JP2021527127A - 中枢神経系内のグルコースレベルを増強する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
[0013]特定の態様では、対象(例えば、対象の中枢神経系)内のグルコースのレベルが減少することと関連する又はそれにより引き起こされた疾患又は状態の1つ又は複数の症状を、予防、処置し、その発現を遅延させ、及び/又はそれを阻害若しくは低下させる方法が本明細書に提示され、疾患又は状態の非限定的な例として、GLUT1欠乏症候群、てんかん、術後認知機能障害、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(G6PD)欠損症、GLUT2欠損症、GLUT3欠損症、SGLT1欠損症、SGLT2欠損症、ファンコニ・ビッケル症候群、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群、アルドラーゼA欠損症、ダウン症候群、低血糖症、アルコール中毒症、肝炎、無食欲症、インスリノーマ、軽度認知障害(MCI)、健忘型MCI(aMCI)、年齢関連の記憶障害(AAMI)、年齢関連性の認知機能低下(ARCD)、化学療法誘発性認知機能障害、及び注意欠陥多動障害(ADHD)、及びその他の年齢関連性の疾患又は神経変性疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書における方法により処置可能である疾患又は状態は、低血糖症を含む。特定の実施形態では、本明細書における方法により処置可能である疾患又は状態は、糖尿病(例えば、I型糖尿病又はII型糖尿病)又はインスリン抵抗性を含む。
[0034]L−セリン、遊離L−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む、又はそれらから本質的になる組成物、及びその使用が本明細書に提示される。いくつかの実施形態では、L−セリン、遊離L−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートから本質的になる組成物は、L−セリン、遊離L−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを、組成物内の唯一の有効成分として含む。したがって、L−セリン、遊離L−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートから本質的になる組成物は、様々な薬学的添加物(excipient)、添加剤(additive)、担体、及び/又は賦形剤(diluent)を含み得る。いくつかの実施形態では、L−セリン、遊離L−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートから本質的になる組成物は、100%、99%、98%未満、95%未満、90%未満、80%未満、70%未満、60%未満、又は50%(wt/wt)未満のL−セリンを含むタンパク質又はタンパク質分画を除外する。いくつかの実施形態では、L−セリン、遊離L−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートから本質的になる組成物は、20%を上回る、30%を上回る、40%を上回る、50%を上回る、又は60%(wt/wt)を上回るタンパク質を含むタンパク質又はタンパク質分画を除外する。いくつかの実施形態では、L−セリンから本質的になる組成物は、組成物内に、唯一の有効成分として、少なくとも100%、99%、98%、95%、90%、85%、又は少なくとも80%のL−セリンのアミノ酸含有量を有する遊離L−セリン、又はL−セリンのポリマーのみを含む。いくつかの実施形態では、L−セリンから本質的になる組成物は、クレアチン、クレアチンピルベート、グアニジノ酢酸(GA)、グリコシアミン、N−アミジノグリシン、及びその塩若しくはエステルを除外する。いくつかの実施形態では、L−セリンから本質的になる組成物は、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の純度で遊離L−セリンを含む組成物である。
[0047]用語「対象」とは、哺乳動物を指す。任意の適する哺乳動物が、本明細書に記載される方法により治療可能である。哺乳動物の非限定的な例として、ヒト、ヒト以外の霊長類(例えば、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、サル、マカク等)、飼育動物(例えば、イヌ及びネコ)、家畜(例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ)、及び実験動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット)が挙げられる。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。哺乳動物は任意の年齢であり得る、又は任意の発達段階(例えば、成人、10代、子供、又は幼児)にあり得る。特定の実施形態では、対象は、1歳〜55歳、1歳〜50歳、1歳〜45歳、1歳〜40歳、1歳〜21歳の範囲の、又は50歳を超える年齢のヒトである。特定の実施形態では、対象は50歳を超えた男性である。特定の実施形態では、対象は閉経後の女性である。特定の実施形態では、対象は50歳を超えた女性である。哺乳動物は、男性又は女性であり得る。特定の実施形態では、対象は本明細書で開示される処置法を必要とするヒトである。特定の実施形態では、対象は、本明細書で開示される疾患又は状態のうちの1つ又は複数を有する又は有すると疑われるヒトである。
[0049]本開示の方法及び使用は、L−セリン、又はその塩、前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを、対象に、本明細書で開示される用量で、又は治療効果を実現するように意図された用量(例えば、治療有効量)で投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用されるL−セリンの量は、治療有効量である。特定の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、治療有効量のL−セリン、そのコンジュゲート、塩、誘導体、又は前駆体を含む。いくつかの実施形態では、治療有効量のL−セリン、そのコンジュゲート、塩、誘導体、又は前駆体は、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される化合物の治療有効量は、有効な治療結果を取得するのに必要とされる量である。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される化合物の治療有効量は、対象の中枢神経系内のグルコース濃度を増加させ若しくは制御し、対象における認知機能低下を阻害し若しくは遅延させ、対象における認知機能を強化し、対象における記憶若しくは学習能力を強化し、及び/又は対象の中枢神経系内のグルコースレベルの減少と関連する疾患若しくは状態を処置するのに十分な量である。有効量又は治療有効量の決定は、特に本明細書に提示される詳細な開示に照らし、当業者の能力範囲内に十分収まる。
[0058]本明細書に記載される方法で使用される組成物、医薬組成物、又はL−セリンを対象に投与する任意の適する方法が使用可能である。任意の適する製剤及び/又は投与経路が、本明細書に記載される方法で使用される組成物、医薬組成物、又はL−セリンの投与に使用可能である(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Finglら、1975年、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」を参照)。適する製剤及び/又は投与経路は、例えば対象のリスク、年齢、及び/又は状態を考慮して、医療専門家(例えば、医師)により選択可能である。投与経路の非限定的な例として、局部的(topical)又は局所的(local)経路(例えば、経皮的又は皮膚性(例えば、皮膚又は表皮上)、眼内又は眼上、鼻腔内、経粘膜的、耳内、耳内部(例えば、鼓膜の背後))の経路、経腸経路(例えば胃腸管を通じて、例えば経口により送達される(例えば錠剤、カプセル、顆粒、液体、乳化、ロゼンジ、又はその組合せとして)、舌下経路、胃栄養チューブによる経路、経直腸経路等、非経口投与による経路(例えば非経口的、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮膚内、皮下、体腔内、頭蓋骨内、関節内、関節腔中、心臓内(心臓中)、陰茎海綿体内注射、病変内(皮膚病変中)、骨髄内輸液(骨髄中)、髄腔内(脊椎管中)、子宮内、膣内、膀胱内輸液、硝子体内)等、又はその組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、経口により投与される。
[0059]本明細書で開示される組成物は、様々な形態又は製剤で投与可能である。例えば、組成物が経口により投与される場合、粉末、咀嚼可能な投与剤形、飲料製剤、錠剤、カプセル、ソフトゲル、ゲルキャップ、若しくは液体として製剤化され得る;又は非経口投与では、注射剤として製剤化され得る(静脈内、筋肉内、又は皮下)。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、水性の摂取可能な溶媒(例えば水、コーヒー、ジュース、ワイン、ビール、スポーツドリンク、エネルギードリンク、栄養ドリンク等)に溶解させるのに適する粉末又は顆粒として製剤化される。
[0073]この実施例では、CNS内グルコース濃度増加におけるL−セリンの有用性の実験的確認について記載する。
[0082]この実施例は、L−セリンを供給しても、ヒト神経芽細胞腫細胞(SH−SY5Y)はグルコースを合成しないことを実証する。
[0090]この実施例は、閉経後の女性を対象に実施された栄養実験について記載する。L−セリンを含む食品栄養補充(15グラム/日)を、60日間にわたり投与したとき、それが健康な女性の認知能力を改善するか確認されるように、試験を設計した。年齢が55歳以上の女性48名(軽度認知障害、認知症の可能性、又はアルツハイマー病を有するとは診断されていない)が、このランダム化プラセボ対照二重盲検化試験に志願者として参加した。43名の女性が試験を完了した。Atkinson及びShiffrin(1968年)により開発された初期テスト手順に則り構築されたNIHツールボックス(Gershonら、2013年)をiPad上で使用することにより、各参加者の認知能力を、いくつかの異なる認知ドメインにおいて評価した。認知テストには、短期的な聴覚及び言語学習を広範に評価するReyの聴覚性言語学習検査が含まれた(Kingら、1998年)。例えば、1つのテストでは、参加者には、15個の無関連の単語が提示され、30分後に再度それらを繰り返すように求められた。60日試験期間の開始時及び最終日に、認知評価を参加者に実施した。評価手順は、各人45分間であった。
[0097]H0:L−セリン処置群とプラセボ処置群との間で、Reyの聴覚性言語学習検査に基づく改善について差異は認められない、及び
[0098]H1:L−セリン処置群は、Reyの聴覚性言語学習検査において、プラセボ処置群よりも多くの改善を示した。
[0103]この実施例は、L−セリンを用いてグルコース欠損症候群を処置することの有効性について記載する。
参考資料
A1.対象の中枢神経系内のグルコース濃度を増加させる又は制御するための、治療有効量のL−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物の使用。
B1.対象に投与するステップを含む、対象における認知機能低下を阻害する又は遅延させるための、治療有効量のL−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物の使用。
C1.対象における認知機能を強化するための、治療有効量のL−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物の使用。
C2.組成物を対象に投与する前の記憶又は学習能力の量と比較して、記憶又は学習能力が対象において強化されている、実施形態C1に記載の使用。
D1.対象の中枢神経系におけるグルコースレベルの減少と関連する疾患又は状態を処置するための、治療有効量のL−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物の使用。
D2.疾患又は状態が、GLUT1欠損症候群、てんかん、術後認知機能障害、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(G6PD)欠損症、GLUT2欠損症、GLUT3欠損症、SGLT1欠損症、SGLT2欠損症、ファンコニ・ビッケル症候群、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群、アルドラーゼA欠損症、ダウン症候群、低血糖症、アルコール中毒症、肝炎、無食欲症、インスリノーマ、軽度認知障害(MCI)、化学療法誘発性認知機能障害、及び注意欠陥多動障害(ADHD)からなる群から選択される、実施形態D1の使用。
D3.疾患又は状態が低血糖症である、実施形態D1又はD2の使用。
D4.疾患又は状態が糖尿病又はインスリン抵抗性である、実施形態D1又はD2の使用。
D5.糖尿病がI型糖尿病である、実施形態D4の使用。
D6.糖尿病がII型糖尿病である、実施形態D4の使用。
E1.対象が、GLUT1欠損症候群、てんかん、術後認知機能障害、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(G6PD)欠損症、GLUT2欠損症、GLUT3欠損症、SGLT1欠損症、SGLT2欠損症、ファンコニ・ビッケル症候群、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群、アルドラーゼA欠損症、ダウン症候群、低血糖症、アルコール中毒症、肝炎、無食欲症、インスリノーマ、軽度認知障害(MCI)、化学療法誘発性認知機能障害、及び注意欠陥多動障害(ADHD)からなる群から選択される疾患又は状態を有する又は有すると疑われる、実施形態A1〜D2のいずれか1つに記載の使用。
F1.組成物が対象に投与される、実施形態A1〜E1のいずれか1つに記載の使用。
F2.治療有効量が、5グラム〜100グラムのL−セリン又はその中間の範囲を含む、実施形態A1〜F1のいずれか1つに記載の使用。
F3.組成物が、L−セリンについて約5g/日〜約100g/日の用量で対象に投与される、実施形態A1〜F2のいずれか1つに記載の使用。
G1.対象が糖尿病ではない、実施形態A1〜D4及びE1〜F3のいずれか1つに記載の使用。
H1.対象の中枢神経系内のグルコースレベルを制御するステップ又は増加させるステップを含む、実施形態A1〜G1のいずれか1つに記載の使用。
H2.対象がヒトである、実施形態A1〜H1のいずれか1つに記載の使用。
H3.対象が閉経後の女性である、実施形態A1〜H2のいずれか1つに記載の使用。
H4.女性が60歳を超えている、実施形態H3に記載の使用。
H5.対象が1歳〜21歳である又は50未満である、実施形態A1〜H3のいずれか1つに記載の使用。
H6.組成物がL−セリン又は遊離L−セリンを含む、実施形態A1〜H5のいずれか1つに記載の使用。
H7.組成物が、L−セリンから本質的になる又は遊離L−セリンから本質的になる、実施形態A1〜H6のいずれか1つに記載の使用。
H8.組成物がエネルギー代謝前駆体を含まない、実施形態A1〜H7のいずれか1つに記載の使用。
I1.対象の中枢神経系又は脳脊髄液(CSF)が、45mg/dL未満であるグルコースの量を含む、実施形態A1〜H8のいずれか1つに記載の使用。
I2.組成物が、2〜24週の期間、毎日、対象に投与される、実施形態A1〜I1のいずれか1つに記載の使用。
I3.組成物が、1日当たり1〜8回、対象に投与される、実施形態A1〜I2のいずれか1つに記載の使用。
J1.組成物が、1日当たり、約25mg/kg〜1,000mg/kg(体重)の用量で対象に投与される、実施形態A1〜I3のいずれか1つに記載の使用。
J2.組成物が、経口により、又は注射により対象に投与される、実施形態A1〜J1のいずれか1つに記載の使用。
J3.組成物が、咀嚼可能な投与剤形、飲料製剤、錠剤、カプセル、ソフトゲル、ゲルキャップ、液体、又は非経口溶液からなる群から選択される投与剤形である、実施形態A1〜J2のいずれか1つに記載の使用。
J4.組成物が粉末を含む、実施形態A1〜J2のいずれか1つに記載の使用。
J5.粉末が消費可能な液体中での再構成に適する、実施形態J4に記載の使用。
K1.対象の中枢神経系が、脳、頭蓋骨内領域、及び脳脊髄液のうちの1つ又は複数から選択される、実施形態A1〜J5のいずれか1つに記載の使用。
L1.組成物が、少なくとも95%の純度を有する遊離L−セリンを含む又はそれから本質的になる、実施形態A1〜K1のいずれか1つに記載の使用。
L2.組成物が、1つ又は複数の治療的に許容される塩、賦形剤、溶媒、添加剤、担体、又は希釈剤をさらに含む、実施形態A1〜L1のいずれか1つに記載の使用。
Claims (30)
- 対象の中枢神経系内のグルコース濃度を増加させる又は制御する方法であって、治療有効量のL−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 対象における認知機能低下を阻害する又は遅延させる方法であって、治療有効量のL−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 対象における認知機能を強化する方法であって、治療有効量のL−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記L−セリンを投与する前の記憶又は学習能力の量と比較して、前記対象において記憶又は学習能力が強化される、請求項3に記載の方法。
- 対象の中枢神経系内のグルコースレベルの減少と関連する疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量のL−セリン、又はその前駆体、誘導体、若しくはコンジュゲートを含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記疾患又は状態が、GLUT1欠損症候群、てんかん、術後認知機能障害、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(G6PD)欠損症、GLUT2欠損症、GLUT3欠損症、SGLT1欠損症、SGLT2欠損症、ファンコニ・ビッケル症候群、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群、アルドラーゼA欠損症、ダウン症候群、低血糖症、アルコール中毒症、肝炎、無食欲症、インスリノーマ、軽度認知障害(MCI)、化学療法誘発性認知機能障害、及び注意欠陥多動障害(ADHD)からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が、低血糖症である、請求項5に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が、糖尿病又はインスリン抵抗性である、請求項5に記載の方法。
- 前記対象の中枢神経系内のグルコースレベルを制御する又は増加させるステップを含む、請求項2〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖尿病が、I型糖尿病である、請求項8に記載の方法。
- 前記糖尿病が、II型糖尿病である、請求項8に記載の方法。
- 前記対象が、糖尿病ではない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、閉経後の女性である、請求項13に記載の方法。
- 前記女性が、60歳を超えている、請求項14に記載の方法。
- 前記対象が、1歳〜21歳、又は50歳未満である、請求項13に記載の方法。
- 前記組成物が、L−セリン又は遊離L−セリンから本質的になる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、10グラム〜100グラムのL−セリンを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与するステップが、約10g/日〜約100g/日の用量のL−セリンを投与することを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、エネルギー代謝前駆体を含まない、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与するステップの前に、前記対象の中枢神経系又は脳脊髄液(CSF)内のグルコース濃度が、45mg/dL未満である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与後に、前記中枢神経系又はCSF内のグルコースの量が、少なくとも20%増加する、請求項21に記載の方法。
- 前記投与後に、前記中枢神経系又はCSF内のグルコースの量が、少なくとも55mg/dLである、請求項21に記載の方法。
- 2〜24週の期間、毎日、前記組成物を投与するステップを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を、1日当たり1〜8回投与するステップを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量のL−セリンが、1日当たり、約25mg/kg〜1,000mg/kg(体重)の用量である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、経口により又は注射により前記対象に投与される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、咀嚼可能な投与剤形、飲料製剤、錠剤、カプセル、ソフトゲル、ゲルキャップ、液体、又は非経口溶液からなる群から選択される投与剤形である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の中枢神経系が、脳、頭蓋骨内領域、及び脳脊髄液のうちの1つ又は複数から選択される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記L−セリンが、少なくとも95%の純度を有する遊離L−セリンである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
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