JP2022125268A - 胃食道逆流性疾患感受性試験の組成物、デバイスおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中に記載される主題は、胃食道逆流性疾患と診断される患者または胃食道逆流性疾患が疑われる患者において食物不耐性を試験するためのシステムおよび方法を提供する。本開示の一局面が、胃食道逆流性疾患と診断される患者または胃食道逆流性疾患が疑われる患者において食物不耐性を試験するための検査キットである。当該検査キットは、個別にアドレス指定可能なそれぞれの固相担体に結合させられた異なる複数の食物調製物を含む。異なる複数の食物調製物は0.07以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有し、または、0.10以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有する。いくつかの実施形態において、平均判別p値が、胃食道逆流性疾患と診断される、または胃食道逆流性疾患が疑われる第一の患者試験コホートのアッセイ値を、胃食道逆流性疾患と診断されない、または胃食道逆流性疾患が疑われない第二の患者試験コホートのアッセイ値と比較することを含むプロセスによって決定される。
好ましくは、前記複数の食物調製物が、表1の食物品目から調製される、または表2の食物1~食物20から選択される少なくとも2種、4種、8種、または、12種の食物調製物を含み、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が0.05以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.08以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が0.025以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.07以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記FDR多重度調整p値が年齢および性別のうちの少なくとも1つについて調整され、
好ましくは、前記FDR多重度調整p値が年齢および性別について調整され、
好ましくは、一方だけの性について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも50%、70%、または、すべてが0.07以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.10以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が、ろ過された粗製水性抽出物、または、処理された水性抽出物であり、
好ましくは、前記固相担体が、マルチウエルプレートのウエル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップまたは吸着性フィルムである。
好ましくは、前記患者の前記体液が、全血、血漿、血清、唾液または便懸濁物であり、
好ましくは、食物調製物を接触させる前記工程が、異なる複数の食物調製物を用いて行われ、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が表1の食物品目から調製される、または表2の食物1~食物20から選択され、
前記異なる複数の食物調製物が0.07以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.10以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が0.05以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.08以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が0.025以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.07以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物のすべてが、0.07以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.10以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記食物調製物が、固相表面に、必要な場合にはアドレス指定可能な様式で固定化され、
好ましくは、前記食物調製物の前記少なくとも1つの成分に結合したIgGを測定する前記工程が免疫アッセイ検査によって行われ、
好ましくは、前記食物調製物についての前記性別階層化参照値が少なくとも90パーセンタイル値であり、
好ましくは、前記結果を前記患者の総IgGに対して正規化する工程をさらに含み、
前記結果を前記患者の食物特異的IgG結果の全体的平均に対して正規化する工程をさらに含み、
好ましくは、患者のサブセットを特定する工程をさらに含み、前記食物調製物に対する患者の感受性の前記サブセットが、未処理p値または0.01以下の平均判別p値によって胃食道逆流性疾患の根底にあり、
好ましくは、前記食物調製物の数を決定する工程をさらに含み、前記食物調製物の前記数が、胃食道逆流性疾患を未処理p値または0.01以下の平均判別p値によって確認するために使用され得る。
好ましくは、前記検査結果がELISA結果であり、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が、表1の食物品目から調製される、または表2の食物1~食物20から選択される少なくとも2種、または、6種の食物調製物を含み、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が、表1の食物品目から調製される、または表2の食物1~食物20から選択される食物調製物を含み、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が0.07以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.10以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が0.05以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.08以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が0.025以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.07以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記患者の前記体液が、全血、血漿、血清、唾液または便懸濁物であり、
好ましくは、前記所定のパーセンタイル順位が少なくとも90パーセンタイル順位であり、
好ましくは、男性患者および女性患者のための前記カットオフ値が、少なくとも10%(絶対値)の差を有し、
好ましくは、前記結果を前記患者の総IgGに対して正規化する工程をさらに含み、
前記結果を前記患者の食物特異的IgG結果の全体的平均に対して正規化する工程をさらに含み、
好ましくは、患者のサブセットを特定する工程をさらに含み、前記食物調製物に対する患者の感受性の前記サブセットが、未処理p値または0.01以下の平均判別p値によって胃食道逆流性疾患の根底にあり、
好ましくは、前記食物調製物の数を決定する工程をさらに含み、前記食物調製物の前記数が、胃食道逆流性疾患を未処理p値または0.01以下の平均判別p値によって確認するために使用され得、
好ましくは、前記検査結果が、それぞれの異なる食物調製物をそれぞれの患者の前記体液と別個に接触させることを含むプロセスに由来するELISA結果である。
好ましくは、前記複数の食物調製物が、表1の食物品目から調製される、または表2の食物1~食物20から選択される少なくとも2種、4種、8種、または、12種の食物調製物を含み、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が0.05以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.08以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、前記異なる複数の食物調製物が0.025以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.07以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
好ましくは、FDR多重度調整p値が、年齢および性別のうちの少なくとも1つについて調整され、
好ましくは、FDR多重度調整p値が、年齢および性別について調整され、
好ましくは、一方だけの性について調整されたとき、前記異なる複数の食物調製物の少なくとも50%、70%、または、すべてが0.07以下の平均判別p値を未処理p値によって判定される場合には有する、または、0.10以下の平均判別p値をFDR多重度調整p値によって判定される場合には有し、
前記異なる複数の食物調製物が、ろ過された粗製水性抽出物、または、処理された水性抽出物であり、
前記固相担体が、マルチウエルプレートのウエル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップまたは吸着性フィルムであり、
前記平均判別p値が、胃食道逆流性疾患の頭痛と診断される、または胃食道逆流性疾患の頭痛が疑われる第一の患者試験コホートのアッセイ値を、胃食道逆流性疾患の頭痛と診断されない、または胃食道逆流性疾患の頭痛が疑われない第二の患者試験コホートのアッセイ値と比較することを含むプロセスによって決定される。
表2は、両側FDR多重度調整p値に従って順位づけられる食物の統計学的データを示す。
表3は、食物および性別によるELISAスコアの統計学的データを示す。
表4は、所定のパーセンタイル順位のための食物のカットオフ値を示す。
図1Aは、ヒマワリ種子に関して試験した男性の胃食道逆流性疾患患者およびコントロールのELISAシグナルスコアを例示する。
図1Bは、ヒマワリ種子に関して試験した場合の、90パーセンタイルおよび95パーセンタイルを超える男性の胃食道逆流性疾患被験者の割合の分布を例示する。
図1Cは、女性におけるシグナル分布を、ヒマワリ種子に関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の95パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
図1Dは、ヒマワリ種子に関して試験した場合の、90パーセンタイルおよび95パーセンタイルを超える女性の胃食道逆流性疾患被験者の割合の分布を例示する。
図2Aは、チョコレートに関して試験した男性の胃食道逆流性疾患患者およびコントロールのELISAシグナルスコアを例示する。
図2Bは、チョコレートに関して試験した場合の、90パーセンタイルおよび95パーセンタイルを超える男性の胃食道逆流性疾患被験者の割合の分布を例示する。
図2Cは、女性におけるシグナル分布を、チョコレートに関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の95パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
図2Dは、チョコレートに関して試験した場合の、90パーセンタイルおよび95パーセンタイルを超える女性の胃食道逆流性疾患被験者の割合の分布を例示する。
図3Aは、タバコに関して試験した男性の胃食道逆流性疾患患者およびコントロールのELISAシグナルスコアを例示する。
図3Bは、タバコに関して試験した場合の、90パーセンタイルおよび95パーセンタイルを超える男性の胃食道逆流性疾患被験者の割合の分布を例示する。
図3Cは、女性におけるシグナル分布を、タバコに関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の95パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
図3Dは、タバコに関して試験した場合の、90パーセンタイルおよび95パーセンタイルを超える女性の胃食道逆流性疾患被験者の割合の分布を例示する。
図4Aは、麦芽に関して試験した男性の胃食道逆流性疾患患者およびコントロールのELISAシグナルスコアを例示する。
図4Bは、麦芽に関して試験した場合の、90パーセンタイルおよび95パーセンタイルを超える男性の胃食道逆流性疾患被験者の割合の分布を例示する。
図4Cは、女性におけるシグナル分布を、麦芽に関して試験した女性コントロール集団から決定される場合の95パーセンタイルカットオフと一緒に例示する。
図4Dは、麦芽に関して試験した場合の、90パーセンタイルおよび95パーセンタイルを超える女性の胃食道逆流性疾患被験者の割合の分布を例示する。
図5Aは、90パーセンタイルで誘因食物として特定された食物の数による胃食道逆流性疾患被験者の分布を例示する。
図5Bは、95パーセンタイルで誘因食物として特定された食物の数による胃食道逆流性疾患被験者の分布を例示する。
表5Aは、胃食道逆流性疾患患者およびコントロールの未処理データを90パーセンタイルに基づく陽性結果の数とともに示す。
表5Bは、胃食道逆流性疾患患者およびコントロールの未処理データを95パーセンタイルに基づく陽性結果の数とともに示す。
表6Aは、表5Aに示される胃食道逆流性疾患患者集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表6Bは、表5Bに示される胃食道逆流性疾患患者集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表7Aは、表5Aに示されるコントロール集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表7Bは、表5Bに示されるコントロール集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表8Aは、対数変換によって変換される表5Aに示される胃食道逆流性疾患患者集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表8Bは、対数変換によって変換される表5Bに示される胃食道逆流性疾患患者集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表9Aは、対数変換によって変換される表5Aに示されるコントロール集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表9Bは、対数変換によって変換される表5Bに示されるコントロール集団の未処理データを要約する統計学的データを示す。
表10Aは、陽性食物の幾何平均数を90パーセンタイルに基づく胃食道逆流性疾患のサンプルと胃食道逆流性疾患でないサンプルとの間で比較するための独立T検定の統計学的データを示す。
表10Bは、陽性食物の幾何平均数を95パーセンタイルに基づく胃食道逆流性疾患のサンプルと胃食道逆流性疾患でないサンプルとの間で比較するための独立T検定の統計学的データを示す。
表11Aは、陽性食物の幾何平均数を90パーセンタイルに基づく胃食道逆流性疾患のサンプルと胃食道逆流性疾患でないサンプルとの間で比較するためのマン・ホイットニー検定の統計学的データを示す。
表11Bは、陽性食物の幾何平均数を95パーセンタイルに基づく胃食道逆流性疾患のサンプルと胃食道逆流性疾患でないサンプルとの間で比較するためのマン・ホイットニー検定の統計学的データを示す。
図6Aは、表5Aに示されるデータの箱ひげ図を例示する。
図6Bは、表5Aに示されるデータの切り込み箱ひげ図を例示する。
図6Cは、表5Bに示されるデータの箱ひげ図を例示する。
図6Dは、表5Bに示されるデータの切り込み箱ひげ図を例示する。
表12Aは、表5A~表11Aに示されるデータの受信者動作特性(ROC)曲線分析の統計学的データを示す。
表12Bは、表5B~表11Bに示されるデータの受信者動作特性(ROC)曲線分析の統計学的データを示す。
図7Aは、表12Aに示される統計学的データに対応するROC曲線を例示する。
図7Bは、表12Bに示される統計学的データに対応するROC曲線を例示する。
表13Aは、女性患者の中の胃食道逆流性疾患状態を90パーセンタイルに基づく陽性食物の数から予測することにおける成績測定基準の統計学的データを示す。
表13Bは、男性患者の中の胃食道逆流性疾患状態を90パーセンタイルに基づく陽性食物の数から予測することにおける成績測定基準の統計学的データを示す。
表14Aは、女性患者の中の胃食道逆流性疾患状態を95パーセンタイルに基づく陽性食物の数から予測することにおける成績測定基準の統計学的データを示す。
表14Bは、男性患者の中の胃食道逆流性疾患状態を95パーセンタイルに基づく陽性食物の数から予測することにおける成績測定基準の統計学的データを示す。
本発明者らは、胃食道逆流性疾患と診断される患者または胃食道逆流性疾患が疑われる患者において誘因食物を特定するために食物検査において使用される様々な食物調製物が、胃食道逆流性疾患/胃食道逆流性疾患の症状に関して等しく十分に予測するものおよび/または関連するものでないことを発見した。実際、様々な実験では、広範囲の様々な食品品目の中で、特定の食品品目が胃食道逆流性疾患に関して非常に予測的であり/関連しており、これに対して、他の食品品目は胃食道逆流性疾患との統計学的に有意な関連を何ら有しないことが明らかにされている。
それぞれの未加工食物の可食部分から調製される市販の食物抽出物(Biomerica Inc.(17571 Von Karman Ave、Irvine、CA 92614)から入手可能)を使用して、ELISAプレートを製造者の説明書に従って調製した。
シグナル対ノイズ比を最適化するために、プレートを独自のブロッキング緩衝液によりブロッキング処理した。好ましい実施形態において、ブロッキング緩衝液は、4~9のpHの20~50mMの緩衝液、動物起源のタンパク質、および短鎖アルコールを含む。いくつかの市販の調製物を含めて、他のブロッキング緩衝液を試みたが、これらは、要求される十分なシグナル対ノイズおよび低いアッセイ変動性を提供することができなかった。
食物抗原調製物を、製造者の説明書に従ってそれぞれのマイクロタイターウェルに固定化した。アッセイのために、食物抗原を患者の血清中に存在する抗体と反応させ、過剰の血清タンパク質を洗浄工程によって除いた。IgG抗体結合を検出するために、酵素標識された抗IgG抗体コンジュゲートを抗原-抗体複合体と反応させた。色を、カップリングされた酵素と反応する基質の添加によって発色させた。色の強度を測定した。色の強度が、特定の食物抗原に対して特異的なIgG抗体の濃度に正比例している。
最初の選択(例えば、100種の食品品目または150種の食品品目またはそれ以上)から、様々なサンプルを、意図された集団における少ない消費を理由に分析前に除外することができる。加えて、(両方の性別においてであることが最も好ましいが、単一の性別についての相間関係のためにも好適である)包括的な群に含まれる様々な種の中における相間関係が確立されている場合にはとりわけ、特定の食品品目を、より大きいより包括的な食物群を代表しているとして使用することができる。例えば、緑ピーマンが除かれ、チリペッパーが、「コショウ」食物群を表すものとして加えられ得るであろうし、または、サツマイモが除かれ、ジャガイモが、「ジャガイモ」食物群を表すものとして加えられ得るであろう。さらに好ましい局面において、最終的なリスト食物は50種未満の食品品目であろうし、より好ましくは40種以下の食品品目であろう。
どのELISAシグナルスコアが「陽性」応答を構成するであろうかの判定を、コントロール被検者間におけるシグナルスコアの分布をまとめることによって行うことができる。それぞれの食物について、コントロール被験者分布の選択された分位数よりも大きいスコアまたはそのような分位数と等しいスコアが認められた胃食道逆流性疾患被験者が「陽性」であると見なされるであろう。カットポイント決定に対するいずれか1名の被験者の影響を弱めるために、それぞれの食物特異的かつ性別特異的なデータセットが1000回のブートストラップ・リサンプリングに供されるであろう。それぞれのブートストラップ・レプリケートの中で、コントロールシグナルスコアの90パーセンタイルおよび95パーセンタイルが決定されるであろう。このブートストラップサンプルにおけるそれぞれの胃食道逆流性疾患被験者が、この被験者が「陽性」応答を有したかどうかを判定するために90パーセンタイルおよび95%パーセンタイルと比較されるであろう。それぞれの食物および性別についての、90パーセンタイルおよび95パーセンタイルに基づく最終的カットポイントが、1000個のサンプルにわたる平均90パーセンタイルおよび平均95パーセンタイルとして算出されるであろう。それぞれの胃食道逆流性疾患被験者が「陽性」として評価されるであろう食物の数を、データを食物全体にわたってプールすることによって算出した。そのような方法を使用して、本発明者らは次に、表4から理解され得るようにほとんどの場合において実質的に異なっていた所定のパーセンタイル順位のためのカットオフ値を特定することができるであろう。
患者のIgG応答結果の未処理データは、応答の強さを所与の食物の間で比較するために使用することができるが、患者のIgG応答結果を正規化し、所与の食物に対する応答の相対的強さを比較するための無名数を得るために指標化することもまた意図される。例えば、患者の食物特異的なIgG結果のうちの1つまたは複数(例えば、オレンジに対して特異的なIgGおよび麦芽に対して特異的なIgG)を患者の総IgGに対して正規化することができる。オレンジに対して特異的な患者IgGの正規化された値を0.1とすることができ、麦芽に対して特異的な患者IgGの正規化された値を0.3とすることができる。この状況において、麦芽に対する患者の応答の相対的強さは、オレンジと比較して、3倍大きい。その後、麦芽およびオレンジに対する患者の感受性をそのようなものとして指標化することができる。
食物過敏性が胃食道逆流性疾患の様々な徴候および症状において実質的役割を果たすことが疑われるが、一部の胃食道逆流性疾患の患者は、胃食道逆流性疾患の根底にある食物過敏性を有しない場合がある。それらの患者は、胃食道逆流性疾患の徴候および症状を処置するための食事介入から恩恵を受けないであろう。そのような患者のサブセットを決定するために、胃食道逆流性疾患の患者および胃食道逆流性疾患でない患者の体液サンプルを、検査デバイスを20種の食物サンプルとともに使用するELISA検査により試験することができる。
1人あたりの「陽性」食物の数の分布を決定し、また、診断成績を見積もるために、分析が表2からの20種の食品品目(これらは胃食道逆流性疾患の患者に対する最も陽性の応答を示す)に関して行われるであろう。この分析に対するいずれか1名の被験者の影響を弱めるために、それぞれの食物特異的かつ性別特異的なデータセットが1000回のブートストラップ・リサンプリングに供されるであろう。その後、ブートストラップサンプルにおけるそれぞれの食品品目について、性別特異的なカットポイントが、コントロール集団の90パーセンタイルおよび95パーセンタイルを使用して決定されるであろう。性別特異的カットポイントが決定されると、この性別特異的カットポイントは、コントロール被験者および胃食道逆流性疾患被験者の両方についての認められたELISAシグナルスコアと比較されるであろう。この比較では、認められたシグナルがカットポイント値と同等以上であるならば、そのシグナルは「陽性」食物であると判定されるであろうし、認められたシグナルがカットポイント値未満であるならば、そのシグナルは「陰性」食物であると判定されるであろう。
それぞれの食品品目についての診断成績をそれぞれの被験者について見積もるために、本発明者らは、上記のそれぞれのブートストラップ・レプリケートの中のそれぞれの被験者についての「陽性食物の数(90位)」および「陽性食物の数(95位)」のデータを使用するであろう。この分析では、カットポイントが1に設定された。したがって、被験者が1つまたは複数の「陽性食物の数(90位)」を有するならば、この被験者は、「胃食道逆流性疾患に罹患している」と呼ばれるであろう。被験者が1未満の「陽性食物の数(90位)」を有するならば、この被験者は、「胃食道逆流性疾患に罹患していない」と呼ばれるであろう。すべての呼び出しが行われたとき、これらの呼び出しを実際の診断と比較して、呼び出しが、真の陽性(TP)、真の陰性(TN)、偽陽性(FP)または偽陰性(FN)であったかどうかを判定した。比較が、カットポイントがそれぞれの方法について1に設定されるときの「陽性食物の数(90位)」および「陽性食物の数(95位)」の両方についての感度、特異度、陽性予測値および陰性予測値の成績測定基準を得るために被験者全体にわたってまとめられるであろう。それぞれ(感度、1-特異度)の対がこのレプリケートについてのROC曲線上の点となる。
るいは、明示的に示されない他の要素、成分または工程と組み合わされてもよいことを示している。明細書、請求項が、A、B、C、・・・およびNからなる群から選択される何かの少なくとも1つを示す場合、この文言は、A+N、または、B+Nなどではなく、この群からの1つのみを必要とするとして解釈されなければならない。
Claims (1)
- 胃食道逆流性疾患と診断される患者または胃食道逆流性疾患が疑われる患者において食物不耐性を試験するための検査キットであって、
それぞれの食物調製物が個々にアドレス指定可能な固相担体に独立して結合させられる、1つまたは複数の異なる食物調製物、を含み、
それぞれの異なる食物調製物が、未処理p値によって判定される場合には0.07以下の平均判別p値、または、FDR多重度調整p値によって判定される場合には0.10以下の平均判別p値を有し、前記平均判別p値が、胃食道逆流性疾患と診断される、または胃食道逆流性疾患が疑われる第一の患者試験コホートのアッセイ値を、胃食道逆流性疾患と診断されない、または胃食道逆流性疾患が疑われない第二の患者試験コホートのアッセイ値と比較することを含むプロセスによって決定される、検査キット。
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