JP2021534239A - Rsvの改善された受動的および能動的ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
[1]本出願は、2018年8月8日に出願された米国特許仮出願第62/716,184号明細書の優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に組み込む。
配列表の参照による組み込み
[3]本出願は、電子形式の配列表とともに出願される。配列表は、388512013840SeqList.txtという表題のファイルとして提供され、2019年8月8日に作成され、サイズ32キロバイトである。配列表の電子形式の情報は、その全体を参照により組み込む。
[15]現在までの結果は有望であるが、RSV Gタンパク質ワクチンは承認されていない。このウイルスの場合、他の多くのウイルスと異なり、反復性感染が一般的であり、多くの例において重症度の増大を伴う。さらなる改善が有用である免疫原の品質を定義する基準には:応答の継続期間;多様なヒト集団にわたる応答の均一性(力価および親和性);広域スペクトル(全ての循環株に対して活性がある);安全性(特に、CX3Cケモカイン受容体に対して有害な薬理活性がない);および安定性(特に効果的な冷却供給連鎖がない国における使用に重要である)がある。ワクチン接種によるウイルス疾患の防止は、アジュバントと呼ばれる追加成分と組み合わせた無傷のウイルス粒子、無力化されたウイルス粒子、またはウイルス粒子のいくつかの部分のいずれかの皮下または筋肉内注射を通常含む。アジュバントは、ワクチンの有効性、安定性および保存性を増強させる目的でワクチンに添加される。抗体は、静脈内、筋肉内、または吸入によって投与されてもよい。
定義
[26]別段の規定がない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。多くの試薬を構築する詳細な方法は、本明細書の以下の実施例1において提供される。
[29]本明細書では、「結合部分」は、抗体および下記のような選択的な非免疫グロブリン結合部分を含む。「抗体」は、従来の抗体の免疫反応性断片ならびにFab、F(ab’)2、Fv断片、重鎖および軽鎖の可変領域が定常領域の一部または全部を含まずに直接結合されている一本鎖抗体など免疫特異性をなお保持する抗体の様々な断片化形態を含む。軽鎖は、特異性を破壊することなしにしばしば交換可能なので、抗体の特異性を決定する重鎖可変領域で構成される抗体は、異種の軽鎖可変領域と組み合わせられてもよい。例えば、異なる種から得られる定常および可変領域を持つキメラ抗体も含まれる。分子のFc部分を突然変異させてFc受容体に対する結合を増強または減少させた抗体も含まれる[Kontermann,R.E.、BioDrugs(2009年)23(2):93〜109頁]。
組換え態様
[34]抗体またはその抗原結合断片を含む本発明のあらゆるタンパク質もしくはペプチドは、公知の技術を使用して組換えにより産生され得る。本発明は、それらをコードしているヌクレオチド配列を含む核酸分子、およびこれらのヌクレオチド配列を含むベクターまたは発現系、これらヌクレオチド配列を発現させるための発現系またはベクターを含有する細胞、ならびにこれら細胞を培養することによってペプチドを産生し、産生された結合部分を回収する方法も含む。原核生物、酵母、哺乳動物細胞、昆虫細胞および植物細胞を含めて、組換え方法で一般に使用されるあらゆる型の細胞が利用され得る。関連するペプチドをコードする1つまたは複数の組換え分子で形質転換されたヒト細胞(例えば、筋細胞またはリンパ球)も含まれる。
CX3Cケモカインモチーフに基づく活性
[35]可変的な全体のRSV G(298残基)は、高度に保存されておりグリコシル化がないおよそ40アミノ酸の中央保存ドメイン(CCD)を含有するが;タンパク質のこの部分は、ウイルス感染とウイルス病原性の両方において鍵となる役割を果たすことが示されてきた。特に、RSV G CCDは、ヒトケモカイン受容体CX3CR1への結合を容易にしてヒト気道上皮細胞におけるRSV感染を促進するCX3Cケモカインのモチーフを含有し、CX3CR1+免疫細胞の輸送に影響を及ぼし、その結果気道うっ血をもたらすシグナル伝達をモジュレートする[Tripp,R.A.ら、J Virol(2018年)92:e01302〜17頁]。
免疫原
[38]Gタンパク質免疫原の最適化には3つの設計目標がある。
mAb投薬の延長
[46]なお、本発明の別の態様は、RSV Gタンパク質に対して作られた抗体を修飾して対象内での効果的な存続期間の期間の延長を実現する、または存続期間がアルブミンへのコンジュゲーションによって延長される、または抗体もしくは抗原結合部分が対象の細胞内で発現される受動的ワクチンを提供することである。
吸入製剤
[53]RSV用として唯一承認されている抗ウイルス薬、リバビリンは、その毒性および弱い有効性のためまれにしか使用されない[Simoes,E.A.F.ら、Infect Dis Ther.(2018年)7(1):87〜120頁]。したがって、乳児および高齢者の両方において機械的人工換気を特に含む緩和ケアが、重篤なRSV疾患を管理するのに一般的な技術である。抗ウイルス抗体を吸入送達による処置に組み込むことは、したがって標準的な医療と適合する。市販されているメッシュ式ネブライザーは、肺全体の分布に適当なサイズ範囲(直径低マイクロメーター)で抗体を含有する液滴を生成するのに適している[Respaud,R.ら、J Control Release(2016年)234:21〜32頁]。乳児と比較して成人には>10倍高い全身用量が必要とされるため、全身に送達される抗体と比較して同程度の有効性のための用量が減少することは、高齢者を処置するのに特に有利である。
適用
[57]本発明は、活性成分として本発明の結合部分、変異体または他のペプチドもしくはペプチド模倣体を含む医薬および獣医学組成物も対象とする。組成物は、緩衝剤および他の単純な賦形剤など適切な生理的に適合する賦形剤を含有する。組成物は、追加的な活性成分、特に免疫原の場合、ワクチンアジュバントとして免疫系刺激剤も含み得る。医薬または獣医学組成物は、米国特許第9,718,875号明細書に記載のmAbの鼻腔内または吸入送達のための製剤を含めて、他の製剤賦形剤も含有し得る。
タンパク質の産生
A.Fab 3D3およびscFv 2D10の産生
[59]組換えmAb 3D3および2D10を、CHO細胞における一過性トランスフェクションおよび固定化したプロテインAによる精製によって産生した。
B.エピトープの産生
[62]RSV G細胞外ドメイン(G[ecto]P03423)をコードしている合成遺伝子を、N末端TPAシグナル配列およびC末端直列6−ヒスチジンならびにTwin−Strep精製タグと共にインフレームでpCFにクローニングした。G[ecto]を、CHO細胞における一過性トランスフェクションによって作製し、分泌されたG[ecto]を、StrepTrapカラムで親和性精製した。
ELISAアッセイ
[64]5μg/mL(総量150μL)の濃度で精製したmAbを、96ウェルELISAマイクロタイタープレート中で、室温で終夜インキュベートする。次いでプレートを、0.05% Tween20を含有するPBS(PBST)で3回洗浄する。ウェルにPBS中の5% BSA 150μLを添加し、室温で1時間インキュベートすることによってブロッキングし、続いてPBSTで3回洗浄する。PBS中の1% BSA中の5μg/mL組換えRSV G[ecto]または20μg/mL RSV G[161〜197]を、PBS中の1% BSAを用いて1:3に段階希釈する。ウェルを、RSV Gタンパク質150μLと室温で1時間インキュベートし、プレートをPBSTで3回洗浄し、次いでPBS中の1% BSAに1:5000希釈したHRP−コンジュゲート−HisProbe(ThermoFisher Scientific Inc.) 150μLと室温で1時間インキュベートした。プレートを、PBSTで3回洗浄し、0.05Mリン酸−クエン酸緩衝液pH5.0および1.5%過酸化水素中のペルオキシダーゼ基質o−フェニレンジアミンジヒドロクロリド(OPD)を添加することにより室温で10分間現像する。反応を2N硫酸と室温で10分間インキュベーションすることによって停止させ、吸光度を490nmで測定する。ELISA実験を、生物学的に3回複製して実行する。
免疫原の有効性の試験
[65]有効性は、RSV Gまたはその断片、Gタンパク質とCX3CR1の相互作用を遮断する抗G mAb、および標準的なワクチンアジュバントを含むワクチンでマウスを注射することによって評価され得;別法として、投与は、鼻腔内経路によることもできる[Kruijsen,D.ら、J Virol(2013年)87(13):7550〜57頁]。免疫化の適切な時間後に、マウスにRSVの毒性株を接種し、罹病率および死亡率について観察する。本発明の組成物は、対象マウスの保護をもたらす。本発明の免疫原を、以下の基準を使用してマウスモデルにおいて評価する。
走化性アッセイ
[66]CX3CR1のRSV Gモジュレーションのin vitroアッセイにより、ヒト単球THP−1細胞の受容体媒介性走化性を測定する[Tripp,R.A.ら、Nature Immunology(2001年)2:732〜738頁]。このアッセイにおいて、組換えRSV G[161〜197]は、RSV G細胞外ドメイン全体と同等のレベルで走化性を誘導し、活性は、抗CX3CR1ポリクローナル血清によって得られたそれと同程度のレベルで3D3または2D10とのプレインキュベーションによって遮断された。表2はこの分析の結果を提供し、G CCDペプチドに結合する高親和性mAbによる生物学的活性の阻害を示している。
Claims (15)
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Gタンパク質またはペプチド模倣体と、前記組換えRSV Gタンパク質と宿主受容体CX3CR1との相互作用を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片とによって形成される複合体を含む、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)に対する免疫原であって、前記RSV Gタンパク質が中央保存ドメイン(CCD)を含む、免疫原。
- 前記CCDが、前記RSV Gタンパク質の残基131〜230または167〜176を含む、請求項1に記載の免疫原。
- 前記モノクローナル抗体または断片が、約1nM未満のKdに関連する親和性を有する、請求項1に記載の免疫原。
- 前記モノクローナル抗体が:
配列番号2および配列番号16;または
配列番号4および配列番号18;または
配列番号6および配列番号20;または
配列番号8および配列番号22を含む、請求項1に記載の免疫原。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の免疫原を含むワクチン。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染の予防の方法に使用する、請求項5に記載のワクチン。
- RSV Gタンパク質に対するmAbを含むワクチンであって、前記mAbが、対象中で実効寿命の延長をもたらすように修飾されているFcを含む、ワクチン。
- 前記Fc部分が、FcRnまたはムチンに結合する、請求項7に記載のワクチン。
- 前記Fc部分が、YTE突然変異を含む、請求項7に記載のワクチン。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染の予防または処置の方法に使用する、請求項7〜9のいずれか一項に記載のワクチン。
- 吸入用として製剤化されるRSVの予防または処置のためのワクチン。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の免疫原または請求項7〜9のいずれか一項に記載の修飾されたmAbを含む、請求項11に記載のワクチン。
- 対象におけるRSV感染の予防または処置の方法であって、前記対象の細胞において前記RSV Gタンパク質に対して作られたmAbまたはその抗原結合断片の発現をもたらす工程を含む方法。
- 前記mAbが、対象中で実効寿命の延長をもたらすように修飾されているFcを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記mAbが:
配列番号2および配列番号16;または
配列番号4および配列番号18;または
配列番号6および配列番号20;または
配列番号8および配列番号22を含む、請求項13に記載の方法。
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