JP2022058376A - リポ酸コリンエステル塩の医薬組成物及びそれを使用した処置方法 - Google Patents

リポ酸コリンエステル塩の医薬組成物及びそれを使用した処置方法 Download PDF

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Abstract

【課題】老眼の処置等における使用のための、リポ酸コリンエステル塩、及びそれを用いた医薬組成物を提供する。【解決手段】下記構造で示され、少なくとも９０％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエステルトシレート（ＬＡＣＥトシレート）を提供する。前記ＬＡＣＥトシレートは、眼用に製剤化されることが好ましい。TIFF2022058376000060.tif32170【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、２０２０年３月１３日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／
０７９２７１号、及び２０２０年４月２２日に出願された米国特許出願第６３／０１３８
３６号の優先権を主張し、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込ま
れる。
技術分野
本開示は、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）の塩形態、その結晶形、及びその製造の
ためのプロセス及び方法に関する。本発明はまた、ＬＡＣＥの医薬組成物及びそれを使用
して眼障害を処置するための方法に関する。
チオクト酸としても知られるリポ酸は、炭素６と８を結合して１，２－ジチオラン環を
形成するジスルフィド結合を持つ８炭素脂肪酸である。酸は、光学異性体を形成し、その
異性体であるＲ－ａ－リポ酸は天然に存在する異性体である。
ＬＡＣＥは、リポ酸のコリンエステルである。コリン基は、リポ酸の眼への浸透を補助
する働きをすると考えられている。点眼剤を投与した後、リポ酸とコリンの結合は、涙液
層及び角膜のエステラーゼによって加水分解される。
老眼は、加齢に伴って近くの対象に焦点を合わせることができないことである。この状
態は、水晶体の微細構造の生理学的変化によって引き起こされ、焦点距離と水晶体の曲率
を自動調整して視覚対象に焦点を合わせる柔軟性が失われる。この状態は、典型的には、
矯正レンズの使用によって矯正される。リポ酸コリンエステル（「ＬＡＣＥ」）は、近見
視力を回復し得ることが報告されている（例えば、（特許文献１）を参照）。
エクスビボ研究により、水晶体の軟化は、タンパク質ジスルフィド還元剤ジチオスレイ
トール（ＤＴＴ）を使用するヒトドナー水晶体、及びリポ酸を含むマウス水晶体において
薬理学的に誘発できることが実証された。理論に拘束されるものではないが、この作用機
序は、複数の眼疾患及び眼障害の処置を可能にすると考えられている。これらの障害には
、老眼、加齢性黄斑変性症、白内障、及びドライアイが含まれるが、これらに限定されな
い。
（特許文献２）には、塩化ＬＡＣＥ及びヨウ化ＬＡＣＥの医薬組成物が記載される。し
かしながら、本明細書に示されるように、塩化ＬＡＣＥ、ヨウ化ＬＡＣＥ、又はその両方
は、大規模製造が困難である可能性があり、不安定性を示す可能性があり、又はそれらの
組み合わせである。例えば、塩化ＬＡＣＥは、アモルファス特性及び高い吸湿性を有する
。その結果、塩化ＬＡＣＥ塩は、低水分の不活性雰囲気下で特別な取扱条件を要する。ヨ
ウ化ＬＡＣＥ塩は、リポ酸のような酸化還元感受性分子の酸化を触媒し得るリスクを有す
る。したがって、例えば、化学調製プロセスにおいて、また医薬製剤の調製においても管
理がさらに容易である結晶形を形成することができる、より安定したＬＡＣＥの塩形態が
必要とされている。
米国特許第８，４１０，４６２号明細書 国際公開第２０１８／０５５５７２号パンフレット Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｔａｎａｋａ，Ｍｕｔｓｕｏ；Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｋｙｏｋｏ；Ｓａｔｏｕ，Ｙｕｋａｒｉ；Ｎｉｗａ，Ｏｓａｍｕ；Ｆｕｊｉｍａｋｉ，Ｍａｋｏｔｏ；Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｗａｔａｒｕ；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙａｓｕｋａｚｕ，日本特許第５７５１５７８ Ｂ２号公報 米国特許出願公開第２０１０／０３１７７２５号明細書
Ｍｏｓｅｒ，Ｃ Ｌ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２０１１ Ｍａｒ；１２（１）：２２２－２２６． Ｂｅｌｙａｅｖ，Ａ．Ａ．；Ｒａｄｉｎａ，Ｌ．Ｂ．；Ｎｏｖｏｓｅｌｏｖａ，Ａ．Ａ．，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＳＲ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，３７，２２９３－２２９６ ａｎｄ Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，１９８８，１１，２５４２－２５４５． Ｌｕｋａｃ，Ｍｉｌｏｓ；Ｍｏｊｚｉｓ，Ｊａｎ；Ｍｏｊｚｉｓｏｖａ，Ｇａｂｒｉｅｌａ；Ｍｒｖａ，Ｍａｒｔｉｎ；Ｏｎｄｒｉｓｋａ，Ｆｒａｎｔｉｓｅｋ；Ｖａｌｅｎｔｏｖａ，Ｊｉｎｄｒａ；Ｌａｃｋｏ，Ｉｖａｎ；Ｂｕｋｏｖｓｋｙ，Ｍａｒｉａｎ；Ｄｅｖｉｎｓｋｙ，Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ；Ｋａｒｌｏｖｓｋａ，Ｊａｎｋａ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４４，４９７０－４９７７． Ｔａｎａｋａ，Ｍｕｔｓｕｏ；Ｓａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔａｋａｈｉｒｏ；Ｓａｔｏ，Ｙｕｋａｒｉ；Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｋｙｏｋｏ；Ｎｉｗａ，Ｏｓａｍｕ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，５０，４０９２－４０９５． Ｋｌｙｋｏｖ；Ｓｅｒｅｂｒｅｎｎｉｋｏｖａ，Ｒｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９９８，４７，１５４７－１５４９．
本発明は、リポ酸コリンエステルの塩形態、その結晶形、及びそれらの製造のためのプ
ロセス及び方法、並びにＬＡＣＥの医薬組成物及びそれを使用して眼障害を処置するため
の方法に関する。
一実施形態では、本発明は、以下の構造を有するリポ酸コリンエステルトシレートを提
供する。
Figure 2022058376000001
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造を有し、少なくとも約９０％、少なく
とも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少
なくとも約９９％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエステルトシ
レートを提供する。
Figure 2022058376000002
一実施形態では、本発明は、以下の構造を有するリポ酸コリンエステルベシレートを提
供する。
Figure 2022058376000003
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造を有し、少なくとも約９０％、少なく
とも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少
なくとも約９９％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエステルベシ
レートを提供する。
Figure 2022058376000004
一実施形態では、本発明は、以下の構造を有するリポ酸コリンエステル３，４－ジヒド
ロキシベンゾエートを提供する。
Figure 2022058376000005
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造を有し、少なくとも約９０％、少なく
とも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少
なくとも約９９％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエステル３，
４－ジヒドロキシベンゾエートを提供する。
Figure 2022058376000006
いくつかの実施形態では、本発明は、２１．９、２４．９、２５．９、２６．７、２７
．１、３０．４、及び３２．１±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピーク
を有するＸ線回折パターンを特徴とする、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレート
の結晶形Ａを提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａは、１
１．４、１５．２、１８．４、１９．０、１９．４、１９．８、２１．９、２２．９、２
４．９、２５．９、２６．７、２７．１、２９．６、３０．４、３２．１±０．２°２θ
から選択される２θ値に４つ、５つ、６つ、又は７つのピークを有するＸ線回折パターン
を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａは、図４に示さ
れるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。いくつかの実施形
態では、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａは、図７に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ
スペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、７．７、２０．７、２１．４、２４．３、及び２
５．３７±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パタ
ーンを特徴とする、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートの結晶形Ｂを提供する
。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂは、７．７、２０．７、２１
．４、２４．３、及び２５．３７±０．２°２θから選択される２θ値に４つ又は５つの
ピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシ
レートの結晶形Ｂは、図８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パタ
ーンを有する。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂは、図９に示さ
れるものと実質的に同じＦＴＩＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、組成物の重量に基づいて、少なくとも９０重量％
のＬＡＣＥトシレート結晶形Ｂを含む、リポ酸コリントシレート組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＡＣＥトシレートの溶液に貧溶媒を添加して、
ＬＡＣＥトシレートを結晶形Ａとして結晶化することを含む、ＬＡＣＥトシレートの結晶
形Ａを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートの溶液は
約２５℃である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＡＣＥトシレートの溶液又は懸濁液を約１０℃
未満に冷却して、ＬＡＣＥトシレートを結晶形Ｂとして結晶化することを含む、ＬＡＣＥ
トシレートの結晶形Ｂを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、Ｌ
ＡＣＥトシレートの溶液又は懸濁液を４℃未満に冷却して、ＬＡＣＥトシレートを結晶形
Ｂとして結晶化することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、４．３、１２．７、１８．４、１９．０、１９．
９、２０．６、２０．８、２１．３、２３．３、２４．２、２５．５、２７．６、３１．
４、３３．２、３５．０、３５．４±０．２°２θから選択される２θ値に３つ、４つ、
５つ、６つ、又はそれより多くのピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、リポ酸
コリンエステルベシレートの結晶形を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥベシ
レートは、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有す
る。
いくつかの実施形態では、本発明は、６．２、１０．８、１２．５、１４．５、１５．
５、１６．７、１７．４、１８．０、１８．６、１９．６、１９．９、２１．９、２４．
２、２５．１、２５．８、２６．８、２７．４、３１．７±０．２°２θから選択される
２θ値に３つ、４つ、５つ、６つ、又はそれより多くのピークを有するＸ線回折パターン
を特徴とする、リポ酸コリンエステル３，４－ジヒドロキシベンゾエートの結晶形を提供
する。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥ３，４－ジヒドロキシベンゾエートは、図１３
に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、塩化ＬＡＣＥを酸のアルカリ金属塩と反応させる
ことを含む、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）塩を調製する方法を提供する。いくつか
の実施形態では、アルカリ金属塩は、ナトリウム塩又はカリウム塩である。いくつかの実
施形態では、酸は、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及び３，４－ジヒドロキ
シ安息香酸からなる群から選択される有機酸である。特定の実施形態では、反応は適切な
溶媒中で実施される。さらに特定の実施形態では、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、
エタノール、及びメタノールからなる群から選択される。ＬＡＣＥ塩を調製する方法のい
くつかの実施形態では、塩化ＬＡＣＥと酸のアルカリ金属塩との反応は、０℃～約３０℃
、又は略室温、又は約２０℃～約２５℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、本発明は、無水アセトン、無水メタノール、及び無水アセト
ニトリルからなる群から選択される無水溶媒中で塩化ＬＡＣＥをトシレートナトリウムと
反応させることを含む、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートを調製する方法を
提供する。いくつかの実施形態では、無水溶媒は、無水アセトンである。代替的な実施形
態では、反応は、２５℃で少なくとも２４時間、又は少なくとも２、３、４、若しくは５
日間維持される。
いくつかの実施形態では、本発明は、
リポ酸を、任意選択により溶媒中で、任意選択により塩基の存在下で、活性化剤と反応さ
せて活性化リポ酸中間体を生成すること、
活性化リポ酸中間体を、任意選択により溶媒中で、任意選択により塩基の存在下で、コリ
ントシレートと反応させてＬＡＣＥトシレートを生成すること
を含む、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートを調製する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、活性化剤は、カルボニルジイミダゾールである。いくつかの
実施形態では、リポ酸の活性化剤との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施される。いく
つかの実施形態では、リポ酸の活性化剤との反応は、２５℃未満の温度で実施される。い
くつかの実施形態では、活性化リポ酸中間体のコリントシレートとの反応は、溶媒中及び
塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、活性化リポ酸中間体のコリントシ
レートとの反応は、２５℃未満、又は３０℃未満の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、リポ酸イミダゾール中間体は、貧溶媒の添加によって反応物
から沈殿され、コリントシレートとの反応の前にさらに単離される。
特定の実施形態では、リポ酸の活性化剤との反応は、２－メチルテトラヒドロフラン中
、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。いくつかの実施形態では
、活性化リポ酸中間体のコリントシレートとの反応は、アセトン、アセトニトリル、又は
それらの混合物からなる群から選択される溶媒中、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルア
ミンの存在下で実施される。
いくつかの実施形態では、方法は、ＬＡＣＥトシレートを活性炭で処理することをさら
に含み、任意選択により、ＬＡＣＥトシレートは溶媒に溶解される。
いくつかの実施形態では、本発明は、
ＬＡＣＥトシレートを第１の溶媒に溶解すること、
第１の溶媒中のＬＡＣＥトシレートの溶液に第２の溶媒を添加すること、
ＬＡＣＥトシレート、第１の溶媒、及び第２の溶媒の混合物を１０℃未満の温度に冷却す
ること、
ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂを結晶化すること
を含む、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂを調製する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、アセトニトリル、エタノール、水、又はそれ
らの混合物であり、第２の溶媒は、アセトン、２－ブタノン、メチルｔｅｒｔ－ブチルケ
トン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である。
いくつかの実施形態では、本発明は、無水アセトン、無水メタノール、及び無水アセト
ニトリルからなる群から選択される溶媒中で塩化ＬＡＣＥをベシレートナトリウムと反応
させることを含む、ＬＡＣＥベシレートを調製する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、無水アセトン、無水メタノール、又は無水アセト
ニトリルからなる群から選択される溶媒中で塩化ＬＡＣＥを３，４－ジヒドロキシベンゾ
エートナトリウムと反応させることを含む、ＬＡＣＥ３，４－ジヒドロキシベンゾエート
を調製する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、反応は、２５℃で少なくとも２４時間、又は少なくとも２、
３、４、若しくは５日間実施される。
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のリポ酸コリンエステルトシレート又はリ
ポ酸コリンエステルベシレート、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提
供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、実質的に純粋な形態のリポ酸コリンエ
ステルトシレートを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、実質的に純粋な形態
のリポ酸コリンエステルベシレートを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、眼用に製剤化される。
いくつかの実施形態では、本発明は、リポ酸コリンエステルが溶液中にある医薬組成物
を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、老眼の処置における使用のための、本明細書に記
載されるような医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
リポ酸コリンエステル塩、
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
任意選択により、等張化剤、
任意選択により、粘度調整剤、
任意選択により、緩衝剤、
任意選択により、防腐剤
を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テル塩、
約１．５％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む。
いくつかの実施形態では、リポ酸コリンエステル塩は、リポ酸コリンエステルトシレー
ト、ヨウ化リポ酸コリンエステル、リポ酸コリンエステルベシレート又は塩化リポ酸コリ
ンエステルである。特定の実施形態では、リポ酸コリンエステル塩は、リポ酸コリンエス
テルトシレートである。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、リポ酸コリンエステ
ルは、実質的に（Ｒ）－リポ酸コリンエステルである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度
調整剤を含む。いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、ポリエチレングリコール、セル
ロース剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、粘度調
整剤は、セルロース剤からなる群から選択される。さらなる特定の実施形態では、粘度調
整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。特定の実施形態では、粘度調整剤
は、実質的に全てヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤、及
びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤を含む
。特定の実施形態では、等張化剤は、約１ｍＭ～約１５０ｍＭの量で存在する塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、若しくはそれらの混合物であるか、又はマンニトール、デキストロ
ース、及びそれらの混合物から選択される約１ｍＭ～約３００ｍＭの量の等張化剤である
。特定の実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デ
キストロース、グリセリン、プロピレングリコール及びそれらの混合物からなる群から選
択される。さらに特定の実施形態では、等張化剤は、０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの
量の塩化ナトリウム又は塩化カリウムを含む。さらなる特定の実施形態では、等張化剤は
、０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの量で、実質的に全て塩化ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む。特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩
基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性無水物）、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ
酸緩衝剤、及びＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液）からなる群から選択される。特定の実施
形態では、緩衝剤は、酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウムを含む。さらに特定の実施形態で
は、緩衝剤は、実質的に全て酢酸緩衝剤である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤を含
む。特定の実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、ホウ酸、及び
それらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、医薬組成物は、塩化ベ
ンザルコニウムを含まない。さらなる特定の実施形態では、医薬組成物は、いかなる防腐
剤も含まない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生化学的エネルギー源、例えば、アラニンを
含まない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムを含
まない。特定の実施形態では、医薬組成物は防腐剤を含まず、ここで、医薬組成物は、無
菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満たす。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リポ酸コリンエステル塩の約１～２モル当量
のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。特定の実施形態では、医薬組成
物は、リポ酸コリンエステル塩と等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリ
ンを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約２５０ｍＯｓｍ～約４２
５ｍＯｓｍ、又は約２５０ｍＯｓｍ～約３３０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。
特定の実施形態では、本発明は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ
、又は約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレー
ト、
リポ酸コリンエステルと略等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤、
を含む医薬組成物を提供し、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、約２５０ｍＯｓｍ～約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３
．２％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．２％
ｗ／ｖ、約１１．５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキ
シプロピル－β－シクロデキストリンを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、無菌水溶液である。
本明細書に記載の医薬組成物のいずれかでは、リポ酸コリンエステル塩は、実質的に全
て（Ｒ）－リポ酸コリンエステル塩である。
いくつかの実施形態では、本発明は、
ある量のリポ酸コリンエステル塩及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン
を水に添加して、リポ酸コリンエステル及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキス
トリンの溶液を調製するプロセス、
任意選択により、等張化剤、粘度調整剤、緩衝剤、及び防腐剤を、リポ酸コリンエステル
及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの溶液に添加するプロセス、
酸又は塩基でｐＨを調整するプロセス、
任意選択により、水を添加してＬＡＣＥ塩の濃度を最終濃度に調整するプロセス、
任意選択により、溶液を滅菌して医薬組成物を提供するプロセス
によって医薬組成物を作製するプロセスを提供する。
いくつかの実施形態では、
ある量のリポ酸コリンエステル塩及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン
を水に添加して、リポ酸コリンエステル及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキス
トリンの溶液を調製するプロセス、
任意選択により、等張化剤、粘度調整剤、緩衝剤、及び防腐剤を、リポ酸コリンエステル
及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの溶液に添加するプロセス、
酸又は塩基でｐＨを調整するプロセス、
任意選択により、水を添加してＬＡＣＥ塩の濃度を最終濃度に調整するプロセス、
任意選択により、溶液を滅菌して医薬組成物を提供するプロセス
によって調製された医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従う医薬
組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷に関連する、疾患又は障害を処置又は
予防するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのリポ酸コリンエステル
、約０．２ｍｇ～約３ｍｇのリポ酸コリンエステル、約０．４ｍｇ～約２．５ｍｇのリポ
酸コリンエステル、又は約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約
０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約
１．６ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．８ｍｇ、若しくは約３．２ｍｇのリポ
酸コリンエステルの１日総用量で、リポ酸コリンエステルを患者に眼投与することを含む
、酸化的損傷に関連する疾患又は障害を処置又は予防するための方法を提供する。
ここで、リポ酸コリンエステルは、リポ酸コリンエステルトシレート、リポ酸コリンエス
テルベシレート、塩化リポ酸コリンエステル又はヨウ化リポ酸コリンエステルからなる群
から選択される塩形態である。
いくつかの実施形態では、リポ酸コリンエステルは、本明細書に記載の実施形態のいず
れかによる医薬組成物の形態で患者に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、約
０．２ｍｇ～約７ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約０．７ｍｇ～約３．５ｍｇ
、又は約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１
．７ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、
約３．０ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約６．０ｍ
ｇ、又は約６．７ｍｇのリポ酸コリンエステルトシレートの１日総用量を患者に眼投与す
ることを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる有効
量の医薬組成物を眼投与することを含む、それを必要とする対象における距離補正近見視
力（ＤＣＮＶＡ）を改善する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象の両眼ＤＣ
ＮＶＡにおけるベースラインからの変化が評価される。いくつかの実施形態では、対象の
単眼ＤＣＮＶＡにおけるベースラインからの変化が評価される。特定の実施形態では、Ｄ
ＣＮＶＡは、少なくとも１文字、少なくとも２文字、少なくとも３文字、少なくとも４文
字、又は少なくとも５文字で改善される。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる有効
量の医薬組成物を眼投与することを含む、それを必要とする対象における水晶体の調節幅
を少なくとも０．１ジオプトリー（Ｄ）増加させる方法を提供する。特定の実施形態では
、水晶体の調節幅は、少なくとも０．２、０．５、１、１．２、１．５、１．８、２、２
．５、３、又は５ジオプトリー増加する。
本明細書に記載の方法のいずれかでは、対象は、酸化的損傷に関連する疾患又は障害に
罹患している。特定の実施形態では、酸化的損傷に関連する疾患又は障害は、老眼又は白
内障、例えば、初期白内障又は若年性白内障である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、以下の条件：
医薬組成物は、２５℃で１０週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも
９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、若しくは少なくとも９８％を含む；
医薬組成物は、２５℃で１３週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも
９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、若しくは少なくとも９８％を含む；又は
医薬組成物は、４０℃で１３週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも
８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、若しくは少なくとも
８８％を含む
のうち１つ以上を満たす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ウサギに投与した場合、粘
度調整剤を含まない医薬組成物の房水リポ酸濃度の少なくとも２倍、少なくとも２．５倍
、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも
６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は少なくとも１０倍である
、最大房水リポ酸濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ウサギに投与した場合、粘
度調整剤を含む医薬組成物の房水リポ酸濃度の少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少
なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍
、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は少なくとも１０倍である、最
大角膜リポ酸濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。特定の実施形態では、粘度調整剤は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースである。
特定の実施形態では、ＬＡＣＥに関するＨＰＬＣピーク面積で測定した場合、本明細書
に記載の医薬組成物は、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約
０．３％未満、約０．２％未満、又は約０．１％未満のＬＡＣＥの結合種を含む。
本発明の特定の実施形態は、以下のある特定の実施形態のより詳細な説明及び特許請求
の範囲から明らかになるであろう。
リポ酸コリンエステルベシレートの結晶形のＸＲＰＤパターンを提供する。 リポ酸コリンエステルベシレート塩の示差走査熱量測定サーモグラムを提供する。 リポ酸コリンエステルベシレート塩の熱重量分析サーモグラムを提供する。 リポ酸コリンエステルトシレート結晶形ＡのＸ線回折パターンを提供する。 ＬＡＣＥトシレート形態Ａの示差走査熱量測定サーモグラムを提供する。 ＬＡＣＥトシレート形態Ａの熱重量分析サーモグラムを提供する。 ＬＡＣＥトシレート形態Ａのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを提供する。 リポ酸コリンエステルトシレート形態ＢのＸ線回折パターンを提供する。 ＬＡＣＥトシレート形態Ｂのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを提供する。 ＬＡＣＥトシレート形態Ｂの示差走査熱量測定サーモグラムを提供する。 ＬＡＣＥトシレート形態Ｂの熱重量分析サーモグラムを提供する。 異なる条件下及び可変温度ＸＲＰＤ分析におけるリポ酸コリントシレートの２つの多形形態間の関係を提供する。 リポ酸コリンエステル３，４－ジヒドロキシベンゾエートの結晶形のＸ線回折パターンを提供する。 ヨウ化リポ酸コリンエステルの結晶形のＸ線回折パターンを提供する。 ＬＡＣＥトシレート、ＢＡＣ、及びＮａＣｌ製剤から単離された結晶のＸ線回折パターンと、トシレートナトリウム、０．０２％ＢＡＣ、及び０．５％ＮａＣｌを含む参照製剤からの結晶のＸ線回折パターンを提供する。 例示的な方法で調製されたリポ酸コリンエステルトシレートのＨＰＬＣクロマトグラムを提供し、（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の量を比較している。
本明細書に記載の化合物の「有効量」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）内でそ
の意図された機能を実行するために必要又は十分な治療用化合物の量を指す。治療用化合
物の有効量は、哺乳動物にすでに存在する原因物質の量、哺乳動物の年齢、性別、及び体
重、並びに本開示の治療用化合物が哺乳動物における眼表面の障害及び／又はその症状を
処置する能力などの要因に応じて変化し得る。
「眼科的適合性」という表現は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又
は合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の眼組織と接触した
使用に適した製剤、ポリマー及び他の材料及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用される場合、疾患又は障害に関連する「処置する」、「処置すること」
又は「処置」という用語は、いくつかの実施形態では、疾患又は障害を改善すること（す
なわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅らせるか、阻止するか、又は
低減すること）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置
」は、患者が認識できない可能性があるものを含む、少なくとも１つの物理的パラメータ
を軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置するこ
と」又は「処置」は、物理的（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的（例えば、
身体的パラメータの安定化）のいずれか、又はその両方で、疾患又は障害を調節すること
を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾
患又は障害又はその症状の、発症又は発達又は進行を、予防又は遅延させることを指す。
本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、霊長類、ウサギ、ブ
タ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、及びウシを含むがこれらに限定されない、ヒト及び非ヒ
ト哺乳動物を指す。特定の実施形態では、対象又は患者は、ヒトである。いくつかの実施
形態では、「患者」又は「対象」という用語は、本明細書に記載の状態（すなわち、疾患
又は障害）に罹患しており、処置から利益を得るであろうヒトを指す。本明細書で使用さ
れる場合、そのような対象（患者）がそのような処置から生物学的、医学的又は生活の質
における利益を得るであろう場合、対象は処置を「必要としている」。特定の実施形態で
は、対象は、少なくとも約１８歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象は、約４
０歳～約８５歳、約４５歳～約６５歳、約４５歳～約５５歳、約５５歳～約６５歳、又は
約６５歳～約７５歳の成人である。
本明細書で使用される場合、「眼表面」は、解剖学的に、角膜（上皮、ボーマン膜、基
質、デスメ膜、内皮を含む）、結膜、結膜嚢、及び強角膜接合部、すなわち、角膜縁を含
む、眼の外側表面を指す。
本明細書で使用される場合、眼投与は、眼科的投与と同義であり、角膜、結膜、結膜嚢
及び強角膜接合部、すなわち、角膜縁などの、眼表面の全ての部分を含む、眼の全ての部
分への投与を含む。
本明細書で使用される場合、「プラセボ」は、投与された薬物組成物の、薬物を含まな
い全ての成分を含む眼科用製剤を指す。いくつかの実施形態では、プラセボは、防腐剤、
ｐＨ調整剤、張性調節剤などの、薬物以外の追加の成分を含み得る。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値の範囲＋指定された値の１０％を
指す。
本明細書で使用される場合、「多形」は、同じ化学的組成を有するが、結晶を形成する
分子、原子、及び／又はイオンの異なる空間的配置を有する結晶形を指す。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、結晶格子構造に組み込まれた溶媒の分子
をさらに含む、分子、原子、及び／又はイオンの結晶形を指す。溶媒和物中の溶媒分子は
、規則的な配置及び／又は無秩序な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量又は非化
学量論量の溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶
媒和物からの溶媒の部分的な喪失から生じ得る。溶媒和物は、結晶格子構造内に複数のＬ
ＡＣＥ分子を含む二量体又はオリゴマーとして発生し得る。
本明細書で使用される場合、「共結晶」は、２つ以上の異なる分子及び／又は溶媒和物
でも塩でもないイオン性化合物を含む、中性結晶単相材料である固体を指す。２つ以上の
異なる分子及び／又はイオン性化合物は、一般的に、化学量論比にある。例えば、ＬＡＣ
Ｅ：３，４－ジヒドロキシベンゾエートは、Ｎａ－３，４－ジヒドロキシベンゾエート及
びＮａＣｌの共結晶であり得る。
本明細書で使用される場合、Ｒリポ酸（ａｒｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ）（Ｒ）－リポ酸
は、以下の構造を有するＲリポ酸を指す。
Figure 2022058376000007
本明細書で使用される場合、（Ｒ）－リポ酸コリンエステルは、以下の式を有するＲリ
ポ酸コリンエステル又はＲリポ酸（ａｒｌｉｐｏａｔｅ）コリンエステルを指す。
Figure 2022058376000008
本明細書で使用される場合、（Ｒ）－リポ酸コリンエステル塩は、以下の式を有するＲ
リポ酸コリンエステル塩又はＲリポ酸コリンエステル塩を指し、式中、Ｘ－は対イオンで
ある。
Figure 2022058376000009
本明細書で使用される場合、「トシレート」は、４－トルエンスルホネートを指し、「
ベシレート」は、アニオンとして以下の構造を有するベンゼンスルホネートを指す。
Figure 2022058376000010
本明細書で使用される場合、「アモルファス」は、結晶性でない分子、原子、及び／又
はイオンの固体形態を指す。アモルファス固体は、確定的なＸ線回折パターンを示さない
。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」とは、形態に関して使用される場合、化
合物の重量に基づいて、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び
９９重量％超を含み、また、約１００重量％のＬＡＣＥと同等を含む、９０重量％超の純
度を有する形態を意味する。残りの材料は、化合物の他の形態、及び／又は反応不純物及
び／又はその調製から生じるプロセス不純物を含む。例えば、ＬＡＣＥ塩の結晶形は、現
時点で公知であり、当技術分野で一般に認められている手段によって測定される場合、９
０重量％超の純度を有する点で、実質的に純粋であるとみなされ得、ここで、残りの１０
重量％未満の物質は、他の形態のＬＡＣＥ及び／又は反応不純物及び／又はプロセス不純
物を含む。
本明細書で使用される場合、成分又は組成物に関して使用される場合の「実質的に全て
」は、成分が少なくとも９０重量％を形成することを意味し、組成物の９０、９１、９２
、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び９９重量％超を含む。
本明細書で使用される場合、大文字又は小文字の「結晶形（ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ
）」、「結晶形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）」、「改変」、「多形」、又は「
多形形態」は交換可能に使用され、以下に示す構造（式中、Ｘはアニオン性対イオン）を
有するリポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）塩の結晶形又は多形形態を指す。
Figure 2022058376000011
特定の実施形態では、ＬＡＣＥは、以下の構造を有するＲエナンチオマー形態を有する
。
Figure 2022058376000012
ＬＡＣＥ塩は、アモルファス又は結晶形であり得る。本明細書で使用される場合、「多
形形態」、「多形」、又は「共結晶」は、ＬＡＣＥ塩の結晶性水和物又は他の結晶性溶媒
和物を包含することを意図している。
Ｘ線回折ピーク位置に関する「本質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び
強度の変動性が考慮されていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）
が、いくらかの装置間変動（典型的には０．２℃程度）を示すことを理解するであろう。
さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、装置間の変動性、並びに結晶化度、優先配向
、調製されたサンプル表面、及び当業者に公知の他の要因による変動性を示すものであり
、定性的な測定としてのみとらえるべきであることを理解するであろう。
本明細書で与えられる任意の化学式はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を
表すことを意図している。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子
量又は質量数を有する原子によって置換されることを除き、本明細書に与えられる式によ
って示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体は、例えば、
３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、及び１５Ｎなどの、水素、炭素、窒素、及び酸素の同位
体を含む。したがって、本発明の方法は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、
又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が中に存在するものを含む、前述の同位体のい
ずれか１つ以上を組み込む化合物を含むことができるか、又は含む可能性があることを理
解されたい。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究
（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層
撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出又は
撮像技術で、又は患者の放射性処置で有用である。同位体標識化合物は、一般に、当業者
に公知の従来の技術によって、例えば、以前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位
体標識試薬を使用して、調製することができる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲
内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症がなく、合理的な利
益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適した化合物、材料、組
成物、及び／又は剤形を指す。
当業者は、本明細書に記載の医薬組成物中の任意の成分の同一の濃度が、異なる単位、
例えば、体積あたり重量パーセント（％ｗ／ｖ）、ミリリットルあたりミリグラム（ｍｇ
／ｍｌ）、モル濃度（Ｍ）又はミリモル濃度（ｍＭ）で表され得ることを理解するであろ
う。
固形のリポ酸コリンエステル
固形の塩化ＬＡＣＥは、アモルファスであり、吸湿性が高く、熱不安定で、高度に酸素
感受性である。その結果、通常の製造及び保管条件下では取り扱いが困難な医薬有効成分
が得られる。本開示に記載される新規の塩形態は、これらの課題を克服して、本明細書に
記載されるような良好な取り扱い特性を有する塩形態を提供する。
したがって、一態様では、本発明は、リポ酸コリンエステルの塩に関する。一態様では
、本発明は、最大６０％ＲＨの条件下で、約５％未満、約４％未満、約３％未満、又は約
２％未満の水分を吸収する、及び／又は４０℃で１週間後に２％未満の分解を示す、リポ
酸コリンエステル塩に関する。特定の実施形態では、リポ酸コリンエステル塩は、リポ酸
コリンエステルトシレートである。
いくつかの実施形態では、本発明は、リポ酸コリンエステルの結晶塩に関する。いくつ
かの実施形態では、本発明は、リポ酸コリンエステルトシレートに関する。特定の実施形
態では、本発明は、結晶性リポ酸コリンエステルトシレートに関する。特定の実施形態で
は、リポ酸コリントシレートは、実質的に純粋な形態である。特定の実施形態では、リポ
酸コリンエステルトシレートは、以下の構造を有し、少なくとも約９０％、少なくとも約
９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくと
も約９９％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエステルトシレート
である。
Figure 2022058376000013
特定の実施形態では、リポ酸コリンエステルトシレートは、実質的に全て（Ｒ）リポ酸コ
リンエステルトシレートである。
いくつかの実施形態では、本発明は、リポ酸コリンエステルベシレートに関する。特定
の実施形態では、本発明は、結晶性リポ酸コリンエステルベシレートに関する。特定の実
施形態では、リポ酸コリンエステルベシレートは、実質的に純粋な形態である。特定の実
施形態では、リポ酸コリンエステルベシレートは、以下の構造を有し、少なくとも約９０
％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８
％、又は少なくとも約９９％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエ
ステルベシレートである。
Figure 2022058376000014
特定の実施形態では、リポ酸コリンエステルベシレートは、実質的に全て（Ｒ）リポ酸コ
リンエステルベシレートである。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヨウ化リポ酸コリンエステル、又は実質的に全て
ヨウ化（Ｒ）－リポ酸コリンエステルに関する。特定の実施形態では、本発明は、ヨウ化
リポ酸コリンの結晶塩に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、リポ酸コリンエス
テル３，４－ジヒドロキシベンゾエート、又は実質的に全て（Ｒ）－リポ酸コリンエステ
ル３，４－ジヒドロキシベンゾエートに関する。特定の実施形態では、本発明は、リポ酸
コリン３，４－ジヒドロキシベンゾエートの結晶形に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、２１．９、２４．９、２５．９、２６．７、２７
．１、３０．４、及び３２．１±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピーク
を有するＸ線回折パターンを特徴とする、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレート
の結晶形Ａを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、１１．４、１５．２、１８
．４、１９．０、１９．４、１９．８、２１．９、２２．９、２４．９、２５．９、２６
．７、２７．１、２９．６、３０．４、３２．１±０．２°２θから選択される２θ値に
３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又はそれより多くのピークを有するＸ線回折パターンを特
徴とする、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａを提供する。いくつかの実施形態では、本発明
は、図４に示されるＸ線回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する、ＬＡＣ
Ｅトシレートの結晶形Ａを提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートの結
晶形Ａは、図７に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、７．７、２０．７、２１．４、２４．３、及び２
５．３７±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パタ
ーンを特徴とする、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートの結晶形Ｂを提供する
。いくつかの実施形態では、本発明は、７．７、２０．７、２１．４、２４．３、及び２
５．３７±０．２°２θから選択される２θ値に４つ又は５つのピークを有するＸ線回折
パターンを特徴とする、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂを提供する。いくつかの実施形態
では、本発明は、７．７、１１．５、１５．４、１８．５、１８．８、１９．２、２０．
７、２１．４、２３．０、２４．３、２５．４、２９．６、３０．９、３２．７から選択
される２θ値に３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又はそれより多くのピークを有するＸ線回
折パターンを特徴とする、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートの結晶形Ｂを提
供する。いくつかの実施形態では、本発明は、図８に示されるＸ線回折パターンと実質的
に同じＸ線回折パターンを有する、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂを提供する。いくつか
の実施形態では、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂは、図９に示されるものと実質的に同じ
ＦＴＩＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、４．３、１２．７、１８．４、１９．０、１９．
９、２０．６、２０．８、２１．３、２３．３、２４．２、２５．５、２７．６、３１．
４、３３．２、３５．０、３５．４±０．２°２θから選択される２θ値に３つ、４つ、
５つ、６つ、７つ又はそれより多くのピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、リ
ポ酸コリンエステルベシレートの結晶形を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥ
ベシレートは、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを
有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、４．９、１８．３、１９．５、２０．６、２２．
１、２４．０、２４．４、２７．４、２９．４、３０．２、３１．５、３１．９、３３．
６、３４．４、３６．２±０．２°２θから選択される２θ値に３つ、４つ、５つ、６つ
、７つ又はそれより多くのピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、ヨウ化リポ酸
コリンエステルの結晶形を提供する。いくつかの実施形態では、ヨウ化ＬＡＣＥは、図１
４に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、６．２、１０．８、１２．５、１４．５、１５．
５、１６．７、１７．４、１８．０、１８．６、１９．６、１９．９、２１．９、２４．
２、２５．１、２５．８、２６．８、２７．４、３１．７±０．２°２θから選択される
２θ値に３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又はそれより多くのピークを有するＸ線回折パタ
ーンを特徴とする、リポ酸コリンエステル３，４－ジヒドロキシベンゾエートの結晶形を
提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥ３，４－ジヒドロキシベンゾエートは、図
１３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。
固形のＬＡＣＥの作製方法
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＡＣＥトシレートの溶液に貧溶媒を添加して、
ＬＡＣＥを結晶形Ａとして結晶化することを含む、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａを調製
する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートの溶液は約２５℃で
ある。いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＡＣＥを結晶形Ａとして結晶化するために
、ＬＡＣＥトシレートの溶液に貧溶媒を添加することによって作製された、ＬＡＣＥトシ
レート結晶形Ａを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＡＣＥトシレートの溶液又は懸濁液を１０℃未
満に冷却して、ＬＡＣＥを結晶形Ｂとして結晶化することを含む、ＬＡＣＥトシレートの
結晶形Ｂを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ＬＡＣＥトシレ
ートの溶液又は懸濁液を４℃未満に冷却して、ＬＡＣＥトシレートを結晶形Ｂとして結晶
化することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＡＣＥトシレートの溶液又は
懸濁液を１０℃未満又は４℃未満に冷却することによって作製された、ＬＡＣＥトシレー
ト結晶形Ｂを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、塩化ＬＡＣＥを酸のアルカリ金属塩と反応させる
ことを含む、ＬＡＣＥ塩を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は
、塩化ＬＡＣＥを酸のアルカリ金属塩と反応させることによって作製されたＬＡＣＥ塩を
提供する。いくつかの実施形態では、アルカリ金属塩は、ナトリウム塩又はカリウム塩で
ある。いくつかの実施形態では、酸は、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又は
３，４－ジヒドロキシ安息香酸などの有機酸である。特定の実施形態では、本発明は、塩
化ＬＡＣＥをベンゼンスルホン酸ナトリウム（ベシレート）、トルエンスルホン酸ナトリ
ウム（トシレート）、又は３，４－ジヒドロキシ安息香酸ナトリウムと反応させて、それ
ぞれＬＡＣＥトシレート、ＬＡＣＥベシレート、又はＬＡＣＥ３，４－ジヒドロキシベン
ゾエートを提供することを含む、ＬＡＣＥトシレート、ＬＡＣＥベシレート、又はＬＡＣ
Ｅ３，４－ジヒドロキシベンゾエートを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態で
は、反応は、適切な溶媒中で実施される。特定の実施形態では、溶媒は、アセトン、アセ
トニトリル、エタノール、又はメタノールから選択される。特定の実施形態では、反応は
、０℃～約３０℃、より具体的には、略室温、又は約２０℃～約２５℃の温度で実施され
る。
特定の実施形態では、本発明は、適切な溶媒中で塩化ＬＡＣＥをトシレートナトリウム
と反応させることを含む、ＬＡＣＥトシレートを調製する方法を提供する。いくつかの実
施形態では、本発明は、適切な溶媒中で塩化ＬＡＣＥをトシレートナトリウムと反応させ
ることによって作製されたＬＡＣＥトシレートを提供する。特定の実施形態では、反応は
、無水アセトン、無水メタノール、又は無水アセトニトリルなどの無水溶媒中で実施され
る。特定の実施形態では、溶媒は無水アセトンであり、反応は２５℃で少なくとも２４時
間、又は少なくとも２、３、４、又は５日間維持される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートは、以下のスキームに示されるように調
製される。特定の実施形態では、本開示は、以下に示すプロセスによって作製されたＬＡ
ＣＥトシレートを提供する。
Figure 2022058376000015
いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートは、
リポ酸を活性化剤と反応させて活性化リポ酸中間体を生成するプロセス、及び
活性化リポ酸中間体をトシル酸コリンと反応させて、ＬＡＣＥトシレートを生成するプロ
セス
によって調製される。
いくつかの実施形態では、活性化リポ酸中間体は、コリントシレートとの反応の前に単
離される。他の実施形態では、活性化リポ酸中間体は、コリントシレートとの反応の前に
単離されない。
いくつかの実施形態では、リポ酸の活性化剤との反応は、適切な溶媒中で実施される。
特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランで
ある。いくつかの実施形態では、リポ酸と活性化剤との反応は、２５℃未満又は１０℃未
満の温度で実施される。特定の実施形態では、リポ酸と活性化剤との反応は、０℃未満の
温度で、又は約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、若しくは約１時間の期間にわた
って実施される。いくつかの実施形態では、リポ酸と活性化剤の比は、約１：０．８～約
１：１．３、又は約１：１．２である。特定の実施形態では、活性化剤は、Ｎ，Ｎ’－ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、エチル（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミドである。いくつかの実施
形態では、活性化剤は、カルボニルジイミダゾールである。いくつかの実施形態では、リ
ポ酸の活性化剤との反応は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、塩基は、
非求核性塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、例えば、ジメチルアミノピリジ
ン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ（４．３．０
）ノン－５－エン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン、又はＮ，Ｎ－ジイソプロピ
ルエチルアミンである。特定の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルア
ミンである。特定の実施形態では、リポ酸は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存
在下、２５℃未満の温度で約２～３時間、２－メチルテトラヒドロフラン中のカルボニル
ジイミダゾールと反応して、リポ酸イミダゾール中間体を生成する。特定の実施形態では
、リポ酸イミダゾール中間体は、任意選択により０℃未満に冷却しながら、貧溶媒の添加
によって反応物から沈殿する。特定の実施形態では、貧溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチル
エーテルである。特定の実施形態では、リポ酸イミダゾール中間体は、遠心分離又はろ過
などの適切な方法によって反応物から単離される。
いくつかの実施形態では、活性化リポ酸中間体は、適切な溶媒中、任意選択により塩基
の存在下で、コリントシレートと反応して、ＬＡＣＥトシレートを生成する。いくつかの
実施形態では、溶媒は、２－ブタノン、アセトン、アセトニトリル、２－メチルテトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である。いくつかの実施形態では
、活性化リポ酸中間体とコリントシレートとの反応は、２５℃未満、若しくは３０℃未満
の温度で、又は約１２時間、約１日間、約２日間、若しくは最大５日間にわたって実施さ
れる。いくつかの実施形態では、活性化リポ酸中間体とコリントシレートの比は、約１：
０．８～約１：１．３、又は約１：１である。特定の実施形態では、活性化リポ酸中間体
は、リポ酸イミダゾール中間体であり、コリントシレートとの反応のための溶媒は、アセ
トン、アセトニトリル、又はそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥ
トシレートは、貧溶媒の添加によって反応物から沈殿する。特定の実施形態では、貧溶媒
は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルである。特定の実施形態では、ＬＡＣＥトシレート
は、遠心分離又はろ過などの適切な方法によって反応物から単離される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートは、適切な溶媒中、活性炭でさらに処理
される。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥトシレートは、溶媒に溶解する。いくつかの
実施形態では、溶媒は、２－ブタノン、アセトン、アセトニトリル、水、又はそれらの混
合物である。特定の実施形態では、活性炭での処理中、温度は３０℃未満に維持される。
いくつかの実施形態では、活性炭による処理の時間は、最大５時間、約１～３時間、約１
時間、約２時間、約３時間、約４時間、又は約５時間である。いくつかの実施形態では、
活性炭は、ろ過又は遠心分離などの適切な方法によって混合物から分離される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＡＣＥトシレートを第１の溶媒に溶解し、第２
の溶媒を添加して溶液からＬＡＣＥトシレート形態Ｂを結晶化することにより、ＬＡＣＥ
トシレートの結晶形Ｂを調製する方法を提供する。任意選択により、ＬＡＣＥトシレート
、第１の溶媒、及び第２の溶媒の混合物は、１０℃未満、又は０℃未満の温度に冷却され
る。特定の実施形態では、第１の溶媒は、アセトニトリル、エタノール、水、又はそれら
の混合物である。特定の実施形態では、第２の溶媒は、アセトン、２－ブタノン、メチル
ｔｅｒｔ－ブチルケトン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である。特定の実施
形態では、第１の溶媒は、２－ブタノンと水の混合物であり、第２の溶媒は、２－ブタノ
ンである。他の特定の実施形態では、第１の溶媒はアセトニトリルであり、第２の溶媒は
アセトンである。
いくつかの実施形態では、本開示は、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％
未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、又
は約０．５％未満のＬＡＣＥの結合種を有するＬＡＣＥトシレートを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、
約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、
約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満の遺伝毒性不純
物を有するＬＡＣＥトシレートを提供する。特定の実施形態では、遺伝毒性不純物は、メ
チルトシレートである。
特定の実施形態では、本発明は、適切な溶媒中で塩化ＬＡＣＥをベシレートナトリウム
と反応させることを含む、ＬＡＣＥベシレートを調製する方法を提供する。特定の実施形
態では、反応は、無水アセトン、無水メタノール、又は無水アセトニトリルなどの無水溶
媒中で実施される。特定の実施形態では、溶媒は無水アセトニトリルであり、反応は２５
℃で最大２４時間維持される。
特定の実施形態では、本発明は、適切な溶媒中で塩化ＬＡＣＥを３，４－ジヒドロキシ
ベンゾエートナトリウムと反応させることを含む、ＬＡＣＥ３，４－ジヒドロキシベンゾ
エートを調製する方法を提供する。特定の実施形態では、反応は、無水アセトン、無水メ
タノール、又は無水アセトニトリルなどの無水溶媒中で実施される。特定の実施形態では
、溶媒は無水メタノールであり、反応は２５℃で少なくとも２４時間、又は少なくとも２
、３、４、又は５日間維持される。さらに特定の実施形態では、３，４－ジヒドロキシベ
ンゾエートナトリウムは、３，４－ジヒドロキシ安息香酸と、２－エチルヘキサン酸など
の有機酸のナトリウム塩との反応によってｉｎ ｓｉｔｕで生成される。
ＬＡＣＥ塩の医薬組成物
いくつかの実施形態では、リポ酸コリンエステル塩の医薬組成物が本明細書で提供され
る。特定の実施形態では、リポ酸コリンエステル塩は、リポ酸コリンエステルトシレート
、リポ酸コリンエステルベシレート、ヨウ化リポ酸コリンエステル又は塩化リポ酸コリン
エステルである。特定の実施形態では、リポ酸コリンエステルトシレートの医薬組成物が
本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物中のリポ酸エステル塩の濃度は、リポ酸コリンエ
ステルカチオンに基づき、約０．１％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ～約５％ｗ
／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、約１．１％ｗ／ｖ、約１．２％ｗ／ｖ、約１
．３％ｗ／ｖ、約１．４％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ
／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約
４．５％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ
／ｖ、若しくは約１０％ｗ／ｖである、塩の実際のパーセント量は、使用される塩の形態
に依存することが理解されよう。例えば、２．２％ｗ／ｖのリポ酸コリンエステルトシレ
ートは、１．３％ｗ／ｖのリポ酸コリンエステルに相当する。特に明記しない限り、本明
細書におけるパーセンテージは、重量／体積の単位、すなわち、％ｗ／ｖで表される。％
ｗ／ｖはｍｇ／ｍｌとして代替的に表すことができることが理解されよう。したがって、
１．３％ｗ／ｖは１３ｍｇ／ｍｌに相当する。特定の実施形態では、医薬組成物は、リポ
酸コリンエステルトシレートを約０．８％ｗ／ｖ、約２．１％ｗ／ｖ、約２．２％ｗ／ｖ
、約３．７％ｗ／ｖ、約４．８％ｗ／ｖ、又は約６．４％ｗ／ｖの濃度で含み、これは、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約１．４％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３．０
％ｗ／ｖ、及び約４．０％ｗ／ｖのリポ酸コリンエステルカチオンに相当する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリンを含む。いくつかの実施
形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン（ＨＰＢ
ＣＤ）である。特定の実施形態では、シクロデキストリンは、約１％ｗ／ｖ～約３０％ｗ
／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１５％
ｗ／ｖ、約１９％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ、若しくは約３０％ｗ／ｖの
量で存在する。特定の実施形態では、医薬組成物は、リポ酸コリンエステルの約１～約２
モル当量、又は約１～約１．５モル当量のＨＰＢＣＤを含む。特定の実施形態では、医薬
組成物は、約１．５％ｗ／ｖ、２．５％ｗ／ｖ、６．５％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、又は
約１９．６％ｗ／ｖのＨＰＢＣＤを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１
．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．５％
ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのＨＰＢＣＤを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、粘度調整剤を含む。いくつかの実施形態では
、粘度調整剤は、カーボポールゲル、セルロース剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、ポリカルボフィル、ポリビニルアルコール
、デキストラン、ゼラチン、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポロキサマー４０７
、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン又はそれらの混合物である。粘度調整
剤の適切な量は、０．１％ｗ／ｖ～２０％ｗ／ｖの範囲内、又は約０．１％ｗ／ｖ、約０
．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ
、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約１０％
ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、若しくは
約２０％ｗ／ｖであり得る。特定の実施形態では、粘度調整剤は、０．１％ｗ／ｖ～約１
％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖの量の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）又はヒドロキシエチルセルロース又はそれらの混合物であるセルロース剤である。特
定の実施形態では、粘度調整剤は、ＨＰＭＣである。他の実施形態では、粘度調整剤は、
約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／
ｖ、約８％ｗ／ｖ、又は約９％ｗ／ｖ、又は約１０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ、約１２％
ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１７％
ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約１９％ｗ／ｖ、又は約２０％ｗ／ｖの量のポリエチレングリ
コールである。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ３００又はＰＥ
Ｇ４００である。特定の実施形態では、粘度調整剤は、実質的に全てＨＰＭＣであるか、
又は実質的に全てＰＥＧ３００である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１ｃＰ、少なく
とも５ｃＰ、少なくとも１０ｃＰ、少なくとも２０ｃＰから最大で約２００ｃＰの粘度を
有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、緩衝剤を含む。適切な緩衝剤は、製剤に所望
のｐＨ（例えば、本明細書に記載）を達成することができる、当技術分野で公知のものの
いずれかであり得る。非限定的な例には、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩
基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性無水物）、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ
酸緩衝剤、及びＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液）が含まれる。緩衝剤の適切な量は、所望
のｐＨに基づいて容易に計算することができる。特定の実施形態では、緩衝剤は、酢酸緩
衝剤である。しかし、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、緩衝剤を含まない。いく
つかの実施形態では、水溶液又は最終医薬組成物のｐＨは、酸（例えば、塩酸）又は塩基
（例えば、水酸化ナトリウム）で、所望のｐＨ範囲（例えば、本明細書に記載されるもの
）に調整される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４～８のｐＨを有する。いくつかの実施形態
では、医薬組成物は、約４～約５、約４～約６、約４．２～約４．８、約４．３～約４．
７、又は約４．２５～約４．７５のｐＨを有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、
約４．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、水溶液又は最終医薬組成物のｐＨは
、酸（例えば、塩酸）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム）で、所望のｐＨ範囲（例え
ば、本明細書に記載されるもの）に調整される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、等張化剤を含む。適切な等張化剤は、当技術
分野で公知のもののいずれかであり得、イオン性又は非イオン性の等張化剤を含み得る。
イオン性等張化剤の非限定的な例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及び薬学的に許
容される他の塩、並びにそれらの混合物が含まれる。非イオン性等張化剤の非限定的な例
には、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、及びそれらの混合物が含まれる。特定の実施形態では、等張化剤は、最大
１５０ｍＭ、若しくは約５～約１５０ｍＭ、約５０～約１５０ｍＭ、約１００～約１５０
ｍＭ、若しくは約５０～約１００ｍＭの量で存在するイオン性等張化剤であるか、又は最
大１００ｍＭ、最大１５０ｍＭ、最大２００ｍＭ、最大２５０ｍＭ、若しくは最大３００
ｍＭの量で存在する非イオン性等張化剤である。いくつかの実施形態では、等張化剤は、
約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖ、又は約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．
３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／
ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、若しくは約１％ｗ／ｖの量の塩化ナトリウム
又は塩化カリウムである。当業者は、％ｗ／ｖでの濃度はｍＭでも表すことができること
を理解するであろう。特定の実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウムである。特定の
実施形態では、塩化ナトリウムは、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／
ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、又は約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、
約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ、約０．８
％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、若しくは約１％ｗ／ｖの量で存在する。特定の実施形態で
は、塩化ナトリウムは、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖの
量で存在する。特定の実施形態では、塩化ナトリウムは、約０．２５％ｗ／ｖ、約０．５
％ｗ／ｖ、又は約０．６％ｗ／ｖの量で存在する。特定の実施形態では、塩化ナトリウム
は、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２８％ｗ／ｖ、又は約０．５３％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、キログラムあたり約２００
～約４５０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の浸透圧を有する。特定の実施形態では、本
明細書に記載の医薬組成物は、等張性であるか、又は約２５０～約４２５ｍＯｓｍ／ｋｇ
、又は約２５０～約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２６０～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸
透圧を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、防腐剤を含む。適切な防腐剤は、当技術分野
で公知のもののいずれかであり得る。非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ
）、ソルビン酸、ホウ酸、セトリモニウム、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム（
ＥＤＴＡ）、ポリクアテルニウム－１（Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標））、ポリヘキサメ
チレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、安定化オキシクロロ錯体（ＰＵＲＩＴＥ（登録商標））
、ナトリウム過ホウ酸塩、ＳｏｆＺｉａ（登録商標）、又はそれらの組み合わせが含まれ
る。医薬組成物中の防腐剤の適切な量は、約０．００５％ｗ／ｖ～０．１％ｗ／ｖ、約０
．００５％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ、又
は約０．１％ｗ／ｖの量であり得る。いくつかの実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザル
コニウムである。いくつかの実施形態では、塩化ベンザルコニウムは、約０．００３％ｗ
／ｖ～約０．１％ｗ／ｖ、又は０．００３％ｗ／ｖ、０．０１％ｗ／ｖ、０．０２％ｗ／
ｖ、０．０５％ｗ／ｖ、０．１％ｗ／ｖの量である。いくつかの実施形態では、塩化ベン
ザルコニウムは、約０．０１％ｗ／ｖ又は０．０２％ｗ／ｖの量である。いくつかの実施
形態では、医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、又は約０．１％ｗ／ｖ
～約０．４％ｗ／ｖ、又は約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約
０．４％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖの量のホウ酸又はソルビン酸を含む。いくつかの
実施形態では、医薬組成物は、上記の量のホウ酸及び塩化ベンザルコニウムの混合物を含
む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｖの量のソルビン酸、又は
約０．３％ｗ／ｖの量のホウ酸を含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、防腐
剤は、眼科的に許容される量である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、防腐剤を
含まない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、界面活性剤を含み得る
。適切な界面活性剤は、イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤を含む、当技術分
野で公知のもののいずれかであり得る。非イオン性界面活性剤の非限定的な例には、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート８０［ポリ（オキシエチレン）
ソルビタンモノオレエート］、ポリソルベート６０［ポリ（オキシエチレン）ソルビタン
モノステアレート］、ポリソルベート４０［ポリ（オキシエチレン）ソルビタンモノパル
ミテート］、ポリ（オキシエチレン）ソルビタンモノラウレート、ポリ（オキシエチレン
）ソルビタントリオレエート、又はポリソルベート６５［ポリ（オキシエチレン）ソルビ
タントリステアレート］）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエ
チレン水素化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレ
ン水素化ヒマシ油５０、又はポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０）、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール（例えば、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキ
シプロピレン（３０）グリコール［プルロニック（登録商標）Ｆ６８１］、ポリオキシエ
チレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール［プルロニック（登録商標）Ｐ
１２３］、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール［プル
ロニック（登録商標）Ｐ８５］、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（
６７）グリコール［プルロニック（登録商標）Ｆ１２７１］、又はポリオキシエチレン（
２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール［プルロニック（登録商標）Ｌ－４４１
］）、ポリオキシル４０ステアレート、スクロース脂肪酸エステル、及びそれらの組み合
わせが含まれる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
医薬組成物中の界面活性剤の適切な量は、約０．０１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの範囲（例
えば、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、
約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、若しくは約５％ｗ／ｖ、又
はこれらの特定の数値に基づく任意の範囲）であり得る。いくつかの実施形態では、界面
活性剤はポリソルベート８０であり、ポリソルベート８０の量は、組成物の重量の０．０
５％～５％の範囲（例えば、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、
３％、４％、５％、又はこれらの特定の数値に基づく任意の範囲）である。いくつかの実
施形態では、ポリソルベート８０の量は、組成物の０．５重量％である。本明細書に記載
の実施形態のいずれかでは、界面活性剤は、眼科的に許容される量である。いくつかの実
施形態では、医薬組成物は、界面活性剤を含まない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗酸化剤を含有する。いくつかの実施形態で
は、抗酸化剤は、アスコルビン酸から構成される。別の実施形態では、抗酸化剤は、グル
タチオンを含む。適切な抗酸化剤は、当技術分野で公知のもののいずれかであり得る。非
限定的な例には、アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ステアレート、アルファチオグリ
セリン、エチレンジアミン四酢酸、エリソルビン酸、塩酸システイン、Ｎ－アセチルシス
テイン、Ｌ－カルニチン、クエン酸、酢酸トコフェロール、ジクロロイソシアヌレートカ
リウム、ジブチルヒドロキシトルエン、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メチルフェノール
、大豆レシチン、チオ硫酸ナトリウム、チオグリコレートナトリウム、チオリンゴ酸ナト
リウム、天然ビタミンＥ、トコフェロール、アスコルビルパスチミネート、ピロ亜硫酸ナ
トリウム、ブチルヒドロキシアニソール、１，３－ブチレングリコール、ペンタエリスチ
ルテトラキス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）］プロピオネ
ート、没食子酸プロピル、２－メルカプトベンズイミダゾール及び硫酸オキシキノリンが
含まれる。抗酸化剤の適切な量は、組成物の重量の約０．１％～約５％の範囲（例えば、
約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、若しくは約５％、又はこれ
らの特定の数値に基づく任意の範囲）であり得る。本明細書に記載の実施形態のいずれか
では、抗酸化剤は、眼科的に許容される量である。いくつかの実施形態では、医薬組成物
は、抗酸化剤を含まない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生化学的エネルギー源を含有する。適切な生
化学的に許容されるエネルギー源は、当技術分野で公知のもののいずれかであり得る。例
えば、生化学的に許容されるエネルギー源は、エネルギー代謝経路、特にグルコース代謝
経路の中間体として関与することによって還元を促進することができるもののいずれかで
あり得る。適切な生化学的に許容されるエネルギー源の非限定的な例には、アミノ酸又は
その誘導体（例えば、アラニン、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、２－オキ
ソグルタル酸、グルタミン酸、及びグルタミンなど）、糖又はその代謝物（例えば、グル
コース、グルコース－６－リン酸（Ｇ６Ｐ））、ピルビン酸（例えば、ピルビン酸エチル
）、ラクトース、乳酸、又はそれらの誘導体）、脂質（例えば、脂肪酸又はモノグリセリ
ド、ジグリセリド、トリグリセリド及びリン脂質などのその誘導体）、及びその他（例え
ば、ＮＡＤＨ）が含まれる。生化学的に許容されるエネルギー源の適切な量は、０．０１
％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖの範囲内（例えば、０．０５％ｗ／ｖ、０．１％ｗ／ｖ、０．２％
ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、３％ｗ／ｖ、４％ｗ／ｖ、又は５％
ｗ／ｖ）であり得る。いくつかの実施形態では、生化学的エネルギー源は、ピルビン酸エ
チルである。いくつかの実施形態では、生化学的エネルギー源は、アラニンである。いく
つかの実施形態では、ピルビン酸エチル又はアラニンの量は、０．０５％ｗ／ｖ～５％ｗ
／ｖ（例えば、０．０５％ｗ／ｖ、０．１％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、
１％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、３％ｗ／ｖ、４％ｗ／ｖ、又は５％ｗ／ｖ）の範囲内である。
いくつかの実施形態では、アラニンの量は、組成物の０．５重量％である。本明細書に記
載の実施形態のいずれかでは、本明細書に記載の医薬組成物は、生化学的エネルギー源を
含まない。
いくつかの実施形態では、
リポ酸コリンエステル塩、
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
任意選択により、等張化剤、
任意選択により、粘度調整剤、
任意選択により、緩衝剤、及び
任意選択により、防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は水性である。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テル塩、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大３００ｍＭの等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テル塩、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される
、最大３００ｍＭの等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のヨウ化リポ酸コリ
ンエステル、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルベシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）の塩化リポ酸コリン
エステル、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０．０１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、ホウ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択さ
れる、０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
ソルビン酸、ホウ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される、０％ｗ／ｖ～約０
．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、生化学的エネルギー源を含まない。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まず、生化学的エネルギー源を含まな
い。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍ
Ｍ～約１５０ｍＭの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピ
レングリコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭ
の等張化剤、
ポリエチレングリコール、セルロース剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される
、約０．０１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、及びＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩
溶液）からなる群から選択される、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まず、生化学的エネルギー源、例えば
、アラニンを含まない。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍ
Ｍ～約１５０ｍＭの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合物
からなる群から選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤、
ポリエチレングリコール、セルロース剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される
、約０．０１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤、
ここで、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まず、生化学的エネルギー源、例えば
、アラニンを含まない。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
リポ酸コリンエステルトシレートと等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキスト
リン、
塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、約０．２％ｗ／ｖ～約１％
ｗ／ｖの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合物からなる群
から選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの粘度調整
剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、生化学的エネルギー源、例えば、アラニンを含
まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
リポ酸コリンエステルトシレートと等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキスト
リン、
塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、約０．２％ｗ／ｖ～約１％
ｗ／ｖの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合物からなる群
から選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの粘度調整
剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、生化学的エネルギー源、例えば、アラニンを含
まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する欧州薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
リポ酸コリンエステルトシレートと略等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキス
トリン、
塩化ナトリウム、塩化カリウムからなる群から選択される、約０．２％ｗ／ｖ～約１％ｗ
／ｖの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合物からなる群か
ら選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの粘度調整
剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤、
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
リポ酸コリンエステルトシレートと略等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキス
トリン、
塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約１％
ｗ／ｖの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの粘度
調整剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．２％ｗ／ｖ、約６．３％ｗ／ｖ、約１１．
２％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シク
ロデキストリン、
塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約１％
ｗ／ｖの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの粘度
調整剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．
５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－
シクロデキストリン、
塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約１％
ｗ／ｖの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの粘度
調整剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
リポ酸コリンエステルと略等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒド
ロキシエチルセルロース、及び
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、約２５０ｍＯｓｍ～約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．２％ｗ／ｖ、約６．３％ｗ／ｖ、約１１．
２％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シク
ロデキストリン、
約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤、
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、約２５０ｍＯｓｍ～約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．
５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－
シクロデキストリン、
約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤
を含む、医薬組成物が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、約２５０ｍＯｓｍ～約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
無菌非経口複数回投与組成物に関する米国、欧州、又は日本の薬局方保存基準は、当業
者に公知であり、例えば、（非特許文献１）に記載されている。いくつかの実施形態では
、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する欧州（ＥＰ）薬局方の保存基準を
満たす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する
日本（ＪＰ）薬局方の保存基準を満たす。
いくつかの実施形態では、細菌チャレンジ生物とインキュベートした場合、本明細書に
記載の医薬組成物は、７日でチャレンジ生物の最初に計算された数から１．０ｌｏｇ以上
の減少、及び／又は１４日でチャレンジ生物の最初の数から３．０ｌｏｇ以上の減少、及
び／又は２８日でチャレンジ生物の１４日の数からの増加なしを達成する。いくつかの実
施形態では、酵母又はカビチャレンジ生物とインキュベートした場合、本明細書に記載の
医薬組成物は、７、１４、及び２８日で、チャレンジ生物の最初に計算された数からの増
加を達成しない。
追加又は代替の実施形態では、細菌チャレンジ生物とインキュベートした場合、本明細
書に記載の医薬組成物は、２４時間でチャレンジ生物の最初に計算された数から１ｌｏｇ
以上の減少、及び／又は７日でチャレンジ生物の最初の数から３ｌｏｇ以上の減少、及び
／又は２８日でチャレンジ生物の１４日の数からの増加なしを達成する。特定の実施形態
では、細菌チャレンジ生物とインキュベートした場合、本明細書に記載の医薬組成物は、
６時間でチャレンジ生物の最初に計算された数から２ｌｏｇ以上の減少、及び／又は２４
時間でチャレンジ生物の最初の数から３ｌｏｇ以上の減少、及び／又は２８日でチャレン
ジ生物の細菌数の回復なしを達成する。いくつかの実施形態では、酵母又はカビチャレン
ジ生物とインキュベートした場合、本明細書に記載の医薬組成物は、１４日でチャレンジ
生物の最初に計算された数から１ｌｏｇ以上の減少、及び／又は２８日でチャレンジ生物
の１４日の数からの増加なしを達成する。いくつかの実施形態では、酵母又はカビチャレ
ンジ生物とインキュベートした場合、本明細書に記載の医薬組成物は、７日でチャレンジ
生物の最初に計算された数から２ｌｏｇ以上の減少、及び／又は２８日でチャレンジ生物
の１４日の数からの増加なしを達成する。
追加又は代替の実施形態では、細菌チャレンジ生物とインキュベートした場合、本明細
書に記載の医薬組成物は、１４日で接種数の０．１％以下の減少、及び１４日後のレベル
と同じか又はそれより低い、２８日での細菌数を達成する。追加の又は代替の実施形態で
は、酵母又はカビチャレンジ生物とインキュベートした場合、本明細書に記載の医薬組成
物は、２８日で、１４日後のレベルと同じであるか、又はそれより少ない微生物数を達成
する。
本明細書に記載の微生物チャレンジ試験のいずれかにおいて、細菌チャレンジ生物は、
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、又はそれら
の組み合わせである。特定の実施形態では、酵母及びカビチャレンジ生物は、カンジダ・
アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ブラジリエンシ
ス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、又はそれらの組み合わせで
ある。本明細書に記載のいずれかの微生物チャレンジ試験において、チャレンジ生物は、
１０５～１０６コロニー形成単位／ｍｌの濃度でインキュベートされる。本明細書に記載
される場合、微生物数における「増加なし」は、以前に測定されたレベルよりも０．５ｌ
ｏｇ以下高いことを意味する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、２５℃で１０週間の保存後
、リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９
７％、又は少なくとも９８％を含有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医
薬組成物は、２５℃で１３週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも９
５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、又は少なくとも９８％を含有する。いくつ
かの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、２５℃で少なくとも１０週間（例え
ば、１０週間、３ヶ月、１３週間、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２
１ヶ月、及び２４ヶ月）の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも９５％、
少なくとも９６％、少なくとも９７％、又は少なくとも９８％を含有する。いくつかの実
施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、４０℃で１３週間の保存後、リポ酸コリン
エステルの初期量の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくと
も８７％、又は少なくとも８８％を含有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載
の医薬組成物は、４０℃で少なくとも１０週間（例えば、１０週間、３ヶ月、１３週間、
６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、及び２４ヶ月）の保存後、
リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６
％、少なくとも８７％、又は少なくとも８８％を含有する。
追加又は代替の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ウサギに投与した場合
、粘度調整剤を含まない医薬組成物の房水リポ酸濃度の少なくとも２倍、少なくとも２．
５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍少なくとも４倍、少なくとも５倍少なくとも
６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は少なくとも１０倍である
、最大房水リポ酸濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。特定の実施形態では、粘度調整剤は、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ウサギに投与した場合、粘
度調整剤を含まない医薬組成物の房水リポ酸濃度の少なくとも２倍、少なくとも２．５倍
、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍少なくとも４倍、少なくとも５倍少なくとも６倍
、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は少なくとも１０倍である、最
大角膜リポ酸濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。特定の実施形態では、粘度調整剤は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、眼への投与に適している。
例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、眼刺激を引き起こさないか、又は最小レベルの
眼刺激を引き起こす。特定の実施形態では、ＬＡＣＥに関するＨＰＬＣピーク面積で測定
した場合、本明細書に記載の医薬組成物は、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、
約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、又は約０．１％未満のＬＡＣＥの結
合種を含む。
ＬＡＣＥ塩製剤の作製方法
いくつかの実施形態では、
ある量のリポ酸コリンエステル塩及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン
を水に添加して、リポ酸コリンエステル及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキス
トリンの溶液を調製するプロセス、
任意選択により、等張化剤、粘度調整剤、緩衝剤、及び防腐剤を、リポ酸コリンエステル
及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの溶液に添加するプロセス、
酸又は塩基でｐＨを調整するプロセス、
任意選択により、水を添加してＬＡＣＥ塩の濃度を最終濃度に調整するプロセス、
任意選択により、溶液を滅菌して最終製剤を提供するプロセス
によって調製されたＬＡＣＥ塩の医薬組成物が本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥ塩は、ＬＡＣＥトシレートである。いくつかの実施
形態では、粘度調整剤、ＬＡＣＥ塩、及び／又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデ
キストリンは、ストック溶液として添加される。いくつかの実施形態では、リポ酸コリン
エステルとヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンとの混合の温度は、３０℃
よりも低いか、又は２０～２５℃である。いくつかの実施形態では、混合は、不活性ガス
（例えば、窒素）雰囲気中で実施される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、濃水酸化ナ
トリウム又は濃塩酸を使用して調整される。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌ろ
過によって滅菌される。さらなる実施形態では、ストック溶液及び／又はリポ酸コリンエ
ステル及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの溶液は、滅菌ろ過によっ
て滅菌される。特定の実施形態では、水は、注射用水である。
いくつかの実施形態では、最終的な医薬組成物は、眼科用ボトルに充填される。いくつ
かの実施形態では、眼科用ボトルは、１型医薬ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）
、ポリプロピレン（ＰＰ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリエチレンテレフタレ
ート（ＰＥＴ）、及びポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）からなる群から選択され
る。いくつかの実施形態では、眼科用ボトルは、ブロー・フィル・シールユニットである
。いくつかの実施形態では、眼科用ボトルは、複数回投与ユニットである。いくつかの実
施形態では、眼科用ボトルはさらに、ガス不透過性材料のパウチ中に包装される。さらな
る実施形態では、ガス不透過性材料は、箔である。さらなる実施形態では、パウチは、脱
酸素剤をさらに含む。
使用方法
リポ酸コリンエステル塩形態（例えば、本明細書に記載されるようなもの）は、酸化的
損傷に関連する疾患又は障害を処置又は予防するための方法において使用することができ
る。酸化的損傷に関連する疾患又は障害は公知である。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のＬＡＣＥ塩形態のいずれかの治
療有効量を対象の眼に投与することを含む、それを必要とする対象における眼疾患を処置
する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、眼疾患は、老眼、ドライアイ、白内障、黄斑変性症（加齢性
黄斑変性症を含む）、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、緑内障、又は眼炎症である。特
定の実施形態では、眼疾患は、老眼である。
いくつかの実施形態では、本発明は、アニオンを考慮せずＬＡＣＥカチオンを使用して
測定する場合、組成物の重量の約０．１％～１０％の濃度（例えば、０．１％、１．０％
、１．５％、３％、４％、５％、又は特定の数値の間の任意の範囲）のリポ酸コリンエス
テル塩を含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における眼疾患を
処置する方法を提供する。例えば、塩化ＬＡＣＥ１．５％ｗ／ｖは１．３％ＬＡＣＥに相
当する。特定の実施形態では、本発明は、アニオンを考慮せずＬＡＣＥカチオンを使用し
て測定する場合、組成物の重量の約０．１％～１０％の濃度（例えば、０．１％、１．０
％、１．５％、３％、４％、５％、又は特定の数値の間の任意の範囲）のリポ酸コリンエ
ステルトシレートを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象におけ
る眼疾患を処置する方法を提供する。特定の実施形態では、眼疾患は、老眼である。
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のＬＡＣＥトシレートを対象に投与するこ
とによって、対象における距離補正近見視力（ＤＣＮＶＡ）を少なくとも１文字、少なく
とも２文字、少なくとも３文字、少なくとも４文字、又は少なくとも５文字で改善する方
法を提供する。いくつかの実施形態では、対象の両眼ＤＣＮＶＡにおけるベースラインか
らの変化が評価される。いくつかの実施形態では、対象の単眼ＤＣＮＶＡにおけるベース
ラインからの変化が評価される。
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のＬＡＣＥトシレートを対象に投与するこ
とによって、水晶体の調節幅を、対象において少なくとも０．１ジオプトリー（Ｄ）（例
えば、０．１、０．２、０．５、１、１．２、１．５、１．８、２、２．５、３、又は５
ジオプトリー）増加させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、細胞を
有効量のＬＡＣＥトシレートと接触させることによって、細胞への酸化的損傷を処置する
方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のＬＡＣＥトシレートを対
象に投与することによって、それを必要とする対象の眼球水晶体におけるジスルフィド結
合を低減する方法を提供する。
投与量
いくつかの実施形態では、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇのリポ酸コリンエステルの１
日総用量を、塩形態、例えば、リポ酸コリンエステルトシレート、リポ酸コリンエステル
ベシレート、塩化リポ酸コリンエステル又はヨウ化リポ酸コリンエステルで、患者に投与
することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連する疾患又は障害を処置又は予防する
ための方法が本明細書で提供される。さらなる実施形態では、約０．１ｍｇ～約５ｍｇの
リポ酸コリンエステル、約０．２ｍｇ～約３ｍｇのリポ酸コリンエステル、約０．４ｍｇ
～約２．５ｍｇのリポ酸コリンエステルの１日総用量を、塩形態、例えば、リポ酸コリン
エステルトシレート、リポ酸コリンエステルベシレート、塩化リポ酸コリンエステル又は
ヨウ化リポ酸コリンエステルで、患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老
眼に関連する疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。さら
なる実施形態では、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．
９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．
６ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．８ｍｇ、又は約３．２ｍｇのリポ酸コリン
エステルの１日総用量を、塩形態、例えば、リポ酸コリンエステルトシレート、リポ酸コ
リンエステルベシレート、塩化リポ酸コリンエステル又はヨウ化リポ酸コリンエステルで
、患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連する疾患又は障害を処
置又は予防するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、リポ酸コ
リンエステル塩は、リポ酸コリンエステルトシレートである。特定の実施形態では、リポ
酸コリンエステルは、（Ｒ）－リポ酸コリンエステル塩を含む。さらなる実施形態では、
リポ酸コリンエステル塩は、実質的に全て（Ｒ）－リポ酸コリンエステルトシレートを含
む。特定の実施形態では、約０．２ｍｇ～約７ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は
約０．７ｍｇ～約３．５ｍｇ、又は約０．３ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．
０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約
２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４．５ｍｇ
、約５．０ｍｇ、約６．０ｍｇ、又は約６．７ｍｇのリポ酸コリンエステルトシレートの
１日総用量を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連する疾患又
は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。さらなる実施形態では、
リポ酸コリンエステル塩は、実質的に全て（Ｒ）－リポ酸コリンエステルトシレートを含
む。当業者は、１日総用量を１日あたりの総投与数で割って、用量あたりの量を算出する
ことを理解するであろう。
投与経路及び投与計画
特定の実施形態では、リポ酸コリンエステル塩は、患者の眼に投与される。さらなる実
施形態では、投与は、眼表面、例えば、角膜、結膜、結膜嚢、又は強角膜接合部、すなわ
ち、角膜縁への投与である。
いくつかの実施形態では、リポ酸コリンエステル塩、例えば、リポ酸コリンエステルト
シレート、リポ酸コリンエステルベシレート、塩化リポ酸コリンエステルベシレート又は
ヨウ化リポ酸コリンエステルは、１日１回、２回、３回、４回、又は５回に分けた用量で
対象に投与され得る。特定の実施形態では、ＬＡＣＥ塩は、１日１回、２回、又は３回投
与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥ塩は、１日２回投与される。特定の実施形
態では、ＬＡＣＥ塩は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日ごとに１回、対
象に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＬＡＣＥ塩は、最大約１２週間、又は約１
２週間を超えて、例えば、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少
なくとも９ヶ月、又は少なくとも１年にわたって投与され得る。
いくつかの実施形態では、休薬期間は、ＬＡＣＥ塩投与期間の後に続く。いくつかの実
施形態では、休薬期間は、少なくとも約２週間であり、例えば、約２週間、約３週間、約
１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１２ヶ月、
約１８ヶ月、又は約２４ヶ月を含む。
使用方法
いくつかの実施形態では、
リポ酸コリンエステル塩、
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
任意選択により、等張化剤、
任意選択により、粘度調整剤、
任意選択により、緩衝剤、
任意選択により、防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は水性である。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テル塩、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大３００ｍＭの等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テル塩、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される
、最大３００ｍＭの等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のヨウ化リポ酸コリ
ンエステル、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルベシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）の塩化リポ酸コリン
エステル、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、ホウ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択さ
れる、０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０．０１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、ホウ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択さ
れる、０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
ソルビン酸、ホウ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される、０％ｗ／ｖ～約０
．５％ｗ／ｖの防腐剤、
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、生化学的エネルギー源を含まない。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭのイオン性等張化剤又は最大３００ｍＭの非イオン性等張化剤、
０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤、
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まず、生化学的エネルギー源を含まな
い。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍ
Ｍ～約１５０ｍＭの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピ
レングリコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭ
の等張化剤、
ポリエチレングリコール、セルロース剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される
、約０．０１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、及びＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩
溶液）からなる群から選択される、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、並びに
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まず、生化学的エネルギー源を含まな
い。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍ
Ｍ～約１５０ｍＭの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合物
からなる群から選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤、
ポリエチレングリコール、セルロース剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される
、約０．０１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、並びに
０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まず、生化学的エネルギー源を含まな
い。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
リポ酸コリンエステルトシレートと等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキスト
リン、
塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、約０．２％ｗ／ｖ～約１％
ｗ／ｖの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合物からなる群
から選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの粘度調整
剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、生化学的エネルギー源を含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエス
テルトシレート、
リポ酸コリンエステルトシレートと略等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキス
トリン、
塩化ナトリウム、塩化カリウムからなる群から選択される、約０．２％ｗ／ｖ～約１％ｗ
／ｖの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合物からなる群か
ら選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの粘度調整
剤、
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤、並びに
ソルビン酸、ホウ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される、０％ｗ／ｖ～約０
．５％ｗ／ｖの防腐剤、
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
リポ酸コリンエステルトシレートと略等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキス
トリン、
塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約１％
ｗ／ｖの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの粘度
調整剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．２％ｗ／ｖ、約６．３％ｗ／ｖ、約１１．
２％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シク
ロデキストリン、
塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約１％
ｗ／ｖの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの粘度
調整剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．
５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－
シクロデキストリン、
塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約１％
ｗ／ｖの等張化剤、
セルロース剤からなる群から選択される、約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの粘度
調整剤、並びに
リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性
無水物）、酢酸緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約０．０１％ｗ
／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．２％ｗ／ｖ、約６．３％ｗ／ｖ、約１１．
２％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シク
ロデキストリン、
約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒド
ロキシエチルセルロース、及び
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、約２５０ｍＯｓｍ～約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
いくつかの実施形態では、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ
／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．
５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－
シクロデキストリン、
約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒド
ロキシエチルセルロース、及び
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤
を含む、医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷、例えば、老眼に関連す
る、疾患又は障害を処置又は予防するための方法が本明細書で提供され、
ここで、医薬組成物は、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
ここで、医薬組成物は、約２５０ｍＯｓｍ～約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有し、
ここで、医薬組成物は、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
ここで、医薬組成物は、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満
たす。
略語
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＭ＝１，２－ジクロロメタン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＭＥＫ＝メチルエチルケトン
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥＤＣ又はＥＤＣＩ＝１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｍ－ＣＰＢＡ＝ｍ－クロロ過安息香酸
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ｍｉｎ＝分
μｌ＝マイクロリットル
ｎｇ＝ナノグラム
μＭ＝マイクロモル濃度
ｎＭ＝ナノモル濃度
ｍＭ＝ミリモル濃度
Ｌ＝リットル
ｍｌ又はｍＬ＝ミリリットル
μＬ又はμｌ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ又はｒｔ＝室温
ｒｅｔ．ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉体回折
ＰＬＭ＝偏光顕微鏡
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＤＶＳ＝差動蒸気収着
ｍｐ＝融点
ＲＨ＝相対湿度
ＳＥＭ＝走査型電子顕微鏡
以下の実施例は、本発明の非限定的な実施形態を実証するために含まれている。
実施例１～３は、塩化ＬＡＣＥの結晶形の調製及び塩化ＬＡＣＥの周囲条件下での取り
扱いの困難さを示す。
実施例１．溶媒中の塩化ＬＡＣＥの平衡化
多数の極性及び非極性溶媒への塩化ＬＡＣＥの溶解度を試験するために、ＬＡＣＥ－Ｃ
ｌ（１００ｍｇ）を４ｍＬのガラスバイアルに量り取り、１ｍＬの溶媒を添加した。混合
物を７日間平衡化し、１日目、２日目、及び７日目に目視観察した。スラリーが発生した
場合、それをろ過し、透明な溶液を冷却又は蒸発させた。結果を以下の表１に示す。
Figure 2022058376000016
表１に示すように、塩化ＬＡＣＥはほとんどの極性溶媒に溶解し、多くの非極性溶媒に
は溶解しない。さらに、塩化ＬＡＣＥは、多くの溶媒中で粘着性のある固体を生成した。
実施例２．貧溶媒の添加による塩化ＬＡＣＥの結晶化
ＬＡＣＥ－Ｃｌの濃縮溶液は、室温で十分な量のＬＡＣＥ－Ｃｌを溶媒に溶解すること
によって調製した。これらの溶液に、曇った、層分離又は沈殿が生じるまで、選択された
貧溶媒の十分な量を添加した。これらの実験を以下の表２に要約する。
Figure 2022058376000017
表２に示すように、０％ＲＨのＡＣＮ／ＥｔＯＡｃ中でのみ塩化ＬＡＣＥ結晶固体が形
成された。
実施例３．水を用いた塩化ＬＡＣＥの結晶化
塩化ＬＡＣＥの任意の安定した結晶性水和物形態を分離できるかどうかを決定するため
に、有機溶媒中のＬＡＣＥに対して５当量の水を使用する結晶化実験を行った。塩化ＬＡ
ＣＥを５当量の水に溶解し、溶媒を塩化ＬＡＣＥ水溶液に添加した。これらの実験を以下
の表３に要約する。結果からわかるように、塩化ＬＡＣＥの固体形態は得られなかった。
Figure 2022058376000018
実施例４．陰イオン交換スクリーニング
塩化ＬＡＣＥを、陰イオンのナトリウム塩を使用して、いくつかの陰イオンと陰イオン
交換した。反応は、ＬＡＣＥ－Ｃｌ及び反応生成物の安定性のために、１００ｍｇスケー
ルで、様々な溶媒中及び暗所、室温で実行された。溶媒はエタノール、イソプロピルアル
コール水溶液、アセトン／エタノール、アセトニトリル水溶液であった。塩化ＬＡＣＥを
酢酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸水素ナトリウム、酒石酸水素ナトリ
ウム、フマル酸ナトリウム、フマル酸水素ナトリウム、クエン酸一ナトリウム、クエン酸
二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸水素ナトリウム、
リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸水素ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸
二水素ナトリウム（ＮａＨ ２ ＰＯ４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、及びアスコル
ビン酸ナトリウムと陰イオン交換した。試験した陰イオンの塩化ＬＡＣＥ及びナトリウム
塩の当量を、２４時間から７日間のスラリー化によって異なる溶媒中で平衡化した。スラ
リーを評価して、混合物が懸濁液を形成したかどうかを決定した。ＮａＣｌの形成は、反
応の完了を示した。懸濁液をろ過し、ＬＡＣＥ塩生成物を分離するために濃縮した。以下
の表４に示す結果は、どの実験も結晶塩形成に至らなかったことを示す。
Figure 2022058376000019
Figure 2022058376000020
上記の実験に加えて、塩化ＬＡＣＥ１００ｍｇを、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム
、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、トシレートナトリウムを用いて、エタノール、アセト
ン、アセトニトリルの以下の無水溶媒中で陰イオン交換を行った。反応は、残留塩化ナト
リウムの形成及びＸＲＰＤによる試薬の不在について監視した。表５に示す結果は、１週
間後、臭化ＬＡＣＥ及びＬＡＣＥトシレート塩のみが形成されたが、臭化ＬＡＣＥは吸湿
性であり、さらなる開発には不適切であることが判明したことを示している。
Figure 2022058376000021
塩化ＬＡＣＥのさらなるアニオン交換実験を、アセトン、メタノール及び水中の酒石酸
二ナトリウム、酒石酸水素ナトリウム、フマル酸ナトリウム、クエン酸一ナトリウム、ク
エン酸三ナトリウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸水素ナトリウム、アスコルビン酸ナ
トリウム及びトシレートナトリウムを用いて行った。結果は表６に示す。
Figure 2022058376000022
上記の塩に加えて、塩化ＬＡＣＥを芳香族カルボン酸塩ナイアシンナトリウム、安息香
酸ナトリウム、及び３，４－ジヒドロキシ安息香酸ナトリウムで処理して、ＬＡＣＥのＬ
ＡＣＥナイアシン、安息香酸塩、又は３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩を得た。塩のスク
リーニングは、２０～２５℃、窒素下、暗所、メタノール中で実施した。
これらの実験の結果は、ナイアシンナトリウムが塩化ＬＡＣＥの分解をもたらすことを
示した。安息香酸ナトリウム及び３，４－ジヒドロキシ安息香酸ナトリウムとの陰イオン
交換により油が生じたが、これは望む生成物ではなかった。さらに、３，４－ジヒドロキ
シ安息香酸ナトリウムとの反応により、吸湿性の３，４－ジヒドロ安息香酸ＬＡＣＥ、残
留３，４－ジヒドロキシ安息香酸ナトリウム、及びＮａＣｌの複雑な生成物混合物が生じ
た。
様々な塩スクリーニング実験に基づいて、ＬＡＣＥトシレート、ＬＡＣＥベシレート、
及びヨウ化ＬＡＣＥのみが結晶性材料として得られ、さらなる安定性試験のために選択さ
れた。
安定性試験に使用される方法、機器、及び基準の詳細は以下のとおりである。
Figure 2022058376000023
Figure 2022058376000024
当業者は、Ｘ線回折パターンが、採用された測定条件に依存する測定誤差で得られる可
能性があることを理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンの強度は、採用された測定
条件に依存して変動し得ることが一般的に知られている。さらに、相対強度は、実験条件
、サンプルテクスチャ、及び使用されたＸ線照射の波長によっても異なってよいことを理
解する必要がある。試料及び参照の間の２シータ回折角の一致は、同一の結晶形で０．２
°以内であり、そのような測定誤差の程度は、前述の回折角に関係して考慮されるべきで
ある。したがって、本発明の結晶形は、本明細書に開示される添付の図に示されるＸ線回
折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形に限定されないことを理解
されるべきである。添付の図に開示されているものと実質的に同一のＸ線回折パターンを
提供する任意の結晶形は、本発明の範囲内にある。Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を
確認する能力は、当業者の範囲内である。
実施例５．ベンゼンスルホン酸ＬＡＣＥ（ＬＡＣＥ－ＯＢ）の調製
Ｅａｓｙｍａｘワークステーションリアクター内の４１５３．０ｍｇ（ＭＷ３２７．９
３、１２．６６ｍｍｏｌ）のＬＡＣＥ－Ｃｌにベンゼンスルホン酸ナトリウム２３５０．
２ｍｇ（ＭＷ１８０．１６、純度９７％、１３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。固形物に５
０ｍＬのアセトニトリル（モレキュラーシーブで乾燥）を添加した。得られた混合物を２
５℃で２０時間撹拌して、懸濁液を得た。
懸濁液のアリコートをろ過した。ろ過ケークはＸＲＰＤによってチェックされた。完全
な陰イオン交換反応を示す塩化ナトリウムのみであることが確認された。反応混合物をろ
過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の固形物を得た。この混合物に
、上記の表５に記載のように得られた約１０ｍｇの種結晶を添加した。この溶液を濃い黄
色の粘度が高めの混合物になるまで蒸発させた。約５０ｍＬのアセトン（無水）をゆっく
りと混合物に添加し、混合物を濃縮し、このプロセスを２回繰り返して黄色の固形物を得
た。約５０ｍＬの無水アセトンを固形物に加えてスラリーを得て、それを４℃で３日間保
持した。混合物をろ過し、ろ過ケークを１０ｍＬの無水アセトンで洗浄した。固形物を真
空下、室温で一晩乾燥させた。ＬＡＣＥ－ベンゼンスルホネートが黄色の固形物３．６７
３ｇ（６４．５３％）として得られた。ＬＡＣＥベシレートのついてのＸ線回折ピークは
以下の表７に示す。
Figure 2022058376000025
実施例６．ＬＡＣＥ－トルエンスルホネート（ＬＡＣＥ－ＯＴ）の調製
ガラス瓶中の５００ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のＬＡＣＥ－Ｃｌに、３２９ｍｇのトル
エンスルホン酸ナトリウム（１．５２ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬの無水アセトンを添加した
。得られた混合物を２５℃で５日間撹拌し、遠心分離した。得られた固形物に１０ｍＬの
無水アセトニトリルを添加し、得られた混合物を２５℃で６時間撹拌した。懸濁液をろ過
し、ろ過ケークをＸＲＰＤでチェックして、それが塩化ナトリウムのみであることを示し
た。懸濁液をろ過し、濃縮物をロータリーエバポレーターでろ過した。
溶液に黄色の固形物が沈殿したとき、１０ｍＬのアセトンを添加し、得られた懸濁液を
アセトン中で、室温で１日間撹拌した。黄色の固形物をろ過し、固形物を室温の真空オー
ブンで一晩乾燥させた。形態Ａの約３００ｍｇのＬＡＣＥ－トルエンスルホネートが得ら
れた。
実施例７．飽和溶液からのＬＡＣＥトシレートの結晶化
残りの結晶が見えなくなるまで、約１００～３００ｍｇのＬＡＣＥトシレート（又は飽
和を確実にするための適切な量）を最小量の溶媒に溶解した。溶液を攪拌しながらゆっく
りと冷却するために周囲温度にさらした。
ＬＡＣＥトシレートの溶解度に応じて、８つの溶媒又は溶媒混合物を選択した。室温ま
で冷却後に懸濁液が得られなかった場合、又は懸濁液が軽すぎて分析に十分な材料を収集
できなかった場合、バイアルを５℃で少なくとも５日間、又は－２０℃で少なくとも７２
時間保存した。
得られた懸濁液をろ過し、残りの固形物をＸＲＰＤで調査した。
Figure 2022058376000026
表８に見られるように、アセトン、２－ブタノン、アセトン／アセトニトリル混合物、
及び２－ブタノン／アセトニトリル混合物からの結晶化は、ＬＡＣＥトシレートの結晶形
Ａをもたらした。
実施例８．貧溶媒の添加によるＬＡＣＥトシレートの沈殿
溶解度の研究に基づいて、ＬＡＣＥトシレートにつき４つの優れた溶媒が特定された。
ＬＡＣＥトシレートの結晶形を得ることができるかどうかを決定するために、２５℃のＬ
ＡＣＥトシレートの飽和に近い溶液を、過剰の貧溶媒に激しく攪拌しながら直接添加した
。即時の沈殿／結晶化がなかった場合、混合物を室温で最大２４時間撹拌し続けた。
得られた懸濁液をろ過し、残りの固形物をＸＲＰＤで調査した。ＸＲＰＤが出発物質と
異なる場合、固形物はＤＳＣ及びＴＧＡによってさらに分析された。
Figure 2022058376000027
表９に見られるように、２５℃での貧溶媒添加により、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａ
が得られた。
実施例９．４℃で２４日間の溶媒による平衡化
約５０ｍｇのＬＡＣＥトシレートを１．０ｍＬの溶媒（又は飽和溶液を確保する量）に
懸濁し、４℃で７日間及び２４日間振動させた。
得られた懸濁液をろ過し、残りの固形物をＸＲＰＤで調査した。ＸＲＰＤが出発物質と
異なる場合、固形物はＤＳＣ及びＴＧＡによってさらに分析された。表１０に見られるよ
うに、より低い温度で平衡化した後、第２の結晶形（形態Ｂ）を同定した。
Figure 2022058376000028
Figure 2022058376000029
可変温度ＸＲＰＤは、形態Ｂが１００℃で形態Ａに変換されることを示した。逆に、形
態Ａから形態Ｂへの変換は、固形状態においても－２０℃で３か月間の保存中に観察され
た。
低温での形成に加えて、ＬＡＣＥトシレートを１．０ｍｌの以下の溶媒に懸濁した後、
２５℃で７日間又は２１日間振動させた場合に、形態Ｂが形成されることが観察された。
結果は以下の表１１に示す。化合物が溶液から結晶化しないため、ＬＡＣＥトシレートの
溶解性の高い溶媒からの結果は示されていない。
Figure 2022058376000030
形態Ａ及び形態Ｂの特性の概要を表１２に示す。
Figure 2022058376000031
ＬＡＣＥトシレート形態ＡについてのＸ線回折ピークを表１３に示す。
Figure 2022058376000032
ＬＡＣＥトシレート形態ＢについてのＸ線回折ピークを表１４に示す。
Figure 2022058376000033
実施例１０．ＬＡＣＥトシレートの代替合成
代替の手順では、ＬＡＣＥトシレートを以下の合成スキームに示すように調製した。
Figure 2022058376000034
反応手順は以下のとおりである。
リポ酸イミダゾール中間体の調製：２０℃で６８．０ｇ（４１９．４ｍｍｏｌ）の１，
１’－カルボニルジイミダゾールを充填した２リットルの反応器に、２２５ｍＬの２－メ
チルテトラヒドロフランを添加し、得られた懸濁液を－１０℃に冷却し、２．３７ｇ（１
８．３２ｍｍｏｌ）のＨｕｎｉｇの塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）を添加
した。次に、３７５ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン中の７５．０ｇ（３６３．５ｍ
ｍｏｌ）（Ｒ）－リポ酸の溶液を６０分以内に連続的に添加し、滴下漏斗を追加の２－メ
チルテトラヒドロフランですすいだ。反応混合物を６０分間かけて０℃に加温し、３０分
間撹拌し、３０分間かけて２５℃に加温した。得られた懸濁液をＫ９００フィルタープレ
ートでろ過し、フィルターを２－メチルテトラヒドロフランで洗浄した。得られた透明な
黄色の溶液に、７５ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を添加し、溶液
を３０分間撹拌した。溶液を１２時間かけて－１５℃に冷却し、懸濁液を得て、それを－
１５℃で４．５時間撹拌した。生成物をろ過により収集し、ろ過ケークを－１５℃で、Ｔ
ＢＭＥで３回洗浄した。生成物を２５℃で、真空下で乾燥させ、黄色の結晶性物質として
リポ酸イミダゾール中間体９６．４ｇ（８５％）を得た。
コリントシレートの調製：５００ｍＬの反応器に５０ｇ（２６８．５ｍｍｏｌ）のメチ
ルトシレート及び１００ｍＬのアセトンを２５℃で充填し、５０．３ｇのアセトン中の２
５．１ｇ（２８１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルエタノールアミンの溶液を２５℃で
３時間かけて連続的に添加した。滴下漏斗を追加のアセトンですすいだ。反応混合物を２
５℃で２０時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣで監視した。メチルトシレートのレベルが
５００ｐｐｍより低い場合、得られた懸濁液を１５０分かけて０℃まで冷却し、その懸濁
液を０℃で６０分間撹拌した。生成物をろ過により収集し、１７５ｍＬのアセトンで２回
洗浄し、２５℃で真空乾燥して、７３．１ｇ（９９％）のコリントシレートを白色の結晶
性固形物として得た。
ＬＡＣＥトシレートの調製：５００ｍＬの反応器に、２５℃で６１．０ｇ（２２１．５
ｍｍｏｌ）のコリントシレート、７０．８ｇ（２２７．５ｍｍｏｌ）のリポ酸イミダゾー
ル中間体、３００ｍＬのアセトニトリル及び３００ｍＬのアセトンを充填した。Ｈｕｎｉ
ｇの塩基（２．８１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を２５℃で懸濁液に添加し、ＨＰＬＣにより
反応の進行を監視しながら、反応混合物を２５℃で２７時間撹拌した。反応完了後、６．
０ｇの活性炭を添加し、混合物を２５℃で３０分間攪拌した。懸濁液をＫ９００フィルタ
ープレートでろ過し、フィルターを１２０ｍＬのアセトン／アセトニトリル（１：１）で
洗浄した。得られた透明な溶液を３０℃に温め、１２００ｍＬのＴＭＢＥを１時間かけて
添加した。得られた懸濁液を３０℃で１時間撹拌し、続いて混合物を１２時間かけて－１
５℃に冷却した。得られた懸濁液を４時間かけて３０℃に温め、１２時間かけて再び－１
５℃に冷却し、－１５℃で１２時間維持した。生成物をろ過により収集し、－１５℃で３
００ｍＬのアセトンで３回洗浄した。生成物を２５℃で真空乾燥して、９０．７ｇ（８８
％）のＬＡＣＥトシレートを得た。
ＬＡＣＥトシレートの再結晶化：
２－ブタノン／水を使用した結晶化
活性炭処理：４５０．０ｇの２－ブタノン及び１８．０ｇの水の混合物を調製した。別
のガラス瓶に、５．０ｇの活性炭を少量の２－ブタノン／水混合物に懸濁した。５０．０
ｇの粗ＬＡＣＥトシレート含有の７５０ｍｌの反応器に、２－ブタノン／水混合物の残り
の画分（４４４．６ｇ）を、２０℃で撹拌しながら添加した。約１００分間撹拌した後、
黄色及びわずかに不透明な溶液が得られ、活性炭懸濁液とともに容器に充填され、こうし
て黒色の懸濁液が作成された。８０分間撹拌した後、この懸濁液をろ過し、ガラス瓶及び
ろ過ケークを追加の２－ブタノンですすいだ。
結晶化：透明で黄色の溶液を３５００ｍＬの反応器に移し、撹拌しながら３０℃まで加
熱し、２－ブタノン（１２２５．０ｇ）を１２０分間にわたって連続的に添加した。溶液
をさらに３０分間撹拌した後、４時間かけて－５℃に冷却を開始した。結晶化の開始は、
約１８．５℃で観察された。この懸濁液を－５℃で３０分間保持し、２時間かけて３０℃
まで加熱し、３０℃で３０分間保持し、１０時間かけて－１５℃まで冷却し、－１５℃で
３時間撹拌した。懸濁液をろ過し（孔径４～７μｍフィルター）、ろ過ケークを冷アセト
ン（－２０℃）で３回洗浄し、洗浄時間は１分未満とした。ろ過及び洗浄の間、フィルタ
ーは窒素気流下に保たれた。生成物を２５℃及び２ｍｂａｒの真空オーブンで１８．５時
間乾燥させた。乾燥後、４２．６５ｇのＬＡＣＥトシレートが回収された（８５％収率）
。ＬＡＣＥトシレートを、凝集物を分解するために、手ふるい（１ｍｍメッシュサイズ）
で、手動でふるいにかけ、やや凝集力が高いＬＡＣＥトシレートの流動性粉末を得た。
アセトニトリル／アセトンを使用した交互結晶化
活性炭処理：２５０ｍＬ ＦｌｅｘｙＬＡＢ反応器で、６．５ｇの粗ＬＡＣＥトシレー
ト及び０．６５ｇの活性炭を固体状態で撹拌しながら混合し、それに４３．４ｇのアセト
ニトリルを撹拌しながら添加した。得られた黒色懸濁液を３０℃にし、１４５分間撹拌し
た。懸濁液をろ過して、透明で黄色の溶液を得た。
結晶化：別の２５０ｍＬ ＦｌｅｘｙＬＡＢ反応器で、ろ過した溶液を撹拌しながら３
０℃にし、６０分間かけて連続投与によりアセトン（８３．７ｇ）を添加した。得られた
透明で黄色の溶液をさらに６０分間撹拌し、１０．５時間で０℃に冷却した。結晶化の開
始は、約１７．８℃で観察された。得られたわずかに黄色い懸濁液を０℃でさらに８時間
攪拌した。懸濁液をろ過（Ｓ＆Ｓフィルター、孔径４～７μｍフィルター）し、ろ過ケー
クを２回分の冷アセトン（０℃）で洗浄した。ろ過及び洗浄の間、フィルターは窒素気流
下に保たれた。生成物を２５℃及び２ｍｂａｒの真空オーブン内のガラスフィルターホル
ダー上で４５時間乾燥させた。乾燥後、部分的に凝集した４．２ｇのＬＡＣＥトシレート
をフィルターから回収し、すなわち、このプロセスステップでの収率は、６４％であった
。
上記の合成経路及び再結晶化手順には、以下の利点がある。
リポ酸イミダゾール中間体は安定しており、分離することができる。分離により、次のス
テップでＣＤＩとコリンが反応することにより形成される不純物の形成リスクが軽減され
る。
鏡像異性体の純度 本発明者らは、驚くべきことに、中間体の合成時にＳ異性体が枯渇
し、それによって所望の（Ｒ）異性体の濃度が増大することを観察した。その結果、最終
医薬有効成分中のＳ異性体の量は、２％未満である。
コリントシレートの調製中、１つの溶媒のみが使用され、反応はより濃縮された条件下
で実行される。この反応は、高温又は蒸留を使用せず、エネルギー消費量を低減し、環境
に優しい溶媒を使用する。最後に、反応スキームは最後のステップでメチルトシレートを
導入しないため、最終生成物中の遺伝毒性試薬のメチルトシレートの可能性が低くなる。
２－ブタノン／水を使用した結晶化では、温度を厳密に制御し、最高温度を３０℃に制
限することで、眼刺激を引き起こすことが知られている結合種の生成を良好に制御するこ
とができた。さらに、活性炭を使用すると、形成されるいかなる結合種が減少する。さら
に、これらの手段により、２５℃未満の温度で安定した形態である形態Ｂが形成される。
代替の再結晶化手順の間、結晶化中の追加の加熱／冷却サイクルは、懸濁液のろ過及び洗
浄に必要な時間を短縮する。このプロセス全体は、毒性の低い溶媒、すなわちＩＣＨガイ
ドラインによるクラス３に基づいている。
以下の例示的な分析方法を使用して、リポ酸コリンエステルトシレート及び（Ｒ）－リ
ポ酸コリンエステルトシレートの純度を定量化した。
リポ酸コリンエステルトシレート分析についての分析条件
ＬＡＣＥトシレートを、次のクロマトグラフィー条件下で分析する。
Figure 2022058376000035
リポ酸コリンエステルトシレート分析についての分析条件
ＬＡＣＥ塩、例えばＬＡＣＥトシレートの鏡像異性体純度は、ＬＡＣＥをリポ酸及びコ
リンに加水分解し、リポ酸の鏡像異性体純度を測定することによって測定される。ＬＡＣ
Ｅ塩の加水分解の例示的な方法は以下のとおりである。２５ｍｇのＬＡＣＥ塩（例えば、
ＬＡＣＥトシレート）を１２ｍＬのアセトニトリル及び１２ｍＬの水に溶解し、この溶液
に２５０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加する。この溶液を室温で３０（±５）分間保持する
。これは、ＬＡＣＥをリポ酸に加水分解するのに十分である。この溶液を２５０μＬの１
０％メタンスルホン酸で中和し、水で適切な量に希釈する。このリポ酸溶液を、現在、以
下の例示的なＨＰＬＣ法を使用して、鏡像異性体純度について分析する。
Figure 2022058376000036
図１６は、上記の方法によって調製されたリポ酸コリンエステルのＨＰＬＣクロマトグ
ラムを提供し、（リポ酸への加水分解後に測定されるように）（Ｓ）異性体の量が（Ｒ）
異性体の２％未満であったことを示す。
以下の参考文献が参照された。
（非特許文献２）
（非特許文献３）
（特許文献３）
（非特許文献４）
（非特許文献５）
実施例１１．ＬＡＣＥ－３，４－ＤＨＢｚ（塩／共結晶）の調製
１００ｍＬ反応器中の３０８ｍｇの３，４－ジヒドロキシ安息香酸及び３６５．２ｍｇ
の２－エチルヘキサノエートナトリウムに、５０ｍｌのメタノール（試薬グレード）を添
加した。得られたスラリーを２５℃で約２０時間撹拌した。２０ｍＬのメタノールに溶解
した６５８ｍｇのＬＡＣＥ－Ｃｌ含有溶液を、得られた混合物に２時間かけて滴下した。
完全に添加した後、ほぼ透明な溶液が観察された。得られた混合物を２５℃で２０時間撹
拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を透明な溶液として収集した。ろ液をロータリーエバ
ポレーターで、２５℃で真空下、１０ｍｂａｒで濃縮した。残留物に無水アセトン（５０
ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２０時間平衡化した。スラリーをろ過し、ケ
ークを５ｍＬの無水アセトンで洗浄した。ろ過ケークを２５℃で真空下６～８時間乾燥し
、８３５ｍｇのオフホワイトの固形物を得た。生成物のＨ－ＮＭＲ分析は、ＬＡＣＥ：３
，４－ジヒドロキシ安息香酸の化学量論は１：２及びＩＣ分析は、ＬＡＣＥ：Ｎａの比率
は１：２であることが示された。
注意：この反応で産生されたＮａＣｌは、このプロセス中で所望の生成物から除去され
なかった。本発明者らは、生成物が陰イオン交換生成物であり、共結晶又はＮａ－３，４
－ジヒドロキシ安息香酸及びＮａＣｌとの混合物であり得ると仮定する。
ＬＡＣＥ３，４ジヒロド安息香酸についてのＸ線回折ピークを表１５に示す。
Figure 2022058376000037
実施例１２．ヨウ化リポ酸コリンエステルの結晶形
ヨウ化リポ酸コリンエステルは、例えば、（特許文献４）に記載されている手順によっ
て調製してもよい。簡単に説明すると、（Ｒ）－リポ酸を、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）などの適切なカップリング剤の存在下で、任意選択により、ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミンで処
置して、（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）エチル－５－（１，２－ジチオラン－３－イル
）ペンタノエートを得る。（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）エチル－５－（１，２－ジチ
オラン－３－イル）ペンタノエートを、適切な溶媒中でヨウ化メチルとさらに反応させて
ヨウ化ＬＡＣＥを得、これを適切な溶媒から結晶化して結晶形を得てもよい。ヨウ化ＬＡ
ＣＥのＸ線回折パターンは以下のとおりである。
Figure 2022058376000038
実施例１３．選択したＬＡＣＥ塩の比較安定性試験
水溶液又は懸濁液での安定性：ＬＡＣＥ－Ｃｌ、ＬＡＣＥ－Ｉ及びＬＡＣＥ－ＯＢは、
酸性及び塩基性水溶液のｐＨ緩衝剤及び４０℃の水中で１週間の安定性が極めて悪い（１
０～９９％分解）ことを示す。ｐＨ４．７の緩衝剤では、約４％の分解が観察される。Ｌ
ＡＣＥ－ＯＴの安定性は、ＬＡＣＥ－ＯＢの安定性と類似である。
有機溶液又は懸濁液中での安定性：ＬＡＣＥ－Ｃｌ、ＬＡＣＥ－Ｉ、ＬＡＣＥ－ＯＢ、
及びＬＡＣＥ－ＯＴは、メタノール及びエタノール中で完全に分解し、他の溶媒（ＥｔＯ
ＡＣ、アセトン、ＩＰＡ及びＴＨＦ）で、４０℃で１週間重度の分解を示す。それらは、
同一の条件下（＜２％分解）で、アセトニトリル中の０．１％溶液及びヘプタン中の０．
１％懸濁液として安定している。
固体状態の安定性：ＬＡＣＥ－Ｃｌは、約７％の分解を示し、４０℃で１週間、及び４
０℃で、７５％ＲＨで１週間粘着性の塊になる。ＬＡＣＥ－Ｉ、ＬＡＣＥ－ＯＢ及びＬＡ
ＣＥ－ＯＴは、物理的形態に変化はなく４０℃で１週間安定である。ただし、４０℃で、
７５％ＲＨで１週間、ＬＡＣＥ－ＯＢ及びＬＡＣＥ－ＯＴは粘着性になり、ＬＡＣＥ－Ｉ
形態のみが同一で維持し、それらは全て４～７％の分解を示す。
光安定性：透明なバイアルでは、ＬＡＣＥ－Ｃｌ、ＬＡＣＥ－Ｉ、ＬＡＣＥ－ＯＢ、及
びＬＡＣＥ－ＯＴは全て、重度の劣化と色変化を示す。ＬＡＣＥ－Ｃｌは粘着性になる一
方で、ＬＡＣＥ－Ｉは変化しない。ＬＡＣＥ－ＯＢは結晶化度の低下を示す。ＬＡＣＥ－
ＯＴｓはいくつかの非結晶質含有量を示す。琥珀色のバイアルＬＡＣＥ－Ｉ、ＬＡＣＥ－
ＯＢ、及びＬＡＣＥ－ＯＴは、約５％分解して粘着性になるＬＡＣＥ－Ｃｌ以外は安定し
ている。物理的形態は、ＬＡＣＥ－Ｉ、ＬＡＣＥ－ＯＢ、及びＬＡＣＥ－ＯＴで同一であ
る。
賦形剤の互換性：ＬＡＣＥ－Ｃｌ、ＬＡＣＥ－Ｉ、及びＬＡＣＥ－ＯＢの５％溶液は、
４０℃で２週間、水性賦形剤中で約５％の分解を示す。ＬＡＣＥ塩は、次の各賦形剤に溶
解した：０．０１％塩化ベンザルコニウム、２０ｍＭ酢酸緩衝剤、２０ｍＭクエン酸緩衝
剤、１％Ｎａ－カルボキシメチルセルロース、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、及び０．０１％Ｎａ－エチレンジアミン四酢酸。４０℃で１週間の同一賦形剤互換性試
験において、ＬＡＣＥ－ＯＴの５％溶液は、約１～３％の分解を示す。全ての候補は、４
０℃で、２週間で１％アラニン及び１％ヒスチジン溶液中において重度の分解を示す。
２５℃で１週間の賦形剤互換性試験では、ＬＡＣＥ－Ｃｌは、ＨＰＭＣ及びＨＰβＣＤ
でそれぞれ約８％及び３．３５％の分解を示し、Ｎａ－ＣＭＣ、アラニン、及びヒスチジ
ンで２～３％の分解を示す。ＬＡＣＥ－Ｉ及びＬＡＣＥ－ＯＢは、同一の条件下で＜２％
の劣化を有する。４０℃で２週間のＬＡＣＥ－Ｃｌ、ＬＡＣＥ－Ｉ及びＬＡＣＥ－ＯＢは
より高い分解を示した一方で、ＨＰＭＣでは全ての候補が４～６％の分解を示したのを除
いて、ＬＡＣＥ－ＯＴは、４０℃で１週間の分解が＜２％であった。同一賦形剤を使用し
て４０℃／７５％ＲＨで２週間、ＬＡＣＥ－Ｃｌ、ＬＡＣＥ－Ｉ、及びＬＡＣＥ－ＯＢは
高い重度の分解を有する一方で、ＬＡＣＥ－ＯＴは４０℃で、１週間で高度に分解する。
実施例１４．化学的及び物理化学的特性
熱特性：ＬＡＣＥ－Ｃｌは、ＤＳＣで複数の熱現象（ｔｈｅｒｍａｌ ｅｖｅｎｔｓ）
を示す。第１の現象は、１７．８Ｊ／ｇのエンタルピーを有する７９．４℃、及び第２の
現象は、４３．７Ｊ／ｇのエンタルピーを有する１３１．７℃である。ＴＧＡによる塩化
ＬＡＣＥの重量減少は、６４．２℃で１．１％、１３１．７℃で１．１％、１９７．８℃
で２．０％を示す。
ＬＡＣＥ－Ｉは、１１２．４℃で単一融点、及び８２．３Ｊ／ｇの融解エンタルピーを
示す。ＴＧＡにより１５２．６℃で０．２％の重量減少を示す。
ＬＡＣＥ－ＯＢは、８０．３℃で単一融点、及び９０．６Ｊ／ｇの融解エンタルピーを
示す。ＴＧＡにより１３９．４℃で０．３％の重量減少を示す。
ＬＡＣＥ－ＯＴはＴオンセット１０７．０℃で単一融点、７５．９Ｊ／ｇの融解エンタ
ルピーを示す。ＴＧＡにより８８．３℃で０．１６％の重量減少を示す。
加熱／冷却／加熱サイクルのＤＳＣでは、４つの候補全てが冷却中に融解と再結晶を示
し、その後の第２の加熱サイクルで融解を示す。ＬＡＣＥ－Ｃｌは、ＤＳＣサイクル中に
形態変化を示す。
実施例１５．形態特性
吸湿性：ＬＡＣＥ－Ｃｌは、周囲条件で非常に吸湿性がある。５８％ＲＨで１日曝露さ
れると潮解性となる。ＤＶＳ測定では、塩化ＬＡＣＥは０％ＲＨから５０％ＲＨまで１８
．６％の水分を吸収する。ＤＶＳ等温線は不可逆的である。常温では非晶質であるが、Ｃ
ｒｙｏ－ＸＲＰＤによる０％ＲＨでは、結晶質である。
ＬＡＣＥ－Ｉは、５８％ＲＨで１日曝露及びＤＶＳによって非吸湿性である。ＤＶＳ後
も形態は変更されない。高い結晶質固体であるが、周囲条件に曝露することで色が変化す
る。
ＬＡＣＥ－ＯＢ塩の形態は結晶性が高いが吸湿性である。５８％ＲＨで１日暴露すると
潮解性を示すが、６時間までは非吸湿性である。ＤＶＳでは、５０％ＲＨから９０％ＲＨ
まで潮解性であるが、ＤＶＳサイクルの脱着段階における再結晶のために、ＤＶＳ試験後
に初期形態が回復した。
ＬＡＣＥ－ＯＴは、５８％ＲＨ、１日で、結晶性が高く、非吸湿性である。ＤＶＳでは
、６０％ＲＨまで２％未満の水分を吸収し、ＤＶＳ試験後も形態は変化しない。
結晶改質：ＬＡＣＥ－Ｃｌは、不溶性の溶媒で平衡化すると、潮解性の粘着性のある固
体になる。形態変化は、ＤＳＣ及び可変温度ＸＲＰＤ試験中に観察される。ＬＡＣＥ－Ｉ
及びＬＡＣＥ－ＯＢは、２４時間の溶媒中での平衡化時又はＤＳＣ分析中の多形挙動を示
さない。
塩の選択と多型試験の結果に基づいて、ＬＡＣＥ－Ｃｌは吸湿性であり、酸素、光及び
湿気に敏感であり、通常の条件下での取り扱いには適していないことがわかった。ＬＡＣ
Ｅ－Ｉは、固体状態の周囲条件で変色を示し、おそらく分解が遅い。ＬＡＣＥベシレート
及びＬＡＣＥトシレートはどちらも劣化することなく周囲条件で取り扱うことができる。
実施例１６．ＬＡＣＥトシレート医薬組成物の開発
ＬＡＣＥ塩は水中で自発的に重合し、結合種を形成することがわかった。ＬＡＣＥの結
合種は眼刺激物であることがわかった。結合種の形成は、ＬＡＣＥの濃度、製造プロセス
、温度及び時間を含む多くの因子に依存する。さらに、結合種の形成は不可逆的であるこ
とが見出された。したがって、結合種の形成は、ＡＰＩ合成及び製剤の調製の両方の間に
制御されなければならない。
どの賦形剤が結合種の形成を減少させるかを決定するために、いくつかの賦形剤が調査
された。様々な賦形剤を用いたＬＡＣＥトシレートの眼球耐性を試験するために、ウサギ
の急性眼球耐性試験を実施した。試験計画には、治療群ごとに３匹のオスのウサギを使用
した。ウサギの左眼には、約１時間間隔で各１滴６回、一滴につき約３０マイクロリット
ルを投与した。右眼は投与されず、対照として機能した。表１７のウサギの眼球耐性の結
果からわかるように、等モル量のヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンの含有に
より、結合種の形成が減少又は防止されることが判明した。
Figure 2022058376000039
上記に見られるように、ＨＰ－β－ＣＤの使用は、結合種の形成が防止し、刺激がまっ
たくないか、又は最小限の許容眼形成が得られた。
ウサギの急性耐性試験のデータに基づいて、プロトタイプのＬＡＣＥトシレート医薬組
成物を調製し、ウサギの眼球生物学的利用能試験で試験した。それらの組成を表１８に示
す。
Figure 2022058376000040
以下の特定の医薬組成物は、安定性、毒性、及び眼球生物学的利用能試験のために調製
された。
Figure 2022058376000041
実施例１７．リポ酸の眼球生物学的利用能に対する様々な賦形剤の効果
リポ酸の眼球生物学的利用能に対する様々な賦形剤の効果を試験するために、２．１％
ＬＡＣＥトシレート（１．３％ＬＡＣＥ）の様々な医薬組成物を調製し、ウサギで試験し
た。
試験は、次の手順を使用して実行された。投与期間中、用量製剤容器を湿った氷上に保
管し、用量投与の前に、個々の用量を数分間周囲温度に平衡化させた。動物は、両眼に単
回局所眼投与を受けた。局所用量は、固定ベース（３５μＬ／眼）で容積式ピペットを介
して右左の眼の角膜の中央上部に投与され、眼の表面全体に広げられた。投与後、自然に
目を閉じることとした。目を擦らないように各動物を約１分間拘束した。
各時間点（０．２５時間、０．５時間、１時間、及び２時間）で２匹の動物を犠牲にし
、両眼を除核し、左右両眼について適切な組織を収集した。組織サンプルの重量を測定し
た後、組織サンプルを液体窒素で急速冷凍し、その後約－８０℃で保管するまでドライア
イスで保管した。
角膜サンプルの調製について、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中の３％（ｗ／ｖ）牛乳を、３ｇの乾
燥牛乳を１００ｍＬの水で再構成することによって調製した。角膜サンプルと氷冷した３
％牛乳を、ＯｍｎｉＰｒｅｐ ２ｍＬを事前に充填したチューブ内で組織１ｇに対して９
ｍＬのミルクの比率（希釈係数＝１０）で組み合わせた。サンプルをＢｅａｄＲｕｐｔｏ
ｒで６ｍ／秒で１分間、３０秒間滞留させ４サイクルビーズミルで均質化した（チューブ
ホルダーをドライアイスで事前に冷却した）。
各サンプル（キャリブレーション標準、品質管理、ブランク、及び試験サンプル）の１
０μＬアリコートを、事前定義されたレイアウトに従って、９６ウェル抽出プレートに移
した。マトリックスブランク用のウェルを除く全てのウェルに、内部標準スパイク溶液（
アセトニトリル中の各１００ｎｇ／ｍＬのアナンダミド－ｄ４、アテノロール、カルバマ
ゼピン、クリシン、グラフェニン、デキサメタゾン、カルブタミド、及びグリブリド）の
８０μＬのアリコートを添加し、ウェルごとに８０μＬのアセトニトリルのアリコートを
添加した。プレートを覆い、ボルテックス混合した後、＞３０００ｒｐｍ（２１０３×ｇ
）、４℃で５分間遠心分離した。上清（７０μＬ）を清潔な９６ウェルプレートの対応す
るウェルに移し、窒素気流下、約４０℃で乾燥させるために蒸発させた。乾燥した残留物
を、水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸１００μＬで再構成した。プレートを覆い、ボルテッ
クス混合し、注入するまで約４℃で保存した。
リポ酸の機器条件：
カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ＳｕｐｅｒＣ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）
カラムオーブン：５０℃
溶媒Ａ：５：９５：０．１（ｖ：ｖ：ｖ）アセトニトリル：水：ギ酸
溶媒Ｂ：５０：５０：０．１（ｖ：ｖ：ｖ）メタノール：アセトニトリル：ギ酸
注入量：１５μＬ
流速：０．９ｍＬ／分
カラム流出液を、０．２０分～１．８０分の間にＭＳ源に転用した。
ＬＣ勾配は次のとおりであった。
Figure 2022058376000042
リポ酸コリンエステル機器条件：
カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ＳｕｐｅｒＣ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）
カラムオーブン：５０℃
溶媒Ａ：１００：０．１（ｖ：ｖ）水：ギ酸
溶媒Ｂ：１００：０．１（ｖ：ｖ）アセトニトリル：ギ酸
注入量：２μＬ
流速：０．９ｍＬ／分
カラム流出液を、０．２０分～１．２０分の間にＭＳ源に転用した。
ＬＣ溶媒勾配は次のとおりであった。
Figure 2022058376000043
眼組織におけるリポ酸レベルの結果を表２０に示す。
Figure 2022058376000044
Figure 2022058376000045
次に、より高いＬＡＣＥ濃度を有するＬＡＣＥトシレート医薬組成物を、上記の方法を
使用して、リポ酸のウサギの眼の生物学的利用能について評価した。結果は以下の表２１
に示す。
Figure 2022058376000046
表２１の結果に見られるように、ＨＰＭＣは低濃度では限定的な寄与しかなかったが、
高濃度のＬＡＣＥ－トシレート及び塩化ＬＡＣＥでは非線形的にリポ酸の眼の生物学的利
用能を増強した。
ＨＰＭＣの効果を評価するために、ＨＰＭＣを使用した場合及び使用しない場合の医薬
組成物を調製し、上記の方法を使用して、角膜及び房水中のＬＡＣＥ及びリポ酸の生物学
的利用能を比較した。結果（４回の測定の平均値として報告）を表２２に示す。
Figure 2022058376000047
上記の表２２に見られるように、ＨＰＭＣを含めると、試験した製剤のＬＡＣＥ高濃度
では、リポ酸とＬＡＣＥの生物学的利用能が非線形的に増加した。
実施例１８．ＬＡＣＥトシレート製剤の安定性試験
様々なＬＡＣＥトシレート医薬組成物を、温度及び期間の異なる条件下、及び加速試験
条件下で安定性について試験した。結果は、製剤中のＬＡＣＥの初期量のパーセンテージ
として以下の表２３に示す。比較のために、塩化ＬＡＣＥ製剤の安定性を提供する。以下
に見られるように、ＬＡＣＥトシレート医薬組成物は、加速安定性試験（４０℃で１３週
間）下での塩化ＬＡＣＥ製剤よりも安定であった。安定性は、ＨＰＭＣを有する及び有し
ない医薬組成物で維持された。
Figure 2022058376000048
Figure 2022058376000049
選択した製剤に関するさらなる安定性試験を以下の表２４に示す。
Figure 2022058376000050
表２３及び表２４に見られるように、ＬＡＣＥトシレート及びＨＰＢＣＤ含有の医薬組
成物は、周囲条件又は冷蔵条件での長期保存を可能にする加速安定性条件下で安定性を示
した。ＬＡＣＥトシレートの製造可能性及びＨＰＭＣを使用した生物学的利用能の増加と
組み合わせた安定性データにより、本発明者らは、ＨＰＭＣ及びＨＰＢＣＤを有するＬＡ
ＣＥトシレート医薬組成物が臨床試験に適していると結論付けた。
実施例１９．トシレート及び塩化ナトリウムによるＢＡＣの効果
本発明者らは、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）及び塩化ナトリウムを有するＬＡＣＥ
トシレート医薬組成物が、長さが約２００～４００ミクロンの小さな結晶性粒子を形成す
ることを観察した。製剤を室温まで温めた場合、結晶が再溶解した。表２５に見られるよ
うに、ＬＡＣＥトシレート、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ナトリウムを含有する医薬
組成物は、冷蔵時に結晶性粒子を形成した。
結晶性粒子の構造を決定するために、トシレートナトリウム、０．０２％ＢＡＣ、及び
０．５％ＮａＣｌを含むビヒクル製剤を調製した。この製剤はまた、冷蔵時に結晶性粒子
を形成した。ビヒクルであるナトリウムトシラート製剤からの結晶を重ねた薬物製剤中に
観察された結晶（図１５）のラマン分析は、これらの粒子がＢＡＣ及びトシレートを含有
しＬＡＣＥを含有しないことを確認した。
Figure 2022058376000051
実施例２０．保存及び非保存ＬＡＣＥトシレート製剤についての抗菌効果試験
上記のように、ＬＡＣＥトシレート、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ナトリウムを含
有する医薬組成物は、冷蔵時に結晶性粒子を形成した。対照的に、ＢＡＣを含有しない医
薬組成物は結晶性粒子を形成しなかった。したがって、本発明者らは、ＬＡＣＥトシレー
ト製剤中の他の防腐剤を調査した。ビグアニドは防腐剤として評価されたが、シクロデキ
ストリンに結合するため、有効であることを見いだせなかった。したがって、ホウ酸又は
ソルビン酸を含有、又は任意の防腐剤を含まない医薬組成物を、製剤の抗菌効果について
米国薬局方基準に基づいて試験を行った。
試験は、次の手順を使用して実行された：５種類の異なるチャレンジ生物（黄色ブドウ
球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、カンジダ
・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎ）、及びアスペルギルス・ブラジリエ
ンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））を各試験製剤について
評価し、１ｍｌあたり１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍｌ）の濃度になるように播種
した。微生物懸濁液をインキュベートし、７日目、１４日目、２１日目、及び２８日目に
サンプリングした。サンプリング時に、サンプルをトリプターゼソイブロス培地に１０倍
に希釈し、１００μｌを成長寒天プレートにプレーティングして生存物を計数した。生存
物数を、対数減少を決定するために使用した。米国薬局方基準に基づく複数回投与医薬組
成物についての防腐剤効果試験基準は以下のとおりである。
Figure 2022058376000052
非保存のＬＡＣＥトシレート医薬組成物の防腐剤効果試験の結果を表２６に示す。
Figure 2022058376000053
表２６に見られるように、ＬＡＣＥトシレート医薬組成物は、防腐剤又は防腐剤の補助
を使用せず、予期せずＵＳＰ保存要件を満たした。対照的に、非保存プラセボはＵＳＰの
保存要件を満たさなかった一方で、塩化ベンザルコニウムで保存されたプラセボはＵＳＰ
の要件を満たした。
実施例２１．ＬＡＣＥトシレート製剤の製造方法
上記のＬＡＣＥトシレート医薬組成物は、以下の一般的な手順を使用して調製された。
注射用水中のＨＰＭＣのストック溶液及び注射用水中の等モル量のヒドロキシプロピル－
ベータ－シクロデキストリンを有するＬＡＣＥトシレートのストック溶液を調製し、ろ過
により滅菌した。最終製剤に従って、適量のバルク溶液を混合し、追加成分（酢酸ナトリ
ウム）をストック溶液として添加し、濃水酸化ナトリウム又は濃塩酸を使用して最終的な
ｐＨを調整した。注射用水を最終容量に追加した。製剤は、適切な包装に充填され、最終
的に滅菌される。結合種の形成を防ぐために、製造中に以下の注意事項が観察された。
－ＬＡＣＥトシレートは、ストック溶液中に強く混合して急速に溶解する必要がある
－注射用水へのＬＡＣＥトシレートの添加は、ゆっくりと行わなければならず、各添加を
迅速に行い、次のアリコートを添加する前に完全に溶解する
－ＬＡＣＥトシレートは水に添加する必要があり、逆の順序ではない
本明細書で引用される全ての出版物及び特許文献は、そのような各出版物又は文書が参
照により本明細書に組み込まれることが具体的且つ個別に示されているごとく、参照によ
り本明細書に組み込まれる。本発明及びその実施形態は、詳細に説明されてきた。しかし
、本発明の範囲は、本明細書に記載されている任意のプロセス、製造、物質の組成、化合
物、手段、方法、及び／又はステップの特定の実施形態に限定されることを意図するもの
ではない。本発明の精神及び／又は本質的な特徴から逸脱することなく、開示された材料
に対して様々な改変、置換、及び変形を行うことができる。したがって、当業者は、本発
明から、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を示す、又は実質的に同じ結果を
達成する、後の改変、置換、及び／又は変形は、本発明のそのような関連する実施形態に
従って利用され得ることを容易に理解するであろう。したがって、以下の特許請求の範囲
は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／又
はステップに対する改変、置換、及び変形をその範囲内に包含することを意図している。
特許請求の範囲は、その趣旨で述べられていない限り、記載された順序又は要素に限定さ
れるものとして読まれるべきではない。添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、形
態及び詳細の様々な変更を行うことができることを理解されたい。

Claims (91)

  1. 構造：
    Figure 2022058376000054
    を有する、リポ酸コリンエステルトシレート。
  2. 構造：
    Figure 2022058376000055
    を有し、少なくとも９０％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエス
    テルトシレート。
  3. 構造：
    Figure 2022058376000056
    を有する、リポ酸コリンエステルベシレート。
  4. 構造：
    Figure 2022058376000057
    を有し、少なくとも９０％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエス
    テルベシレート。
  5. 構造：
    Figure 2022058376000058
    を有する、リポ酸コリンエステル３，４－ジヒドロキシベンゾエート。
  6. 構造：
    Figure 2022058376000059
    を有し、少なくとも９０％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエス
    テル３，４－ジヒドロキシベンゾエート。
  7. ２１．９、２４．９、２５．９、２６．７、２７．１、３０．４、及び３２．１±０．
    ２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とす
    る、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートの結晶形Ａ。
  8. １１．４、１５．２、１８．４、１９．０、１９．４、１９．８、２１．９、２２．９
    、２４．９、２５．９、２６．７、２７．１、２９．６、３０．４、３２．１±０．２°
    ２θから選択される２θ値に４つ、５つ、６つ、又は７つのピークを有するＸ線回折パタ
    ーンを特徴とする、請求項７に記載のＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａ。
  9. 図４に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する、ＬＡ
    ＣＥトシレートの結晶形Ａ。
  10. ７．７、２０．７、２１．４、２４．３、及び２５．３７±０．２°２θから選択され
    る２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、リポ酸コリンエス
    テル（ＬＡＣＥ）トシレートの結晶形Ｂ。
  11. ７．７、２０．７、２１．４、２４．３、及び２５．３７±０．２°２θから選択され
    る２θ値に４つ又は５つのピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１０に
    記載のＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂ。
  12. 図８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する、ＬＡ
    ＣＥトシレートの結晶形Ｂ。
  13. 組成物の重量に基づいて、少なくとも９０重量％の、請求項１０～１２のいずれか一項
    に記載の結晶形Ｂを含む、リポ酸コリントシレート組成物。
  14. ＬＡＣＥトシレートの溶液に貧溶媒を添加して、ＬＡＣＥトシレートを結晶形Ａとして
    結晶化することを含む、請求項７～９のいずれか一項に記載のＬＡＣＥトシレートの結晶
    形Ａを調製する方法。
  15. 前記ＬＡＣＥトシレートの溶液が約２５℃である、請求項１４に記載の方法。
  16. ＬＡＣＥトシレートの溶液に貧溶媒を添加して、ＬＡＣＥトシレートを結晶形Ａとして
    結晶化することによって作製され、任意選択により、前記ＬＡＣＥトシレートの溶液が約
    ２５℃である、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａ。
  17. ＬＡＣＥトシレートの溶液又は懸濁液を１０℃未満に冷却して、ＬＡＣＥトシレートを
    結晶形Ｂとして結晶化することを含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載のＬＡＣ
    Ｅトシレートの結晶形Ｂを調製する方法。
  18. ＬＡＣＥトシレートの溶液又は懸濁液を４℃未満に冷却して、ＬＡＣＥトシレートを結
    晶形Ｂとして結晶化することを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. ＬＡＣＥトシレートの溶液又は懸濁液を４℃未満に冷却することによって作製される、
    ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂ。
  20. ４．３、１２．７、１８．４、１９．０、１９．９、２０．６、２０．８、２１．３、
    ２３．３、２４．２、２５．５、２７．６、３１．４、３３．２、３５．０、３５．４±
    ０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを特徴
    とする、リポ酸コリンエステルベシレートの結晶形。
  21. ６．２、１０．８、１２．５、１４．５、１５．５、１６．７、１７．４、１８．０、
    １８．６、１９．６、１９．９、２１．９、２４．２、２５．１、２５．８、２６．８、
    ２７．４、３１．７±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ
    線回折パターンを特徴とする、リポ酸コリンエステル３，４－ジヒドロキシベンゾエート
    の結晶形。
  22. 塩化ＬＡＣＥを酸のアルカリ金属塩と反応させることを含む、リポ酸コリンエステル（
    ＬＡＣＥ）塩を調製する方法。
  23. 前記アルカリ金属塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項２２に記載の方法
    。
  24. 前記酸が、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及び３，４－ジヒドロキシ安息
    香酸からなる群から選択される有機酸である、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記反応が、適切な溶媒中で実施される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方
    法。
  26. 前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、エタノール、及びメタノールからなる群から
    選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記反応が、約０℃～約３０℃、又は略室温、又は約２３℃～約２５℃の温度で実施さ
    れる、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 無水アセトン、無水メタノール、及び無水アセトニトリルからなる群から選択される無
    水溶媒中で塩化ＬＡＣＥをトシレートナトリウムと反応させることを含む、リポ酸コリン
    エステル（ＬＡＣＥ）トシレートを調製する方法。
  29. 前記無水溶媒が、無水アセトンであり、前記反応が、２５℃で少なくとも２４時間、又
    は少なくとも２、３、４、又は５日間維持される、請求項２８に記載の方法。
  30. リポ酸を、任意選択により溶媒中で、任意選択により塩基の存在下で、活性化剤と反応
    させて活性化リポ酸中間体を生成すること、及び
    前記活性化リポ酸中間体を、任意選択により溶媒中で、任意選択により塩基の存在下で
    、コリントシレートと反応させてＬＡＣＥトシレートを生成すること
    を含む、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートを調製する方法。
  31. 以下の１つ以上を伴う：
    前記活性化剤が、カルボニルジイミダゾールである；
    リポ酸の前記活性化剤との反応が、溶媒中及び塩基の存在下で実施される；
    リポ酸の活性化剤との反応が、２５℃未満の温度で実施される；
    活性化リポ酸中間体の前記コリントシレートとの反応が、溶媒中及び塩基の存在下で実施
    される；並びに
    活性化リポ酸中間体のコリントシレートとの反応が、２５℃未満、又は３０℃未満の温度
    で実施される、請求項３０に記載の方法。
  32. リポ酸イミダゾール中間体が、貧溶媒の添加によって反応物から沈殿され、前記コリン
    トシレートとの反応の前にさらに単離される、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 以下の１つ以上を伴う：
    リポ酸の前記活性化剤との反応が、２－メチルテトラヒドロフラン中、及びＮ，Ｎ－ジイ
    ソプロピルエチルアミンの存在下で実施される；並びに
    活性化リポ酸中間体の前記コリントシレートとの反応が、アセトン、アセトニトリル、又
    はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチル
    アミンの存在下で実施される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記ＬＡＣＥトシレートを活性炭で処理することをさらに含み、任意選択により、前記
    ＬＡＣＥトシレートが前記溶媒に溶解される、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の
    方法。
  35. ＬＡＣＥトシレートを第１の溶媒に溶解すること、
    前記第１の溶媒中のＬＡＣＥトシレートの溶液に第２の溶媒を添加すること、
    ＬＡＣＥトシレート、第１の溶媒、及び第２の溶媒の混合物を１０℃未満の温度に冷却
    すること、
    ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂを結晶化すること
    を含む、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂを調製する方法。
  36. 前記第１の溶媒が、アセトニトリル、エタノール、水、又はそれらの混合物であり、前
    記第２の溶媒が、アセトン、２－ブタノン、メチルｔｅｒｔ－ブチルケトン、テトラヒド
    ロフラン、又はそれらの混合物である、請求項３５に記載の方法。
  37. 請求項２２～２７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、ＬＡＣＥ塩。
  38. 請求項２２～３６のいずれか一項に記載の方法によって調製される、ＬＡＣＥトシレー
    ト。
  39. 無水アセトン、無水メタノール、及び無水アセトニトリルからなる群から選択される溶
    媒中で塩化ＬＡＣＥをベシレートナトリウムと反応させることを含む、ＬＡＣＥベシレー
    トを調製する方法。
  40. 無水アセトン、無水メタノール、又は無水アセトニトリルからなる群から選択される溶
    媒中で塩化ＬＡＣＥを３，４－ジヒドロキシベンゾエートナトリウムと反応させることを
    含む、ＬＡＣＥ３，４－ジヒドロキシベンゾエートを調製する方法。
  41. 前記反応が、２５℃で少なくとも２４時間、又は少なくとも２、３、４、若しくは５日
    間実施される、請求項３９又は４０に記載の方法。
  42. 有効量の、請求項１～４のいずれか一項に記載のリポ酸コリンエステルトシレート又は
    リポ酸コリンエステルベシレート、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  43. 実質的に純粋な形態の前記リポ酸コリンエステルトシレートを含む、請求項４２に記載
    の医薬組成物。
  44. 前記リポ酸コリンエステルトシレートが、前記組成物中の全ＬＡＣＥ塩の少なくとも９
    ０％、少なくとも９２％、又は少なくとも９５％の量で存在する、請求項４３に記載の医
    薬組成物。
  45. 実質的に純粋な形態の前記リポ酸コリンエステルベシレートを含む、請求項４２に記載
    の医薬組成物。
  46. 前記リポ酸コリンエステルベシレートが、前記組成物中の全ＬＡＣＥ塩の少なくとも９
    ０％、少なくとも９２％、又は少なくとも９５％の量で存在する、請求項４５に記載の医
    薬組成物。
  47. 眼用に製剤化された、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  48. リポ酸コリンエステルが溶液中にある、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の医薬
    組成物。
  49. 老眼の処置における使用のための、請求項４２～４８のいずれか一項に記載の医薬組成
    物。
  50. リポ酸コリンエステル塩、
    ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
    任意選択により、等張化剤、
    任意選択により、粘度調整剤、
    任意選択により、緩衝剤、及び
    任意選択により、防腐剤
    を含む、医薬組成物。
  51. 約０．５％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエ
    ステル塩、
    約１．５％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
    最大３００ｍＭの等張化剤、
    ０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
    ０％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
    ０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
    を含む、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 前記リポ酸コリンエステル塩が、リポ酸コリンエステルトシレート、ヨウ化リポ酸コリ
    ンエステル、リポ酸コリンエステルベシレート又は塩化リポ酸コリンエステルである、請
    求項５０又は５１に記載の医薬組成物。
  53. 前記リポ酸コリンエステル塩が、リポ酸コリンエステルトシレートである、請求項５０
    ～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. 約０．０１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤を含む、請求項５０～５３のいずれ
    か一項に記載の医薬組成物。
  55. 前記粘度調整剤が、ポリエチレングリコール、セルロース剤、及びそれらの混合物から
    なる群から選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 前記粘度調整剤が、セルロース剤からなる群から選択され、約０．０１％ｗ／ｖ～約１
    ％ｗ／ｖの量で存在する、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. 前記粘度調整剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むか、又は実質的に全て
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項５６に記載の医薬組成物。
  58. イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤、及びそれらの混合物からなる群から選択され
    る、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤
    を含む、請求項５０～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  59. 塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１
    ｍＭ～約１５０ｍＭの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合
    物からなる群から選択される、約１ｍＭ～約３００ｍＭの等張化剤を含む、請求項５８に
    記載の医薬組成物。
  60. 前記等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グ
    リセリン、プロピレングリコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項
    ５８に記載の医薬組成物。
  61. 前記等張化剤が、塩化ナトリウムを含むか、実質的に全て塩化ナトリウムである、請求
    項６０に記載の医薬組成物。
  62. 約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの緩衝剤を含む、請求項５０～６１のいずれか一項
    に記載の医薬組成物。
  63. 前記緩衝剤が、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナ
    トリウム二塩基性無水物）、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、及びＨＢＳＳ
    （ハンクス平衡塩溶液）からなる群から選択される、請求項６１に記載の医薬組成物。
  64. 前記緩衝剤が、酢酸緩衝剤を含むか、実質的に全て酢酸緩衝剤である、請求項６３に記
    載の医薬組成物。
  65. 塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、ホウ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択
    される、０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの防腐剤を含む、請求項５０～６４のいずれか一
    項に記載の医薬組成物。
  66. 約４．３～約４．７のｐＨを有する、請求項５０～６５のいずれか一項に記載の医薬組
    成物。
  67. 前記医薬組成物が、生化学的エネルギー源を含まない、請求項５０～６５のいずれか一
    項に記載の医薬組成物。
  68. 前記医薬組成物が、塩化ベンザルコニウムを含まない、請求項５０～６７のいずれか一
    項に記載の医薬組成物。
  69. 前記医薬組成物が、防腐剤を含まず、前記医薬組成物が、無菌非経口複数回投与組成物
    に関する米国薬局方の保存基準を満たす、請求項５０～６８のいずれか一項に記載の医薬
    組成物。
  70. 前記リポ酸コリンエステル塩と略等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキスト
    リン、又は約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．２％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ
    、約６．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．２％ｗ／ｖ、約１１．５％ｗ／ｖ、約
    １５．０％ｗ／ｖ、若しくは約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキ
    ストリンを含む、請求項５０～６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  71. 約２５０ｍＯｓｍ～約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有する、請求項５０～７０のいずれか
    一項に記載の医薬組成物。
  72. 約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％
    ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
    前記リポ酸コリンエステルと略等モル量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン
    、
    約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
    約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
    約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤、
    を含む、医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、約４．３～約４．７のｐＨを有し、
    前記医薬組成物が、約２５０ｍＯｓｍ～約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有し、
    前記医薬組成物が、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
    前記医薬組成物が、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満たす
    、
    医薬組成物。
  73. 約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．２％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．
    ３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．２％ｗ／ｖ、約１１．５％ｗ／ｖ、約１５．０
    ％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含
    む、請求項７２に記載の医薬組成物。
  74. 前記医薬組成物が、無菌水溶液である、請求項５０～７３のいずれか一項に記載の医薬
    組成物。
  75. 前記リポ酸コリンエステル塩が、実質的に全て（Ｒ）－リポ酸コリンエステル塩である
    、請求項５０～７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  76. ある量のリポ酸コリンエステル塩及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリ
    ンを水に添加して、リポ酸コリンエステル及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキ
    ストリンの溶液を調製するプロセス、
    任意選択により、等張化剤、粘度調整剤、緩衝剤、及び防腐剤を、リポ酸コリンエステ
    ル及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの前記溶液に添加するプロセス
    、
    酸又は塩基でｐＨを調整するプロセス、
    任意選択により、水を添加してＬＡＣＥ塩の濃度を最終濃度に調整するプロセス、並び
    に
    任意選択により、前記溶液を滅菌して医薬組成物を提供するプロセス
    を含む、請求項５０～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法。
  77. 請求項７６に記載のプロセスによって調製された、医薬組成物。
  78. 請求項５０～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に眼投与することを含む、
    酸化的損傷に関連する、疾患又は障害を処置又は予防するための方法。
  79. 約０．１ｍｇ～約５ｍｇのリポ酸コリンエステル、約０．２ｍｇ～約３ｍｇのリポ酸コ
    リンエステル、約０．４ｍｇ～約２．５ｍｇのリポ酸コリンエステル、又は約０．２ｍｇ
    、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ
    、約１．２ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．４
    ｍｇ、約２．８ｍｇ、若しくは約３．２ｍｇのリポ酸コリンエステルの１日総用量で、リ
    ポ酸コリンエステル塩を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷に関連する疾患又は障
    害を処置又は予防するための方法であって、
    前記リポ酸コリンエステルが、リポ酸コリンエステルトシレート、リポ酸コリンエステル
    ベシレート、塩化リポ酸コリンエステル又はヨウ化リポ酸コリンエステルからなる群から
    選択される塩形態である、方法。
  80. 前記リポ酸コリンエステルが、請求項５０～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物の
    形態で前記患者に投与される、請求項７９に記載の方法。
  81. 約０．２ｍｇ～約７ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約０．７ｍｇ～約３．５
    ｍｇ、又は約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、
    約１．７ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍ
    ｇ、約３．０ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約６．
    ０ｍｇ、又は約６．７ｍｇのリポ酸コリンエステルトシレートの１日総用量を前記患者に
    眼投与することを含む、請求項７８に記載の方法。
  82. 有効量の、請求項５０～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に眼投与する
    ことを含む、それを必要とする前記対象における距離補正近見視力（ＤＣＮＶＡ）を改善
    する方法。
  83. 前記ＤＣＮＶＡが、少なくとも１文字、少なくとも２文字、少なくとも３文字、少なく
    とも４文字、又は少なくとも５文字で改善される、請求項８２に記載の方法。
  84. 有効量の、請求項５０～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に眼投与する
    ことを含む、それを必要とする前記対象における水晶体の調節幅を少なくとも０．１ジオ
    プトリー（Ｄ）増加させる方法。
  85. 前記水晶体の前記調節幅が、少なくとも０．２、０．５、１、１．２、１．５、１．８
    、２、２．５、３、又は５ジオプトリー増加する、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記対象が、酸化的損傷に関連する疾患又は障害に罹患している、請求項８２～８５の
    いずれか一項に記載の方法。
  87. 酸化的損傷に関連する前記疾患又は障害が、老眼又は白内障である、請求項７８～８１
    又は８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 以下の条件の１つ以上を満たす：
    前記医薬組成物は、２５℃で１０週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なく
    とも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、若しくは少なくとも９８％を含む；
    前記医薬組成物は、２５℃で１３週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なく
    とも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、若しくは少なくとも９８％を含む；
    又は
    前記医薬組成物は、４０℃で１３週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なく
    とも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、若しくは少なく
    とも８８％を含む、請求項５０～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  89. ウサギに投与した場合、粘度調整剤を含まない医薬組成物の房水リポ酸濃度の少なくと
    も２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、
    少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、
    又は少なくとも１０倍である、最大房水リポ酸濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、請求項５３
    ～５４、５８～７１、７４、及び７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  90. ウサギに投与した場合、粘度調整剤を含む医薬組成物の房水リポ酸濃度の少なくとも２
    倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少な
    くとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は
    少なくとも１０倍である、最大角膜リポ酸濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、請求項５０～７
    ５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  91. ＬＡＣＥに関するＨＰＬＣピーク面積で測定した場合、約２％未満、約１％未満、約０
    ．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、又は約０．１％未満の
    ＬＡＣＥの結合種を含む、請求項５０～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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