JP2021531812A - 染色体異常のテストモデル、そのテストシステム及び染色体異常のテスト方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】染色体異常のテストモデル、染色体異常のテス方法及びテストシステムを提供する。【解決手段】参照データベースの取得工程と、教師なし学習方法分類子によって映像を変換して、複数の参照染色体核型映像を取得する工程と、複数の参照染色体核型映像における染色体の本数に基づいて初期分類を行う工程と、複数の参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得する工程と、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して、前記染色体異常のテストモデルを取得する工程と、の構成工程を備える染色体異常のテストモデル。
Description
本発明は、医療情報分析モデル、システム及び方法に関し、特に、染色体異常のテストモデル、染色体異常のテストシステム及び染色体異常のテスト方法に関する。
染色体異常の検査は、ほとんど遺伝性疾患のスクリーニング、又は白血病やリンパ腫等のがん細胞の変異検出に用いられる。遺伝性疾患のスクリーニングは、主に、妊婦が妊娠中に誰でも受ける関連テストであり、胎児が、父親の精細胞と母親の卵細胞から、細胞減数分裂された染色体を同時に保有するため、胚の生命が発生するたびに、胚の染色体変異が発生する可能性があり、胎児の染色体異常の有無をテストすることで、胎児の健康状態を確認する必要がある。
染色体異常は、一般的に、染色体の数的異常、染色体の構造異常及び染色体再構成型異常に分けられる。染色体の数的異常は、生殖細胞が減数分裂を行う場合、ある染色体に非分離（nondisjunction）の現象が発生すると、精子又は卵細胞の染色体の数的異常を引き起こし、受胎後に染色体数が一倍体又は倍数体である胚となって、奇形の胎児が生まれる。よく見られる染色体の数的異常としては、２１トリソミー（ダウン症候群）、１８トリソミー（エドワーズ症候群）及び単一Ｘ染色体症（ターナー症候群）等が含まれる。染色体の構造異常は、染色体構造における１箇所又は複数箇所以上の欠陥、異常な組み合わせ等の状況によるものである。よく見られる染色体再構成型異常としては、４６,ＸＸ／４７,ＸＸ,＋２１のダウン症候群再構成体、４５,Ｘ／４６,ＸＸ、４５,Ｘ／４６,ＸＹ又は４５,Ｘ／４６,Ｘ,ｉ（Ｘｑ）のターナー症候群（Turner Syndrome）の再構成体がある。一般的に、正常な染色体細胞の一部を含有する再構成体は、その症状が通常純粋な単一の染色体異常よりも軽い。
染色体異常の周知のテスト手段としては、染色体の細胞分裂中期の映像を撮影した後で、検査者により染色体の核型画像に人工的配置をしてから、またこれに基づいて染色体に一倍体又は倍数体が現れたかを判断することによって、染色体の数的異常があるかを判断し、そして染色体に脱出、環状、逆位又はずれの状況があるかを判断することによって、染色体の構造異常があるかを判断するので、染色体異常のテストの評価結果は異なる検査者によって大きな差が存在し、且つ過程も煩雑で時間がかかる。そのため、如何に高精度で速やかにテストする染色体異常のテストシステムを発展させるかは、確かに商業的価値を有する技術的課題である。
これに鑑みて、本発明の目的の１つは、被験者に染色体異常の状況があるかを客観的且つ正確に判断することができ、またこれにより疾患分類及びリスク評価を行うことのできる染色体異常のテストモデル、染色体異常のテスト方法及び染色体異常のテストシステムを提供することにある。
本発明の一側面は、複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像を含む参照データベースの取得工程と、教師なし学習方法分類子によって参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得する映像変換工程と、参照染色体核型映像における染色体の本数に基づいて分類し、染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、前記染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する初期分類工程と、特徴選択モジュールによって参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得する特徴選択工程と、前記少なくとも１つの映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、被験者が染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断するための染色体異常のテストモデルを取得する訓練工程と、の構成工程を備える染色体異常のテストモデルを提供することにある。
前記染色体異常のテストモデルによると、教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワーク（Generative Adversarial Network；ＧＡＮ）であってよい。
前記染色体異常のテストモデルによると、少なくとも１つの映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
前記染色体異常のテストモデルによると、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよい。
本発明の別の側面は、前項に記載の染色体異常のテストモデルを提供することと、被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像を提供することと、前記教師なし学習方法分類子によって前記標的染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像を取得することと、前記染色体異常のテストモデルによって前記標的染色体核型映像を分析して、被験者が染色体異常を有するかを判断することと、を備える染色体異常のテス方法を提供することにある。
前記染色体異常のテス方法によると、染色体異常は、染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を含んでよい。好ましくは、染色体の数的異常は被験者の標的染色体が一倍体又は倍数体であることを含んでよく、染色体の構造異常は被験者の標的染色体が染色体欠失、環状染色体、染色体転座、染色体逆位又は染色体重複であることを含んでよい。
本発明のまた１つの側面は、被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像を取得するための映像キャプチャユニットと、映像キャプチャユニットに信号的に接続され、プログラムを記憶することに用いられ、前記プログラムが処理ユニットにより実行される場合に被験者が染色体異常を有するかを判断するための非一時的機械可読媒体と、を備え、前記プログラムは、複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像により構成される参照データベースを取得するための参照データベース取得モジュールと、教師なし学習方法分類子によって参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得する参照映像変換モジュールと、参照染色体核型映像を参照染色体の本数に基づいて分類することに用いられ、参照染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、参照染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する参照初期分類モジュールと、参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの参照映像特徴値を取得するための参照特徴選択モジュールと、少なくとも１つの参照映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、染色体異常のテストモデルを取得するための訓練モジュールと、教師なし学習方法分類子によって標的染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像を取得する標的映像変換モジュールと、標的染色体核型映像を標的染色体の本数に基づいて分類することに用いられ、標的染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、標的染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する標的初期分類モジュールと、標的染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの標的映像特徴値を取得するための標的特徴選択モジュールと、標的映像特徴値を前記染色体異常のテストモデルによって分析して、標的映像特徴値重みデータを取得し、また標的映像特徴値重みデータに基づいて被験者が染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断するための照合モジュールと、を含む染色体異常のテストシステムを提供することにある。
前記染色体異常のテストシステムによると、教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワーク（Generative Adversarial Network；ＧＡＮ）であってよい。
前記染色体異常のテストシステムによると、少なくとも１つの参照映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよく、少なくとも１つの標的映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
前記染色体異常のテストシステムによると、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよい。
前記染色体異常のテストシステムによると、非一時的機械可読媒体は、標的映像特徴値重みデータに基づいて被験者が染色体異常を有するリスク値を計算するための評価モジュールを更に含んでよい。
これにより、本発明の染色体異常のテストモデル、染色体異常のテストシステム及び染色体異常のテス方法は、標的染色体の細胞分裂中期の映像を標的染色体核型映像に自動的に変換して、また標的特徴選択モジュールによって標的染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの標的映像特徴値を取得するように、染色体異常のテスト中の異なる判断者の主観的意識による誤差を効果的に低下させることができる。なお、ディープニューラルネットワーク学習機能を持つ染色体異常のテストモデルによれば、染色体異常のテストの正確度と敏感度を効果的に向上させると共に、染色体異常の判定時間を大幅に短縮して、本発明の染色体異常のテストモデル、染色体異常のテストシステム及び染色体異常のテス方法を染色体異常のテストの点でより効率的にすることができる。
前記発明の概要は、本開示内容の簡略な要約を提供して、読者に本開示内容を基本的に理解させるためのものである。この発明の概要は、本開示内容の完備な概要ではなく、本発明の実施例の重要・大切な素子を指摘し又は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
下記添付図面の説明は、本発明の上記及び他の目的、特徴、メリット、実施例をより分かりやすくするためのものである。
以下、本発明の各実施形態をより詳しく検討する。しかしながら、この実施形態は、様々な発明概念の適用であってよく、様々な異なる特定の範囲内で具体的に実行することができる。特定の実施形態は、単に説明するためのものであり、且つ開示された範囲に限定されない。
本発明の実施形態による染色体異常のテストモデルの構成工程１００を示す流れ図である図１を参照されたい。本発明の染色体異常のテストモデルの構成工程１００は、工程１１０、工程１２０、工程１３０、工程１４０及び工程１５０を含み、構成された染色体異常のテストモデルは、被験者が染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断することに用いることができる。
工程１１０は、複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像を含む参照データベースを取得することである。非分裂期の細胞は、その染色質が殆ど３０ｎｍ〜３００ｎｍの状態として細胞核に分布しており、細胞が有糸分裂期に入ってはじめて、染色体が次第に緊密に配列されるようになる。細胞の有糸分裂の中期（metaphase）になると、細胞の核膜が完全になくなり、紡錘糸が明瞭になる。各染色体におけるセントロメアがそれぞれ紡錘糸（又は星糸）に付着し、セントロメアがその両極の張力により上下移動し始め、最後で両極の張力のバランスが取れ、セントロメアが何れも細胞の中央の赤道板に配列されて、染色体の鮮明度が最高に達する時点となる。従って、参照染色体の細胞分裂中期の映像を取得する前に、まずホルモン投与により参照被験者の細胞を細胞分裂中期にしてから、参照被験者の特定細胞を抽出して、染色しそして顕微鏡で観察することで参照染色体の細胞分裂中期の映像を取得する。
工程１２０は、教師なし学習方法分類子によって参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型（karyotype）映像を取得する映像変換工程である。参照染色体核型映像は、前記参照染色体の細胞分裂中期の映像を、染色体の長さ、セントロメアの位置、長腕及び短腕の比例、サテライトの有無等の特徴に応じて、染色体に対して分析、比較、シークエンシング及び番号付けを行うことで得られた映像である。前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワーク（Generative Adversarial Network；ＧＡＮ）であってよい。
工程１３０は、参照染色体核型映像における染色体の本数に基づいて分類する初期分類工程であり、染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する。
工程１４０は、特徴選択モジュールによって参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得する特徴選択工程である。少なくとも１つの映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
工程１５０は、前記少なくとも１つの映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、前記染色体異常のテストモデルを取得する訓練工程である。前記畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよい。
本発明の別の実施形態による染色体異常のテス方法２００の工程を示す流れ図である図２を参照されたい。本発明の染色体異常のテス方法２００は、工程２１０、工程２２０、工程２３０及び工程２４０を含む。
工程２１０では、前記工程１１０〜工程１４０で構成された染色体異常のテストモデルを提供する。
工程２２０では、被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像を提供し、標的染色体の細胞分裂中期の映像を取得する前に、まずホルモン投与により被験者の細胞を細胞分裂中期にしてから、被験者の特定細胞を抽出して、染色しそして顕微鏡で観察することで標的染色体の細胞分裂中期の映像を取得する。
工程２３０では、教師なし学習方法分類子によって標的染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像を取得する。前記標的染色体核型映像は、前記標的染色体の細胞分裂中期の映像を、染色体の長さ、セントロメアの位置、長腕及び短腕の比例、サテライトの有無等の特徴に応じて、染色体に対して分析、比較、シークエンシング及び番号付けを行うことで得られた映像である。前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワーク（Generative Adversarial Network；ＧＡＮ）であってよい。
工程２４０では、染色体異常のテストモデルによって前記標的染色体核型映像を分析して、被験者が染色体異常を有するかを判断する。染色体異常は、染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を含んでよい。好ましくは、染色体の数的異常は被験者の標的染色体が一倍体又は倍数体であることを含んでよく、染色体の構造異常は被験者の標的染色体が染色体欠失、環状染色体、染色体転座、染色体逆位又は染色体重複であることを含んでよい。
これにより、本発明の染色体異常のテストモデルと染色体異常のテス方法は、標的染色体の細胞分裂中期の映像を標的染色体核型映像に自動的に変換して、また特徴選択モジュールによって標的染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得するように、染色体異常のテストの場合の異なる判断者の主観的意識による誤差を効果的に低下させることができる。なお、ディープニューラルネットワーク学習機能を持つ染色体異常のテストモデルによれば、染色体異常のテストの正確度と敏感度を効果的に向上させると共に、染色体異常の判定時間を大幅に短縮して、本発明の染色体異常のテストモデル及び染色体異常のテス方法を染色体異常のテストの点でより効率的にすることができる。
また、図３及び図４を参照されたく、図３は本発明のまた１つの実施形態による染色体異常のテストシステム３００を示すブロック図であり、図４は標的染色体の細胞分裂中期の映像６１０が標的染色体核型映像６２０に変換された様子を示す結果図である。本発明の染色体異常のテストシステム３００は、映像キャプチャユニット４００と、非一時的機械可読媒体５００と、を備える。染色体異常のテストシステム３００は、被験者が染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断することに用いることができる。
映像キャプチャユニット４００は、被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像６１０を取得することに用いられる。映像キャプチャユニットは、顕微鏡付きの画像取込装置であってよく、顕微鏡で観察された染色体映像を撮影することに用いられる。
非一時的機械可読媒体５００は、映像キャプチャユニット４００に信号的に接続され、プログラムを記憶することに用いられ、前記プログラムが処理ユニットにより実行される場合に被験者が染色体異常を有するかを評価することに用いられ、前記プログラムは、参照データベース取得モジュール５１０と、参照映像変換モジュール５２０と、参照初期分類モジュール５３０と、参照特徴選択モジュール５４０と、訓練モジュール５５０と、標的映像変換モジュール５６０と、標的初期分類モジュール５７０と、標的特徴選択モジュール５８０と、照合モジュール５９０と、を含む。
参照データベース取得モジュール５１０は、複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像により構成される参照データベースを取得することに用いられる。
参照映像変換モジュール５２０は、教師なし学習方法分類子によって参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得する。前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワークであってよい。
参照初期分類モジュール５３０は、参照染色体核型映像を参照染色体の本数に基づいて分類することに用いられる。参照染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、参照染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する。好ましくは、染色体の数的異常は被験者の標的染色体が一倍体又は倍数体であることを含んでよい。
参照特徴選択モジュール５４０は、参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの参照映像特徴値を取得することに用いられる。前記少なくとも１つの参照映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
訓練モジュール５５０は、少なくとも１つの参照映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、染色体異常のテストモデルを取得することに用いられる。前記畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよい。
標的映像変換モジュール５６０は、教師なし学習方法分類子によって標的染色体の細胞分裂中期の映像６１０における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像６２０を取得する。前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワークであってよい。
標的初期分類モジュール５７０は、標的染色体核型映像を標的染色体の本数に基づいて分類することに用いられる。標的染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、標的染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する。好ましくは、染色体の数的異常は被験者の標的染色体が一倍体又は倍数体であることを含んでよい。
標的特徴選択モジュール５８０は、標的染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの標的映像特徴値を取得することに用いられる。前記少なくとも１つの標的映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
照合モジュール５９０は、標的映像特徴値を前記染色体異常のテストモデルによって分析して、標的映像特徴値重みデータを取得し、また標的映像特徴値重みデータに基づいて被験者が染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断することに用いられる。好ましくは、染色体の構造異常は被験者の標的染色体が染色体欠失、環状染色体、染色体転座、染色体逆位又は染色体重複であることを含んでよい。
また、非一時的機械可読媒体５００は、標的映像特徴値重みデータに基づいて、更に、被験者が染色体異常を有するリスク値を計算するための評価モジュール（図示せず）を更に含んでよい。
上記実施形態によると、以下、具体的な試験例を提出して添付図面に合わせて詳しく説明する。
<試験例>
<試験例>
一、参照データベース
本発明で使用される参照データベースは、中国医薬大学附属病院（China Medical University Hospital；ＣＭＵＨ）により収集された遡及的な脱連結化した被験者の臨床内容であり、中国医薬大学及びその附属病院研究倫理委員会により承認された臨床試験計画であり、その番号がＣＭＵＨ１０７-ＲＥＣ３-１５１である。前記参照データベースは、３００００個の被験者の参照染色体の細胞分裂中期の映像を含み、且つ前記参照染色体の細胞分裂中期の映像の所属する被験者の性別が特に限制されず、年齢にも区間が特定されなかった。
二、本発明の染色体異常のテストモデル
本発明の染色体異常のテストモデルは、参照データベースを取得した後で、各参照染色体の細胞分裂中期の映像が参照映像変換モジュールを利用し、各参照染色体の細胞分裂中期の映像を教師なし学習方法分類子によって各参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得した。
詳しくは、現在のディープニューラルネットワークモデルは、作動上に、安定した収束及び高度な分類精度を達成するために、大量の訓練データ（Training Data、つまり本発明の染色体異常のテストモデルの各参照染色体の細胞分裂中期の映像）を必要とし、訓練データの数が不十分であれば、ディープニューラルネットワークに過剰適合現象（Overfitting）を発生させることで判断結果の誤差値が高くなりすぎて、その結果、ディープニューラルネットワークモデルの信頼度が低かった。前記問題を解決するために、本発明の染色体異常のテストモデルは、各参照染色体核型映像に対して白黒コントラストの補正を行って、映像の数値を正規化して、映像の数値を０〜１にする映像前処理工程を更に備えた。
まず、初期分類工程を行って、被験者が染色体の数的異常の状況を有するかを判断し、その分類は各参照染色体核型映像における染色体の本数に基づいて行った。染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類した。
次に、各参照染色体核型映像を特徴選択モジュールによって分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得した。詳しくは、特徴選択モジュールは、更に、各参照染色体核型映像における染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状の映像特徴値を区別することができた。
次に、前記映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、本発明の染色体異常のテストモデルを取得した。本試験例において、染色体異常のテストモデルは、被験者が染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断することに適用された。畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよかった。
本発明の染色体異常のテストモデルの畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００を示す構築模式図である図５を参照されたい。図５の試験例において、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００は、映像特徴値を訓練して分析するように、複数の畳み込み層（Convolution）、複数の最大プーリング層（MaxPool）、複数の平均プーリング層（AvgPool）及び複数のタンデム型層（Concat）を含むInception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワークであった。
詳しくは、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワークは、ImageNet可視化データのデータベースに基づいた大規模視覚認識畳み込みニューラルネットワークであり、且つImageNet可視化データのデータベースにおける映像データの何れも２次元のカラー画像であるため、周知のGoogLeNet畳み込みニューラルネットワークモデルは、その第１の畳み込み層にＲＧＢ３チャンネルのフィルタを有した。しかしながら、各参照染色体核型映像の原映像ファイルの何れも３次元のグレースケール映像であるため、本発明の染色体異常のテストモデルは、更に、ＲＧＢ３チャンネルのフィルタを含むGoogLeNet畳み込みニューラルネットワークモデルを算術平均法によって単一チャンネルに変換して、確率的勾配降下法（Stochastic Gradient Descent；ＳＧＤ）を本発明の染色体異常のテストモデルのプレトレーニングモデルニューラルネットワークに適用して、その訓練過程を最適化し、その訓練回数としては１００期（Epochs）であってよく、また96 Mini-Batch Sizeの勾配降下法を採用して、初期学習率（Learning Rates）を変えることで変調し、ただし、学習率はニューラルネットワークを訓練する場合に重み（weight）及びバイアス（bias）の変化を制御する重要なパラメータであるので、本発明の染色体異常のテストモデルは、学習率の数値を調整することで、更に損失関数（Loss Function）の安定した収束の達成を確保することができる。
本発明の染色体異常のテストモデルが映像特徴値を訓練する過程中、各参照染色体核型映像の映像特徴値に対して２層の畳み込み層及び１層の最大プーリング層（MaxPool）処理を行って、抽出された映像特徴値の出力を最大にして、再び前記２層の畳み込み層と１層の最大プーリング層の出力を繰り返した後で、複数の畳み込み層によってパラレルタワー（parallel towers）の訓練を行って、映像特徴値の一次訓練（Inception）を完成した。
前記一次訓練を完成した後で、各参照染色体核型映像の映像特徴値を訓練して収束を達成するように、各参照染色体核型映像の映像特徴値に対して１０回（１０×）、２０回（２０×）と１０回（１０×）の異なる深さ、異なる階層及び異なる側面の残差（Residual）モジュール訓練を行った。詳しくは、Inception-ResNet畳み込みニューラルネットワークは、複数の階層の重み演算をされた後で、残差モジュールの各々も各正規化された足裏側の位置のＸ線映像データの映像特徴値に対して異なる演算と判断を行うことで、誤差が累積するため、Inception-ResNet畳み込みニューラルネットワークの訓練は、特定の階層のノード演算値を前記階層の入力端に引き戻して、再び演算することで、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００が前記映像特徴値に対して多層の重み演算訓練を行った後で勾配消失という劣化現象が発生することを防止し、そして誤差累積による情報の失いを避け、また畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００の訓練効率を効果的に向上させることができる。
深く且つ繰り返した残差モジュール訓練を完成した後で、順次に１層の畳み込み層、平均プーリング層、置換全体平均プーリング層（Global Average Pooling 2D；ＧｌｏＡｖｅＰｏｏｌ ２Ｄ）及び線形整流ユニット訓練層（Rectified Linear Unit；ＲｅＬＵ）によって収束された映像特徴値に対して最終の訓練と処理を行うことで、被験者の染色体異常の状況を判断した。平均プーリング層はまず残差モジュール訓練を完成した映像特徴値を計算して、各映像特徴値の平均値を求めることができ、置換全体平均プーリング層は畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００のネットワーク構築全体に対して正則化（Regularization）処理を行い、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００が低誤差を求める訓練モードで過剰適合現象となることで、判断結果の誤差値が高くなりすぎることを防止することができ、最後、線形整流ユニット訓練層は更に訓練の完成した映像特徴値を活性化して、後の照合と分析を行うように標的映像特徴値重みデータ７０１を出力した。前記線形整流ユニット訓練層は、足奇形テストモデルから出力した標的映像特徴値重みデータ７０１がゼロ又は無限大に近づくことを避けて、後の照合工程の進展に有利であり、更に本発明の染色体異常のテストモデルの判断精度を向上させることができる。
次に、前記被験者の染色体異常の状況の判断の結果は、更に、参照データベースに整合されて、本発明の染色体異常のテストモデルを最適化し、更に本発明の染色体異常のテストモデルの訓練効果及び判断正確度を更に向上させた。
また、本発明の染色体異常のテストモデルの畳み込みニューラルネットワーク学習分類子８００を示す構築模式図である図６を参照されたい。図６の試験例において、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子８００は、Inception V3畳み込みニューラルネットワークであり、複数の畳み込み層（Convolution）、複数の平均プーリング層（AvgPool）、複数の最大プーリング層（MaxPool）及び複数のタンデム型層（Concat）を含み、映像特徴値を訓練して分析するように、またドロップアウト層（Dropout）、完全連結層（Fully connected）及び正規化層（Softmax）によって機械学習上の過剰適合の問題を解決した。
単層のニューラルネットワークでは、パラメータが多すぎることで、機械学習上の過剰適合の問題が出ることがある。Inception V3畳み込みニューラルネットワークは、大きなフィルタサイズに基づいて畳み込みネットワークを分解する因数分解であり、平行型パラメータで次数低減するので、過剰適合の問題を解決すると共に、ネットワーク深さを増加することで、パラメータの数を増加し、更に元々近似させようとする数学的モデルに近似させることができる。
本発明の染色体異常のテストモデルが映像特徴値を訓練する過程中、各参照染色体核型映像の映像特徴値に対して、それぞれ１層の平均プーリング層及び１層の畳み込み層、５層の畳み込み層、３層の畳み込み層、１層の畳み込み層の演算を行った後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。その後、またそれぞれ１層の平均プーリング層及び１層の畳み込み層、５層の畳み込み層、３層の畳み込み層、１層の畳み込み層の演算を２回繰り返した後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。また、それぞれ１層の最大プーリング層、３層の畳み込み層、１層の畳み込み層の演算を行った後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。その後、またそれぞれ１層の平均プーリング層及び１層の畳み込み層、５層の畳み込み層、３層の畳み込み層及び１層の畳み込み層の演算を４回繰り返した後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。更に１層の平均プーリング層、２層の畳み込み層、１層の完全連結層及び１層の正規化層の演算を行い、演算の特徴行列数値に対して、またそれぞれ１層の平均プーリング層及び１層の畳み込み層、３層の畳み込み層及び１層のタンデム型層、２層の畳み込み層及び１層のタンデム型層、１層の畳み込み層の演算を２回繰り返した後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。最後、また１層の平均プーリング層、１層のドロップアウト層、１層の完全連結層及び１層の正規化層の演算を行った後で、標的映像特徴値重みデータ８０１を出力して、よく訓練された染色体異常のテストモデルを取得する。
次に、本発明の染色体異常のテストモデルを最適化するように、前記被験者の染色体異常の状況判断の結果は、更に、参照データベースに整合されて、更に本発明の染色体異常のテストモデルの訓練効果及び判断正確度を更に向上させる。
また、本発明の染色体異常のテストモデルが被験者の染色体異常の判断に用いられる混同行列である図７を参照されたい。図７の試験例において、染色体異常のテストモデルを構成する畳み込みニューラルネットワーク学習分類子として図６に示す畳み込みニューラルネットワーク学習分類子８００を利用して、被験者の染色体が異常であるかを判断し、結果を正常及び異常に分けた。横軸は予測ラベルであり、縦軸は実際ラベルであり、混同行列は真陽性（True Positive；ＴＰ）、真陰性（True Negative；ＴＮ）、偽陽性（False Positive；ＦＰ）及び偽陰性（False Negative；ＦＮ）という４つの部分に区分されて、ＴＰ、ＴＮ、ＦＰ及びＦＮのデータに基づいて本発明の染色体異常のテストモデルの精確率、感度、特異度、陽性予測値及び陰性予測値を計算することができる。精確率は（ＴＰ＋ＴＮ）／（ＴＰ＋ＦＰ＋ＴＮ＋ＦＮ）として計算され、感度はＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）として計算され、特異度はＴＮ／（ＴＮ＋ＦＰ）として計算され、陽性予測値はＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）として計算され、陰性予測値はＴＮ／（ＦＮ＋ＴＮ）として計算された。
図７の結果に示すように、ＴＰ領域の被験者数は２０６人であり、ＴＮ領域の被験者数は２０１人であり、ＦＰ領域の被験者数は３人であり、ＦＮ領域の被験者数は０人であった。計算した後で、本発明の染色体異常のテストモデルが被験者の染色体異常の判断に用いられる予測結果を表１に示した。
上記結果によると、本発明の染色体異常のテストモデルは、被験者が染色体異常の状況を有するかを正確に判断することに用いられることができ、且つ染色体異常の状況は染色体の数的異常、染色体の構造異常及び染色体再構成型異常を含んでよいことは判明された。
これにより、本発明の染色体異常のテストシステムは、染色体異常のテストの正確度と敏感度を効果的に向上させることができ、被験者が染色体異常を有するかの評価時間を短縮することができ、原映像の入力から結果の判読まで平均に０．１〜１秒間だけで完成でき、その運用がより広いことが判明された。
本発明は、実施形態で前記の通りに開示されたが、それらに限定されなく、当業者であれば、本発明の精神や範囲から逸脱しない限り、多様の変更や修飾を加えてもよく、従って、本発明の保護範囲は、後の特許請求の範囲で指定した内容を基準とするものである。
本発明は、医療情報分析モデル、システム及び方法に関し、特に、染色体異常のテストモデル、染色体異常のテストシステム及び染色体異常のテスト方法に関する。
染色体異常の検査は、ほとんど遺伝性疾患のスクリーニング、又は白血病やリンパ腫等のがん細胞の変異検出に用いられる。遺伝性疾患のスクリーニングは、主に、妊婦が妊娠中に誰でも受ける関連テストであり、胎児が、父親の精細胞と母親の卵細胞から、細胞減数分裂された染色体を同時に保有するため、胚の生命が発生するたびに、胚の染色体変異が発生する可能性があり、胎児の染色体異常の有無をテストすることで、胎児の健康状態を確認する必要がある。
染色体異常は、一般的に、染色体の数的異常、染色体の構造異常及び染色体再構成型異常に分けられる。染色体の数的異常は、生殖細胞が減数分裂を行う場合、ある染色体に非分離（nondisjunction）の現象が発生すると、精子又は卵細胞の染色体の数的異常を引き起こし、受胎後に染色体数が一倍体又は倍数体である胚となって、奇形の胎児が生まれる。よく見られる染色体の数的異常としては、２１トリソミー（ダウン症候群）、１８トリソミー（エドワーズ症候群）及び単一Ｘ染色体症（ターナー症候群）等が含まれる。染色体の構造異常は、染色体構造における１箇所又は複数箇所以上の欠陥、異常な組み合わせ等の状況によるものである。よく見られる染色体再構成型異常としては、４６,ＸＸ／４７,ＸＸ,＋２１のダウン症候群再構成体、４５,Ｘ／４６,ＸＸ、４５,Ｘ／４６,ＸＹ又は４５,Ｘ／４６,Ｘ,ｉ（Ｘｑ）のターナー症候群（Turner Syndrome）の再構成体がある。一般的に、正常な染色体細胞の一部を含有する再構成体は、その症状が通常純粋な単一の染色体異常よりも軽い。
染色体異常の周知のテスト手段としては、染色体の細胞分裂中期の映像を撮影した後で、検査者により染色体の核型画像に人工的配置をしてから、またこれに基づいて染色体に一倍体又は倍数体が現れたかを判断することによって、染色体の数的異常があるかを判断し、そして染色体に脱出、環状、逆位又はずれの状況があるかを判断することによって、染色体の構造異常があるかを判断するので、染色体異常のテストの評価結果は異なる検査者によって大きな差が存在し、且つ過程も煩雑で時間がかかる。そのため、如何に高精度で速やかにテストする染色体異常のテストシステムを発展させるかは、確かに商業的価値を有する技術的課題である。
これに鑑みて、本発明の目的の１つは、被験者に染色体異常の状況があるかを客観的且つ正確に判断することができ、またこれにより疾患分類及びリスク評価を行うことのできる染色体異常のテストモデル、染色体異常のテスト方法及び染色体異常のテストシステムを提供することにある。
本発明の一側面は、複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像を含む参照データベースの取得工程と、教師なし学習方法分類子によって参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得する映像変換工程と、参照染色体核型映像における染色体の本数に基づいて分類し、染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、前記染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する初期分類工程と、特徴選択モジュールによって参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得する特徴選択工程と、前記少なくとも１つの映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、被験者が染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断するための染色体異常のテストモデルを取得する訓練工程と、の構成工程を備える染色体異常のテストモデルを提供することにある。
前記染色体異常のテストモデルによると、教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワーク（Generative Adversarial Network；ＧＡＮ）であってよい。
前記染色体異常のテストモデルによると、少なくとも１つの映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
前記染色体異常のテストモデルによると、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよい。
本発明の別の側面は、前項に記載の染色体異常のテストモデルを提供することと、被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像を提供することと、前記教師なし学習方法分類子によって前記標的染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像を取得することと、前記染色体異常のテストモデルによって前記標的染色体核型映像を分析して、被験者が染色体異常を有するかを判断することと、を備える染色体異常のテス方法を提供することにある。
前記染色体異常のテス方法によると、染色体異常は、染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を含んでよい。好ましくは、染色体の数的異常は被験者の標的染色体が一倍体又は倍数体であることを含んでよく、染色体の構造異常は被験者の標的染色体が染色体欠失、環状染色体、染色体転座、染色体逆位又は染色体重複であることを含んでよい。
本発明のまた１つの側面は、被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像を取得するための映像キャプチャユニットと、映像キャプチャユニットに信号的に接続され、プログラムを記憶することに用いられ、前記プログラムが処理ユニットにより実行される場合に被験者が染色体異常を有するかを判断するための非一時的機械可読媒体と、を備え、前記プログラムは、複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像により構成される参照データベースを取得するための参照データベース取得モジュールと、教師なし学習方法分類子によって参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得する参照映像変換モジュールと、参照染色体核型映像を参照染色体の本数に基づいて分類することに用いられ、参照染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、参照染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する参照初期分類モジュールと、参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの参照映像特徴値を取得するための参照特徴選択モジュールと、少なくとも１つの参照映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、染色体異常のテストモデルを取得するための訓練モジュールと、教師なし学習方法分類子によって標的染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像を取得する標的映像変換モジュールと、標的染色体核型映像を標的染色体の本数に基づいて分類することに用いられ、標的染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、標的染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する標的初期分類モジュールと、標的染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの標的映像特徴値を取得するための標的特徴選択モジュールと、標的映像特徴値を前記染色体異常のテストモデルによって分析して、標的映像特徴値重みデータを取得し、また標的映像特徴値重みデータに基づいて被験者が染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断するための照合モジュールと、を含む染色体異常のテストシステムを提供することにある。
前記染色体異常のテストシステムによると、教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワーク（Generative Adversarial Network；ＧＡＮ）であってよい。
前記染色体異常のテストシステムによると、少なくとも１つの参照映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよく、少なくとも１つの標的映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
前記染色体異常のテストシステムによると、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよい。
前記染色体異常のテストシステムによると、非一時的機械可読媒体は、標的映像特徴値重みデータに基づいて被験者が染色体異常を有するリスク値を計算するための評価モジュールを更に含んでよい。
これにより、本発明の染色体異常のテストモデル、染色体異常のテストシステム及び染色体異常のテス方法は、標的染色体の細胞分裂中期の映像を標的染色体核型映像に自動的に変換して、また標的特徴選択モジュールによって標的染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの標的映像特徴値を取得するように、染色体異常のテスト中の異なる判断者の主観的意識による誤差を効果的に低下させることができる。なお、ディープニューラルネットワーク学習機能を持つ染色体異常のテストモデルによれば、染色体異常のテストの正確度と敏感度を効果的に向上させると共に、染色体異常の判定時間を大幅に短縮して、本発明の染色体異常のテストモデル、染色体異常のテストシステム及び染色体異常のテス方法を染色体異常のテストの点でより効率的にすることができる。
前記発明の概要は、本開示内容の簡略な要約を提供して、読者に本開示内容を基本的に理解させるためのものである。この発明の概要は、本開示内容の完備な概要ではなく、本発明の実施例の重要・大切な素子を指摘し又は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
下記添付図面の説明は、本発明の上記及び他の目的、特徴、メリット、実施例をより分かりやすくするためのものである。
以下、本発明の各実施形態をより詳しく検討する。しかしながら、この実施形態は、様々な発明概念の適用であってよく、様々な異なる特定の範囲内で具体的に実行することができる。特定の実施形態は、単に説明するためのものであり、且つ開示された範囲に限定されない。
本発明の実施形態による染色体異常のテストモデルの構成工程１００を示す流れ図である図１を参照されたい。本発明の染色体異常のテストモデルの構成工程１００は、工程１１０、工程１２０、工程１３０、工程１４０及び工程１５０を含み、構成された染色体異常のテストモデルは、被験者が染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断することに用いることができる。
工程１１０は、複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像を含む参照データベースを取得することである。非分裂期の細胞は、その染色質が殆ど３０ｎｍ〜３００ｎｍの状態として細胞核に分布しており、細胞が有糸分裂期に入ってはじめて、染色体が次第に緊密に配列されるようになる。細胞の有糸分裂の中期（metaphase）になると、細胞の核膜が完全になくなり、紡錘糸が明瞭になる。各染色体におけるセントロメアがそれぞれ紡錘糸（又は星糸）に付着し、セントロメアがその両極の張力により上下移動し始め、最後で両極の張力のバランスが取れ、セントロメアが何れも細胞の中央の赤道板に配列されて、染色体の鮮明度が最高に達する時点となる。従って、参照染色体の細胞分裂中期の映像を取得する前に、まずホルモン投与により参照被験者の細胞を細胞分裂中期にしてから、参照被験者の特定細胞を抽出して、染色しそして顕微鏡で観察することで参照染色体の細胞分裂中期の映像を取得する。
工程１２０は、教師なし学習方法分類子によって参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型（karyotype）映像を取得する映像変換工程である。参照染色体核型映像は、前記参照染色体の細胞分裂中期の映像を、染色体の長さ、セントロメアの位置、長腕及び短腕の比例、サテライトの有無等の特徴に応じて、染色体に対して分析、比較、シークエンシング及び番号付けを行うことで得られた映像である。前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワーク（Generative Adversarial Network；ＧＡＮ）であってよい。
工程１３０は、参照染色体核型映像における染色体の本数に基づいて分類する初期分類工程であり、染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する。
工程１４０は、特徴選択モジュールによって参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得する特徴選択工程である。少なくとも１つの映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
工程１５０は、前記少なくとも１つの映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、前記染色体異常のテストモデルを取得する訓練工程である。前記畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよい。
本発明の別の実施形態による染色体異常のテス方法２００の工程を示す流れ図である図２を参照されたい。本発明の染色体異常のテス方法２００は、工程２１０、工程２２０、工程２３０及び工程２４０を含む。
工程２１０では、前記工程１１０〜工程１５０で構成された染色体異常のテストモデルを提供する。
工程２２０では、被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像を提供し、標的染色体の細胞分裂中期の映像を取得する前に、まずホルモン投与により被験者の細胞を細胞分裂中期にしてから、被験者の特定細胞を抽出して、染色しそして顕微鏡で観察することで標的染色体の細胞分裂中期の映像を取得する。
工程２３０では、教師なし学習方法分類子によって標的染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像を取得する。前記標的染色体核型映像は、前記標的染色体の細胞分裂中期の映像を、染色体の長さ、セントロメアの位置、長腕及び短腕の比例、サテライトの有無等の特徴に応じて、染色体に対して分析、比較、シークエンシング及び番号付けを行うことで得られた映像である。前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワーク（Generative Adversarial Network；ＧＡＮ）であってよい。
工程２４０では、染色体異常のテストモデルによって前記標的染色体核型映像を分析して、被験者が染色体異常を有するかを判断する。染色体異常は、染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を含んでよい。好ましくは、染色体の数的異常は被験者の標的染色体が一倍体又は倍数体であることを含んでよく、染色体の構造異常は被験者の標的染色体が染色体欠失、環状染色体、染色体転座、染色体逆位又は染色体重複であることを含んでよい。
これにより、本発明の染色体異常のテストモデルと染色体異常のテス方法は、標的染色体の細胞分裂中期の映像を標的染色体核型映像に自動的に変換して、また特徴選択モジュールによって標的染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得するように、染色体異常のテストの場合の異なる判断者の主観的意識による誤差を効果的に低下させることができる。なお、ディープニューラルネットワーク学習機能を持つ染色体異常のテストモデルによれば、染色体異常のテストの正確度と敏感度を効果的に向上させると共に、染色体異常の判定時間を大幅に短縮して、本発明の染色体異常のテストモデル及び染色体異常のテス方法を染色体異常のテストの点でより効率的にすることができる。
また、図３及び図４を参照されたく、図３は本発明のまた１つの実施形態による染色体異常のテストシステム３００を示すブロック図であり、図４は標的染色体の細胞分裂中期の映像６１０が標的染色体核型映像６２０に変換された様子を示す結果図である。本発明の染色体異常のテストシステム３００は、映像キャプチャユニット４００と、非一時的機械可読媒体５００と、を備える。染色体異常のテストシステム３００は、被験者が染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断することに用いることができる。
映像キャプチャユニット４００は、被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像６１０を取得することに用いられる。映像キャプチャユニットは、顕微鏡付きの画像取込装置であってよく、顕微鏡で観察された染色体映像を撮影することに用いられる。
非一時的機械可読媒体５００は、映像キャプチャユニット４００に信号的に接続され、プログラムを記憶することに用いられ、前記プログラムが処理ユニットにより実行される場合に被験者が染色体異常を有するかを評価することに用いられ、前記プログラムは、参照データベース取得モジュール５１０と、参照映像変換モジュール５２０と、参照初期分類モジュール５３０と、参照特徴選択モジュール５４０と、訓練モジュール５５０と、標的映像変換モジュール５６０と、標的初期分類モジュール５７０と、標的特徴選択モジュール５８０と、照合モジュール５９０と、を含む。
参照データベース取得モジュール５１０は、複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像により構成される参照データベースを取得することに用いられる。
参照映像変換モジュール５２０は、教師なし学習方法分類子によって参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得する。前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワークであってよい。
参照初期分類モジュール５３０は、参照染色体核型映像を参照染色体の本数に基づいて分類することに用いられる。参照染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、参照染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する。好ましくは、染色体の数的異常は被験者の標的染色体が一倍体又は倍数体であることを含んでよい。
参照特徴選択モジュール５４０は、参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの参照映像特徴値を取得することに用いられる。前記少なくとも１つの参照映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
訓練モジュール５５０は、少なくとも１つの参照映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、染色体異常のテストモデルを取得することに用いられる。前記畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよい。
標的映像変換モジュール５６０は、教師なし学習方法分類子によって標的染色体の細胞分裂中期の映像６１０における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像６２０を取得する。前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワークであってよい。
標的初期分類モジュール５７０は、標的染色体核型映像を標的染色体の本数に基づいて分類することに用いられる。標的染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、標的染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する。好ましくは、染色体の数的異常は被験者の標的染色体が一倍体又は倍数体であることを含んでよい。
標的特徴選択モジュール５８０は、標的染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの標的映像特徴値を取得することに用いられる。前記少なくとも１つの標的映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含んでよい。
照合モジュール５９０は、標的映像特徴値を前記染色体異常のテストモデルによって分析して、標的映像特徴値重みデータを取得し、また標的映像特徴値重みデータに基づいて被験者が染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断することに用いられる。好ましくは、染色体の構造異常は被験者の標的染色体が染色体欠失、環状染色体、染色体転座、染色体逆位又は染色体重複であることを含んでよい。
また、非一時的機械可読媒体５００は、標的映像特徴値重みデータに基づいて、更に、被験者が染色体異常を有するリスク値を計算するための評価モジュール（図示せず）を更に含んでよい。
上記実施形態によると、以下、具体的な試験例を提出して添付図面に合わせて詳しく説明する。
<試験例>
<試験例>
一、参照データベース
本発明で使用される参照データベースは、中国医薬大学附属病院（China Medical University Hospital；ＣＭＵＨ）により収集された遡及的な脱連結化した被験者の臨床内容であり、中国医薬大学及びその附属病院研究倫理委員会により承認された臨床試験計画であり、その番号がＣＭＵＨ１０７-ＲＥＣ３-１５１である。前記参照データベースは、３００００個の被験者の参照染色体の細胞分裂中期の映像を含み、且つ前記参照染色体の細胞分裂中期の映像の所属する被験者の性別が特に限制されず、年齢にも区間が特定されなかった。
二、本発明の染色体異常のテストモデル
本発明の染色体異常のテストモデルは、参照データベースを取得した後で、各参照染色体の細胞分裂中期の映像が参照映像変換モジュールを利用し、各参照染色体の細胞分裂中期の映像を教師なし学習方法分類子によって各参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得した。
詳しくは、現在のディープニューラルネットワークモデルは、作動上に、安定した収束及び高度な分類精度を達成するために、大量の訓練データ（Training Data、つまり本発明の染色体異常のテストモデルの各参照染色体の細胞分裂中期の映像）を必要とし、訓練データの数が不十分であれば、ディープニューラルネットワークに過剰適合現象（Overfitting）を発生させることで判断結果の誤差値が高くなりすぎて、その結果、ディープニューラルネットワークモデルの信頼度が低かった。前記問題を解決するために、本発明の染色体異常のテストモデルは、各参照染色体核型映像に対して白黒コントラストの補正を行って、映像の数値を正規化して、映像の数値を０〜１にする映像前処理工程を更に備えた。
まず、初期分類工程を行って、被験者が染色体の数的異常の状況を有するかを判断し、その分類は各参照染色体核型映像における染色体の本数に基づいて行った。染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類した。
次に、各参照染色体核型映像を特徴選択モジュールによって分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得した。詳しくは、特徴選択モジュールは、更に、各参照染色体核型映像における染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状の映像特徴値を区別することができた。
次に、前記映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、本発明の染色体異常のテストモデルを取得した。本試験例において、染色体異常のテストモデルは、被験者が染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断することに適用された。畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであってよかった。
本発明の染色体異常のテストモデルの畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００を示す構築模式図である図５を参照されたい。図５の試験例において、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００は、映像特徴値を訓練して分析するように、複数の畳み込み層（Convolution）、複数の最大プーリング層（MaxPool）、複数の平均プーリング層（AvgPool）及び複数のタンデム型層（Concat）を含むInception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワークであった。
詳しくは、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワークは、ImageNet可視化データのデータベースに基づいた大規模視覚認識畳み込みニューラルネットワークであり、且つImageNet可視化データのデータベースにおける映像データの何れも２次元のカラー画像であるため、周知のGoogLeNet畳み込みニューラルネットワークモデルは、その第１の畳み込み層にＲＧＢ３チャンネルのフィルタを有した。しかしながら、各参照染色体核型映像の原映像ファイルの何れも３次元のグレースケール映像であるため、本発明の染色体異常のテストモデルは、更に、ＲＧＢ３チャンネルのフィルタを含むGoogLeNet畳み込みニューラルネットワークモデルを算術平均法によって単一チャンネルに変換して、確率的勾配降下法（Stochastic Gradient Descent；ＳＧＤ）を本発明の染色体異常のテストモデルのプレトレーニングモデルニューラルネットワークに適用して、その訓練過程を最適化し、その訓練回数としては１００期（Epochs）であってよく、また96 Mini-Batch Sizeの勾配降下法を採用して、初期学習率（Learning Rates）を変えることで変調し、ただし、学習率はニューラルネットワークを訓練する場合に重み（weight）及びバイアス（bias）の変化を制御する重要なパラメータであるので、本発明の染色体異常のテストモデルは、学習率の数値を調整することで、更に損失関数（Loss Function）の安定した収束の達成を確保することができる。
本発明の染色体異常のテストモデルが映像特徴値を訓練する過程中、各参照染色体核型映像の映像特徴値に対して２層の畳み込み層及び１層の最大プーリング層（MaxPool）処理を行って、抽出された映像特徴値の出力を最大にして、再び前記２層の畳み込み層と１層の最大プーリング層の出力を繰り返した後で、複数の畳み込み層によってパラレルタワー（parallel towers）の訓練を行って、映像特徴値の一次訓練（Inception）を完成した。
前記一次訓練を完成した後で、各参照染色体核型映像の映像特徴値を訓練して収束を達成するように、各参照染色体核型映像の映像特徴値に対して１０回（１０×）、２０回（２０×）と１０回（１０×）の異なる深さ、異なる階層及び異なる側面の残差（Residual）モジュール訓練を行った。詳しくは、Inception-ResNet畳み込みニューラルネットワークは、複数の階層の重み演算をされた後で、残差モジュールの各々も各正規化された足裏側の位置のＸ線映像データの映像特徴値に対して異なる演算と判断を行うことで、誤差が累積するため、Inception-ResNet畳み込みニューラルネットワークの訓練は、特定の階層のノード演算値を前記階層の入力端に引き戻して、再び演算することで、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００が前記映像特徴値に対して多層の重み演算訓練を行った後で勾配消失という劣化現象が発生することを防止し、そして誤差累積による情報の失いを避け、また畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００の訓練効率を効果的に向上させることができる。
深く且つ繰り返した残差モジュール訓練を完成した後で、順次に１層の畳み込み層、平均プーリング層、置換全体平均プーリング層（Global Average Pooling 2D；ＧｌｏＡｖｅＰｏｏｌ ２Ｄ）及び線形整流ユニット訓練層（Rectified Linear Unit；ＲｅＬＵ）によって収束された映像特徴値に対して最終の訓練と処理を行うことで、被験者の染色体異常の状況を判断した。平均プーリング層はまず残差モジュール訓練を完成した映像特徴値を計算して、各映像特徴値の平均値を求めることができ、置換全体平均プーリング層は畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００のネットワーク構築全体に対して正則化（Regularization）処理を行い、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子７００が低誤差を求める訓練モードで過剰適合現象となることで、判断結果の誤差値が高くなりすぎることを防止することができ、最後、線形整流ユニット訓練層は更に訓練の完成した映像特徴値を活性化して、後の照合と分析を行うように標的映像特徴値重みデータ７０１を出力した。前記線形整流ユニット訓練層は、染色体異常のテストモデルから出力した標的映像特徴値重みデータ７０１がゼロ又は無限大に近づくことを避けて、後の照合工程の進展に有利であり、更に本発明の染色体異常のテストモデルの判断精度を向上させることができる。
次に、前記被験者の染色体異常の状況の判断の結果は、更に、参照データベースに整合されて、本発明の染色体異常のテストモデルを最適化し、更に本発明の染色体異常のテストモデルの訓練効果及び判断正確度を更に向上させた。
また、本発明の染色体異常のテストモデルの畳み込みニューラルネットワーク学習分類子８００を示す構築模式図である図６を参照されたい。図６の試験例において、畳み込みニューラルネットワーク学習分類子８００は、Inception V3畳み込みニューラルネットワークであり、複数の畳み込み層（Convolution）、複数の平均プーリング層（AvgPool）、複数の最大プーリング層（MaxPool）及び複数のタンデム型層（Concat）を含み、映像特徴値を訓練して分析するように、またドロップアウト層（Dropout）、完全連結層（Fully connected）及び正規化層（Softmax）によって機械学習上の過剰適合の問題を解決した。
単層のニューラルネットワークでは、パラメータが多すぎることで、機械学習上の過剰適合の問題が出ることがある。Inception V3畳み込みニューラルネットワークは、大きなフィルタサイズに基づいて畳み込みネットワークを分解する因数分解であり、平行型パラメータで次数低減するので、過剰適合の問題を解決すると共に、ネットワーク深さを増加することで、パラメータの数を増加し、更に元々近似させようとする数学的モデルに近似させることができる。
本発明の染色体異常のテストモデルが映像特徴値を訓練する過程中、各参照染色体核型映像の映像特徴値に対して、それぞれ１層の平均プーリング層及び１層の畳み込み層、５層の畳み込み層、３層の畳み込み層、１層の畳み込み層の演算を行った後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。その後、またそれぞれ１層の平均プーリング層及び１層の畳み込み層、５層の畳み込み層、３層の畳み込み層、１層の畳み込み層の演算を２回繰り返した後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。また、それぞれ１層の最大プーリング層、３層の畳み込み層、１層の畳み込み層の演算を行った後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。その後、またそれぞれ１層の平均プーリング層及び１層の畳み込み層、５層の畳み込み層、３層の畳み込み層及び１層の畳み込み層の演算を４回繰り返した後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。更に１層の平均プーリング層、２層の畳み込み層、１層の完全連結層及び１層の正規化層の演算を行い、演算の特徴行列数値に対して、またそれぞれ１層の平均プーリング層及び１層の畳み込み層、３層の畳み込み層及び１層のタンデム型層、２層の畳み込み層及び１層のタンデム型層、１層の畳み込み層の演算を２回繰り返した後で、各組の演算の特徴行列数値をタンデム型層で重ね合わせた。最後、また１層の平均プーリング層、１層のドロップアウト層、１層の完全連結層及び１層の正規化層の演算を行った後で、標的映像特徴値重みデータ８０１を出力して、よく訓練された染色体異常のテストモデルを取得する。
次に、本発明の染色体異常のテストモデルを最適化するように、前記被験者の染色体異常の状況判断の結果は、更に、参照データベースに整合されて、更に本発明の染色体異常のテストモデルの訓練効果及び判断正確度を更に向上させる。
また、本発明の染色体異常のテストモデルが被験者の染色体異常の判断に用いられる混同行列である図７を参照されたい。図７の試験例において、染色体異常のテストモデルを構成する畳み込みニューラルネットワーク学習分類子として図６に示す畳み込みニューラルネットワーク学習分類子８００を利用して、被験者の染色体が異常であるかを判断し、結果を正常及び異常に分けた。横軸は予測ラベルであり、縦軸は実際ラベルであり、混同行列は真陽性（True Positive；ＴＰ）、真陰性（True Negative；ＴＮ）、偽陽性（False Positive；ＦＰ）及び偽陰性（False Negative；ＦＮ）という４つの部分に区分されて、ＴＰ、ＴＮ、ＦＰ及びＦＮのデータに基づいて本発明の染色体異常のテストモデルの精確率、感度、特異度、陽性予測値及び陰性予測値を計算することができる。精確率は（ＴＰ＋ＴＮ）／（ＴＰ＋ＦＰ＋ＴＮ＋ＦＮ）として計算され、感度はＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）として計算され、特異度はＴＮ／（ＴＮ＋ＦＰ）として計算され、陽性予測値はＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）として計算され、陰性予測値はＴＮ／（ＦＮ＋ＴＮ）として計算された。
図７の結果に示すように、ＴＰ領域の被験者数は２０６人であり、ＴＮ領域の被験者数は２０１人であり、ＦＰ領域の被験者数は３人であり、ＦＮ領域の被験者数は０人であった。計算した後で、本発明の染色体異常のテストモデルが被験者の染色体異常の判断に用いられる予測結果を表１に示した。
上記結果によると、本発明の染色体異常のテストモデルは、被験者が染色体異常の状況を有するかを正確に判断することに用いられることができ、且つ染色体異常の状況は染色体の数的異常、染色体の構造異常及び染色体再構成型異常を含んでよいことは判明された。
これにより、本発明の染色体異常のテストシステムは、染色体異常のテストの正確度と敏感度を効果的に向上させることができ、被験者が染色体異常を有するかの評価時間を短縮することができ、原映像の入力から結果の判読まで平均に０．１〜１秒間だけで完成でき、その運用がより広いことが判明された。
本発明は、実施形態で前記の通りに開示されたが、それらに限定されなく、当業者であれば、本発明の精神や範囲から逸脱しない限り、多様の変更や修飾を加えてもよく、従って、本発明の保護範囲は、後の特許請求の範囲で指定した内容を基準とするものである。
１００ 染色体異常のテストモデルの構成工程
１１０、１２０、１３０、１４０、１５０ 工程
２００ 染色体異常のテス方法
２１０、２２０、２３０、２４０ 工程
３００ 染色体異常のテストシステム
４００ 映像キャプチャユニット
５００ 非一時的機械可読媒体
５１０ 参照データベース取得モジュール
５２０ 参照映像変換モジュール
５３０ 参照初期分類モジュール
５４０ 参照特徴選択モジュール
５５０ 訓練モジュール
５６０ 標的映像変換モジュール
５７０ 標的初期分類モジュール
５８０ 標的特徴選択モジュール
５９０ 照合モジュール
６１０ 染色体の細胞分裂中期の映像
６２０ 標的染色体核型映像
７００、８００ 畳み込みニューラルネットワーク学習分類子
７０１、８０１ 標的映像特徴値重みデータ
１１０、１２０、１３０、１４０、１５０ 工程
２００ 染色体異常のテス方法
２１０、２２０、２３０、２４０ 工程
３００ 染色体異常のテストシステム
４００ 映像キャプチャユニット
５００ 非一時的機械可読媒体
５１０ 参照データベース取得モジュール
５２０ 参照映像変換モジュール
５３０ 参照初期分類モジュール
５４０ 参照特徴選択モジュール
５５０ 訓練モジュール
５６０ 標的映像変換モジュール
５７０ 標的初期分類モジュール
５８０ 標的特徴選択モジュール
５９０ 照合モジュール
６１０ 染色体の細胞分裂中期の映像
６２０ 標的染色体核型映像
７００、８００ 畳み込みニューラルネットワーク学習分類子
７０１、８０１ 標的映像特徴値重みデータ
Claims (13)
- 複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像を含む参照データベースの取得工程と、
教師なし学習方法分類子によって前記複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得する映像変換工程と、
前記複数の参照染色体核型映像における染色体の本数に基づいて分類し、前記染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、前記染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する初期分類工程と、
特徴選択モジュールによって前記複数の参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの映像特徴値を取得する特徴選択工程と、
前記少なくとも１つの映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、被験者が染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断するための染色体異常のテストモデルを取得する訓練工程と、
の構成工程を備えることを特徴とする染色体異常のテストモデル。 - 前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワークであることを特徴とする請求項１に記載の染色体異常のテストモデル。
- 前記少なくとも１つの映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含むことを特徴とする請求項１に記載の染色体異常のテストモデル。
- 前記畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ-ＲｅｓＮｅｔ-ｖ２畳み込みニューラルネットワーク又はＩｎｃｅｐｔｉｏｎ Ｖ３畳み込みニューラルネットワークであることを特徴とする請求項１に記載の染色体異常のテストモデル。
- 請求項１に記載の染色体異常のテストモデルを提供することと、
被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像を提供することと、
前記教師なし学習方法分類子によって前記標的染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像を取得することと、
前記染色体異常のテストモデルによって前記標的染色体核型映像を分析して、前記被験者が染色体異常を有するかを判断することと、
を備えることを特徴とする染色体異常のテス方法。 - 前記染色体異常は、染色体の数的異常、染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を含むことを特徴とする請求項５に記載の染色体異常のテス方法。
- 前記染色体の数的異常は、前記被験者の標的染色体が一倍体又は倍数体であることを含むことを特徴とする請求項６に記載の染色体異常のテス方法。
- 前記染色体の構造異常は、前記被験者の標的染色体が染色体欠失、環状染色体、染色体転座、染色体逆位又は染色体重複であることを含むことを特徴とする請求項６に記載の染色体異常のテス方法。
- 被験者の標的染色体の細胞分裂中期の映像を取得するための映像キャプチャユニットと、
前記映像キャプチャユニットに信号的に接続され、プログラムを記憶することに用いられ、前記プログラムが処理ユニットにより実行される場合に前記被験者が染色体異常を有するかを判断するための非一時的機械可読媒体と、
を備え、
前記プログラムは、
複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像により構成される参照データベースを取得するための参照データベース取得モジュールと、
教師なし学習方法分類子によって前記複数の参照染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、複数の参照染色体核型映像を取得する参照映像変換モジュールと、
前記複数の参照染色体核型映像を参照染色体の本数に基づいて分類することに用いられ、前記参照染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、前記参照染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する参照初期分類モジュールと、
前記複数の参照染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの参照映像特徴値を取得するための参照特徴選択モジュールと、
前記少なくとも１つの参照映像特徴値を畳み込みニューラルネットワーク学習分類子によって訓練して収束を達成して、染色体異常のテストモデルを取得するための訓練モジュールと、
前記教師なし学習方法分類子によって前記標的染色体の細胞分裂中期の映像における２３対の染色体を配列して、標的染色体核型映像を取得する標的映像変換モジュールと、
前記標的染色体核型映像を標的染色体の本数に基づいて分類することに用いられ、前記標的染色体の本数が４６本であると、正常な染色体数として分類するが、前記標的染色体の本数が４６本よりも多く又は少なくなると、染色体の数的異常として分類する標的初期分類モジュールと、
前記標的染色体核型映像を分析して、少なくとも１つの標的映像特徴値を取得するための標的特徴選択モジュールと、
前記標的映像特徴値を前記染色体異常のテストモデルによって分析して、標的映像特徴値重みデータを取得し、また前記標的映像特徴値重みデータに基づいて前記被験者が染色体の構造異常又は染色体再構成型異常を有するかを判断するための照合モジュールと、
を含むことを特徴とする染色体異常のテストシステム。 - 前記教師なし学習方法分類子は、敵対的生成ニューラルネットワークであることを特徴とする請求項９に記載の染色体異常のテストシステム。
- 前記少なくとも１つの参照映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含み、前記少なくとも１つの標的映像特徴値は、染色体の大きさ、染色体の位置又は染色体の形状を含むことを特徴とする請求項９に記載の染色体異常のテストシステム。
- 前記畳み込みニューラルネットワーク学習分類子は、Inception-ResNet-v2畳み込みニューラルネットワーク又はInception V3畳み込みニューラルネットワークであることを特徴とする請求項９に記載の染色体異常のテストシステム。
- 前記非一時的機械可読媒体は、
前記標的映像特徴値重みデータに基づいて前記被験者が前記染色体異常を有するリスク値を計算するための評価モジュールを更に含むことを特徴とする請求項９に記載の染色体異常のテストシステム。
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