JP2022095854A - 血管内光干渉断層撮影法を用いた冠動脈プラークの自動特徴分析およびリスク評価のためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

【課題】血管内光干渉断層撮影（ＩＶＯＣＴ）画像を使用して冠状動脈内に存在するプラーク組織を分類するための機器および方法。【解決手段】方法１０１は、工程１２１において画像データを組織学的データと共記録する。工程１３１は画像データ点の選択が実行され、続いて工程１４１で特徴抽出が行われる。工程１５１では、画像内の組織を、異なるタイプの組織（例えば、脂質プラーク、線維性プラーク、および石灰化プラーク）に関する特徴およびノード最適化ニューラルネットワーク（ＦＡＮＯＮＮ）を使用して分類することができる。本分類技術は他の組織型（非罹患組織を含む）にも同様に適用され得る。【選択図】図１

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０１６年６月８日に出願された米国仮特許出願第６２／３４７，３７９号に対する優先権を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、国立衛生研究所より助成金（番号ＥＢ００７５０７）の交付を受け、政府の支援に基づいて実施されたものであり、米国政府は本発明に一定の権利を有する。

心筋梗塞を引き起こすアテローム性動脈硬化症とプラーク破裂は、今もなお、世界的に死亡の主因である（１）。炎症およびその基礎となる細胞機構と分子機構は（２－４）、アテローム発生の開始から進行、プラーク破裂そして最終的な血栓症までに寄与している。ビルマーニ（Ｖｉｒｍａｎｉ）によって「薄いキャップをもつ線維性プラーク」として最近定義された不安定プラーク（５）は炎症の結果として生じ、典型的には６５μｍ未満の薄い線維性キャップをもち、平滑筋細胞の減少を伴うマクロファージの浸潤の増加、および安定なプラークと比較して脂質コアサイズが大きいことを特徴としている（６－８）。

現在では、薄いキャップをもつ線維性プラークの破裂を引き起こす細胞事象と分子事象のうちのいくつかが分かっており、これらは新規の画像撮影法の開発に用いられている。薄いキャップをもつ線維性プラークにおけるマクロファージの蓄積がマトリックスメタプロテアーゼ（ＭＭＰ）の過剰発現を引き起こし（９－１２）、このことが薄いキャップをもつ線維性プラークの破裂と血栓形成性の増加に寄与すると考えられている（１３－１５）。マクロファージは、冠状動脈、大脳および末梢循環におけるプラーク破裂の危険性を示す、重要な初期細胞マーカーである。プラークの不安定性は細胞組成と解剖学的構造に関係するため、組成と構造の両方を同時に明らかにできる診断法を開発することは不安定なプラークを同定ために望まれており、またそれは、心血管インターベンションに関連した縦断研究における心血管疾患のインビボでのモニタリングを可能にするだろう。

血管内光断層撮影（ＩＶＯＣＴ）は、最近開発された、カテーテルを使用した高解像度の血管内撮影法である。心血管撮影様式のうちでもＩＶＯＣＴは、薄いキャップをもつ線維性プラークを撮影するのに十分な空間分解能を提供する唯一のアプローチである。

しかしながら、プラーク破裂のリスクはＩＶＯＣＴ画像のみでは容易に評価することはできない。２光子ルミネッセンス（ＴＰＬ）顕微鏡法は組織の非線形光学特性を利用するものであり、内皮細胞、平滑筋細胞（１６）、エラスチン線維（１７，１８）、酸化ＬＤＬ（１９）および脂質液滴（２０）などのプラーク構成要素をそれぞれの内因性自己蛍光に基づいて撮影するのに用いられている。近年では、ナノ粒子を負荷したマクロファージがＴＰＬ顕微鏡法によって検出できることも報告されている（２１，２２）。ファイバー型ＯＣＴ（２３，２４）およびＴＰＬ顕微鏡（２５－２８）はそれぞれ、広帯域光を伝送してより広い空間分解能を実現するために、または超短パルスを伝送してシステムサイズを最小化するために、フォトニック結晶ファイバーを用いたものが報告されている。しかしながら、この両者を結合したファイバー型ＯＣＴ－ＴＰＬシステムはこれまで実現していなかった。

しかしながら、動脈プラーク組成を判断することができれば、アテローム性動脈硬化症の早期診断を有意に改善できる。不安定プラークの早期発見は、リスク要因の早期管理、将来の臨床結果の改善につながり、より標的化された治療法をもたらす可能性がある。冠動脈アテローム性動脈硬化性プラークは基本的に、脂質に富むか、線維性であるか、または石灰化した組織からなる。石灰化したプラークは安定的な病変に関係しているが、線維質および／または脂質組織の量が多い病変は不安定で薄いキャップのある線維筋症（ＴＣＦＡ）病変に関係している。ＴＣＦＡは、プラーク破裂などの急性冠動脈事象の大半に関連しているため、非常に危険である（フジイ（Ｆｕｊｉｉ）ら、２０１５）。また、プラーク組織の特徴分析は、ステントの配置を決めるのにも役立つ。例えば、金属性のステントを脂質プラークに隣接して配置すると非最適な治癒反応を示すが、金属性ステントを石灰化プラークに隣接して配置すれば、ステント血栓症またはステント内再狭窄を引き起こす可能性が上がる（ウギ（Ｕｇｈｉ）ら）。したがってプラーク組成は、疾患および介入の結果の予測にとって極めて重要だと考えられる。さらに、プラーク形態の定量的特徴付けは、アテローム性動脈硬化症のメカニズムの理解を促し、新しい診断基準を明らかにし、新しい治療法の開発および試験を推進することに有用だろう。

現在、プラークを臨床上分類するための基準は、血管内超音波法（ＩＶＵＳ）またはコンピューター断層撮影法（ＣＴ）によるスキャンに基づいている。プラークの特徴分析である定量的冠動脈造影の現在の業界標準であるＩＶＵＳは、線維性または脂質不安定プラークを一貫して同定することができなかった（ジャン（Ｊａｎｇ）ら）。この限界はＩＶＵＳの距離分解能が約１００μｍであることに関連しており、病変の厚みが１００μｍ未満であることが多い不安定プラークの検出には（例えばＴＣＦＡは６５μｍ未満で測定される）、問題となる。

しかしながら、血管内光干渉断層撮影法（ＩＶＯＣＴ）の距離分解能は、典型的には１０μｍであり、より広範に渡る大きさのプラークの検出が可能となる。ＩＶＯＣＴは、カテーテルに取り付けられた光源からの広帯域干渉計を使用して、試料材料の屈折率および反射に基づいて画像を生成する。冠動脈の場合、動脈壁からの後方散乱光を制御された光路長の光で干渉することで、最大２ｍｍまでの様々な組織深度で画像を生成することができる。そのため、動脈内を放射状に撮影するのに理想的である。加えて、ＩＶＯＣＴは、このミクロンレベルの分解能をリアルタイムで提供することができるため、非侵襲的カテーテルを使ったインビボでの血管内撮影のための優れたツールとなる。

現在、ＩＶＯＣＴを使ったプラークの分類は主に、ＯＣＴ画像の解読に熟練した専門家によってその領域の画素が線維性であるか、脂質であるか、または石灰化した組織であるかを都度、視覚的に分類されて構築された実地データに基づいて行われている。しかしながら、ＯＣＴ画像の熟練者による分析は、誤った特徴付けをしがちである。マンフリーニ（Ｍａｎｆｒｉｎｉ）らは、「誤解（専門家による誤った解釈）」が２８例のＯＣＴ画像（全体で４１％）（キャップのある線維性プラークで２１例（３１％）、石灰化プラークで６例（９％）、線維性プラークで１例（１％））に起きていたことを報告している（マンフリーニら）。このような誤った解釈や専門家への依存は、医療界において、診断のためにＩＶＵＳまたはＣＴスキャンよりもＩＶＯＣＴを推進しようとする上で最も大きな障壁の一つとなっており、また、ＩＶＯＣＴ分野での忠実度の欠如を示している。

したがって、既存のプラーク分類技術には多くの欠点があり、システムおよび方法の改善が望まれている。

本開示の例示的な態様は、冠動脈内に存在するプラーク組織を確認のために分類するための方法であって、組織学とＩＶＯＣＴ画像との共記録に基づく自動化されたアルゴリズム的方法を含む。組織分類システムのための本明細書に記載の強力なアルゴリズム的方法は、臨床上の代表的な手法である組織学に基づくものであり、その実際のデータから、ＩＶＯＣＴの可能性と臨床上の受け入れとの間のギャップを埋めることができる。

本開示の例示的な態様は、血管内光干渉断層撮影法およびスマートアルゴリズムを使用し、自動化された、冠状動脈プラークの特徴付けおよびリスク評価のためのシステムおよび方法を含む。具体的な態様は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０２６８１６８号および同第２０１６／００７８３０９号に開示されているような光干渉断層撮影法システムおよび方法を組み込んでもよい。

例示的な態様は、光干渉断層撮影法の光源を備える撮影装置とコンピューターで読み取り可能な一時的でない（持続性の：non－transitory）媒体を含むシステムを含み、ここで撮影装置は、プラークを含んでいる血管内組織の画像を取得するために構成されており、かつ、一時的でない媒体は、プラークを複数の組織型のうちの第１の組織型として分類するように構成された第１のニューラルネットワークを用いて、取得した画像の画素を分析するために；プラークを複数の組織型のうちの第２の組織型として分類するように構成された第２のニューラルネットワークを用いて、画像の画素を分析するために；および、プラークを複数の組織型のうちの第３の組織型として分類するように構成された第３のニューラルネットワークを用いて、画像の画素を分析するために、構成されている。

特定の態様では、複数の組織型からの組織学的データを分析して、第１、第２および第３のニューラルネットワークを訓練するために選択した組織型の画素を特徴付ける。具体的な態様においては、第一の組織型は脂質プラークであり、第二の組織型は石灰化プラークであり、そして第三の組織型は線維性プラークである。いくつかの態様では、コンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体は、第１、第２および第３のニューラルネットワークのノードを用いて画像の複数の特徴を評価することで第１、第２および第３のニューラルネットワークを最適化し、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を使用して、複数の特徴の感度と特異度を算出するように構成される。詳細な態様において、複数の特徴は、コントラスト、エネルギー、相関、均質性、エントロピー、および最大確率のうちの１つ以上グレーレベル同時生起行列（ＧＬＣＭ）特徴を含む。

特定の態様において、複数の特徴は、平均値、分散、歪度、尖度、およびエネルギーのうちの１つ以上の二次元画像統計値を含む。具体的な態様において、光干渉断層撮影法の光源は、掃引性の光干渉断層撮影光源として構成される。いくつかの態様において、光干渉断層撮影法の光源は、広帯域性の光干渉断層撮影光源として構成される。詳細な態様では、撮影装置はさらに、短パルス励起光源を含む。特定の態様において、短パルス励起光源は、二光子発光光源である。

具体的な態様では、撮影装置はさらにフォトニック結晶ファイバーを含み、このフォトニック結晶ファイバーは、同時に、光干渉断層撮影光源から試料部位への第１の波長の単一モード伝播を可能にし；短パルス光源から試料部位への第２の波長の単一モード伝播を可能にし；第１の波長から生成される光干渉断層撮影信号を、試料部位から送信し；短パルス光源からの第２の波長によって誘導されるエミッション信号を、試料部位から送信する；ように構成されている。

詳細な態様はさらに、第１の二色性要素を含み、いくつかの態様では、第１の二色性要素は、第１および第２の波長を試料経路に向けるように構成される。特定の態様は、第２の二色性要素を含み、具体的な態様において第２の二色性要素は、２光子発光を光子計数検出器に向けるように構成される。詳細な態様は平衡型検出器を含み、特定の態様では、平衡型検出器は非干渉ＯＣＴ成分を最小限に抑えるように構成される。具体的な態様には、光子計数検出器が含まれ、いくつかの態様では、光子計数検出器は光電子増倍管またはアバランシェフォトダイオードである。特定の態様において光子計数検出器は、二光子発光を検出するように構成される。

具体的な態様は、冠動脈プラークを特徴付ける方法を含み、この方法は、光ファイバーから光を放射する光干渉断層撮影光源を用いて、プラークを含有する血管内組織を含む試料部位の画像を取得すること；プラークを複数の組織型のうちの第１の組織型として分類するように構成された第１のニューラルネットワークを用いて画像の画素の定量的データを分析すること（ここで、第１のニューラルネットワークは第１の複数のノードを含み、第１の複数の特徴を読み取る）；プラークを複数の組織型のうちの第２の組織型として分類するように構成された第２のニューラルネットワークを用いて画像の画素の定量的データを分析すること（ここで、第２のニューラルネットワークは第２の複数のノードを含み、第２の複数の特徴を読み取る）；および、プラークを複数の組織型のうちの第３の組織型として分類するように構成された第３のニューラルネットワークを用いて画像の画素の定量的データを分析すること（ここで、第３のニューラルネットワークは第３の複数のノードを含み、第３の複数の特徴を読み取る）、を含む。

特定の態様では、複数の組織型からの組織学的データを分析して、第１、第２および第３のニューラルネットワークを訓練するために選択された組織型の画素を特徴付ける。具体的な態様において、第一の組織型は脂質プラークであり、第二の組織型は石灰化プラークであり、そして第三の組織型は線維性プラークである。いくつかの態様において定量的データは、コントラスト、エネルギー、相関、均質性、エントロピー、および最大確率のうちの１つまたは複数を含む特徴を分類することを含む。いくつかの態様において定量的データは、平均値、分散、歪度、尖度、およびエネルギーのうちの１つまたは複数を含む特徴を分類することを含む。詳細な態様は、画像の複数の分類特徴に関する真陽性に対する偽陽性の比をプロットする受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を計算することによって、第１、第２および第３のニューラルネットワークを最適化することを含む。いくつかの態様はさらに、複数の分類特徴のそれぞれについて各受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下面積を計算することを含む。いくつかの態様は、入力画像の異なる部分を最適に重み付けすることによって特徴を作成する能力を有する。そのような態様は、予め形成された定量的な値または特徴に依存しない。

特定の態様はさらに、複数の分類特徴のそれぞれに関する各受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下面積によって、複数の分類特徴をランク付けすることを含む。具体的な態様はさらに、第１、第２および第３のニューラルネットワークに関する分類特徴の感度および特異度を計算することを含む。いくつかの態様において感度は、第１、第２、および第３のニューラルネットワークのそれぞれによって正しく分類されたプラーク型の既知のデータ点の割合である。詳細な態様において特異度は、第１、第２、および第３のニューラルネットワークそれぞれの特定のカテゴリのプラーク組織型に関する、正しい分類の全分類に対する比率である。特定の態様では、第１、第２、および第３のニューラルネットワークのそれぞれについて、特異性と感度の和が最高値になるノードと分類特徴の組み合わせを選択することによって、第１、第２、および第３のニューラルネットワークのそれぞれは最適化される。

具体的な態様は、血管内組織の画像を取得するために構成されている光干渉断層撮影法の光源を備える撮影装置と、画像内の血管内組織を複数の組織型のうちの第１の組織型として分類するように構成された第１のニューラルネットワークを用いて画像の画素を分析するように構成されたコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体を含むシステムを含む。特定の態様では、特定の工程を実行するように構成されたコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体は、コンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体を読み取るように構成されたコンピュータープロセッサまたは他のハードウェアを介してそれらを実行することができる。いくつかの態様では、複数の組織型から得た組織学的データを分析して、第１のニューラルネットワークを訓練するために選択された画素の組織型を特徴付ける。具体的な態様においてコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体は、画像内の血管内組織を複数の組織型のうちの第２の組織型として分類するように構成された第２のニューラルネットワークを用いて画像の画素を分析するように構成される。いくつかの態様においてコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体は、画像内の血管内組織を複数の組織型のうちの第３の組織型として分類するように構成された第３のニューラルネットワークを用いて画像の画素を分析するように構成される。

特定の態様では、複数の組織型から得た組織学的データを分析して、第１、第２および第３のニューラルネットワークを訓練するために選択された組織型のピクセルを特徴付ける。具体的な態様では、第一の組織型は脂質プラークであり、第二の組織型は石灰化プラークであり、そして第三の組織型は線維性プラークである。いくつかの態様においてコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体は、第１、第２および第３のニューラルネットワークのノードを用いて画像の複数の特徴を評価し、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を使用して感度と特異度の複数の特徴を計算することによって、第１、第２および第３のニューラルネットワークを最適化するように構成される。詳細な態様において複数の特徴は、コントラスト、エネルギー、相関、均質性、エントロピー、および最大確率）のうちの１つ以上のグレーレベル同時生起行列（ＧＬＣＭ）特徴を含む。特定の態様において、複数の特徴は、平均値、分散、歪度、尖度、およびエネルギーのうちの１つ以上の二次元画像統計値を含む。

具体的な態様において、光干渉断層撮影法の光源は、掃引性の光干渉断層撮影光源として構成される。いくつかの態様において、光干渉断層撮影法の光源は、広帯域性の光干渉断層撮影光源として構成される。詳細な態様では、撮影装置はさらに、短パルス励起光源を含む。特定の態様において短パルス励起光源は、二光子発光光源である。

具体的な態様では、撮影装置はさらに、同時に、光干渉断層撮影光源から試料部位への第１の波長の単一モード伝播を可能にし；短パルス光源から試料部位への第２の波長の単一モード伝播を可能にし；試料部位から、第１の波長から生成される光干渉断層撮影信号を送信し；試料部位から、短パルス光源からの第２の波長によって誘導されるエミッション信号を送信する；ように構成されたフォトニック結晶ファイバーをさらに含む。いくつかの態様はさらに第１の二色性要素を含み、詳細な態様では、第１の二色性要素は、第１および第２の波長を試料経路に向けるように構成される。

特定の態様はさらに第２の二色性要素を含み、具体的な態様において第２の二色性要素は、２光子発光を光子計数検出器に向けるように構成される。いくつかの態様はさらに平衡型検出器を含み、詳細な態様では、平衡型検出器は非干渉ＯＣＴ成分を最小限に抑えるように構成される。詳細な態様にはさらに、光子計数検出器が含まれ、特定の態様において光子計数検出器は、光電子増倍管またはアバランシェフォトダイオードである。具体的な態様において光子計数検出器は、二光子発光を検出するように構成される。

特定の態様は、冠動脈プラークを特徴付ける方法を含み、この方法は、光ファイバーから光を放射する光干渉断層撮影光源を用いて、プラークを含有する血管内組織を含む試料部位の画像を取得すること；プラークを複数の組織型のうちの第１の組織型として分類するように構成された第１のニューラルネットワークを用いて画像の画素の定量的データを分析すること（ここで、第１のニューラルネットワークは第１の複数のノードを含み、第１の複数の特徴を読み取る）；プラークを複数の組織型のうちの第２の組織型として分類するように構成された第２のニューラルネットワークを用いて画像の画素の定量的データを分析すること（ここで、第２のニューラルネットワークは第２の複数のノードを含み、第２の複数の特徴を読み取る）；および、プラークを複数の組織型のうちの第３の組織型として分類するように構成された第３のニューラルネットワークを用いて画像の画素の定量的データを分析すること（ここで、第３のニューラルネットワークは第３の複数のノードを含み、第３の複数の特徴を読み取る）、を含む。

具体的な態様では、複数の組織型からの組織学的データを分析して、第１、第２および第３のニューラルネットワークを訓練するために選択された組織型の画素を特徴付ける。いくつかの態様では、第一の組織型は脂質プラークであり、第二の組織型は石灰化プラークであり、そして第三の組織型は線維性プラークである。詳細な態様において定量的データは、コントラスト、エネルギー、相関、均質性、エントロピー、および最大確率のうちの１つまたは複数を含む特徴を分類することを含む。特定の態様において定量的データは、以下の二次元画像統計値（平均値、分散、歪度、尖度、およびエネルギー）のうちの１つまたは複数を含む特徴を分類することを含む。具体的な態様はさらに、画像の複数の分類特徴に関する真陽性に対する偽陽性の比をプロットする受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を計算することによって、第１、第２および第３のニューラルネットワークを最適化することを含む。

いくつかの態様はさらに、複数の分類特徴のそれぞれについて、各受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下面積を計算することを含む。詳細な態様はさらに、複数の分類特徴のそれぞれに関する各受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下面積によって、複数の分類特徴をランク付けすることを含む。特定の態様はさらに、第１、第２および第３のニューラルネットワークに関する分類特徴の感度および特異度を計算することを含む。具体的な態様において感度は、第１、第２、および第３のニューラルネットワークのそれぞれによって正しく分類されたプラーク型の既知のデータ点の割合である。いくつかの態様において特異度は、第１、第２、および第３のニューラルネットワークそれぞれの特定のカテゴリのプラーク組織型に関する、正しい分類の全分類に対する比率である。詳細な態様では、第１、第２、および第３のニューラルネットワークのそれぞれは、第１、第２、および第３のニューラルネットワークのそれぞれについて、特異性と感度の和が最高値になるノードと分類特徴の組み合わせを選択することによって、最適化される。

特定の態様は、血管内組織の画像を取得するために構成されている光干渉断層撮影法の光源を備える撮影装置と、画像内の血管内組織を複数の組織型のうちの第１の組織型として分類するように構成された第１のニューラルネットワークを用いて画像の画素を分析するように構成されたコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体を含むシステムを含む。具体的な態様では、複数の組織タイプから得た組織学的データを分析して、第１のニューラルネットワークを訓練するために選択された画素の組織型を特徴付ける。いくつかの態様においてコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体は、画像内の血管内組織を複数の組織型のうちの第２の組織型として分類するように構成された第２のニューラルネットワークを用いて画像の画素を分析するように構成される。詳細な態様においてコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体は、画像内の血管内組織を複数の組織型のうちの第３の組織型として分類するように構成された第３のニューラルネットワークを用いて画像の画素を分析するように構成される。

いくつかの態様では、線維性、石灰化および脂質プラークとして分類された３つの組織型の識別をさらに向上させるために、ＩＶＯＣＴ画像における個々のＡ－スキャンに前処理および分類を施す。最初の個々のＡ－スキャンは、管腔境界の始まりから信号が減衰するところまでの信号に限定される。加えて、信号が最も急に減衰している領域も各Ａ－スキャンから分離する。例示的な態様においてこのことは、信号強度の変化率に近似するアルゴリズムを適用するパニングウィンドウ（ｐａｎｎｉｎｇ ｗｉｎｄｏｗ）を使用することによって達成することができる。迅速で例示的な態様には、ウィンドウの端点における強度値間で勾配を計算するアルゴリズムを備えてもよい。他の態様では、一次または二次微分アルゴリズムを適用してもよい。ウィンドウサイズは、計算量が多すぎることなく、傾きの変化を正確に測定するように最適化する必要がある。Ａ－スキャンの分析は、統計的な信号特徴とガウス分布への当てはめから導き出された特徴を抽出することによって行われる。例示的な態様において統計的特徴は、Ａ－スキャン信号全体の下面積および対応する関心領域、ならびに信号が最も急に減衰している領域の開始点および終了点を含む場合がある。ガウス解析では、Ａ－スキャン全体と分離した最も信号が急に減衰している領域が非常によく似ており、左右対称の信号分布を生成する。この非常によく似た分布を次の方程式で表されるガウス関数に当てはめる。

式１

上記式から得られる変数ａ、ｂ、およびｃは、非常によく似た各分布の特徴として収集される。加えて、ガウス分布に対する適合度（ＧＯＦ）は、非常によく似たそれぞれの信号の特徴として計算される。統計的特徴およびガウス分布から見た特徴は、例示的な態様における線形判別分析のように、各Ａ－スキャンを脂質組織、線維性組織、または石灰化組織に対応するものとして分類するために、分類器に供給され得る。次いでこの分類を、ニューラルネットワークの出力の閾値を決めるために使用する。

ニューラルネットワークの出力は、特定の組織型への分類を行うための、出力に適用される閾値を有する。Ｂスキャンの画素をニューラルネットワークに供給して出力が生成された後、これらのピクセルが存在するＡスキャンが決定されて記録される。次いで、ニューラルネットワークの出力は、Ａ－スキャンの処理において決定された分類に向けて分類を偏らせるためにそれらに適用される閾値を有するようになる。例えば、前処理段階でＡ－スキャンが脂質として分類された場合、石灰化ニューラルネットワーク出力および線維性ニューラルネットワーク出力には非常に満たすのが難しい、または高い閾値が適用されるが、脂質ネットワーク出力は閾値をたった０．５超えるだけでよい。このことにより、このＡ－スキャン内のすべての画素について、脂質以外のカテゴリに分類されるのは非常に明確な場合に限られるようになる。

特定の態様は、表面上は脂質および石灰化である組織に対する、線維性組織および脂質、石灰化組織および結合組織の識別を改善する方法を含み、この方法は、（１）組織学および利用者の入力に基づいて、線維性組織、石灰化組織、脂質組織、および結合組織のそれぞれに特徴的なａ－スキャンのデータベースを作成すること；（２）ｂースキャンから一回に１つずつ個々のａスキャンを解析すること；（３）組織領域を限定すること；（４）信号減衰領域の開始指標を特定すること；（５）信号減衰領域の終了指標を特定すること；（６）ガウス関数に対する適合度（ＧＯＦ）を計算すること；（７）ガウス関数内の分母係数を抽出すること；（８）信号減衰領域の下面積を計算すること；（９）全境界組織領域の下面積を計算すること；および（１０）工程（４）および（５）からの統計値をデータベース上で訓練された線形識別分析（ＬＤＡ）に入力してａ－スキャンを線維性、石灰化または脂質として分類すること、を含む。

具体的な態様はさらに、上記工程（１０）で得られたａスキャン分類に基づいて、ニューラルネットワークの閾値を偏らせることを含む。いくつかの態様では、組織領域の範囲を限定することには、管腔の始まりから、信号強度が最大強度の５パーセントである点までをサンプリングすることが含まれる。詳細な態様において信号減衰領域の開始指標を特定することには、ウィンドウの端点における強度値間で勾配が計算されるパニングウィンドウのアルゴリズムを使用すること；および、５つの連続するウィンドウが負の勾配を示すときに信号減衰領域ｉを決定すること、が含まれる。特定の態様において信号減衰領域の終了指標を特定することは、信号減衰領域内に、１つの正の勾配を有する５つの連続する窓を識別することを含む。

これ以降において、「結合」という用語は、必ずしも直接ではなく、また必ずしも機械的にではないが、接続されていると定義される。

特許請求の範囲および／または本明細書中において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とともに使用されるときの用語「１」または「１つ」は「１」を意味し得るが、それはまた「１つ以上」または「少なくとも１つ」の意味とも一致する。「約」という用語は、一般に、記載されている値±５％を意味する。本開示は、どちらか一方の選択肢および「および／または」を指す定義を支持するが、請求項における用語「または」の使用は、どちらか一方のみを指すことが明示的に示されていない限り、または選択肢が相互に排他的である場合を除き、「および／または」を意味するように使用される。

「備える(含む)（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（ならびに「備える（含む）（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「備えている(含んでいる)（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのあらゆる形態の備える）（含む））、「有する（ｈａｖｅ）」（ならびに「有する（ｈａｓ）」および「有している（ｈａｖｉｎｇ）」などのあらゆる形態の有する）、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）（ならびに「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのあらゆる形態の含む、および「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」（ならびに「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのあらゆる形態の含む）などの用語は、制限のない連結動詞である。そのため、１つ以上の工程または要素を「備える(含む)」、「有する」、「包含する」または「含む」方法または装置は、それら１つ以上の工程または要素を伴うが、それら１つ以上の要素だけを伴うことに限定されない。同様に、ある方法の工程またはある装置の要素であって、１つ以上の特徴を「備える(含む)」、「有する」、「包含する」または「含む」工程または要素は、それらの１つ以上の特徴を伴う、それら１つ以上の特徴だけを伴うことに限定されない。さらに、特定の方法で構成された装置または構造は、少なくともそのように構成されているが、列挙されていない方法でも構成され得る。

本発明の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の特定の態様を説明するものであるが、例示のためだけに掲載されるものであり、本発明の精神および範囲内での様々な変更形態および修正形態が、この詳細な説明から、当業者には明らかであることに留意されたい。

特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許または特許出願公開のコピーは、請求され、必要な料金が支払われれば、官庁により提供されるであろう。

以下の図面は本明細書の一部を構成し、本開示の特定の局面をさらに論証するために含まれるものである。本発明は、本明細書に提示される特定の態様の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面のうちの１つを参照することによって、より深く理解することができる。

図１は例示的な態様による方法の概略図を示す。 図２はＩＶ－ＯＣＴシステムから取得された画像を示す。 図３は特徴選択およびネットワークアーキテクチャ最適化のためのグラフを示す。 図４は特徴およびノード最適化ニューラルネットワーク（ＦＡＮＮＯＮ）を最適化するプロセスの概略図を示す。 図５は例示的な態様による光干渉断層撮影法システムの概略図を示す。 図６は、図５の態様の患者インターフェースモジュールの透視図を示す。 図７は、図６のカテーテルの概略図を示す。 図８は、図７のカテーテルの遠位端の部分断面図を示す。 図９は、例示的な態様による光干渉断層撮影法および短パルスレーザーシステムを示す。

図１を参照すると、例示的な方法１０１の概要には、血管内光干渉断層撮影画像において観察される異なる種類の組織を分類するために実行される様々な工程が含まれることが分かる。例示的な方法およびシステムの概要を最初に提示し、続いて特定の特徴および要素をより詳細に説明する。図１に示す例示的な態様から分かるように、方法１０１は、血管内光干渉断層撮影画像を得るために動脈をスキャンする第１の工程１１１を含む。そのような画像の一例である２０１を図２に示す。画像２０１では、光源２２１を有するカテーテル２１１を用いて動脈組織２３１を撮影する。図２では、分かりやすくするために、カテーテル２１１の全ての構成要素を表示しているわけではないことを理解されたい。前述のように、具体的な態様では、そのような画像は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０２６８１６８号および同第２０１６／００７８３０９号に開示されるような光干渉断層撮影システムおよび方法を使用して取得され得る。

図１に開示した態様では、以下により詳細に説明するように、方法１０１は次いで、工程１２１において画像データを組織学的データと共記録する。工程１３１は画像データ点の選択が実行され、続いて工程１４１で特徴抽出が行われる。これについても以下でさらに説明する。次いで、工程１５１では、画像内の組織を、異なるタイプの組織（例えば、脂質プラーク、線維性プラーク、および石灰化プラーク）に関する特徴およびノード最適化ニューラルネットワーク（ＦＡＮＯＮＮ）を使用して分類することができる。例示的な態様において画像データ点選択は、ユーザーによって手動で選択されてもよく（例えば、「ポイント・アンド・クリック」選択）、または組織のＢースキャンにおける関心領域からのサンプリングを介してもよい。本明細書に開示された分類技術は他の組織型（非罹患組織を含む）にも同様に適用され得ると理解される。

図３では、線維性最適化および脂質最適化の特徴およびアーキテクチャに関する特徴選択およびネットワークアーキテクチャ最適化についてのグラフを示している。図３の左側のグラフに示すように、感度および特異度は、特定の組織の分類に対して最適化するように選択された特徴を有するニューラルネットワークで最も高い。線維性プラーク用に最適化された特徴でネットワークが稼働していると、脂質の感度と特異性は悪化する。同様に、線維性の感度および特異性は、脂質プラーク用に最適化された特徴を実行しているネットワークで悪化する。

図３の右側のグラフは、感度および特異度が、特定の組織型に分類するために最適化されたノードが（例えばニューロン）数多く含まれるニューラルネットワークに対して最も高いことを示している。脂質の感度および特異性は、線維性プラークに最適化されたノードを多数有するネットワークでは悪化する。同様に、線維性組織の感度および特異性は、脂質組織に最適化されたノードを多数有するネットワークでは悪化する。したがって、組織分類は、使用される特定の特徴およびネットワークを構成するノードの数の両方に依存する。

前述の通り、例示的な態様では、血管内ＯＣＴの画像データと組織学的データとが共記録される。一例では、ＩＶＯＣＴ撮影は、死亡後２４時間以内に採取された１０人の心臓（３人の女性および７人の男性から）に対して行われた。死亡時の年齢は６５±１１歳であった。撮影は冠状動脈の１４箇所（ｎ＝１０、左前下行（ＬＡＤ）、ｎ＝４右冠状動脈（ＲＣＡ））について実施した。これらの動脈スキャンから画像データ点を抽出した。

ＩＶＯＣＴ撮影は、波長走査幅８０ｎｍ、反復率３４ｋＨｚ、および測定される自由空間垂直方向分解能２０μｍ、計測可能深さ２．８ｍｍを有する１３１０ｎｍの掃引性光源レーザー（ＨＳＬ－１０００、サンテック、ハッケンサック、ＮＪ）を用いて実施した。リアルタイムでのＯＣＴ画像の取得と表示を可能にするために、ＩＶＯＣＴ信号は線形ｋ空間クロックでサンプリングした。動脈ごとに、１００個の断面画像（Ｂースキャン）を収集した。蛍光透視法システム（ＧＥメディカル・システムズ）および組織を３７℃に維持するように設計されたチャンバーを使用した。左右両冠状動脈用６Ｆガイドカテーテルを冠状動脈口に縫合し、冠状動脈への０．０１４インチのガイドワイヤアクセスを蛍光透視ガイド下で進め、そしてステントを基準マーカーとしてガイドカテーテル先端から８０ｍｍの位置に配置した。ステントからガイドカテーテルへのＩＶＯＣＴ引き戻しを行った（総引き戻し長８０ｍｍ）。左前下行（ＬＡＤ）動脈と右冠状動脈（ＲＣＡ）を撮影した。撮影後、ＲＣＡおよびＬＡＤを１００ｍｍＨｇのホルマリンで灌流固定した。各動脈に関する１００の横断切片Ｂスキャンと同じ深さで、同じ１４箇所の冠状動脈および１０のヒト心臓から１００の組織学的切片を得た。

ＩＶＯＣＴ撮影後に組織学検査を行うために、ＬＡＤおよびＲＣＡを１０％中性緩衝ホルマリンで灌流固定し、各心臓から切り出し、それぞれをＦａｘｉｔｒｏｎ（フィクシトロン）ＭＸ－２０（フィクシトロン・バイオプティクスＬＬＣ、トゥーソン、ＡＺ）でＸ線撮影し、必要に応じて、Ｃａｌ－Ｒｉｔｅ（カル・ライト）（リチャード・アレン・サイエンティフィック）で一晩脱灰した。動脈セグメントを２～３ｍｍの厚さの輪状にスライスし、そして標準的なパラフィン包埋切片用に、ティッシューテック・バキューム・インフィルトレーション・プロセッサ（Ｔｉｓｓｕｅ － Ｔｅｋ Ｖａｃｕｕｍ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）（サクラ・ファインテック、米国、トランス、ＣＡ）で処理した。各動脈から平均２５個の輪状のスライスが得られた。連続した組織切片（厚さ５μｍ）を１５０μｍ間隔で切断し、ヘマトキシリンーエオシン（Ｈ＆Ｅ）、改良モバット・ペンタクローム、およびフォン・コッサで染色した。免疫組織化学的研究では抗ＣＤ６８（ダコ・ノースアメリカ社、カーピンテリア（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ）、ＣＡ）および抗α平滑筋細胞アクチン（シグマ・アルドリッチ、セントルイス、ＭＯ）抗体を用い、マクロファージと平滑筋細胞のそれぞれを同定した。

この態様では、次に組織学的な輪を対応するＩＶＯＣＴフレームに合わせた。以下の（１）および（２）に基づいて、ＩＶＯＣＴ画像と組織学的切片との間で共記録を行った；（１）ＩＶＯＣＴ画像、蛍光透視法、および病理組織学的検査前のＸ線撮影において目に見える２つの基準となる目印（引き戻し範囲の遠位端に配置されたステントと近位端に縫合されたガイドカテーテル）、および、（２）組織切片の基準となる目印からの推定距離（マイクロメートル）に対する距離として測定された、引き戻し範囲内におけるＩＶＯＣＴ画像の物理的位置。

冠状動脈のＩＶＯＣＴスキャンを使用して取得した定量化可能な一連の画像特徴に基づいて、分類を自動化した。プラークを分類するための画像データの抽出には、定量的特徴として知られる特定の定量的な測定値を画像から読み取ることが必要とされた。定量的特徴のセットを、グレーレベル同時生起行列（ＧＬＣＭ）のテクスチャ特徴を用い、二次元ウィンドウをもつ画像統計量に沿って作成した。これについては本明細書で説明する。

この態様において二次元ウィンドウをもつ画像統計量は、関心のある画素の周囲に正方形のウィンドウを生成し、以下の統計量を計算することによって決定される。
（１）平均値
（２）分散
（３）歪度
（４）尖度
（５）エネルギー

これらの測定値は、画像強度と減衰データの両方を使って、正方形ウィンドウ内の水平方向と垂直方向の両方の平均に対して計算される。強度は、組織からの後方散乱光を測定したもの（単位：デシベル）として定義される。減衰データは、後方散乱光強度が光源からの半径方向距離の関数としてどのように減衰するかを表したものである。

ＧＬＣＭは、画素間の空間的な関係に基づいて、テクスチャを分析および特徴づけるための方法である。この方法では、画像テクスチャは、特定の値と予め決めておいた空間的関係を有する画素の対が発生する頻度を決定することによって特徴付けられる。例示的な態様において特定のＧＬＣＭテクスチャ特徴には
（１）コントラスト
（２）エネルギー
（３）相関
（４）均質性
（５）エントロピー
（６）最大確率
が含まれる。

これらのテクスチャ特徴はそれぞれ、強度と減衰を使って再計算される。各組織型に分類するためのアルゴリズムの最適化プロセスを、これらのウィンドウ特徴とＧＬＣＭ特徴から選択する。ＧＬＣＭに関するさらなる議論は、参照により本明細書に組み入れられる、ヤン・シャオフェン（Ｙａｎｇ・Ｘｉａｏｆｅｎｇ）らの「頭頸部癌放射線療法における放射線誘発性耳下腺損傷の超音波ＧＬＣＭテクスチャ解析（Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ＧＬＣＭ ｔｅｘｔｕｒｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｒｏｔｉｄ－ｇｌａｎｄ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｈｅａｄ－ａｎｄ－ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）：遅発毒性のインビボ研究（ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌａｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）」（Ｍｅｄｉｃａｌ ｐｈｙｓｉｃｓ３９．９（２０１２）：５７３２－５７３９）に見ることができる。

例示的な態様では、分類技術は、最適化されたニューラルネットワークを使用して画像のセットからプラーク組織を分類する。ニューラルネットワークは、データセットを種々のクラスに選別する機能を有する。本明細書に開示される態様では、３つの異なるクラスの組織型、すなわち、脂質プラーク、石灰化プラーク、および線維性プラークが識別される。異なる態様には異なるクラスの組織型が含まれ得ることが想定される。

定量的画像特徴のセットが判断の基準としてネットワークに提供されると、ニューラルネットワークはこれらの特徴を使用して、画素をどのクラスに分類するかに関する決定を下す。

しかしながら、これらの定量的機能の使用に関しては設計上の考慮事項がいくつか存在する。第一に、ニューラルネットワークの感度と特異度は、ニューラルネットワークに提供される特徴によって変わる可能性がある。ニューラルネットワークに入力可能なすべての特徴は候補特徴と呼ばれるが、例えば、候補特徴が全部で３００ある場合、ニューラルネットワークは、３００全てではなく、それらの特徴のうちの特定の１５０を入力した場合に最もよく機能することが見出される場合がある。データを最も良く分類するためには、候補特徴のプールから最も良い特徴を選択すべきである。最適な数よりも少なすぎるかまたは多すぎる特徴を有する場合、この方法から得られる感度および特異性が損なわれる危険性がある。

ＩＶＯＣＴ撮影に熟練した技術者は、通常、異なる特徴を使用して異なる種類のプラークを分類する。例えば、線維性プラークを探すときには、撮影技術者は大抵の場合、強い後方散乱と均質性を探すが、石灰化プラークを探すときには、技術者は信号の質と組織境界の様子に着眼するだろう。したがって、単一の特徴セットを有する単一のネットワークを使用して全種類の組織を分類するのは最適ではない。

既に図３の説明においても指摘したように、線維性プラークを選別するのに最適な特徴のセットは、石灰化プラークを選別するために最適な特徴にはならない。さらに、ニューラルネットワークを構成するノードの数は、所与の特徴セットとともに、その性能に影響を与える。入力された特徴はネットワーク内のノード間の接続に関連する重みの最適分布に影響を及ぼし、かつ、このことが感度および特異度に影響を及ぼし得るので、最適な特徴のセットとネットワーク構造は相互依存的であると言える。そのため、最適化されたネットワークを構築するためには、特定の組織を分類するために選択された特徴だけでなく、使用された特徴に基づいてネットワークの構造も最適化しなければならない。

したがって、本開示の例示的な態様では、各組織型に関して、多重パス同時最適化分類システムを利用する。この方法は、各組織型に対する感度および特異性を最大にするものである。分類システムはまず、組織の共記録された組織学スライドからの実際のデータと併せて、ＩＶＯＣＴ画像データに関連した定量的な画像特徴を集める。それぞれの組織型は別々に扱われる。本明細書に開示される態様では、第１のネットワークは線維性プラークを検出するように最適化され、次に別のネットワークは石灰化プラークを検出するように最適化され、そして第３のネットワークは脂質プラークを検出するように最適化される。その他の組織クラスについては、さらに別のネットワークを構築することができることが理解される。

次に図４を参照すると、各組織に対する特徴およびノード最適化ニューラルネットワーク（ＦＡＮＮＯＮ）の最適化プロセス４０１が開始される。ここでは、各特徴を個別に使用してニューラルネットワークでデータを評価し、各組織型を選別する。このプロセスは、工程４１１におけるノードの１つを用いてニューラルネットワークを初期化することから始まる。得られた各特徴法の感度と特異度は、分類器の真陽性率と偽陽性率をプロットした受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を使って計算される。ＲＯＣ曲線の下の面積が大きいほど、その特徴に基づくニューラルネットワークの感度および特異度が大きい。工程４２１において全ての特徴は、感度および特異度の最大から最小までの入力として機能するニューラルネットワークのＲＯＣ曲線の下の面積に従ってランク付けされる。

工程４２１で特徴をランク付けた後、分類システムは工程４３１において、ランク付けした特徴のリストに由来する１から候補特徴の数までの数の特徴を使用して、各群の特徴の感度および特異度を記録する。このプロセスは、そこに含むノードの数を変えながら、さまざまなニューラルネットワークアーキテクチャに対して繰り返される。工程４４１では、含まれる組織型の種類を検出するために使用される特徴とノードの数の最良の組み合わせが、ネットワークの感度と特異度の和に基づいて選択される。各組織型にとって最適なネットワークは固有の特徴のセットと固有の数のノードの組み合わせを有し、これは、各プラーク型を最適に分類するために使用される特徴およびノード最適化ニューラルネットワーク（ＦＡＮＯＮＮ）を形成している。

結果
例示的な態様のＦＡＮＯＮＮ分類アルゴリズムは、組織学的分析によって確認されたように、以下の表に挙げる感度および特異性をもって、プラーク組織を線維性プラーク、石灰化プラーク、または脂質プラークとして選別することが実証された。

上の表で示されたデータは、本明細書に開示されたＦＡＮＮＯＮ技術を用いた結果と、ＩＶＯＣＴを用いてプラーク分類プロセスを自動化することを試みる文献の研究と比較するものである。各技術の精度は感度と特異度の平均であり、ここで感度とは、アルゴリズムによって正しく分類されたプラーク型の既知のデータ点の割合であり、特異度とは、プラークの特定のカテゴリにおいて、分類の合計に対する正しく分類された組織の比率である。

報告された測定基準としての精度を使用した現行の文献研究との直接的な比較により、本明細書に開示した技術の能力と新規性が示される。プラークの自動分類に関する典型的な現行のアプローチ（１１３、１２３）は、それらが組織学との共記録を行わないために、その分類の根拠が弱いという点で制限されていることにも留意すべきである。

この一次的な分類能力に加えて、例示的な態様はさらに、特に高リスクのＴＣＦＡ型の病変である脂質病変を、１００％の感度と１００％の特異度で分類することができる。限定要員としての脂質プラークの分類を考慮しても、このアルゴリズムは９４％の精度でＴＣＦＡ病変を検出することができる。

考察およびまとめ
記載の分類技術およびシステムは、利用者による入力なしに、他の報告された方法よりも優れた精度で、冠状動脈内の動脈プラーク組織を線維性プラーク、石灰化プラーク、または脂質プラークに特徴付けることができる。他のグループでも同様の動機から冠状動脈プラークの特徴付けを自動化するための同様の研究が行われているが、同程度の成果は収めていない。本研究分野におけるそのようなグループとしては、線維性、石灰化および脂質プラークの自動特徴づけにおいて、それぞれ、８９．５％、７２％、および７９．５％の精度を達成したＵｇｈｉらや、８１％、８７％、および７１％の精度を達成したアサナシオウ（Ａｔｈａｎａｓｉｏｕ）らがいる。ウギ（Ｕｇｈｉ）とアサナシオウによる現行の最新の研究では、分類技術の根拠として人間の監視員を含めているが、それによって彼らの分類技術の精度は本質的に損なわれている。対照的に本明細書で開示の例示的な態様では、精度と安定性を向上させる訓練の根拠として組織学を使用している。

本開示の例示的な態様は、参照する事実として組織学を使用しているだけでなく、本明細書に開示の分類技術によっても高い精度を達成している。例示的な態様は、プラーク型をそれぞれ別個に扱うこと、そして各プラーク型を最適に分類するように調整されたニューラルネットワーク構造の作成を可能にすることによって、より良い結果を達成している。そのような技術は、各プラーク型についてより優れた結果を提供するものであり、また、必要に応じた数の組織型にまで拡大することができる。

本明細書に開示のＦＡＮＯＮＮ分類方法は、プラーク組織の組成を高精度で分類するだけでなく、分類後の組織のリスク分析も提供し得る。この分類法では、分類された動脈内の脂質プラークポイントの中から、不安定プラークであることを示し、プラーク破裂などの急性冠動脈イベントの大多数の原因であることが知られているＴＣＦＡとしてプラーク病変を同定することができる（フジイら、２０１５）。そのようなプラーク破裂は血管を閉塞させ、心臓発作または脳卒中を引き起こす可能性がある。ＩＶＵＳ撮影を介してＴＣＦＡ病変を分類するこれまでの試みとは異なり（スワダ）、ＩＶＯＣＴのミクロンレベルの解像度と対をなしているＦＡＮＯＮＮスマートアルゴリズムは、このようなリスクの高いプラークを正確に分類するために必要な物理的解像度と人工知能の両方を有している。この能力を有することで本分類方法は非常に性能が高いと言えるが、それだけでなく、世界の他のどのグループもより高い精度の自動分析を提供できるという点で特別でもある。

ここで図５から８、特に図５を参照すると、光干渉断層撮影システム５００の例示的な態様が示されている。システム５００を使用して、本明細書に記載される分析および分類のための組織画像を取得することができる。この態様では、システム５００は、光干渉断層撮影光源５１０、分割器５１５、光サーキュレータ５２０、結合器５２５、および平衡検出器５３０を備える。分割器５１５は、ＯＣＴ光源５１０からの光を参照経路５１１および試料経路５２１に向けるように構成される。図に示した態様では、試料経路５２１は患者インターフェースモジュール５０２とカテーテル５０１を通るように向けられており、基準経路５１１はフォトニック結晶ファイバー５１３を介してファイバー反射器５１２に向けられている。

患者インターフェースモジュール５０２の透視図を図６に、カテーテル５０１の概略図を図７に、そしてカテーテル５０１の遠位端の部分断面図を図８に示す。図７に示すように、カテーテル５０１は、近位端５３２の近くにビーズ５３５および光連結器５３４を備える。この態様では、患者インターフェースモジュール５０２は、患者インターフェースモジュール５０２からカテーテル５０１の遠位端５３１にトルクを伝達するトルクケーブル５０９（図８に示す）を介してカテーテル５０１を制御するように構成される。

特定の実施形態では、患者インターフェースモジュール５０２は、２方向に毎秒５０ｍｍまでの様々な速度でカテーテル５０１に１００ｍｍの直線ストロークを提供するように構成することができる（例えば、前方に押すか後方に引っ張る）。さらに、患者インターフェースモジュール５０２は、毎分３，６００回転までの速度で撮影ポート５３３を回転させ、１回転あたり１，０００のＡスキャンを取得するように構成することができる。

特定の態様においてカテーテル５０１は、６Ｆガイドカテーテルおよび０．０１４インチガイドワイヤと適合する３．２Ｆ交差プロフィールおよびモノレール設計を有する無菌の使い捨て使い捨てカテーテルであってよい。特定の態様においてカテーテル５０１は、撮影ポート５５７を有する固定のアウターシース５５１、回転・伝達トルクケーブル５０９、および光学アセンブリ５５２を含み得る。特定の態様においてカテーテル５０１は、その全長にわたって、カテーテル５０１の撮影ポート５５７および遠位端５３１の近くに光学アセンブリ（例えば、フェルール、屈折率分布（ＧＲＩＮ）レンズ、およびプリズム）を有する光ファイバーを含む。加えてカテーテル５０１は、遠位端５３１の近くの外側アセンブリ上に放射線不透過性マーカー５５３を、ならびに撮影ポート５５７の近くの内側アセンブリ上に放射線不透過性マーカー５５４を含み得る。カテーテル５０１はさらに、遠位端５３１の近くにガイドワイヤ出口ポート５５８を含み得る。図７及び図８に示す寸法は単なる例示であり、他の態様では、この態様に示されたものとは異なる寸法の構成を含み得ることを理解されたい。

前述のように特定の態様では、分析用の画像を取得するために、米国特許公開第２０１４／０２６８１６８号および同第２０１６／００７８３０９号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような光干渉断層撮影システムおよび方法が組み込まれ得る。次に図９を参照すると、そのような機器５０の例示的な一態様には、光干渉断層撮影光源１００、分割器２００、短パルス（例えば、二光子発光）励起光源３００、第１の二色性素子４００、第２の二色性素子４５０とが備えられている。他の態様は、図９に示されたものとは異なる構成要素が組み合わさった機器、またはより少ない構成要素を有する機器を含み得ることが想定される。

この態様では、光干渉断層撮影光源１００は第１の波長１１０を放射するように構成され、分割器２００は第１の波長１１０を基準経路２１０および試料経路２２０に向けるように構成される。特定の態様では、光干渉断層撮影光源１００は、掃引性光干渉断層撮影光源または広帯域性光干渉断層撮影光源として構成することができる。具体的な態様において試料経路２２０は、フォトニック結晶ファイバーを通るように向けることができる。図に示した態様では、二光子発光励起光源３００は、第２の波長３２０を放射するように構成されている。

稼働中、機器５０は、試料経路２２０と第２の波長３２０が（例えば、図９の他の構成要素と同様に第１の二色性要素４００を介して）試料部位２８０に向けられるように配置され得る。

特定の例示的な態様では、試料部位２８０にナノ粒子２６０を含めてもよく、特定の態様では、ナノ粒子２６０をナノロッドとして構成してもよい。具体的な態様においてナノ粒子２６０は、約７５６ｎｍの表面プラズモン共鳴を有する金を含むナノロッドとして構成することができる。特定の態様では、以下に記載する実施例第４項において確立された手順に従って、ナノロッドの構成を選択してもよい。

機器５０はさらに、二光子発光（ＴＰＬ）を検出するように構成された光子計数検出器３５０と、非干渉ＯＣＴ成分を最小化するように構成された平衡検出器２５０とを含む。詳細な態様では、光子計数検出器３５０を１つ以上の光電子増倍管（ＰＭＴ）として構成することができる。他の態様では、光子計数検出器３５０をアバランシェフォトダイオードとして構成することができる。

具体的な態様では、図９に示されるシステムの構成要素は、試料経路２２０内の光とＴＰＬ励起光源３００から試料部位２８０への第二の波長３２０の伝搬を可能にするフォトニック結晶ファイバー（ＰＣＦ）を利用した、カテーテルに基づくシステムに組み込むことができる。ＰＣＦは、ＯＣＴ励起光とＴＰＬ励起光の両方の単一モード伝送を可能にする。ＯＣＴ撮影では、モード干渉が発生しないようにするために単一モード伝送が必要とされる。ＴＰＬ撮影では、ＴＰＬ励起光のパルス持続時間が、モード分散によって長引かないように、単一モード伝送が必要とされる。詳細な態様では、カテーテルを血管内に挿入し、システム５０を利用して血管内の画像を取得することができる。

稼働中、システム５０は単一のシステムにおいて、ＯＣＴとＴＰＬ両方の撮影技術の利点を提供する。例示的な態様においてシステム５０の構成要素は、ＯＣＴおよびＴＰＬの分野で確立された原理に従って機能する。したがって、ＯＣＴおよびＴＰＬの個々の概要を提示するが、例示的な態様は環境条件または他の要因に従ってパラメータの様々な組み合わせを利用し得ると理解される。例えば、ＯＣＴ光源１００は近赤外光を生成することができ、比較的長い波長の光を使用することで、動脈壁のような散乱媒体により深く透過することができる。具体的な態様においてＯＣＴ光源１００は、およそ１３１０ｎｍの波長の光を供給するように構成することができる。

試料経路２２０内の光が試料部位２８０に向けられると、試料部位２８０の表面下の特徴から反射するこの光のごく一部が集められる。稼働中、試料経路２２０内の光の大部分は反射せず、むしろ試料から後方散乱する。後方散乱光は、従来の撮影法においては画像を不明瞭にする背景の原因となるが、ＯＣＴシステムにおいてこの光は、干渉法を介して有益に使用することができる。例えば、平衡検出器２５０を使用して受信した光子の光路長を記録することで、組織内で多重散乱する光子のほとんどを検出前に排除することが可能になる。これにより、試料部位２８０内の関心領域から直接反射された光を収集すると同時に、背景信号を除去することによって、記録中の厚い試料の三次元画像を構築することが可能になる。例示的な態様では、ＯＣＴ撮影は通常、試料部位２８０内の生物学的組織の表面から１～２ミリメートル下までに限定される。より深いところでは、通常、散乱することなく逸れる光の割合が検出には小さすぎる。

システム５０の稼働中、ＴＰＬ光源３００および光子計数検出器３５０もまた、二光子発光顕微鏡法において確立された原理と矛盾せずに利用される。特定の態様においてＴＰＬ光源３００は、第二の波長３２０の励起エネルギーを生成する波長可変フェムト秒レーザー（７６０～１０４０ｎｍ、最大パルスエネルギー６６０Ｊ～５μＪ、パルス幅１００ｆｓ～１ｐｓ、および反復率５００ｋＨｚ～８０ＭＨｚ）として構成することができる。具体的な態様では、ＴＰＬ光源３００はまた、大きさが１０～３０μｍのスポット（スポット面積約７８～７０６．８μｍ^２および画素滞留時間２０μｓ）を生成するように構成されてもよい。加えて、ＴＰＬ光源３００を、試料上の平均電力５００～２５００ｍＷ、瞬時電力０．０６２５～５ＭＷおよび瞬時電力密度２Ｅー４ー１６Ｅ－３ＭＷ／μｍ^２を使って１画素あたり１０～１６００パルスを生成するように構成することもできる。

図５に示す態様では、第１の二色性要素４００は、フォトニック結晶ファイバー（ＰＣＦ）を介して第２の波長３２０を試料部位２８０に向けるように配置することができる。具体的な態様では、ＰＣＦは、ＮＫＴフォトニクスから入手可能な大型のモードフィールド径（２０μｍ）（ＬＭＡ－２０）を有することができる。特定の態様では、ＰＣＦをダブルクラッドファイバーとして構成してもよく、詳細な態様では、クリスタルファイバーから入手可能なモデル番号ＤＣ－１６５－１６－パッシブファイバーなどのダブルクラッド高ＮＡファイバーであってもよい。例示的なダブルクラッドフォトニック結晶ファイバーは、高ＮＡマルチモードファイバー構造内に埋め込まれた大モード面積の単一モードコアを含み得る。そのようなファイバーは、単一モードビームがファイバー内を前方に伝播することを可能にし、同時に散乱光または二光子発光を集め、検出のために後方に伝播することができる。シングルクラッドフォトニック結晶ファイバーの代わりにダブルクラッドファイバーを使用すると、（低ＮＡコアと比較して）高ＮＡの内部クラッドにより２光子発光の検出効率を高めることができる。構成要素の特定の仕様は、例示のためだけに提示されるものであり、他の態様は本明細書に記載されたものとは異なる仕様を有する構成要素を含み得ることが想定される。

システム５０の稼働中、第２の波長３２０は、ナノ粒子２６０に励起エネルギーを供給することができ、ナノ粒子２６０は、第２の二色性素子４５０を介して光子計数検出器３５０に向けられる発光２７０を放出することができる。例示的な態様では、光子計数検出器３５０および平衡検出器２５０からの出力を単一のディスプレイ上で組み合わせて、利用者がＯＣＴ画像とＴＰＬ画像の両方の結果を重ね合わせて視覚化できるように構成することができる。

本開示に照らせば、本明細書で開示および特許請求されているすべての装置、システム、および／または方法は、過度の実験なしに作成および実行することができる。本発明の装置、システムおよび方法を特定の態様に関して説明してきたが、当業者には、本明細書に記載の工程中の装置、システムおよび／または方法にまたは本明細書に記載の方法の工程の順番に、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく修正を施すことが可能なことが明らかだろう。当業者に明らかなそのような類似の置換および改変はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲および概念内にあると見なされる。

参考文献
以下の参考文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
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（２０）リーダール（Ｌｉｌｌｅｄａｈｌ）ＭＢ，ハウゲン（Ｈａｕｇｅｎ）ＯＡ，デ・ラング（ｄｅＬａｎｇｅ）デービーズＣ，スバーサンド（Ｓｖａａｓａｎｄ）ＬＯ，「多光子顕微鏡による不安定プラークの特徴づけ（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）」生物医学的光学学会誌１２（４），０４４００５１－０４４００５１２（２００７）
（２１）ワン（Ｗａｎｇ）Ｔ，マンクーソ（Ｍａｎｃｕｓｏ）ＪＪ，サポゼニコワ（Ｓａｐｏｚｈｎｉｋｏｖａ）Ｖ，ドウェル（Ｄｗｅｌｌｅ）Ｊ，マー（Ｍａ）ＬＬ，ウィルゼイ（Ｗｉｌｌｓｅｙ）Ｂ，カズミ（Ｋａｚｍｉ）ＳＭ，シウ（Ｑｉｕ）Ｊ，リー（Ｌｉ）Ｘ，アスミス（Ａｓｍｉｓ）Ｒ，ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ＫＰ，フェルデマン（Ｆｅｌｄｍａｎ）ＭＤ，ミルナー（Ｍｉｌｎｅｒ）ＴＥ，「アテローム硬化性プラークにおけるマクロファージおよび脂質検出のためのＯＣＴと組み合わせた二波長多周波数光熱波撮影（Ｄｕａｌ－ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ｍｕｌｔｉ－ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ ｗａｖｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ＯＣＴ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅｓ）」生物医学的光学学会誌１７（３），０３６００９１－０３６００９１０（２０１２）
（２２）ワンＴ，マンクーソＪＪ，カズミＳＭ，ドウェルＪ，サポゼニコワＶ，ウィルゼイＢ，マーＬＬ，シウＪ，リーＸ，ドゥン（Ｄｕｎｎ）ＡＫ，ジョンストンＫＰ，フェルデマンＭＤ，ミルナーＴＥ，「プラズモニック金ナノロースを用いた高コレステロール血症ウサギ大動脈におけるマクロファージ検出のための二光子発光顕微鏡法とＯＣＴの組合せ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏｎ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ＯＣＴ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ｒａｂｂｉｔ ａｏｒｔａ ｕｓｉｎｇ ｐｌａｓｍｏｎｉｃ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｓｅ）」手術および投薬におけるレーザー（Ｌａｓｅｒｓ Ｓｕｒｇ Ｍｅｄ）４４（１），４９－５９（２０１２）
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（３０）パク（Ｐａｒｋ）Ｊ，エストラーダ（Ｅｓｔｒａｄａ）Ａ，シャープ（Ｓｈａｒｐ）Ｋ，サン（Ｓａｎｇ）Ｋ，シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ＪＡ，スミス（Ｓｍｉｔｈ）ＤＫ，コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）Ｃ，ペイン（Ｐａｙｎｅ）ＪＤ，コーゲル（Ｋｏｒｇｅｌ）ＢＡ，ドゥンＡＫ，トゥネル（Ｔｕｎｎｅｌｌ）ＪＷ，「近赤外励起金ナノシェルを用いた腫瘍の二光子誘起フォトルミネセンス撮影（Ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｈｏｔｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ｎｅａｒ－ｉｎｆｒａｒｅｄ ｅｘｃｉｔｅｄ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｓｈｅｌｌｓ）」光学速報１６（３），１５９０－１５９９（２００８）
（３１）ｈｔｔｐ：／／ｓａｌｅｓ．ｈａｍａｍａｔｓｕ．ｃｏｍ／ａｓｓｅｔｓ／ｐｄｆ／ｐａｒｔｓ＿Ｈ／ｍ－ｈ７４２２ｅ．ｐｄｆで閲覧可能
（３２）Ｖ．Ｌ．ロジャー（Ｒｏｇｅｒ），Ａ．Ｓ．ゴー（Ｇｏ），Ｄ．Ｍ．ロイド・ジョーン（Ｌｌｏｙｄ－Ｊｏｎｅ），Ｒ．Ｊ．アダムス（Ａｄａｍｓ），Ｊ．Ｄ．ベリー（Ｂｅｒｒｙ），Ｔ．Ｍ．ブラウン（Ｂｒｏｗｎ），Ｍ．Ｒ．カーネソン（Ｃａｒｎｅｔｈｏｎ），Ｓ．ダイ（Ｄａｉ），Ｇ．デ・シモン（ｄｅＳｉｍｏｎｅ），Ｅ．Ｓ．フォード（Ｆｏｒｄ），Ｃ．Ｓフォックス（Ｆｏｘ），Ｈ．Ｊ．フラートン（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ），Ｃ．ジレスピー（Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ），Ｋ．Ｊ．グリーンランド（Ｇｒｅｅｎｌｕｎｄ），Ｓ．Ｍ．ハイルパーン（Ｈａｉｌｐｅｒｎ），Ｊ．Ａ．ハイト（Ｈｅｉｔ），Ｐ．Ｍ．ホー（Ｈｏ），Ｖ．Ｊ．ホワード（Ｈｏｗａｒｄ），Ｂ．Ｍ．キセラ（Ｋｉｓｓｅｌａ），Ｓ．Ｊ．キットナー（Ｋｉｔｔｎｅｒ），Ｄ．Ｔ．ラックランド（Ｌａｃｋｌａｎｄ），Ｊ．Ｈ．リッチマン（Ｌｉｃｈｔｍａｎ），Ｌ．Ｄ．リサベス（Ｌｉｓａｂｅｔｈ），Ｄ．Ｍ．マクック（Ｍａｋｕｃ），Ｇ．Ｍ．マーカス（Ｍａｒｃｕｓ），Ａ．マレリ（Ｍａｒｅｌｌｉ），Ｄ．Ｂ．マッチャー（Ｍａｔｃｈａｒ），Ｍ．Ｍ．マクダーモット（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ），Ｊ．Ｂ．メイグス（Ｍｅｉｇｓ），Ｃ．Ｓ．モイ（Ｍｏｙ），Ｄ．モザファリアン（Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ），Ｍ．Ｅ．ムッソリーノ（Ｍｕｓｓｏｌｉｎｏ），Ｇ．ニコル（Ｎｉｃｈｏｌ），Ｎ．Ｐ．ペインター（Ｐａｙｎｔｅｒ），Ｗ．Ｄ．ロザモンド（Ｒｏｓａｍｏｎｄ），Ｐ．Ｄ．ソーリー（Ｓｏｒｌｉｅ），Ｒ．Ｓ．スタフォード（Ｓｔａｆｆｏｒｄ），Ｔ．Ｎ．トゥラン（Ｔｕｒａｎ），Ｍ．Ｂ．ターナー（Ｔｕｒｎｅｒ），Ｎ．Ｄ．ウォン（Ｗｏｎｇ）およびＪ．ワイリー・ロゼット（Ｗｙｌｉｅ－Ｒｏｓｅｔｔ），「心臓病と脳卒中の統計－２０１１年更新：米国心臓協会からの報告（Ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ － ２０１１ ｕｐｄａｔｅ： ａ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」サーキュレーション１２３（４），ｅ１８－ｅ２０９（２０１１）．
（３３）Ｅ．ファルク（Ｆａｌｋ），Ｐ．Ｋ．シャー（Ｓｈａｈ）およびＶ．ファスター（Ｆｕｓｔｅｒ），「冠状動脈プラークの崩壊（Ｃｏｒｏｎａｒｙ ｐｌａｑｕｅ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）」サーキュレーション９２（３），６５７－６７１（１９９５）．
（３４）Ｆ．Ｄ．コロッジエ，Ｒ．ビルマニ，Ａ．Ｐ．ブルケ，Ａ．ファーブ，Ｄ．Ｋ．ウィーバー，Ｒ．クティス，Ａ．Ｖ．フィンおよびＨ．Ｋ．ゴールド，「不安定なヒト冠状動脈プラークの病理学的評価（Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｐｌａｑｕｅ）」心臓９０（１２），１３８５－１３９１（２００４）．
（３５）Ｎ．Ｂ．ハオ（Ｈａｏ），Ｍ．Ｈ．ルー（Ｌｕ），Ｙ．Ｈ．ファン（Ｆａｎ），Ｙ．Ｌチャオ，Ｚ．Ｒ．シャン（Ｚｈａｎｇ），およびＳ．Ｍ．ヤン，「腫瘍微小環境におけるマクロファージと腫瘍の進行（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ）」臨床および発生学的免疫学（Ｃｌｉｎ． Ｄｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．）２０１２，９４８０９８－９４８１０８（２０１２）．
（３６）Ｂ．ラフェル（Ｒｕｆｆｅｌｌ），Ｎ．Ｉ．アファラ（Ａｆｆａｒａ），およびＬ．Ｍ．クーセンズ（Ｃｏｕｓｓｅｎｓ）．「腫瘍微小環境における差次的マクロファージプログラミング（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）」トレンズ・イン・イムノロジー（Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）３３（３），１１９－１２６（２０１２）．
（３７）Ｒ．シュクラ（Ｓｈｕｋｌａ），Ｖ．バンサル（Ｂａｎｓａｌ），Ｍ．チャウドハリー（Ｃｈａｕｄｈａｒｙ），Ａ．バス（Ｂａｓｕ），Ｒ．Ｒ．ボンデ（Ｂｈｏｎｄｅ），およびＭ．サストリー（Ｓａｓｔｒｙ），「細胞コンパートメント内における金ナノ粒子とそれらのエンドサイトーシスの結果の生体適合性：微視的概観（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｅｎｄｏｃｙｔｏｔｉｃ ｆａｔｅ ｉｎｓｉｄｅ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ： ａ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」ラングミール（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）２１（２３），１０６４４－１０６５４（２００５）．
（３８）Ｍ．Ｍ．ジャネット・アンスブリー（Ｊａｎａｔ－Ａｍｓｂｕｒｙ），Ａ．レイ（Ｒａｙ），Ｃ．Ｍ．ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ），およびＨ．ジャンデハリ（Ｇｈａｎｄｅｈａｒｉ），「金ナノ粒子の形状と表面特性はそれらの生体内分布とマクロファージによる取り込みに影響する（Ｇｅｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅｉｒ ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）」欧州薬学および生物薬剤学雑誌（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ．）７７（３），４１７－４２３（２０１１）．
（３９）Ｓ．ラル（Ｌａｌ），Ｓ．Ｅ．クレア（Ｃｌａｒｅ），およびＮ．Ｊ．ハラス（Ｈａｌａｓ），「ナノシェル対応の光熱癌療法：差し迫った臨床的影響（Ｎａｎｏｓｈｅｌｌ－ｅｎａｂｌｅｄ ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ： ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ）」アカウンツ・オブ・ケミカルリサーチ（Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．）４１（１２），１８４２－１８５１（２００８）．
（４０）Ｘ．ジー（Ｊｉ），Ｒ．シャオ（Ｓｈａｏ），Ａ．Ｍ．エリオット（Ｅｌｌｉｏｔｔ），Ｒ．Ｊ．スタフォード，Ｅ．エスパルザ・コス（Ｅｓｐａｒｚａ－Ｃｏｓｓ），Ｇ．リアン（Ｌｉａｎｇ），Ｘ．Ｐ．ルオ（Ｌｕｏ），Ｋ．パク，Ｊ．Ｔ．マーカート（Ｍａｒｋｅｒｔ），およびＣ．リー，「ＭＲイメージングと光熱療法の両方に適した超常磁性酸化鉄－シリカコアを有する二機能性金ナノシェル（Ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｏｌｄ Ｎａｎｏｓｈｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ａ Ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ Ｉｒｏｎ Ｏｘｉｄｅ－Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｒｅ Ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ Ｂｏｔｈ ＭＲ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ）」物理化学雑誌Ｃ（Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃ）１１１（１７），６２４５－６２５１（２００７）．
（４１）Ｓ．Ｅ．スクラバラク（Ｓｋｒａｂａｌａｋ），Ｌ．アウ（Ａｕ），Ｘ．ルー，Ｘ．リー，およびＹ．シア，「癌の検出と治療のための金ナノケージ（Ｇｏｌｄ ｎａｎｏｃａｇｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」ナノメディシン（Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）（ロンドン）２（５），６５７－６６８（２００７）．
（４２）Ｍ．ロングミーレ（Ｌｏｎｇｍｉｒｅ），Ｐ．Ｌ．チョイケ（Ｃｈｏｙｋｅ），およびＨ．コバヤシ（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ），「造影剤としてのナノサイズ粒子および分子のクリアランス特性：考察と注意点（Ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｎａｎｏ－ｓｉｚｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｓ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ： ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃａｖｅａｔｓ）」ナノメディシン（ロンドン）３（５），７０３－７１７（２００８）．
（４３）Ｌ．Ｌ．マー，Ｍ．Ｄ．フェルデマン，Ｊ．Ｍ．タム（Ｔａｍ），Ａ．Ｓ．パランジェイプ（Ｐａｒａｎｊａｐｅ），Ｋ．Ｋ．チェルク（Ｃｈｅｒｕｋｕ），Ｔ．Ａ．ラーソン（Ｌａｒｓｏｎ），Ｊ．Ｏ．タム，Ｄ．Ｒ．イングラム（Ｉｎｇｒａｍ），Ｖ．パラミタ（Ｐａｒａｍｉｔａ），Ｊ．Ｗ．ビラード（Ｖｉｌｌａｒｄ），Ｊ．Ｔ．ジェンキンス（Ｊｅｎｋｉｎｓ），Ｔ．ワン，Ｇ．Ｄ．クラルケ（Ｃｌａｒｋｅ），Ｒ．アスミス，Ｋ．ソコロフ（Ｓｏｋｏｌｏｖ），Ｂ．チャンドラシェーカー（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒ），Ｔ．Ｅ．ミルナー，およびＫ．Ｐ．ジョンストン，「標的化細胞撮影および治療のための低分子多機能ナノクラスター（ナノロース）（Ｓｍａｌｌ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒｓ （ｎａｎｏｒｏｓｅｓ） ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ）」ＡＣＳナノ（ＡＣＳ Ｎａｎｏ）３（９），２６８６－２６９６（２００９）．
（４４）Ｔ．ワン，Ｊ．Ｊ．マンクーソ，Ｓ．Ｍ．カズミ，Ｊ．ドウェル，Ｖ．サポゼニコワ，Ｂ．ウィルゼイ，Ｌ．Ｌ．マー，Ｊ．シウ，Ｘ．リー，Ａ．Ｋ．ドゥン，Ｋ．Ｐ．ジョンストン，Ｍ．Ｄ．フェルデマン，およびＴ．Ｅ．ミルナー，「プラズモニック金ナノロースを用いた高コレステロール血症ウサギ大動脈におけるマクロファージ検出のための二光子ルミネセンス顕微鏡法とＯＣＴの組合せ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏｎ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ＯＣＴ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ｒａｂｂｉｔ ａｏｒｔａ ｕｓｉｎｇ ｐｌａｓｍｏｎｉｃ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｓｅ）」手術および投薬におけるレーザー４４（１），４９－５９（２０１２）．
（４５）Ｔ．Ｓ．ハウック（Ｈａｕｃｋ），Ａ．Ａ．ギャザニ（Ｇｈａｚａｎｉ），およびＷ．Ｃ．Ｗ．チャン，「哺乳類細胞における金ナノロッドの取り込み、毒性および遺伝子発現に対する表面化学の影響の評価（Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｎ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄ ｕｐｔａｋｅ， ｔｏｘｉｃｉｔｙ， ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ）」スモール（Ｓｍａｌｌ）４（１），１５３－１５９（２００８）．
（４６）Ｔ．ニイドメ（Ｎｉｉｄｏｍｅ），Ｍ．ヤマガタ（Ｙａｍａｇａｔａ），Ｙ．オカモト（Ｏｋａｍｏｔｏ），Ｙ．アキヤマ（Ａｋｉｙａｍａ），Ｈ．タカハシ（Ｔａｋａｈａｓｈｉ），Ｔ．カワノ（Ｋａｗａｎｏ），Ｙ．カタヤマ（Ｋａｔａｙａｍａ），およびＹ．ニイドメ（Ｎｉｉｄｏｍｅ），「インビボ応用のためのステルス特性を有するＰＥＧ修飾金ナノロッド（ＰＥＧ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ ｗｉｔｈ ａ ｓｔｅａｌｔｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」薬剤制御放出学雑誌（Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ）１１４（３），３４３－３４７（２００６）．
（４７）モーラジアン（Ｍｏｏｒａｄｉａｎ），「金属のフォトルミネッセンス（Ｐｈｏｔｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｏｆ ｍｅｔａｌｓ）」フィジカル・レビュー・レターズ（Ｐｈｙｓ． Ｒｅｖ． Ｌｅｔｔ．）２２（５），１８５－１８７（１９６９）．
（４８）Ｊ．シェン（Ｚｈｅｎｇ），Ｃ．シャン（Ｚｈａｎｇ），およびＲ．Ｍ．ディクソン（Ｄｉｃｋｓｏｎ），「高蛍光性、水溶性、サイズ調整可能な金量子ドット（Ｈｉｇｈｌｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ， ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ， ｓｉｚｅ－ｔｕｎａｂｌｅ ｇｏｌｄ ｑｕａｎｔｕｍ ｄｏｔｓ）」フィジカル・レビュー・レターズ９３（７），０７７４０２－０７７４０５（２００４）．
（４９）Ｇ．ワン，Ｔ．フアン（Ｈｕａｎｇ），Ｒ．Ｗ．ムリー（Ｍｕｒｒａｙ），Ｌ．メナード（Ｍｅｎａｒｄ），およびＲ．Ｇ．ヌッツォ（Ｎｕｚｚｏ），「単層保護金属クラスターの近赤外ルミネセンス（Ｎｅａｒ－ＩＲ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｏｆ ｍｏｎｏｌａｙｅｒ－ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｍｅｔａｌ ｃｌｕｓｔｅｒｓ）」米国化学学会誌（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．）１２７（３），８１２－８１３（２００５）．
（５０）Ｊ．Ｐ．ウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ），Ｊ．Ｅ．マーティン（Ｍａｒｔｉｎ），Ｆ．パラサプール（Ｐａｒｓａｐｏｕｒ），Ｂ．ウィーデマン（Ｗｉｅｄｅｎｍａｎ），およびＤ．Ｆ．ケリー（Ｋｅｌｌｅｙ），「ナノサイズ金クラスターからの光ルミネセンス（Ｐｈｏｔｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｎａｎｏｓｉｚｅ ｇｏｌｄ ｃｌｕｓｔｅｒｓ）」化学物理学雑誌（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓ．）１０８（２１），９１３７－９１４３（１９９８）．
（５１）Ｙ．ファン，Ｗ．チャン，Ｂ．ウィリンガム（Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ），Ｐ．スワングラップ（Ｓｗａｎｇｌａｐ），Ｓ．ドミンゲス・メディナ（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ－Ｍｅｄｉｎａ），およびＳ．リンク（Ｌｉｎｋ），「アスペクト比関数としての単一金ナノロッドのプラズモン放出量子収量（Ｐｌａｓｍｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｑｕａｎｔｕｍ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ ａｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ）」ＡＣＳナノ６（８），７１７７－７１８４（２０１２）．
（５２）Ｐ．Ｋ．ジェイン，Ｘ．フアン，Ｉ．Ｈ．エル－サイド（Ｅｌ－Ｓａｙｅｄ），およびＭ．Ａ．エル－サイド，「貴金属ナノ粒子に関するいくつかの興味深い表面プラズモン共鳴増強特性の総評とそれらのバイオシステムへの応用（Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｏｍｅ ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｎｏｂｌｅ ｍｅｔａｌ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）」プラズモニクス（Ｐｌａｓｍｏｎｉｃｓ）２（３），１０７－１１８（２００７）．
（５３）Ｍ．Ａ．エル－サイド，「時間と異なる形状のナノメートル空間に限定された金属のいくつかの興味深い性質（Ｓｏｍｅ ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｍｅｔａｌｓ ｃｏｎｆｉｎｅｄ ｉｎ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｎａｎｏｍｅｔｅｒ ｓｐａｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｈａｐｅｓ）」アカウンツ・オブ・ケミカルリサーチ３４（４），２５７－２６４（２００１）．
（５４）Ｃ．ソニクセン（Ｓｏｎｎｉｃｈｓｅｎ），Ｔ．フランズル（Ｆｒａｎｚｌ），Ｔ．ウィルク（Ｗｉｌｋ），Ｇ．フォン・プレッセン（ｖｏｎＰｌｅｓｓｅｎ），Ｊ．フェルデマン，Ｏ．ウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ），およびＰ．ムルバニー（Ｍｕｌｖａｎｅｙ），「金ナノロッドにおけるプラズモン減衰の劇的な減少（Ｄｒａｓｔｉｃ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｓｍｏｎ ｄａｍｐｉｎｇ ｉｎ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ）」フィジカル・レビュー・レターズ８８，０７７４０２－０７７４０５（２００２）．
（５５）Ｍ．Ｂ．モハメド（Ｍｏｈａｍｅｄ），Ｖ．フォルコフ（Ｖｏｌｋｏｖ），Ｓ．リンク，およびＭ．Ａ．エル－サイド，「「雷」金ナノロッド：金と比較して１００万倍以上の蛍光増強（Ｔｈｅ ‘ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ’ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ： ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｖｅｒ ａ ｍｉｌｌｉｏｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｇｏｌｄ ｍｅｔａｌ）」ケミカル・フィジクス・レターズ（Ｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓ． Ｌｅｔｔ．）３１７（６），５１７－５２３（２０００）．
（５６）Ｓ．リンク，Ｍ．Ｂ．モハメド，およびＭ．Ａ．エル－サイド，「アスペクト比と中程度の誘電率の効果の関数としての金ナノロッドの光吸収スペクトルのシミュレーション（Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｔｉｃａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ ａｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｄｉｕｍ ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｏｎｓｔａｎｔ）」物理化学雑誌Ｂ１０６（１６），３０７３－３０７７（１９９９）．
（５７）Ｓ．Ｓ．ベルマ（Ｖｅｒｍａ）およびＪ．Ｓ．セコー（Ｓｅｋｈｏｎ），「金ナノロッドの局在表面プラズモン共鳴（ＬＳＰＲ）に及ぼすアスペクト比と周辺媒体の影響（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ ａｎｄ ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ ｏｎ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ （ＬＳＰＲ） ｏｆ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄ）」光学雑誌（Ｊ．Ｏｐｔｉｃｓ）４１（２），８９－９３（２０１２）．
（５８）Ｐ．Ｋ．ジェイン，Ｘ．フアン，Ｉ．Ｈ．エルーサイドおよびＭ．Ａ．エルーサイド，「ナノスケールの貴金属：光学的および光熱的性質と撮影、感知、生物学および医学におけるいくつかの応用（Ｎｏｂｌｅ ｍｅｔａｌｓ ｏｎ ｔｈｅ ｎａｎｏｓｃａｌｅ： ｏｐｔｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｓｏｍｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｉｍａｇｉｎｇ， ｓｅｎｓｉｎｇ， ｂｉｏｌｏｇｙ， ａｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」アカウンツ・オブ・ケミカルリサーチ４１（１２），１５７８－１５８６（２００８）．
（５９）Ｅ．Ｔ．カステラーナ（Ｃａｓｔｅｌｌａｎａ），Ｒ．Ｃ．ガメス（Ｇａｍｅｚ），Ｍ．Ｅ．ゴメス（Ｇｏｍｅｚ），およびＤ．Ｈ．ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ），「質量分析用の縦方向表面プラズモン共鳴に基づく金ナノロッドバイオセンサ（Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｂａｓｅｄ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）」ラングミール２６（８），６０６６－６０７０（２０１０）．
（６０）Ｈ．ワン，Ｔ．Ｂ．ハフ（Ｈｕｆｆ），Ｄ．Ａ．ツバイフェル（Ｚｗｅｉｆｅｌ），Ｗ．ヘー（Ｈｅ），Ｐ．Ｓ．ロウ（Ｌｏｗ），Ａ．ウェイ（Ｗｅｉ），およびＪ．Ｘ．チェン，「インビボおよびインビトロにおける単一金ナノロッドの二光子発光撮影（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏｎ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ）」米国科学アカデミー紀要１０２（４４），１５７５２－１５７５６（２００５）．
（６１）Ｌ．トン（Ｔｏｎｇ），Ｑ．ウェイ，Ａ．ウェイ，およびＪ．Ｘ．チェン，「生物学的撮影用造影剤としての金ナノロッド：光学的性質、表面共役および光熱効果（Ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ ａｓ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ： ｏｐｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ｓｕｒｆａｃｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ）」光化学および光生物学（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．）８５（１），２１－３２（２００９）．
（６２）Ｔ．Ｙ．オフルチャンスキー（Ｏｈｕｌｃｈａｎｓｋｙｙ），Ｉ．ロイ（Ｒｏｙ），Ｋ．Ｔ．ヨン（Ｙｏｎｇ），Ｈ．Ｅ．プダバー（Ｐｕｄａｖａｒ），およびＲ．Ｎ．プラサド（Ｐｒａｓａｄ），「ルミネセンスナノ粒子を用いた高分解能光学顕微鏡（Ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｌｉｇｈｔ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ｕｓｉｎｇ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」ワイヤーズ・ナノ医療およびナノ生物学（ＷＩＲＥｓ Ｎａｎｏｍｅｄ． Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．）２（２），１６２－１７５（２０１０）．
（６３）Ｄ．ナゲシャ（Ｎａｇｅｓｈａ），Ｇ．Ｓ．リーブスキー（Ｌａｅｖｓｋｙ），Ｐ．ランプトン（Ｌａｍｐｔｏｎ），Ｒ．バンヤル（Ｂａｎｙａｌ），Ｃ．ワーナー（Ｗａｒｎｅｒ），Ｃ．ディマルツィオ（ＤｉＭａｒｚｉｏ），およびＳ．スライダー（Ｓｒｉｄｈａｒ），「金ナノ粒子の多光子発光を用いた胚性幹細胞のインビトロ撮影（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｕｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｏｆ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」国際ナノ医療雑誌（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）２（４），８１３－８１９（２００７）．
（６４）Ｙ．シャン，Ｊ．ユー，Ｄ．Ｊ．Ｓ．バーチ（Ｂｉｒｃｈ），およびＹ．チェン，「生物学における蛍光寿命撮影のための金ナノロッド（Ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ ｆｏｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｙ）」生物医学的光学学会誌１５（２），０２０５０４１－０２０５０４３（２０１０）．
（６５）Ｃ．Ｌ．チェン，Ｌ．Ｒ．クオ（Ｋｕｏ），Ｃ．Ｌ．チャン，Ｙ．Ｋ．フー（Ｈｗｕ），Ｃ．Ｋ．フアン，Ｓ．Ｙ．リー，Ｋ．チェン，Ｓ．Ｊ．リン，Ｊ．Ｄ．フアン，およびＹ．Ｙ．チェン，「励起金ナノロッド表面プラズモンが仲介する癌細胞の光熱分解のインシチューリアルタイム解析（Ｉｎ ｓｉｔｕ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｘｃｉｔｅｄ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎｓ）」生物材料（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）３１（１４），４１０４－４１１２（２０１０）．
（６６）Ｈ．オカモトおよびＫ．イムラ（Ｉｍｕｒａ），「金属ナノ粒子における光学場とプラズモン波動関数の近接場撮影（Ｎｅａｒ－ｆｉｅｌｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌ ｆｉｅｌｄ ａｎｄ ｐｌａｓｍｏｎ ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｅｔａｌ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」材料化学雑誌（Ｊ． Ｍａｔｅｒ． Ｃｈｅｍ．）１６（４０），３９２０－３９２８（２００６）．
（６７）Ｋ．イムラ，Ｔ．ナガハラ（Ｎａｇａｈａｒａ），およびＨ．オカモト，「単一金ナノロッドからの近接場二光子誘起フォトルミネセンスとプラズモンモードのイメージング（Ｎｅａｒ－ｆｉｅｌｄ ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｈｏｔｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｓｉｎｇｌｅ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ ａｎｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｌａｓｍｏｎ ｍｏｄｅｓ）」物理化学雑誌Ｂ１０９（２７），１３２１４－１３２２０（２００５）．
（６８）Ｗ．Ｈ．ニー（Ｎｉ），Ｘ．Ｓ．コウ（Ｋｏｕ），Ｚ．ヤン，およびＪ．Ｆ．ワン，「金ナノロッドの縦方向表面プラズモン波長、散乱および吸収断面積の調整（Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈｓ， ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ａｎｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｃｒｏｓｓ ｓｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ）」ＡＣＳナノ２（４），６７７－６８６（２００８）．
（６９）Ｃ．ショウ（Ｘｕ）およびＷ．Ｗ．ウェブ（Ｗｅｂｂ），「６９０から１０５０ｎｍまでのデータによる分子フルオロフォアの二光子励起断面積の測定（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏｎ ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｃｒｏｓｓ ｓｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅｓ ｗｉｔｈ ｄａｔａ ｆｒｏｍ ６９０ ｔｏ １０５０ ｎｍ）」米国光学学会誌（ＪＯＳＡ）Ｂ１３（３），４８１－４９１（１９９６）．
（７０）Ｒ．ガンズ（Ｇａｎｓ），「銀の超顕微鏡的粒子の形態（Ｆｏｒｍ ｏｆ ｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ）」アナーレン・デア・フィジーク（Ａｎｎ．Ｐｈｙｓ．）４７（１０），２７０－２８４（１９１５）．
（７１）Ｍ．Ａ．アルボタ（Ａｌｂｏｔａ），Ｃ．ショウ，およびＷ．Ｗ．ウェブ，「６９０から９６０ｎｍまでの生体分子プローブの二光子蛍光励起断面積（Ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｃｒｏｓｓ ｓｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ ｆｒｏｍ ６９０ ｔｏ ９６０ ｎｍ）」応用光学（Ａｐｐｌ．Ｏｐｔ．）３７（３１），７３５２－７３５６（１９９８）．
（７２）Ｇ．Ｔ．ボイド（Ｂｏｙｄ），Ｚ．Ｈ．ユー，およびＹ．Ｒ．シェン（Ｓｈｅｎ），「貴金属からの光誘起発光とその粗面上での増強（Ｐｈｏｔｏｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｎｏｂｌｅ ｍｅｔａｌｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｎ ｒｏｕｇｈｅｎｅｄ ｓｕｒｆａｃｅｓ）」フィジカル・レビュー（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．）Ｂ３３（１２），７９２３－７９３６（１９８６）．
（７３）Ｓ．エウスティス（Ｅｕｓｔｉｓ）およびＭ．Ａ．エルーサイド，「金ナノロッドの増強蛍光強度のアスペクト比依存性：実験的およびシミュレーション研究（Ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｏｆ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ： ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）」物理化学雑誌Ｂ１０９（３４），１６３５０－１６３５６（２００５）．
（７４）Ｍ．グエリシ（Ｇｕｅｒｒｉｓｉ）およびＲ．ロゼイ（Ｒｏｓｅｉ），「金におけるバンド間吸収端の分裂（Ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｂａｎｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｄｇｅ ｉｎ Ａｕ）」フィジカル・レビューＢ１２（２），５５７－５６３（１９７５）．
（７５）Ｘ．フアン，Ｓ．ネレティナ（Ｎｅｒｅｔｉｎａ），およびＭ．Ａ．エルーサイド，「金ナノロッド：合成と性質から生物学的および生物医学的応用まで（Ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ： ｆｒｏｍ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」アドバンスド・マテリアルズ（Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．）２１（４８），４８８０－４９１０（２００９）．
（７６）Ｋ．Ｓ．リーおよびＭ．Ａ．エルーサイド，「金製金属ナノロッドの吸収に対する高い光散乱効率のアスペクト比、大きさ、エンドキャップ形状および中屈折率への依存性（Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｏｐｔｉｃａｌ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ ｔｈａｔ ｏｆ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｆｏｒ ｇｏｌｄ ｍｅｔａｌ ｎａｎｏｒｏｄｓ ｏｎ ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ， ｓｉｚｅ， ｅｎｄ－ｃａｐ ｓｈａｐｅ ａｎｄ ｍｅｄｉｕｍ ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｉｎｄｅｘ）」物理化学雑誌Ｂ１０９（４３），２０３３１－２０３３８（２００５）．
（７７）Ｃ．ソニクセンおよびＡ．Ｐ．アリビサトス（Ａｌｉｖｉｓａｔｏｓ），「偏光単一粒子顕微鏡用の新しい非漂白プラズモンベースの配向センサとしての金ナノロッド（Ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎｂｌｅａｃｈｉｎｇ ｐｌａｓｍｏｎ－ｂａｓｅｄ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｓｉｎｇｌｅ－ｐａｒｔｉｃｌｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）」ナノ・レターズ（Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔ．）５（２），３０１－３０４（２００５）．
（７８）Ｓ．リンク，Ｃ．ブルダ（Ｂｕｒｄａ），Ｂ．ニコオバクト（Ｎｉｋｏｏｂａｋｈｔ），およびＭ．Ａ．エルーサイド，「フェムト秒およびナノ秒レーザーパルスを用いたコロイド金ナノロッドのレーザー誘起形状変化（Ｌａｓｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｈａｐｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ ｕｓｉｎｇ ｆｅｍｔｏｓｅｃｏｎｄ ａｎｄ ｎａｎｏｓｅｃｏｎｄ ｌａｓｅｒ ｐｕｌｓｅｓ）」物理化学雑誌Ｂ１０４（２６），６１５２－６１６３（２０００）．
（７９）Ａ．ボウヘリエ（Ｂｏｕｈｅｌｉｅｒ），Ｒ．バチェロット（Ｂａｃｈｅｌｏｔ），Ｇ．レロンデル（Ｌｅｒｏｎｄｅｌ），Ｓ．コストチーヴ（Ｋｏｓｔｃｈｅｅｖ），Ｐ．ロイヤー（Ｒｏｙｅｒ），Ｇ．Ｐ．ワイデレヒト（Ｗｉｅｄｅｒｒｅｃｈｔ），「単一金ナノロッドにおける波長可変光発光の表面プラズモン特性（Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｕｎａｂｌｅ ｐｈｏｔｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｄｓ）」フィジカル・レビュー・レターズ９５（２６），２６７４０５１－２６７４０５４（２００５）．
（８０）Ｒ．Ｅ．ハンメル（Ｈｕｍｍｅｌ），材料の電子特性（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）３７－６１，第４版（シュプリンガー，ニューヨーク，２０１１）．
（８１）Ｒ．ロゼイ，およびＰ．ウィンセミウス（Ｗｉｎｓｅｍｉｕｓ），「金におけるバンド間吸収端の分裂（Ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｂａｎｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｄｇｅ ｉｎ Ａｕ）」フィジカル・レビューＢ１２（２），５５７－５６３（１９７５）．
（８２）テアネイ（Ｔｅａｒｎｅｙ）ＧＪ，レガー（Ｒｅｇａｒ）Ｅ，アカサカ（Ａｋａｓａｋａ）Ｔら。血管内光干渉断層撮影に関する研究の獲得、測定および報告に関する合意基準：血管内光干渉断層撮影の標準化および検証のための国際作業部会からの報告（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ， ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ， ａｎｄ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｆ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｓｔｕｄｉｅｓ： ａ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ．）米国心臓学会誌（Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ）２０１２；５９：１０５８－７２．
（８３）テアネイＧＪ，ヤブシタ（Ｙａｂｕｓｈｉｔａ）Ｈ，ハウザー（Ｈｏｕｓｅｒ）ＳＬら。光干渉断層撮影によるアテローム硬化性プラークにおけるマクロファージ含有量の定量（Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅｓ ｂｙ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．）サーキュレーション２００３；１０７：１１３－９．
（８４）マクネイル（ＭａｃＮｅｉｌｌ）ＢＤ，ジャン（Ｊａｎｇ）ＩＫ，ボウマ（Ｂｏｕｍａ）ＢＥら。冠動脈疾患の急性かつ安定的な症状を呈する患者における焦点および多焦点プラークマクロファージ分布（Ｆｏｃａｌ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ－ｆｏｃａｌ ｐｌａｑｕｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｓｔａｂｌｅ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．）米国心臓学会誌２００４；４４：９７２－９．
（８５）タハラ（Ｔａｈａｒａ）Ｓ，モロオカ（Ｍｏｒｏｏｋａ）Ｔ，ワンＺら。マウス大動脈におけるアテローム性動脈硬化症と炎症の血管内光干渉断層法による検出（Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ａｏｒｔａ．）動脈硬化症と血栓症と血管生物学（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ）２０１２；３２：１１５０－７．
（８６）ラフェル（Ｒａｆｆｅｌ）ＯＣ，テアネイＧＪ，グジエ（Ｇａｕｔｈｉｅｒ）ＤＤ，ハルパン（Ｈａｌｐｅｒｎ）ＥＦ，ボウマＢＥ，ジャンＩＫ．血管内光干渉断層撮影によって決定された、全身性炎症マーカー、プラーク炎症、およびプラーク特性の関係。（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍａｒｋｅｒ， ｐｌａｑｕｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｐｌａｑｕｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．）動脈硬化症と血栓症と血管生物学２００７；２７：１８２０－７．
（８７）ラフェルＯＣ，マーチャント（Ｍｅｒｃｈａｎｔ）ＦＭ，テアネイＧＪら。血管内光干渉断層撮影によって評価した正の冠状動脈リモデリングと冠状動脈プラーク特性との間のインビボにおける関連性（Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｐｌａｑｕｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．）欧州心臓学会誌（Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ）２００８；２９：１７２１－８．
（８８）チア（Ｃｈｉａ）Ｓ，ラフェルＯＣ，ＴａｋａｎｏＭ，テアネイＧＪ，ボウマＢＥ，ジャンＩＫ．糖尿病患者と非糖尿病患者の間の冠状動脈プラーク特性の比較：インビボにおける光干渉断層撮影法に関する研究（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｐｌａｑｕｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ ｎｏｎ－ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｕｂｊｅｃｔｓ： Ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｓｔｕｄｙ．）糖尿病研究と臨床における実践（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ）２００８；８１：１５５－６０．
（８９）タナカ（Ｔａｎａｋａ）Ａ，テアネイＧＪ，ボウマＢＥ．冠動脈内イメージングのフロンティアへの挑戦：光干渉断層撮影によるアテローム硬化性プラークマクロファージの測定（Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｆｒｏｎｔｉｅｒ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｍａｇｉｎｇ： ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｂｙ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．）生物医学的光学学会誌２０１０；１５：０１１１０４．
（９０）アリ（Ａｌｉ）ＺＡ，ロレダー（Ｒｏｌｅｄｅｒ）Ｔ，ナルラ（Ｎａｒｕｌａ）Ｊら。薬物溶出性ステント再狭窄における薄いキャップをもつ新生アテロームと合併症の増加：薬物溶出性ステントおよびベアメタルステントの集学的血管内イメージング（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｔｈｉｎ－ｃａｐ ｎｅｏａｔｈｅｒｏｍａ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｉｎ ｄｒｕｇ－ｅｌｕｔｉｎｇ ｓｔｅｎｔ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ： ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｄｒｕｇ－ｅｌｕｔｉｎｇ ａｎｄ ｂａｒｅ－ｍｅｔａｌ ｓｔｅｎｔｓ．）サーキュレーション：心血管的介入（Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｖ）２０１３；６：５０７－１７．
（９１）チリンジログル（Ｃｉｌｉｎｇｉｒｏｇｌ）Ｍ，オー（Ｏｈ）ＪＨ，スグナン（Ｓｕｇｕｎａｎ）Ｂら。光干渉断層撮影によるアテローム性動脈硬化症マウスモデルにおける不安定プラークの検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ ｐｌａｑｕｅ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．）カテーテル治療と新血管的介入（Ｃａｔｈｅｔｅｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ）２００６；６７：９１５－２３．
（９２）ビルマニＲ，コロッジエＦＤ，ブルケＡＰ，ファーブＡ，シュワルツＳＭ．心臓発作による突然死からの教訓－アテローム性動脈硬化症病変に関する包括的な形態学的分類法（Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｓｕｄｄｅｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｄｅａｔｈ － Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｍｅ ｆｏｒ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ．）動脈硬化症と血栓症と血管生物学２０００；２０：１２６２－１２７５．
（９３）ボーンスタイン（Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ）Ｐ，セイジ（Ｓａｇｅ）Ｈ．構造的に異なる種々のコラーゲン（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅｓ．）アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ）１９８０；４９：９５７－１００３．
（９４）ファルクＥ，ナカノ（Ｎａｋａｎｏ）Ｍ，ベンゾン（Ｂｅｎｔｚｏｎ）ＪＦ，フィンＡＶ，ビルマニＲ．急性冠症候群に関する最新情報：病理学者の見解（Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ： ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ’ ｖｉｅｗ．）欧州心臓学会誌２０１３；３４：７１９－２８．
（９５）タバコリ（Ｔａｖａｋｏｌｉ）Ｓ，ザモラ（Ｚａｍｏｒａ）Ｄ，ウレビグ（Ｕｌｌｅｖｉｇ）Ｓ，アスミスＲ．生体エネルギープロファイルはマクロファージ分極の間に分岐する：アテローム性動脈硬化症の^１８Ｆ‐ＦＤＧ ＥＴイメージングの解釈に対する意義（Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｄｉｖｅｒｇｅ ｄｕｒｉｎｇ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ^１８Ｆ－ＦＤＧ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． ）核医学雑誌（Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ）２０１３；５４：１６６１－７．
（９６）ムーラント（Ｍｏｕｒａｎｔ）ＪＲ，フレイヤー（Ｆｒｅｙｅｒ）ＪＰ，ヒルシャー（Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ）ＡＨ，アイク（Ｅｉｃｋ）ＡＡ，シェンＤ，ジョンソンＴＭ．非侵襲的光学組織診断に関連した生細胞から生じる光散乱の機構（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｆｒｏｍ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｅｌｌｓ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｔｏ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｏｐｔｉｃａｌ－ｔｉｓｓｕｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．）応用光学１９９８；３７：３５８６－３５９３．
（９７）フォン・デル・ミア（ｖａｎｄｅｒＭｅｅｒ）ＦＪ，ファーバー（Ｆａｂｅｒ）ＤＪ，バランジ（Ｂａｒａｚｎｊｉ）サスーン（Ｓａｓｓｏｏｎ）ＤＭ，アールダー（Ａａｌｄｅｒｓ）ＭＣ，パステルカンプ（Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ）Ｇ，フォン・リーウェン（ｖａｎＬｅｅｕｗｅｎ）ＴＧ．定量的光干渉断層撮影によるアテローム硬化性プラーク成分の光減衰係数の局所測定（Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｂｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．）ＩＥＥＥ医学的像影法に関する記録（Ｔｒａｎｓ Ｍｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ）２００５；２４：１３６９－７６．
（９８）ワンＴ，マンクーソＪＪ，カズミＳＭら。プラズモニック金ナノロースを用いた高コレステロール血症ウサギ大動脈におけるマクロファージ検出のための二光子発光顕微鏡法とＯＣＴの組合せ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏｎ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ＯＣＴ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ｒａｂｂｉｔ ａｏｒｔａ ｕｓｉｎｇ ｐｌａｓｍｏｎｉｃ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｒｏｓｅ．）手術および投薬におけるレーザー２０１２；４４：４９－５９．
（９９）フィプス（Ｐｈｉｐｐｓ）ＪＥ，サン（Ｓｕｎ）Ｙ，サロウフィーム（Ｓａｒｏｕｆｅｅｍ）Ｒ，ハタミ（Ｈａｔａｍｉ）Ｎ，フィッシュベイン（Ｆｉｓｈｂｅｉｎ）ＭＣ，マルク（Ｍａｒｃｕ）Ｌ．アテローム硬化性プラークの生化学的組成解析のための蛍光寿命撮影（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅｓ．）生物医学的光学学会誌２０１１；１６：０９６０１８．
（１００）ファン・ソーエスト（ｖａｎＳｏｅｓｔ）Ｇ，レガーＥ，ゴデリエ（Ｇｏｄｅｒｉｅ）ＴＰら。ＯＣＴによるプラーク解析おける落とし穴：未変性冠状動脈における画像アーチファクト（Ｐｉｔｆａｌｌｓ ｉｎ ｐｌａｑｕｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ＯＣＴ： ｉｍａｇｅ ａｒｔｉｆａｃｔｓ ｉｎ ｎａｔｉｖｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉｅｓ．）米国心臓学会心血管造影（Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ Ｉｍｇ）２０１１；４：８１０－３．
（１０１）ナドラ（Ｎａｄｒａ）Ｉ，メーソン（Ｍａｓｏｎ）ＪＣ，フィリピディス（Ｐｈｉｌｉｐｐｉｄｉｓ）Ｐら。プロテインキナーゼＣとＭＡＰキナーゼ経路を介した塩基性リン酸カルシウム結晶によるマクロファージの炎症誘発性活性化：炎症と動脈石灰化の悪循環？（Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｂｙ ｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｖｉａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ａｎｄ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ： ａ ｖｉｃｉｏｕｓ ｃｙｃｌｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｒｔｅｒｉａｌ ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ？）循環器研究（ＣｉｒｃＲｅｓ）２００５；９６：１２４８－５６．
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（１２３）ウギ（Ｕｇｈｉ）ＧＪ，アドリアンセンズ（Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ）Ｔ，シンナーブ（Ｓｉｎｎａｅｖｅ）Ｐ，デスメット（Ｄｅｓｍｅｔ）Ｗ，ドフージ（Ｄ’Ｈｏｏｇｅ）Ｊ．血管内光干渉断層撮影画像を使ったインビボでのアテローム硬化性プラークの自動組織解析（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅｓ ｂｙ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｍａｇｅｓ．）生物医薬光学速報（Ｂｉｏｍｅｄ Ｏｐｔ Ｅｘｐｒｅｓｓ）２０１３；４：１０１４－３０．

Claims (42)

1. 光干渉断層撮影法の光源を備える撮影装置とコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体を含むシステムであって、前記撮影装置は、プラークを含んでいる血管内組織の画像を取得するために構成されており、かつ、該一時的でない媒体が、該プラークを複数の組織型のうちの第１の組織型として分類するように構成された第１のニューラルネットワークを用いて、該画像の画素を分析するために；該プラークを複数の組織型のうちの第２の組織型として分類するように構成された第２のニューラルネットワークを用いて、該画像の該画素を分析するために；および、該プラークを複数の組織型のうちの第３の組織型として分類するように構成された第３のニューラルネットワークを用いて、該画像の該画素を分析するために構成されている、システム。
2. 前記複数の組織型由来の組織学的データを分析し、前記第１、第２、および第３のニューラルネットワークを訓練するために選択された画素の組織型を特徴付ける、請求項１に記載のシステム。
3. 前記第１の組織型が脂質プラークであり、前記第２の組織型が石灰化プラークであり、そして前記第３の組織型が線維性プラークである、請求項１に記載のシステム。
4. コンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体は、前記第１、第２および第３のニューラルネットワークのノードを用いて前記画像の複数の特徴を評価することで前記第１、第２および第３のニューラルネットワークを最適化し、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を使用して、前記複数の特徴の感度と特異度を算出するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
5. 前記複数の特徴が、コントラスト、エネルギー、相関、均質性、エントロピー、および最大確率のうちの１つ以上のグレーレベル同時生起行列（ＧＬＣＭ）特徴を含んでいる、請求項４に記載のシステム。
6. 前記複数の特徴が、平均値、分散、歪度、尖度、およびエネルギーのうちの１つ以上の二次元画像統計値を含む、請求項４に記載のシステム。
7. 前記光干渉断層撮影法の光源が、掃引性の光干渉断層撮影光源として構成されている、請求項１に記載のシステム。
8. 前記光干渉断層撮影法の光源が、広帯域性の光干渉断層撮影光源として構成されている、請求項１に記載のシステム。
9. 前記撮影装置がさらに、短パルス励起光源を含んでいる、請求項１に記載のシステム。
10. 前記短パルス励起光源が二光子発光光源である、請求項９に記載のシステム。
11. 前記撮影装置がさらにフォトニック結晶ファイバーを含み、前記フォトニック結晶ファイバーは、同時に、前記光干渉断層撮影光源から試料部位への第１の波長の単一モード伝播を可能にし；前記短パルス光源から前記試料部位への第２の波長の単一モード伝播を可能にし；前記第１の波長から生成される光干渉断層撮影信号を、前記試料部位から送信し；および、前記短パルス光源からの前記第２の波長によって誘導されるエミッション信号を、試料部位から送信する；ように構成されている、請求項９に記載のシステム。
12. さらに第１の二色性要素を含んでいる、請求項１１に記載のシステム。
13. 前記第１の二色性要素が、前記第１および第２の波長を前記試料経路に向けるように構成されている、請求項１１に記載のシステム。
14. さらに第２の二色性要素を含んでいる、請求項１１に記載のシステム。
15. 前記第２の二色性要素が、２光子発光を光子計数検出器に向けるように構成されている、請求項１４に記載のシステム。
16. さらに平衡型検出器を含んでいる、請求項９に記載のシステム。
17. 前記平衡型検出器が、非干渉ＯＣＴ成分を最小限に抑えるように構成されている、請求項１６に記載のシステム。
18. 光子計数検出器をさらに含む、請求項１に記載の機器。
19. 前記光子計数検出器が光電子増倍管である、請求項１８に記載の機器。
20. 前記光子計数検出器がアバランシェフォトダイオードである、請求項１８に記載の機器。
21. 前記光子計数検出器が、二光子発光を検出するように構成されている、請求項１８に記載の機器。
22. 冠動脈プラークを特徴付ける方法であって、光ファイバーから光を放射している光干渉断層撮影光源を用いて、プラークを含有する血管内組織を含む試料部位の画像を取得すること；前記プラークを複数の組織型のうちの第１の組織型として分類するように構成された第１のニューラルネットワークを用いて前記画像の画素の定量的データを分析すること（ここで、前記第１のニューラルネットワークは第１の複数のノードを含み、第１の複数の特徴を読み取る）；前記プラークを前記複数の組織型のうちの第２の組織型として分類するように構成された第２のニューラルネットワークを用いて前記画像の前記画素の定量的データを分析すること（ここで、前記第２のニューラルネットワークは第２の複数のノードを含み、第２の複数の特徴を読み取る）；および、前記プラークを前記複数の組織型のうちの第３の組織型として分類するように構成された第３のニューラルネットワークを用いて前記画像の前記画素の定量的データを分析すること（ここで、前記第３のニューラルネットワークは第３の複数のノードを含み、第３の複数の特徴を読み取る）を含む、方法。
23. 前記複数の組織型からの組織学的データを分析して、前記第１、第２および第３のニューラルネットワークを訓練するために選択された組織型の画素を特徴付ける、請求項２２に記載の方法。
24. 前記第一の組織型が脂質プラークであり、前記第二の組織型が石灰化プラークであり、そして前記第三の組織型が線維性プラークである、請求項２２に記載の方法。
25. 前記定量的データが、コントラスト、エネルギー、相関、均質性、エントロピー、および最大確率のうちの１以上を含む特徴を分類することを含む、請求項２２に記載の方法。
26. 前記定量的データが、平均値、分散、歪度、尖度、およびエネルギーのうちの１つ以上の二次元画像統計値を含む、請求項２２に記載の方法。
27. 画像の複数の分類特徴に関する真陽性に対する偽陽性の比をプロットする受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を計算することによって、前記第１、第２および第３のニューラルネットワークを最適化することを含む、請求項２２に記載の方法。
28. 前記複数の分類特徴のそれぞれについて各受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下面積を計算することを含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記複数の分類特徴それぞれの前記各受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下面積によって、前記複数の分類特徴をランク付けすることをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
30. 前記第１、第２および第３のニューラルネットワークに関する前記分類特徴の感度と特異度を計算することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
31. 感度が、前記第１、第２、および第３のニューラルネットワークのそれぞれによって正しく分類されたプラーク型の既知のデータ点の割合である、請求項３０に記載の方法。
32. 特異度が、前記第１、第２、および第３のニューラルネットワークそれぞれの特定のカテゴリのプラーク組織型に関する、正しい分類の全分類に対する比率である、請求項３０に記載の方法。
33. 前記第１、第２、および第３のニューラルネットワークのそれぞれについて、前記特異性と前記感度の和が最高値になるノードと分類特徴の組み合わせを選択することによって、前記第１、第２、および第３のニューラルネットワークのそれぞれが最適化される、請求項３０に記載の方法。
34. 血管内組織の画像を取得するために構成されている、光干渉断層撮影法の光源を備える撮影装置と；および、前記画像内の前記血管内組織を複数の組織型のうちの第１の組織型として分類するように構成された第１のニューラルネットワークを用いて前記画像の画素を分析するように構成されたコンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体を含む、システム。
35. 複数の組織型から得た組織学的データを分析して、前記第１のニューラルネットワークを訓練するために選択された画素の組織型を特徴付ける、請求項３４に記載のシステム。
36. 前記コンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体が、前記画像内の前記血管内組織を前記複数の組織型のうちの第２の組織型として分類するように構成された第２のニューラルネットワークを用いて前記画像の前記画素を分析するように構成されている、請求項３４に記載のシステム。
37. 前記コンピューターで読み取り可能な一時的でない媒体が、前記画像内の前記血管内組織を前記複数の組織型のうちの第３の組織型として分類するように構成された第３のニューラルネットワークを用いて前記画像の前記画素を分析するように構成されている、請求項３６に記載のシステム。
38. 表面上は脂質および石灰化である組織に対する、線維性組織および脂質、石灰化組織および結合組織の識別を改善する方法であって、
    （１）組織学および利用者の入力に基づいて、線維性組織、石灰化組織、脂質組織、および結合組織のそれぞれに特徴的なａ－スキャンのデータベースを作成すること；
    （２）ｂースキャンから一回に１つずつ個々のａスキャンを解析すること；
    （３）組織領域を限定すること；
    （４）信号減衰領域の開始指標を特定すること；
    （５）信号減衰領域の終了指標を特定すること；
    （６）ガウス関数に対する適合度（ＧＯＦ）を計算すること；
    （７）ガウス関数内の分母係数を抽出すること；
    （８）信号減衰領域の下面積を計算すること；
    （９）全境界組織領域の下面積を計算すること；および
    （１０）工程（４）および（５）からの統計値をデータベース上で訓練された線形識別分析（ＬＤＡ）に入力してａ－スキャンを線維性、石灰化または脂質として分類すること
    を含む、方法。
39. 方法３８の工程（１０）で得られたＡ－スキャン分類に基づいて、ニューラルネットワークの閾値を偏らせることをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
40. 組織領域の範囲を限定することに、管腔の始まりから、信号強度が最大強度の５パーセントである点までをサンプリングすることが含まれる、請求項３８に記載の方法。
41. 信号減衰領域の開始指標を特定することに、ウィンドウの端点における強度値間で勾配が計算されるパニングウィンドウのアルゴリズムを使用すること；および、５つの連続するウィンドウが負の勾配を示すときに信号減衰領域ｉを決定することが含まれる、請求項３８に記載の方法。
42. 前記信号減衰領域の終了指標を特定することに、前記信号減衰領域内に、１つの正の勾配を有する５つの連続する窓を識別することが含まれる、請求項３８に記載の方法。
    

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