JP2021532134A - 6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸を使用して膵臓癌を治療するための治療方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および(iii)nab−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。【選択図】図2
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年7月23日出願された米国仮特許出願第62/701,993号、2018年12月20日出願された米国仮特許出願第62/782,938号、および2019年4月16日出願された米国仮特許出願第62/834,470号の利益および優先権を主張し、その各々の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年7月23日出願された米国仮特許出願第62/701,993号、2018年12月20日出願された米国仮特許出願第62/782,938号、および2019年4月16日出願された米国仮特許出願第62/834,470号の利益および優先権を主張し、その各々の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および(iii)nab−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。
癌は多くの工業国における主な死因である。癌の診断および治療の改善に著しい進歩がなされている。しかし、現在の治療選択肢はしばしば重度の有害な副作用を受ける、かつ/または治療がすべての患者には有効ではない。例えば、多くの臨床的に受け入れられている化学療法剤は、正常な増殖性宿主細胞に深刻な損傷を誘発し得る。多くの化学療法治療と関連する別の問題は、多くの腫瘍タイプにおいて、療法に対する生来的または後天的のいずれかの抵抗性があることである。
膵臓癌は、癌に罹患している患者のかなりの部分に及んでいる。膵臓癌を有する患者の治療に役立てるために現在使用されている例示的な治療法には、手術、放射線療法、および化学療法が含まれる。手術は、癌に罹患している膵臓組織の外科的除去を含む。放射線療法には、電離放射線を膵臓の患部に適用することを含む。しかし、すべての患者者が既存療法を用いて膵臓癌の十分な寛解を達成し、かつ/または既存療法を受けたときに有害な副作用を経験するわけではない。
したがって、膵臓癌を治療するための改善された効能および/または低減された副作用をもたらす新規治療方法の必要性が存在する。本発明は、この必要性に取り組み、他の関連する利益を提供する。
本発明は、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および(iii)nab−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。膵臓癌は、例えば、転移性として特徴付けられ得る。6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、イオン対形成剤を含む医薬組成物などの医薬組成物として製剤化され得る。6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩などの併用療法で使用される他の薬剤(複数可)を含む医薬組成物とは別に、患者への投与のための医薬組成物として製剤化され得る。
したがって、本発明の一態様は、膵臓癌を治療するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤と、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤と、(iii)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤と、を投与して、膵臓癌を治療することを含む。第1の治療剤、第2の治療剤、および/または第3の治療剤は、例えば、静脈内投与によって投与され得る。望ましくは、第1の治療剤、第2の治療剤、および第3の治療剤は、患者にすべて同じ日に投与される。
本発明の別の態様は、膵臓癌を治療するための医療用キットを提供する。医療用キットは、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤、ならびに(ii)(a)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤、および(b)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤、との併用で第1の治療剤を使用して膵臓癌を治療するための取扱説明書を含む。取扱説明書は、例えば、静脈内投与によるなどの第1の治療剤、第2の治療剤、および/または第3の治療剤のための投与経路を特定し得る。
本発明の前述の態様は、以下の詳細な説明において、追加の実施形態と共により詳細に説明される。
本発明は、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および(iii)nab−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供する。膵臓癌は、例えば、転移性として特徴付けられ得る。6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、イオン対形成剤を含む医薬組成物などの医薬組成物として製剤化され得る。6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩などの併用療法で使用される他の薬剤(複数可)を含む医薬組成物とは別に、患者への投与のための医薬組成物として製剤化され得る。本発明の実施は、特に明記されない限り、有機化学、薬理学、および生化学の従来の技術を使用する。そのような技術は、「Comprehensive Organic Synthesis」(B.M.Trost&I.Fleming,eds.,1991−1992)などの文献で説明されており、参照よって組み込まれる。本発明の様々な態様が以下のセクションで示されるが、しかし1つの特定のセクションで説明される本発明の態様は、いずれの特定のセクションにも限定されるものではない。
I.定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
本明細書で使用される用語「a」、「an」、および「the」は、「1つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数を含む。
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学型または立体異性型で存在し得る。本発明は、シス−およびトランス−異性体、R−およびS−鏡像体、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含むすべてのそのような化合物が本発明の範囲内に入るものとして考えられる。
本明細書で使用されるとき、用語「患者」は本発明の方法によって治療される生物を指す。そのような生物には好ましくは、限定されないが、哺乳動物(例えば、ネズミ、サル、ウマ(馬)、ウシ(牛)、ブタ、イヌ、ネコなど)が含まれ、最も好ましくはヒトが含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「治療すること」は、状態、疾患、障害などの改善(improvement)をもたらす、例えば低下、低減、調節、改善(ameliorating)、または消失する、あるいはその症状を改善する任意の効果を含む。例えば、治療は障害の症状の軽減または障害の完全な根絶を含むことができる。別の例として、治療は、疾患の進行を遅らせること、あるいは再燃を防止または遅延する維持治療など、その再発を防止もしくは遅延させることを含むことができる。
本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、組成物を特に体内または体外での診断用または治療用の使用に好適にさせる不活性または活性である担体との活性剤の組み合わせを指す。
語句「医薬的に許容可能な」は、本明細書においてこれらの化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために使用され、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題あるいは合併症を伴わずに人間および動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に相応している。
本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容可能な担体」は、標準的な医薬的担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むことができる。担体、安定剤、および補助剤の例については、例えば、Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences,15th Ed.,Mack Publ.Co.Easton,PA[1975]を参照する。
本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容可能な塩」は、対象への投与で本発明の化合物を与えることができる本発明の化合物の任意の医薬的に許容可能な塩(例えば、酸または塩基)を指す。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基に由来し得る。酸の例には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間体として有用である塩の調製に使用され得る。塩基の例には、限定されないが、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、水酸化物、アンモニア、および式NW3でWがC1〜4アルキルである化合物などが挙げられる。
塩のさらなる例には、米国特許第8,263,653号に記載されているイオン対形成剤を使用して生成される塩が含まれ、その全開示は参照によって本明細書に組み込まれる。なおさらなるイオン対形成剤は、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection and Use,IUPAC,Wiley−VCH,P.H.Stahl,ed.のガイダンスによって選択することができ、その全開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
塩のさらなる例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩のさらに他の例には、Na+、NH4 +、およびNW4 +(式中、WはC1〜4アルキル基である)などの好適なカチオンと複合された本発明の化合物のアニオンが挙げられる。用語「アルキル」は、従来技術で認識されており、飽和脂肪族基を含み、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基が含まれる。
特定の実施形態では、医薬的に許容可能な塩は、以下の酸から調製されるものである。塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、パリシル酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。特定の他の実施形態では、医薬的に許容可能な塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩である。
治療上の使用のため、本発明の化合物の塩は医薬的に許容可能であることが意図される。しかし、医薬的に許容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容可能な化合物の調製または精製における使用が認められ得る。
説明全体を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、含有する、または含むと記載されている場合、あるいはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含有する、または含むと記載されている場合、さらに、列挙された構成要素から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物およびキットがあり、列挙された処理ステップから本質的になる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法があることが意図される。
一般的事柄として、パーセンテージを特定する組成物は特に指定されない限り重量によるものである。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の先の定義によって管理される。
II.治療適用
本発明は、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および(iii)nab−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法を提供する。本方法は、以下でさらに詳細に説明される。
本発明は、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩、および(iii)nab−パクリタキセルとの併用で使用して膵臓癌を治療するための方法を提供する。本方法は、以下でさらに詳細に説明される。
本発明の一態様は、膵臓癌を治療するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤と、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤と、(iii)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤と、を投与して、膵臓癌を治療することを含む。本方法は、本明細書において以下で説明される1つ以上の特性によってさらに特徴付けられ得る。
膵臓癌のタイプ
本方法は、膵臓癌のタイプに従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、膵臓癌は転移性膵臓癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は局所進行性である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、測定可能な転移性膵臓腺癌である。特定の実施形態では、膵臓癌は過去に治療されていない。特定の実施形態では、膵臓癌は過去に全身療法によって治療されていない。特定の実施形態では、膵臓癌は過去に、全身療法または化学放射線による局所治療によって治療されていない。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に治療されていない測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に治療されていない測定可能な転移性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法によって治療されていない測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法によって治療されていない測定可能な転移性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法または化学放射線による局所治療によって治療されていない測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法または化学放射線による治療によって治療されていない測定可能な転移性膵臓腺癌である。
本方法は、膵臓癌のタイプに従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、膵臓癌は転移性膵臓癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は局所進行性である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、測定可能な転移性膵臓腺癌である。特定の実施形態では、膵臓癌は過去に治療されていない。特定の実施形態では、膵臓癌は過去に全身療法によって治療されていない。特定の実施形態では、膵臓癌は過去に、全身療法または化学放射線による局所治療によって治療されていない。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に治療されていない測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に治療されていない測定可能な転移性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法によって治療されていない測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法によって治療されていない測定可能な転移性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法または化学放射線による局所治療によって治療されていない測定可能な局所進行性膵臓腺癌である。特定の他の実施形態では、膵臓癌は組織学的または細胞学的に実証され、過去に全身療法または化学放射線による治療によって治療されていない測定可能な転移性膵臓腺癌である。
治療剤を患者に投与する一般的な態様
一般的に、治療剤、例えば、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、患者に治療上有効な量で送達される。治療剤の治療上有効な量は、使用される特定の薬剤の活性、その薬剤の代謝安定性および作用の長さ、対象の人種、年齢、体重、一般的な健康状態、食事状態、性別、および食事療法、投与の方式および時間、排泄率、もしあれば薬剤組み合わせ、ならびに治療される特定の状態の症状範囲および/または重症度によって変化し得る。1日に1回または数回の投与を含み得る正確な投与量を決定して、必要または望ましい順序で、所望の結果を得ることができ、投与量が個別の開業医によって調整されて所望の効果を達成し得る。治療は、1日以上で1回または数回の投与を含み得、投与量は個別の開業医によって調整されて所望の効果を達成し得る。好ましくは、使用される薬剤(複数可)の投与量は、疾患細胞(例えば、腫瘍細胞)と主に相互作用して、正常細胞を比較的無傷(例えば、本質的に無傷)にしておくのに十分なものであるべきである。
一般的に、治療剤、例えば、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩は、患者に治療上有効な量で送達される。治療剤の治療上有効な量は、使用される特定の薬剤の活性、その薬剤の代謝安定性および作用の長さ、対象の人種、年齢、体重、一般的な健康状態、食事状態、性別、および食事療法、投与の方式および時間、排泄率、もしあれば薬剤組み合わせ、ならびに治療される特定の状態の症状範囲および/または重症度によって変化し得る。1日に1回または数回の投与を含み得る正確な投与量を決定して、必要または望ましい順序で、所望の結果を得ることができ、投与量が個別の開業医によって調整されて所望の効果を達成し得る。治療は、1日以上で1回または数回の投与を含み得、投与量は個別の開業医によって調整されて所望の効果を達成し得る。好ましくは、使用される薬剤(複数可)の投与量は、疾患細胞(例えば、腫瘍細胞)と主に相互作用して、正常細胞を比較的無傷(例えば、本質的に無傷)にしておくのに十分なものであるべきである。
投与量は、単回用量で、または1日に1回〜4回以上などの個々の分割された用量の形態で投与され得る。特定の実施形態では、1日投与量は単回用量で投与される。対象における反応が特定の用量で不十分である場合、さらにより高い用量(または異なる、より局所的な送達経路による有効なより高い用量)が患者の耐性の範囲まで使用され得る。
併用療法では、併用療法における成分は、特定の順序で、かつ/または同一もしくは異なる日などの治療サイクルに従って投与され得る。例えば、特定の実施形態では、第1の治療剤の少なくとも1回用量が、治療サイクルにおける早い日など、第2の治療剤を投与する前に患者に投与される。特定の他の実施形態では、併用療法の活性成分は治療サイクルの同じ日に投与され得、例えば同時に共投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤の少なくとも1回用量が、治療サイクルにおける早い日など、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を投与する前に患者に投与される。特定の実施形態では、併用療法の活性成分は、治療サイクルを含むように、所定の方法、比率、および/または添加の順序で共投与され得る。特定の実施形態では、治療サイクルは患者への利益を最大にするため繰り返され得る。
特定の実施形態では、第1の治療剤および第2の治療剤は、患者に同じ日に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤および第3の治療剤は、患者に同じ日に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤、第2の治療剤、および第3の治療剤は、患者に各治療サイクルの同じ日にすべて投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤、第2の治療剤、および第3の治療剤は、患者に各治療サイクルの同じ日にすべて投与され、第1の治療剤は最初に投与され、第3の治療剤は第1の治療剤と同時にまたは第1の治療剤の後に投与され、第2の治療剤は第3の治療剤の後に投与される。
第1の治療剤の独自性
本治療方法は、第1の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩である。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸である。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の塩である。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は、トリエタノールアミンとのイオン対の形態での6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸である。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸のトリエタノールアミン塩である。
本治療方法は、第1の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩である。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸である。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の塩である。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は、トリエタノールアミンとのイオン対の形態での6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸である。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸のトリエタノールアミン塩である。
第1の治療剤は医薬組成物で製剤化され得る。特定の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の形態で患者に投与される。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸およびイオン対形成剤を含む医薬組成物の形態で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で患者に投与される。特定の他の実施形態では、本医薬組成物はさらにデキストロースおよび水を含む。特定の実施形態では、第1の治療剤は、トリエタノールアミンとのイオン対の形態での6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸である。
使用され得る例示的なイオン対形成剤には、例えば、第三級アミン(トリエタノールアミンなど)、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、メグルミン、メフェナム酸、およびトロメタミンなどの他のアミン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、イオン対形成剤は有機ブレンステッド塩基である。特定の他の実施形態では、イオン対形成剤はアミン化合物である。さらに他の実施形態では、イオン対形成剤は、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アミノ置換脂肪族アルコール、ヒドロキシモノアルキルアミン、ヒドロキシジアルキルアミン、ヒドロキシトリアルキルアミン、アミノ置換ヘテロ脂肪族アルコール、アルキルジアミン、置換アルキルジアミン、または少なくとも1つの環窒素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール基である。
追加の例示的なイオン対形成剤には、例えば、ポリエチレンイミン、ポリグルタミン酸、アンモニア、L−アルギニン、ベネタミンベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’−イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2’’−ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、および水酸化亜鉛が挙げられる。特定の他の実施形態では、イオン対形成剤は、ジイソプロパノールアミン、3−アミノ−1−プロパノール、メグルミン、モルホリン、ピリジン、ナイアシンアミド、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、2−((2−ジメチルアミノ)エトキシ)エタノール、2−(ジメチルアミノ)エタノール、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、または水酸化アンモニウムである。特定の他の実施形態では、イオン対形成剤は、例えば水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である。
特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約50%(w/w)の純度を有する。特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約60%(w/w)の純度を有する。特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約70%(w/w)の純度を有する。特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約80%(w/w)の純度を有する。特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約90%(w/w)の純度を有する。特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約95%(w/w)の純度を有する。特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約96%(w/w)の純度を有する。特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約97%(w/w)の純度を有する。特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約98%(w/w)の純度を有する。特定の実施形態では、第1の治療剤は少なくとも約99%(w/w)の純度を有する。
特定のより特定の実施形態では、第1の治療剤は6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で投与される。そのような医薬組成物は、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸に対するトリエタノールアミンのモル比に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、トリエタノールアミンの6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸に対するモル比は、約10:1〜約1:10、約10:1〜約5:1、または約8:1の範囲である。特定の実施形態では、トリエタノールアミンの6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸に対するモル比は約8:1である。
第1の治療剤のための例示的な投与経路
本治療方法は、第1の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第1の治療剤は患者に静脈内投与される。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は患者に経口投与される。
本治療方法は、第1の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第1の治療剤は患者に静脈内投与される。特定の他の実施形態では、第1の治療剤は患者に経口投与される。
第1の治療剤のための例示的な投与量および治療計画
本治療方法は、患者に投与される第1の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2〜約3000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約200mg/m2〜約2500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2〜約1500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2〜約500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約500mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2〜約1500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約200mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約300mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約400mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約500mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1500mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約2000mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約2500mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約3000mg/m2の投与量で患者に投与される。
本治療方法は、患者に投与される第1の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2〜約3000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約200mg/m2〜約2500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2〜約1500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2〜約500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約500mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2〜約1500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約200mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約300mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約400mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約500mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1500mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約2000mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約2500mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約3000mg/m2の投与量で患者に投与される。
特定の実施形態では、本治療方法は、第1の治療剤を患者に投与するために使用される投与治療計画に従って特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第1の治療剤は、任意の7日間に1回以下の頻度で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、少なくとも3週間の期間の各7日ごとに1回投与される。特定の実施形態では、患者への第1の治療剤の任意の後続の投与の間に少なくとも7日間ある。
特定の実施形態では、第1の治療剤は患者に28日サイクルの1および15日目に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される。
特定の実施態様では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に、約100mg/m2〜約3000mg/m2までの用量で投与される。特定の実施態様では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に、約100mg/m2〜約3000mg/m2までの用量で投与される。特定の実施態様では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に、約200mg/m2〜約2500mg/m2までの用量で投与される。特定の実施態様では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に、約200mg/m2〜約2500mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約250mg/m2〜約1500mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約250mg/m2〜約1500mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約100mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約100mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約200mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約200mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約250mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約250mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約300mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約300mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約400mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約400mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約500mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約500mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約1000mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約1500mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約2000mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約2000mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約2500mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約2500mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約3000mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約3000mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤の上記用量の各々は、2時間のIV注入として投与される。特定の実施形態では、投与サイクルは少なくとも1回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル6回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル7回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル10回による治療を含む。
さらに別の実施形態では、第1の治療剤は4週間サイクルで投与され、第1の治療剤が最初の3週間の間週に1回投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第1の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は最初の3週間の間週に1回、約250mg/m2〜約1500mg/m2までの用量で投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第1の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に約250mg/m2〜約1500mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は最初の3週間の間週に1回、約500mg/m2〜約1000mg/m2までの用量で投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第1の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に約500mg/m2〜約1000mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は最初の3週間の間週に1回、約1000mg/m2〜約1500mg/m2までの用量で投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第1の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に約1000mg/m2〜約1500mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤の上記用量の各々は、2時間のIV注入として投与される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも1回繰り返される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも2、3、4、または5回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくとも6回の計画されたサイクルによる治療を含む。
第1の治療剤は、患者に経口投与され得る。用量および計画は、例えば、患者の癌の特徴に基づいて変化し、本明細書で提供されるガイダンスを考慮して当業者によって容易に決定され得る。特定の実施形態では、用量および計画は、本明細書で示されるものなど、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩によって静脈内で使用される用量および計画に基づいて適応される。特定の実施形態では、用量は最大耐用量である。
第1の治療剤の経口投与の利点は、IVと比較して、投与の適応性の実質的な増加を可能にすることである。従来技術では、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸は、1M(150mg/mL)トリエタノールアミン水溶液中の50mg/mL溶液として製剤化され、注射用無菌5%デキストロース(D5W)によって50mg/mLから低くて4mg/mL(例、12.5mg/mL)に希釈されてから、中心静脈カテーテルを介して30〜120分かけてIV注入として投与される。そのような注入は患者のために不都合であり、頻繁および/または長期の投与を含む投薬計画が事実上除外される。IV投与後の第1の治療剤の半減期は約1〜2時間のみであり(Pardee,T.S.et al.,Clin Cancer Res.2014,20,5255−64)、より頻繁および/または長期の投与を効果的に使用して、第1の治療剤への患者の暴露を増加し得る。
例えば、膵臓癌の治療のための可能なIVスケジュールは、第1、第2、および第3の治療剤を、28日サイクルの1、8、および15日目に投与することを含む。第1の治療剤が経口投与される場合、第2および第3の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に継続して投与され得るが、開業医は第1の治療剤の用量および計画に関してより柔軟性を有するであろう。第1の治療剤は、28日サイクルの1、8、および15日目に1日1回用量で経口投与することができる。あるいは、第1の治療剤は、28日サイクルの1、8、および15日目に2回以上(例えば、3、4、または5回)の分割用量で投与することができ、かつ/または第1の治療剤は毎日までを含めて、1、8、および15日目以外および/または追加して異なる日に投与することができる。
経口投与の別の利点は、維持療法をより実行可能にすることである。例えば、第一選択療法−第1の治療剤の有無に関わらない−で成功裏に治療され、癌が部分的または完全に寛解している患者は、再発を遅延または防止するために長期ベースで経口によって第1、第2、および第3の治療剤で治療され得る。維持治療は、例えば、毎日または毎週など、定期ベースで第1の治療剤の1日に1、2、3、4、または5回の用量を含み得る。
特定の実施形態では、第1の治療剤はそれが投与される各日に約1mg〜約10,000mgまでの用量で経口投与される。1日用量は、1回の用量で投与、または3、4、もしくは5回の用量などの2回の用量以上に分割され得る。特定の実施形態において、1日用量は、約10mg〜約7,500mgである。ある特定の実施形態において、1日用量は、約100mg〜約5,000mgである。ある特定の実施形態において、1日用量は、約200mg〜約4,000mgである。ある特定の実施形態において、1日用量は、約300mg〜約3,000mgである。ある特定の実施形態において、1日用量は、約400mg〜約2,500mgである。ある特定の実施形態において、1日用量は、約500mg〜約2,000mgである。ある特定の実施形態において、1日用量は、約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1,000mg、1,250mg、1,500mg、1,750mg、2,000mg、2,500mg、3,500mg、4,000mg、4,500mg、5,000mg、6,000mg、7,000mg、8,000mg、9,000mg、または10,000mgである。
特定の実施形態では、投与サイクルは少なくとも1回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル2回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル3回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル4回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル5回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル6回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル7回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル8回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル9回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル10回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は、第1の治療剤による定期的な治療を含み、毎日または毎週ベースで、1年、2年、3年、またはそれ超などの延長された期間を含む。
第2の治療剤の独自性
本治療方法は、第2の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第2の治療剤は、ゲムシタビンの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、第2の治療剤はゲムシタビン塩酸塩である。
本治療方法は、第2の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第2の治療剤は、ゲムシタビンの医薬的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、第2の治療剤はゲムシタビン塩酸塩である。
第2の治療剤のための投与の例示的な投与経路
本治療方法は、第2の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第2の治療剤は患者に静脈内投与される。
本治療方法は、第2の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第2の治療剤は患者に静脈内投与される。
第2の治療剤のための例示的な投与量および治療計画
本治療方法は、患者に投与される第2の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2〜約800mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約800mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2の投与量で患者に投与される。
本治療方法は、患者に投与される第2の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2〜約800mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約800mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2の投与量で患者に投与される。
本治療方法は、第2の治療剤を患者に投与するために使用される投与治療計画に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第2の治療剤は、患者に任意の7日間に1回以下の頻度で投与される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、患者に少なくとも3週間の期間の各7日ごとに1回投与される。特定の実施形態では、患者への第2の治療剤の任意の後続の投与の間に少なくとも7日間ある。
特定の実施形態では、第2の治療剤は患者に28日サイクルの1および15日目に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される。
特定の実施形態では、第2の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約650mg/m2〜約1000mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約650mg/m2〜約1000mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約650mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約650mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約800mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約800mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約1000mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約1000の用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤の上記用量の各々は、30分間のIV注入として投与される。特定の実施形態では、投与サイクルは少なくとも1回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル6回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル7回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル10回による治療を含む。
さらなる他の実施形態では、第2の治療剤は4週間サイクルで投与され、第2の治療剤が最初の3週間の間週に1回投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第2の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は最初の3週間の間週に1回、約650mg/m2〜約1000mg/m2までの用量で投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第2の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に約650mg/m2〜約1000mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤は最初の3週間の間週に1回、約650mg/m2〜約800mg/m2までの用量で投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第2の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に約650mg/m2〜約800mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第2の治療剤の上記用量の各々は、静脈内注入として投与される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも1回繰り返される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも2、3、4、または5回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくとも6回の計画されたサイクルによる治療を含む。
第3の治療剤の独自性
本治療方法は、第3の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第3の治療剤はnab−パクリタキセルである。
本治療方法は、第3の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第3の治療剤はnab−パクリタキセルである。
第3の治療剤の投与のための例示的な投与経路
本治療方法は、第3の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第3の治療剤は患者に静脈内投与される。
本治療方法は、第3の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第3の治療剤は患者に静脈内投与される。
第3の治療剤のための例示的な投与量および治療計画
本治療方法は、患者に投与される第3の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2〜約125mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2〜約100mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2〜約125mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約125mg/m2の投与量で患者に投与される。
本治療方法は、患者に投与される第3の治療剤の用量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2〜約125mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2〜約100mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2〜約125mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2の投与量で患者に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約125mg/m2の投与量で患者に投与される。
特定の実施形態では、本治療方法は、第3の治療剤を患者に投与するために使用される投与治療計画に従って特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第3の治療剤は、患者に任意の7日間に1回以下の頻度で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は、患者に少なくとも3週間の期間の各7日ごとに1回投与される。特定の実施形態では、患者への第3の治療剤の任意の後続の投与の間に少なくとも7日間ある。
特定の実施形態では、第3の治療剤は患者に28日サイクルの1および15日目に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される。
特定の実施形態では、第3の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約80mg/m2〜約125mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約80mg/m2〜約125mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約80mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約80mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約100mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約100mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は28日サイクルの1および15日目に約125mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は28日サイクルの1、8、および15日目に約125mg/m2の用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤の上記用量の各々は、30分間のIV注入として投与される。特定の実施形態では、投与サイクルは少なくとも1回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル6回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル7回による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくともサイクル10回による治療を含む。
さらなる他の実施形態では、第3の治療剤は4週間サイクルで投与され、第3の治療剤が最初の3週間の間週に1回投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第3の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は最初の3週間の間週に1回、約80mg/m2〜約125mg/m2までの用量で投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第3の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に約80mg/m2〜約125mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は最初の3週間の間週に1回、約80mg/m2〜約100mg/m2までの用量で投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第3の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に約80mg/m2〜約100mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤は最初の3週間の間週に1回、約100mg/m2〜約125mg/m2までの用量で投与されて1週間の休止が続く。特定の実施形態では、第3の治療剤は4週間サイクルの1、8、および15日目に約100mg/m2〜約125mg/m2までの用量で投与される。特定の実施形態では、第3の治療剤の上記用量の各々は、静脈内注入として投与される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも1回繰り返される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも2、3、4、または5回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は少なくとも6回の計画されたサイクルによる治療を含む。
治療のための患者
本治療方法は、治療される患者に従ってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、患者はヒトである。特定の実施形態では、患者は成人である。特定の他の実施形態では、患者は第1の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である。特定の他の実施形態では、患者は第2の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である。特定の他の実施形態では、患者は第3の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である。
本治療方法は、治療される患者に従ってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、患者はヒトである。特定の実施形態では、患者は成人である。特定の他の実施形態では、患者は第1の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である。特定の他の実施形態では、患者は第2の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である。特定の他の実施形態では、患者は第3の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である。
IV.治療の効能および安全性
本発明の治療方法は、治療の効能および安全性によってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、本方法は許容可能な安全プロファイルを提供し、リスクを上回る治療の利益を伴う。膵臓癌を有する少なくとも10名の患者の第II相または第III相臨床試験で試験したとき、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約10%の全奏効率、少なくとも約1か月の奏効期間、少なくとも約1か月の無増悪生存期間(PFS)、および/または少なくとも約1か月の全生存期間(OS)をもたらす。好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも15名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも20名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも25名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも50名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも100名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも200名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも300名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも400名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも500名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は患者における少なくとも約20%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約30%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約40%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約50%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約60%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約70%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約80%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約90%の全奏効率をもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約2か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約3か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約4か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約5か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約6か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約7か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約8か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約9か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約10か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約11か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約12か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約14か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約16か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約18か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約20か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約24か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第II相臨床試験で測定される。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第III相臨床試験で測定される。
本発明の治療方法は、治療の効能および安全性によってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、本方法は許容可能な安全プロファイルを提供し、リスクを上回る治療の利益を伴う。膵臓癌を有する少なくとも10名の患者の第II相または第III相臨床試験で試験したとき、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約10%の全奏効率、少なくとも約1か月の奏効期間、少なくとも約1か月の無増悪生存期間(PFS)、および/または少なくとも約1か月の全生存期間(OS)をもたらす。好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも15名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも20名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも25名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも50名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも100名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも200名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも300名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも400名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも500名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は患者における少なくとも約20%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約30%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約40%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約50%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約60%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約70%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約80%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約90%の全奏効率をもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約2か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約3か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約4か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約5か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約6か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約7か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約8か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約9か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約10か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約11か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約12か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約14か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約16か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約18か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約20か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約24か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第II相臨床試験で測定される。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第III相臨床試験で測定される。
本方法は、望ましくは、指示された化合物(複数可)の治療上有効な量を患者に投与する。治療上有効な量は本明細書におけるガイダンスに基づいて決定することができ、例えば、特定の対象または対象集団において治療される障害または状態の阻害、停止、または改善を生じるのに十分な化合物の量であり得る。例えば、治療上有効な量は、疾患の進行を遅らせる、あるいは再燃を防止または遅延するための維持治療など、その再発を防止または遅延するのに十分な薬剤の量であることができる。ヒトまたは他の哺乳動物において、治療上有効な量は、実験室または臨床設定で実験的に決定することができ、あるいは治療される特定の疾患および対象のために、米国食品医薬品局または同等な外国の当局のガイドラインによって要求される量であり得る。適切な剤形、投与量、および投与経路の決定は、製薬および医療の従来技術の通常の技術レベルの範囲内であることが認識されるべきである。
V.医療用キット
本発明の別の態様は、本明細書で説明される治療剤および/または医薬組成物を含む医療用キットを提供し、本キットを用いて本明細書で説明される障害を治療するための取扱説明書を伴う。特定の実施形態では、本医療用キットは、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤、ならびに(ii)(a)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤、および(b)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤、との併用で第1の治療剤を使用して膵臓癌を治療するための取扱説明書を含む。本医療用キットは、本明細書における治療適用と関連して本明細書で説明される特性のうちの1つ以上に従ってさらに特徴付けられ得る。
本発明の別の態様は、本明細書で説明される治療剤および/または医薬組成物を含む医療用キットを提供し、本キットを用いて本明細書で説明される障害を治療するための取扱説明書を伴う。特定の実施形態では、本医療用キットは、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤、ならびに(ii)(a)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤、および(b)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤、との併用で第1の治療剤を使用して膵臓癌を治療するための取扱説明書を含む。本医療用キットは、本明細書における治療適用と関連して本明細書で説明される特性のうちの1つ以上に従ってさらに特徴付けられ得る。
VI.医薬組成物
本明細書で説明される治療剤は、1種類以上の治療剤および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物として製剤化され得る。例えば、第1の治療剤は医薬組成物として製剤化することができ、例えば、任意にさらなる抗癌剤をさらに含む。第1の治療剤および第2の治療剤の両方を含む医薬組成物は、共製剤化組成物と呼ばれることがある。
本明細書で説明される治療剤は、1種類以上の治療剤および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物として製剤化され得る。例えば、第1の治療剤は医薬組成物として製剤化することができ、例えば、任意にさらなる抗癌剤をさらに含む。第1の治療剤および第2の治療剤の両方を含む医薬組成物は、共製剤化組成物と呼ばれることがある。
本発明の特定の実施形態では、治療剤は、医薬的に許容可能なオイル、リポソーム、オイル−水また脂質−オイル−水のエマルジョンまたはナノエマルジョン、液体、あるいは錠剤またはカプセルで送達される塩、結晶形態、または他の固体形態として製剤化され得る。そのような製剤化を容易にするために、治療剤はそのための医薬的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わされ得る。医薬的に許容可能な担体の例は当該技術分野でよく知られており、塩、脂質、緩衝剤、キレート剤、香味剤、着色剤、保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、抗菌剤、およびそれらの組み合わせなどの医薬組成物で通常使用されるものが、任意に他の治療成分と組み合わせて挙げられる。
以下で詳細に説明されるように、医薬組成物は固体または液体の形態での投与のために特に製剤化され得、例えば無菌の溶液もしくは懸濁液、または持続放出製剤として、例えば皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与に適応されるものを含む。
CPI−613の医薬製剤またはその医薬的に許容可能な塩のさらなる例は、米国特許第8,263,653号に記載されており、その全開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
医薬製剤または医薬組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および、任意に1種類以上の副成分と混合するステップを含む。一般に、本製剤は本発明の化合物を液体担体、または微粉化固体担体、あるいはその両方と均一かつ密接に混合させ、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって調製される。
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、1種類以上の本発明の化合物を、1種類以上の医薬的に許容可能な無菌の等張性の水性または非水性の溶液、分散体、懸濁液、またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散体に再構成され得る無菌粉末と組み合わせて含み、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、懸濁剤、または増粘剤を含み得る。
特定の実施形態では、治療剤のうちの1つ以上は、非経口投与によって投与される。特定の他の実施形態では、治療剤のうちの1つ以上は、吸入、経口、局所、経皮、経鼻、眼、肺、直腸、経粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、胸腔内、胸膜内、子宮内、腫瘍内、もしくは注入の方法論または投与、あるいはそれらの任意の組み合わせのために、エアロゾル、スプレー、粉末、ゲル、ローション、クリーム、坐剤、軟膏などの形態で製剤化される。前述に示されるように、そのような製剤が望ましい場合、当該技術分野で知られている他の添加剤が、製剤に所望の粘度および他の特性を付与するために含まれ得る。
特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は、乾燥経口投与剤形などの経口投与剤形である。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は、錠剤、ピル、カプセル、カプレット、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、およびゲルから選択される経口投与剤形である。経口投与剤形は、医薬的に許容可能な賦形剤を含み得、担体、希釈剤、安定剤、可塑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、増量剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、フィルム形成剤、香味剤、保存剤、投与ビヒクル、および前述のいずれかの任意の組み合わせなどが挙げられる。医薬的に許容可能な賦形剤は、部分的には、投与される特定の組成物によって、ならびに特定の投与計画によって決定される。したがって、本発明の医薬組成物に好適な幅広い様々な製剤がある(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.,Gennaro et al.Eds.,Lippincott,Williams and Wilkins,2000)。
第1の治療剤を含む経口医薬組成物は、一般的に、少なくとも1種類の不活性賦形剤を含む。賦形剤には、医薬的に適合性のある結合剤、潤滑剤、湿潤剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の賦形剤または同様な性質の化合物のいずれかを含むことができる。微細結晶セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Primogel、またはコーンスターチなどの分散剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、あるいは、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味などの香味剤。単位剤形がカプセルであるとき、脂肪オイルなどの液体賦形剤を含むことができる。さらに、単位剤形は、投与単位の物理的形態を改善する様々な他の材料、例えば、糖衣、シェラック、または腸溶剤を含むことができる。さらに、シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースならびに特定の保存剤、色素、着色剤、および香味剤を含み得る。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む経口医薬組成物は、賦形剤を組成物の約10重量%〜約85重量%までなど、約5重量%〜約99重量%までの量で含み、第1の治療剤が残りを構成する。特定の実施形態では、医薬的に許容可能な賦形剤は、組成物の全重量の約20%〜約80%まで含まれる。特定の実施形態では、本医薬組成物は第1の治療剤を組成物の少なくとも約40重量%の量で含み、1つ以上の賦形剤が残りを構成する。特定の実施形態では、本医薬組成物は第1の治療剤を組成物の少なくとも約50重量%の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第1の治療剤を組成物の少なくとも約60重量%の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第1の治療剤を組成物の少なくとも約70重量%の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第1の治療剤を組成物の少なくとも約80重量%の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第1の治療剤を組成物の少なくとも約90重量%の量で含む。
第1の治療剤を含む固体経口医薬組成物のための希釈剤には、限定されないが、微結晶セルロース(例えば、AVICEL(登録商標))、微細セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit)、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが含まれる。
第1の治療剤を含む固体経口医薬組成物のための結合剤には、限定されないが、アカシア、トラガカント、スクロース、グルコース、アルギン酸、カルボマー(例えば、Carbopol)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物オイル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、KLUCEL(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、METHOCEL(登録商標))、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(例えば、KOLLIDON(登録商標)、PLASDONE(登録商標))、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、およびデンプンが含まれる。特定の実施形態では、本医薬組成物は結合剤を組成物の約0.75重量%〜約15重量%までなど、約0.5重量%〜約25重量%までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は結合剤を組成物の約1重量%〜約10重量%までの量で含む。
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、第1の治療剤を含む組成物への崩壊剤の添加によって増加され得る。崩壊剤には、限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えば、AC−DI−SOL(登録商標)、PRIMELLOSE(登録商標))、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(例えば、KOLLIDON(登録商標)、POLYPLASDONE(登録商標))、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、EXPLOTAB(登録商標))、およびデンプンが挙げられる。特定の実施形態では、本医薬組成物は崩壊剤を組成物の約0.2重量%〜10重量%までなど、約0.2重量%〜約30重量%の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は崩壊剤を組成物の約0.2重量%〜約5重量%までの量で含む。
第1の治療剤を含む経口医薬組成物は、任意に1種類以上の医薬的に許容可能な湿潤剤を含む。このような湿潤剤は、好ましくは、水と密接に関連して本組成物の生物学的利用能を改善すると考えられる状態にAPIを維持するように選択される。湿潤剤として使用することができる界面活性剤の非限定的な例には、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール9、ノノキシノール10、およびオクトキシノール9、ポロキサマー(ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル、例えばポリオキシエチレン、カプリル酸/カプリン酸モノ−およびジグリセリド(例えば、GattefosseのLabrasol(商標))、ポリオキシエチレンカスターオイルおよびポリオキシエチレン水素化カスターオイル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート20およびポリソルベート80(例えば、ICIのTween(商標)80)、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレンラウリン酸グリコール(例えば、GattefosseのLauroglycol(商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、およびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸ソルビタン、チロキサポール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は湿潤剤を組成物の約0.4重量%〜約10重量%までなど、約0.25重量%〜約15重量%までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は湿潤剤を組成物の約0.5重量%〜約5重量%までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はアニオン性界面活性剤である湿潤剤を含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は湿潤剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はラウリル硫酸ナトリウムを組成物の約0.4重量%〜約4重量%までなど、約0.25重量%〜約7重量%までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はラウリル硫酸ナトリウムを組成物の約0.5重量%〜約2重量%までの量で含む。
潤滑剤(例えば、付着防止剤または流動促進剤)を添加して、第1の治療剤を含む固体経口組成物の流動特性を改善、かつ/または錠剤製剤の圧縮の際に組成物と装置の間の摩擦を低減することができる。潤滑剤として機能し得る賦形剤には、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。好適な潤滑剤にはさらに、ベヘン酸グリセリル(例えば、GattefosseのCompritol(商標)888)、ステアリン酸およびその塩でステアリン酸マグネシウム、カルシウム、そしてナトリウムなど、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化カスターオイル、水素化植物オイル(例えば、AbitecのSterotex(商標))、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、DL−ロイシン、PEG(例えば、Dow Chemical CompanyのCarbowax(商標)4000およびCarbowax(商標)6000)、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む経口医薬組成物は潤滑剤を組成物の約0.2重量%〜約8重量%までなど、約0.1重量%〜約10重量%までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は潤滑剤を組成物の約0.25重量%〜約5重量%までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はコロイド状二酸化ケイ素を含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はタルクを含む。特定の実施形態では、本組成物はステアリン酸マグネシウムまたはタルクを組成物の約0.5重量%〜約2重量%までの量で含む。
香味剤および香味増強剤は、第1の治療剤を含む経口投与剤形を患者にとってより口当たり良くする。本発明の組成物に含まれ得る医薬製品用の一般的な香味剤および香味増強剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、および酒石酸が含まれる。
組成物はまた、医薬的に許容可能な任意の着色剤を使用して着色し、これらの外観を改善、および/または製品および単位投与レベルの患者識別を容易にし得る。
賦形剤の選択および使用量は、本分野における標準的な手順の経験および考慮、ならびに参考文献に基づいて製剤科学者によって容易に決定され得る。本発明の第1の治療剤を含む固体経口組成物には、粉末、顆粒、凝集物、および圧縮組成物が含まれる。投与量は、単位剤形に簡便に提示され、製薬技術でよく知られた方法のいずれかによって調製され得る。剤形には、錠剤、ピル、粉末、カプレット、顆粒、カプセル、小袋、トローチ、およびロゼンジのような固体剤形が含まれる。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は錠剤である。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体である。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(ビニルピロリドン)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M)から選択される少なくとも1つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、EudragitL100、ポリ(ビニルピロリドン)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、およびヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート(HPMCAS−M)から選択される少なくとも1つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、EudragitL100、ポリ(ビニルピロリドン)粘度グレードK30(PVP K30)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M)から選択される少なくとも1つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、EudragitL100およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M)から選択される少なくとも1つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、EudragitL100を含む。特定の実施形態では、第1の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M)を含む。
本発明の製剤は、好適な緩衝剤の添加により緩衝化され得る。
特定の実施形態では、本発明の第1の治療剤を含む経口医薬組成物は、単位用量組成物である。特定の実施形態では、本医薬組成物は、第1の治療剤の約1mg〜約5000mgまでを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、第1の治療剤の約100mg〜約3000mgまでを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、第1の治療剤の約200mg〜約2000mgまでを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第1の治療剤の約50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2500mg、または3000mgを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第1の治療剤の約300mg、500mg、700mg、または1000mgを含む。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は米国特許第7,220,428号に記載されているようにエマルジョン、粒子、またはゲルを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、約0.1%w/w〜約75%w/wの脂質または脂肪酸成分を有する固体または液体製剤である。特定の実施形態では、本製剤は約0.1%w/v〜約15%w/vの脂質および脂肪酸成分を含む。特定の実施形態では、脂肪酸成分は飽和または不飽和のC4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、またはC12脂肪酸および/またはそのような脂肪酸の塩を含む。脂質はコレステロールおよびそのアナログを含み得る。
上記の記載は本発明の多数の態様および実施形態を説明しており、治療方法、医薬組成物、および医療用キットを含む。本特許出願は、態様および実施形態のすべての組み合わせおよび置換を明確に考慮している。
VII.例示的な番号付き実施形態
1.膵臓癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤と、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤と、(iii)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤と、を投与して、膵臓癌を治療することを含む、方法。
2.膵臓癌が転移性膵臓癌である、実施形態1に記載の方法。
3.膵臓癌が局所進行性である、実施形態1に記載の方法。
4.第1の治療剤が任意の7日間に1回以下の頻度で投与される、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の方法。
5.第1の治療剤が少なくとも3週間の期間の各7日ごとに1回投与される、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の方法。
6.第1の治療剤の患者への任意の後続の投与の間に少なくとも7日間ある、実施形態1〜5のいずれか一項に記載の方法。
7.第1の治療剤が患者に28日サイクルの1および15日目に投与される、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の方法。
8.第1の治療剤が患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の方法。
9.第2の治療剤が患者に任意の7日間に1回以下の頻度で投与される、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の方法。
10.第2の治療剤が患者に少なくとも3週間の期間の各7日ごとに1回投与される、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の方法。
11.第2の治療剤の患者への任意の後続の投与の間に少なくとも7日間ある、実施形態1〜10のいずれか一項に記載の方法。
12.第2の治療剤患者に28日サイクルの1および15日目に投与される、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の方法。
13.第2の治療剤が患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の方法。
14.第3の治療剤が患者に任意の7日間に1回以下の頻度で投与される、実施形態1〜13のいずれか一項に記載の方法。
15.第3の治療剤が患者に少なくとも3週間の期間の各7日ごとに1回投与される、実施形態1〜13のいずれか一項に記載の方法。
16.第3の治療剤の患者への任意の後続の投与の間に少なくとも7日間ある、実施形態1〜15のいずれか一項に記載の方法。
17.第3の治療剤が患者に28日サイクルの1および15日目に投与される、実施形態1〜13のいずれか一項に記載の方法。
18.第3の治療剤が患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される、実施形態1〜13のいずれか一項に記載の方法。
19.第1の治療剤が患者に静脈内投与される、実施形態1〜18のいずれか一項に記載の方法。
20.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2〜約1500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜19に記載の方法。
21.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2〜約500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
22.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約500mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜19に記載の方法。
23.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2〜約1500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
24.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
25.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約500mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
26.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
27.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1500mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
28.第2の治療剤が患者に静脈内投与される、実施形態1〜27のいずれか一項に記載の方法。
29.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜28に記載の方法。
30.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2〜約800mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の方法。
31.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜28に記載の方法。
32.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の方法。
33.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約800mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の方法。
34.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の方法。
35.第3の治療剤が患者に静脈内投与される、実施形態1〜34のいずれか一項に記載の方法。
36.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2〜約125mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜35に記載の方法。
37.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2〜約100mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜35に記載の方法。
38.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2〜約125mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜35に記載の方法。
39.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜35のいずれか一項に記載の方法。
40.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜35のいずれか一項に記載の方法。
41.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約125mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜35のいずれか一項に記載の方法。
42.第1の治療剤および第2の治療剤が患者に同じ日に投与される、実施形態1〜11のいずれか一項に記載の方法。
43.第1の治療剤および第3の治療剤が患者に同じ日に投与される、実施形態1〜11または42のいずれか一項に記載の方法。
44.第1の治療剤が、患者に6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態1〜43のいずれか一項に記載の方法。
45.第1の治療剤が、患者に6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸およびイオン対形成剤を含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態1〜43のいずれか一項に記載の方法。
46.第1の治療剤が、患者に6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態1〜43のいずれか一項に記載の方法。
47.第1の治療剤が、トリエタノールアミンとのイオン対の形態の6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸である、実施形態1〜43のいずれか一項に記載の方法。
48.第2の治療剤がゲムシタビン塩酸塩である、実施形態1〜47のいずれか一項に記載の方法。
49.第3の治療剤がnab−パクリタキセルである、実施形態1〜48のいずれか一項に記載の方法。
50.患者が成人である、実施形態1〜49のいずれか一項に記載の方法。
51.患者が第1の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である、実施形態1〜50のいずれか一項に記載の方法。
52.患者が第2の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である、実施形態1〜51のいずれか一項に記載の方法。
53.患者が第3の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である、実施形態〜52のいずれか一項に記載の方法。
54.医療用キットであって、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤、ならびに(ii)(a)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤、および(b)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤、との併用で第1の治療剤を使用して患者における膵臓癌を治療するための取扱説明書を含む、医療用キット。
VII.例示的な番号付き実施形態
1.膵臓癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤と、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤と、(iii)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤と、を投与して、膵臓癌を治療することを含む、方法。
2.膵臓癌が転移性膵臓癌である、実施形態1に記載の方法。
3.膵臓癌が局所進行性である、実施形態1に記載の方法。
4.第1の治療剤が任意の7日間に1回以下の頻度で投与される、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の方法。
5.第1の治療剤が少なくとも3週間の期間の各7日ごとに1回投与される、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の方法。
6.第1の治療剤の患者への任意の後続の投与の間に少なくとも7日間ある、実施形態1〜5のいずれか一項に記載の方法。
7.第1の治療剤が患者に28日サイクルの1および15日目に投与される、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の方法。
8.第1の治療剤が患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の方法。
9.第2の治療剤が患者に任意の7日間に1回以下の頻度で投与される、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の方法。
10.第2の治療剤が患者に少なくとも3週間の期間の各7日ごとに1回投与される、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の方法。
11.第2の治療剤の患者への任意の後続の投与の間に少なくとも7日間ある、実施形態1〜10のいずれか一項に記載の方法。
12.第2の治療剤患者に28日サイクルの1および15日目に投与される、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の方法。
13.第2の治療剤が患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の方法。
14.第3の治療剤が患者に任意の7日間に1回以下の頻度で投与される、実施形態1〜13のいずれか一項に記載の方法。
15.第3の治療剤が患者に少なくとも3週間の期間の各7日ごとに1回投与される、実施形態1〜13のいずれか一項に記載の方法。
16.第3の治療剤の患者への任意の後続の投与の間に少なくとも7日間ある、実施形態1〜15のいずれか一項に記載の方法。
17.第3の治療剤が患者に28日サイクルの1および15日目に投与される、実施形態1〜13のいずれか一項に記載の方法。
18.第3の治療剤が患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される、実施形態1〜13のいずれか一項に記載の方法。
19.第1の治療剤が患者に静脈内投与される、実施形態1〜18のいずれか一項に記載の方法。
20.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2〜約1500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜19に記載の方法。
21.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2〜約500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
22.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約500mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜19に記載の方法。
23.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2〜約1500mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
24.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約250mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
25.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約500mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
26.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
27.第1の治療剤は、第1の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1500mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜19のいずれか一項に記載の方法。
28.第2の治療剤が患者に静脈内投与される、実施形態1〜27のいずれか一項に記載の方法。
29.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜28に記載の方法。
30.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2〜約800mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の方法。
31.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜28に記載の方法。
32.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約650mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の方法。
33.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約800mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の方法。
34.第2の治療剤は、第2の治療剤が患者に投与される任意の日に、約1000mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の方法。
35.第3の治療剤が患者に静脈内投与される、実施形態1〜34のいずれか一項に記載の方法。
36.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2〜約125mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜35に記載の方法。
37.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2〜約100mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜35に記載の方法。
38.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2〜約125mg/m2の範囲である投与量で患者に投与される、実施形態1〜35に記載の方法。
39.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約80mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜35のいずれか一項に記載の方法。
40.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約100mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜35のいずれか一項に記載の方法。
41.第3の治療剤は、第3の治療剤が患者に投与される任意の日に、約125mg/m2の投与量で患者に投与される、実施形態1〜35のいずれか一項に記載の方法。
42.第1の治療剤および第2の治療剤が患者に同じ日に投与される、実施形態1〜11のいずれか一項に記載の方法。
43.第1の治療剤および第3の治療剤が患者に同じ日に投与される、実施形態1〜11または42のいずれか一項に記載の方法。
44.第1の治療剤が、患者に6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態1〜43のいずれか一項に記載の方法。
45.第1の治療剤が、患者に6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸およびイオン対形成剤を含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態1〜43のいずれか一項に記載の方法。
46.第1の治療剤が、患者に6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態1〜43のいずれか一項に記載の方法。
47.第1の治療剤が、トリエタノールアミンとのイオン対の形態の6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸である、実施形態1〜43のいずれか一項に記載の方法。
48.第2の治療剤がゲムシタビン塩酸塩である、実施形態1〜47のいずれか一項に記載の方法。
49.第3の治療剤がnab−パクリタキセルである、実施形態1〜48のいずれか一項に記載の方法。
50.患者が成人である、実施形態1〜49のいずれか一項に記載の方法。
51.患者が第1の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である、実施形態1〜50のいずれか一項に記載の方法。
52.患者が第2の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である、実施形態1〜51のいずれか一項に記載の方法。
53.患者が第3の治療剤に対して少なくとも部分的に難治性である、実施形態〜52のいずれか一項に記載の方法。
54.医療用キットであって、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤、ならびに(ii)(a)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤、および(b)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤、との併用で第1の治療剤を使用して患者における膵臓癌を治療するための取扱説明書を含む、医療用キット。
全般的に今まで説明されている本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろうが、本発明の特定の態様および実施形態の説明の目的でのみ含まれ、本発明を限定することは意図されない。
実施例1−ゲムシタビン塩酸塩およびNab−パクリタキセルと組み合わせた6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸トリエタノールアミンイオン対の併用を使用したヒト患者における膵臓癌の治療
局所進行性または転移性膵臓癌を罹患するヒト患者は、ゲムシタビン塩酸塩およびnab−パクリタキセルと組み合わせて8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸トリエタノールアミンイオン対が投与される。実験手順を以下に説明する。
局所進行性または転移性膵臓癌を罹患するヒト患者は、ゲムシタビン塩酸塩およびnab−パクリタキセルと組み合わせて8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸トリエタノールアミンイオン対が投与される。実験手順を以下に説明する。
試験デザイン
これは単一群、非盲検試験であり、治験責任医師および対象は治療に盲検化されていない。
これは単一群、非盲検試験であり、治験責任医師および対象は治療に盲検化されていない。
治療計画およびフォローアップ
対象は、生存について、死亡、フォローアップの脱落、または試験完了まで追跡される。試験完了は、最後の対象が試験薬治療を開始してから1年後である。以下がない場合、または以下になるまで、反応を有する患者には少なくとも6か月間の治療が推奨される:
−患者は、治験責任医師の意見において疾患進行を示した
−許容できない治療毒性
−患者による同意の撤回
−試験への継続的な参加は患者の最善の利益にはならないことによる、患者を試験から中止する治験責任医師の裁量。
−潜在的病気:治療を継続することが安全でなくなるか、または定期的なフォローアップを不可能にする、試験が調査している意図された疾患と無関係の状態、傷害、または疾患
−患者をさらなる試験治療について不適格にする、患者の状態における全般的または特定の変化
−試験治療、プロトコルが要求する評価、またはフォローアップ来院における不履行
−試験依頼者による臨床試験の終了。
対象は、生存について、死亡、フォローアップの脱落、または試験完了まで追跡される。試験完了は、最後の対象が試験薬治療を開始してから1年後である。以下がない場合、または以下になるまで、反応を有する患者には少なくとも6か月間の治療が推奨される:
−患者は、治験責任医師の意見において疾患進行を示した
−許容できない治療毒性
−患者による同意の撤回
−試験への継続的な参加は患者の最善の利益にはならないことによる、患者を試験から中止する治験責任医師の裁量。
−潜在的病気:治療を継続することが安全でなくなるか、または定期的なフォローアップを不可能にする、試験が調査している意図された疾患と無関係の状態、傷害、または疾患
−患者をさらなる試験治療について不適格にする、患者の状態における全般的または特定の変化
−試験治療、プロトコルが要求する評価、またはフォローアップ来院における不履行
−試験依頼者による臨床試験の終了。
この試験中に治療を終了する場合、治験責任医師は患者に連絡し、最終評価を実施するためにあらゆる努力を払うべきである。また、試験を中止する理由(複数可)が記録されなければならない。生存期間および試験後の治療は、患者が本試験への参加を完了した後、隔月で記録される。
スクリーニング
少なくとも1か月に2人の患者がスクリーニングされることが予想される。
患者の組み入れ基準
1.組織学的または細胞学的に実証され、測定可能な局所進行性および転移性膵腺癌。
2.米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス 0〜2。
3.転移性疾患を有すると診断された患者における第一選択治療。
4.全身療法または化学放射線による局所治療によって治療されていない、局所進行性膵臓癌を有する患者における第一選択治療。
5.3か月を超える予測生存期間。
6.妊娠可能性のある女性は、試験中に容認される避妊方法(禁欲、子宮内避妊具、経口避妊薬、または二重バリアデバイス)を使用しなければならず、治療開始前1週間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければならない。
7.妊孕性のある男性は、不妊症の文書が存在しない限り、試験中に効果的な避妊方法を実施しなければならない。
8.2週間以内の検査値は以下でなければならない。
A.十分な血液学的検査値(血小板数≧100,000個/mm3または≧100bil/L、好中球絶対数[ANC]≧1500個/mm3または≧1.5bil/L、およびヘモグロビン≧9g/dLまたは≧90g/L)。
B.十分な肝機能(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST/SGOT]≦正常上限[UNL]×3、アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT/SGPT]≦UNL×3(肝臓転移がある場合は≦UNL×5)、総ビリルビン≦UNL×1.5。
C.十分な腎機能(血清クレアチニン≦2.0mg/dLまたは177μmol/L)。
D.適切な凝固(国際基準比またはINRは≦1.5でなければならない)、患者はINRが3.5以下の治療レベル内にあるべき症例における抗凝固治療を受けていない。
E.アルブミン>2.5g/dL。
9.臨床的に重大な活動性感染のエビデンスがない。
10.インフォームドコンセントフォームを理解する精神的に十分な能力および署名する意思。
患者除外基準
1.プロトコル要件に従う意思がないか、または従うことができない。内分泌性または膵腺房癌。
2.既知の脳転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、または硬膜外腫瘍。
3.膵臓の転移性腺癌またはIII期(局所進行性)腺癌のための任意の全身化学療法による前治療。
4.臨床的に有意な腹水の存在。
5.CPI−613治療を開始する前の過去2週間以内に、癌のために任意の他の標準的または治験的治療、または任意の適応症のための任意の他の治験薬を受けている患者。
6.患者の毒性に対するリスクを高める可能性のある重大な医学的疾患。
7.制御されない任意の活動性出血、および出血性素因(例えば、活動性消化性潰瘍疾患)を有する患者。
8.妊婦、または信頼できる避妊手段を使用していない可能性のある妊娠可能な女性(CPI−613の奇形発生可能性は不明であるため)。
9.授乳女性。
10.試験期間中に避妊法を実践する意思のない妊孕性である男性。
11.3か月未満の余命。
12.治験責任医師の見解において、患者の安全性を損なう可能性のある何らかの状態または異常。
13.プロトコル要件に従う意思がないか、または従うことができない。
14.限定されないが、症候性うっ血性心不全(NYHAクラス3または4)、症候性冠動脈疾患、症候性狭心症、または症候性心筋梗塞を含む活動性心疾患。
15.登録前3か月未満に心筋梗塞の既往を有する患者。
16.臨床的に有意な活動性感染のエビデンス。
17.既知のHIV感染を有する患者。
18.CPI−613化合物治療の開始前の過去2週間以内に、何らかのタイプの癌免疫療法を受けている患者。造影剤誘発性アレルギーまたは他の支持療法の適応症におけるステロイド使用が許可されている。
19.手術を含むあらゆる種類の即時緩和治療に関する要件。
20.過去3年以内における何らかの他の悪性腫瘍。
21.間質性肺疾患、特発性肺線維症、または肺過敏性肺炎の病歴。
22.末梢神経障害のグレード2以上。
少なくとも1か月に2人の患者がスクリーニングされることが予想される。
患者の組み入れ基準
1.組織学的または細胞学的に実証され、測定可能な局所進行性および転移性膵腺癌。
2.米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス 0〜2。
3.転移性疾患を有すると診断された患者における第一選択治療。
4.全身療法または化学放射線による局所治療によって治療されていない、局所進行性膵臓癌を有する患者における第一選択治療。
5.3か月を超える予測生存期間。
6.妊娠可能性のある女性は、試験中に容認される避妊方法(禁欲、子宮内避妊具、経口避妊薬、または二重バリアデバイス)を使用しなければならず、治療開始前1週間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければならない。
7.妊孕性のある男性は、不妊症の文書が存在しない限り、試験中に効果的な避妊方法を実施しなければならない。
8.2週間以内の検査値は以下でなければならない。
A.十分な血液学的検査値(血小板数≧100,000個/mm3または≧100bil/L、好中球絶対数[ANC]≧1500個/mm3または≧1.5bil/L、およびヘモグロビン≧9g/dLまたは≧90g/L)。
B.十分な肝機能(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST/SGOT]≦正常上限[UNL]×3、アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT/SGPT]≦UNL×3(肝臓転移がある場合は≦UNL×5)、総ビリルビン≦UNL×1.5。
C.十分な腎機能(血清クレアチニン≦2.0mg/dLまたは177μmol/L)。
D.適切な凝固(国際基準比またはINRは≦1.5でなければならない)、患者はINRが3.5以下の治療レベル内にあるべき症例における抗凝固治療を受けていない。
E.アルブミン>2.5g/dL。
9.臨床的に重大な活動性感染のエビデンスがない。
10.インフォームドコンセントフォームを理解する精神的に十分な能力および署名する意思。
患者除外基準
1.プロトコル要件に従う意思がないか、または従うことができない。内分泌性または膵腺房癌。
2.既知の脳転移、中枢神経系(CNS)腫瘍、または硬膜外腫瘍。
3.膵臓の転移性腺癌またはIII期(局所進行性)腺癌のための任意の全身化学療法による前治療。
4.臨床的に有意な腹水の存在。
5.CPI−613治療を開始する前の過去2週間以内に、癌のために任意の他の標準的または治験的治療、または任意の適応症のための任意の他の治験薬を受けている患者。
6.患者の毒性に対するリスクを高める可能性のある重大な医学的疾患。
7.制御されない任意の活動性出血、および出血性素因(例えば、活動性消化性潰瘍疾患)を有する患者。
8.妊婦、または信頼できる避妊手段を使用していない可能性のある妊娠可能な女性(CPI−613の奇形発生可能性は不明であるため)。
9.授乳女性。
10.試験期間中に避妊法を実践する意思のない妊孕性である男性。
11.3か月未満の余命。
12.治験責任医師の見解において、患者の安全性を損なう可能性のある何らかの状態または異常。
13.プロトコル要件に従う意思がないか、または従うことができない。
14.限定されないが、症候性うっ血性心不全(NYHAクラス3または4)、症候性冠動脈疾患、症候性狭心症、または症候性心筋梗塞を含む活動性心疾患。
15.登録前3か月未満に心筋梗塞の既往を有する患者。
16.臨床的に有意な活動性感染のエビデンス。
17.既知のHIV感染を有する患者。
18.CPI−613化合物治療の開始前の過去2週間以内に、何らかのタイプの癌免疫療法を受けている患者。造影剤誘発性アレルギーまたは他の支持療法の適応症におけるステロイド使用が許可されている。
19.手術を含むあらゆる種類の即時緩和治療に関する要件。
20.過去3年以内における何らかの他の悪性腫瘍。
21.間質性肺疾患、特発性肺線維症、または肺過敏性肺炎の病歴。
22.末梢神経障害のグレード2以上。
試験手順
CPI−613薬剤化合物は、28日サイクルで1日目、8日目、および15日目に与えられるゲムシタビン塩酸塩およびnab−パクリタキセルと併用して、1日目、8日目、および15日目に投与される。CPI−613薬剤化合物は、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸トリエタノールアミンイオン対である。
CPI−613薬剤化合物は、28日サイクルで1日目、8日目、および15日目に与えられるゲムシタビン塩酸塩およびnab−パクリタキセルと併用して、1日目、8日目、および15日目に投与される。CPI−613薬剤化合物は、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸トリエタノールアミンイオン対である。
このパイロット試験の主要エンドポイントは、MTDを確立し、安全性プロファイルを記述し、ゲムシタビン塩酸塩およびnab−パクリタキセルとの併用におけるCPI−613薬剤化合物のRRによって測定される臨床活性を決定することである。
用量制限毒性(DLT)評価期間の定義は、1サイクル(4週間)からなる。
修正した3+3設計は、試験の用量漸増部分の間に実施される。最初に、3名の患者が用量レベル1で割り当てられる。
●3名の患者のうちの2名がDLT評価期間内に用量制限毒性(DLT)を経験した場合、用量漸増は停止し、用量レベル1はMTDを上回るとみなされ、3名の患者は用量レベル−1で治療される。1名を超える患者が用量レベル−1でDLTを経験する場合、3名の患者は用量レベル−2で治療される。1名を超える患者が用量レベル−2でDLTを経験する場合、試験は1日目および15日目に元の治療スケジュールに戻り、3名を加えた患者が用量レベル1に割り当てられ、用量漸増はd1、d15スケジュールのみを使用して継続される。
●3名の患者のうちの0名がDLT評価期間内にDLTを経験する場合、次のコホートで用量は用量レベル2に漸増される。
●3名の患者のうちの1名がDLT評価期間内にDLTを経験する場合、追加の患者3名が用量レベル1で割り当てられる。
●6名の患者のうちの最大で1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量は次のコホートで用量レベル2に漸増される。
●6名のうちの1名を超える患者がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量漸増は停止し、用量レベル1はMTDを超えるとみなされ、3名の患者は用量レベル−1で治療される。1名を超える患者が用量レベル−1でDLTを経験する場合、3名の患者は用量レベル−2で治療される。1名を超える患者が用量レベル−2でDLTを経験する場合、試験は1日目および15日目に元の治療スケジュールに戻り、3名を加えた患者が用量レベル1に割り当てられ、用量漸増はd1、d15スケジュールのみを使用して継続される。
●3名の患者のうちの2名がDLT評価期間内に用量制限毒性(DLT)を経験した場合、用量漸増は停止し、用量レベル1はMTDを上回るとみなされ、3名の患者は用量レベル−1で治療される。1名を超える患者が用量レベル−1でDLTを経験する場合、3名の患者は用量レベル−2で治療される。1名を超える患者が用量レベル−2でDLTを経験する場合、試験は1日目および15日目に元の治療スケジュールに戻り、3名を加えた患者が用量レベル1に割り当てられ、用量漸増はd1、d15スケジュールのみを使用して継続される。
●3名の患者のうちの0名がDLT評価期間内にDLTを経験する場合、次のコホートで用量は用量レベル2に漸増される。
●3名の患者のうちの1名がDLT評価期間内にDLTを経験する場合、追加の患者3名が用量レベル1で割り当てられる。
●6名の患者のうちの最大で1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量は次のコホートで用量レベル2に漸増される。
●6名のうちの1名を超える患者がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量漸増は停止し、用量レベル1はMTDを超えるとみなされ、3名の患者は用量レベル−1で治療される。1名を超える患者が用量レベル−1でDLTを経験する場合、3名の患者は用量レベル−2で治療される。1名を超える患者が用量レベル−2でDLTを経験する場合、試験は1日目および15日目に元の治療スケジュールに戻り、3名を加えた患者が用量レベル1に割り当てられ、用量漸増はd1、d15スケジュールのみを使用して継続される。
漸増が用量レベル2に進む場合、患者3名が最初に用量レベル2に割り当てられる。
●3名の患者のうちの2名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量レベル1はMTDとみなされる。
●3人の患者のうちの0名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量は次のコホートで用量レベル3に漸増される。
●3名の患者のうちの1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、追加の患者3名が用量レベル1で割り当てられる。
●6名の患者のうちの最大で1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量は次のコホートで用量レベル3に漸増される。
●6名のうちの1名を超える患者がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量レベル1はMTDとみなされる。
●3名の患者のうちの2名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量レベル1はMTDとみなされる。
●3人の患者のうちの0名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量は次のコホートで用量レベル3に漸増される。
●3名の患者のうちの1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、追加の患者3名が用量レベル1で割り当てられる。
●6名の患者のうちの最大で1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量は次のコホートで用量レベル3に漸増される。
●6名のうちの1名を超える患者がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量レベル1はMTDとみなされる。
漸増が用量レベル3に進む場合、患者3名が最初に用量レベル3に割り当てられる。
●3名の患者のうちの2名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量レベル2はMTDとみなされる。
●3名の患者のうちの0名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量漸増は中止し、用量レベル3はMTDとみなされる。用量レベル3より高い用量は評価されない。
●3名の患者のうちの1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、追加の患者3名が用量レベル3で割り当てられる。
●6名の患者のうちの1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量漸増は中止し、用量レベル3はMTDとみなされる。用量レベル3より高い用量は評価されない。
●6名のうちの1名を超える患者がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量レベル2はMTDとみなされる。
●3名の患者のうちの2名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量レベル2はMTDとみなされる。
●3名の患者のうちの0名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量漸増は中止し、用量レベル3はMTDとみなされる。用量レベル3より高い用量は評価されない。
●3名の患者のうちの1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、追加の患者3名が用量レベル3で割り当てられる。
●6名の患者のうちの1名がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量漸増は中止し、用量レベル3はMTDとみなされる。用量レベル3より高い用量は評価されない。
●6名のうちの1名を超える患者がDLT評価期間中にDLTを経験する場合、用量レベル2はMTDとみなされる。
さらに6名の患者の追加コホートが、さらなる毒性評価および予備的臨床活動の評価のためにMTDに割り当てられる。
MTDに割り当てられた患者は、RRによって測定され、組み合わせの臨床活性の予備評価に含まれる。臨床活性の予備評価(治験責任医師によって評価される)が40%以上の奏効率を示す場合、現在の試験は、非盲検第II相部分で治療された患者の拡大したコホートを含むように修正され得る。
500mg/m2でのCPI−613薬剤化合物およびゲムシタビン+nab−パクリタキセルによる(と関連して)組み合わせにおける1および15日目での修正化学療法治療計画の優れた耐性に基づき、本試験は1、8、および15日目に与えられるゲムシタビン+nab−パクリタキセルによる標準治療承認治療計画の耐容性を探求するために修正される。
続く用量レベル漸増は以下に提案される。CPI613は、化学療法のための標準パラメータに基づいて化学療法が投与される場合にのみ投与される。
続く用量レベル漸増は以下に提案される。CPI613は、化学療法のための標準パラメータに基づいて化学療法が投与される場合にのみ投与される。
用量レベル「−2」が、1、8、および15日目でのゲムシタビン塩酸塩+nab−パクリタキセルの新しい化学療法バックボーンで耐容されない場合(DLTを有する患者>1名)、8日目に以下に提案されるように減少される。
毒性および安全性評価:毒性は、米国国立癌研究所−有害事象共通用語規準(NCI−CTCAE)バージョン4.0を使用して、来院ごとに評価される。安全性評価は、各治療の日に実施される。安全性評価には、バイタルサイン、ECOGパフォーマンスステータス、病歴、身体検査、併用薬のレビュー、全血球数(CBC)、肝機能検査を伴う化学検査、およびCA19−9が含まれる。症状管理と支持療法が臨床的に指摘されるように提供されて、最適な患者ケアを確実にする。試験治療の中止後、対象は試験薬の最終投与後30日に安全性評価を受ける。
効能:効能は、2サイクルごと、および臨床的に指摘されるとき、胸部、腹部、および骨盤の静脈造影剤を用いた膵臓プロトコルCTスキャンを使用して、固形癌効果判定基準腫バージョン1.1(RECIST1.1)によって評価される。治験責任医師によって進行していると判断される患者は試験から除外され、一方、安定した疾患または良好な応答を有すると判断された患者は継続され、許容されない毒性または進行まで各2サイクル後に引き続き再度造影が行われる。
OSは、治療終了後に電話連絡によって隔月にモニタリングされる。OSおよびPFSは治療の最初の日から計算される。OSの持続は、死亡の日まで測定されるか、フォローアップ時に打ち切られる。奏効期間(PFSによって評価される)は、最初の客観的奏効が記録された日からMRIによって評価される最初の進行兆候まで測定される。RRは、完全奏効(CR)または部分奏効(PR)を経験した患者の%として定義される。CRおよびPRは、固形癌効果判定基準腫(RECIST)バージョン1.1に基づいている。治療の開始から疾患進行(DP)までに記録された最良の奏効が考慮される。
相関関係:本試験に関する試料収集には以下が含まれる:
1.ベースライン、28日サイクル毎の1日目、および疾患進行時の血漿および血清。
2.各異なる用量レベルで治療された3名の患者について、注入開始およびサイクル2の1日目の投与前から15分、30分、60分、90分、120分、150分、180分、および240分でサイクル1の1日目の投与前に採取されたPK試料。
3.患者が試料を提供することができる場合、サイクル1の1日目におけるCPI−613注入後の最初の排泄の尿試料(10〜15ml)。
相関関係:本試験に関する試料収集には以下が含まれる:
1.ベースライン、28日サイクル毎の1日目、および疾患進行時の血漿および血清。
2.各異なる用量レベルで治療された3名の患者について、注入開始およびサイクル2の1日目の投与前から15分、30分、60分、90分、120分、150分、180分、および240分でサイクル1の1日目の投与前に採取されたPK試料。
3.患者が試料を提供することができる場合、サイクル1の1日目におけるCPI−613注入後の最初の排泄の尿試料(10〜15ml)。
投与遅延および用量変更
CPI−613薬剤化合物関連毒性における用量調整
血清クレアチニンの上昇または腎機能の低下に関連しないが、CPI−613薬剤化合物に関連する可能性のある有害事象について、グレード1の毒性の発生は、一般に、その患者の後続の用量について用量変更を必要としない。しかし、CPI−613薬剤化合物におそらく関連するグレード2の毒性(脱毛症および吐き気以外)が発症した場合、治療を保留し、グレード2の毒性がグレード1以下に低減された後にのみ再開することができ、その患者の後続の用量における用量レベルは、そのようなグレード2の毒性が発生する用量を25%低減させる。グレード2の脱毛症および吐き気は、治療保留または用量減少を必要としない。CPI−613薬剤化合物におそらく関連するグレード3または4の毒性が発症した場合、その患者のCPI−613薬剤化合物の投薬は保留され、患者はそのようなグレード3または4の毒性からの回復およびその可逆性について監視される。CPI−613薬剤化合物関連グレード3または4の毒性を有している患者のCPI−613薬剤化合物による治療を再開するには、グレード3または4の毒性をグレード1以下に低減させなければならず、その患者の後続用量における用量レベルは、そのようなグレード3または4の毒性が発生する用量を50%低減させる。
CPI−613薬剤化合物関連毒性における用量調整
血清クレアチニンの上昇または腎機能の低下に関連しないが、CPI−613薬剤化合物に関連する可能性のある有害事象について、グレード1の毒性の発生は、一般に、その患者の後続の用量について用量変更を必要としない。しかし、CPI−613薬剤化合物におそらく関連するグレード2の毒性(脱毛症および吐き気以外)が発症した場合、治療を保留し、グレード2の毒性がグレード1以下に低減された後にのみ再開することができ、その患者の後続の用量における用量レベルは、そのようなグレード2の毒性が発生する用量を25%低減させる。グレード2の脱毛症および吐き気は、治療保留または用量減少を必要としない。CPI−613薬剤化合物におそらく関連するグレード3または4の毒性が発症した場合、その患者のCPI−613薬剤化合物の投薬は保留され、患者はそのようなグレード3または4の毒性からの回復およびその可逆性について監視される。CPI−613薬剤化合物関連グレード3または4の毒性を有している患者のCPI−613薬剤化合物による治療を再開するには、グレード3または4の毒性をグレード1以下に低減させなければならず、その患者の後続用量における用量レベルは、そのようなグレード3または4の毒性が発生する用量を50%低減させる。
CPI−613薬剤化合物に関連することがあり得るクレアチニンの上昇または腎機能の低下に関連する有害事象については、重症度レベルがグレード2以上でも、患者の投与は保留される。治療は、毒性がグレード1まで低下した後にのみ再開することができる。その患者の後続の用量における用量レベルは、重篤度レベルがグレード1の場合は15%、グレード2の毒性については25%、グレード3または4の毒性については50%低下させる。
好中球減少症:
グレード2以上の好中球減少症について、少なくともグレード1に回復するまで最大2週間治療を保留する。患者がグレード1以下に2週間以内に回復しない場合、治療を中止する。後続のサイクルについては、以下の薬剤に特定的な変更に従う。6mgのペグフィルグラスチムが、ゲムシタビン塩酸塩/nab−パクリタキセルの各15日目の用量と共に皮下投与されることが推奨される。
グレード2以上の好中球減少症について、少なくともグレード1に回復するまで最大2週間治療を保留する。患者がグレード1以下に2週間以内に回復しない場合、治療を中止する。後続のサイクルについては、以下の薬剤に特定的な変更に従う。6mgのペグフィルグラスチムが、ゲムシタビン塩酸塩/nab−パクリタキセルの各15日目の用量と共に皮下投与されることが推奨される。
血小板減少症:
グレード2以上の血小板減少症について、少なくともグレード1に回復するまで最大2週間治療を保留する。患者が2週間以内にグレード1以下に回復しなかった場合は、治療を中止する。後続のサイクルについては、以下の薬剤に特定的な変更に従う。
末梢感覚神経障害−Nab−パクリタキセルのみの用量変更:
グレード2以上の血小板減少症について、少なくともグレード1に回復するまで最大2週間治療を保留する。患者が2週間以内にグレード1以下に回復しなかった場合は、治療を中止する。後続のサイクルについては、以下の薬剤に特定的な変更に従う。
末梢感覚神経障害−Nab−パクリタキセルのみの用量変更:
以下のいずれかで、ゲムシタビン塩酸塩を恒久的に中止する:
●原因不明の呼吸困難または重度肺毒性の他のエビデンス。
●重度肝毒性。
●溶血性尿症症候群。
●毛細血管漏出症候群。
●可逆性白質脳症。
●原因不明の呼吸困難または重度肺毒性の他のエビデンス。
●重度肝毒性。
●溶血性尿症症候群。
●毛細血管漏出症候群。
●可逆性白質脳症。
他の重度(グレード3または4)の非血液毒性について、回復するまでゲムシタビン塩酸塩を保留するか、または用量を50%低下させる。脱毛症、吐き気、または嘔吐について、投与量の変更は推奨されない。
Nab−パクリタキセル関連毒性における投与量調整
肝臓機能:
a.ASTが正常値の上限(ULN)の10倍未満、および総ビリルビがULNの1.26〜2倍では、用量を25%減少させる。
b.ASTがULNの10倍未満、および総ビリルビンがULNの2.01〜5倍では、用量を50%減少させる。
c.ASTがULNの10倍以上および/または総ビリルビンがULNの5倍以上では、使用は推奨されない。
Nab−パクリタキセル関連毒性における投与量調整
肝臓機能:
a.ASTが正常値の上限(ULN)の10倍未満、および総ビリルビがULNの1.26〜2倍では、用量を25%減少させる。
b.ASTがULNの10倍未満、および総ビリルビンがULNの2.01〜5倍では、用量を50%減少させる。
c.ASTがULNの10倍以上および/または総ビリルビンがULNの5倍以上では、使用は推奨されない。
各コホートにおける各患者の治療期間
以下がない場合、または以下になるまで、反応を有する患者には少なくとも6か月間の治療が推奨される。
−患者は、治験責任医師の意見において疾患進行を示した。
−許容できない治療毒性。
−患者による同意の撤回。
−試験への継続的な参加は患者の最善の利益にはならないことによる、患者を試験から中止する治験責任医師の裁量。
−潜在的病気:治療を継続することが安全でなくなるか、または定期的なフォローアップを不可能にする、試験が調査している意図された疾患と無関係の状態、傷害、または疾患。
−患者をさらなる試験治療について不適格にする、患者の状態における全般的または特定の変化。
−試験治療、プロトコルが要求する評価、またはフォローアップ来院における不履行。
−試験依頼者による臨床試験の終了。
以下がない場合、または以下になるまで、反応を有する患者には少なくとも6か月間の治療が推奨される。
−患者は、治験責任医師の意見において疾患進行を示した。
−許容できない治療毒性。
−患者による同意の撤回。
−試験への継続的な参加は患者の最善の利益にはならないことによる、患者を試験から中止する治験責任医師の裁量。
−潜在的病気:治療を継続することが安全でなくなるか、または定期的なフォローアップを不可能にする、試験が調査している意図された疾患と無関係の状態、傷害、または疾患。
−患者をさらなる試験治療について不適格にする、患者の状態における全般的または特定の変化。
−試験治療、プロトコルが要求する評価、またはフォローアップ来院における不履行。
−試験依頼者による臨床試験の終了。
治療(必要に応じてプロトコルごとの用量変更を伴う)に対する許容可能な耐性を有する応答患者は、上記に列挙されているように試験からの除外に関する基準が上記に列挙されるように発生していない場合または発生するまで、治療を継続すべきである。
この試験中に治療を終了する場合、治験責任医師は患者に連絡し、最終評価を実施するためにあらゆる努力を払うべきである。また、試験を中止する理由(複数可)が記録されなければならない。
生存期間および試験後の治療は、患者が本試験への参加を完了した後、隔月で記録される。すべての患者は死亡まで追跡される。
統計計画
安全性分析セット(SAF)は、いずれかの試験治療の少なくとも1用量を受ける、試験に割り当てられたすべての対象からなる。
安全性分析セット(SAF)は、いずれかの試験治療の少なくとも1用量を受ける、試験に割り当てられたすべての対象からなる。
3+3設計を使用して、試験の用量漸増部分についてMTDを評価する。
傾向、人口統計、およびベースラインの特徴
各用量レベルに割り当てられる患者の数と割合を表にする。人口統計学的情報および他のベースラインの特徴(例えば、疾患の特徴、病歴、ECOGパフォーマンスステータス)を用量レベルによってまとめる。
各用量レベルに割り当てられる患者の数と割合を表にする。人口統計学的情報および他のベースラインの特徴(例えば、疾患の特徴、病歴、ECOGパフォーマンスステータス)を用量レベルによってまとめる。
併用薬
併用薬を有する対象の数および割合は、要約表および提供されるリストに記載される用量レベルによって説明される。
併用薬を有する対象の数および割合は、要約表および提供されるリストに記載される用量レベルによって説明される。
安全性評価
安全性分析セットにおける患者は、安全性分析に含まれる。試験薬への曝露は、詳細に(例えば、サイクル数、CPI−316、曝露期間)要約される。
安全性分析セットにおける患者は、安全性分析に含まれる。試験薬への曝露は、詳細に(例えば、サイクル数、CPI−316、曝露期間)要約される。
重大な有害事象の定義
治験責任医師または試験依頼者のいずれかの見解で、死亡、生命を脅かす有害事象、入院または既存の入院の延長、持続的または著しい能力の欠如または正常な生活機能を遂行する能力の実質的な中断、または先天性の異常/出生欠陥のいずれかの転帰をもたらす場合、AEまたは疑われる有害反応は「重大」とみなされる。死亡をもたらし得ず、生命を脅かし得ず、または入院を必要とし得ない重要な医療事象は、適切な医学的判断に基づいて、それらが患者または対象を危険にさらす可能性があり、この定義に列挙されている転帰のうちの1つを防止するために医学的または外科的介入を必要とする可能性がある場合、重大とみなされ得る。そのような医療事象の例には、救急室または自宅で集中的な治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院を必要としない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症が含まれる。
事象の重大度
1.軽度:事象は、最小限の治療を必要とするか、または治療を必要とせず、参加者の日常活動に支障をきたさない。
2.中度:事象は、治療措置に対する不都合または懸念を低いレベルで生じる。中度の事象は、作用に何らかの干渉を引き起こし得る。
3.重度:事象は、参加者の通常の日常活動を中断させ、全身的な薬物療法または他の治療を必要とし得る。重度の事象は、通常、潜在的に生命を脅かし、または無力化する。
治験責任医師または試験依頼者のいずれかの見解で、死亡、生命を脅かす有害事象、入院または既存の入院の延長、持続的または著しい能力の欠如または正常な生活機能を遂行する能力の実質的な中断、または先天性の異常/出生欠陥のいずれかの転帰をもたらす場合、AEまたは疑われる有害反応は「重大」とみなされる。死亡をもたらし得ず、生命を脅かし得ず、または入院を必要とし得ない重要な医療事象は、適切な医学的判断に基づいて、それらが患者または対象を危険にさらす可能性があり、この定義に列挙されている転帰のうちの1つを防止するために医学的または外科的介入を必要とする可能性がある場合、重大とみなされ得る。そのような医療事象の例には、救急室または自宅で集中的な治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院を必要としない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症が含まれる。
事象の重大度
1.軽度:事象は、最小限の治療を必要とするか、または治療を必要とせず、参加者の日常活動に支障をきたさない。
2.中度:事象は、治療措置に対する不都合または懸念を低いレベルで生じる。中度の事象は、作用に何らかの干渉を引き起こし得る。
3.重度:事象は、参加者の通常の日常活動を中断させ、全身的な薬物療法または他の治療を必要とし得る。重度の事象は、通常、潜在的に生命を脅かし、または無力化する。
血液学、生化学、およびCA19−9検査値、ならびにECOGパフォーマンスステータスを、用量レベルによって記述的にまとめる。正常値の範囲外の検査値を有する患者は、リストに示されるそれらの検査値を有する。
予備的効能評価
患者は、組み入れ基準に従って測定可能な疾患を有する必要があるため、安全性分析セットを使用して予備的効能を評価する。評価可能なベースラインまたはフォローアップスキャンを有さない患者は、NE(評価不可能)の最善総合効果(RECISTv1.1に従う)指定を有し、奏効率計算の分母に含まれる。
患者は、組み入れ基準に従って測定可能な疾患を有する必要があるため、安全性分析セットを使用して予備的効能を評価する。評価可能なベースラインまたはフォローアップスキャンを有さない患者は、NE(評価不可能)の最善総合効果(RECISTv1.1に従う)指定を有し、奏効率計算の分母に含まれる。
効能は、以下のエンドポイントによって試験の用量漸増段階の際に予備的手段で評価される:
●腫瘍奏効率(RR):RECISTv1.1に従った完全または部分奏効(CRまたはPR)を有する患者の割合として定義される。
●無増悪生存期間(PFS):PFS事象は、死亡または治験責任医師の評価による疾患進行を示す最初のスキャンの日のいずれか早い方の日付として定義される。PFSは、(PFS事象の日付−試験治療の初回投与の日付+1)/30.4375として月数で定義される。PFS事象を有することが観察されない患者は、最後の疾患評価の日付で打ち切られる。
●全生存期間(OS):OSは、(死亡の日付−試験治療の初回投与の日付+1)/30.4375として月数で定義される。死亡していることが知られていない患者は、最後に生存が知られた日付で打ち切られる。
●腫瘍奏効率(RR):RECISTv1.1に従った完全または部分奏効(CRまたはPR)を有する患者の割合として定義される。
●無増悪生存期間(PFS):PFS事象は、死亡または治験責任医師の評価による疾患進行を示す最初のスキャンの日のいずれか早い方の日付として定義される。PFSは、(PFS事象の日付−試験治療の初回投与の日付+1)/30.4375として月数で定義される。PFS事象を有することが観察されない患者は、最後の疾患評価の日付で打ち切られる。
●全生存期間(OS):OSは、(死亡の日付−試験治療の初回投与の日付+1)/30.4375として月数で定義される。死亡していることが知られていない患者は、最後に生存が知られた日付で打ち切られる。
腫瘍奏効率を用量レベルによってまとめ、奏効率について正確な95%信頼区間(クロッパー−ピアソン法を使用して)を計算する。
PFSおよびOSの中央値は、要約表に記載され、これらのエンドポイントを説明するために支援的なカプラン−マイヤープロットが作成される。
サンプルサイズおよび検出力
用量漸増
用量漸増のために3+3設計を実施する。用量漸増の際に最大18名の予定患者(各用量レベルに6名)が割り当てられる。MTDが決定されると、さらに6名の患者が毒性および予備的臨床活動のさらなる評価のためにMTDに割り当てられる。したがって、試験の用量漸増部分は、最大24名の予定された患者を割り当てる。割り当ては、観察された毒性、またはDLT以外の理由でDLT評価期間を完了しない患者と置き換える必要性に、より大きくまたはより小さく依存し得る。
用量漸増
用量漸増のために3+3設計を実施する。用量漸増の際に最大18名の予定患者(各用量レベルに6名)が割り当てられる。MTDが決定されると、さらに6名の患者が毒性および予備的臨床活動のさらなる評価のためにMTDに割り当てられる。したがって、試験の用量漸増部分は、最大24名の予定された患者を割り当てる。割り当ては、観察された毒性、またはDLT以外の理由でDLT評価期間を完了しない患者と置き換える必要性に、より大きくまたはより小さく依存し得る。
MTDに割り当てられた患者における観察された予備的腫瘍奏効率(治験責任医師評価による)が少なくとも40%である場合、本試験は非盲検第II相部分を続け得る。この設計は、MTDに割り当てられる最大12名の患者について計画する。12名の患者で、5名の奏効が40%の閾値に達すために必要とされる。0.417のこの割合における95%の正確なCIは(0.152、0.723)である。
12名の患者で、全体的な頻度が1%を有する有害事象は、11.4%の確率で観察される。5%の全頻度を有害事象では、少なくとも1つのそのような事象を観察する確率は46%である。
非盲検第II相
試験が非盲検第II相部分に進む場合、サイモンの2段階設計を実施して、さらなる試験のための予備的有効性を確立する。真の確認された腫瘍奏効率が23%であるという帰無仮説は、40%の片側代替に対して試験される。最初の段階では、24名の患者がMTDを生じる。5名以下で確認された奏効がある場合、試験は中止される。それ以外の場合、22名の追加患者が全46名の患者のために割り当てられる。46名の患者中、16名以上の奏効が観察される場合、帰無仮説は棄却される。この設計は、40%の代替仮説および片側α=0.05の場合、帰無仮説を棄却する80%の検定力を有する。
試験が非盲検第II相部分に進む場合、サイモンの2段階設計を実施して、さらなる試験のための予備的有効性を確立する。真の確認された腫瘍奏効率が23%であるという帰無仮説は、40%の片側代替に対して試験される。最初の段階では、24名の患者がMTDを生じる。5名以下で確認された奏効がある場合、試験は中止される。それ以外の場合、22名の追加患者が全46名の患者のために割り当てられる。46名の患者中、16名以上の奏効が観察される場合、帰無仮説は棄却される。この設計は、40%の代替仮説および片側α=0.05の場合、帰無仮説を棄却する80%の検定力を有する。
したがって、試験の両方の部分が完了した場合、試験全体の予定最大サンプルサイズの合計は患者70名である。
利用可能なリソース
1.PIは、かれらは彼女が個人開業で診る標準的な患者の一部であるため、採用に問題はないと予想する。
2.対象は通常の診療時間内に診察される。さらに、治験コーディネーターとPIは定期的に会合する。患者ケアについて話し合うために隔週ミーティングがある。
3.治験コーディネーターは、AHS研究要求事項に従って訓練されているRNである。さらに、本発明者らは、データ管理要件ならびにIRBおよび試験依頼者への規制提出要件を実施するデータおよび規制コンプライアンス関連者を有する。
4.参加する治験責任医師の診療室およびMMCおよびOverlookの腫瘍学研究事務所は、同意した患者のために使用される。患者は、治験担当医師の診察のために、治験責任医師の診察室で診察される。
5.PIおよびSub−Iは、適切な医学的な評価および判断を提供することができるMDである。腫瘍科サービスラインは、必要に応じてソーシャルワークサポートを提供する。
6.試験依頼者は、試験参加施設の開始訪問時にトレーニングを提供する。治験責任医師および治験コーディネーターは、SIVに参加できない参加者に必要に応じて追加のトレーニングを提供する。
報告可能な事象
有害事象の特徴
●CTCAE用語(AE説明)およびグレード:有害事象のためのNCI共通用語基準(CTCAE4.0)のCTEPアクティブバージョンを、AE報告に利用する。
●すべての適切な治療地域は、CTCAEのCTEP Active Versionのコピーにアクセスできるべきである。
●「期待度」:AEは、迅速な報告のみを目的として「予測されない」または「予測する」ことができる。
●AEの帰属:
−明確に−AEは、CPI−613薬剤化合物に明らかに関連している。
−おそらく−AEは、CPI−613薬剤化合物に関連していそうである。
−あり得る−AEは、CPI−613薬剤化合物に関連している可能性がある。
−ありそうにない−AEは、CPI−613薬剤化合物に関連していることは疑わしい。
−関連ない−AEは、明らかにCPI−613薬剤化合物に関連していない。
利用可能なリソース
1.PIは、かれらは彼女が個人開業で診る標準的な患者の一部であるため、採用に問題はないと予想する。
2.対象は通常の診療時間内に診察される。さらに、治験コーディネーターとPIは定期的に会合する。患者ケアについて話し合うために隔週ミーティングがある。
3.治験コーディネーターは、AHS研究要求事項に従って訓練されているRNである。さらに、本発明者らは、データ管理要件ならびにIRBおよび試験依頼者への規制提出要件を実施するデータおよび規制コンプライアンス関連者を有する。
4.参加する治験責任医師の診療室およびMMCおよびOverlookの腫瘍学研究事務所は、同意した患者のために使用される。患者は、治験担当医師の診察のために、治験責任医師の診察室で診察される。
5.PIおよびSub−Iは、適切な医学的な評価および判断を提供することができるMDである。腫瘍科サービスラインは、必要に応じてソーシャルワークサポートを提供する。
6.試験依頼者は、試験参加施設の開始訪問時にトレーニングを提供する。治験責任医師および治験コーディネーターは、SIVに参加できない参加者に必要に応じて追加のトレーニングを提供する。
報告可能な事象
有害事象の特徴
●CTCAE用語(AE説明)およびグレード:有害事象のためのNCI共通用語基準(CTCAE4.0)のCTEPアクティブバージョンを、AE報告に利用する。
●すべての適切な治療地域は、CTCAEのCTEP Active Versionのコピーにアクセスできるべきである。
●「期待度」:AEは、迅速な報告のみを目的として「予測されない」または「予測する」ことができる。
●AEの帰属:
−明確に−AEは、CPI−613薬剤化合物に明らかに関連している。
−おそらく−AEは、CPI−613薬剤化合物に関連していそうである。
−あり得る−AEは、CPI−613薬剤化合物に関連している可能性がある。
−ありそうにない−AEは、CPI−613薬剤化合物に関連していることは疑わしい。
−関連ない−AEは、明らかにCPI−613薬剤化合物に関連していない。
Red Cap Databaseは、用量レベルの付加および毒性関連データを監視する本試験のために使用される。すべてのグレード3、4、5の有害事象が報告されるべきである。
CPI−613薬剤化合物に関する有害事象のリスト
関連する可能性がある:
●アルカリホスファターゼ
●拒食症
●ALT(SGPT)
●AST(SGOT)
●ビリルビン(高ビリルビン血症)
●カルシウム(高カルシウム血症、低カルシウム血症)
●発赤
●ヘモグロビン(貧血)
●*注射部位反応
●白血球
●リンパ球減少症
●好中球(好中球減少症)
●血小板(血小板減少症)
●カリウム
●ナトリウム
おそらく関連する:
●*クレアチニン
●*嘔吐
●*吐き気
●*下痢
アスタリスク(*)は、予想される有害事象を示す。
ゲムシタビンに関する有害事象のリスト
●*好中球減少症−明確に関連
●*血小板減少症−明確に関連
●*貧血−明確に関連
●*間質性肺炎−明確に関連
●*肺線維症−明確に関連
●肺浮腫−おそらく関連
●*成人呼吸困難症候群−おそらく関連
●*溶血性尿毒症症候群−明確に関連
●肝臓損傷−おそらく関連
●*毛細血管漏出症候群−明確に関連
●*後方可逆性脳症症候群−明確に関連
アスタリスク(*)は、予想される有害事象を示す。
Nab−パクリタキセルに関する有害事象のリスト
●*吐き気−明確に関連
●*嘔吐−明確に関連
●*消化不良−おそらく
●*下痢−おそらく
●口の痛み−おそらく
●頭痛−あり得る
●筋肉痛または関節痛−あり得る
●*手または足のしびれ/刺痛/灼熱感−明確に
●脱力感−あり得る
●めまい−あり得る
●脱水−あり得る
●低カリウム血症−あり得る
●*貧血−明確に
●*一時的な脱毛−明確に
●*簡単な打撲や出血、皮膚発疹−あり得る
●速い/遅い/不規則な心拍−おそらく
●腕または脚の痛み/発赤/腫脹/脱力感
●触ると温かいふくらはぎの痛みまたは腫脹−あり得る
●視力変化−あり得る
●感染症:(経口カンジダ症、呼吸器感染、および肺炎が主に含まれる)−おそらく
CPI−613薬剤化合物に関する有害事象のリスト
関連する可能性がある:
●アルカリホスファターゼ
●拒食症
●ALT(SGPT)
●AST(SGOT)
●ビリルビン(高ビリルビン血症)
●カルシウム(高カルシウム血症、低カルシウム血症)
●発赤
●ヘモグロビン(貧血)
●*注射部位反応
●白血球
●リンパ球減少症
●好中球(好中球減少症)
●血小板(血小板減少症)
●カリウム
●ナトリウム
おそらく関連する:
●*クレアチニン
●*嘔吐
●*吐き気
●*下痢
アスタリスク(*)は、予想される有害事象を示す。
ゲムシタビンに関する有害事象のリスト
●*好中球減少症−明確に関連
●*血小板減少症−明確に関連
●*貧血−明確に関連
●*間質性肺炎−明確に関連
●*肺線維症−明確に関連
●肺浮腫−おそらく関連
●*成人呼吸困難症候群−おそらく関連
●*溶血性尿毒症症候群−明確に関連
●肝臓損傷−おそらく関連
●*毛細血管漏出症候群−明確に関連
●*後方可逆性脳症症候群−明確に関連
アスタリスク(*)は、予想される有害事象を示す。
Nab−パクリタキセルに関する有害事象のリスト
●*吐き気−明確に関連
●*嘔吐−明確に関連
●*消化不良−おそらく
●*下痢−おそらく
●口の痛み−おそらく
●頭痛−あり得る
●筋肉痛または関節痛−あり得る
●*手または足のしびれ/刺痛/灼熱感−明確に
●脱力感−あり得る
●めまい−あり得る
●脱水−あり得る
●低カリウム血症−あり得る
●*貧血−明確に
●*一時的な脱毛−明確に
●*簡単な打撲や出血、皮膚発疹−あり得る
●速い/遅い/不規則な心拍−おそらく
●腕または脚の痛み/発赤/腫脹/脱力感
●触ると温かいふくらはぎの痛みまたは腫脹−あり得る
●視力変化−あり得る
●感染症:(経口カンジダ症、呼吸器感染、および肺炎が主に含まれる)−おそらく
DLTおよびDLT評価期間の定義
用量制限毒性は、CPI−613薬剤化合物に少なくともおそらく関連する任意の臨床的に関連するグレード≧3の毒性の発生として定義される。任意の供給源からの以下の毒性は、DLTの定義から除外される:抗嘔吐薬に応答するグレード3の吐き気および嘔吐であって、それらが抗嘔吐薬治療に関わらず、>7日間連続でない場合、抗下痢療法に応答するグレード3下痢であって、それが抗下痢療法に関わらず、>7日間連続でない場合、<7日間継続するグレード3または4の好中球減少症、グレード3血小板減少症、腫瘍溶解症候群に起因するのグレード3または4代謝異常であって、代謝異常が>7日間でない場合、または経口もしくはIV補充で補正される抗菌薬。
用量制限毒性は、CPI−613薬剤化合物に少なくともおそらく関連する任意の臨床的に関連するグレード≧3の毒性の発生として定義される。任意の供給源からの以下の毒性は、DLTの定義から除外される:抗嘔吐薬に応答するグレード3の吐き気および嘔吐であって、それらが抗嘔吐薬治療に関わらず、>7日間連続でない場合、抗下痢療法に応答するグレード3下痢であって、それが抗下痢療法に関わらず、>7日間連続でない場合、<7日間継続するグレード3または4の好中球減少症、グレード3血小板減少症、腫瘍溶解症候群に起因するのグレード3または4代謝異常であって、代謝異常が>7日間でない場合、または経口もしくはIV補充で補正される抗菌薬。
DLT評価期間は、各患者についてサイクル1(4週間)を通してである。
CPI−613薬剤化合物の再構成および投与
CPI−613薬剤化合物は、投与前に、5%デキストロース水またはD5Wで50mg/mL〜12.5mg/mLに希釈(すなわち、D5Wの3分量で希釈されたCPI−613薬剤化合物の1分量)されなければならない。希釈された製剤は、透明度を目視検査されるべきである。混濁、沈殿、または着色(無色を以外)が観察される場合は、希釈された製剤を投与に使用しない。滅菌D5Wで希釈した後、溶液は透明であり、8.4〜8.8のpHを有する。希釈されたCPI−613薬剤生成物は、室温および冷蔵温度で24時間安定していることが認められている。
CPI−613薬剤化合物は、投与前に、5%デキストロース水またはD5Wで50mg/mL〜12.5mg/mLに希釈(すなわち、D5Wの3分量で希釈されたCPI−613薬剤化合物の1分量)されなければならない。希釈された製剤は、透明度を目視検査されるべきである。混濁、沈殿、または着色(無色を以外)が観察される場合は、希釈された製剤を投与に使用しない。滅菌D5Wで希釈した後、溶液は透明であり、8.4〜8.8のpHを有する。希釈されたCPI−613薬剤生成物は、室温および冷蔵温度で24時間安定していることが認められている。
CPI−613薬剤化合物の血管への刺激、炎症、および急性毒性を最小限に抑えるために、CPI−613薬剤化合物は自由流動およびIVカテーテルのデッドスペースに空気を含まないIVカテーテルを介して、IV投与しなければならない。投与部位および投与部位周辺の局所反応を回避するために、CPI−613薬剤化合物は、中心静脈カテーテルを介して投与されなければならない。
CPI−613薬剤化合物はボーラスとして投与されてはならず、500mg/m2の用量について、約4mL/分の速度で、約125〜150mL/時間の速度で流すD5Wを用いる中心静脈カテーテルを介して注入することによる。500mg/m2を超える任意の用量では、注入は2時間を超える。これは、CPI−613薬剤化合物の潜在的な急性毒性を最小限に抑えるためである。
以下の予防措置は、CPI−613薬剤化合物を投与するときに行われなければならない。
A.CPI−613薬剤化合物の血管周囲空間への漏出がないことを確実にするためのIVライン配置の確認。
B.IVラインが自由に流れていることの確認。
C.IVラインにデッドエアスペースがないことの確認。
D.試験プロトコルで指示されているように、CPI−613薬剤化合物をD5Wで希釈する。
E.CPI−613薬剤化合物をボーラスではなく、注入によって投与する。
F.CPI−613薬剤化合物の投与後、IVラインを約10mLのD5Wでフラッシュして、残留CPI−613薬剤化合物を除去する。
G.投与部位および投与部位の周辺での局所反応を回避するために、CPI−613薬剤化合物は、中心静脈カテーテルを介して投与されるべきである。
A.CPI−613薬剤化合物の血管周囲空間への漏出がないことを確実にするためのIVライン配置の確認。
B.IVラインが自由に流れていることの確認。
C.IVラインにデッドエアスペースがないことの確認。
D.試験プロトコルで指示されているように、CPI−613薬剤化合物をD5Wで希釈する。
E.CPI−613薬剤化合物をボーラスではなく、注入によって投与する。
F.CPI−613薬剤化合物の投与後、IVラインを約10mLのD5Wでフラッシュして、残留CPI−613薬剤化合物を除去する。
G.投与部位および投与部位の周辺での局所反応を回避するために、CPI−613薬剤化合物は、中心静脈カテーテルを介して投与されるべきである。
実施例2−非小細胞肺癌における6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の経口効能
ヒトH460 NSCLC細胞はAmerican Type Cell Culture(ATCC)(カタログ番号HTB−177、Manassas、VA)から入手した。これらの細胞は、ATCCから腫瘍細胞を受理した際、Charles River Labs Molecular Divisionによって実施されたマウス抗体産生(MAP)テストを用いてウイルス汚染について試験して陰性であった。腫瘍細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)および2mM L−グルタミン添加したロズウェルパーク記念研究所(RPMI)−1640溶液を50mL含むT225組織培養フラスコ中で、加湿した5%CO2雰囲気において37℃で維持した。細胞をトリプシン処理によって2〜3日ごとに1:10の比率で分割し、新しいフラスコ中の新鮮な培地に再懸濁させた。細胞は実験のために70〜90%の密集度で同じ方法で採取した。
ヒトH460 NSCLC細胞はAmerican Type Cell Culture(ATCC)(カタログ番号HTB−177、Manassas、VA)から入手した。これらの細胞は、ATCCから腫瘍細胞を受理した際、Charles River Labs Molecular Divisionによって実施されたマウス抗体産生(MAP)テストを用いてウイルス汚染について試験して陰性であった。腫瘍細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)および2mM L−グルタミン添加したロズウェルパーク記念研究所(RPMI)−1640溶液を50mL含むT225組織培養フラスコ中で、加湿した5%CO2雰囲気において37℃で維持した。細胞をトリプシン処理によって2〜3日ごとに1:10の比率で分割し、新しいフラスコ中の新鮮な培地に再懸濁させた。細胞は実験のために70〜90%の密集度で同じ方法で採取した。
CD1−Nu/Nu雌マウス、約4〜6週齢はCharles River Laboratoriesから入手した。ストーニーブルックにあるニューヨーク州立大学(SUNY)のDepartment of Animal Laboratory Researchのマイクロアイソレーター室においてマウスを1ケージで5匹飼育した。明暗サイクルは毎日各12時間であり、午前7時〜午後7時まで明るくした。食餌(Purina Rodent Chow)および水(蒸留した無菌ろ過水、pH7)を自由に摂取させた。プロトコルと手順は、SUNY施設内動物管理使用委員会(IACUC)によって承認され、規則に従った。
腫瘍接種前の試験場所への動物の到着と実験との間に7日間の順応期間をもうけた。マウスは右脇腹部に、0.1mLのダルベッコのリン酸緩衝化塩(PBS)溶液に懸濁させた2×106個のヒトH460 NSCLCまたはBxPC3膵臓癌細胞を、27−5/8ゲージ針付1ccシリンジを用いて皮下(SC)接種した。腫瘍寸法(長さおよび幅)は処置前、処置中、および処置後に毎日測定し(ノギスを使用)、腫瘍体積は長楕円体の式(長さ×幅2)/2を使用して計算した。試験品または対称品による処置を腫瘍細胞移植の8日後に開始し、そのとき腫瘍は約300mm3であった。
6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の経口投与は、群あたり11匹の動物で100mg/kgであった。6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の100mgを5%デキストロース中の少量の0.01〜0.05N NaOHに懸濁させ、4%氷酢酸でpH7.0に滴定して50mg/mLにした。投与前に、懸濁液を5%デキストロースによって12.5mg/mLに希釈し、動物は胃管栄養法によって送達された約0.2mLの投与容量で100mg/kgを受けた。腫瘍細胞移植後、マウスを8日目、15日目、22日目、および29日目に処置した。
同様な試験を2×106個のBxPC−3細胞によって接種されたCD−1ヌードマウス(n=9)でも実施した。試験は腫瘍が150mm3の平均サイズに達したときに開始し(0日目)、CPI−613を100mg/週の経口用量で4週間投与した。比較群(n=9)はIP処置によって25mg/kgの週用量で実施した。
結果を図1および2に示す。6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸で処置されたマウスにおける腫瘍は、5%デキストロースによって処理されたマウスまたは未処置マウスにおけるものよりもかなり遅く増殖したことが明らかである。効果は特にBxPC3腫瘍で顕著であった。この例は、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸が経口投与されたときに癌を治療するのに有効であることを示す。
実施例3−6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の噴霧乾燥分散経口製剤
6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸(API)の固体無定形分散製剤は、APIを以下のポリマーのうちの1つと1:4で混合することによって調製した。EudragitL100、ポリ(ビニルピロリドン)粘度グレードK30(PVPK30)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M)、および小スケールBend Lab Dryerを35kg/時の乾燥ガス流速能力(BLD−35)で使用したメタノールまたはアセトンから噴霧乾燥。2つの代表的な噴霧乾燥分散(SDD)製剤(各75g)の条件、収率、および残留溶媒レベルを以下の表に示す。
6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸(API)の固体無定形分散製剤は、APIを以下のポリマーのうちの1つと1:4で混合することによって調製した。EudragitL100、ポリ(ビニルピロリドン)粘度グレードK30(PVPK30)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M)、および小スケールBend Lab Dryerを35kg/時の乾燥ガス流速能力(BLD−35)で使用したメタノールまたはアセトンから噴霧乾燥。2つの代表的な噴霧乾燥分散(SDD)製剤(各75g)の条件、収率、および残留溶媒レベルを以下の表に示す。
走査型電子顕微鏡(SEM)を使用して、2種類のSDD製剤の粒子形態を定性的に決定し、任意の程度の融合または結晶化が目視によって存在するか試験した。粒子は崩壊した球状形態を示し、気付いた結晶化または融合はなかった。
X線回折は、一般的に、結晶性物質の存在に対して高感度であり、試料質量の約1%のLODを有する。どちらのSDD製剤についても、結晶性はPXRDによって検出されなかった。結晶性3,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸APIと比較したディフラクトグラムを図6で認めることができ、上のディフラクトグラムはEudragitL100製剤であり、中央のディフラクトグラムはHPMCAS−M製剤であり、下のディフラクトグラムは結晶性6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸である。
実施例4−6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸のエマルジョン経口製剤
モノラウリン(131mg)および6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸(93mg)を、磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコ内のポリソルベート80(2.5mL)中で50℃まで加温した。透明な溶液までの完全な溶解後、50℃で激しく撹拌しながら水(7.5mL)を加えてエマルジョンを得た。
モノラウリン(131mg)および6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸(93mg)を、磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコ内のポリソルベート80(2.5mL)中で50℃まで加温した。透明な溶液までの完全な溶解後、50℃で激しく撹拌しながら水(7.5mL)を加えてエマルジョンを得た。
6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸(312mg)をポリソルベート80(6.25g)、大豆オイル(1.25g)、ならびにコレステロール(14g)、酢酸コレステリル(14g)、安息香酸コレステリル(14g)、モノラウリン(25.4g)、およびモノパルミチン(32.6g)を含む脂質混合物(100mg)と混合し、固体が溶解するまで混合物を50℃まで加熱した(30分)。デキストロース(11.25g)を236mLの水に溶解し、得られたデキストロース水溶液を上記のオイル溶液に加えた。得られた二相混合物を室温で30分間撹拌し、次に0.22umフィルターに通して真空ろ過した。
実施例5−6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の液体製剤
6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸溶液は、(a)1M水性トリエタノールアミン中の6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の50mg/mL溶液を調製するステップ、および(b)50mg/mL溶液を5%デキストロース水溶液で5mg/mLの濃度まで希釈するステップによって調製した。得られた5mg/mL溶液は、以下の実施例6において「5A」として識別される。
6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸溶液は、(a)1M水性トリエタノールアミン中の6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の50mg/mL溶液を調製するステップ、および(b)50mg/mL溶液を5%デキストロース水溶液で5mg/mLの濃度まで希釈するステップによって調製した。得られた5mg/mL溶液は、以下の実施例6において「5A」として識別される。
懸濁液ビヒクルは、(a)トリス緩衝剤(48mg)およびHPMCAS−HF(20mg)を14mLの蒸留水中で混合するステップと、(b)希水酸化ナトリウムでpHを7.4に調整して、HPMCAS−HFを溶解するステップと、(c)得られた溶液を約90℃まで加熱するステップと、(d)MethocelA4M Premium(100mg)を加熱溶液に加えるステップと、(e)混合物を激しく撹拌して未溶解MethocelA4Mを懸濁させるステップと、(f)混合物をMethocelA4Mが溶解するまで(約10分)、氷浴で冷却および撹拌するステップと、(g)溶液を蒸留/脱イオン水で希釈して全容量を20mLにするステップと、(h)pHを希酢酸または希水酸化ナトリウムによって7.4に調整して懸濁液ビヒクルを得るステップと、によって調製した。
実施例3の噴霧乾燥製剤の懸濁液は、それぞれのSDD製剤の400mgを乳鉢に加え、懸濁液ビヒクル4mLをゆっくり加えて(少量ずつ添加後、乳棒で完全に混合して均一に分散させる)、次いでフラスコに移して、投与前に1分間撹拌することによって調製した。得られたEudragitL100SDD製剤の懸濁液(20mg/mLの6,6−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸)は、以下の実施例6において「5B」として識別される。得られたHPMCAS−MSDD製剤の懸濁液(20mg/mLの6,6−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸)は、以下の実施例6において「5C」として識別される。
同じように、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の20mg/mL懸濁液は、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸80mgを乳鉢に加え、懸濁液ビヒクル4mLをゆっくり加え(少量ずつ添加後、乳棒で完全に混合して均一に分散させる)、次いでフラスコに移して、投与前に1分間撹拌することによって調製した。得られた6,6−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の懸濁液は、以下の実施例6において「5D」として識別される。
6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の溶液は、SOLUTOL(登録商標)(ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル15、KOLLIPHOR(登録商標)HS15)(3グラム)を蒸留水(7mL)に溶解して30%溶液を作成し、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸(50mg)を5mLのその30%溶液に加え、1分間ボルテックスし、次に45分間超音波処理して、無色透明の溶液(10mg/mL、pH7)を得ることによって調製した。得られた溶液は以下の実施例6において「5E」として識別される。
実施例6−6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の経口生物学的利用能
1群あたり16匹のBALB/cヌードマウス(雄8匹、雌8匹)の6群に、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸を6つの異なる方法で投与した。(1)実施例5のトリエタノールアミン/デキストロース水溶液(25mg/kg、5mL/kg、実施例5A)の5μL/g IV注射(尾静脈)、(2)実施例5のトリエタノールアミン/デキストロース水溶液の5μL/g IP注射(25mg/kg、5mL/kg、5A)、(3)実施例5のEudragitL100 SDD懸濁液の5μL/g経口投与(100mg/kg、5mL/kg、5B)、(4)実施例5のHPMCAS−M SDD懸濁液の5μL/g経口投与(100mg/kg、5mL/kg、5C)、(5)実施例5の20mg/mL 6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸懸濁液の5μL/g経口投与(100mg/kg、5mL/kg、5D)、または(6)実施例5の10mg/mLSOLUTOL溶液の10μL/g経口投与(100mg/kg、10mL/kg、5E)。各実験では、約80μLの血液を4匹の雄および4匹の雌マウスの1つの下位群から投与後0.083、1、4、および24時間に、4匹の雄および4匹の雌マウスの他の下位群から0.5、2、および8時間に収集した。収集した血液試料からの血漿を、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の存在についてLC−MS/MSによって分析した。
1群あたり16匹のBALB/cヌードマウス(雄8匹、雌8匹)の6群に、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸を6つの異なる方法で投与した。(1)実施例5のトリエタノールアミン/デキストロース水溶液(25mg/kg、5mL/kg、実施例5A)の5μL/g IV注射(尾静脈)、(2)実施例5のトリエタノールアミン/デキストロース水溶液の5μL/g IP注射(25mg/kg、5mL/kg、5A)、(3)実施例5のEudragitL100 SDD懸濁液の5μL/g経口投与(100mg/kg、5mL/kg、5B)、(4)実施例5のHPMCAS−M SDD懸濁液の5μL/g経口投与(100mg/kg、5mL/kg、5C)、(5)実施例5の20mg/mL 6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸懸濁液の5μL/g経口投与(100mg/kg、5mL/kg、5D)、または(6)実施例5の10mg/mLSOLUTOL溶液の10μL/g経口投与(100mg/kg、10mL/kg、5E)。各実験では、約80μLの血液を4匹の雄および4匹の雌マウスの1つの下位群から投与後0.083、1、4、および24時間に、4匹の雄および4匹の雌マウスの他の下位群から0.5、2、および8時間に収集した。収集した血液試料からの血漿を、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸の存在についてLC−MS/MSによって分析した。
この実施例は、6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸が経口で生物学的に利用可能であることを示す。
参照による組み込み
本明細書において参照される特許文書および科学論文の各々の全開示は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
本明細書において参照される特許文書および科学論文の各々の全開示は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
均等物
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書で説明される本発明を限定するよりもむしろすべての点で例示的であると考えられるべきである。そのため本発明の範囲は、前述の説明によるよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および同等性範囲内にあるすべての変更は、そこに包含されることが意図される。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書で説明される本発明を限定するよりもむしろすべての点で例示的であると考えられるべきである。そのため本発明の範囲は、前述の説明によるよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および同等性範囲内にあるすべての変更は、そこに包含されることが意図される。
Claims (15)
- 膵臓癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、(i)6,8−ビス(ベンジルスルファニル)オクタン酸またはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の治療剤と、(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の治療剤と、(iii)nab−パクリタキセルを含む第3の治療剤と、を投与して、前記膵臓癌を治療することを含む、方法。
- 前記膵臓癌が転移性膵臓癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記膵臓癌が局所進行性である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の治療剤が任意の7日間に1回以下の頻度で投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の治療剤が前記患者に28日サイクルの1および15日目に投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の治療剤が前記患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が前記患者に任意の7日間に1回以下の頻度で投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が前記患者に28日サイクルの1および15日目に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が前記患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の治療剤が前記患者に任意の7日間に1回以下の頻度で投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の治療剤が前記患者に28日サイクルの1および15日目に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の治療剤が前記患者に28日サイクルの1、8、および15日目に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の治療剤は、前記第1の治療剤が前記患者に投与される任意の日に、約500mg/m2〜約1000mg/m2までの範囲である投与量で前記患者に投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤は、前記第2の治療剤が前記患者に投与される任意の日に、約650mg/m2〜約1000mg/m2までの範囲である投与量で前記患者に投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の治療剤は、前記第3の治療剤が前記患者に投与される任意の日に、約80mg/m2〜約125mg/m2までの範囲である投与量で前記患者に投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
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