JP2021527127A - 中枢神経系内のグルコースレベルを増強する方法 - Google Patents

Abstract

（ｉ）対象の中枢神経系内のグルコース濃度を増加させる若しくは制御する、（ｉｉ）対象における認知機能低下を阻害する若しくは遅延させる、（ｉｉｉ）対象における認知機能を強化する、及び／又は（ｉｖ）対象の中枢神経系内のグルコースレベルの減少と関連する疾患若しくは状態を処置するための組成物及びその使用が本明細書に提示される。いくつかの実施形態では、本明細書に提示される組成物は、Ｌ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む。
【選択図】 図１

Description

関連出願

[0001]本出願は、２０１８年６月８日出願の「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ」と題する米国特許出願第６２／６８２，５９４号（代理人整理番号０４２７３３−０４５９５８６）の優先権の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。

[0002]グルコースは、ヒト脳の主要なエネルギー源である。したがって、脳を横断するグルコース輸送が、何らかの方法で障害され又は損なわれる場合には、深刻な神経学的結果が引き起こされるおそれがある。正常な状況下では、ヒト脳は、１日当たり約１２０グラムのグルコースを消費し、これは人体により使用される全グルコースの７０％を占める。これにより、１分間当たり６ｍｇ／１００ｇのグルコース代謝率でエネルギー源が供給される（Ｃｕｎｎａｎｅら、２０１１年）。このグルコースの消費は、４２０キロカロリーのエネルギーインプットと等価である（Ｂｅｒｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年）。

[0003]記憶及び認知機能の改善は、多くの人々にとって、生活の質、経済的機会、及び前向きな社会的相互作用の向上における重要な要因であり得る。認知力強化薬、例えばアデラール及びリタリン等は、注意欠陥活動障害（ＡＤＤＨ）に対する処置として処方されるように設計されるが、それらの認知力強化薬は、大学キャンパスの学生によって、試験目的で学習力及び記憶力を高めようと努力する際に頻繁に流布されており、中毒及び神経精神障害を含む悲惨な結果を招いている。二重盲検試験は、アデラールに起因する認知力強化が、現実に基づいているというよりも主観的であることを示している（Ｉｌｉｅｖａら、２０１３年）。ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸の処置のために処方されるモダフィニルも、認知力強化のために時に不正使用される（Ｇｒｅｅｌｅｙら、２００８年）。さらに、アルツハイマー病の認知症状を処置するのに使用されるいくつかの薬物、特にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、認知力を強化しようとする際に、健常者により誤用されている（Ｓａｈａｋｉａｎら、２０１５年）。

[0004]認知機能低下には、エピソード記憶喪失を経験する高齢の集団の関心が増している。その結果、年齢関連性の認知機能低下に直面する閉経後の女性を対象として、エストロゲン置換療法を含む、エピソード記憶改善手段の探索に多大な努力が払われてきた（Ｊａｃｏｂｓら、１９９８年；Ｄｕｋａら、２０００年；Ｈｏｇｅｒｖｏｒｓｔら、２０００年）。しかしながら、閉経後の女性が使用するエストロゲンについて実施された１０件の異なる試験のメタ分析から、エストロゲン療法の公知のリスクを踏まえれば、エストロゲンは、ＡＤ又はその他の認知症の予防又は処置に対して推奨されないと結論付けられた（Ｙａｆｆｅら、１９９８年）。より最近では、非ステロイド系エストロゲンとして機能する、大豆イソフラボンサプリメントを含む大豆製品が、閉経後の女性を対象に、その消費を通じて認知機能が改善し得るか確認するためにテストされたが、学習測の逆転におけるいくつかの長所を除き、更年期障害、気分、又は眠気に対して観測可能な効果を有さなかった（Ｄｕｆｆｙら、２００３年）。

[0005]本明細書で開示される本実施形態は、様々な状態及び疾患に対処するため、並びに認知機能を強化するために、脳を含む中枢神経系内のグルコースレベルを強化する方法を提供する。

[0006]いくつかの態様では、対象におけるグルコース濃度を増加させる又は制御する方法であって、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書に提示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象の中枢神経系内のグルコースレベルを増加させる。いくつかの態様では、対象の中枢神経系内のグルコースのレベルの減少と関連する疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書に提示される。いくつかの実施形態では、方法は、中枢神経系内のグルコースの量が減少することにより特徴付けられる疾患又は状態を有する対象を処置するステップを含み、該ステップは、Ｌ−セリンを、約１０〜約６０ｇ／日、又はいくつかの実施形態では約１０〜約３０若しくは約１０〜約１５ｇ／日の用量で対象に投与することを含む。

[0007]いくつかの態様では、対象における認知機能低下を阻害する又は遅延させる方法であって、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書に提示される。

[0008]いくつかの態様では、認知機能を強化する方法（すなわち、認知力強化法）であって、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書に提示される。

[0009]いくつかの態様では、対象の脳内へのグルコース輸送障害と関連する、又はそれにより引き起こされた疾患又は状態を処置する方法が本明細書に提示されるが、該方法は、治療有効量のＬ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与するステップを含む。

[0010]いくつかの態様では、対象の学習能力を改善する方法が本明細書に提示されるが、該方法は、Ｌ−セリン又は、その塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、ヒトにおける学習能力（Ｒｅｙの聴覚性言語学習検査（Ｒｅｙ Ａｕｄｉｔｏｒｙ Ｖｅｒｂａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ）により測定される）を改善する方法は、Ｌ−セリンを約１０〜約１５ｇ／日の用量でヒト対象に投与するステップを含む。

０ｍＭ（対照）、１００ｍＭ、２００ｍＭ、及び５００ｍＭのＬ−セリンで０、２４、又は４８時間（ｘ軸）の期間で処置されたヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）の培養培地中のＤ−グルコースの濃度（ｙ軸；ｍＭ）を表す棒グラフを示す図である。

[0012]本明細書に開示される実施形態は、対象内（例えば、対象の中枢神経系内（ＣＮＳ）内）のグルコースの濃度を増加させる又は制御するための、本明細書で開示される特定の疾患、状態、及び／又は障害の１つ若しくは複数の症状を、予防し、処置し、その発現を遅延させ、及び／又はそれを阻害する若しくは低下させるための、並びに／或いは記憶、学習、及び／又は認知機能を改善するための、Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートの使用に一般的に関する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを対象に投与するステップを含む。

疾患及び状態
[0013]特定の態様では、対象（例えば、対象の中枢神経系）内のグルコースのレベルが減少することと関連する又はそれにより引き起こされた疾患又は状態の１つ又は複数の症状を、予防、処置し、その発現を遅延させ、及び／又はそれを阻害若しくは低下させる方法が本明細書に提示され、疾患又は状態の非限定的な例として、ＧＬＵＴ１欠乏症候群、てんかん、術後認知機能障害、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症、ＧＬＵＴ２欠損症、ＧＬＵＴ３欠損症、ＳＧＬＴ１欠損症、ＳＧＬＴ２欠損症、ファンコニ・ビッケル症候群、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群、アルドラーゼＡ欠損症、ダウン症候群、低血糖症、アルコール中毒症、肝炎、無食欲症、インスリノーマ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘型ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、年齢関連の記憶障害（ＡＡＭＩ）、年齢関連性の認知機能低下（ＡＲＣＤ）、化学療法誘発性認知機能障害、及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、及びその他の年齢関連性の疾患又は神経変性疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書における方法により処置可能である疾患又は状態は、低血糖症を含む。特定の実施形態では、本明細書における方法により処置可能である疾患又は状態は、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病）又はインスリン抵抗性を含む。

[0014]特定の実施形態では、方法は、軽度認知障害（ＭＣＩ）の１つ又は複数の症状を予防するステップ、処置するステップ、その発現を遅延させるステップ、及び／又はそれを阻害するステップ、抑制するステップ、若しくは低下させるステップを含む。特定の実施形態では、方法は、軽度認知障害（ＭＣＩ）を有する又は有することが疑われる対象における記憶を強化するステップを含む。軽度認知障害（ＭＣＩ）とは、その他の認知異常、状態、疾患、又は欠陥を伴わない孤立した記憶障害により特徴付けられる状態を多くの場合指す。記憶障害を除いて、ＭＣＩを有する対象は、比較的正常な身体機能及び認知機能を多くの場合示す。いくつかの実施形態では、ＭＣＩを有する対象は、下記の特徴のうちの１つ又は複数を含む：（１）記憶愁訴の喪失（患者、情報提供者、又は医師により報告される）、（２）その他の点では正常な日常生活活動（ＡＤＬ）、（３）その他の点では正常な全体的な認知機能、（４）年齢にしては異常な記憶力（所定の年齢における平均値から１．５標準偏差を超えて下回るスコアリングとして定義される）、及び（５）認知症の兆候の不存在（ＤＳＭ−ＩＶガイドラインの定義に従う）。いくつかの実施形態では、対象におけるＭＣＩの判定又は診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｓｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３〜３０８頁（１９９９年）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ、「Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３年）に記載の方法によりなし得る。したがって、いくつかの実施形態では、ＭＣＩを有する又は有すると疑われる対象は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合（ＡＬＳ／ＰＤＣ）、認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、及び／又はレビー小体型認知症（ＬＢＤ）と診断されない、及び／又はそれらを有さない対象である。

[0015]いくつかの実施形態では、方法は、年齢関連の記憶障害（ＡＡＭＩ）の１つ又は複数の症状を予防するステップ、処置するステップ、その発現を遅延させるステップ、及び／又はそれを阻害するステップ、抑制するステップ、若しくは低下させるステップを含む。特定の実施形態では、方法は、ＡＡＭＩを有する又は有すると疑われる対象における記憶を強化するステップを含む。年齢関連の記憶障害（ＡＡＭＩ）とは、老化に起因する記憶の衰退を多くの場合指す。いくつかの実施形態では、ＡＡＭＩとは、対象のより若い年齢と比較して客観的な記憶衰退を示しているが、しかしその同年代者と比較して正常な認知機能を有する対象を指す（例えば、Ｃｒｏｏｋら、１９８６年を参照）。いくつかの実施形態では、ＡＡＭＩを有する又はＡＡＭＩを有すると疑われる対象は、最低５０歳であり、また下記の特徴のうちの１つ又は複数を含む；ａ）対象は記憶成績の低下を自覚している、ｂ）記憶の標準テストにおける対象の成績は若年成人と比較して悪化している、ｃ）正常な老化を除き、記憶衰退におけるすべてのその他の明らかな原因が排除されている（換言すれば、記憶衰退は、その他の原因、例えば最近の心臓発作又は頭部傷害、鬱病、薬物治療に対する有害反応、アルツハイマー病、ＡＬＳ等に起因しない）。いくつかの実施形態では、ＡＡＭＩを有する又は有すると疑われる対象は、ＡＬＳ、ＡＤ、ＡＬＳ／ＰＤＣ、認知症、ＰＤ、ＨＤ、ＰＳＰ、及び／又はＬＢＤと診断されていない、及び／又はそれらを有さない対象である。

[0016]いくつかの実施形態では、方法は、年齢関連性の認知機能低下（ＡＲＣＤ）の１つ又は複数の症状を予防するステップ、処置するステップ、その発現を遅延させるステップ、及び／又はそれを阻害するステップ、抑制するステップ、若しくは低下させるステップを含む。特定の実施形態では、方法は、ＡＲＣＤを有する又は有すると疑われる対象における記憶及び／又は学習力を強化するステップを含む。ＡＲＣＤとは、ヒトにおける正常な老化の結果である、記憶の衰退及び認知能力の低下を多くの場合指す（例えば、Ｃｒａｉｋ及びＳａｌｔｈｏｕｓｅ、１９９２年）。いくつかの実施形態では、ＡＲＣＤを有する又は有すると疑われる対象は、最低５０歳、最低５５歳、最低６０歳、最低６５歳、又は最低７０歳の対象である。ＡＲＣＤは、正常な発達上の変化であること（例えば、Ｃｒｏｏｋ、１９９３年；Ｌａｒｒａｂｅｅ、１９９６年を参照）、病態生理学的ではないこと（例えば、Ｓｍｉｔｈら、１９９１年を参照）、及び明白な認知症まで進行するのは稀であること（例えば、Ｙｏｕｎｇｊｏｈｎ及びＣｒｏｏｋ、１９９３年を参照）に重点が置かれている、より侮蔑的な呼称ではない、年齢相応の記憶衰退（Ａｇｅ−Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ Ｍｅｍｏｒｙ Ｄｅｃｌｉｎｅ）と時に呼ばれる。いくつかの実施形態では、ＡＲＣＤを有する又は有すると疑われる対象は、ＡＬＳ、ＡＤ、ＡＬＳ／ＰＤＣ、認知症、ＰＤ、ＨＤ、ＰＳＰ、及び／又はＬＢＤと診断されていない、及び／又はそれを有さない対象である。

[0017]特定の態様では、対象における認知機能低下、認知機能障害、及び／又は記憶の喪失を予防し、阻害し、低下させ、抑制し、減速又は遅延させる方法が本明細書に提示され、該方法は、治療有効量のＬ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本明細書における方法は、認知機能低下、認知機能障害、及び／又は記憶の喪失を、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３５％、４０％、４５％、５０％、例えば約１％〜１００％、２％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、又は約４０％〜１００％等の量、阻害し、低下させ、抑制し、又は遅延させる。いくつかの実施形態では、認知機能低下又は記憶の喪失の阻害は、認知能力の改善及び／又は記憶の増加である。いくつかの実施形態では、認知機能低下の阻害は、さらなる認知機能低下の不存在であり、又はいくつかの実施形態では、認知機能低下に変化を認めない。いくつかの実施形態では、記憶の喪失の阻害は、さらなる記憶の喪失の不存在であり、又はいくつかの実施形態では、記憶に変化を認めない。

[0018]いくつかの実施形態では、認知機能又は認知機能の変化（例えば、その改善又はその低下）には、しかるべき主観的又は客観的な対象の認知機能評価が含まれる。いくつかの実施形態では、認知機能（例えば、記憶及び学習力を含む）、及び／又は認知機能の変化（例えば、認知機能低下、認知障害、記憶の喪失、学習能力の強化）は、１つ又は複数のしかるべき認知テストにおける対象の成績により判定又は評価され、認知テストの非限定的な例として、注意の指標、処理スピード、実行機能、社会的相互作用、微細運動技能、言語能力、移動するための身体能力、記憶、計量的心理テスト、神経学的テスト、問題解決テスト、計測テスト、言語テスト、全体的な能力、その組合せ等が挙げられる。認知機能を評価するのに使用可能である認知テストの追加の非限定的な例として、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ））（例えば、Ｓａｃｚｙｎｓｋｉら（２０１２年）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６７：３０〜３９頁を参照）；信頼変化指標（Ｒｅｌｉａｂｌｅ Ｃｈａｎｇｅ Ｉｎｄｅｘ）（例えば、Ｌｅｗｉｓら（２００６年）、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．５０：５０〜５７頁；及びＢｅｒｇｅｒら（２０１５年）、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｃｌｉｎ．３３（３）：５１７〜５０頁を参照）；Ｒｅｙの聴覚性言語学習検査；トレイルメイキングテスト、パートＡ＆Ｂ；溝付きペグボードテスト（Ｇｒｏｏｖｅｄ Ｐｅｇ Ｂｏａｒｄ Ｔｅｓｔ）；ディジットスパンテスト；ストループテスト、４フィールドテスト、Ｅｒｚｉｇｋｅｉｔの短期認知パフォーマンステスト；患者自己評価；並びに様々な臨床トライアルで開示される様々なテスト（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３６１０１９、ＮＣＴ０３５４０４３３、ＮＣＴ０２２６５２６３、ＮＣＴ０２６５０６８７、ＮＣＴ０２８４８５９９、ＮＣＴ０３０８４３９３、ＮＣＴ０３０２９６７６、及びＮＣＴ０３６３５２２９を参照）が挙げられる。特定の実施形態では、認知機能又はその変化は、本明細書で開示される組成物を投与する前及び／又は後に実施されるしかるべき医学的評価又は認知テストの結果を比較することにより測定される。医学的評価の非限定的な例として、脳コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、ＰＥＴスキャン等が挙げられる。

[0019]いくつかの実施形態では、認知機能低下は、対象による自己申告性（例えば、記憶喪失の愁訴）、又は対象の挙動の観察を経由する。

[0020]特定の態様では、対象における認知機能を強化する方法（例えば、認知機能の向上；認知力強化）が本明細書に提示されるが、該方法は、治療有効量のＬ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含有する組成物を対象に投与するステップを含む。認知機能を強化する非限定的な例として、記憶の向上及び／又は学習力の向上が挙げられる。いくつかの実施形態では、認知機能の強化は、認知機能の少なくとも１つの側面のレベルが、本明細書に記載される方法を実施する前のベースラインレベルよりも増加していることにより実証される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法を完了した後に、対象が１つ又は複数の認知機能のテストにおいて改善を示すとき、認知力強化が対象において実現される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の投与前の記憶又は学習能力の量と比較して、対象の記憶又は学習能力が増強しているとき、認知力強化が対象において実現される。いくつかの実施形態では、認知力強化は、プラセボ処置との比較により評価される。

[0021]いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを投与することにより、健康な対象における認知機能を強化する。本明細書で開示される特定の実施例では、Ｌ−セリンを含む食品栄養補充は、健康な対象における認知機能（例えば、学習力及び／又は記憶）を改善可能であることが確認されたが、健康な対象の非限定的な例として、認知機能の低下、喪失、又は欠損と関連する疾患、障害、又は状態を有さない、又はそれと診断されていない対象が挙げられる。

[0022]いくつかの実施形態では、方法は、対象における（例えば、対象のＣＮＳ又は脳における）グルコースの量又はレベルを補充するステップ、増加させるステップ、又は上昇させるステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、グルコーストランスポーターの欠損により引き起こされた、又はそれと関連する疾患又は状態の１つ又は複数の症状を予防するステップ、阻害するステップ、その発現を遅延させるステップ、処置するステップ、又は低下させるステップを含む。特定の実施形態では、グルコーストランスポーターの欠損には、グルコーストランスポーターの発現若しくは機能の欠損、又はグルコーストランスポーターレベルの減少が含まれる。

[0023]飽和過程により、グルコースはトランスポータータンパク質により血液脳関門を横断して能動輸送される。グルコーストランスポーターは、原形質膜を横断するグルコースの輸送を促進する膜タンパク質である。グルコーストランスポーターの非限定的な例として、ナトリウム非依存性グルコーストランスポーター（ＧＬＵＴ）１〜１４（例えば、ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ２、ＧＬＵＴ２、ＧＬＵＴ４等）、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）１及び２（例えば、Ｓｈａｈら、２０１２年を参照）（すなわち、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２）が挙げられる。中枢神経系に対するグルコースの利用能は、血液脳関門を横断してグルコースを往復輸送するトランスポーターの不存在又は欠損により制限される場合がある。血液脳関門を横断するグルコースの能動輸送は、正常な脳の機能に多くの場合必要とされる。しかしながら、グルコーストランスポーターをコードする遺伝子の突然変異、又は時に環境有害物質によるグルコーストランスポータータンパク質の分解により、グルコースの脳への適切な提供が妨害されるおそれがある。

[0024]グルコーストランスポーターＧＬＵＴ１は、血液脳関門と関連する組織内に豊富に存在する。ＧＬＵＴ１と関連する突然変異は、最適とは言えないＣＮＳ内グルコースレベルを引き起こすおそれがある（Ｄｅ Ｖｉｖｏら、１９９１年）。ＧＬＵＴ３、ＧＬＵＴ４、ＳＧＬＴ１、及びＳＧＬＴ２を含む、血液脳関門を横断するその他のグルコーストランスポーターは、中枢神経系の適切な発達、又は糖尿病若しくは虚血性脳卒中を含む重篤な疾病の後遺症が及んだ際のニューロンの健全性の維持及びニューロン修復に重要な役割を果たしている可能性がある。

[0025]血液脳関門を横断するグルコース輸送は、アルツハイマー病、その他の神経変性疾患、てんかん、及び虚血性脳卒中の場合に損なわれるおそれがある（Ｓｈａｈら、２０１２年）。２つのグルコーストランスポーター、ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ３は、アルツハイマー病患者に由来する脳組織において減少している（Ｌｉｕら、２００８年）。老化と関連するグルコース輸送の変化は、アルツハイマー病に重要な役割を果たしている可能性があり、またグルコーストランスポーターの減少は、アルツハイマー病におけるτの過剰リン酸化と関連していると考えられている（Ｌｉｕら、２００８年）。

[0026]血液脳関門を横断するグルコース輸送が不十分であるという神経学的結果は、高齢者に限らない。ＧＬＵＴ１欠損症は、小児において生ずるグルコーストランスポーター分子内の遺伝子の異常である。ＧＬＵＴ１欠損症は、ファンコニ・ビッケル症候群及びグルコース−ガラクトース吸収不全症候群を含むグルコーストランスポーター疾患のより広いクラスに該当する（Ｐａｓｃｕａｌら、２００４年）。

[0027]Ｄｅ Ｖｉｖｏの疾患（ＧＬＵＴ１欠損症候群としても知られている）は、１９９１年に最初に記載された（Ｄｅ Ｖｉｖｏら、１９９１年）。ＧＬＵＴ１欠損症候群を有する小児１５例の遺伝子解析から、ＧＬＵＴ１トランスポータータンパク質において様々な突然変異が示唆される（Ｗａｎｇら、２０００年）。ＧＬＵＴ１欠損症候群を有する小児は、発作、発達遅滞、及び小頭症の臨床症状を有する。米国内の約４，０００例の小児がこの疾患に罹患しており、世界的にはおそらく３０，０００〜４０，０００例の症例が生じている。

[0028]いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、Ｌ−セリンを対象に投与することにより、中枢神経系、脳、又はＣＳＦ内のグルコースレベルを増強する。理論に拘泥するものではないが、Ｌ−セリンの投与は、ＣＮＳにグルコースを生成する代替法を提供し得る。

[0029]いくつかの実施形態では、方法は、対象におけるグルコースの量又はレベルを補充するステップ、増加させるステップ、又は上昇させるステップを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるグルコースの量又はレベルとは、対象の体液中のグルコースの量又はレベルを指し、体液の非限定的な例として、血液、血漿、リンパ液、及び脳脊髄液が挙げられる。いくつかの実施形態では、方法は、対象の中枢神経系内のグルコースの量又はレベルを補充するステップ、増加させるステップ、又は上昇させるステップを含む。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、対象の脳、頭蓋骨内領域、及び／又は脳脊髄液（ＣＳＦ）内のグルコースの量又はレベルを補充するステップ、増加させるステップ、又は上昇させるステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書における方法を実施する前、例えばＬ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与する前の、対象内のグルコースの量又はレベルと比較して、対象内のグルコースの量又はレベルを増加させるステップ又は上昇させるステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象内のグルコースの量又はレベルを、健康な対象において正常と考えられるグルコースの量又はレベルに等しい又はそれを上回る、対象内のグルコースの量又はレベルまで増加させるステップ又は上昇させるステップを含む。特定の実施形態では、治療有効量のＬ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含有する、本明細書で開示される組成物の投与は、対象のＣＮＳ内のグルコースのレベルを増加させることができる。理論に拘泥するものではないが、いくつかの実施形態では、治療有効量のＬ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含有する、本明細書で開示される組成物の投与は、アストロサイト及びその他のグリア細胞における正常なＬ−セリン生合成経路を逆転させること（例えば、逆方向に駆動すること）により、対象のＣＮＳ内のグルコースのレベルを増加させることができる。理論に拘泥するものではないが、いくつかの実施形態では、治療有効量のＬ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含有する、本明細書で開示される組成物の投与は、ＣＮＳのアストロサイト内でＬ−セリンを生合成するための代表的なホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）経路を逆転させることにより、頭蓋骨内グルコースを増加させることができる。本明細書における実施例に開示されるように、Ｌ−セリンを口腔投与されたヒト以外の霊長類は、ＣＮＳ内のグルコースレベルの有意な増加を示した。

[0030]いくつかの実施形態では、健康な対象における正常なグルコースの量又はレベルは、Ｍｕｎｄｔ及びＳｈａｎａｈａｎによるＧｒａｆｆ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｏｕｔｉｎｅ Ｕｒｉｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｂｏｄｙ Ｆｌｕｉｄｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１０年）；ＲｏｏｓによるＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、及び／又はＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００５年）；ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂ．Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに開示されており、及び／又はそこで開示されている方法により決定可能である。いくつかの実施形態では、健康なヒト対象におけるＣＳＦ内の正常なグルコースのレベルは、２．５〜４．４ｍｍｏｌ／Ｌ（４５〜８０ｍｇ／ｄＬ）、又は約２〜４ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある。したがって、いくつかの実施形態では、方法は、対象の中枢神経系内のグルコースの量又はレベルを、約１．５ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約１．８ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約２．０ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約２．２ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約２．５ｍｍｏｌ／Ｌを下回るレベルから、約２ｍｍｏｌ／Ｌ又はそれを上回る、２．２ｍｍｏｌ／Ｌ又はそれを上回る、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ又はそれを上回る、３ｍｍｏｌ／Ｌ又はそれを上回る、３．５ｍｍｏｌ／Ｌ又はそれを上回る、４ｍｍｏｌ／Ｌ又はそれを上回る、４．４ｍｍｏｌ／Ｌ又はそれを上回る、或いは５．０ｍｍｏｌ／Ｌ又はそれを上回る範囲のレベルまで補充するステップ、増加させるステップ、又は上昇させるステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１．５ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約１．８ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約２．０ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約２．２ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、又は約２．５ｍｍｏｌ／Ｌを下回るレベルから、約２ｍｍｏｌ／Ｌ〜５０ｍｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍｍｏｌ／Ｌ〜５０ｍｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ〜５０ｍｍｏｌ／Ｌ、３ｍｍｏｌ／Ｌ〜５０ｍｍｏｌ／Ｌ、３．５ｍｍｏｌ／Ｌ〜５０ｍｍｏｌ／Ｌ、４ｍｍｏｌ／Ｌ〜５０ｍｍｏｌ／Ｌ、４．４ｍｍｏｌ／Ｌ〜５０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は５．０ｍｍｏｌ／Ｌ〜５０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルまで、対象の中枢神経系内のグルコースの量又はレベルを補充するステップ、増加させるステップ、又は上昇させるステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１．５ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約１．８ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約２．０ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、約２．２ｍｍｏｌ／Ｌを下回る、又は約２．５ｍｍｏｌ／Ｌを下回るレベルから、約２ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ、３ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ、３．５ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ、４ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ、４．４ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は５．０ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルまで、対象の中枢神経系内のグルコースの量又はレベルを補充するステップ、増加させるステップ、又は上昇させるステップを含む。

[0031]特定の実施形態では、本明細書で開示される組成物を対象に投与する前では、中枢神経系内（例えば、脳又はＣＳＦ内）のグルコースの濃度は、約７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、又は１０ｍｇ／ｄＬ未満である。特定の実施形態では、本明細書で開示される組成物を対象に投与する前では、対象の中枢神経系内（例えば、脳又はＣＳＦ内）のグルコースの濃度は、５〜７０ｍｇ／ｄＬ、５〜６０ｍｇ／ｄＬ、５〜５０ｍｇ／ｄＬ、５〜４０ｍｇ／ｄＬ、５〜３０ｍｇ／ｄＬ、５〜２０ｍｇ／ｄＬ、５〜１０ｍｇ／ｄＬ、１０〜７０ｍｇ／ｄＬ、１０〜６０ｍｇ／ｄＬ、１０〜５０ｍｇ／ｄＬ、１０〜４０ｍｇ／ｄＬ、１０〜３０ｍｇ／ｄＬ、１０〜２０ｍｇ／ｄＬ、２０〜７０ｍｇ／ｄＬ、２０〜６０ｍｇ／ｄＬ、２０〜５０ｍｇ／ｄＬ、２０〜４０ｍｇ／ｄＬ、２０〜３０ｍｇ／ｄＬ、３０〜７０ｍｇ／ｄＬ、３０〜６０ｍｇ／ｄＬ、３０〜５０ｍｇ／ｄＬ、又は３０〜４０ｍｇ／ｄＬである。そのような対象における初期グルコースレベルは、対象の身体状態又は健康状態、年齢、身長、体重、性別、民族性、家族既往歴、並びに環境因子、例えば喫煙習慣及び生活条件等に依存して変化し得る。

[0032]特定の実施形態では、本明細書で開示される組成物を対象に投与した後、対象の中枢神経系内（例えば、脳又はＣＳＦ内）のグルコースのレベルは、投与前の対象の中枢神経系内のグルコースのレベルと比較して、少なくとも１％、２％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％、２６０％、２７０％、２８０％、２９０％、又は３００％増加する。特定の実施形態では、本明細書で開示される組成物を対象に投与した後、対象の中枢神経系内（例えば、脳又はＣＳＦ内）のグルコースのレベルは、投与する前の対象の中枢神経系内のグルコースのレベルと比較して、約１〜５００％、約１〜２００％、約１〜１００％、約１〜５０％、約２〜５００％、約２〜２００％、約２〜１００％、約２〜５０％、約５〜５００％、約５〜２００％、約５〜１００％、約５〜５０％、約１０〜５００％、約１０〜２００％、約１０〜１００％、又は約１０〜５０％増加する。増加の割合（％）は、対象毎に異なり、また対象の身体状態又は健康状態、年齢、身長、体重、性別、民族性、処置される状態の性質及び範囲、並びに処置担当医師の勧告に依存する。

[0033]いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象の中枢神経系内のグルコース濃度を増加させる手段として、本明細書で開示される組成物を栄養補助食品として投与するステップを含む。栄養補助食品又はサプリメントとは、いくつかの実施形態では、Ｌ−セリン投与の非食品形態を指す。サプリメントの非限定的な例は、医薬製剤（例えば、咀嚼可能な投与剤形、飲料製剤、錠剤、カプセル、ソフトゲル、粉末、ゲルキャップ、液体、若しくは非経口溶液、又はその他の形態等）である。

Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲート
[0034]Ｌ−セリン、遊離Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む、又はそれらから本質的になる組成物、及びその使用が本明細書に提示される。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリン、遊離Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートから本質的になる組成物は、Ｌ−セリン、遊離Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを、組成物内の唯一の有効成分として含む。したがって、Ｌ−セリン、遊離Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートから本質的になる組成物は、様々な薬学的添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）、担体、及び／又は賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリン、遊離Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートから本質的になる組成物は、１００％、９９％、９８％未満、９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、又は５０％（ｗｔ／ｗｔ）未満のＬ−セリンを含むタンパク質又はタンパク質分画を除外する。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリン、遊離Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートから本質的になる組成物は、２０％を上回る、３０％を上回る、４０％を上回る、５０％を上回る、又は６０％（ｗｔ／ｗｔ）を上回るタンパク質を含むタンパク質又はタンパク質分画を除外する。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリンから本質的になる組成物は、組成物内に、唯一の有効成分として、少なくとも１００％、９９％、９８％、９５％、９０％、８５％、又は少なくとも８０％のＬ−セリンのアミノ酸含有量を有する遊離Ｌ−セリン、又はＬ−セリンのポリマーのみを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリンから本質的になる組成物は、クレアチン、クレアチンピルベート、グアニジノ酢酸（ＧＡ）、グリコシアミン、Ｎ−アミジノグリシン、及びその塩若しくはエステルを除外する。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリンから本質的になる組成物は、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の純度で遊離Ｌ−セリンを含む組成物である。

[0035]いくつかの実施形態では、組成物は遊離のＬ−セリンを含む。遊離Ｌ−セリンとは、単一のアミノ酸モノマー又はその塩の形態のＬ−セリンを指す。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の純度で遊離Ｌ−セリンを含む。特定の実施形態では、遊離Ｌ−セリンは任意のその他のアミノ酸と共有結合していない。

[0036]いくつかの実施形態では、組成物はその他の有効成分を除外し得る。いくつかの実施形態では、組成物はＬ−セリンを含有するタンパク質を除外し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｋＤａを上回る、２０ｋＤａを上回る、３０ｋＤａを上回る、又は５０ｋＤａを上回る分子量を有すタンパク質を除外し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、９９％、９８％、９５％、９２％、９０％、８０％、７０％、６０％未満、又は５０％未満のＬ−セリンを含有するタンパク質を除外し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、クレアチン、又はクレアチンの任意のエネルギー代謝前駆体、例えばグアニジノ酢酸（ＧＡ）等、その等価物、及びその混合物を除外し得る。

[0037]特定の実施形態では、組成物はＬ−セリンを含み、その非限定的な例として、重量％又はアミノ酸含有量として少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％のＬ−セリンを含む遊離Ｌ−セリン、及びポリマー又はポリペプチドが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリンのポリマー又はＬ−セリンを含むポリペプチドは、共有結合により連結した２〜５００００個、２〜５００個、２〜１００個、２〜５０個、２〜２０個、２〜１５個、２〜１０個、２〜９個、２〜８個、２〜７個、２〜６個、２〜５個、又は２〜４個のＬ−セリンアミノ酸を含む。特定の実施形態では、組成物はＬ−セリンを含み、その非限定的な例として、２０％〜１００％、３０％〜１００％、３５％〜１００％、４０％〜１００％、４５％〜１００％、５０％〜１００％、５５％〜１００％、６０％〜１００％、６５％〜１００％、７０％〜１００％、７５％〜１００％、８０％〜１００％、８５％〜１００％、９０％〜１００％、９５％〜１００％、９６％〜１００％、９７％〜１００％、９８％〜１００％、又は９９％〜１００％のＬ−セリン含有率（ｗｔ／ｗｔ）又はアミノ酸含有率（すなわち、Ｌ−セリンモノマー／総アミノ酸モノマー）を含むポリマー又はポリペプチドが挙げられる。

[0038]いくつかの実施形態では、組成物はＬ−セリンのしかるべき誘導体を含む。特定の実施形態では、組成物はＬ−セリンの塩を含み、その非限定的な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩；無機塩、例えば塩化水素、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、及び炭酸水素ナトリウム等；有機塩、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸塩、酢酸等が挙げられる。特定の実施形態では、組成物は、アルキル化されたＬ−セリンとして、例えばアルキル基、又は例えば１〜２０個の炭素原子を含むアルキルを有するＬ−セリン等として、Ｌ−セリンを含む。特定の実施形態では、Ｌ−セリンの誘導体として、Ｌ−セリンエステル、Ｌ−セリンジエステル、Ｌ−セリンのリン酸エステル、又はＬ−セリンの硫酸エステル若しくはスルホン酸エステルが挙げられる。Ｌ−セリンのコンジュゲートの非限定的な例として、ペグ化されたＬ−セリン（例えば、１つ又は複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含むＬ−セリン）、及び脂質が付加したＬ−セリンが挙げられる。Ｌ−セリンの前駆体の非限定的な例として、Ｌ−ホスホセリンが挙げられる。

[0039]特定の実施形態では、組成物はＬ−セリンの前駆体を含み、その非限定的な例として、対象の消化器系によりＬ−セリンモノマーに分解されるプロ形態のＬ−セリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリン又はそのコンジュゲートは、徐放性バージョンからなる。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリンの誘導体は、プロドラッグを形成する異なる分子にコンジュゲートしており、血液脳関門を横断した後に、Ｌ−セリンがそこより放出される。

[0040]主要な酵素触媒としてＰＨＧＤＨを用いてアストロサイト内でグルコースから合成されるので、Ｌ−セリンは非必須アミノ酸であると考えられるが、しかし脊椎動物は、必要とされる細胞の要求を満たすのに十分な量を常に合成できるわけではない。中枢神経系内Ｌ−セリン生合成は、グルコースから開始し、３−ホスホグリセリン酸に変換される。３−ホスホグリセリン酸は、次に酵素３−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼを通じてホスホヒドロキシピルビン酸に変換される。ホスホヒドロキシピルビン酸は、次に酵素ホスホヒドロキシピルビン酸アミノトランスフェラーゼを通じて３−ホスホセリンに変換される。３−ホスホセリンは、酵素ホスホセリンホスファターゼを通じてＬ−セリンに変換される（ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇら、２００３年）。この３酵素系を通じたグルコースのＬ−セリンへの変換は、グルコースが脳内で用いられる多くの方式のうちの１つである。

[0041]グルコースからＬ−セリンへの３酵素変換系は、自然界では一方向性と考えられるが、有意な用量のＬ−セリンを通じてこの生合成経路を逆方向に駆動することが可能であり得る。特に、経口により投与される高用量のＬ−セリンの投与を通じて、筋肉内若しくはＩＶ注射を通じて、又は中枢神経系内直接輸液を通じて、Ｌ−セリンからグルコースへのＰＨＧＤＨ経路を通じた変換が可能となる。

[0042]アミノ酸は、Ｄ又はＬ立体異性形態（エナンチオマー）で存在することができる。任意のアミノ酸のＤ及びＬ形態は、同一の物理特性及び化学反応性を有するが、平面偏光の面を等しく、但し反対方向に回転させ、また非対称性の試薬とは異なる速度で反応する。Ｌ−エナンチオマーのみがヒトタンパク質において生ずる；しかしながら、Ｄ−エナンチオマーも、神経伝達のためのグルタミン酸レセプターにおいて、補助因子として、少量必要である（Ｗｏｌｏｓｋｅｒら、１９９９年）。非分岐状の天然アミノ酸として、Ｌ−セリンは、タンパク質の構成ブロックとして使用される２０種類のアミノ酸のうちの１つである。モル質量は１０５．０９グラム／モルである。Ｌ−セリンは極性であるので、水に可溶性である。本明細書で開示される組成物は、Ｌ−セリンを含み得る、又はＬ−セリンから本質的になり得る。Ｌ−セリンから本質的になる組成物は、若干量のＤ−セリンを含み得る。例えば、本開示の組成物は、少量のＤ−セリン、例えば重量％（例えばｗｔ／ｗｔ）又はアミノ酸含有率（例えば、Ｌ−セリン／総アミノ酸含有量）として、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、又は０．１％未満のＤ−セリンを含み得る。例えば、組成物は、０．００１％〜３０％、０．００５％〜３０％、０．１％〜３０％、１％〜３０％、２％〜３０％、３％〜３０％、４％〜３０％、５％〜３０％、６％〜３０％、７％〜３０％、８％〜３０％、９％〜３０％、１０％〜３０％、０．００１％〜２０％、０．００５％〜０％、０．１％〜２０％、１％〜２０％、２％〜２０％、３％〜２０％、４％〜２０％、５％〜２０％、６％〜２０％、７％〜２０％、８％〜２０％、９％〜２０％、又は１０％〜２０％のＤ−セリンを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリンを含む又はそれから本質的になる組成物は、Ｄ−セリンを含まない。

[0043]神経タンパク質内のＬ−セリン残基はリン酸化のための重要な部位であり、タンパク質の適切なフォールディング及び機能を可能にする。年齢を重ねるに従い、血液及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中で測定されるＬ−セリンの濃度は減少する可能性がある。一部のＬ−セリンは、アストロサイト及びグリア細胞内で内因的に合成されるものの（ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ及びＫｌｏｍｐ、２００４年）、そのような年齢関連性のＬ−セリン濃度の低下は、Ｌ−セリンの食物性のインプットが人生全体を通じて必要であり得ることを示唆する（ｖａｎ ｄｅｒ Ｃｒａｂｂｅｎら、２０１３年）。食物性のＬ−セリンは、ナトリウム依存性トランスポーター及びアラニン−セリン−システイントランスポーター、ａｓｃ−１及びａｓｃ−２を通じて血液脳関門を横断して輸送可能である（Ｋａｓａｉら、２０１１年）。Ｌ−セリンの治療能力は、Ｍｅｔｃａｌｆらにより最近レビューされた（２０１７）。

[0044]Ｌ−セリンに富んだ食物供給源として、大豆製品、卵、肉、海藻、及びサツマイモが挙げられる。身体内では、その他のタンパク質がリソゾーム内で分解されることから、Ｌ−セリンをリサイクルすることができる（ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇら、２００３年、Ｋａｌｈａｎ及びＨａｎｓｏｎ、２０１２年）。細胞培養では、細胞増殖にＬ−セリンが必要である（Ｙａｎｇ及びＶｏｕｓｄｅｎ、２０１６年）。ＧＲＡＳ（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ ｓａｆｅ：一般的に安全とされる）食品添加物（ＣＦＲタイトル２１セクション１７．３２０．１８）としてＦＤＡにより承認されているＬ−セリンは、健康食品サプリメントとして様々なベンダーより販売されている（Ｍｅｔｃａｌｆら、２０１７年）。

[0045]日本の沖縄県大宜味村で最近行われた、１００歳以上を含む高齢者集団の民族植物学分析から、食物的配慮が、大宜味村の閉経後の女性においてアルツハイマー病又は顕著な認知障害が存在しないことに寄与している可能性が示唆された（Ｃｏｘ及びＭｅｔｃａｌｆ、２０１７年）。大宜味村の高齢女性は、運動ニューロン障害及び認知症を含む認知障害が比較的にないだけでなく、ほぼ完全な自らの人生の記憶も、その小児期の最初期の部分まで遡って有すると思われる。これらの女性は、インタビューの場面においても極めててきぱき且つはきはきしている。

[0046]大宜味村の村民は、豆腐、枝豆、豚肉、及び様々な野生採取された海藻に主に基づく食事を消費し、そのすべてがＬ−セリンに富んでいる（Ｃｏｘ及びＭｅｔｃａｌｆ、２０１７年）。脳におけるＬ−セリンの供給源として、ニューロン及びグリア細胞内での内因性の生合成、並びにナトリウム依存性及びナトリウム非依存性のアラニン−セリン−システイントランスポーターに基づき、血液脳関門を横断して輸送された食物性のＬ−セリンが挙げられる。米国科学アカデミーの調査から、平均的なアメリカ人は全食物供給源から３．５ｇ／日を消費することが判明した。対照的に、大宜味村の村民は、従来の食料品から１０〜１２ｇ／日を摂取する（Ｃｏｘ及びＭｅｔｃａｌｆ、２０１７年）。

対象
[0047]用語「対象」とは、哺乳動物を指す。任意の適する哺乳動物が、本明細書に記載される方法により治療可能である。哺乳動物の非限定的な例として、ヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、サル、マカク等）、飼育動物（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、及び実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット）が挙げられる。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。哺乳動物は任意の年齢であり得る、又は任意の発達段階（例えば、成人、１０代、子供、又は幼児）にあり得る。特定の実施形態では、対象は、１歳〜５５歳、１歳〜５０歳、１歳〜４５歳、１歳〜４０歳、１歳〜２１歳の範囲の、又は５０歳を超える年齢のヒトである。特定の実施形態では、対象は５０歳を超えた男性である。特定の実施形態では、対象は閉経後の女性である。特定の実施形態では、対象は５０歳を超えた女性である。哺乳動物は、男性又は女性であり得る。特定の実施形態では、対象は本明細書で開示される処置法を必要とするヒトである。特定の実施形態では、対象は、本明細書で開示される疾患又は状態のうちの１つ又は複数を有する又は有すると疑われるヒトである。

[0048]特定の実施形態では、対象は糖尿病ではなく、及び／又は糖尿病を有することが未知である。特定の実施形態では、対象はＩ型又はＩＩ型糖尿病を有さない。特定の実施形態では、対象は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有さず、及び／又はＡＤを有することが未知である。特定の実施形態では、対象は、ＡＬＳ、ＡＤ、ＡＬＳ／ＰＤＣ、認知症、ＰＤ、ＨＤ、ＰＳＰ、若しくはＬＢＤを有さず、及び／又はＡＬＳ、ＡＤ、ＡＬＳ／ＰＤＣ、認知症、ＰＤ、ＨＤ、ＰＳＰ、若しくはＬＢＤを有することが未知である。特定の実施形態では、対象は、ＧＬＵＴ１及び／又はＧＬＵＴ３レベルの減少と関連する１つ若しくは複数の疾患又は状態を発症するリスクを有する、又はリスクに晒されている。特定の実施形態では、対象は、認知障害を有する、又はそれを発症するリスクに晒されている者として特定され得る。

用量及び治療有効量
[0049]本開示の方法及び使用は、Ｌ−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを、対象に、本明細書で開示される用量で、又は治療効果を実現するように意図された用量（例えば、治療有効量）で投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用されるＬ−セリンの量は、治療有効量である。特定の実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、治療有効量のＬ−セリン、そのコンジュゲート、塩、誘導体、又は前駆体を含む。いくつかの実施形態では、治療有効量のＬ−セリン、そのコンジュゲート、塩、誘導体、又は前駆体は、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される化合物の治療有効量は、有効な治療結果を取得するのに必要とされる量である。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される化合物の治療有効量は、対象の中枢神経系内のグルコース濃度を増加させ若しくは制御し、対象における認知機能低下を阻害し若しくは遅延させ、対象における認知機能を強化し、対象における記憶若しくは学習能力を強化し、及び／又は対象の中枢神経系内のグルコースレベルの減少と関連する疾患若しくは状態を処置するのに十分な量である。有効量又は治療有効量の決定は、特に本明細書に提示される詳細な開示に照らし、当業者の能力範囲内に十分収まる。

[0050]特定の実施形態では、治療有効量は、有効な治療効果（例えば、有益な治療効果）を提供するのに十分高い量、及び望ましくない有害反応を最低限に抑えるのに十分低い量である。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載される方法で使用されるＬ−セリンの治療有効量は、対象の年齢、体重、全体的な健康状態に応じて、対象毎に多くの場合変化し得る。したがって、いくつかの実施形態では、治療有効量は実験的に決定される。したがって、本明細書に記載される方法で使用される化合物（対象に投与される）の治療有効量は、例えば、動物若しくは臨床試験において有効と判明した量、医師の経験、及び示唆された用量範囲、又は用量ガイドラインに基づき、当業者により決定可能である。特定の実施形態では、治療効果は、本明細書における方法による処置の望ましい及び／又は有益な結果の実現である。そのような望ましい及び／又は有益な結果として、（ｉ）対象の中枢神経系内のグルコース濃度の増加、（ｉｉ）対象の中枢神経系内のグルコース濃度低下の予防、阻害、若しくは遅延、（ｉｉｉ）対象の認知機能低下の阻害、予防、抑制、減少、若しくは遅延、（ｉｖ）認知力強化、又は（ｖｉ）本明細書で開示される疾患若しくは状態の予防若しくは処置が挙げられるが、但しこれらに限定されない。

[0051]特定の実施形態では、治療有効量は、本明細書で開示される組成物の量であり、上記記載の、本明細書で開示される方法の望ましく、及び／又は有益な結果を実現するのに必要な投薬量及び／又は期間において投与される。特定の実施形態では、治療有効量は、対象における短期的な記憶（作業記憶）、長期記憶、処理スピード、精神的敏捷度、精神的集中度、注意持続時間、学習能力、反応時間、精神的清明さ、精神的エネルギー、又は一般的推理力を改善するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は実験的に決定される。

[0052]特定の実施形態では、本明細書で開示される組成物の治療有効量は、受入れ可能な治療結果を取得するように意図されたしかるべき用量において（例えば、対象の体重、年齢、及び／又は状態に多くの場合依存するしかるべき体積、頻度、及び／又は濃度において）投与される。特定の実施形態では、本明細書で開示される組成物の治療有効量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、対象の体重１ｋｇ当たりの本明細書における化合物のｍｇ）、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも７５００ｍｇ／ｋｇから選択される１つ又は複数の用量（対象に投与される）を含む。

[0053]特定の実施形態では、本明細書で開示される治療有効量の組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、１日当たり、対象の体重１ｋｇ当たりの本明細書で開示される組成物のｍｇ）〜約７５００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１０〜７５００ｍｇ／ｋｇ／日、５０〜７５００ｍｇ／ｋｇ／日、１００〜７５００ｍｇ／ｋｇ／日、２５０〜７５００ｍｇ／ｋｇ／日、４２８〜７５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００〜７５００ｍｇ／ｋｇ／日、１０００〜７５００ｍｇ／ｋｇ／日、１００１〜７５００ｍｇ／ｋｇ／日、１５００〜７５００ｍｇ／ｋｇ／日、その中間の量、及び組合せのうちの１つ又は複数の用量（対象に投与される）を投与することを含む。

[0054]特定の実施形態では、本明細書で開示される組成物の治療有効量は、少なくとも１００ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇ、５ｇ、１０ｇ、２０ｇ、３０ｇ、４０ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、７１ｇ、又は少なくとも８０ｇのうちの１つ又は複数の用量（対象に投与される）を含む。特定の実施形態では、本明細書で開示される組成物の治療有効量は、約０．５〜２００ｇ、１〜１００ｇ、１〜９０ｇ、１〜８０ｇ、１〜７０ｇ、１〜６０ｇ、１〜３０ｇ、１〜２５ｇ、１０〜１００ｇ、２０〜１００ｇ、又は７１〜２００ｇのうちの１つ又は複数の用量（対象に投与される）を含む。

[0055]いくつかの実施形態では、本明細書で開示される治療有効量の組成物を投与することは、しかるべき用量を、１時間毎、２時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎、又は１２時間毎に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、１日当たり少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、若しくは少なくとも６回、例えば１日当たり１〜１２回、１日当たり１〜８回、若しくは１日当たり１〜４回投与され得る、又は１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、若しくは１２回投与され得る。組成物は、単一の投与剤形又は１つ若しくは複数の投与剤形で投与され得る。日用量は、単回投与の形態又は複数の部分的投与の形態で実現可能である。

[0056]本明細書で開示される組成物は、毎日、又は投与が実施されない日を含むスケジュールに基づき投与され得る。例えば、投与は１日おきに実施され得る、又は投与は１週間のうち２、３、４、若しくは５日連続した日数実施され、次に１〜５日間の非投与日が後続し得る。

[0057]本明細書における組成物は、認知力をさらに改善させ、その改善を維持若しくは保持するために、少なくとも１日、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、若しくはそれ超、又は任意の延長期間投与され得る。特別な実施形態では、組成物を摂取する対象の認知能力のレベルは、使用期間を決定する際に役割を果たす可能性がある。特定の実施形態では、本明細書における組成物は１日〜３６ヶ月の期間で投与され得るが、これには、２日間、３日間、４日間等、並びに１週、２週間、３週間、４週間等、並びに１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間等、及びその組合せが含まれ、２ヶ月間及び３週間及び４日間等の非限定的な例が挙げられる。特定の実施形態では、期間は、１週間〜２４週間、２週間〜２４週間、３週間〜２４週間、４週間〜２４週間、５週間〜２４週間、１週〜１２週間、２週間〜１２週間、３週間〜１２週間、４週間〜１２週間、５週間〜１２週間である。

投与経路
[0058]本明細書に記載される方法で使用される組成物、医薬組成物、又はＬ−セリンを対象に投与する任意の適する方法が使用可能である。任意の適する製剤及び／又は投与経路が、本明細書に記載される方法で使用される組成物、医薬組成物、又はＬ−セリンの投与に使用可能である（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」を参照）。適する製剤及び／又は投与経路は、例えば対象のリスク、年齢、及び／又は状態を考慮して、医療専門家（例えば、医師）により選択可能である。投与経路の非限定的な例として、局部的（ｔｏｐｉｃａｌ）又は局所的（ｌｏｃａｌ）経路（例えば、経皮的又は皮膚性（例えば、皮膚又は表皮上）、眼内又は眼上、鼻腔内、経粘膜的、耳内、耳内部（例えば、鼓膜の背後））の経路、経腸経路（例えば胃腸管を通じて、例えば経口により送達される（例えば錠剤、カプセル、顆粒、液体、乳化、ロゼンジ、又はその組合せとして）、舌下経路、胃栄養チューブによる経路、経直腸経路等、非経口投与による経路（例えば非経口的、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮膚内、皮下、体腔内、頭蓋骨内、関節内、関節腔中、心臓内（心臓中）、陰茎海綿体内注射、病変内（皮膚病変中）、骨髄内輸液（骨髄中）、髄腔内（脊椎管中）、子宮内、膣内、膀胱内輸液、硝子体内）等、又はその組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、経口により投与される。

組成物
[0059]本明細書で開示される組成物は、様々な形態又は製剤で投与可能である。例えば、組成物が経口により投与される場合、粉末、咀嚼可能な投与剤形、飲料製剤、錠剤、カプセル、ソフトゲル、ゲルキャップ、若しくは液体として製剤化され得る；又は非経口投与では、注射剤として製剤化され得る（静脈内、筋肉内、又は皮下）。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、水性の摂取可能な溶媒（例えば水、コーヒー、ジュース、ワイン、ビール、スポーツドリンク、エネルギードリンク、栄養ドリンク等）に溶解させるのに適する粉末又は顆粒として製剤化される。

[0060]経口投与に適する組成物は、分離したユニット、例えばカプセル、カシェ剤、又は錠剤、ソフトゲル、ゲルキャップ、咀嚼可能な投与単位等（例えば、咀嚼可能な錠剤、クイックチュー、グミ、ロゼンジ、ヘルスバー、食物、穀類コーティング、食物サプリメント、栄養補助食品）として提供することができ、それぞれは治療有効量の組成物を、粉末若しくは顆粒として、又は水性の液体、非水性の液体、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン中の溶液若しくは懸濁物として含有する。一般的に、組成物は、液体担体、又は細かく分割された固体担体、又はその両方を用いて有効成分を均質に混合することにより調製され、次に必要な場合には、所望の体裁に製品を形成する。いくつかの実施形態では、経口投与に適する組成物は、Ｌ−セリンの徐放性バージョンを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリンの徐放性バージョンは、Ｌ−セリンのコンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ−セリンは、プロドラッグを形成する異なる分子にコンジュゲートしており、血液脳関門を横断した後、Ｌ−セリンがそれから放出される。

[0061]組成物は、不活性な成分、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等）；バインダー又は充填剤（例えばラクトース、ペントサン、微結晶セルロース、又はリン酸水素カルシウム等）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ等）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、又はデンプングリコール酸ナトリウム等）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム等）等をさらに含むことができる。組成物はステアリン酸マグネシウムを含み得る。

[0062]組成物、例えば錠剤等は、薬学的に許容される成分、例えばラクトース、グルコース、スクロース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、セルロースエステル、例えばセルロースアセテート、エチルセルロース等、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、沈降シリカ、タルク、脂肪酸、例えばステアリン酸等、微結晶セルロース、カルナバワックス等を含み得る。錠剤又はカプセルは、当技術分野において周知の方法によりコーティング可能である。

[0063]特定の実施形態では、咀嚼可能な投与剤形は、咀嚼可能な構造を実現するのに必要とされる任意の必要な添加剤を含み得る。

[0064]経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップ、若しくは懸濁物の形態を採ることができ、又は使用する前に水若しくはその他の好適なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体調製物は、不活性な薬剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、又は水素化された食用脂肪等）、乳化剤（例えばレシチン又はアカシア等）、非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、又はフラクション化された植物油等）、及び防腐剤（例えばメチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸等）等である、薬学的に許容される添加剤を用いて従来手段により調製可能である。組成物は、心地よい食味を有するように作ることができ、したがってバッファー塩、着香料、着色料、及び甘味料を適宜含有し得る。

[0065]特定の実施形態では、組成物は、いくつかの実施形態では、適するコンテナ（例えば、カン、ボトル、又はカートン）及び／又はヒトの消費に適する濃縮製剤若しくはそのまま飲料できる製剤で提供される飲料中に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、飲料は、組成物（粉末の形態）が調合されている飲料製剤を提供するために、粉末形態の本明細書に開示される組成物を、非アルコール性飲料、例えば水、ミルク、任意の着香飲料、ソーダ等と混合することにより調製される。１つの実施形態では、飲料は、組成物（液状形態）が調合されている飲料製剤を提供するために、液状形態の本明細書で開示される組成物を、非アルコール性飲料と混合することにより調製される。

[0066]単位剤形は、非限定的に、複数のユニットとして、又は任意のサイズのボトル若しくはバイアル中に個別にラッピング、パッケージングされ得る。

[0067]非経口投与では、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射、内皮的投与、局所的投与、鼻腔内投与等が実施され得る。Ｌ−セリンを含有する非経口溶液は、薬学的に許容されるビヒクル中に溶解した状態、又は微細に懸濁した状態で、滅菌された条件下、通常１〜３０％の濃度で調製され得る。

[0068]いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物又は医薬組成物が対象に提供される。例えば、対象に提供される組成物は、自己投与用として、又は他者（例えば、非医療専門家）による対象への投与用として、対象に提供されることもある。別の事例として、組成物は、本明細書に記載される組成物又は処置が患者に提供されるのを承認する医師により記された指示書（例えば、処方箋）として提供可能である。なおも別の事例では、例えば対象が組成物を経口的又は経静脈的に自己投与する場合、組成物は対象に提供可能である。

[0069]本明細書に記載されるようなＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体（その非限定的な例として、担体、溶媒、塩、賦形剤、添加剤、防腐剤、及び／又は助剤が挙げられる）を使用して、任意の適する方式で製剤化可能である。ふさわしい製剤は選択される投与経路に依存し得る。特に、医薬組成物は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、（１９９５年）、又は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、（２０１３年）に列挙されているような任意の適する担体、製剤、若しくは成分等、又はその組合せを含み得る。本明細書に列挙されている様々な材料が、単独又は組合せで、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎに記載されている材料に組込み可能、又はそれと共に使用可能である。任意の適する技術、担体、及び賦形剤が、当技術分野において、例えば、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるものを含め、使用可能である。

[0070]いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるようなＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む、又はそれから本質的になる組成物は、徐放性又は持続放出型調製物として経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、Ｌ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む、又はそれから本質的になる組成物は、徐放性又は持続放出型組成物である。徐放性又は持続放出型組成物を調製する任意の適する方法が使用可能である。いくつかの実施形態では、持続放出型製剤は、ゲル化剤；単糖類、二糖類、多価アルコール、及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つの不活性な薬学的希釈剤；並びにゲル化剤と架橋する能力を有する薬学的に許容されるカチオン性架橋剤を含む。

[0071]特定の実施形態では、方法は、１０〜１００ｇの治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与することを含む、対象の中枢神経系内のグルコース濃度を増加させる又は制御するステップを含む。特定の実施形態では、方法は、対象の中枢神経系内のグルコースレベルの減少と関連する疾患又は状態を処置するステップを含むが、その場合、前記疾患又は状態はＧＬＵＴ１欠損症候群であり、１０〜１００ｇの治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、方法は、１０〜１００ｇの治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与することを含む、対象における認知機能低下を阻害する、又は遅延させるステップを含む。特定の実施形態では、方法は、１０〜１００ｇの治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体若しくはコンジュゲートを含む組成物を対象に投与することを含む、対象における認知機能、記憶、又は学習力を強化するステップを含む。さらなる実施形態では、対象は、ＧＬＵＴ１欠損症候群、ＭＣＩ、ＡＭＣＩ、ＡＡＭＩ、ＡＲＣＤ、化学療法誘発性認知機能障害、又はＡＤＨＤに罹患している。いくつかの実施形態では、対象は低血糖症である。いくつかの実施形態では、対象は糖尿病である。いくつかの実施形態では、対象は閉経後の女性である。

[0072]本開示のいくつかの実施形態について記載してきた。それにもかかわらず、当業者は、本開示の精神及び範囲から逸脱せずに、本開示について様々な変更及び修正を行って、様々な利用及び条件にそれを適合させることができる。したがって、下記の実施例は例証するように意図されており、いかなる場合においても、主張された本開示の範囲を限定するようには意図されない。下記の実施例は、本明細書で開示される実施形態の例証として役に立つ。本明細書の実施例で表わされるＬ−セリンの量とは、別途明記しない限り、遊離形態のＬ−セリンの量を指す。

実施例１
[0073]この実施例では、ＣＮＳ内グルコース濃度増加におけるＬ−セリンの有用性の実験的確認について記載する。

[0074]Ｌ−セリン療法又はグルコース欠損症候群の処置の有用性を裏付ける１つの方法は、Ｌ−セリンを６５１ｍｇ／日の日用量で４２日間給餌された非ヒト霊長類、この場合４匹のベルベットザル（クロロセバス・ピゲリスラス（Ｃｈｌｏｒｏｃｅｂｕｓ ｐｙｇｅｒｙｔｈｒｕｓ））から採取された脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプル中のグルコース及び乳酸の増加を観察することを通じて見出され得る。これらのベルベットザルを、米粉末を６５１ｍｇ／日の対照日用量で４２日間給餌された４匹の対照ベルベットザルと比較した。

[0075]脳脊髄液サンプルを実験中に取得した。Ｌ−セリンが給餌されたベルベットザルから得た脳脊髄液サンプルを、対照ベルベットザルから得た脳脊髄液サンプルと、４２日目に比較した。

[0076]凍結した脳脊髄液（ＣＳＦ）を、同体積のＣＳＦと２０％ｗ／ｖのＴＣＡを使用して調製した。１つにまとめた体積を、氷上、２ワットで超音波処理し（１０秒×３回）（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｎｉｃ Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ、Ｍｏｄｅｌ １００）、そして室温で３０分間沈殿させた。サンプルを次に、１４，０００ｇで５分間遠心分離した（Ｌａｂｎｅｔ Ｓｐｅｃｔｒａｆｕｇｅ １６Ｍ）。上清を、遠心フィルター（０．２μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＵｌｔｒａｆｒｅｅＭＣ）を用い、１４，０００×ｇで５分間フィルター処理した。分析する前に、サンプルを、精製水（１８ＭΩ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中５０％のＣＨ_３ＣＮを用いて１：３稀釈した。

[0077]バイナリーソルベントマネージャー、サンプルマネージャー、及びＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨアミドカラム（＃１８６００４８０１、１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ）を備えた超高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ−ＵＨＰＬＣ）システムを伴うＴＳＱ Ｑｕａｎｔｉｖａ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）三連四重極型質量分析装置上、５０℃においてＣＳＦ抽出物を分析した。移動相Ａは、１８ＭΩ精製水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）：０．１％のＮＨ_４ＯＨを含むＣＨ_３ＣＮとして７０：３０であり、また移動相Ｂは、１８ＭΩ精製水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）：０．１％のＮＨ_４ＯＨを含むＣＨ_３ＣＮとして２０：８０であった。シール洗浄液は、１８ＭΩ精製水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）：メタノールとして９０：１０であり、また強ニードル洗浄液及び弱ニードル洗浄液は、いずれも１８ＭΩ精製水（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ社）：ＣＨ_３ＣＮとして５：９５であった。２０％→５０％Ａ（５分間）のリニアグラジエントを使用しながら分離を実現し、その後にカラム洗浄及びカラムの平衡化が続いた。このグラジエントを使用して、フルクトース及びスクロースを、グルコースから６秒超分離した。

[0078]マススペクトロメーターは、加熱式エレクトロスプレーイオン化（Ｈ−ＥＳＩ）プローブを用いて運用し、またシースガス圧を４０（Ａｒｂ）に設定し、ａｕｘガスを２（Ａｒｂ）に設定し、そしてスウィープガスを１（Ａｒｂ）に設定した。サンプルを、ベーパライザー温度３５０℃、キャピラリー温度１３０℃、及びスプレー電圧２８００ｖを用いて陰イオンモードで分析した。走査幅を１０Ｄａに設定し、そしてドゥウェルタイムは４０ｍｓであった。シングルイオンモニタリングを、２つのイオン（ｍ／ｚ１７９及び３４１）をモニターするのに使用した。グルコース濃度は、５μｌを注入したとき、１：２希釈物の６濃度（０．００９８〜０．０３９ｍｇ／ｍｌ）にわたり直線的であった（ｆ（ｘ）＝９．７３６７ｅ−１１ｘ−２．１２ｅ−４；Ｒ２＝０．９７）。

[0079]対照ベルベットザル脳内のメジアングルコースレベルは、２４ｍｇ／１００ｍｌ（ＣＳＦ）であった。Ｌ−セリンが給餌されたベルベットザルでは、その脳内のメジアングルコースレベルは、５８ｍｇ／１００ｍｌであった。カイ二乗統計量は２３．１２５であり、２倍を超えるグルコースレベルのこの増加は、ｐ＜０．００５レベルで有意であることを示している。

[0080]これは、Ｌ−セリンの口腔投与を通じて、中枢神経系内のグルコースの量を２倍超にすることが可能であることを実証し、そして有意な用量のＬ−セリンを通じて、アストロサイト及びグリア細胞内でのＬ−セリン生合成経路を逆転させることが可能であることを確認する。

[0081]したがって、ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ３、ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２を含む代表的なグルコーストランスポータータンパク質を頼りとすることなく、ＣＮＳ内のグルコース濃度を増加させることが可能である。したがって、グルコーストランスポーターに欠陥が生じた場合に、前駆体としてＬ−セリンを有するアミノ酸トランスポーターを利用することにより、血液脳関門を横断するグルコースの橋渡しを構築することが可能である。

実施例２
[0082]この実施例は、Ｌ−セリンを供給しても、ヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）はグルコースを合成しないことを実証する。

[0083]上記経路を逆転させることによって、アストロサイト、グリア、及びニューロンがＬ−セリンをグルコースに変換するその固有の能力は、ヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）（Ｌ−セリンをグルコースに変換できないことが最終的に明らかにされている）の試験により裏付けられている。

[0084]細胞培養：ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫（ＰＤ１９、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−２２６６（商標））を、１５０ｃｍ^２フラスコ中、３７℃の１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、４ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｆ−１２ Ｈａｍ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号Ｄ８４３７）（完全培地）内で、５％のＣＯ_２及び９５％の空気からなる加湿雰囲気において培養した。７０〜９０％コンフルエンスにおいて、０．５％のトリプシン−ＥＤＴＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社、カタログ番号１５４０００５４）を用いて細胞をトリプシン処理し、次に細胞２．５×１０^５個／ウェルを２４ウェルプレートに播種し、そして一晩で接着させた（ＰＤ２２）。

[0085]翌日、細胞培養培地を、アスピレーター吸引し、そして加温した（３７℃）Ｈａｎｋｓ緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中で細胞を３回洗浄した。次に、飢餓培地（Ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ）（グルコース、グリシン、Ｌ−セリン、ピルビン酸ナトリウム、及びフェノールレッドが欠損している、特注したＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２の１：１混合物（Ｃａｉｓｓｏｎ Ｌａｂｓ社、Ｕｔａｈ、米国、ロット０９１８１０２２）、但し１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充されている）中で、細胞を６時間飢餓化した。飢餓培地を除去し、そして処置培地（１００ｍＭのＬ−セリン、２００ｍＭのＬ−セリン、又は５００ｍＭのＬ−セリンが補充された飢餓培地であった）５００μＬと置換し、これを３回繰り返した。完全培地中で増殖した細胞は陽性対照として機能し、並びにグルコース、グリシン、Ｌ−セリン、ピルビン酸ナトリウム、及びフェノールレッドが欠損している特注したＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２ １：１混合物中で増殖した細胞は陰性対照として機能した。

[0086]培地及びライセート分画の調製：ｔ＝２４及び４８時間のとき、細胞をインキュベーターに戻した。ｔ＝０のとき、処置培地を直ちに除去し、そして１．５ｍＬエッペンドルフチューブに一定量分取し、それを４℃、２０００×ｇで５分間遠心した。付着した細胞に対して、０．１％の氷冷トリトンＸ−１００、５００μＬを各ウェルに添加し、そしてプレートをプレートシェイカー上に１０分間配置した。遠心分離後、上清を除去し、そして新しい１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中に一定量分取した。この分画を「培地（Ｍｅｄｉｕｍ）」とした。トリトンＸ−１００で処理した細胞に由来するライセートを、培地（Ｍｅｄｉｕｍ）分画の遠心分離から残ったペレットと混ぜ合わせた。この分画を「ライセート（Ｌｙｓａｔｅｓ）」とした。ｔ＝２４及び４８時間のとき、この処理を繰り返した。培地（Ｍｅｄｉｕｍ）及びライセート（Ｌｙｓａｔｅｓ）を、グルコース分析に必要とされるまで−２０℃で保管した。

[0087]グルコースの定量：細胞分画（培地（Ｍｅｄｉｕｍ）及びライセート（Ｌｙｓａｔｅｓ））を−２０℃から取り出し、そして凍結−解凍を３７℃の水浴及び−８０℃のフリーザー中で３回繰り返し、その中間においてボルテックス処理を施した。アンプレックス（Ａｍｐｌｅｘ）（登録商標）レッド・グルコース／グルコースオキシダーゼアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用して、グルコース濃度を測定した。要するに、グルコース標準曲線（２００μＭから７つの連続希釈物からなる）を、１×反応バッファー中で調製された４ｍＭのＤ−グルコースから調製した。各標準５０μＬを、９６ウェルプレート中に三連で一定量分取した。サンプルについては、陽性対照サンプル（完全培地）を、１×反応バッファー中に１０倍稀釈した。その他のすべてのサンプルを、５０μｌを用いて二連で手際よくアッセイした。５０μＬのアンプレックス（登録商標）レッド試薬バッファーを各ウェルに添加し、プレートを暗所内で３０分間インキュベートした。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３上、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏバージョン７．０．２において、５４０ｎｍでの励起及び５９０ｎｍでの発光により蛍光を読み取った。サンプル中のグルコース濃度を、標準曲線から計算した。培地（Ｍｅｄｉｕｍ）の結果を図１に示す。

[0088]図１に示す結果は、Ｌ−セリンが供給されても、ヒト神経芽細胞腫細胞はグルコースを合成しないことを実証する。ヒト神経芽細胞腫細胞を、グルコース及びＬ−セリンが欠損しているが、但し濃度を増加させたＬ−セリン（１００、２００、及び５００ｍＭ）が補充された培地内で０、２４、及び４８時間インキュベートし、次にアンプレックス（登録商標）レッド・グルコースアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用して、培養培地内のグルコース濃度を測定した。Ｌ−セリン濃度を上昇させたいずれにおいても、対照（すなわち、０ｍＭのＬ−セリン）と比較して、培養培地内でのグルコース濃度について、有意な増加は認められなかった。

[0089]このデータは、ＣＮＳは、Ｌ−セリンをグルコースに変換して本明細書で開示される利益を提供することができるかどうか定かでないことを実証する。

実施例３
[0090]この実施例は、閉経後の女性を対象に実施された栄養実験について記載する。Ｌ−セリンを含む食品栄養補充（１５グラム／日）を、６０日間にわたり投与したとき、それが健康な女性の認知能力を改善するか確認されるように、試験を設計した。年齢が５５歳以上の女性４８名（軽度認知障害、認知症の可能性、又はアルツハイマー病を有するとは診断されていない）が、このランダム化プラセボ対照二重盲検化試験に志願者として参加した。４３名の女性が試験を完了した。Ａｔｋｉｎｓｏｎ及びＳｈｉｆｆｒｉｎ（１９６８年）により開発された初期テスト手順に則り構築されたＮＩＨツールボックス（Ｇｅｒｓｈｏｎら、２０１３年）をｉＰａｄ上で使用することにより、各参加者の認知能力を、いくつかの異なる認知ドメインにおいて評価した。認知テストには、短期的な聴覚及び言語学習を広範に評価するＲｅｙの聴覚性言語学習検査が含まれた（Ｋｉｎｇら、１９９８年）。例えば、１つのテストでは、参加者には、１５個の無関連の単語が提示され、３０分後に再度それらを繰り返すように求められた。６０日試験期間の開始時及び最終日に、認知評価を参加者に実施した。評価手順は、各人４５分間であった。

[0091]試験用に調製されたＬ−セリン・グミを製造するのに、２ロットのＬ−セリンを使用した。Ｌ−セリン粉末は、パッケージング期間中及びトライアル全体を通じて、三連四重極液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリーを使用して独立的にスクリーニングした。分析対象ロットは、三連四重極マススペクトロメトリーにより確認されるように、ヒト臨床トライアルで使用するための必要基準を満たし、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）より提供された認証済み標準と分光学的に一致した。

[0092]Ｌ−セリンは小型の（１０５．０９ＭＷ）タンパク質構成アミノ酸であるので、室温（３０℃未満）、７５％未満の相対湿度において保持したとき、２４ヶ月の保管期間にわたりテストした際に非常に安定であることが証明されている。この期間、旋光度又は純度に有意な変化は認められなかった。

[0093]総重量がそれぞれ２．２グラムであり、また１．０グラムのＬ−セリンをそれぞれ含有するＬ−セリン・グミを、ｃＧＭＰ ＦＤＡ適合施設において、Ｋｎｅｃｈｔｅｌ社（Ｓｋｏｋｉｅ、ＩＬ）により製造した。プラセボ・グミも同様に製造した。プラセボ・グミは、同一のサイズ、形状、色、味、及び重量を有したが、しかしＬ−セリンを含有しなかった。グミをシールされたフォイルパケット内に配置し、各パケットは１５個のグミを収納する。微生物学的分析より、グミは細菌汚染を含まないことが示された。パッケージングで使用される材料は、ＥＳＰ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ ＬＬＣ社（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、ＣＡ）により製造された。

[0094]個々のフォイルパケットそれぞれを、ジュリアンコード日付を含むロット番号でラベル表示した。参加者が全体を通じて毎日１つのフォイルパック（グミ１５個）を消費するための指示書と共に、６０日試験用に指定された複数のパケットを収納するボックスを、各試験参加者に配布した。

[0095]２３名の女性に、プラセボ・グミを収納する６０個のフォイルパケットを与え、また２５名の女性には、Ｌ−セリン・グミを収納する６０個のフォイルパケットを与えた。したがって、Ｌ−セリン・グミを受けた女性には、１５グラム／日のＬ−セリンが６０日間投与された。トライアルの終了時に、各参加者について、最初の学習及び記憶スコアが最後の学習及び記憶スコアから差し引かれた。

[0096]２つの対立仮説についてテストした：
[0097]Ｈ_０：Ｌ−セリン処置群とプラセボ処置群との間で、Ｒｅｙの聴覚性言語学習検査に基づく改善について差異は認められない、及び
[0098]Ｈ_１：Ｌ−セリン処置群は、Ｒｅｙの聴覚性言語学習検査において、プラセボ処置群よりも多くの改善を示した。

[0099]Ｌ−セリン処置群及びプラセボ処置群における、各参加者の最初のスコアと最後のスコアとの間の差異を、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ−Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定を使用して評価し、ｐ＜０．０５を有意水準とした。１５ｇ／日のＬ−セリンを摂取する参加者は、Ｒｅｙの聴覚性言語学習検査において平均７．９の改善を有した一方、プラセボ群に割り振られた参加者は、平均４．０の改善を有した。したがって、Ｌ−セリン・グミを受けた女性は、有意により多くの（ｐ＜０．０１）学習能力の改善を示し、Ｒｅｙの聴覚性言語学習検査により測定したとき、プラセボ群と比較して、９８％高いメジアンスコアを有した。さらに、Ｌ−セリンで処置した場合、単語再生遅延について改善傾向が認められたが、しかしこの傾向は統計的有意性を実現するに至らなかった。

[0100]処置群間の差異に対するＷｉｌｃｏｘｏｎ−Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定Ｕ統計量は１２４．１６、分散３８．３４であり、２．２４のｚ統計量に対応する。したがって、帰無仮説はｐ＜０．０１において棄却された。

[0101]Ｌ−セリンについて１５ｇ／日で食品栄養補充すると、その結果、Ｒｅｙの聴覚性言語学習検査により測定したとき、参加者の学習能力において９８％の改善を引き起こすことが判明した。この結果は、毎日摂取された１５ｇのＬ−セリンは、認知能力を改善できること、並びに豆腐及び自ら採集した様々な海藻内のＬ−セリンを１日当たり１０〜１２ｇ消費した大宜味村の高齢女性の傑出した記憶力を説明し得ることを示唆した。

[0102]Ｌ−セリンは、ＦＤＡにより一般的に安全とされている（ＧＲＡＳ）ので、栄養補助食品としてのその使用について重大な有害事象は報告されていない。したがって、認知力を強化するためにＬ−セリンを使用しても、アデラール、リタリン、モダフィニル、及びその他の処方薬の悪用と関連する問題と同じ問題を引き起こすとは考えられない。最近行われたＡＬＳ患者２０例の第Ｉ相試験では、６ヶ月間にわたり最大３０ｇ／日においてＬ−セリンは安全であることが判明し（Ｌｅｖｉｎｅら、２０１７）、また現在、ＦＤＡの承認を経た第ＩＩ相ａ試験が、初期段階のアルツハイマー病患者について、３０ｇ／日におけるＬ−セリンの安全性及び忍容性を評価している（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ０３０６２４４９）。したがって、最新の試験に基づけば、用量が１０〜１５ｇ／日の範囲内にあるＬ−セリンは、健康な閉経後の女性を対象とする認知力強化（すなわち、認知機能の強化）において、安全性及び有効性のいずれも証明し得ると思われる。

実施例４
[0103]この実施例は、Ｌ−セリンを用いてグルコース欠損症候群を処置することの有効性について記載する。

[0104]グルコース欠損症候群に対してＬ−セリン療法が有効であるとする証拠は、自らのＧＬＵＴ１欠損症の結果として運動失調、発達障害、社会的相互作用の低下、及び微細運動技能の欠陥を経験した３０歳男性（「患者」）の症例試験により裏付けられる。グルコース欠損症候群に罹患した対象では、脳細胞のしかるべき機能を可能にする脳横断グルコース輸送が不十分である。Ｌ−セリンは、異なる機構を通じ、血液脳関門を横断して輸送されるので、高用量のＬ−セリンの投与を通じて、頭蓋骨内グルコース濃度を増加させることが可能である。患者には、１日当たり３０グラムのＬ−セリンを経口投与により投与した。高用量Ｌ−セリンの最初の経口摂取から数週間以内に、ＧＬＵＴ１欠損症を有する患者は、自転車に乗る能力、及び自転車に乗りながら荷物を運搬する能力の復活を含む、自身の状態の迅速な改善を実証した。また、患者は、会話中に相手の眼を注視する能力を含む、社会的相互作用の改善；手で書くことを含む、微細運動技能の改善；並びに健康及び活力の一般的増加も実証した。

[0105]これらの結果は、Ｌ−セリンを用いる投与法を通じて脳内のグルコースを増加させれば、脳内のグルコース濃度が不適切であることにより特徴付けられる、それと関連する、又はそれにより引き起こされた、様々な発達上、神経学上、及び精神的な病気の改善を実現し得ることを示唆した。

[0106]また、結果は、健常者は、５〜３０グラム／日の用量範囲で、Ｌ−セリンの日用量を摂取することにより、学習能力の有意な増加を経験し得ることをも示唆する。

[0107]この実施例で示すように、単一の患者が関わる臨床症例試験において、Ｌ−セリンを用いて口腔投与すれば、ＧＬＵＴ１欠損症候群により引き起こされた１つ若しくは複数の症状の低下、軽減、又は除去を実現することができる。

[0108]Ｌ−セリンの投与は、類似した機構を通じて、アルツハイマー病、認知症を伴うパーキンソン病、認知症を伴うＡＬＳ患者、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、及びその他の形態の認知障害に罹患した患者における認知能力の測定可能な増加を引き起こす可能性があるものと合理的に推測される。グルコーストランスポーターの減少は、アルツハイマー病のτの過剰リン酸化と関連している（Ｌｉｕら、２００８年）。アルツハイマー病型の神経病理学が誘発された実験動物にＬ−セリンを投与すれば、高リン酸化型のτの有意な定量的減少を引き起こすはずである。

[0109]血液脳関門を横断するＬ−セリン輸送の利用を通じて頭蓋骨内グルコースを増加させるこの機構は、その他の有益な示唆を有し得る。例えば、認知能力が、グルコーストランスポーターを通じて脳が利用可能なグルコースの量により制限される場合には、Ｌ−セリンを投与することで、ＣＮＳ内のグルコースを増加させることにより認知能力を改善させ得る。
参考資料

実施例５−特定の実施形態
Ａ１．対象の中枢神経系内のグルコース濃度を増加させる又は制御するための、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物の使用。
Ｂ１．対象に投与するステップを含む、対象における認知機能低下を阻害する又は遅延させるための、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物の使用。
Ｃ１．対象における認知機能を強化するための、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物の使用。
Ｃ２．組成物を対象に投与する前の記憶又は学習能力の量と比較して、記憶又は学習能力が対象において強化されている、実施形態Ｃ１に記載の使用。
Ｄ１．対象の中枢神経系におけるグルコースレベルの減少と関連する疾患又は状態を処置するための、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物の使用。
Ｄ２．疾患又は状態が、ＧＬＵＴ１欠損症候群、てんかん、術後認知機能障害、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症、ＧＬＵＴ２欠損症、ＧＬＵＴ３欠損症、ＳＧＬＴ１欠損症、ＳＧＬＴ２欠損症、ファンコニ・ビッケル症候群、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群、アルドラーゼＡ欠損症、ダウン症候群、低血糖症、アルコール中毒症、肝炎、無食欲症、インスリノーマ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、化学療法誘発性認知機能障害、及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）からなる群から選択される、実施形態Ｄ１の使用。
Ｄ３．疾患又は状態が低血糖症である、実施形態Ｄ１又はＤ２の使用。
Ｄ４．疾患又は状態が糖尿病又はインスリン抵抗性である、実施形態Ｄ１又はＤ２の使用。
Ｄ５．糖尿病がＩ型糖尿病である、実施形態Ｄ４の使用。
Ｄ６．糖尿病がＩＩ型糖尿病である、実施形態Ｄ４の使用。
Ｅ１．対象が、ＧＬＵＴ１欠損症候群、てんかん、術後認知機能障害、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症、ＧＬＵＴ２欠損症、ＧＬＵＴ３欠損症、ＳＧＬＴ１欠損症、ＳＧＬＴ２欠損症、ファンコニ・ビッケル症候群、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群、アルドラーゼＡ欠損症、ダウン症候群、低血糖症、アルコール中毒症、肝炎、無食欲症、インスリノーマ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、化学療法誘発性認知機能障害、及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）からなる群から選択される疾患又は状態を有する又は有すると疑われる、実施形態Ａ１〜Ｄ２のいずれか１つに記載の使用。
Ｆ１．組成物が対象に投与される、実施形態Ａ１〜Ｅ１のいずれか１つに記載の使用。
Ｆ２．治療有効量が、５グラム〜１００グラムのＬ−セリン又はその中間の範囲を含む、実施形態Ａ１〜Ｆ１のいずれか１つに記載の使用。
Ｆ３．組成物が、Ｌ−セリンについて約５ｇ／日〜約１００ｇ／日の用量で対象に投与される、実施形態Ａ１〜Ｆ２のいずれか１つに記載の使用。
Ｇ１．対象が糖尿病ではない、実施形態Ａ１〜Ｄ４及びＥ１〜Ｆ３のいずれか１つに記載の使用。
Ｈ１．対象の中枢神経系内のグルコースレベルを制御するステップ又は増加させるステップを含む、実施形態Ａ１〜Ｇ１のいずれか１つに記載の使用。
Ｈ２．対象がヒトである、実施形態Ａ１〜Ｈ１のいずれか１つに記載の使用。
Ｈ３．対象が閉経後の女性である、実施形態Ａ１〜Ｈ２のいずれか１つに記載の使用。
Ｈ４．女性が６０歳を超えている、実施形態Ｈ３に記載の使用。
Ｈ５．対象が１歳〜２１歳である又は５０未満である、実施形態Ａ１〜Ｈ３のいずれか１つに記載の使用。
Ｈ６．組成物がＬ−セリン又は遊離Ｌ−セリンを含む、実施形態Ａ１〜Ｈ５のいずれか１つに記載の使用。
Ｈ７．組成物が、Ｌ−セリンから本質的になる又は遊離Ｌ−セリンから本質的になる、実施形態Ａ１〜Ｈ６のいずれか１つに記載の使用。
Ｈ８．組成物がエネルギー代謝前駆体を含まない、実施形態Ａ１〜Ｈ７のいずれか１つに記載の使用。
Ｉ１．対象の中枢神経系又は脳脊髄液（ＣＳＦ）が、４５ｍｇ／ｄＬ未満であるグルコースの量を含む、実施形態Ａ１〜Ｈ８のいずれか１つに記載の使用。
Ｉ２．組成物が、２〜２４週の期間、毎日、対象に投与される、実施形態Ａ１〜Ｉ１のいずれか１つに記載の使用。
Ｉ３．組成物が、１日当たり１〜８回、対象に投与される、実施形態Ａ１〜Ｉ２のいずれか１つに記載の使用。
Ｊ１．組成物が、１日当たり、約２５ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で対象に投与される、実施形態Ａ１〜Ｉ３のいずれか１つに記載の使用。
Ｊ２．組成物が、経口により、又は注射により対象に投与される、実施形態Ａ１〜Ｊ１のいずれか１つに記載の使用。
Ｊ３．組成物が、咀嚼可能な投与剤形、飲料製剤、錠剤、カプセル、ソフトゲル、ゲルキャップ、液体、又は非経口溶液からなる群から選択される投与剤形である、実施形態Ａ１〜Ｊ２のいずれか１つに記載の使用。
Ｊ４．組成物が粉末を含む、実施形態Ａ１〜Ｊ２のいずれか１つに記載の使用。
Ｊ５．粉末が消費可能な液体中での再構成に適する、実施形態Ｊ４に記載の使用。
Ｋ１．対象の中枢神経系が、脳、頭蓋骨内領域、及び脳脊髄液のうちの１つ又は複数から選択される、実施形態Ａ１〜Ｊ５のいずれか１つに記載の使用。
Ｌ１．組成物が、少なくとも９５％の純度を有する遊離Ｌ−セリンを含む又はそれから本質的になる、実施形態Ａ１〜Ｋ１のいずれか１つに記載の使用。
Ｌ２．組成物が、１つ又は複数の治療的に許容される塩、賦形剤、溶媒、添加剤、担体、又は希釈剤をさらに含む、実施形態Ａ１〜Ｌ１のいずれか１つに記載の使用。

[0110]本明細書において本明細書により引用された特許、特許出願、公開資料、又は任意のその他の参考資料、又は文書それぞれは、参照により組み込まれる。矛盾する場合、本明細書が、定義を含め優先される。

[0111]任意の特許、特許出願、公開資料、又は任意のその他の文書の引用は、上記のいずれかが関連する先行技術であることの承認でもなければ、またこれらの公開資料又は文書の内容又は日付に関して何らかの承認を構成するものでもない。

[0112]別途定義されなければ、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者により一般的に理解される意味と同一の意味を有する。

[0113]本明細書で開示されるすべての特性は、任意の組合せで組合せ可能である。本明細書で開示される各特性は、同一の、等価な、又は類似した目的を担う代替特性に置き換わり得る。したがって、別途明記されなければ、開示される特性（例えば、抗体）は、等価な、又は類似した特性の属の例である。

[0114]本明細書で使用する場合、すべての数値又は数値範囲には、文脈が別途明示しない限り、そのような範囲内の整数、及び範囲内の数値又は整数の端数が含まれる。さらに、本明細書において数値の列挙が記載されるとき（例えば、約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、又は８６％）、列挙には、そのすべての中間の数値及び端数の数値が含まれる（例えば、５４％、８５．４％）。したがって、例証的には、８０％又はそれを上回る同一性という場合、それには８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％等、並びに８１．１％、８１．２％、８１．３％、８１．４％、８１．５％等、８２．１％、８２．２％、８２．３％、８２．４％、８２．５％等が含まれる。

[0115]〜より大きい、又は〜より小さい整数という場合、それには、参照する数値より大きい又は小さい任意の数値がそれぞれ含まれる。したがって、例えば１００より小さいという場合、それには９９、９８、９７等最終的に１が含まれ；及び１０より小さいという場合、それには９、８、７等最終的に１が含まれる。

[0116]本明細書で使用する場合、文脈が別途明示しない限り、すべての数値又は範囲には、そのような範囲内の数値の端数及び整数、並びにそのような範囲内の整数の端数が含まれる。したがって、例証的には、１〜１０等の数値範囲を参照する場合、それには１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、並びに１．１、１．２、１．３、１．４、１．５等が含まれる。したがって、１〜５０の範囲という場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０等〜５０を含むそれまで、並びに１．１、１．２、１．３、１．４、１．５等、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５等が含まれる。

[0117]一連の範囲を参照する場合、それには、その一連内の異なる範囲の境界の数値が組み合わされた範囲が含まれる。したがって、例証的には、例えば１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７５、７５〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜４００、４００〜５００、５００〜７５０、７５０〜１，０００、１，０００〜１，５００、１，５００〜２，０００、２，０００〜２，５００、２，５００〜３，０００、３，０００〜３，５００、３，５００〜４，０００、４，０００〜４，５００、４，５００〜５，０００、５，５００〜６，０００、６，０００〜７，０００、７，０００〜８，０００、又は８，０００〜９，０００の一連の範囲、という場合、それには１０〜５０、５０〜１００、１００〜１，０００、１，０００〜３，０００、２，０００〜４，０００等の範囲が含まれる。

[0118]技術の基本的側面から逸脱せずに、上記に対して修正を加えることができる。１つ又は複数の特別な実施形態を参照しながら、技術が十分に詳細に記載されているが、当業者は、本出願に特に開示されている実施形態に対して変更をなし得ることを認識し、さらにこれらの修正及び改善は、技術の範囲及び精神の内にある。

[0119]本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態は、本明細書において特に開示されていない要素が存在しなくても好適に実践可能である。したがって、いくつかの実施形態では、用語「〜含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」若しくは「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」、又はその文法的変形形態と置換可能である。用語「ａ」又は「ａｎ」は、それが修飾する要素のうちの１つ又は複数を指し得る（例えば、「試薬」は、１つ又は複数の試薬を意味し得る）が、但し要素のうちの１つの要素、又は要素のうちの１より多くの要素のいずれかが記載されていることが文脈的に明白である場合を除く。用語「約」とは、本明細書で使用する場合、基礎となるパラメーターの１０％以内の数値（すなわち、プラス又はマイナス１０％）を指し、一連の数値の冒頭で用語「約」を使用する場合、それは数値のそれぞれを修飾する（すなわち、「約１、２、及び３」とは、約１、約２、及び約３を指す）。例えば、「約１００グラム」の重量は、９０グラム〜１１０グラムの重量を含み得る。用語「実質的に」とは、本明細書で使用する場合、「少なくとも９５％」、「少なくとも９６％」、「少なくとも９７％」、「少なくとも９８％」、又は「少なくとも９９％」を意味する数値修飾語を差し、また１００％を含み得る。例えば、Ｘを実質的に含まない組成物は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、若しくは１％未満のＸを含み得、及び／又はＸは、組成物内に存在しない若しくはその中で検出不能である場合もある。

[0120]詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲において記載されている例証的実施形態は、限定を意図しない。その他の実施形態が利用され得るが、またその他の変更も、ここで提示されている主題の精神又は範囲から逸脱せずになし得る。本開示の態様は、本明細書に一般的に記載されるように、また図において例証されるように、多種多様な異なる構成で配置され、置換され、組み合わされ、及び設計されることが可能であり、そのすべては明示的に企図されており、また本開示の一部分をなすものと容易に理解される。

Claims (30)

1. 対象の中枢神経系内のグルコース濃度を増加させる又は制御する方法であって、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
2. 対象における認知機能低下を阻害する又は遅延させる方法であって、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
3. 対象における認知機能を強化する方法であって、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
4. 前記Ｌ−セリンを投与する前の記憶又は学習能力の量と比較して、前記対象において記憶又は学習能力が強化される、請求項３に記載の方法。
5. 対象の中枢神経系内のグルコースレベルの減少と関連する疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量のＬ−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
6. 前記疾患又は状態が、ＧＬＵＴ１欠損症候群、てんかん、術後認知機能障害、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症、ＧＬＵＴ２欠損症、ＧＬＵＴ３欠損症、ＳＧＬＴ１欠損症、ＳＧＬＴ２欠損症、ファンコニ・ビッケル症候群、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群、アルドラーゼＡ欠損症、ダウン症候群、低血糖症、アルコール中毒症、肝炎、無食欲症、インスリノーマ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、化学療法誘発性認知機能障害、及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
7. 前記疾患又は状態が、低血糖症である、請求項５に記載の方法。
8. 前記疾患又は状態が、糖尿病又はインスリン抵抗性である、請求項５に記載の方法。
9. 前記対象の中枢神経系内のグルコースレベルを制御する又は増加させるステップを含む、請求項２〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病である、請求項８に記載の方法。
11. 前記糖尿病が、ＩＩ型糖尿病である、請求項８に記載の方法。
12. 前記対象が、糖尿病ではない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記対象が、ヒトである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記対象が、閉経後の女性である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記女性が、６０歳を超えている、請求項１４に記載の方法。
16. 前記対象が、１歳〜２１歳、又は５０歳未満である、請求項１３に記載の方法。
17. 前記組成物が、Ｌ−セリン又は遊離Ｌ−セリンから本質的になる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記治療有効量が、１０グラム〜１００グラムのＬ−セリンを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記投与するステップが、約１０ｇ／日〜約１００ｇ／日の用量のＬ−セリンを投与することを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記組成物が、エネルギー代謝前駆体を含まない、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記投与するステップの前に、前記対象の中枢神経系又は脳脊髄液（ＣＳＦ）内のグルコース濃度が、４５ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記投与後に、前記中枢神経系又はＣＳＦ内のグルコースの量が、少なくとも２０％増加する、請求項２１に記載の方法。
23. 前記投与後に、前記中枢神経系又はＣＳＦ内のグルコースの量が、少なくとも５５ｍｇ／ｄＬである、請求項２１に記載の方法。
24. ２〜２４週の期間、毎日、前記組成物を投与するステップを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記組成物を、１日当たり１〜８回投与するステップを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記治療有効量のＬ−セリンが、１日当たり、約２５ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記組成物が、経口により又は注射により前記対象に投与される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記組成物が、咀嚼可能な投与剤形、飲料製剤、錠剤、カプセル、ソフトゲル、ゲルキャップ、液体、又は非経口溶液からなる群から選択される投与剤形である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記対象の中枢神経系が、脳、頭蓋骨内領域、及び脳脊髄液のうちの１つ又は複数から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記Ｌ−セリンが、少なくとも９５％の純度を有する遊離Ｌ−セリンである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。

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