JP2022079671A - マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 - Google Patents
マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022079671A JP2022079671A JP2022060727A JP2022060727A JP2022079671A JP 2022079671 A JP2022079671 A JP 2022079671A JP 2022060727 A JP2022060727 A JP 2022060727A JP 2022060727 A JP2022060727 A JP 2022060727A JP 2022079671 A JP2022079671 A JP 2022079671A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- magnesium
- oxytocin
- oxytocin peptide
- peptide
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 title abstract description 488
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 212
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 title abstract description 185
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 172
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 151
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 title abstract description 149
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 title abstract description 120
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 title abstract description 113
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 110
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 103
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 title abstract 3
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 248
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 246
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 abstract description 116
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 75
- 238000004891 communication Methods 0.000 abstract description 70
- 230000006854 communication Effects 0.000 abstract description 70
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 68
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 66
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 46
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 38
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 abstract description 23
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 3
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 149
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 149
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 120
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 67
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 66
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 57
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 57
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 57
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 57
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 52
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 52
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 52
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 48
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 47
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 33
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 23
- 101500028587 Homo sapiens Oxytocin Proteins 0.000 description 20
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 17
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 14
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 14
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 13
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 9
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 9
- -1 droplets Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 201000008188 Timothy syndrome Diseases 0.000 description 8
- 206010049644 Williams syndrome Diseases 0.000 description 8
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 7
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 7
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 7
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 7
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 7
- 208000013406 repetitive behavior Diseases 0.000 description 7
- 230000003989 repetitive behavior Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 6
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229960000477 demoxytocin Drugs 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 description 3
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- GTYWGUNQAMYZPF-QPLNMOKZSA-N demoxytocin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 GTYWGUNQAMYZPF-QPLNMOKZSA-N 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WTHKESHUHBGMGM-DZCXQCEKSA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-4-methyl-1- Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 WTHKESHUHBGMGM-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 2
- XMINXPSYULINQV-WZONHCQSSA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-(hydroxymethyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s,3s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-methy Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)C([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 XMINXPSYULINQV-WZONHCQSSA-N 0.000 description 2
- MRNKEVGKBFIFET-AHCPCVRLSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-1-[(4s,7s,10s,16s)-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1-thia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carb Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC(C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MRNKEVGKBFIFET-AHCPCVRLSA-N 0.000 description 2
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 101800000805 Isotocin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 108700042417 deamino-6-carba- oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 2
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003476 methylparaben sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 108700025898 oxypressin Proteins 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229960005359 propylparaben sodium Drugs 0.000 description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- ZEZGJKSEBRELAS-PEDHHIEDSA-N (2s)-1-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2s,3s)-3-(propylcarbamoyl)oxirane-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCNC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZEZGJKSEBRELAS-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- VQBDWASJNDNQGF-ZEMFGHSESA-N (2s)-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-[(2-chloroacetyl)-hydroxyamino]-3-methylpentanamide Chemical compound ClCC(=O)N(O)[C@@H](C(C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(N)=O VQBDWASJNDNQGF-ZEMFGHSESA-N 0.000 description 1
- PVVHQWISMVJHFK-NIFJBHDKSA-N (3r,6s,9s,12s,15s)-6-(2-amino-2-oxoethyl)-n-[2-[[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-9-(3-amino-3-oxopropyl)-12-[(2s)-butan-2-yl]-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-5,8,11,14,17-pentaoxo-1-t Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)CC=1C=CC(F)=CC=1)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 PVVHQWISMVJHFK-NIFJBHDKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N Calpeptin Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N DAPT Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LTLYEAJONXGNFG-DCAQKATOSA-N E64 Chemical compound NC(=N)NCCCCNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(O)=O LTLYEAJONXGNFG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WOISDAHQBUYEAF-UHFFFAOYSA-N Ebelactone A Natural products CCC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C=C(C)CC(C)C1OC(=O)C1C WOISDAHQBUYEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBMQQNYLCPCHS-UHFFFAOYSA-N Ebelactone B Natural products CCC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C=C(C)CC(C)C1OC(=O)C1CC UNBMQQNYLCPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010065954 Stubbornness Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N aebsf Chemical compound NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010082989 calpeptin Proteins 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000024825 childhood disintegrative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XZTWHWHGBBCSMX-UHFFFAOYSA-J dimagnesium;phosphonato phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XZTWHWHGBBCSMX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 1
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001031 ethmoid bone Anatomy 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 1
- JFQQIWNDAXACSR-UHFFFAOYSA-L magnesium malate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O JFQQIWNDAXACSR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940096424 magnesium malate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].NCCS([O-])(=O)=O.NCCS([O-])(=O)=O YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229950005864 merotocin Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004377 microelectronic Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 229940041676 mucosal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940030215 pitocin Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 210000001883 posterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/084—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being oxytocin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2016年4月12日に出願された米国仮特許出願番号第62/321,654号に基づく優先権を主張しており、その開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
本発明は、自閉症スペクトラム障害、関連障害およびこのような障害の症状の処置のための、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む方法および組成物に関する。
オキシトシンは、哺乳動物の視床下部の室傍核および視索上核で主に産生される天然に存在する9アミノ酸の神経ペプチドである。オキシトシンは、分散した神経路を介して中枢神経系に放出され、下垂体後葉を介して末梢循環に放出される。合成オキシトシン(Pitocin(登録商標))の筋肉内注射または点滴静注は、子宮収縮を生じさせるかまたは改善して経腟分娩を促すために、および分娩後出血を管理するために、現在、米国において承認されている。鼻腔内オキシトシン(Syntocinon(登録商標))は、射乳を刺激して母乳栄養を促すために1960年から1997年まで米国において承認されていた。Syntocinon(登録商標)という鼻腔用スプレーは、製造者の要請で米国市場から撤退したが、鼻腔内オキシトシンは、今でもスイス、ポルトガルまたはブラジルなどの米国国外の国で販売されている。最近、自閉症スペクトラム障害の処置におけるオキシトシンペプチドの使用が実証された。WO2004/030524A2およびWO2008/042452A1を参照のこと(これらの開示は、参照により本明細書中に援用される)。
自閉症スペクトラム障害は、ヒト集団においてますます有病率が高くなっており、代表的には、ある種の行動および特徴(例えば、コミュニケーションスキルおよび/もしくは社会的相互作用における機能障害、アイコンタクトの欠如、ならびに/または社会関係を形成および/もしくは維持できないこと)によって認識される。自閉症スペクトラム障害と診断された小児および成人は、上述の行動および特徴のうちの1またはこれより多くを種々の程度で示し得る。自閉症スペクトラム障害を有する個体でしばしば観察される症状は、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用の持続的欠陥、社交不安、ならびに反復行動、興味および活動の限局である。自閉症スペクトラム障害を有する個体において観察される他の行動および特徴としてはまた、物理的接触の忌避、全般性不安、発声の単調さまたは声量の調節ができないこと、ピア関係を発展させることができないこと、楽しみおよび興味の共有の欠如、ならびに社会または情動的相互性の欠如が挙げられる。社会性およびコミュニケーションの欠陥を示す他の障害としては、社会不安障害、強迫性障害、社会的(語用論的)コミュニケーション障害、および神経発達障害(自閉症スペクトラム障害において示されるものに類似の症状を示す、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱X症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられ得る。自閉症スペクトラム障害を有する人々は、コミュニケーションの欠陥(例えば、会話の中で不適切に応答すること、非言語的相互作用を読み違えること、または彼らの年齢にふさわしい友人関係を構築するのが困難であること)を有する傾向にある。さらに、自閉症スペクトラム障害を有する人々は、決まった手順に過度に依存し得るか、彼らの環境における変化に対して非常に不安を感じかつ敏感であり得るか、または不適切なこと(例えば、無常の木石(nanimate objects)および/または特定の話題の中での狭い興味)に激しく集中し得
る。繰り返すと、自閉症スペクトラム障害を有する人々の症状は、幅広く変動しかつ連続的なものであり、ある個体は、軽度の症状を示し、他の個体は重篤な症状を有する。自閉症スペクトラム障害および関連障害を有する個体において、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用における核となる欠陥、または反復行動、興味および活動の限局に利用可能な薬物治療は存在せず、このような処置は、未だに差し迫って必要である。
オキシトシンは、自閉症の核となる症状、特に、社会性およびコミュニケーションの欠陥ならびに関連した不安症状を改善することが示されてきた。ヒトでの臨床試験から、自閉症スペクトラム障害、関連障害およびこのような障害の症状の処置における鼻腔内オキシトシンの有効性が実証された。例えば、Yatawaraら, Mol. Psychiatry 2015, 1-9; Gorkaら, Neuropsychopharmacology 2015, 40(2):278-286; Anagnostouら, Mol. Autism 2012, 3(1):16; Guastellaら, Psychoneuroendocrinology 2009, 34(6):917-923を参照のこと。しかし、これらの治験は、自閉症スペクトラム障害および関連障害を有する人々がオキシトシンで処置しなければならないという応答には、幅広い変動性を示した。従って、自閉症スペクトラム障害および関連障害の処置においてより顕著な効果を提供し得るオキシトシンペプチド製剤の必要性が存在する。
自閉症スペクトラム障害、関連障害およびこのような障害の症状の処置のための、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む方法および組成物が提供され、上記方法および組成物は、頭蓋顔面粘膜投与(例えば、鼻腔内投与)を介するオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの同時投与を含む。本明細書で記載される方法およびマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤は、オキシトシン単独と比較して、自閉症スペクトラム障害を処置するにあたって増強された有効性を提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する1もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす、方法。
(項目2)
前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンと同時に投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンの投与の前または後に投与される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜投与を介して投与される、項目1~3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記オキシトシンペプチドは、鼻腔内投与を介して投与される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、鼻腔内投与を介して投与される、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約0.5μg~約2000μgである、項目1~6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記マグネシウムイオンの有効用量は、約50μg~約68mgである、項目1~7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記マグネシウムイオンは、塩化マグネシウムおよび/またはクエン酸マグネシウムを使用して提供される、項目1~8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約1.1%~約1.6%(w/v)のマグネシウムを含む水溶液において投与される約15μg~約120μgの該オキシトシンペプチドを含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約1:40~約1:40000のオキシトシン:マグネシウムモル比を有する、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記方法は、自閉症スペクトラム障害を処置するためである、項目1~11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する1またはこれより多くの症状を現す障害を処置するためである、項目1~11のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記障害は、社会不安障害、強迫性障害、社会的(語用論的)コミュニケーション障害、神経発達障害、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱X症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するためである、項目1~11のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記方法は、不安を処置するためである、項目1~11のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン(配列番号1)である、項目1~16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する1もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで該有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される該液体製剤の体積は、約5μL~約1000μLである、方法。
(項目19)
前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約0.5μg~約2000μgである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記マグネシウムイオンの有効用量は、約50μg~約68mgである、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約1.1%~約1.6%(w/v)のマグネシウムを含む水溶液において投与される約15μg~約120μgの該オキシトシンペプチドを含む、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約1:40~約1:40000のオキシトシン:マグネシウムモル比を有する、項目18に記載の方法。
(項目23)
投与される前記液体製剤の体積は、約50μL~約200μLである、項目21または22に記載の方法。
(項目24)
前記液体製剤は、約50μL/単位の1~4単位において計量式鼻腔用デバイスを使用して投与される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記方法は、自閉症スペクトラム障害を処置するためである、項目18~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する1またはこれより多くの症状を現す障害を処置するためである、項目18~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記障害は、社会不安障害、強迫性障害、社会的(語用論的)コミュニケーション障害、神経発達障害、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱X症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するためである、項目18~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記方法は、不安を処置するためである、項目18~24のいずれか1項に記載の方法
。
(項目30)
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン(配列番号1)である、項目18~29のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記液体製剤は、鼻腔内投与用のデバイスの中に含まれる、項目18に記載の方法。
(項目32)
前記鼻腔内投与用のデバイスは、鼻腔用ポンプ装置である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記ポンプアクチュエータは、約50μLという特定体積を送達するように計量する、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記鼻腔用ポンプ装置は、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記鼻腔用ポンプ装置は、以下:
(i)逆流を防止するためのフィルター、
(ii)無金属流路、および
(iii)ガンマ線に対して安定なプラスチック材料
のうちの1つ以上を備える、項目32~35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む組成物であって、ここで該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンは、不安の処置に使用されたときに相乗効果または増強された効果をもたらす量で存在する、組成物。
(項目38)
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン(配列番号1)である、項目37に記載の組成物。
(項目39)
前記組成物は、約0.01mg/mL~約16mg/mLの前記オキシトシンペプチドを含む液体製剤である、項目37に記載の組成物。
(項目40)
前記組成物は、約3mg/mL~約30mg/mLのマグネシウムを提供する量で前記マグネシウムを含む液体製剤である、項目37に記載の組成物。
(項目41)
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、約1:40~約1:40000のモル比を有する、項目37に記載の組成物。
(項目42)
前記モル比は、約1:40~約1:800である、項目41に記載の組成物。
(項目43)
前記モル比は、約1:800~約1:40000である、項目41に記載の組成物。
(項目44)
頭蓋顔面粘膜投与用のデバイスをさらに含む、項目37~43のいずれか1項に記載の組成物。
(項目45)
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、前記頭蓋顔面粘膜投与用のデバイスの中に含まれる、項目44に記載の組成物。
(項目46)
前記デバイスは、鼻腔内投与用である、項目45に記載の組成物。
本発明は、とりわけ、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する1もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を、必要性のある被験体において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオン、または本明細書で記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の頭蓋顔面投与(例えば、鼻腔内投与)によって処置するための方法を提供する。オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、オキシトシンペプチド単独の投与と比較して、相乗効果または増強された効果をもたらす有効用量で投与される。
本明細書中で使用されるとき、「オキシトシンペプチド」とは、天然のオキシトシンに関連する生物学的活性を有する物質のことを指す。オキシトシンペプチドは、天然に存在する内因性のペプチド、そのフラグメント、アナログまたは誘導体であり得る。オキシトシンペプチドは、非内因性のペプチド、そのフラグメント、アナログまたは誘導体でもあり得る。1つの態様において、オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシンである。他の態様において、オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシンのアナログまたは誘導体であり得る。
オキシトシンは、単離および配列決定された最初のペプチドホルモンの1つであった。天然のオキシトシンは、1位と6位の間にジスルフィド架橋を形成する2つのシステイン残基を有する9アミノ酸の環状ペプチドホルモンである。ヒトオキシトシンのアミノ酸配列は、Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(配列番号1)である。
Med Chem.2014,57:5306-5317の中の表1~3に記載されている化合物番号1~65から選択される化合物である。いくつかの実施形態において、オキシトシンアナログは、化合物番号31([2-ThiMeGly7]dOT)、化合物番号47(カルバ-6-[Phe2,BuGly7]dOT)、化合物番号55(カルバ-6-[3-MeBzlGly7]dOT)および化合物番号57(メロトシン(merotocin)とも称されるカルバ-1-[4-FBzlGly7]dOT)からなる群より選択される。
有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを、その必要性のある被験体に投与する工程を包含する自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する1もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための本発明の方法において、上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物において投与され得る。1つの態様において、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する1もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置において使用されるとき、相乗効果または増強された効果をもたらす量においてオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む。
マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、頭蓋顔面粘膜投与(例えば、経鼻、頬側、舌下または眼球投与)に適合し得る。いくつかの実施形態において、組成物はさらに粘膜送達用のデバイスを構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、頬側および/または舌下の粘膜送達に適合しており、その組成物はさらに、頬側および/または舌下の粘膜投与用のデバイス(例えば、単位用量容器、ポンプスプレー、滴注器、スクイーズボトル、保存剤非含有エアレススプレー、ネブライザー、用量吸入器(dose inhalers)および加圧式用量吸入器)を構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、眼球送達に適合しており、その組成物はさらに、結膜投与用のデバイス(例えば、滴注器またはスクイーズボトル)を構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、鼻腔内投与に適合しており、その組成物はさらに、鼻腔内投与用のデバイス(例えば、滴注器、ポンプスプレー、スクイーズボトル、保存剤非含有エアレススプレーまたは鼻腔用ポンプ装置、例えば、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える鼻腔用ポンプ装置)を構成し得る。
Chien,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 1996,13:85-184)。鼻腔内送達は、比較的高いバイオアベイラビリティ、迅速な吸収動態および肝臓での初回通過効果の回避をはじめとしたいくつかの有益な特徴を有する。いくつかの態様では、鼻腔内投与によって、オキシトシンペプチドを鼻腔に送達するのが可能になり得、他の態様では、鼻腔内投与によって、鼻および/または脳の脳神経への標的化送達が可能になり得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、オキシトシンペプチドの鼻腔内投与は、嗅覚の神経系もしくは三叉神経系のいずれかまたは両方を標的化し得る。オキシトシンペプチドは、任意の適用可能な形態で鼻腔内に送達され得、その形態としては、液体製剤、固体製剤(例えば、乾燥粉末製剤)、ゲル製剤またはエマルジョン製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「自閉症スペクトラム障害(ASD)」または「自閉症」とは、脳の発達の複雑な障害の群をいう。これらの障害は、種々の程度において、社会的相互作用、言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーションにおける困難、ならびに反復行動によって特徴づけられる。2013年5月に精神障害の診断・統計マニュアル第5版(DSM-5)が刊行され、全ての自閉症(autism disorder)は、ASDという1つの包括的診断の中に統合された。以前は、それらは、別個のサブタイプ(自閉性障害、小児期崩壊性障害、特定不能の広汎性発達障害(PDD-NOS)およびアスペルガー症候群を含む)として認識されていた。http://www.autismspeaks.org/what-autismを参照のこと。当業者は、自閉症スペクトラム障害の症状は、多くの他の精神障害とかなり重なり合うことを認識する。自閉症スペクトラム障害に示されるものに類似の症状を示す障害の例としては、社会不安障害、強迫性障害、社会的(語用論的)コミュニケーション障害、および神経発達障害(注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱X症候群、レット症候群、およびウィリアムズ症候群が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で記載される方法のうちのいずれかを行うためのキットが、本明細書で提供される。キットは、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する1もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置における使用のために提供される。いくつかの実施形態において、上記キットは、好適な包装材に入った、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンであって、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンは、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する1もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置において使用されたときに相乗効果または増強された効果をもたらす量にあるオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオン、ならびに頭蓋顔面粘膜投与(例えば、鼻腔内投与)用のデバイスを含む。キットは、プロテアーゼ阻害剤および/または少なくとも1つの吸収促進剤をさらに含み得る。キットは、IL-6をさらに含み得る。他のキットは、本明細書中に記載される方法のいずれか1つを行うためにユーザーおよび/または医療提供者に情報を提供する指示書をさらに含み得る。キットは、被験体においてIL-6レベルを測定するための試薬/ツール;ならびに必要に応じて鼻腔用オキシトシンおよびマグネシウムイオンの有効性を予測するための指示書をさらに含み得る。
実施例1A
高張性であり、pH4.5を目標とする薬物製品製剤は、オキシトシンUSP(150IU/mL);塩化マグネシウムUSP(六水和物または無水塩として);クエン酸USP(無水物または一水和物の形態として);水酸化ナトリウムNF;および滅菌注射用水USPからなる。量的組成を表1に提供する。定量的組成を表1に提供する。製剤中のオキシトシン 対 マグネシウムイオンのモル比は、約1:1679である。すべての成分が、対応するモノグラフの公定書(USP/NF)の要件を満たす。
等張性であり、pH4.5を目標とする、薬物製品製剤は、オキシトシンUSP(150IU/mL);クエン酸マグネシウム、塩化ナトリウムUSP;酢酸ナトリウム三水和物USP;氷酢酸USP;および滅菌注射用水USPからなる。量的組成を表2に提供する。製剤中のオキシトシン 対 マグネシウムイオンのモル比は、約1:1992である。pH4.5またはpH4.5付近における最適な製剤安定性に基づいて4.5という目標pHが選択される(Haweら、Pharmaceut.Res.2009、26:1679-1688)。すべての成分が、対応するモノグラフの公定書(USP/NF)の要件を満たす。
ラットを、生理食塩水、10μg オキシトシン、12% クエン酸マグネシウムおよび10μg オキシトシンの組み合わせ(オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約1:1127のモル比)、または12% クエン酸マグネシウムを含む20μl(10μl/鼻腔)の溶液で、鼻腔内処置した。8匹(8)のラットを、各処置群において使用した。鼻腔内薬物投与の40分後、同じ処置群の2匹の動物を組ませて、試験チャンバの中に入れ、彼らの社会的行動(匂いを嗅ぐ、後追いする、上を這ったり下を這ったりする、社会的グルーミング(allogrooming)[パートナーをグルーミングする]、およびじゃれ合い(play fighting))を、10分間記録した。社会的相互作用に費やした時間を図1に示す。結果は、社会的行動の改善に対する12% クエン酸マグネシウムおよび10μg オキシトシンの組み合わせの増強された効果の証拠を示す。
実施例3A
ラットを、生理食塩水、10μg オキシトシン、12% クエン酸マグネシウムおよび10μg オキシトシンの組み合わせ(オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約1:1127のモル比)、または12% クエン酸マグネシウムを含む20μl(10μl/鼻腔)の溶液で、鼻腔内処置した。8匹(8)のラットを、各処置群において使用した。鼻腔内薬物投与の50分後、動物を、放射状アーム迷路の中に入れ、彼らの不安を、5分間の間に動物がオープンアームに入った回数によって評価した。そのオープンアームに入った観察された回数を、図2に示す。結果は、不安の低減に対する12% クエン酸マグネシウムおよび10μg オキシトシンの組み合わせの相乗効果の証拠を示す。
ラットを、生理食塩水、3% クエン酸マグネシウム、6% クエン酸マグネシウム、16μg オキシトシン、10μg オキシトシン、3% クエン酸マグネシウムおよび16μg オキシトシンの組み合わせ(オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約1:176のモル比)、または6% クエン酸マグネシウムおよび10μg オキシトシンの組み合わせ(オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約1:563のモル比)を含む20μl(10μl/鼻腔)の溶液で、鼻腔内処置した。8匹(8)のラットを、各処置群において使用した。鼻腔内薬物投与の30分後、動物を、5分間の高架式プラットフォームストレスに曝し、直後に、高架式プラス迷路へと5分間入れた。彼らの不安を、5分間の間に動物がオープンアームに入った回数によって評価した。そのオープンアームに入った観察された回数を、図3Aおよび図3Bに示す。3% クエン酸マグネシウムおよび16μg オキシトシンの組み合わせ(オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約1:176のモル比)で処置した動物は、オープンアームに入った回数の増大に示されるとおり、3% クエン酸マグネシウム単独または16μg オキシトシン単独のいずれかで処置した動物より低い不安を有した。対照的に、6% クエン酸マグネシウムおよび10μg
オキシトシンの組み合わせ(オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約1:563のモル比)で処置した動物は、オープンアームに入った回数の減少に示されるとおり、6%
クエン酸マグネシウム単独または10μg オキシトシン単独のいずれかで処置した動物より大きな不安を有した。
自閉症スペクトラム障害と診断されている被験体(例えば、小児)に、12~24IUのオキシトシンを含む液体製剤を3日間にわたって毎朝および毎晩、鼻腔内に投与する。被験体の社会的機能および不安を評価する。4日間の休薬後、その被験体に、3%~12% クエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、3日間にわたって毎朝および毎晩鼻腔内に投与し、その被験体の社会的機能および不安を評価する。4日間の休薬後、その被験体に、12~24IUのオキシトシンおよび3%~12% クエン酸マグネシウムの組み合わせを含む液体製剤を、3日間にわたって毎朝および毎晩鼻腔内に投与し、その被験体の社会的機能および不安を評価する。
プラセボを対照とした無作為化二重盲検並行デザインを使用して、オキシトシンおよびマグネシウムの組み合わせでの1日に2回の鼻腔内処置の6週間クールの効果を、18~55歳の年齢の自閉症スペクトラム障害と診断された男性および女性被験体において試験する。主要有効性エンドポイントは、二重盲検処置期間の前後で、自閉症診断観察検査II(Autism Diagnostic Observation Schedule-II)によって測定される社会的相互作用のスコアにおける変化である。二次的エンドポイントは、以下のうちの1またはこれより多くからなる:
(1)二重盲検処置期間の完了前および完了時に、自閉症診断観察検査IIによって測定されるとおりのコミュニケーションおよび限局された反復行動のスコアの変化;
(2)二重盲検処置期間の完了前および完了時に評価される状態特性不安尺度によって測定されるとおりの不安の変化;
(3)二重盲検処置期間の完了前および完了時に評価されるうつ病自己評価尺度(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale)によって測定されるとおりのうつ病の変化;
(4)二重盲検処置期間の完了前および完了時に評価される場の空気に対する視線の変化;
(5)治験期間の間に2週間ごとに記録されるビデオから分析した表情および声の表現における変化;ならびに
(6)治験期間の間に2週間ごとに評価される、臨床全般印象度および機能の全体的評価尺度における変化。
1)DSM-Vに基づいて自閉症スペクトラム障害と診断された;
2)自閉症診断観察-改定版において互恵的な社会的相互作用(ドメインA)における質的異常のカットオフを上回る;ならびに
3)ウェクスラー成人知能検査IIIで測定した85を超える言語性IQおよび80を超える全検査IQ。
1)包含基準1)以外の主な精神医学診断;
2)合併する精神医学診断に起因する現在の不安定性;
3)無作為化の1ヶ月以内での向精神薬の薬物療法または薬物用量の変化の履歴;
4)2種より多くのカテゴリーの向精神薬で現在処置中であること;
5)アトモキセチンまたはメチルフェニデートで現在処置中であること;
6)オキシトシンの継続処置の履歴;
7)オキシトシンに対する感受性の履歴;
8)5分間より長い意識消失を伴う発作または外傷性脳損傷の履歴;ならびに
9)アルコール依存症または物質乱用もしくは物質嗜癖の履歴。
全般型社交恐怖症に関する精神障害の診断・統計マニュアル第4版の基準を満たす被験体を、鼻腔内プラセボ(生理食塩水)-処置A、オキシトシン単独(30IU)-処置B、マグネシウム単独(10%)-処置C、またはオキシトシン(30IU)+マグネシウム(10%)-処置Dでの処置に対して無作為化する。
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。それらの実施形態の各々の特徴は、必要に応じて、および差し支えなければ、他の実施形態のいずれかと組み合わせ可能である。
(i)逆流を防止するためのフィルター、
(ii)無金属流路、および
(iii)ガンマ線に対して安定なプラスチック材料
のうちの1つ以上を備える。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662321654P | 2016-04-12 | 2016-04-12 | |
US62/321,654 | 2016-04-12 | ||
JP2018553235A JP7093559B2 (ja) | 2016-04-12 | 2017-04-12 | マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 |
PCT/US2017/027265 WO2017180781A1 (en) | 2016-04-12 | 2017-04-12 | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018553235A Division JP7093559B2 (ja) | 2016-04-12 | 2017-04-12 | マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022079671A true JP2022079671A (ja) | 2022-05-26 |
Family
ID=60041978
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018553235A Active JP7093559B2 (ja) | 2016-04-12 | 2017-04-12 | マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 |
JP2022060727A Pending JP2022079671A (ja) | 2016-04-12 | 2022-03-31 | マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018553235A Active JP7093559B2 (ja) | 2016-04-12 | 2017-04-12 | マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190175686A1 (ja) |
EP (1) | EP3442560A4 (ja) |
JP (2) | JP7093559B2 (ja) |
CN (2) | CN115814055A (ja) |
AU (2) | AU2017250505B2 (ja) |
CA (1) | CA3020179A1 (ja) |
MX (2) | MX2018012351A (ja) |
WO (1) | WO2017180781A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220226268A1 (en) * | 2019-06-07 | 2022-07-21 | Paxmedica, Inc. | Compositions and methods for treating central nervous system disorders |
EP4288078A1 (en) * | 2021-02-03 | 2023-12-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Oxytocin ready to infuse dosage form |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2938891A (en) | 1956-03-30 | 1960-05-31 | Roussel Uclaf | Method of making oxytocin and intermediates thereof |
US3076797A (en) | 1957-07-22 | 1963-02-05 | Roussel Uclaf | Process of producing oxytocin and intermediates obtained thereby |
DE19627228A1 (de) | 1996-07-05 | 1998-01-08 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
US5798266A (en) * | 1996-08-27 | 1998-08-25 | K-Quay Enterprises, Llc | Methods and kits for obtaining and assaying mammary fluid samples for breast diseases, including cancer |
US20070032410A1 (en) | 2000-01-11 | 2007-02-08 | Atossa Healthcare, Inc. | Compositions and methods for the treatment of psychiatric disorders |
EP1466610A4 (en) * | 2001-11-26 | 2007-03-21 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | MEDICAL COMPOSITIONS FOR NASAL ABSORPTION |
GB0209494D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Optinose As | Nasal devices |
AU2003279137A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-23 | Neuropharmacology Services, Llc | Treatment of autism and similar disorders |
GB0319119D0 (en) | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Optinose As | Delivery devices |
US20070054843A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Yeomans David C | Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin |
DK1984009T3 (da) * | 2006-01-18 | 2013-01-28 | Qps Llc | Farmaceutiske sammensætninger med forbedret stabilitet |
US9023793B2 (en) | 2006-09-29 | 2015-05-05 | Retrophin, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
US8163301B2 (en) | 2007-03-22 | 2012-04-24 | Magceutics, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for metabolic disorders |
AU2007354659B2 (en) * | 2007-06-07 | 2014-01-30 | Kyalin Bioscience, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
US20130130985A1 (en) | 2010-04-01 | 2013-05-23 | Paul Alewood | Oxytocin peptide analogues |
JO3400B1 (ar) | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
EP2845850A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-11 | ObsEva S.A. | Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists |
-
2017
- 2017-04-12 MX MX2018012351A patent/MX2018012351A/es unknown
- 2017-04-12 CN CN202310034499.7A patent/CN115814055A/zh active Pending
- 2017-04-12 JP JP2018553235A patent/JP7093559B2/ja active Active
- 2017-04-12 US US16/093,104 patent/US20190175686A1/en active Pending
- 2017-04-12 AU AU2017250505A patent/AU2017250505B2/en active Active
- 2017-04-12 CN CN201780036185.3A patent/CN109414476B/zh active Active
- 2017-04-12 EP EP17783080.9A patent/EP3442560A4/en active Pending
- 2017-04-12 WO PCT/US2017/027265 patent/WO2017180781A1/en active Application Filing
- 2017-04-12 CA CA3020179A patent/CA3020179A1/en active Pending
-
2018
- 2018-10-09 MX MX2023008840A patent/MX2023008840A/es unknown
-
2022
- 2022-03-31 JP JP2022060727A patent/JP2022079671A/ja active Pending
-
2023
- 2023-06-19 AU AU2023203831A patent/AU2023203831A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017250505A1 (en) | 2018-11-08 |
CN115814055A (zh) | 2023-03-21 |
EP3442560A1 (en) | 2019-02-20 |
CN109414476B (zh) | 2023-01-31 |
WO2017180781A1 (en) | 2017-10-19 |
US20190175686A1 (en) | 2019-06-13 |
JP2019513765A (ja) | 2019-05-30 |
EP3442560A4 (en) | 2020-03-04 |
MX2018012351A (es) | 2019-02-07 |
CA3020179A1 (en) | 2017-10-19 |
JP7093559B2 (ja) | 2022-06-30 |
CN109414476A (zh) | 2019-03-01 |
AU2017250505B2 (en) | 2023-03-30 |
MX2023008840A (es) | 2023-08-14 |
AU2023203831A1 (en) | 2023-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7455402B2 (ja) | マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 | |
AU2012204557B2 (en) | Bepotastine compositions | |
US9789071B2 (en) | Intranasal formulation of epinephrine for the treatment of anaphylaxis | |
JP2022079671A (ja) | マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 | |
US20100311655A1 (en) | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism | |
WO2008042452A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising oxytocin or an analog for the treatment of autism | |
US9023793B2 (en) | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism | |
JP2009504767A (ja) | ビタミンb12鼻用スプレーおよび使用方法 | |
JP5769924B2 (ja) | 鼻内送達用シアノコバラミン低粘度水性製剤 | |
NZ787097A (en) | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use | |
CA3124202A1 (en) | Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders | |
JP6097787B2 (ja) | 鼻内送達用シアノコバラミン低粘度水性製剤 | |
US20100063251A1 (en) | Compositions and methods for treatment of chronic fatigue syndrome and neurodegenerative diseases | |
JP5797227B2 (ja) | 鼻内送達用シアノコバラミン低粘度水性製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220331 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230412 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231102 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240123 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240402 |