JP2022169763A - トリテルペンサポニン合成、中間体及びアジュバントの組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、 2017年4月13日に出願された米国仮出願シリアル番号62/485,260、2017年4月21日に出願された米国仮特許出願シリアル番号62/488,287、及び2017年4月25日に出願された米国仮出願シリアル番号62/489,546に基づき、米国特許法第119(e)条の下でこれらの仮出願の優先権を主張するものである。これらの文献の内容は本明細書に掲載されたものとする。
本出願に記載の発明の幾つかの態様は、国立衛生研究所によって授与された補助金GRANT11540722の下に米国政府の支援で開発された。米国政府は、本出願の発明に一定の権利を有する。
Vは、水素またはORxであり;
Yは、CH2、-O-、-NR-または-NH-であり;
Zは、水素; アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分; または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; アシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(CO)OR4、NHC(CO)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Rの各々の出現は、独立して、水素; アシル、アリールアルキル、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基からなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロ環式環を形成する。
Vは、水素またはORxであり;
Yは、CH2、-O-、-NR-または-NH-であり;
Zは、水素; アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分; または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり;
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、-OH、-ORであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
Rx’の各々の出現は、独立して、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRx’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素; アシル、アリールアルキル、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロ環式環を形成する。
(a)次式IIIの化合物を提供し:
Wは、Me、-CHO、-CH2ORx、-C(O)Ry、または
Vは、水素または-ORxであり;
Ryは、-OHであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rx’の各々の出現は、独立して、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRx’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素; アシル、アリールアルキル、6~10員のアリール、C1~12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
Rxの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
(b)式IIIの上記化合物を、適当な条件下に次式Vの化合物で処理し:
LG-Z
(V)
式中、
Zは、水素; アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分; または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
R1の各々の出現は、Rxまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり、
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり;
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1’、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R1’は、Rxまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; アシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxの各出現は、式IIIの化合物について定義した通りであり; 及び
LGは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である;
(c)そうして、本明細書に記載の式Iの化合物を与える。
(a)式IVの化合物を提供するステップ:
Wは、Me、-CHO、-CH2ORx、-C(O)Ry、または
Vは、水素または-ORxであり;
Ryは、-OHであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
Rx’の各々の出現は、独立して、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRx’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素; アシル、アリールアルキル、6~10員のアリール、C1~12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
(b)式IVの上記化合物を、適切な条件下に式Vの化合物で処理するステップ:
LG-Z
(V)
式中、
Zは、水素; アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分; または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
R1の各々の出現は、Rxまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1’、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R1’は、Rxまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxの各出現は、式IVの化合物について定義した通りであり; 及び
LGは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である;
(c)そうして、本明細書に記載の式IIの化合物を得るステップ。
ロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド,(N’-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミド、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロオリン-3-イル)-アミン、第四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N’,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタカルボニルクロム-もしくはタングステン)カルボニル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4’,8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドなどが挙げられる。例示的な保護基をここに詳述したが、本発明は、これらの保護基に限定されることを意図するものではなく; むしろ、様々な追加的な等価の保護基を上記の基準を用いて簡単に確認でき、そして本発明の方法に利用し得ることは明らかである。加えて、様々な保護基がGreene及びWuts(上記参照)によって記載されている。
本発明の化合物は、先に一般的に記載したものを包含し、そしてここに開示する部類、下位部類及び種によって更に例示される。幾つかの態様では、提供される化合物は、天然に発生するトリテルペングリコシドサポニンの類似物及びそれの中間体である。
幾つかの態様では、提供される化合物は、キラヤサポニンの類似物である。幾つかの態様では、提供される化合物は、プロサポゲニン類である。或る態様では、提供される化合物は、QS-7及びQS-21の類似物であり、強力なアジュバント活性を有する。
Vは、水素またはORxであり;
Yは、CH2、-O-、-NR-または-NH-であり;
Zは、水素; アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分; または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; アシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択された任意選択的に置換された基であり;
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Rの各々の出現は、独立して、水素; アシル、アリールアルキル、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロ環式環を形成する。
Vは、水素またはORxであり;
Yは、CH2、-O-、-NR-または-NH-であり;
Zは、水素; アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分; または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; アシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、-OH、-ORであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
Rx’の各々の出現は、独立して、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRx’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素; アシル、アリールアルキル、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロ環式環を形成する。
Vは、-OHであり;
Yは、-O-であり;
ここで、Zは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり;
R1は、独立してHまたは
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり; そして
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
R1は、独立してHまたは
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり; そして
R4は、次のものから選択される:
表1 式Iの例示的化合物
米国特許第8,283,456号(特許文献1)(及びそれの親/子米国出願及び公開明細書)として発行された米国シリアル番号12/420,803号に記載されるように、QS-21、並びにそれの類似物の少なくとも一部の合成は、少なくとも50の別個のサポニン種の混合物を含む(van Setten,D.C.;Vandewerken,G.;Zomer,G.;Kersten,G.F.A.Rapid Commun.Mass Spectrom.1995,9,660-666(非特許文献2))、キラヤサポナリア(Quil-A(Accurate Chemical and Scientific Corporation,Westbury,NY)として商業的に入手可能)から半精製抽出物を得ることによってその一部を行うことができる。上記のサポニン種の多くは、QS-21及びQS-7などの免疫学的活性キラヤサポニン中に見出されるように、トリテルペン-トリサッカライド副構造を含む。これらのサポニン種を塩基性加水分解に曝すと、プロサポゲニンA、B及びCで富化された混合物を与える(下記参照)。
(a)式IIIの化合物を提供するステップ:
Wは、Me、-CHO、-CH2ORx、-C(O)Ry、または
Vは、水素または-ORxであり;
Ryは、-OHであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rx’の各々の出現は、独立して、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRx’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素であるか; アシル、アリールアルキル、6~10員のアリール、C1~12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
Rxの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
(b)式IIIの上記化合物を、適切な条件下に式Vの化合物で処理するステップ:
LG-Z
(V)
式中、
Zは、水素であるか; アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分であるか; または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
R1の各々の出現は、Rxまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、 -ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxの各出現は、式IIIの化合物について定義した通りであり; 及び
LGは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である;
(c)そうして、本明細書に記載の式Iの化合物を得るステップ。
(a)式IVの化合物を提供するステップ:
Wは、Me、-CHO、-CH2ORx、-C(O)Ry、または
Vは、水素または-ORxであり;
Ryは、-OHであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
Rx’の各々の出現は、独立して、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRx’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素; アシル、アリールアルキル、6~10員のアリール、C1~12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
Rxの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
(b)式IVの上記化合物を、適切な条件下に式Vの化合物で処理するステップ:
LG-Z
(V)
式中、
Zは、水素; アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分; または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
R1の各々の出現は、Rxまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり;
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxの各出現は、式IVの化合物について定義した通りであり; 及び
LGは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である;
(c)そうして、本明細書に記載の式IIの化合物を得るステップ。
(a)次式IIIの化合物を提供し:
Wは、-CHOであり;
Vは、-ORxであり;
Rxは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
(b)式IIIの上記化合物を、適切な条件下に式Vの化合物で処理し:
LG-Z
(V)
式中、
Zは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり;
R1は、独立してHまたは
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり; そして
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり; そして
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である;
(c)そうして、本明細書に記載の式Iの化合物を得るステップ。
(a)次式IIIの化合物を提供するステップ:
Wは、-CHOであり;
Vは、-OHであり;
ここで式IIIの化合物の一つまたは複数の置換基は任意選択的に保護されている;
(b)式IIIの化合物を式Xの化合物と反応させるステップ:
RHは、ハロゲンであり;
R2は、水素、N3、NH2、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R4は、-T-Rz、-C(O)-T-Rz、-NH-T-Rz、-O-T-Rz、-S-T-Rz、-C(O)NH-T-Rz、C(O)O-T-Rz、C(O)S-T-Rz、C(O)NH-T-O-T-Rz、-O-T-Rz、-T-O-T-Rz、-T-S-T-Rz、または
式中、
Xは、-O-、-NR-、またはT-Rzであり;
Tは、共有結合、または二価のC1~26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;
Rzは、水素、ハロゲン、-OR、-ORx、-OR1’、-SR、NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NHC(O)R、-NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1~6脂肪族基、6~10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rxは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり; 及び
Rは、独立して、水素であるか、またはアシル、アリールアルキル、6~10員のアリール、C1~6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有するC1~6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロ環式環を形成し;
R1’は、Rxまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1~5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なっていてよく、但し該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素; アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基; またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1~10脂肪族基、C1~6ヘテロ脂肪族基、6~10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリール; 窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
殆どのタンパク質及び糖タンパク質抗原は、単独で投与された場合には、免疫性が弱いかまたは非免疫性である。このような抗原に対する強い適応免疫応答は、しばしば、アジュバントの使用を必要とする。免疫アジュバントとは、対象に投与された場合に、抗原に対する免疫応答を高めるかまたは免疫系からの細胞の或る種の活性を増強する物質である。アジュバントは、対象における有用な免疫応答を達成するために、より少ない抗原の投与量の使用も可能にし得る。
本願における組成物は、対象中の抗原に対する能動免疫を誘発するためのワクチンとして有用である。本願の組成物の有益な効果を受け得る任意の動物は、処理できる対象の範囲内である。幾つかの態様では、該対象は哺乳動物である。幾つかの態様では、該対象はヒトである。
本願の化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてよい。或る態様では、本願の調合物には、注射可能な調合物が包含される。或る態様では、該医薬組成物は、薬学的に許容可能な量の本願の化合物を含む。或る態様では、本願の化合物と抗原が、有効な成分を形成する。或る態様では、本願の化合物が単独で、有効成分を形成する。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分(複数可)の量は、治療されるホスト及び特定の投与方式に依存して変わる。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分(複数可)の量は、一般的に、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般的に、この量は、約1%~約99%の有効成分、好ましくは約5%~約70%、最も好ましくは約10%~約30%、または約1%~99%、好ましくは10%~90%、20%~80%、30%~70%、40%~60%、45%~55%の有効成分の範囲、または約50%である。
アジュバント調合物は、同じ処方中の異なるアジュバントの混合物から生じたものである。一般的なルールとして、異なる作用機序を持つ二種以上のアジュバントを組み合わせて、ワクチン抗原に対する免疫応答の効力及びタイプを増強する。
本願の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者に毒性でないように、特定の患者、組成、及び投与方式のための所望の治療反応を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変えることができる。
例1及び2に示した共通の反応中間体及び/またはそれの保護もしくは改変された変形は、どちらの例に示したスキームに従っても製造することができることは、当技術分野における通常の知識を有するものによって理解されるであろう。追加的に、本願に記載の式Iまたは式IIを含む化合物を製造するために、例1及び2に示される反応を改変または適応させることは、当技術分野における通常の知識のレベルの範囲内である。
原料(Rf0.2)及び化合物5(Rf0.5)が観察されたことを示した。この反応混合物をトルエンで希釈し(1733mL、30vol)、そしてDI H2O(3×404ml、3×7vol)及び飽和塩水(3×289mL、3×5vol)で洗浄した。その有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、トルエンで洗浄し、そして濃縮した。ヘプタン/EtOAc/Et3N(15:5:1)の混合物を調製した。前記残渣を250mLの上記混合物で溶解し、そして10%Et3N/ヘプタン類で予め処理しておいたシリカゲル(60g、1wt.)のプラグに通した。このプラグを、全ての所望の生成物が溶離されるまで、ヘプタン/EtOAc/Et3N(15:5:1)の混合物で洗浄した。その濾液を周囲温度で濃縮し、そして高真空下に乾燥して、淡い橙色の油状物(71.9g、93%収率)として化合物5を得た。調製された材料の1H NMR分析(CDCl3)を図10に示した。
NMR分析(CDCl3)を図13に示した。
2L容積の反応器に、D-グルカール(75.0g、0.51mol、Chem-Impex)を仕込み、その後、ピリジン(1125mL、15vol)を仕込んだ。生じた溶液を0~5℃に冷却した。塩化ベンゾイル(125mL、1.08mol、2.1当量)を、バッチ温度を0~5℃に維持しながら3時間かけてゆっくりと加えた。この反応を0~5℃で1時間攪拌し、そしてTLC分析(100%EtOAc及びヘプタン類/EtOAc 3:1; CAMステイン)は、原料が完全に消費されそして若干のモノベンゾイル化(100%EtOAc中、Rf0.6)、ジベンゾイル化(ヘプタン類/EtOAc 3:1中Rf0.20)及びトリベンゾイル化(ヘプタン類/EtOAc 3:1中Rf0.35)が観察されたことを示した。追加の塩化ベンゾイル(12.0mL、0.2当量)を15分間かけて加えた。生じた反応混合物を0~5℃で1.5時間攪拌し、そしてTLC分析は、モノベンゾイル化生成物が消失したことを示した。次いで、MsCl(79.4mL、1.03mol、2.0当量)を0~5℃で1時間かけて加えた。この反応混合物を0~5℃で20分間、周囲温度で一晩攪拌した。TLC分析(ヘプタン類/EtOAc3:1; CAMステイン)は、ジベンゾイル化グルカール(Rf0.20)が完全に消失し及び化合物10(Rf0.16)が観察されたことを示した。
化合物13(13.8g、39.9mmol、1.0当量)をTHF(242mL、17.5vol)中に溶解し、そして1L容積の三つ首フラスコに移した。次いで、tert-ブタノール(104mL、7.5vol)及び水(35mL、2.5vol)を加えた。このOsO4溶液(13.8mL、t-ブタノール中2.5重量%)を一回で加えて、薄い黄色の溶液を与えた。周囲温度で30分間攪拌した後、NMO溶液(6.9mL、水中50%)を加えた。3.5時間後、更にNMO(6.9mL、水中50%)を加えた。更に3時間後、更なるNMO溶液(6.9mL、水中50%)を加え、そしてこの混合物を周囲温度で17時間攪拌した。最後のNMO溶液(6.9mL、水中50%)を加え、そして攪拌を5時間続けた。TLC分析(ヘプタン類/EtOAc、1:1; CAMステイン; 原料Rf0.8、及び生成物Rf0.3)は、痕跡量のみの原料を示した。水性Na2SO3溶液(276mlのH2O中の55.2gのNa2SO3)をゆっくりと加え、そして生じた混合物を周囲温度で30分間攪拌した。この混合物を水(138mL、10vol)で希釈し、次いでEtOAc(276mL、20vol)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、薄い褐色の濃い油状物として化合物14(15.3g、100%収率)を得た。これを、更に精製することなく次のステップで直接使用した。調製された材料の1H NMR分析(CDCl3)を図18に示した。
化合物14(15.3g、39.7mmol、1.0当量)をDMF(80mL、5.2vol)中に溶解した。イミダゾール(6.49g、95.3mmol、2.4当量)を加え、その後、DMAP(0.49g、4.0mmol、0.1当量)を加えた。この混合物を、水/氷浴を用いて0~10℃に冷却し、そしてTIPSCl(12.7mL、59.6mmol、1.5当量)を滴下した。この水/氷浴を取り除き、そして反応を周囲温度下に17時間攪拌した。TLC分析(ヘプタン類/EtOAc 1:1;CAMステイン;原料Rf0.2)は、完全な転化、及び化合物15が観察されたことを示した(ヘプタン類/EtOAc 4:1;CAMステイン;生成物Rf0.4)。この混合物を0~10℃に冷却し、そして水(306mL、20vol)を、バッチ温度を<20℃に維持しつつゆっくりと加えた。この混合物を周囲温度に加温し、そしてEtOAc(306mL、20vol; 次いで77mL、5vol)で抽出した。一緒にした有機層を水(2×306mL、2×20vol)及び20%塩水(77mL、5vol)で洗浄し、そして<30℃で濃縮した。その残渣を、CombiFlash(330gカラム、0~10%EtOAc/ヘプタン類)によって精製して、濃い油状物として化合物15(15.2g、70.4%収率)を与えた。調製された材料の1H NMR分析(CDCl3)を図19に示した。
た。この反応混合物を、<-40℃でTEA(12.8mL)で沈静化し、そして周囲温度まで加温した。この混合物を濃縮乾固し、そしてその残渣を、CombiFlash(330gカラム、0~10%EtOAc/ヘプタン類)によって精製して、濃い油状物として化合物16を得た(12.7g、48%収率)。調製された材料の1H NMR分析(CDCl3)を図20に示した。
次いで287mL、5vol)。一緒にした有機層を、<30℃で濃縮乾固した。その残渣(143g)を、シリカゲルクロマトグラフィ(900gシリカゲル、0~15%EtOAc/ヘプタン類)によって精製して、橙色の濃い油状物(若干のケイ素不純物及び他の小さな不純物を含む)として化合物20(51.2g、61%収率)を得た。調製された材料の1H NMR分析(CDCl3)を図24に示した。混合物画分(10.8g)も得られ、これを、更なるクロマトグラフィ精製のために他の混合画分と組み合わせた。
例1及び2に示した共通の反応中間体及び/またはそれの保護もしくは改変された変形は、どちらの例に示したスキームに従っても製造することができることは、当技術分野における通常の知識を有するものによって理解されるであろう。追加的に、本願に記載の式Iまたは式IIを含む化合物を製造するために、例1及び2に示される反応を改変または適応させることは、当技術分野における通常の技術のレベルの範囲内である。
パートA:Quil Aからの分岐状トリサッカライド-トリテルペンプロサポゲニン類の単離
1.還流凝縮器を備えた250mL容積の丸底フラスコ中で、Quil A(1.15g)及び水酸化カリウム(0.97g、17mmol)を、EtOH/水(1:1)(50mL)中に懸濁し、次いでこの混合物を80℃に78時間加熱する。
1. 25mL容積の改造シュレンクフラスコ中で、プロサポゲニン類27及び28の固形混合物(約0.55g)を、ピリジン(5mL)から共沸蒸留し、次いで追加のピリジン(8mL)を加え、その後、TESOTf(2.0mL、8.8mmol)を加える。
2. この反応混合物を2.75日間攪拌し、次いでTESOTf(0.3mL、1.3mmol)を加え、次いでそれからそれぞれ24時間後と48時間後に、更に二回(それぞれ0.1mL、それぞれ0.44mmol)加える(TESOTfの最後の追加の添加は状況に依存し、そして最初の4日間後でも反応が未だ完了していない場合にのみ必要である)。
3. 合計で5日間後に、前記混合物を濃縮し、そしてヘキサン類/EtOAc(4:1~2:1)で溶離したシリカゲルのショートプラグに通す。その溶離液を濃縮し、生じた黄色の油状物をMeOH/THF(1:1)(20mL)中に溶解し、そしてこの溶液を3.5日間攪拌して、加溶媒分解によってシリルエステルを除去する。
4. この反応混合物を濃縮し、そしてキシロース-及びラムノース-含有(TES)9保護プロサポゲニン二酸の生じた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、4:1~2:1)により分離して、精製されたキシロース含有保護化プロサポゲニン(約0.25g、約22%収率)を白色の固形物として与える。
1. 10mL容積の改造シュレンクフラスコ中で、プロサポゲニン二酸(81mg、41μmol、1.0当量)をDCM(0.7mL)中に溶解し、そしてピリジン(30μL、0.37mmol、9.0当量)及びTBP(102mg、0.41mmol、10当量)を加え、その後、ベンジルクロロホルメート(15μL、0.11mmol、2.6当量)を加える。
アシル鎖1
アシル鎖スキーム2
アシル鎖スキーム3
アシル鎖スキーム4
QS-21-Api:
オリゴサッカライドスキーム1
共通の中間体化合物1を用いた54’の合成。化合物54としての化合物54’類似中間体
QS-21 Xyl スキーム1
このスキームは、先に示したQS-21-Api合成で製造した共通の中間体を使用する。化合物46は、中間化合物46’に類似する。
QS-21-Api
先に示したアシル鎖と先に示したオリゴサッカライドとの組み立て。当技術の分野の通常の技術を有するものは、化合物54及び54’、またはそれの修飾体が、交換可能であるようにするためにどのように化合物54’をここに示したスキームで修飾及び/または使用するかは理解するであろう。
先に示したアシル鎖と先に示したオリゴサッカライドとの組み立て。
QS-21-Api
FDAにより承認されたヒト肺炎球菌-CMR197結合ワクチンによって誘発した抗体力価に対する合成QS-21及びTQL-1055(化合物26)の影響を試験した。二つの異なるプレベナー投与レベル(0.04mcg及び0.2mcg)で、合成サポニンアジュバントの存在下または不在下にマウスをプレベナー-13で免疫付与した。マウスを、0日で一度免疫付与し、そして血清分析のために21日で血液採取した。本願の図2は、高用量もしくは低用量プレベナー-13の、または合成QS-21(SQS-21)またはTQL-1055(化合物26)と組み合わせたLym2-CRM197結合体の抗原性を示す、この検証で得られたデータを報告するものである。
マウス一匹当たり1、0.3及び0.1mcgの百日咳毒素を含むAdacel投与量を、4週間開けて2度のワクチン接種を用いて、皮下投与し(SC、免疫学的アジュバント無し)、その結果、二度目のワクチン接種から2週間後に抜いた血清1ml当たりで抗百日咳抗体が平均でそれぞれ1,618mcg、898mcg及び107mcgとなった。0.1mcg投与量は、未ワクチン接種コントロール(96mcg/ml)から区別できなかった。0.5mcgのAdacel投与量は、薬理学的/毒学的(pharm/tox)検証のために選択した。この検証のための血清学的結果を、本願の図3に纏める。二度目の皮下免疫付与から2週間後の5匹のマウスのグループにおける抗体レベルは、Adacel単体での免疫付与の場合と比べて、TiterQuil-1055(TQL-1055/化合物26)で70倍に増強され(726から52,344)(2週間後には更に向上)及びQS-21で10倍に増強された。50mcgのTiterQuil-1055を受けたマウスでは体重の減少は検出されず、20mcgQS-21を注射したマウスは、それらの体重の8~9%を失った。
10匹のマウスのグループにEngerix-B(HBV成人用ワクチン)を用いて実験を行った。先ず、マウス当たり3mcg、1mcg、0.3mcg、0.1mcg及び0.03mcgのEngerix-B投与量を試験した。平均して生じた抗HBsAg抗体レベルは、それぞれ92,512mcg/ml、64,255mcg/ml、24,847mcg/ml、3,682mcg/ml及び910mcg/mlであり、この際、0.03投与量はコントロール(821mcg/ml)と区別できなかった。Engerix-Bの0.3mcg投与量は更なる検証のために選択され、そしてこの投与量は、様々な投与量のTiterQuil-1055(TQL-1055/化合物I-4)と混合して使用した。生じた幾何平均抗体濃度を、本願の図4に纏める。10mcgのTiterQuil-1055は、血清学的効果を持たないようである一方で、30及び100mcgのTiterQuil-1055とEngerix-Bとの混合物は、Engerix-B単体と比べた場合に、それぞれ>6倍及び5倍の抗体レベルの上昇をもたらした。マウス一匹当たり50mcg超のTiterQuil-1055投与量での抗体上昇または減少応答の欠如は、一貫した知見であった。30mcgのTiterQuil-1055投与量では体重の減少は認められず、100及び300mcg投与量では僅か4%及び5%であった。
pharm/tox検証を5匹のマウスの7つのグループで行った:1)PBS単独、2)50mcgTiterQuil-1055、3)20mcgQS-21、4)Adacel 2.5mcg百日咳毒素(ヒト用当量の1/5)、5)Adacel+QS-21(20mcgQS-21)、6)Adacel+TiterQuil-1055(50mcg)、7)Adacel+TiterQuil-1055(50mcg)。マウスを、1日目及び15日目に皮下ワクチン接種し、毎日体重を計測し、そして(29日目に屠殺したグループ7は除いて)22日目に採血及び屠殺した。血液の化学的または血液学的結果にはどのグループにも変化は確認されなかった。グループ3及び5の全てのマウスで7~9%の体重減少が観察され(QS-21の従前の結果に一致する)、他のマウスには確認されなかった。33つの異なる組織の組織病理学試験を全てのマウスで行った。検出された異常は肝臓に限られた。多少のまたは厳しい肝細胞性細胞質空胞変性が、グループ4~6の全てのマウスに観察され(この投与量では完全に百日咳ワクチンに起因し、グループ5及び6は、グループ4と同じ程度でしかない)、しかし、グループ1または2のマウスには無かった。この異常は短命であり、グループ1~6の一週間後に屠殺されたグループ7では検出されなかった。マイルドな空胞変化がグループ3(QS-21単独)の全てのマウスで観察された。グループ1及び2(PBS及びTiterQuil-1055)では変化は全く観察されなかった。
天然及び合成QS-21(SQS-21またはSAPONEX(登録商標))及び様々な類似物を溶血活性について試験した。このデータは、QS-21は溶血活性が高く、他方、幾つかの構造的類似物、特に化合物I-4(TiterQuil-1-0-5-5/TQL-1055)は、向上した安定性の他にかなりより低いまたは検出不能な溶血活性を示したことを明確に表している。図5は、TiterQuil-1055を用いて行った溶血分析の結果を示す。免疫付与から三日後の伴毒性検証では、20mcgのQS-21を接種した動物は、それらの体重を平均して8~10%失い、他方でPBS、TiterQuil-101及びTiterQuil-1055レシピエントは、平均して5%増える(若年マウスで通常の重量増加)。次の説明に拘束されるものではないが、溶血活性は、生理学的条件下でのQS-21の分解の直接の結果であり得、そしてTiterQuil-1055において溶血活性が欠如していることは、向上した安定性の結果であり得る。37℃で二週間後、QS-21の20%が分解し、他方で、TiterQuil-1055は、検出可能な分解無くなおも完全な状態であった。
天然及び合成QS-21(SQS-21またはSAPONEX(登録商標))及び様々な類似物を溶血活性について試験した。このデータは、QS-21は溶血活性が高く、他方、幾つかの構造的類似物、特に化合物I-4(TiterQuil-1-0-5-5/TQL-1055)は、向上した安定性の他にかなりより低いまたは検出不能な溶血活性を示したことを明確に表している。図5は、TiterQuil-1055を用いて行った溶血分析の結果を示す。免疫付与から三日後の伴毒性検証では、20mcgのQS-21を接種した動物は、それらの体重を平均して8~10%失い、他方でPBS、TiterQuil-101及びTiterQuil-1055レシピエントは、平均して5%増える(若年マウスで通常の重量増加)。次の説明に拘束されるものではないが、溶血活性は、生理学的条件下でのQS-21の分解の直接の結果であり得、そしてTiterQuil-1055において溶血活性が欠如していることは、向上した安定性の結果であり得る。37℃で二週間後、QS-21の20%が分解し、他方で、TiterQuil-1055は、検出可能な分解無くなおも完全な状態であった。
本願は特許請求の範囲に記載の発明に係るものであるが、本願の開示は以下も包含する:
1. 式Iに従う化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップ(a)~(g)のうちの少なくとも一つを含む、前記方法:
a.以下に示すように半精製キラヤ樹皮抽出物を精製するステップ、
f.水素化によって脱保護するステップ、
B型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス(例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、B.ジャポニカ)に関連する免疫学的有効量の抗原、
を含む、医薬組成物。
4. 免疫学的有効量の抗原がB型肝炎ウイルスに関連する、前記3.に記載の医薬組成物。
5. 免疫学的有効量の抗原が肺炎球菌に関連する、前記3.に記載の医薬組成物。
6. 免疫学的有効量の抗原がジフテリア菌に関連する、前記3.に記載の医薬組成物。
7. 免疫学的有効量の抗原が破傷風菌に関連する、前記3.に記載の医薬組成物。
8. 免疫学的有効量の抗原が百日咳菌に関連する、前記3.に記載の医薬組成物。
9. 免疫学的に有効量の抗原が、ライム病を引き起こす細菌またはB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、及びB.ジャポニカからなる群から選択されるボレリア属のスピロヘータに関連する、前記3.に記載の医薬組成物。
10. 式IIの化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップのうちの少なくとも一つから選択される反応ステップを含む、前記方法。
12. 式IIの化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップのうちの少なくとも一つから選択される反応ステップを含む、前記方法。
14. 式IIの化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップのうちの少なくとも一つから選択される反応ステップを含む、前記方法。
16. 前記10.、12.または14.に記載の方法によって得られた化合物、及びB型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス(例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、及び
B.ジャポニカ)に関連する免疫学的有効量の抗原を含む、医薬組成物。
17. 免疫学的有効量の抗原がB型肝炎ウイルスに関連する、前記16.に記載の医薬組成物。
18. 免疫学的有効量の抗原が肺炎球菌に関連する、前記16.に記載の医薬組成物。
19. 免疫学的有効量の抗原がジフテリア菌に関連する、前記16.に記載の医薬組成物。
20. 免疫学的有効量の抗原が破傷風菌に関連する、前記16.に記載の医薬組成物。
21. 免疫学的有効量の抗原が百日咳菌に関連する、前記16.に記載の医薬組成物。
22. 免疫学的に有効量の抗原が、ライム病を引き起こす細菌またはB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、及びB.ジャポニカからなる群から選択されるボレリア属のスピロヘータに関連する、前記16.に記載の医薬組成物。
23. 化合物19を単離する方法であって、
24. メジャーキラヤプロサポゲニンとマイナーキラヤプロサポゲニンとの混合物を単離する方法であって、
Claims (24)
- 式Iに従う化合物またはそれの中間体を合成する方法であって、次のステップ(a)~(g)のうちの少なくとも一つを含む、前記方法:
a.以下に示すように半精製キラヤ樹皮抽出物を精製するステップ、
f.水素化によって脱保護するステップ、
- 請求項2に記載の方法によって得られた化合物、及び
B型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス(例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、B.ジャポニカ)に関連する免疫学的有効量の抗原、
を含む、医薬組成物。 - 免疫学的有効量の抗原がB型肝炎ウイルスに関連する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 免疫学的有効量の抗原が肺炎球菌に関連する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 免疫学的有効量の抗原がジフテリア菌に関連する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 免疫学的有効量の抗原が破傷風菌に関連する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 免疫学的有効量の抗原が百日咳菌に関連する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 免疫学的に有効量の抗原が、ライム病を引き起こす細菌またはB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、及びB.ジャポニカからなる群から選択されるボレリア属のスピロヘータに関連する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 式IIの化合物がII SQS-21-Apiである、請求項10に記載の方法。
- 式IIの化合物がSQS-21-Xylである、請求項12に記載の方法。
- 式IIの化合物がSQS-21-XylまたはSQS-21-Apiである、請求項14に記載の方法。
- 請求項10、12または14に記載の方法によって得られた化合物、及びB型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス(例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、及び
B.ジャポニカ)に関連する免疫学的有効量の抗原を含む、医薬組成物。 - 免疫学的有効量の抗原がB型肝炎ウイルスに関連する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 免疫学的有効量の抗原が肺炎球菌に関連する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 免疫学的有効量の抗原がジフテリア菌に関連する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 免疫学的有効量の抗原が破傷風菌に関連する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 免疫学的有効量の抗原が百日咳菌に関連する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 免疫学的に有効量の抗原が、ライム病を引き起こす細菌またはB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、及びB.ジャポニカからなる群から選択されるボレリア属のスピロヘータに関連する、請求項16に記載の医薬組成物。
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TW202408978A (zh) * | 2022-05-05 | 2024-03-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | Qs-21之醯基鏈及其衍生物的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011516566A (ja) * | 2008-04-08 | 2011-05-26 | スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
WO2015184451A1 (en) * | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Minimal saponin analogues, synthesis and use thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7085400A (en) * | 1999-09-02 | 2001-03-26 | Antigenics, Inc. | Compositions of immunostimulatory polymers and saponin adjuvants and uses thereof |
CA3003483C (en) * | 2015-11-06 | 2022-09-13 | Adjuvance Technologies, Inc. | Triterpene saponin analogues |
US11629162B2 (en) * | 2015-12-17 | 2023-04-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Triterpene saponin variants, methods of synthesis and use thereof |
-
2018
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2019
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2022
- 2022-08-31 JP JP2022137656A patent/JP2022169763A/ja active Pending
-
2023
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011516566A (ja) * | 2008-04-08 | 2011-05-26 | スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
WO2015184451A1 (en) * | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Minimal saponin analogues, synthesis and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 63, no. 5, JPN6022007813, 1 April 2011 (2011-04-01), pages 718 - 724, ISSN: 0005140766 * |
Also Published As
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---|---|
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