原子を含む安定な、飽和
した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭化水素環のことをい
う。これには、５個または６個の原子を含む単環式環または９個または１０個の原子を含
む二環式環が含まれる。適切な値には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニル、およびテトラヒドロナフチル
が含まれる。

「炭素環式環」または「カルボシクリル」を指すときの「任意に置換された」とは、炭
素環式環が、１個以上の置換可能な環位置で、アルキル（好ましくは低級アルキル）、ア
ルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級
アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ（低級）アルキルアミノ）、シアノ
、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボ
ニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（
好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ（低
級）アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アル
キルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好
ましくはフェニル）から独立して選択される１つ以上の群によって置換されていてもよく
、前記アリールはハロ、低級アルキルおよび低級アルコシキ基により任意に置換されてい
る。

「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。

「アルキルスルホン」とは、－Ｒ^ｋＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｋのことをいい、Ｒ^ｋは、アルキル
または置換アルキルである。

「オキソ」とは、二価の基＝Ｏのことをいう。

「カルバメート」とは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２のことをいう。

「アミド」とは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２のことをいう。

「スルホンアミド」とは、－ＳＯ_２ＮＨ_２のことをいう。

「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」とは、アルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロア
ルキルから選択される基で置換された少なくとも１つの水素を有する、それぞれ、アミド
、スルホンアミド、またはカルバメートのことをいう。

置換アミドとは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”’Ｒ”のことをいい、Ｒ”’またはＲ”の少なく
とも１つが置換された部分であるならば、Ｒ”’およびＲ”は、Ｈ、アルキル、置換アル
キル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから独
立して選択される。

置換スルホンアミドとは、－ＳＯ_２ＮＲ^ｏＲ^ｐ基のことをいい、Ｒ^ｏまたはＲ^ｐの少な
くとも１つが置換された部分であるならば、Ｒ^ｏおよびＲ^ｐは、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから独立し
て選択される。

置換カルバメートとは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｑＲ^ｒのことをいい、Ｒ^ｑまたはＲ^ｒの少
なくとも１つが置換された部分であるならば、Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは、アルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから独立
して選択される。

「ウレイド」とは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２基のことをいう。

「シアノ」とは、－ＣＮ基のことをいう。

「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」とは、それぞれ、ア
ルキルまたは置換アルキルに結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキル、または
アルコキシのことをいう。

「ニトロ」とは、－Ｎ（Ｏ）_２基のことをいう。

「チオ」とは、－ＳＨ基のこという。

「アルキルチオ」とは、－ＳＲ^ｓ基のことをいい、Ｒ^ｓは、アルキル、置換アルキル、
シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。

「チオアルキル」とは、－Ｒ^ｔＳ基のことをいい、Ｒ^ｔは、アルキル、置換アルキル、
シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。

「アルキルスルホニル」とは、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｕ基のことをいい、Ｒ^ｕは、アルキル
、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。

「アルキルスルフィニル」とは、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｖ基のことをいい、Ｒ^ｖは、アルキル
、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。

「カルボキシ」とは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基のことをいう。

「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」とは、アルコキ
シに結合した、それぞれ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルのことをいう。

「アルコキシカルボニル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｗ基のことをいい、Ｒ^ｗは、アルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、または置換ヘテロアリールである。

「アリールアルコキシカルボニル」とは、アルコキシカルボニルに結合したアリールま
たは置換アリールのことをいう。

「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」とは、－ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ^ｘ基のことをいい、Ｒ^ｘは、それぞれ、アルキルまたは置換アルキル、またはアリ
ールまたは置換アリールである。

「カルバモイル」とは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２基、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｘ基および／
または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ基のことをいい、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、アルキルおよび置換
アルキルから独立して選択される。

－ＮＲ^６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９基とは、Ｒ^６が水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルか
ら選択され、Ｒ^９が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換
アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールおよび置換アリールか
ら選択される基のことをいう。

「カルボニル」とは、Ｃ（＝Ｏ）のことをいう。

「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」、「
アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」とは、カルボニルに
結合した、それぞれ、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキル
アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、またはアリールアミノのことをいう。

「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」とは、それぞれ、
アリールまたは置換アリール、またはアルキルまたは置換アルキル、に結合したアミノカ
ルボニルのことをいう。

「スルホニル」とは、Ｓ（＝Ｏ）_２基のことをいう。

「スルフィニル」とは、Ｓ（＝Ｏ）基のことをいう。

「カルボキシアルキル」とは、カルボキシに結合したアルキルまたは置換アルキルのこ
とをいう。

式Ｉの化合物は、塩を形成していてもよい。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の
、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば、化合物を単離または精製
する際に有用である。式Ｉの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアル
カリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸などの有
機塩基と塩を形成していてもよい。このような塩は、当業者に既知の方法によって形成す
ることができる。

薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物
、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、
マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブ
チン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フ
タル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キ
シレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－
ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。

式Ｉの化合物は、種々の有機および無機の酸と塩を形成してもよい。このような塩には
、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、
マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸とともに形成されるもの、および
種々の他のもの（例えば、硝酸塩、燐酸塩、硼酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩
、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が含まれる。このような塩は、当
業者に既知の方法によって形成することができる。さらに、双性イオン（「内塩」）が形
成されてもよい。

また、化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋な形態または実質的に純粋な
形態のいずれかで、抗ＮＴＣＰ剤として熟慮されている。したがって、化合物の定義は、
すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物、特に、特定の活性を有するラセミ体お
よび単離された光学異性体を包含している。ラセミ体は、分別再結晶、ジアステレオマー
誘導体の分離または結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの、
物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ体から、例えば
、光学活性酸との塩形成後の結晶化などの従来の方法から得ることができる。

また、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態で投与されてもよい。「プロドラッグ」は
、このプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されたときに、インビボで活性な親薬物を放
出する共有結合した任意の担体を含むことが意図される。プロドラッグは、日常的な操作
またはインビボのいずかで、修飾が切断されて親化合物になるように、化合物に存在する
官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、本発明の化合物が含まれ
、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が任意の基に結合しており、本発明のプ
ロドラッグは、哺乳動物の対象に投与されたときに、開裂して遊離ヒドロキシル、遊離ア
ミノ、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する。プロドラッグの例には、本発明
の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の、アセテート、ホルメートおよびベンゾエ
ートの誘導体が含まれる。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で周知である。例えば
、Design ofProdrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)およびMethods in E
nzymology, Vol.112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1
985)を参照。

式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も抗ＮＴＣＰ剤として含まれる。溶媒和の
方法は当技術分野において既知である。

式Ｉの化合物は、約０．０５～２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／
日未満の用量範囲で、単回用量または２～４分割用量で投与されてもよい。

［ＮＴＣＰ阻害剤の組み合わせ］
本発明によれば、１つ以上のＮＴＣＰ阻害剤が対象に投与されてもよい。ＮＴＣＰ阻害
剤の１つは、プレＳ１ペプチド阻害剤であってもよい。２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤が順次
投与されてもよい。例えば、プレＳ１ペプチド阻害剤などの１つのＮＴＣＰ阻害剤が、少
なくとも１つのサイクルまたは１つ以上のサイクル（例えば２、３、４、５、６、７、８
、９または１０サイクル）を含むコースで投与され、それに続いて、つぎのＮＴＣＰ阻害
剤が、少なくとも１つのサイクルまたは１つ以上のサイクル（例えば２、３、４、５、６
、７、８、９または１０サイクル）を含むコースで投与されてもよい。１サイクルの期間
は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間であってもよい
。１サイクルの期間は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、
または１２週間であってもよい。１コースの期間は、１２週間、２４週間、３６週間、４
８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間、１．４年間、１．５
年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．８年間、１．９年間、または２．０年
間、または３年間、または４年以上であってもよい。

本発明の使用および方法において、２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤は、付随して／同時に投
与されてもよい。この投与スケジュールによれば、２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤の投与は適
時に重複する。２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤の投与の期間は、同一であっても本質的に同一
であってもよい。例えば、２つのＮＴＣＰ阻害剤は、そのうちの１つはプレＳ１ペプチド
阻害剤であるが、少なくとも１つのサイクルまたは１つ以上のサイクル（例えば２、３、
４、５、６、７、８、９または１０サイクル）を含むコースで投与されてもよい。１サイ
クルの期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間であ
ってもよい。１サイクルの期間は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、または１２週間であってもよい。１コースの期間は、１２週間、２４週間、３
６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間、１．４年
間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．８年間、１．９年間、また
は２．０年間、または３年間、または４年以上であってもよい。例えば、ミルクルデック
スＢの２４週間コース（例えば、毎日５ｍｇ）は、式Ｉの化合物または改変された胆汁酸
塩などの別のＮＴＣＰ阻害剤の２４週間コースと同時に投与されてもよい。この投与計画
では、ミルクルデックスＢは毎日投与されてもよく、一方、他のＮＴＣＰ阻止剤は、毎週
投与されてもよい。この投与スケジュールでは、２つのＮＴＣＰ阻害剤は、同時に、例え
ば、本質的に同時に、または単一の組成物で投与されてもよい。

本発明の使用および方法において、ＮＴＣＰ阻害剤は、成分のタイプに依存して、様々
な送達経路によって送達されてもよい。投与経路には、経腸経路（例えば、経口および直
腸）、非経口経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内）および局所的が含まれる。
好ましくは、プレＳ１ペプチド阻害剤は、皮下に送達される。

［医薬組成物］
本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤は、医薬組成物に含まれていてもよい。本発明
により使用される医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の
懸濁液、分散性の粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質のカプセル、シロップ
またはエリキシル剤などの経口使用に適した形態であってもよい。

経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で既知の任意の
方法にしたがって調製されてもよく、この組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製
物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１
種以上の薬剤を含んでいてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈
剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼ
ラチンカプセルとして、または活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、
または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されて
いる軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用されてもよい許容される
媒体および溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。ま
た、滅菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している滅菌注射用の水中油型マイクロ
エマルジョンであってもよい。例えば、活性成分は、はじめに大豆油とレシチンの混合物
に溶解されてもよい。つぎに、油溶液を水およびグリセロールの混合物に導入し、処理し
てマイクロエマルジョンを形成させる。

注射可能な溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流
に導入されてもよい。あるいは、現在の化合物の一定の循環濃度を維持するように溶液ま
たはマイクロエマルジョンを投与することが有利である可能性がある。そのような一定の
濃度を維持するために、連続静脈内送達装置が利用されてもよい。

医薬組成物は、筋肉内および皮下の投与のための滅菌注射用の水性または油性懸濁液の
形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて
、既知の技術にしたがって製剤化されてもよい。

［治療される疾患］
本発明は、原発性胆汁性肝硬変、アテローム性動脈硬化、およびＮＲＬＰ３インフラマ
ソーム関連疾患の治療に関する。ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患には、２型糖尿病
、アテローム性動脈硬化、痛風、アルツハイマー病およびＮＡＳＨが含まれるが、これら
に限定されない。

［治療レジメン］
本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤がヒトの対象に投与される場合、１日用量は、
通常、処方する医師によって、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者
の症状の重症度に応じて一般的に変化する用量で決定される。本発明により使用されるい
くつかのＮＴＣＰ阻害剤の代表的な用量は、ここに記載されている。

本発明の使用の範囲内で、ＮＴＣＰ阻害剤は、治療有効量で提供されてもよい。用語「
治療有効量」または「有効量」とは、一般に、細胞、組織、または対象に単独でまたは追
加の治療剤と組み合わせて投与された場合に、感染を予防または改善、または感染の進行
または感染に付随する関連疾患の進行を予防または改善するのに有効な治療剤の量のこと
をいう。治療上有効な用量とは、さらに、症状の改善、例えば、関連する医学的状態の治
療、治癒、予防または改善、またはその状態の治療、治癒、予防または改善の割合の増加
をもたらすのに十分な治療剤の量のことをいう。

単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、治療有効用量とは、その成分単独
のことをいう。組み合わせに適用される場合、治療有効用量とは、組み合わせて、連続的
にまたは同時に投与されようと、治療効果をもたらす活性成分を組み合わせた量のことを
いう。特に、有効量は、細胞へのウイルスの侵入を阻害または低減する量である。

本発明の使用および方法において、各活性成分の用量は、治療の進行および／または治
療中に患者が発症する副作用に応じて調整されてもよい。

本発明は、具体的な活性成分（ＮＴＣＰ阻害剤として）および本出願の実施例に記載の
投与スケジュールを明示的に含んでいる。

本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによって説明される。

［特定の項目］
本出願は、数ある中で、特定の項目を開示する。

１．対象におけるアテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変、またはＮＲＬＰ３イン
フラマソーム関連疾患の治療方法における使用のためのＮａ＋－タウロコール酸共輸送ポ
リペプチド（ＮＴＣＰ）の阻害剤。

２．ＮＴＣＰ阻害剤がプレＳ１ペプチド阻害剤であって、プレＳ１ペプチド阻害剤がア
ミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）を含むペプチドを含み、Ｘ_０
が任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ、より好ましくはＦである項目１の使用のため
のＮＴＣＰ阻害剤。

３．プレＳ１ペプチド阻害剤がＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＮ末
端に少なくとも４アミノ酸のＮ末端配列をさらに含む項目２の使用のためのＮＴＣＰ阻害
剤。

４．Ｎ末端配列が４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、または１９アミノ酸からなり、またはＮ末端配列が４～６、４～７、４
～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１４、４～１５、４～１
６、４～１７、４～１８、４～１９アミノ酸からなる項目３の使用のためのＮＴＣＰ阻害
剤。

５．Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸が側鎖にアミノ基を有する項目３または４
の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

６．Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸がリジン、α－アミノグリシン、α，γ－
ジアミノ酪酸、オルニチン、α，β－ジアミノプロピオン酸、好ましくはリジンから選択
される項目５の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

７．Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸がＮ末端配列のＮ末端に位置している項目
５または６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

８．Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸が１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０または１１アミノ酸であり、またはＮ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸が１～３
、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、または１～１０アミノ酸である項
目５～７の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

９．Ｎ末端配列がアミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）を含ん
でおり、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３が任意のアミノ酸である項目３～８の使用のためのＮＴＣ
Ｐ阻害剤。

１０．ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）において、
Ｘ_１がＬ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ_２がＴ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、およ
び／または、
Ｘ_３がＰ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである
項目９の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

１１．アミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）がＮＰＬＧＦＸ_０
Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＮ末端に直接結合している項目９または１０の使用の
ためのＮＴＣＰ阻害剤。

１２．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３ＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）を含んでおり、
Ｘ_０が任意のアミノ酸であり、
Ｘ_１がＬ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ_２がＴ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、およ
び、
Ｘ_３がＰ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである
項目２～１１の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

１３．プレＳ１ペプチド阻害剤がＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＣ
末端に少なくとも１アミノ酸のＣ末端配列をさらに含んでいる項目２～１２の使用のため
のＮＴＣＰ阻害剤。

１４．Ｃ末端配列が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、
１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２
７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０
、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、
５４，５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６
７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１
、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２または９３アミ
ノ酸からなり、またはＣ末端配列が１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、
１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１４、１～１５、１～１６、１
～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２１、１～２２、１～２３、１～２４、１
～２５、１～２６、１～２７、１～２８、１～２９、１～３０、１～３１、１～３２、１
～３３、１～３４、または１～３５アミノ酸からなる項目１３の使用のためのＮＴＣＰ阻
害剤。

１５．Ｃ末端配列がアミノ酸配列Ｘ_４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を含ん
でおり、Ｘ_４が任意のアミノ酸である項目１３または１４の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤
。

１６．Ｘ_４がＤ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである項目１
５の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

１７．アミノ酸配列Ｘ_４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）がＮＰＬＧＦＸ_０Ｐ
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＣ末端に直接結合している項目１５または１６の使用の
ためのＮＴＣＰ阻害剤。

１８．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ_０ＰＸ_４ＨＱＬＤＰ（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：１９）を含んでおり、
Ｘ_０が任意のアミノ酸であり、および、
Ｘ_４がＤ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである
項目２～１７の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

１９．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＸ_１ＳＸ_２Ｘ_３ＮＰＬＧＦＸ_０ＰＸ_４
ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）を含んでおり、
Ｘ_０が任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ，より好ましくはＦであり、
Ｘ_１がＬ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ_２がＴ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、
Ｘ_３がＰ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳであり、および、
Ｘ_４がＤ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである
項目２～１８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２０．プレＳ１ペプチド阻害剤が７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２
９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２
、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４，５５、
５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６
９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３
、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、
９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７
、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７
、１１８または１１９アミノ酸を含みまたはからなる項目２～１９の使用のためのＮＴＣ
Ｐ阻害剤。

２１．プレＳ１ペプチド阻害剤がＨＢＶウィルスのプレＳ１ペプチドまたはその機能的
フラグメントを含んでおり、その機能が好ましくはＮＴＣＰへの結合、ＮＴＣＰの阻害、
またはＮＴＣＰ活性の低下である項目２～２０の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２２．プレＳ１ペプチド阻害剤が
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５、８～１５、７～１５
、６～１５、５～１５、４～１５、３～１５、２～１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１６、９～１７、９～１８
、９～１９、９～２０、９～２１、９～２２、９～２３、９～２４、９～２５、９～２６
、９～２７、９～２８、９～２９、９～３０、９～３１、９～３２、９～３３、９～３４
、９～３５、９～３６、９～３７、９～３８、９～３９、９～４０、９～４１、９～４２
、９～４３、９～４４、９～４５、９～４６、９～４７、９～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸８～１６、７～１７、６～１８
、５～１９、４～２０、３～２１、または２～２２、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～１５、２～１６、２～１７
、２～１８、２～１９、２～２０、２～２１、２～２２、２～２３、２～２４、２～２５
、２～２６、２～２７、２～２８、２～２９、２～３０、２～３１、２～３２、２～３３
、２～３４、２～３５、２～３６、２～３７、２～３８、２～３９、２～４０、２～４１
、２～４２、２～４３、２～４４、２～４５、２～４６、２～４７、または２～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５および１６～２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８および９～１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８、９～１５および１６～
２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５および３４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５、１６～２０および３
４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８、９～１５および３４～
４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８、９～１５、１６～２０
および３４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～４８または少なくとも１５
アミノ酸からなるその一部分、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸２～４８、または、
上記の配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、
８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２１の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２３．ＨＢＶウイルスがＨＢＶ株α１、ＨＢＶ株ＬＳＨ、ウッドチャックＨＢＶ、ウー
リーモンキーＨＢＶ（ＷＭＨＢＶ）、オランウータンＨＢＶ、チンパンジーＨＢＶ、ゴリ
ラＨＢＶ、ヒトＨＢＶ、ＨＢＶサブタイプＡＤ、ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ、ＡＲまたは
ＡＹＷ、またはＨＢＶ遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨである項目２１また
は２２の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２４．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＴＰＲＫＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＫＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＶＫＤＤ ＷＰＡＡＮ ＱＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＫＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＫＡ ＮＳＥＮＰ ＤＷＤＬＮ ＰＨＫＤＮ ＷＰＤＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＱＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＱＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
１－ＭＧＱＮＬ ＳＴＳＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＴＡＮＰ ＤＷ
ＤＦＮ ＰＮＫＤＴ ＷＰＤＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
（－１０）－ＭＧＬＳＷ ＴＶＰＬＥ ＷＧＫＮＩ ＳＴＴＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬ
Ｄ ＰＡＦＲＡ ＮＴＲＮＰ ＤＷＤＨＮ ＰＮＫＤＨ ＷＴＥＡＮ ＫＶＧ－４８ （
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
（－１１）－Ｍ ＧＡＰＬＳ ＴＴＲＲＧ ＭＧＱＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＬＦＲＡ ＮＳＳＳＰ ＤＷＤＦＮ ＴＮＫＤＳ ＷＰＭＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）
（－１０）－ＭＧＬＳＷ ＴＶＰＬＥ ＷＧＫＮＬ ＳＡＳＮＰ ＬＧＦＬＰ ＤＨＱＬ
Ｄ ＰＡＦＲＡ ＮＴＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＫＫＤＰ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ－４８ （
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
（－１１）－Ｍ ＧＡＰＬＳ ＴＡＲＲＧ ＭＧＱＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＬＦＲＡ ＮＳＳＳＰ ＤＷＤＦＮ ＴＮＫＤＮ ＷＰＭＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）
１－ＭＧＬＮＱ ＳＴＦＮＰ ＬＧＦＦＰ ＳＨＱＬＤ ＰＬＦＫＡ ＮＡＧＳＡ ＤＷ
ＤＫＮ ＰＮＫＤＰ ＷＰＱＡＨ ＤＴＡ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＱＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨ
ＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ－４８
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、または
少なくとも１５アミノ酸のその断片、または
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８
０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２～２３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２４．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８
０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２～２３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２５．ＮＴＣＰ阻害剤がアミノ酸配列
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ
ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＱＶＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、または
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８
０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２～２４の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２６．プレＳ１ペプチド阻害剤がＮ末端またはＮ末端に近接する１、２、３または４つ
目のアミノ酸において少なくとも１つの疎水性部分によって修飾されている項目２～２５
の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２７．疎水性部分修飾がアシル化である項目２６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２８．アシル化がカルボン酸、脂肪酸および親油性側鎖を有するアミノ酸によるアシル
化である項目２７の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

２９．脂肪酸が飽和または不飽和脂肪酸、分岐または非分岐脂肪酸、好ましくは８～２
２の炭素原子（Ｃ８～Ｃ２２）を有する項目２８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

３０．アシル化がミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）、またはステアロ
イル（Ｃ１８）を用いたアシル化である項目２７～２９の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

３１．アシル化がミリストイルを用いたアシル化である項目２７～３０の使用のための
ＮＴＣＰ阻害剤。

３２．疎水性部分修飾が疎水性部分の付加である項目２６の使用のためのＮＴＣＰ阻害
剤。

３３．疎水性部分がコレステロール、コレステロールの誘導体、リン脂質、糖脂質、グ
リセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体、アダマンタン、ファル
ネソール、脂肪族基、ポリ芳香族化合物、オレイン酸、胆汁酸塩または胆汁酸塩抱合体、
好ましくはオレイン酸、コレステロール、胆汁酸塩または胆汁酸塩抱合体である項目３２
の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

３４．疎水性部分が共有結合により、好ましくはカルバメート、アミド、エーテル、ま
たはジスルフィドを介して結合される項目３２または３３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤
。

３５．プレＳ１ペプチド阻害剤がＣ末端またはＣ末端に近接する１、２、３または４つ
目のアミノ酸において少なくとも１つの保護部分により修飾され、保護部分がプレＳ１ペ
プチド阻害剤を分解から保護する項目２～３４の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

３６．保護部分がアミド、Ｄ－アミノ酸、修飾されたアミノ酸、環式アミノ酸、アルブ
ミン、グリカン、または天然または合成のポリマー、好ましくはＰＥＧである項目３５の
使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

３７．保護部分がアミドである項目３５または３６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

３８．保護部分がリンカーを介して結合される項目３５～３７の使用のためのＮＴＣＰ
阻害剤。

３９．リンカーがポリアラニン、ポリグリシン、炭水化物、または（ＣＨ_２）_ｎ基であ
り、ｎが１以上である項目３８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４０．プレＳ１ペプチド阻害剤が、ミリストイル化によってＮ末端が修飾され、さらに
アミドでＣ末端が修飾された、遺伝子型ＣのプレＳ１ペプチドのアミノ酸配列２～４８か
らなる項目２～３９の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４１．プレＳ１ペプチド阻害剤がミリストイル－ＧＴＮＬＳＶＰＮＰＬＧＦＦＰＤＨＱ
ＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＫＶＧ－アミドである項目２
～４０の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４２．プレＳ１ペプチド阻害剤がＮ－ミリストイル－グリシル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－
アスパラギニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－セリル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパラ
ギニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－ロイシル－グリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－フェニル
アラニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－グルタミニル－Ｌ－
ロイシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アラニル－Ｌ－フェニルアラニル－グ
リシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－セリル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－ア
スパラギニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－トリプトファニル－Ｌ－アスパル
チル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパラギニル
－Ｌ－リシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－トリプトファニル－Ｌ－プロリ
ル－Ｌ－グルタミル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－リシル－Ｌ－バリル－グ
リシンアミド、またはその酢酸塩である項目２～４０の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４３．方法がプレＳ１ペプチド阻害剤を
ＮＴＣＰ部位、すなわち、肝細胞におけるプレＳ１ペプチド阻害剤の濃度が、約１～１０
ｎＭのＫｉと同等以上となるような用量で、
１日あたり０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～
１０ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、好ましくは２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍ
ｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの１日用量で、または、
約０．００１４ｍｇ／ｋｇ体重～約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１４ｍｇ
／ｋｇ体重～約０．２８ｍｇ／ｋｇ体重（１ｍｇ～２０ｍｇ）の１日用量で
投与することを含む項目２～４２の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４４．方法がプレＳ１ペプチド阻害剤を２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、１
２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、
１．３年間、１．４年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．９年
間、または２．０年間、または３年間、または４年間以上投与することを含む項目２～４
３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４５．方法がプレＳ１ペプチド阻害剤を毎日２ｍｇまたは毎日５ｍｇの用量で２４週間
または４８週間投与することを含む項目２～４４の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４６．方法がプレＳ１ペプチド阻害剤を皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮で、
吸入または座薬によって、好ましくは静脈内または皮下に投与することを含む項目２～４
５の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４７．方法がプレＳ１阻害剤およびさらなるＮＴＣＰ阻害剤を投与することを含む項目
２～４６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４８．対象がヒトである項目１～４７の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

４９．アテローム性動脈硬化が不安定なアテローム硬化性プラークの段階である項目１
～４８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

５０．方法がアテローム硬化性プラークの減少、解消または排除をもたらす項目１～４
９の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

５１．方法が原発性胆汁性肝硬変の症状の減少、または排除をもたらす項目１～４８の
使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

５２．方法が生化学的パラメータの正常化および炎症および線維化の進行の減少をもた
らす項目５１の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

５３．ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患が２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、痛
風、アルツハイマー病およびＮＡＳＨである項目１～４８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤
。

５４．方法が生化学的パラメータの正常化および疾患信仰の改善をもたらす項目５３の
使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

５５．対象にＮＴＣＰ阻害剤を投与することを含む対象におけるアテローム性動脈硬化
、原発性胆汁性肝硬変、またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法。

５６．ＮＴＣＰ阻害剤が項目２～４２で定義されたプレＳ１阻害剤である項目５５の方
法。

５７．方法が項目４３～４７で定義された項目５５または５６の方法。

５８．対象がヒトである項目５５～５７の方法。

５９．疾患が項目４９～５４に定義された項目５５～５８の方法。

［実施例１：ＡＰＯ－ＥノックアウトマウスにおけるＨＴＣＰ阻害剤の検討］
目的：本検討の目的は、ヒトアテローム性動脈硬化の状態に酷似した動物モデルである
ＡＰＯ－Ｅノックアウトマウスにおける生理学的およびアテローム性動脈硬化病変の発達
に対する、様々な用量でのＨＴＣＰ阻害剤ミルクルデックスＢの効果の評価である。

方法論：
試験週１～８：
無作為化および４つの試験群への割り当て：

投与：毎日の皮下注射
特別な収容状態：

決定されるパラメータ：

結果：ミルクルデックスＢは、良好な耐容性を示した。

［実施例２：ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスにおけるＨＴＣＰ阻害剤の検討］
目的：この２３週間の研究の目的は、ヒトアテローム性動脈硬化の状態に酷似した動物
モデルであるＬＤＬ受容体ノックアウトマウス（ＬＤＬＲＫＯ）における生理学的および
アテローム性動脈硬化病変の発達に対する、様々な用量でのＨＴＣＰ阻害剤ミルクルデッ
クスＢの効果の評価である。

方法論：
１６匹のオスと６匹のメスのＬＤＬＲＫＯマウス
高カロリー食で８週間
４匹のオスと４匹のメスの犠牲
残りの動物を４群に無作為化
標準食餌で１５週間および９週目に毎日の皮下注射ミルクルデックスＢ治療を開始
種／株：マウスＬＤＬＲノックアウト／Ｂ６．１２９Ｓ７－Ｌｄｌｒｔｍ１Ｈｅｒ／Ｊ
供給者：ザ・ジャクソン・ラボラトリ．ＵＳＡ
試験週１～８：

決定されるパラメータ：

試験週９～２３：
無作為化および４つの試験群への割り当て：

投与：９週目に毎日の皮下注射を開始
特別な収容状態：

決定されるパラメータ：

結果：ミルクルデックスＢは、良好な耐容性を示した。

［実施例３：ＨＴＣＰ阻害剤ミルクルデックスＢによる脂質異常症患者のパイロット臨
床試験］
目的：臨床試験の目的は、脂質異常症患者におけるミルクルデックスＢの安全性および
耐容性ならびに有効性の評価である。

方法論：
脂質異常症患者２０人
ミルクルデックスＢ、毎日１０ｍｇを８週間
内皮機能検査、脂質パネルおよびさらなるバイオマーカー：マクロファージコレステロ
ール流出およびＡＴＰ結合カセットトランスポーター遺伝子ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１
のアッセイ
結果：ミルクルデックスＢは、良好な耐容性を示した。

［実施例４：ＨＴＣＰ阻害剤ミルクルデックスＢを用いたＰＢＣ治療の第２相臨床試験
］
目的：臨床試験の目的は、原発性胆汁性肝硬変患者におけるミルクルデックスＢの安全
性および耐容性ならびに有効性の評価である。

［参考文献］
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sion HepatologyVolume 22, Issue 2, 518-524
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
対象における原発性胆汁性肝硬変、アテローム性動脈硬化、またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法における使用のためのＮａ＋－タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）の阻害剤。
（項目２）
ＮＴＣＰ阻害剤がプレＳ１ペプチド阻害剤であって、プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ _０ Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）を含むペプチドを含み、Ｘ _０ が任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ、より好ましくはＦである項目１の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目３）
プレＳ１ペプチド阻害剤がＮＰＬＧＦＸ _０ Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＮ末端に少なくとも４アミノ酸のＮ末端配列をさらに含み、好ましくはＮ末端配列がアミノ酸配列ＮＸ _１ ＳＸ _２ Ｘ _３ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）を含んでおり、Ｘ _１ 、Ｘ _２ およびＸ _３ が任
意のアミノ酸であり、好ましくは
Ｘ _１ がＬ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ _２ がＴ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、および／または、
Ｘ _３ がＰ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである
項目２の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目４）
プレＳ１ペプチド阻害剤がＮＰＬＧＦＸ _０ Ｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）のＣ末端に少なくとも１アミノ酸のＣ末端配列をさらに含み、好ましくはＣ末端配列がアミノ酸配列Ｘ _４ ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を含んでおり、Ｘ _４ が任意のアミノ酸であり、好ましくはＸ _４ がＤ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである項目２または３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目５）
プレＳ１ペプチド阻害剤が７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４，５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８または１１９アミノ酸を含みまたはからなる項目２～４のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目６）
プレＳ１ペプチド阻害剤がＨＢＶウィルスのプレＳ１ペプチドまたはその機能的フラグメントを含んでおり、その機能が好ましくはＮＴＣＰへの結合、ＮＴＣＰの阻害、またはＮＴＣＰ活性の低下であり、好ましくはプレＳ１ペプチド阻害剤が
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５、８～１５、７～１５、６～１５、５～１５、４～１５、３～１５、２～１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１６、９～１７、９～１８、９～１９、９～２０、９～２１、９～２２、９～２３、９～２４、９～２５、９～２６、９～２７、９～２８、９～２９、９～３０、９～３１、９～３２、９～３３、９～３４、９～３５、９～３６、９～３７、９～３８、９～３９、９～４０、９～４１、９～４２、９～４３、９～４４、９～４５、９～４６、９～４７、９～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸８～１６、７～１７、６～１８、５～１９、４～２０、３～２１、または２～２２、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～１５、２～１６、２～１７、２～１８、２～１９、２～２０、２～２１、２～２２、２～２３、２～２４、２～２５、２～２６、２～２７、２～２８、２～２９、２～３０、２～３１、２～３２、２～３３、２～３４、２～３５、２～３６、２～３７、２～３８、２～３９、２～４０、２～４１、２～４２、２～４３、２～４４、２～４５、２～４６、２～４７、または２～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５および１６～２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８および９～１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８、９～１５および１６～２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５および３４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９～１５、１６～２０および３４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８、９～１５および３４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～８、９～１５、１６～２０および３４～４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２～４８または少なくとも１５アミノ酸からなるその一部分、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸２～４８、または、
上記の配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２～５のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目７）
ＨＢＶウイルスがＨＢＶ株α１、ＨＢＶ株ＬＳＨ、ウッドチャックＨＢＶ、ウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭＨＢＶ）、オランウータンＨＢＶ、チンパンジーＨＢＶ、ゴリラＨＢＶ、ヒトＨＢＶ、ＨＢＶサブタイプＡＤ、ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ、ＡＲまたはＡＹＷ、またはＨＢＶ遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨである項目６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目８）
プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＴＰＲＫＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＫＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＶＫＤＤ ＷＰＡＡＮ ＱＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＫＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＫＡ ＮＳＥＮＰ ＤＷＤＬＮ ＰＨＫＤＮ ＷＰＤＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＱＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＱＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
１－ＭＧＱＮＬ ＳＴＳＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＴＡＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＴ ＷＰＤＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
（－１０）－ＭＧＬＳＷ ＴＶＰＬＥ ＷＧＫＮＩ ＳＴＴＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＴＲＮＰ ＤＷＤＨＮ ＰＮＫＤＨ ＷＴＥＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
（－１１）－Ｍ ＧＡＰＬＳ ＴＴＲＲＧ ＭＧＱＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＬＦＲＡ ＮＳＳＳＰ ＤＷＤＦＮ ＴＮＫＤＳ ＷＰＭＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）
（－１０）－ＭＧＬＳＷ ＴＶＰＬＥ ＷＧＫＮＬ ＳＡＳＮＰ ＬＧＦＬＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＴＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＫＫＤＰ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
（－１１）－Ｍ ＧＡＰＬＳ ＴＡＲＲＧ ＭＧＱＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＬＦＲＡ ＮＳＳＳＰ ＤＷＤＦＮ ＴＮＫＤＮ ＷＰＭＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）
１－ＭＧＬＮＱ ＳＴＦＮＰ ＬＧＦＦＰ ＳＨＱＬＤ ＰＬＦＫＡ ＮＡＧＳＡ ＤＷＤＫＮ ＰＮＫＤＰ ＷＰＱＡＨ ＤＴＡ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）
（－１１）－Ｍ ＧＧＷＳＳ ＫＰＲＱＧ ＭＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ－４８ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、または
少なくとも１５アミノ酸のその断片、または
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなり、
好ましくは
ＮＴＣＰ阻害剤がアミノ酸配列
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＲＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＫＶＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、
ＧＴＮＬ ＳＶＰＮＰ ＬＧＦＦＰ ＤＨＱＬＤ ＰＡＦＧＡ ＮＳＮＮＰ ＤＷＤＦＮ ＰＮＫＤＨ ＷＰＥＡＮ ＱＶＧ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、または
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２～７のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目９）
プレＳ１ペプチド阻害剤がＮ末端またはＮ末端に近接する１、２、３または４つ目のアミノ酸において少なくとも１つの疎水性部分によって修飾されており、疎水性部分修飾が好ましくはアシル化であり、アシル化が好ましくはミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）、またはステアロイル（Ｃ１８）を用いたアシル化である項目２～８のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目１０）
プレＳ１ペプチド阻害剤がミリストイル－ＧＴＮＬＳＶＰＮＰＬＧＦＦＰＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＫＶＧ－アミドである項目２～９のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目１１）
方法がプレＳ１阻害剤およびさらなるＮＴＣＰ阻害剤を投与することを含む項目２～１０のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目１２）
対象がヒトである項目１～１１のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目１３）
方法が原発性胆汁性肝硬変の症状の減少、または排除をもたらし、好ましくは方法が生化学的パラメータの正常化および炎症および線維化の進行の減少をもたらす項目１～１２のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目１４）
アテローム性動脈硬化が不安定なアテローム硬化性プラークの段階であり、方法がアテローム硬化性プラークの減少、解消または排除をもたらす項目１～１２のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
（項目１５）
ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患が２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、痛風、アルツハイマー病およびＮＡＳＨである項目１～１２のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。

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