JP2022141704A - 組織の老化のマーカー及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
組織の倫理、収集、及び処理
この研究は、Hunter New England Health Services及びUniversity of Newcastle,NSW,Australiaのヒト研究倫理委員会によって承認された。書面によるインフォームドコンセントを助産師が患者から得た後にヒト胎盤を採取した。胎盤は、正常経膣分娩の経験のある、以前に帝王切開を受けたために帝王切開により出産した妊娠38~39週(満期)の女性、及び正常経膣分娩の経験のある、帝王切開により出産した妊娠41週以上の女性、及び死産の経験のある、経膣分娩で出産した女性から採取した。胎盤を出産直後に採取し、遅滞なく処理した。絨毛組織を複数の部位から採取し、これを、組織学及びRNA抽出のために調製した。各胎盤について、胎盤の少なくとも5つの異なる領域及び絨毛膜板の下4~5mmから組織を得た。個々の胎盤からの試料を液体窒素下で直ちに凍結し、次の実験まで-80℃で保存した。組織学実験のために、組織を24時間2%ホルムアルデヒドで固定し、室温(RT)で50%エタノールに保存し、パラフィンに包埋した。胎盤ロールを形成するために、膜に付着した少量の胎盤を維持しながら、胎盤の周辺から絨毛羊膜の2cmのストリップを切り出した。ストリップをピンセットの周りに巻き付けて、円筒ロールの中心に残留胎盤を残した。次いで、円筒ロールを円筒軸に垂直に切断して、厚さ4mmの切片を得た。次いで、組織をホルマリンで固定し、パラフィンブロックにマウントした。感染症、糖尿病、子癇前症、前置胎盤、子宮内発育遅延、又は早期剥離の患者の胎盤は除外した。
in vitro実験では、選択的(計画的な繰り返しの)帝王切開後に、陣痛の症状を伴わない正常な単胎妊娠の女性からヒト満期胎盤(妊娠38~39週)を得た。分娩直後に胎盤を採取し、外植片培養の準備をした。胎盤の絨毛組織を、胎盤の異なる領域及び絨毛膜板の下4~5mmからランダムにサンプリングした。滅菌条件下でダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で組織を数回洗浄して、過剰な血液を除去した。約2mm3の絨毛外植片を切り出し、これらを、10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS)が添加された、2mM L-グルタミン、1%Na-ピルビン酸、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(100倍)溶液を添加した25mlのダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を含む100×20mm培養皿(30片/皿)に置き、95%空気(20%酸素)及び5%CO2を維持しながら、37℃の温度で24時間細胞培養チャンバーで培養した。2日目に、絨毛外植片を新鮮な30mlの増殖培地に移し、細胞培養チャンバーで90分間インキュベートした。この後、FBSを含まないDMEM(「無血清培地」又は「成長因子欠損培地」と呼ばれる)で組織を洗浄した。次に、重さ約400mgの6~7個の絨毛組織を、その後の最大24時間のインキュベーションのために薬理作用のある物質、例えばラロキシフェン(1nM)及びGPER1アゴニストG1(1nM)を含む、又は含まない無血清培地6mlを含む培養皿(60×15mm)に移した。24時間の終わりに、いくつかの組織を2%ホルムアルデヒドで固定し、通常の組織学的処理を行い、パラフィンワックスに包埋し、一部の組織を直ちに液体窒素で凍結し、次の実験まで-80℃で保存した。各胎盤外植片の培養について、試料を「0(ゼロ)」時間で、すなわち無血清培地でのインキュベーションの前に収集し、ホルマリン固定し、さらなる実験まで-80℃で凍結保存した。
ウェスタンブロット法は、Maiti,K et al(2011,Endocrinology,152:2448-2455)に従って実施した。胎盤の試料(1g)を液体窒素下で粉砕した。胎盤組織100mgのアリコートを1mLの溶解緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、1%Triton-X-100、0.1%Brij-35、1×プロテアーゼ阻害剤、1×ホスファターゼ阻害剤、pH7.4)でホモジナイズした。各胎盤抽出物のタンパク質濃度を、BCAタンパク質測定キットを用いて測定し、40μgの胎盤抽出物をNuPage bis-trisプレキャスト12ウェルゲルで電気泳動によって200Vの定電圧で50分間分離した。Novexトランスファーシステムを70分間使用して、分離したタンパク質をニトロセルロース膜に移し、0.1%tween-20を含むトリス緩衝生理食塩水(TBST)中の1%ウシ血清アルブミン(BSA)で一晩ブロックした。次いで、膜をTBST中の1%BSAで一次抗体とともに2時間インキュベートし、次いでTBSTで3回洗浄し、次いでTBST中の1%BSAでHRP結合二次抗体とともに1時間インキュベートした。TBSTでさらに3回洗浄した後、Luminata試薬で免疫反応性バンドを発生させ、Intelligent Dark Box LAS-3000 Imager(Fuji Photo Film,Tokyo,Japan)を用いて検出した。
母体血漿中の4HNEタンパク質付加物の検出及び定量のために、本発明者らはOxiSelect(商標)HNE Adduct Competitive ELISA Kit(Cell Biolabs Inc,STA-838)を使用した。このアッセイは、HNEコンジュゲートとHNEタンパク質に対する抗HNE抗体との競合に基づいている。このアッセイでは、まず、HNEコンジュゲートをELISAプレートにコーティングする。次いで、未知のHNEタンパク質試料又はHNE-BSA標準をHNEコンジュゲート再吸収ELISAプレートに加える。短時間のインキュベーション後、抗HNE抗体を加え、続いて二次抗体(HRPコンジュゲート)を加える。未知の試料中のHNEタンパク質付加物の量を、所定のHNE-BSA標準曲線から推定した。
6μmのパラフィン胎盤切片を脱パラフィンし、水和させ、次いで抗原回復のために電子レンジ内でトリス-EDTA緩衝液(pH9)で加熱した。切片を、TBST中の1%BSAで、室温で1時間ブロックした。切片を一次抗体とともに一晩インキュベートし、TBSTで3回洗浄した後、Alexaコンジュゲート二次抗体とともに90分間インキュベートした。切片を、DAPIによる退色防止溶液でマウントした。図3~図7、図9、及び図11の蛍光写真は、Nikon eclipse 90i共焦点顕微鏡で撮影した。図10の蛍光写真は、Nikon eclipse Ti蛍光顕微鏡で撮影した。
胎盤組織を液体窒素下で粉砕した。約100mgの破砕した胎盤組織を、Ultra Turraxホモジナイザーによって2mlのTrizol試薬でホモジナイズした。全RNAを、Direct-zol(商標)RNA MiniPrepによってTrizol抽出物から抽出した。RNAをDNAseで処理し、RNA Clean&Concentrator(商標)-5キットで精製した。DNAse処理試料を1×TAE緩衝液中の臭化エチジウムを含むアガロースゲルで泳動することによってRNAの品質を監視した。精製したRNAを用いて、SuperScript(登録商標)III First-Strand Synthesis Systemキットを使用してcDNAを作製した。このcDNAを使用して、アルデヒドオキシダーゼ1(AOX1)のTaqmanプライマー及び内部対照18sリボソームRNAを含むTaqman遺伝子発現マスターミックスによってリアルタイムPCRを実行し、AOX1のmRNAを定量した。SyBrグリーンマスターミックスを用いて、Applied Biosystem 7500 PCRシステムを使用して内部対照としてのβ-アクチンに対してGタンパク質共役受容体1(GPER1)のmRNAを定量した。
個々の図面の説明文に試料数が示されている。図3、図4、図6、図9、及び図12のデータを、マン・ホイットニー検定(二元配置(two way))を使用して分析し、結果を中央値又は標準誤差を示す散布図として示している。図10及び図11のデータは、ウィルコクソンマッチドペア符号付き順位検定を使用して分析した。すべてのp値は、Graphpad Prismソフトウェアを使用して計算した。
死産のリスクと妊娠期間との間の関係を例示するために、発明者らは、Omigbodun and Adewuyi(1997,J Natl Med Assoc,89:617)による医学的介入が比較的低いレベルの集団におけるヒトの妊娠期間についてのデータのカプランマイヤープロットを作成し、これを、Sutan et al.(2010,J Perinatol,30:311-318)による1000の継続妊娠当たりの死産のリスクについてのデータと組み合わせた(図2)。このデータは、死産が、Johnson et al.(1999,Cell,96:291-302)によって定義された老化原因と一致していることを示している。
酸化損傷が多くの老化組織で観察されているため、本発明者らは、DNA/RNA酸化のマーカーとして、8-ヒドロキシ-デオキシグアノシン/8-ヒドロキシグアノシン(8OHdG/8HOG)によって測定される胎盤DNA/RNA酸化の証拠を探した。8OHdG/8HOGについて免疫組織化学(IHC)を胎盤で行い、核/フレームでの8OHdG/8HOG染色の平均強度が、出産予定日を超過した胎盤及び死産に関連する胎盤でのDNA/RNA酸化の有意な増加を実証した(図3)。
誤って折り畳まれたタンパク質及び損傷したミトコンドリアは、通常は、リソソームを含むタンパク質分解酵素とのオートファゴソーム融合を伴うプロセスにおいてオートファゴソームで再利用される。異常なタンパク質の蓄積、例えば、アルツハイマー病におけるタウ及びアミロイドタンパク質並びにハンチントン病における突然変異huntinの蓄積は、老化、特に脳の老化において役割を果たすと考えられている。ハンチントン病では、ニューロン内のリソソームの分布が変化し、リソソームの核周囲蓄積が増加する。本発明者らは、リソソームマーカーであるリソソーム関連膜タンパク質-2(LAMP2)を使用して、免疫組織化学によって胎盤のリソソームの分布を分析した。これは、満期胎盤の合胞体栄養細胞の頂端面に位置するリソソームを示したが(図6A、図6D、及び図6E)、リソソームは、出産予定日を超過した胎盤及び死産の胎盤では核周囲面及び基底面に移動していた(図6B、図6C、図6F、及び図6G)。
リソソームとの融合の失敗によるオートファゴソーム機能の阻害は、オートファゴソームのサイズの増加をもたらす。このプロセスは、アルツハイマー病、ダノン病、及び神経変性で見られるオートファジー機能全体の阻害につながる。現在の研究では、本発明者らは、LC3Bに対する抗体を用いた免疫組織化学を使用してオートファゴソームを検出した。オートファゴソームのサイズの有意な増加が、満期胎盤と比較して、出産予定日を超過した胎盤及び死産関連胎盤の両方で観察された(図7)。二重標識蛍光免疫染色により、出産予定日を超過した及び死産の胎盤のより大きなオートファゴソームが脂質過酸化の産物である4HNEを含むことが示された(図8)。
当業者に周知の方法を使用して、本発明者らは、6つの満期胎盤及び6つの出産予定日を超過した胎盤から単離されたRNAを配列決定した。RNA配列決定データの分析により、胎盤で発現された20111の遺伝子のうち、アルデヒドオキシダーゼ1(AOX1)が満期胎盤と比較して出産予定日を超過した胎盤で有意に増加したことが示された(図9)。
現在のデータは、脂質酸化の増加、異常なリソソーム-オートファゴソーム相互作用、及び出産予定日を超過した胎盤及び死産の胎盤の合胞体栄養細胞でのAOX1発現の増加の明確な証拠を提供する。これらの事象に因果関係があるかどうかを判断するために、発明者らは無血清(成長因子欠乏)培地で培養された満期胎盤組織を用いる胎盤外植片培養系を開発した。IHCは、血清枯渇がインキュベーションの24時間後に4HNEの産生を有意に増加させたことを示した(図11A及び図11B)。オートファゴソームのサイズの有意な増加は、無血清培地での24時間のインキュベーション後にも見られ(図12A及び図12B)、死産の胎盤及び出産予定日を超過した胎盤で観察されるように、24時間での酸化損傷によるオートファジーの阻害を示唆している。AOX1のmRNAは24時間で増加し、AOX1の酸化損傷への関与を示唆した。
G-1は胎盤外植片培養において明らかな効果を有していたため、本発明者らは、胎盤組織におけるGPER1発現の特徴付けを行った。蛍光免疫組織化学によって検出された胎盤ロールの切片におけるGPER1の発現は、GPER1が胎盤絨毛で発現することを示し(データは示していない)、より高い倍率(100倍)では胎盤絨毛の頂端面に局在化していたが、満期の羊膜、絨毛膜、及び脱落膜は、GPER1発現をほとんど示さなかった(データは示していない)。LC3Bに対する抗体を用いた蛍光免疫染色により、血清飢後の胎盤外植片におけるオートファゴソームのサイズの変化が示された(図12)。
胎児AOX1 mRNAが、当業者に周知の方法によって母体血で検出された。簡単に説明すると、母親の血液試料を、PAXgene(登録商標)Blood RNA Tubeで収集した。RNAの単離に使用するまで、血液試料を-30℃で保存した。PAXgene Blood miRNA Kit及び完全自動化RNA単離システムQIAcube(Qiagen)を用いて、2.5mlの母体全血試料中の全RNAを単離した。試料からのRNAの品質は、バイオアナライザー(Agilent Technologies)でRNA試料を泳動させることで確認した。28Sと18Sの1を超える比率の値は、全血から得られた良質のRNAとみなした。cDNAの調製に使用する前に、全RNAをRNAseフリーDNAseで処理した。SuperScript(登録商標)III First-Strand Synthesis System(Life technologies)を用いて、全RNAからcDNAを調製した。Taqman遺伝子発現系、及び内部対照としてヒト18SリボソームRNAを用いる7500 applied biosystem PCRマシンを使用して、cDNAを用いてAOX1のmRNAを定量した。
21歳の対象及び66歳の対象からの腎臓組織を、アルデヒドオキシダーゼによって生成された酸化脂質のマーカーとして4HNEについて染色した。図15に示されている結果は、アルデヒドオキシダーゼが、老化のマーカーである酸化損傷を腎臓に引き起こすことを実証している。したがって、アルデヒドオキシダーゼを発現する組織は、酸化損傷によって老化し得る。
21歳の対象及び66歳の対象からの腎臓組織を、アルデヒドオキシダーゼによって生成された酸化脂質のマーカーとして4HNEについて染色した。図15に示されている結果は、アルデヒドオキシダーゼが、老化のマーカーである酸化損傷を腎臓に引き起こすことを実証している。したがって、アルデヒドオキシダーゼを発現する組織は、酸化損傷によって老化し得る。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕体組織の老化を検出又は判定するための方法であって、対象から得られた生物学的試料中のアルデヒドオキシダーゼ1(AOX1)の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、AOX1の発現若しくは活性又は1つ若しくは複数のマーカーのレベルが組織の老化の指標である、方法。
〔2〕前記対象が妊娠中である、前記〔1〕に記載の方法。
〔3〕前記組織が胎盤組織である、前記〔2〕に記載の方法。
〔4〕前記生物学的試料には、前記妊娠中の対象、胎盤、又は胎児からの試料が含まれる、前記〔2〕又は〔3〕に記載の方法。
〔5〕前記生物学的試料には、血液、羊水、胎盤組織、又はそれらに由来する試料が含まれる、前記〔1〕~〔4〕のいずれか一項に記載の方法。
〔6〕前記生物学的試料には、血液又はそれに由来する試料が含まれる、前記〔1〕~〔5〕のいずれか一項に記載の方法。
〔7〕前記生物学的試料には、全血、血漿、又は血清が含まれる、前記〔6〕に記載の方法。
〔8〕前記生物学的試料が、母体由来の試料である、前記〔2〕~〔7〕のいずれか一項に記載の方法。
〔9〕前記試料が母体血である、前記〔8〕に記載の方法。
〔10〕前記AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーが、前記生物学的試料中に存在する遊離RNA若しくは遊離DNA、胎盤細胞の断片、エキソソーム、又は微粒子に由来する、前記〔1〕~〔9〕のいずれか一項に記載の方法。
〔11〕前記AOX1の発現の1つ又は複数のマーカーには、AOX1 mRNA及び/又はAOX1タンパク質が含まれる、前記〔1〕~〔10〕のいずれか一項に記載の方法。
〔12〕前記AOX1活性の1つ又は複数のマーカーには、8-ヒドロキシ-デオキシグアノシン(8OHdG)、8-ヒドロキシ-グアノシン(8HOG)、4-ヒドロキシノネナール(4HNE)、又はマロンジアルデヒド(MDA)が含まれる、前記〔1〕~〔10〕のいずれか一項に記載の方法。
〔13〕AOX1の発現又は活性の2つ以上のマーカーの組み合わせが測定される、前記〔1〕~〔12〕のいずれか一項に記載の方法。
〔14〕前記2つ以上のマーカーには、AOX1 mRNA及び/又はタンパク質並びに4HNEが含まれる、前記〔13〕に記載の方法。
〔15〕参照値と比較した、前記生物学的試料中のAOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルの増加が、前記組織の酸化ストレス及び/又は老化を示す、前記〔1〕~〔14〕のいずれか一項に記載の方法。
〔16〕酸化ストレスの1つ又は複数の追加のマーカーも又、前記生物学的試料又はさらなる生物学的試料で測定される、前記〔1〕~〔15〕のいずれか一項に記載の方法。
〔17〕前記妊娠中の対象において、参照値と比較した前記生物学的試料中のAOX1の活性若しくは発現又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルの増加が、胎盤の老化、子癇前症、子宮内発育遅延、出産予定日を超過した妊娠のリスク、死産のリスク、出産予定日を超過した妊娠若しくは死産を防止するための介入の必要性、又は出産の適切な時期を示す、前記〔2〕~〔16〕のいずれか一項に記載の方法。
〔18〕出産予定日を超過した妊娠又は死産を防止するための前記介入には、予防的帝王切開、陣痛の誘発、及び/又は胎盤の老化を予防若しくは遅らせる、又は子宮内胎児の生存を引き延ばすための治療の実施が含まれる、前記〔17〕に記載の方法。
〔19〕前記AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーが、経時的に前記対象から得られた、妊娠中の対象からの1つ又は複数の生物学的試料で測定される、前記〔1〕~〔18〕のいずれか一項に記載の方法。
〔20〕妊娠中の死産のリスクを監視するために使用される、前記〔19〕に記載の方法。
〔21〕前記1つ又は複数の生物学的試料が、前記妊娠中の対象から隔週、毎週、又は毎日得られ;AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーの経時的な増加が死産のリスクの増加を示す、前記〔20〕に記載の方法。
〔22〕胎盤の老化を検出するための方法であって、妊娠中の対象から生物学的試料を得ること、及び前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが、胎盤の老化の指標である、方法。
〔23〕参照値と比較して増加したAOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが胎盤の老化を示す、前記〔22〕に記載の方法。
〔24〕出産予定日を超過した妊娠又は死産のリスクを予測するための方法であって、妊娠中の対象から生物学的試料を得ること、及び前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、前記AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが、出産予定日を超過した妊娠又は死産のリスクを示す、方法。
〔25〕参照値と比較して増加したAOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーが死産のリスクを示す、前記〔24〕に記載の方法。
〔26〕出産予定日を超過した妊娠又は死産を防止するための介入の必要性を判断するための方法であって、妊娠中の対象から生物学的試料を得ること、及び前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、前記AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが介入の必要性の指標である、方法。
〔27〕参照値と比較して増加したAOX1の発現若しくは活性、又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが、死産を防止するための介入の必要性を示す、前記〔26〕に記載の方法。
〔28〕前記介入には、予防的帝王切開、陣痛の誘発、又は胎盤の老化を遅らせる若しくは子宮内胎児の生存を引き延ばすための治療の実施の少なくとも1つが含まれる、前記〔26〕又は〔27〕に記載の方法。
〔29〕胎盤の酸化ストレスを検出するための方法であって、妊娠中の対象から生物学的試料を得ること、及び前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、前記AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが胎盤の酸化ストレスの指標である、方法。
〔30〕参照値と比較して増加したAOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルの増加が胎盤の酸化ストレスを示す、前記〔29〕に記載の方法。
〔31〕胎盤の老化、胎盤の酸化ストレス、又は妊娠期間中の出産予定日を超過した妊娠若しくは死産のリスクを監視するための方法であって:
(i)妊娠期間中の最初の時点で妊娠中の対象から生物学的試料を得ること;
(ii)前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定すること;
(iii)前記妊娠期間中の1つ又は複数の後の時点で、前記対象から1つ又は複数のさらなる生物学的試料を得ること;及び
(iv)前記1つ又は複数のさらなる生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、
前記AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルの経時的な増加が、胎盤の老化、胎盤の酸化ストレス、又は出産予定日を超過した妊娠若しくは死産のリスクを示す、方法。
〔32〕前記1つ又は複数のマーカーの測定を妊娠中期に開始する、前記〔31〕に記載の方法。
〔33〕前記生物学的試料が妊娠約20週から得ることができる、前記〔32〕に記載の方法。
〔34〕前記時点間の間隔が、毎日、毎週、隔週、又は毎月である、前記〔31〕~〔33〕のいずれか一項に記載の方法。
〔35〕1つ又は複数の細胞又は組織の老化又は酸化損傷を遅くする又は防止する方法であって、前記1つ又は複数の細胞又は組織をAOX1の阻害剤に曝露することを含む、方法。
〔36〕前記組織が、胎盤、皮膚、腎臓、又は脳組織である、前記〔35〕に記載の方法。
〔37〕前記AOX1の阻害剤が妊娠中の対象に投与される、前記〔35〕又は〔36〕に記載の方法。
〔38〕1つ又は複数の細胞又は組織の老化又は酸化損傷に関連する疾患又は状態を処置する方法であって、AOX1の阻害剤をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
〔39〕出産予定日を超過した妊娠又は死産のリスクを防止又は低減するための方法であって、妊娠中の対象にAOX1の阻害剤を投与することを含む、方法。
〔40〕前記AOX1の阻害剤が、ラロキシフェン又はGタンパク質共役エストロゲン受容体1(GPER1)アゴニストである、前記〔35〕~〔39〕のいずれか一項に記載の方法。
〔41〕前記GPER1アゴニストがG-1である、前記〔40〕に記載の方法。
〔42〕老化若しくは酸化損傷を低減若しくは防止するため、組織の老化若しくは酸化損傷に関連する疾患若しくは状態を処置するため、又は出産予定日を超過した妊娠若しくは死産のリスクを防止若しくは低減するための薬剤の製造におけるAOX1の阻害剤の使用。
Claims (42)
- 体組織の老化を検出又は判定するための方法であって、対象から得られた生物学的試料中のアルデヒドオキシダーゼ1(AOX1)の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、AOX1の発現若しくは活性又は1つ若しくは複数のマーカーのレベルが組織の老化の指標である、方法。
- 前記対象が妊娠中である、請求項1に記載の方法。
- 前記組織が胎盤組織である、請求項2に記載の方法。
- 前記生物学的試料には、前記妊娠中の対象、胎盤、又は胎児からの試料が含まれる、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記生物学的試料には、血液、羊水、胎盤組織、又はそれらに由来する試料が含まれる、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料には、血液又はそれに由来する試料が含まれる、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料には、全血、血漿、又は血清が含まれる、請求項6に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、母体由来の試料である、請求項2~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が母体血である、請求項8に記載の方法。
- 前記AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーが、前記生物学的試料中に存在する遊離RNA若しくは遊離DNA、胎盤細胞の断片、エキソソーム、又は微粒子に由来する、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AOX1の発現の1つ又は複数のマーカーには、AOX1 mRNA及び/又はAOX1タンパク質が含まれる、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AOX1活性の1つ又は複数のマーカーには、8-ヒドロキシ-デオキシグアノシン(8OHdG)、8-ヒドロキシ-グアノシン(8HOG)、4-ヒドロキシノネナール(4HNE)、又はマロンジアルデヒド(MDA)が含まれる、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- AOX1の発現又は活性の2つ以上のマーカーの組み合わせが測定される、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記2つ以上のマーカーには、AOX1 mRNA及び/又はタンパク質並びに4HNEが含まれる、請求項13に記載の方法。
- 参照値と比較した、前記生物学的試料中のAOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルの増加が、前記組織の酸化ストレス及び/又は老化を示す、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 酸化ストレスの1つ又は複数の追加のマーカーも又、前記生物学的試料又はさらなる生物学的試料で測定される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記妊娠中の対象において、参照値と比較した前記生物学的試料中のAOX1の活性若しくは発現又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルの増加が、胎盤の老化、子癇前症、子宮内発育遅延、出産予定日を超過した妊娠のリスク、死産のリスク、出産予定日を超過した妊娠若しくは死産を防止するための介入の必要性、又は出産の適切な時期を示す、請求項2~16のいずれか一項に記載の方法。
- 出産予定日を超過した妊娠又は死産を防止するための前記介入には、予防的帝王切開、陣痛の誘発、及び/又は胎盤の老化を予防若しくは遅らせる、又は子宮内胎児の生存を引き延ばすための治療の実施が含まれる、請求項17に記載の方法。
- 前記AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーが、経時的に前記対象から得られた、妊娠中の対象からの1つ又は複数の生物学的試料で測定される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 妊娠中の死産のリスクを監視するために使用される、請求項19に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の生物学的試料が、前記妊娠中の対象から隔週、毎週、又は毎日得られ;AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーの経時的な増加が死産のリスクの増加を示す、請求項20に記載の方法。
- 胎盤の老化を検出するための方法であって、妊娠中の対象から生物学的試料を得ること、及び前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが、胎盤の老化の指標である、方法。
- 参照値と比較して増加したAOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが胎盤の老化を示す、請求項22に記載の方法。
- 出産予定日を超過した妊娠又は死産のリスクを予測するための方法であって、妊娠中の対象から生物学的試料を得ること、及び前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、前記AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが、出産予定日を超過した妊娠又は死産のリスクを示す、方法。
- 参照値と比較して増加したAOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーが死産のリスクを示す、請求項24に記載の方法。
- 出産予定日を超過した妊娠又は死産を防止するための介入の必要性を判断するための方法であって、妊娠中の対象から生物学的試料を得ること、及び前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、前記AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが介入の必要性の指標である、方法。
- 参照値と比較して増加したAOX1の発現若しくは活性、又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが、死産を防止するための介入の必要性を示す、請求項26に記載の方法。
- 前記介入には、予防的帝王切開、陣痛の誘発、又は胎盤の老化を遅らせる若しくは子宮内胎児の生存を引き延ばすための治療の実施の少なくとも1つが含まれる、請求項26又は27に記載の方法。
- 胎盤の酸化ストレスを検出するための方法であって、妊娠中の対象から生物学的試料を得ること、及び前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、前記AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルが胎盤の酸化ストレスの指標である、方法。
- 参照値と比較して増加したAOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルの増加が胎盤の酸化ストレスを示す、請求項29に記載の方法。
- 胎盤の老化、胎盤の酸化ストレス、又は妊娠期間中の出産予定日を超過した妊娠若しくは死産のリスクを監視するための方法であって:
(i)妊娠期間中の最初の時点で妊娠中の対象から生物学的試料を得ること;
(ii)前記生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定すること;
(iii)前記妊娠期間中の1つ又は複数の後の時点で、前記対象から1つ又は複数のさらなる生物学的試料を得ること;及び
(iv)前記1つ又は複数のさらなる生物学的試料中の胎盤AOX1の発現又は活性の1つ又は複数のマーカーを測定することを含み、
前記AOX1の発現若しくは活性又はその1つ若しくは複数のマーカーのレベルの経時的な増加が、胎盤の老化、胎盤の酸化ストレス、又は出産予定日を超過した妊娠若しくは死産のリスクを示す、方法。 - 前記1つ又は複数のマーカーの測定を妊娠中期に開始する、請求項31に記載の方法。
- 前記生物学的試料が妊娠約20週から得ることができる、請求項32に記載の方法。
- 前記時点間の間隔が、毎日、毎週、隔週、又は毎月である、請求項31~33のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ又は複数の細胞又は組織の老化又は酸化損傷を遅くする又は防止する方法であって、前記1つ又は複数の細胞又は組織をAOX1の阻害剤に曝露することを含む、方法。
- 前記組織が、胎盤、皮膚、腎臓、又は脳組織である、請求項35に記載の方法。
- 前記AOX1の阻害剤が妊娠中の対象に投与される、請求項35又は36に記載の方法。
- 1つ又は複数の細胞又は組織の老化又は酸化損傷に関連する疾患又は状態を処置する方法であって、AOX1の阻害剤をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 出産予定日を超過した妊娠又は死産のリスクを防止又は低減するための方法であって、妊娠中の対象にAOX1の阻害剤を投与することを含む、方法。
- 前記AOX1の阻害剤が、ラロキシフェン又はGタンパク質共役エストロゲン受容体1(GPER1)アゴニストである、請求項35~39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GPER1アゴニストがG-1である、請求項40に記載の方法。
- 老化若しくは酸化損傷を低減若しくは防止するため、組織の老化若しくは酸化損傷に関連する疾患若しくは状態を処置するため、又は出産予定日を超過した妊娠若しくは死産のリスクを防止若しくは低減するための薬剤の製造におけるAOX1の阻害剤の使用。
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