JP2021525742A - 診断のための二環式化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン(α-シヌクレイン、A-シヌクレイン、aシヌクレイン、a-シヌクレイン、A-syn、α-syn、aSyn、SNCA、アルツハイマー病(AD)のアミロイドプラークの非アミロイドベータ成分、アミロイド前駆体の非A4成分、NACP)凝集体と関連する一群の障害及び異常、例えばパーキンソン病(PD)等の、診断、疾患進行のモニタリング又は薬物活性のモニタリングにおいて採用することができる、新規化合物に関する。本化合物は、そのような障害の前臨床状態の診断、残存障害のモニタリング、又はある特定の医薬による治療に対する、そのような障害を患っている患者の応答性の予測において特に有用である。

Description

本発明は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン(α-シヌクレイン、A-シヌクレイン、aシヌクレイン、a-シヌクレイン、A-syn、α-syn、aSyn、SNCA、アルツハイマー病(AD)のアミロイドプラークの非アミロイドベータ成分、アミロイド前駆体の非A4成分、NACP)凝集体と関連する一群の障害及び異常、例えばパーキンソン病(PD)等の、診断、疾患進行のモニタリング又は薬物活性のモニタリングにおいて採用することができる、新規化合物に関する。本化合物は、そのような障害の前臨床状態の診断、残存障害のモニタリング、又はある特定の医薬による治療に対する、そのような障害を患っている患者の応答性の予測において特に有用である。
多くの老化の疾患は、細胞外又は細胞内における、発病機序及び疾患の進行に寄与する、アミロイド又はアミロイド様タンパク質凝集体の沈着に基づくか、又はそれと関連する。細胞外凝集体を形成する、最もよく特徴付けられたアミロイド形成性タンパク質は、アミロイドベータ(Aβ、Aベータ)である。
細胞内凝集体を主に形成するアミロイド形成性タンパク質としては、限定されるものではないが、タウ、アルファ-シヌクレイン及びハンチンチン(htt)が挙げられる。アルファ-シヌクレインと関連する障害及び異常としては、アルファ-シヌクレイン凝集体に関与する未発症状態及び疾患が挙げられる。これらの疾患は、概して、シヌクレイン症(又はα-シヌクレイン症)として列挙され、限定されるものではないが、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレインの突然変異及び又は増殖による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症及びレビー小体嚥下障害)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、及びダウン症候群が含まれる。アルファ-シヌクレインのニューロン凝集体及びグリア凝集体によるシヌクレイン症としては、多系統萎縮症(MSA)(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮症)が挙げられる。アルファ-シヌクレイン免疫反応性障害を有し得る他の疾患としては、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、運動ニューロン疾患、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、並びに他のリソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害が挙げられる(Jellinger、Mov Disord 2003年、18 Suppl. 6、S2〜12;Galvinら、JAMA Neurology 2001年、58 (2)、186〜190頁;Kovariら、Acta Neuropathol. 2007年、114(3)、295〜8頁;Saitoら、J Neuropathol Exp Neurol. 2004年、63(4)、323〜328頁;McKeeら、Brain、2013年、136(Pt 1)、43〜64頁;Puschmannら、Parkinsonism Relat Disord 2012年、18S1、S24〜S27;Usenovicら、J Neurosci. 2012年、32(12)、4240〜4246頁;Winder-Rhodesら、Mov Disord. 2012年、27(2)、312〜315頁;Fermanら、J Int Neuropsychol Soc. 2002年、8(7)、907〜914頁)。
アルファ-シヌクレインは、140個のアミノ酸の、元来フォールディングされていないタンパク質である(Iwaiら、Biochemistry 1995年、34(32)、10139〜10145頁)。アルファ-シヌクレインの配列は、3つの主なドメインへと分けることができる: 1)高度に保存されたヘキサマー(KTKEGV)を有する、11マーの両親媒性不完全反復残基を含有する、1〜60残基で構成されるN末端領域。この領域は、アルファ-シヌクレインの膜に対する結合及びその細胞内移行の調節に関与している;2)アルファ-シヌクレインの凝集にとって必須である、61〜95残基にまたがる、疎水性の非アミロイドベータ成分(NAC)ドメイン;並びに3)高度に酸性且つプロリンリッチであり、明確な構造的及び機能的特性が知られていない、96〜140残基にまたがるC末端領域。アルファ-シヌクレインは、限定されるものではないが、トランケーション、リン酸化、ユビキチン化、酸化及び/又はトランスグルタミナーゼ共有結合架橋を含む、いくつかの翻訳後修飾を受けることが示されている(Fujiwaraら、Nat. Cell Biol. 2002年、4(2)、160〜164頁;Hasegawaら、J. Biol. Chem. 2002年、277(50)、49071〜49076頁;Liら、Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2005年、102(6)、2162〜2167頁;Oueslatiら、Prog Brain Res 2010年、183、115〜145頁;Schmidら、J Biol Chem 2009年、284(19)、13128〜13142頁)。興味深いことに、これらの修飾の大半は、C末端領域内の残基に関与するものである。
いくつかのリン酸化部位は、カルボキシル末端領域内で、Tyr-125、-133及び-136、並びにSer-129において検出されている(Negroら、FASEB J 2002年、16(2)、210〜212頁)。アルファ-シヌクレインの広範なリン酸化及びSer-129における選択的リン酸化は、レビー小体を含むシヌクレイン症障害において明白である(Fujiwaraら、Nat Cell Biol 2002年、4(2)、160〜164頁)。Ser-129におけるグリコシル化(McLeanら、Neurosci Lett 2002年、323(3)、219〜223頁)、並びにTyr-39、Tyr-125、-133及び-136におけるニトロ化(Takahashiら、Brain Res 2002年、938(1-2)、73〜80頁; Hodaraら、J Biol Chem 2004年、279(46)、47746〜47753頁)を含む、カルボキシル末端における他の翻訳後修飾は、アルファ-シヌクレインの凝集に影響を及ぼす場合がある。タンパク質分解によるカルボキシル末端領域のトランケーションは、様々な神経変性疾患において、アルファ-シヌクレインの原線維形成の役割を果たすことが報告されている(Rochetら、Biochemistry 2000年、39(35)、10619〜10626頁)。アルファ-シヌクレインの、全長及び部分的にトランケートされ、不溶性である凝集体が、高度に精製されたレビー小体において検出されている(Crowtherら、FEBS Lett 1998年、436(3)、309〜312頁)。
異常なタンパク質凝集は、脳の老化及びいくつかの神経変性疾患における共通の特色であるように映るが、疾患のプロセスにおける明確な役割は未だ画定されていない。インビトロモデルにおいては、アルファ-シヌクレイン(又はその切断型の一部)は、容易にフィラメントへと集合し、これはLB型認知症及び家族性PDを有する患者の脳から単離されたものと類似している(Crowtherら、FEBS Lett 1998年、436(3)、309〜312頁)。アルファ-シヌクレイン及びその突然変異型(A53T、A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E及びA53V)は、不規則なコイル立体配座を有し、水溶液中において低濃度では有意な二次構造を形成しない。しかしながら、より高い濃度においては、それらは自己凝集し、アミロイドフィブリルを生成する傾向にある(Woodら、J Biol Chem 1999年、274(28)、19509〜19512頁)。PDに関連する突然変異体と、野生型タンパク質との凝集行動におけるいくつかの差異については、考証されている。単量体のアルファ-シヌクレイン凝集体は、インビトロでは、準安定性のオリゴマー(すなわち、プロトフィブリル)状態により、安定なフィブリルを形成する(Vollesら、Biochemistry 2002年、41(14)、4595〜4602頁)。
PDは、最も一般的な神経変性運動障害である。PDは、主として特発性疾患であるものの、PD患者のうち少なくとも5%においては、病理は、1つ又はいくつかの特定の遺伝子における突然変異と関連している(Lesageら、Hum. Mol. Genet.、2009年、18、R48〜59)。PDの発病機序は未だ把握されていないが、様々な凝集体の形成につながる、アルファ-シヌクレインタンパク質の病原性フォールディングの役割を示唆する証拠が増えてきている。実際、PDの特徴は、この脳領域に限定されるものではないが、主に黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの神経細胞の喪失、並びにレビー小体及びレビー神経突起とそれぞれ呼ばれる神経細胞体及び神経突起における、細胞内のアルファ-シヌクレイン凝集体構造の存在である。アルファ-シヌクレインは、元来フォールディングされていないシナプス前タンパク質であり、このタンパク質は、ミスフォールド、並びにより大きなオリゴマー及びフィブリル状の形態へと凝集する可能性があり、このことは、PDの発病機序と関連している。最近の研究では、アルファ-シヌクレインの小さな可溶性のオリゴマー形態及びプロトフィブリル状形態を、最も神経毒性のある種として関連付けている(Lashuelら、J. Mol. Biol.、2002年、322、1089〜102頁)が、神経細胞での毒性におけるアルファ-シヌクレインの正確な役割は、未だ確認されていない(総説: Cookson、Annu. Rev. Biochem.、2005年、74、29〜52頁)。
PDの診断は、概ね臨床的であり、特定の一連の症状及び徴候(最初の中心的特色は、運動緩慢、強直、静止時振戦及び姿勢動揺)の存在、非定型的特色の不在、緩徐に進行性の経過、並びに薬物療法に対する応答に左右される。診断には、臨床上の能力が必要とされるが、いくつかの他の変性及び非変性疾患もPDを模し得るため(MSA、進行性核上性麻痺(PSP)、AD、本態性振戦、ジストニア振戦)、ある程度の主観及び誤差は避けられない(Guideline No. 113: Diagnosis and pharmacological management of PD、2010年1月、SIGN)。診断の最終的な確認は、死後の神経病理学的分析によって行われる。
PDを有する人々の、コンピュータ断層撮影(CT)及び従来の磁気共鳴画像法(MRI)による脳スキャンは、正常に映ることが常である。それでもなお、これらの技法は、パーキンソン症候群の副因となり得る他の疾患、例えば脳幹神経節腫瘍、血管病理及び水頭症を除外するのに有用である。MRIの特定の技法である拡散MRIは、定型パーキンソン症候群と非定型パーキンソン症候群とを区別するのに有用であると報告されているものの、その厳密な診断学的価値については未だ調査中である。脳幹神経節におけるドーパミン作動性機能は、異なるPET及びSPECT放射性トレーサーを用いて測定することができる。例は、SPECTについてはイオフルパン(123I)(商品名、DaTSCAN)及びイオメトパン(Dopascan)、又はPETについてはフルオロデオキシグルコース(18F)及びDTBZである。脳幹神経節におけるドーパミン作動性活性の低減されたパターンは、PDの診断を補助し得る(Brooks、J. Nucl. Med.、2010年、51、596〜609頁;Redmond、Neuroscientist、2002年、8、457〜88頁;Wood、Nat. Rev. Neurol.、2014年、10、305頁)。
PDの原因における最近の進化を、生化学的バイオマーカーの開発に適用するという戦略が、発達してきている(Schapira Curr Opin Neurol 2013年、26(4):395〜400頁)。異なる体液(例えば、脳脊髄液(CSF)、血漿、唾液)において調査されてきたそのようなバイオマーカーとしては、アルファ-シヌクレインレベルだけでなく、DJ-1、タウ及びアミロイドベータ、並びにニューロフィラメントタンパク質、インターロイキン、オステオポンチン及びハイポクロンチン(Schapira Curr Opin Neurol 2013年、26(4):395〜400頁)も挙げられるが、現在のところ、これらのバイオマーカーのどれもが、単独でも、又は組み合わせても、決定的な診断試験として使用することはできない。我々の知る限り、PD研究及び薬物開発に対する極めて重要なニーズにもかかわらず、市場に出回っている、又は臨床用に利用可能な、認可されたアルファ-シヌクレイン診断薬は存在しない(Eberlingら、J Parkinsons Dis. 2013年、3(4):565〜7頁)。
脳におけるアルファ-シヌクレイン沈着をイメージングする能力は、PDの診断、研究及び薬物開発にとって極めて有用であり、大きな進歩をもたらすであろう。脳における凝集したアルファ-シヌクレインの蓄積は、PDの病理学的特徴であり、神経変性に対するその仮説上の寄与を考慮すると、薬物開発にとっての優先目標である。アルファ-シヌクレイン病理のインビボイメージングは、疾患の存在及び疾患進行のバイオマーカーとして、並びに薬物開発のための薬動力学ツールとして有用であり得る。アルファ-シヌクレインPETイメージング剤の開発は、アルファ-シヌクレインを標的とする治療薬の効果の診断及びモニタリングにとって非常に重要であると考えられている(Eberling、Dave及びFrasier、J. Parkinson's Disease、3、565〜567頁(2013))。アルファ-シヌクレインPETリガンドを特定するための膨大な努力にもかかわらず、現在のところ、わずかな化合物しか特定されておらず、これらはいくつかの理由:疾患脳において存在するアルファ-シヌクレインの病理凝集体に対する親和性が低い又はないこと、他の凝集タンパク質を上回る、アルファ-シヌクレインに対する選択性が低い又はないこと、及び不適切な物理化学的特性によって最適ではない(Eberlingら、J Parkinsons Dis. 2013年、3(4):565〜7頁;Nealら、Mol Imaging Biol. 2013年、15:585〜595頁;Bagchiら、PLoS One 2013年、8(2):e55031;Yuら、Bioorganic and Medicinal chemistry 2012年、20:4625〜4634頁;Zhangら、Appl Sci (Basel) 2014年、4(1):66〜78頁;Chuら、J Med Chem、2015年、58 (15):6002〜17頁)。
高いアルファ-シヌクレイン選択性を達成するために、病理アルファ-シヌクレインを認識し、それに対して結合する分子プローブが使用されてきた。非特異的なオフターゲット結合に起因するバックグラウンド信号干渉を低減するため、及び投薬要件を低減するため、アルファ-シヌクレインイメージング化合物は、それらの標的に対して、高い親和性及び選択性を伴って結合すべきである。PD等の神経障害と関連するアルファ-シヌクレイン凝集体をイメージングするために、イメージング化合物は、血液脳関門を透過し、脳の関連する領域へと通過する必要がある。アルファ-シヌクレイン等の細胞内アミロイド様封入体を標的とするために、細胞膜透過性が、イメージング化合物の更なる要件となる。望まれない副作用のリスクの増加をもたらし得る、化合物の不必要な蓄積を回避するために、更なる必要条件は、脳(又は他の標的器官)からの化合物の迅速な流出である。
国際公開第2011/128455号は、アミロイドタンパク質又はアミロイド様タンパク質と関連する障害の治療にとって好適である特定の化合物について言及している。米国特許出願第2012/0302755号は、神経機能障害を検出するための、ある特定のイメージング剤について言及している。国際公開第2012/037928号では、嗅上皮における神経変性障害を診断するための更なる化合物について考察されている。
国際公開第2010/063701号は、PDの存在又はそれに対する易罹患性を決定するための方法において使用するための、ある特定のインビボイメージング剤であって、インビボイメージング部分で標識されたアルファ-シヌクレイン結合剤を含み、且つある結合親和性を伴ってアルファ-シヌクレインに対して結合する、インビボイメージング剤について言及している。
米国特許出願第2014/0142089号は、変性脳疾患を予防又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量の、特定の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、水和物及び組み合わせを含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
国際公開第2009/155017号は、アリール又はヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体について記載しており、これらは、インビボの脳におけるアミロイド沈着物を研究して、アルツハイマー病の診断を可能にするための、陽電子放出断層撮影(PET)イメージングにおけるトレーサーとして有用であると述べられている。
国際公開第2016/033445号は、ハンチンチンタンパク質をイメージングするための特定の化合物について言及している。
国際公開第2017/153601号は、アルファ-シヌクレインと関連する一群の障害及び異常の、診断、疾患進行のモニタリング又は薬物活性のモニタリングにおいて採用することができる化合物について言及している。
国際公開第2011/128455号 米国特許出願第2012/0302755号 国際公開第2012/037928号 国際公開第2010/063701号 米国特許出願第2014/0142089号 国際公開第2009/155017号 国際公開第2016/033445号 国際公開第2017/153601号 国際公開第2016/057812号(A1) 国際公開第2010/008847号
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限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常、例えばPD等の、診断、疾患進行のモニタリング、薬物活性のモニタリングにおいて採用することができる化合物を提供することが、本発明の目的であった。具体的には、化合物は、そのような障害の前臨床状態の診断、残存障害のモニタリング、又はある特定の医薬による治療に対する、そのような障害を患っている患者の応答性の予測にとって好適であるべきである。
更に、当該技術分野においては、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のためのイメージング剤として使用することができる化合物に対する必要性が存在している。具体的には、例えば18Fで検出可能に標識されている、シヌクレイン症の陽電子放出断層撮影イメージングのための診断用組成物として好適である化合物を提供することが、本発明の目的であった。本発明者らは、驚くべきことに、これらの目的が、以下に記載されるような式(I)の化合物によって達成可能であることを見出した。
式(I)の化合物は、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する高い結合親和性を示す。また、式(I)の化合物は、Aβよりも、アルファ-シヌクレインに対して高い選択性を示し、このことが、共通の臨床的及び病理学的特色を共有する他のタンパク質症からのPDの区別を可能にする。これらの化合物は、それらの独特な設計特色に起因して、インビボ、エクスビボ及びインビトロにおいて、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の沈着量を検出及び定量化するための、効果的なイメージングプローブであるために、適切な親油性及び分子量、脳取り込み及び薬物動態、細胞膜透過性、溶解性、並びに自発蛍光等の特性を示す。
本発明は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する結合特性が向上した、式(I)の新規化合物について開示する。一部の式(I)の化合物では、脳からのウォッシュアウト等の薬物動態(PK)パラメータが改善されており、非特異的保持も低減されている。本発明の化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体を検出するためのエクスビボ及びインビトロイメージングのために使用することができるように、標識(例えば、放射標識)されていてもよい。本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬組成物を使用して、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体をエクスビボで検出するための方法を提供する。本発明は、例えば陽電子放出断層撮影法(PET)を使用して、特に発症前及び/若しくは運動症状以前のPD、並びに/又は進行PD、並びに/又は他のアルファ-シヌクレイン症を診断するために、イメージング剤として使用するための式(I)の化合物を提供する。本発明は、位置特異的な病理の進行をモニタリングするためのバイオマーカーとして働き、臨床診断及び臨床研究設計の改善につながり得る。更に、本発明は、式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体又は添加剤とを含む、診断用組成物を提供する。
本発明は、以下の項目において要約される。
1.式(I)の化合物、
Figure 2021525742
並びにその検出可能に標識された誘導体、立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び多形体。
(式中、
Rは、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R1は、フッ素、
Figure 2021525742
及び-NR3R4からなる群から独立して選択され、
R2は、フッ素及び水素からなる群から選択され、
R3及びR4は、アルキル、フルオロ-アルキル、アルキル-O-アルキル及び水素からなる群から独立して選択され、
X及びX1は、N及びCHからなる群から独立して選択されるが、ただし、X及びX1のうちの少なくとも1つはNであり、
Yは、N及びCHからなる群から独立して選択されるか、又はYがR1に結合している場合、YはCであり、
nは、1又は2である)
2.式(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物であり、
Figure 2021525742
式中、R、R1及びnは、項目1に規定の通りである、項目1に記載の化合物。
3.R1が、
Figure 2021525742
である、項目1又は2に記載の化合物。
4.R1、R2、R3及びR4のうちの少なくとも1つが、フッ素を含有する、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
5.好ましくは2H、3H、18F又は13Nで、より好ましくは18Fで検出可能に標識されている、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
6.項目1から5のいずれか一項に記載の化合物、並びに任意選択で、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント及び/又は添加剤を含む、診断用組成物。
7.診断法における使用のための、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
8.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングにおける使用のための、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
9.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の陽電子放出断層撮影イメージングにおける使用のための、項目8に記載の使用のための化合物。
10.限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、又はその前臨床状態の診断法における使用のための、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
11.障害が、PD (孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、ダウン症候群、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、運動ニューロン疾患、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択される、項目10に記載の使用のための化合物。
12.障害がPDである、項目10に記載の使用のための化合物。
13.障害がレビー小体型認知症である、項目10に記載の使用のための化合物。
14.障害が多系統萎縮症である、項目10に記載の使用のための化合物。
15.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体をイメージングする方法であって、診断有効量の、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物が、それを必要とする患者に投与される、方法。
16.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の陽電子放出断層撮影イメージングである、項目15に記載の方法。
17.対象における、限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、又はその前臨床状態を診断する方法であって、診断有効量の、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物が、それを必要とする患者に投与される、方法。
18.障害が、PD(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、ダウン症候群、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、運動ニューロン疾患、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択される、項目17に記載の方法。
19.障害がPDである、項目17に記載の方法。
20.障害がレビー小体型認知症である、項目17に記載の方法。
21.障害が多系統萎縮症である、項目17に記載の方法。
22.患者における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の診断のためにデータを収集する方法であって、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させる工程と、
(c)アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、アルファ-シヌクレイン凝集体と結合した化合物の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と
を含む、方法。
23.患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物の、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出する工程を含む、患者における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常に対する前臨床状態の診断ためにデータを収集する方法であって、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
24.医薬で治療されている、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングするためにデータを収集する方法であって、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
25.工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含む、項目24に記載の方法。
26.工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、項目24又は25に記載の方法。
27.アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性を予測するためにデータを収集する方法であって、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
28.工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含む、項目27に記載の方法。
29.工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、項目27又は28に記載の方法。
30.患者における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を診断する方法であって、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させる工程と、
(c)アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、アルファ-シヌクレイン凝集体と結合した化合物の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と
を含む、方法。
31.患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物の、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出する工程を含む、患者における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常に対する前臨床状態を診断する方法であって、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
32.医薬で治療されている、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングする方法であって、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
33.工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含む、項目32に記載の方法。
34.工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、項目32又は33に記載の方法。
35.アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性を予測する方法であって、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法。
36.工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含む、項目35に記載の方法。
37.工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、項目35又は36に記載の方法。
38.障害が、PD(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、ダウン症候群、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、運動ニューロン疾患、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択される、項目22から37のいずれか一項に記載の方法。
39.障害がPDである、項目22から37のいずれか一項に記載の方法。
40.障害がレビー小体型認知症である、項目22から37のいずれか一項に記載の方法。
41.障害が多系統萎縮症である、項目22から37のいずれか一項に記載の方法。
42.患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を決定する方法であって、
(a)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を用意する工程と、
(b)アルファ-シヌクレイン凝集体の存在に関して、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を試験する工程と、
(c)アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物の量を決定する工程と、
(d)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を計算する工程と
を含む、方法。
43.患者から得られたサンプル又は特定の身体部位に対して適用される、項目22から37のいずれか一項に記載の方法。
44.サンプルが、調査中である特定の身体部位又は身体領域を代表する、組織及び/又は体液である、項目22から43のいずれか一項に記載の方法。
45.アルファ-シヌクレイン凝集体が、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、項目22から44のいずれか一項に記載の方法。
46.項目1から5のいずれか一項に記載の化合物、並びに項目1から5のいずれか一項に記載の化合物とは異なるイメージング剤、好ましくはアミロイドベータ又はタウイメージング剤、薬学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤から選択される少なくとも1つの化合物を含む、混合物。
47.式(II)の化合物。
Figure 2021525742
(式中、R、X、X1、Y及びnは、項目1に規定の通りであり、
R1*は、LG、
Figure 2021525742
及び-NR3*R4*からなる群から独立して選択され、
式中、
R2*は、LG及び水素からなる群から選択され、
R3*及びR4*は、アルキル、LG-アルキル、アルキル-O-アルキル、PG及び水素からなる群から独立して選択され、
LGは、脱離基であり、
PGは、アミノ保護基であり、
式中、R1*、R2*、R3*及びR4*のうちの少なくとも1つは、LGを含有する)
48.LGが、ハロゲン、トリメチルアンモニウム、C1〜4アルキルスルホネート又はC6〜10アリールスルホネートから選択される、項目47に記載の化合物。
49.LGが、メシレート、トリフレート、トシレート及びノシレートからなる群から選択される、項目48に記載の化合物。
50.18Fによって標識されている、項目5に記載の化合物を調製するための方法であって、LGが18Fによって置き換えられるように、項目47に記載の化合物を、18F-フッ素化剤と反応させる工程を含む、方法。
51.18F-フッ素化剤が、K18F、H18F、Cs18F、Na18F及びフッ化[18F]テトラブチルアンモニウムから選択される、項目50に記載の方法。
52.インビトロ分析基準又はインビトロスクリーニングツールとしての、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
53.限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の検出及び/又は診断において使用するための試験キットであって、少なくとも1つの、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物を含む、試験キット。
54.少なくとも1つの、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物を格納する容器と、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在が、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関するように、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成し、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出することを目的として、少なくとも1つの化合物を使用するための説明書とを含む、項目53に記載の使用のための試験キット。
55.放射性医薬品調製物を調製するためのキットであって、少なくとも1つの、項目47に記載の化合物を格納する密封バイアルを含む、キット。
実施例又は特許請求の範囲において開示される化合物、並びにその検出可能に標識された誘導体、立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び多形体は、特に好適な本発明の化合物であると考えられ、上記項目のいずれにおいても使用することができる。
定義
本出願の意味においては、以下の定義が当てはまる。
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子からなる、飽和した直鎖状又は分岐状の有機部分を指す。好適なアルキル基の例は、1から6個の炭素原子、好ましくは1から4個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルが挙げられる。
「フルオロ-アルキル」は、フッ素に対して結合した「アルキル」、例えば-CH2CH2Fを指す。
「アルキル-O-アルキル」は、「アルキル」に対して結合した酸素に対して結合した「アルキル」、例えばCH3OCH2CH2-を指す。
「Hal」又は「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを指す。診断用途に関しては、F(例えば、19F及び18F)が特に好ましい。
本明細書において採用される場合、「脱離基」(LG)という用語は、任意の脱離基のことであり、別の原子又は原子団によって置き換えられ得る原子又は原子団を意味する。例は、例えば、Synthesis (1982)、85〜125頁、表2、Carey及びSundberg、Organische Synthese、(1995)、279〜281頁、表5.8、又はNetscher、Recent Res. Dev. Org. Chem.、2003年、7、71〜83頁、スキーム1、2、10及び15、並びに他のもの、Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions、(2006)、Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.(編)、PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、15〜50頁、明示的には25頁スキーム4、28頁スキーム5、30頁表4、33頁図7に与えられている。好ましくは、「脱離基」(LG)は、ハロゲン、トリメチルアンモニウム、C1〜4アルキルスルホネート(例えば、メシレート又はトリフレート)及びC6〜10アリールスルホネート(例えば、トシレート又はノシレート)から選択される。
本明細書において採用される場合、「保護基」(PG)及び「アミノ保護基」という用語は、想定される化学反応の間、アミン基を保護するのに好適な任意の保護基である。好適な保護基の例は、当業者に周知である。好適な保護基については、例えば、Greene及びWuts、Protecting groups in Organic Synthesis、第3版、494〜653頁等のテキストにおいて考察されており、これは参照により本明細書に援用される。保護基は、カルバメート類、アミド類、イミド類、N-アルキルアミン類、N-アリールアミン類、イミン類、エナミン類、ボラン類、N-P保護基、N-スルフェニル、N-スルホニル及びN-シリルから選択することができる。保護基(PG)の好ましい具体例は、カルボベンジルオキシ(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz又はMeOZ)、tert-ブトキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トリフェニルメチル(トリチル)、メトキシフェニルジフェニルメチル(MMT)又はジメトキシトリチル(DMT)である。
1つ又は複数の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、立体異性体(ジアステレオマーの混合物及び個別のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物及び単一のエナンチオマー、立体配座異性体の混合物及び単一の立体配座異性体を含む)、互変異性体、アトロプ異性体、及び回転異性体として存在してもよい。すべての異性体型が、本発明に包含される。本発明において記載される、オレフィン二重結合を含有する化合物は、E及びZ幾何異性体を包含する。また、すべての塩形態、多形体、水和物及び溶媒和物も、本発明に包含される。
「多形体」という用語は、本発明の化合物の様々な結晶構造を指す。これには、限定されるものではないが、結晶形態(及び非晶質物)及びすべての結晶格子形態が含まれ得る。本発明の塩は、結晶質であってもよく、2つ以上の多形体として存在してもよい。また、塩の溶媒和物、水和物及び無水形態も、本発明によって包括される。溶媒和物中に含まれる溶媒は特に限定されず、任意の薬学的に許容される溶媒であってよい。例としては、水及びC1〜4アルコール(例えばメタノール又はエタノール等)が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作製することによって改変されている、本開示の化合物の誘導体として定義される。薬学的に許容される塩の例としては、限定されるものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩、及び同類のものが挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の無毒性塩としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸及び同類のもの等の無機酸から誘導されるもの、並びに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸及び同類のもの等の有機酸から調製される塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、そのような塩は、水中若しくは有機溶媒中、又はこれら2つの混合物中において、遊離酸形態又は遊離塩基形態のこれらの化合物を、化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。有機溶媒としては、限定されるものではないが、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような無水媒体が挙げられる。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18編、Mack Publishing Company、Easton、PA、1990年、1445頁に見出すことができ、この開示はここに参照により援用される。
「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比率に見合う、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適である、それらの化合物、物質、組成物、及び/又は剤形として定義される。
また、本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわちインビボで代謝されて活性代謝物となる化合物の形態で提供されてもよい。プロドラッグについて記載している、Goodman及びGilmanによる参考文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill, Int. Ed.、1992年、「Biotransformation of Drugs」、13〜15頁)は、ここに参照により本明細書に援用される。
本発明における患者又は対象とは、典型的には動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトのことである。
「アルファ-シヌクレイン凝集体」とは、PD及び他のシヌクレイン症の様々なレビー病理として検出される細胞内沈着物へと癒合する、溶解性のオリゴマー、溶解性/不溶性のプロトフィブリル、成熟フィブリル及び/又はアモルファス凝集体を形成し得るアルファ-シヌクレインモノマーの、多量体ベータシートリッチアセンブリのことである。凝集したアルファ-シヌクレインは、患者における病理の基礎であり、拡散、顆粒状、点状又は多形性のパターンを伴う、以下の形態:レビー小体、レビー神経突起、未成熟レビー小体又はペール小体(pale body)、神経細胞体沈着物において検出され得る。また、アルファ-シヌクレイン凝集体は、乏突起膠細胞において検出される細胞内の繊維状封入体(グリア細胞質内封入体とも呼ばれる)、並びにニューロン細胞体、軸索及び神経核において検出される細胞内の繊維状封入体(ニューロン細胞質内封入体と呼ばれる)の主な構成成分であり、これらは多系統萎縮症の組織学的特徴である。患者におけるアルファ-シヌクレイン凝集体は、多くの場合、リン酸化、ユビキチン化、ニトロ化及びトランケーション等の翻訳後修飾における実質的な増加を示す。
「レビー小体」は、PD、レビー小体型認知症及び他のシヌクレイン症において、神経細胞内部で発達する、タンパク質の異常な凝集体である。レビー小体は、球形の塊として現れ、他の細胞構成要素を変位させる。形態学的には、レビー小体は、脳幹型又は皮質型として分類することができる。典型的な脳幹型レビー小体は、幅が5〜10nmの放射状のフィブリルである暈輪によって取り囲まれた濃密な芯からなる好酸球性細胞質内封入体であり、その一次構造構成要素は、アルファ-シヌクレインである。皮質型レビー小体は、暈輪を有しない点で異なる。レビー小体の存在は、PDの特徴である。
レビー神経突起は、疾患ニューロンにおける異常なニューロンプロセスであり、顆粒状物質、レビー小体において見出されるものと類似した、異常なアルファ-シヌクレインフィラメント、ドット状の静脈瘤構造及び軸索スフェロイドを含有する。レビー小体と同様に、レビー神経突起は、レビー小体型認知症、パーキンソン病及び多系統萎縮症等のα-シヌクレイン症の特色である。
疾患の「前臨床状態」とは、分子レベルでの疾患に関連する変化が、患者における顕性の臨床表現につながらない疾患の段階と定義される。
「定義」セクションにおいて与えられた好ましい定義は、別途明言されない限り、下に記載される実施形態のすべてに対して適用される。
NHP(非ヒト霊長類)における静脈注射後に測定した、18F-6及び国際公開第2017/153601号の18F-実施例70の全脳薬物動態を示す図である。 18F-6及び国際公開第2017/153601号の18F-実施例70のウォッシュアウト特性を比較するために、SUV全脳NHP薬物動態を正規化した図である。 数名のPD/PDDドナーに由来する扁桃体(AMG)脳切片、又は認知障害の無い対照(non-demented control、NDC)に由来する中前頭回(MFG)及び扁桃体脳領域の切片を、3H-6とともにインキュベートした図である。非特異的結合を決定するために、各症例の隣接する切片を、過剰(5μM)な未標識リガンドの存在下で、3H-6とともにインキュベートした。各症例について、全(「-」)及び非特異的(「+」)オートラジオグラフィシグナルの代表的画像を示す。
本発明の化合物について、以下で説明する。以下の定義のすべての可能な組み合わせもまた想起されることが理解されるべきである。
一実施形態においては、本発明は、式(I)の化合物、
Figure 2021525742
並びにその検出可能に標識された誘導体、立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び多形体を指す。
式(I)の化合物は、例えば、式(I*)の化合物であり得る。
Figure 2021525742
ここで、R、X、X1、R1及びnは、本明細書に規定の通りである。一実施形態においては、R1は、フッ素、
Figure 2021525742
及び-NR3R4からなる群から独立して選択される。
好ましい化合物はまた、式(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物でもある。
Figure 2021525742
Rは、水素及びアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Rはアルキルである。
R1は、フッ素、
Figure 2021525742
及び-NR3R4からなる群から独立して選択される。好ましくは、R1は、フッ素、
Figure 2021525742
及び-NR3R4から選択され、より好ましくは、
Figure 2021525742
及び-NR3R4から選択され、更により好ましくは、R1は、
Figure 2021525742
である。
R2は、フッ素及び水素からなる群から選択され、より好ましくは、R2はフッ素である。
R3及びR4は、アルキル、フルオロ-アルキル、アルキル-O-アルキル及び水素からなる群から独立して選択される。より好ましくは、R3及びR4は、アルキル又は水素からなる群から独立して選択される。
X及びX1は、N及びCHからなる群から独立して選択されるが、ただし、X及びX1のうちの少なくとも1つはNである。
Yは、N及びCHからなる群から独立して選択されるか、又はYがR1に結合している場合、YはCである。
nは、1又は2であり、好ましくは、nは1である。
式(I)の化合物において、好ましくは、R1、R2、R3及びR4のうちの少なくとも1つが、フッ素を含有する。
一実施形態においては、本発明は、式(II)の化合物に関する。
Figure 2021525742
一実施形態においては、式(II)の化合物は、式(II*)の化合物である。
Figure 2021525742
ここで、R、X、X1、R1*及びnは、本明細書に規定の通りである。一実施形態においては、R1*は、LG、
Figure 2021525742
及び-NR3*R4*からなる群から独立して選択される。
R1*は、LG、
Figure 2021525742
及び-NR3*R4*からなる群から独立して選択される。好ましくは、R1*は、LG、
Figure 2021525742
及び-NR3*R4*から選択され、より好ましくは、
Figure 2021525742
から選択され、更により好ましくは、R1*は、
Figure 2021525742
である。
R2*は、LG及び水素からなる群から選択され、より好ましくは、R2*はLGである。
R3*及びR4*は、アルキル、LG-アルキル、アルキル-O-アルキル、PG及び水素からなる群から独立して選択される。
式(II)の化合物において、好ましくは、R1*、R2*、R3*及びR4*のうちの少なくとも1つが、LGを含有する。
LGは、ハロゲン、トリメチルアンモニウム、C1〜4アルキルスルホネート又はC6〜10アリールスルホネートからなる群から選択される脱離基である。好ましくは、LGは、C1〜4アルキルスルホネート又はC6〜10アリールスルホネートである。より好ましくは、LGは、メシレート、トリフレート、トシレート又はノシレートである。
PGは、アミノ保護基である。
式(I)の好ましい化合物は、本出願の実施例セクションにおいて与えられる化合物である。
本発明の化合物は、検出可能に標識されていてもよい。標識の種類は、具体的に限定されておらず、選択される検出方法に依存することになる。可能な標識の例としては、放射性核種、陽電子放出体、ガンマ放出体等の同位体、並びに蛍光、発光及び発色標識が挙げられる。放射性同位体、陽電子放出体又はガンマ放出体を含む、検出可能に標識された本発明の化合物に関して、放射性同位体、陽電子放出体又はガンマ放出体は、放射性同位体、陽電子放出体又はガンマ放出体それぞれの天然量と同一ではない量で存在すべきであることを理解されたい。更に、採用される量は、選択される検出方法によるその検出を可能とすべきである。
放射性核種、陽電子放出体及びガンマ放出体等の好適な同位体の例としては、2H、3H、18F、123I、124I、125I、131I、11C、13N、15O及び77Br、好ましくは2H、3H、11C、13N、15O及び18F、より好ましくは2H、3H及び18F、更により好ましくは18Fが挙げられる。
18F標識化合物が、PET等のイメージング用途にとって特に好適である。また、天然の19F同位体を有するフッ素を含む、対応する化合物も、それらの18F類似体の製造、品質管理、放出及び臨床利用中の分析的標準及び基準として使用することができるため、特に目的とされる。
本発明の化合物の同位体的変種は、概して、従来の手順によって、例えば、市販の又は公知の合成技法によって調製された、好適な試薬の適切な同位体的変種を使用して、後の実施例及び調製例に記載される例証的方法又は調製物等によって調製することができる。
放射性核種、陽電子放出体及びガンマ放出体は、有機合成の分野においては通常である方法によって、本発明の化合物に含ませることができる。典型的には、それらは、所望される本発明の化合物を調製する際に、対応して標識された出発物質を使用することによって導入されることになる。検出可能な標識を導入する例証的方法については、例えば、米国特許出願第2012/0302755号に記載されている。
検出可能な標識が本発明の化合物に結合される位置については、特に限定されない。
放射性核種、陽電子放出体及びガンマ放出体は、例えば、対応する非放出性の原子も結合され得る任意の位置に結合させることができる。例えば、18Fは、Fを結合させるのに好適な任意の位置に結合させることができる。同じことは、他の放射性核種、陽電子放出体及びガンマ放出体にも当てはまる。3Hが検出可能な標識として採用される場合、それは、好ましくは、メチル基が結合され得る任意の位置に-C(3H)3の形態で結合される。他の選択肢として、3H自体は、任意の利用可能な位置において結合されてもよい。2Hが検出可能な標識として採用される場合、それは、好ましくは、メチル基が結合され得る任意の位置に-C(2H)3の形態で結合される。11C、13N及び15Oが、C、N及びOが現れる任意の位置において、本発明の化合物に組み込まれてもよい。
更に、重水素、すなわち2H等の同位体による置換は、元来の化合物の効力を維持又は改善すると同時に、例えば脱フッ素を低減することによる、より大きな代謝安定性、インビボ半減期の増加、又は投与量要件の低減に起因する、ある特定の診断上の利点を提供し得る。
診断用組成物
式(I)の化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングにとって特に好適である。アルファ-シヌクレインタンパク質に関して、式(I)の化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、様々な種類のアルファ-シヌクレイン凝集体に対する結合にとって特に好適である。
式(I)の化合物は、それらの設計及び結合特性に起因して、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害及び異常の診断における使用にとって好適である。式(I)の化合物は、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の陽電子放出断層撮影イメージングにとって特に好適である。アルファ-シヌクレイン凝集体に関与する疾患は、概して、シヌクレイン症(又はα-シヌクレイン症)として列挙される。式(I)の化合物は、限定されるものではないが、PD(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症及びレビー小体嚥下障害)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、及びダウン症候群を含む障害の診断における使用にとって好適である。アルファシヌクレインのニューロン凝集体及びグリア凝集体によるシヌクレイン症としては、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮症)が挙げられる。アルファ-シヌクレイン免疫反応性障害を有し得る他の疾患としては、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、運動ニューロン疾患、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、並びに他のリソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害が挙げられる。(Jellinger、Mov Disord 2003年、18 Suppl. 6、S2〜12;Galvinら、JAMA Neurology 2001年、58 (2)、186〜190頁;Kovariら、Acta Neuropathol. 2007年、114(3)、295〜8頁;Saitoら、J Neuropathol Exp Neurol. 2004年、63(4)、323〜328頁;McKeeら、Brain、2013年、136(Pt 1)、43〜64頁;Puschmannら、Parkinsonism Relat Disord 2012年、18S1、S24〜S27;Usenovicら、J Neurosci. 2012年、32(12)、4240〜4246頁;Winder-Rhodesら、Mov Disord. 2012年、27(2)、312〜315頁;Fermanら、J Int Neuropsychol Soc. 2002年、8(7)、907〜914頁)。好ましくは、式(I)の化合物は、PDの診断における使用にとって好適である。
対象における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、例えばパーキンソン病等、又はその前臨床状態を診断する方法において、方法は、
a)診断有効量の、式(I)の化合物を、対象に投与する工程と、
b)式(I)の化合物を、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域(例えば、脳組織、又は脳脊髄液(CSF)等の体液等)に分布させる工程と、
c)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域をイメージングする工程であって、正常対照の結合レベルと比較した、式(I)の化合物の、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域に対する結合における増加は、対象が、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っているか、又はそれを発症するリスクがあることを示している、工程と
を含む。
式(I)の化合物は、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者の任意のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における(例えば、腸管神経系、消化管、眼及び心臓における)、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングのために使用することができる。式(I)の化合物は、血液脳関門を通過することができる。結果として、式(I)の化合物は、脳だけでなく、脳脊髄液(CSF)等の体液における、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングにとって特に好適である。
診断用途においては、式(I)の化合物は、好ましくは、式(I)の化合物を含む診断用組成物として投与される。「診断用組成物」は、本発明においては、患者、例えばヒト等の哺乳動物に対する投与にとって好適な形態であり、問題となっている特定の障害又は異常の診断における使用にとって好適である、1つ又は複数の式(I)の化合物を含む組成物として定義される。好ましくは、診断用組成物は、生理学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又は添加剤を更に含む。投与は、好ましくは、下に定義されるように実行され、より好ましくは、水溶液としての組成物の注射による。そのような組成物は、任意選択で、更なる成分、例えば緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤(例えば、シクロデキストリン、又はプルロニック、ツイーン若しくはリン脂質等の界面活性剤)、及び薬学的に許容される安定化剤又は抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、ゲンチジン酸又はパラ-アミノ安息香酸等)等を含有してもよい。式(I)の化合物の用量は、当該技術分野の熟練の医師には明白であるように、正に投与される化合物、患者の体重、及び他の変項に依存して変化することになる。
式(I)の化合物を単独で投与することは可能であるが、標準的な医薬実務に従って、それらを診断用組成物へと製剤化することが好ましい。したがって、本発明はまた、任意選択で、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント又は添加剤と組み合わせた診断有効量の式(I)の化合物を含む、診断用組成物も提供する。
薬学的に許容される添加剤は、医薬分野においては周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15編、Mack Publishing Co.、New Jersey (1975)に記載されている。薬学的添加剤は、意図される投与経路及び標準的な医薬実務に関して選択することができる。添加剤は、その受容者にとって有害ではないという意味において許容可能でなければならない。
本発明の診断用組成物の製剤化において使用することができる、薬学的に有用な添加剤は、例えば、担体、ビヒクル、賦形剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール等の一価アルコール及びグリコール等の多価アルコール、並びに食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油等、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等、結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、処理剤、薬物送達改変剤、並びに促進剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、並びにイオン交換樹脂を含み得る。
式(I)の化合物の投与(送達)経路としては、限定されるものではないが、経口(例えば、錠剤、カプセルとして、又は摂取可能な溶液として)、局所、粘膜(例えば、鼻腔スプレー又は吸入用エアロゾルとして)、鼻噴、非経口(例えば、注射可能な形態によって)、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、真皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、点眼(硝子体内又は前房内を含む)、経皮、直腸、頬側、硬膜外及び舌下のうちの1つ又は複数が挙げられる。
例えば、本化合物は、即時、遅延、調節、持続、パルス又は制御放出用途のための、香味剤又は着色剤を含有してもよい、錠剤、カプセル、腔坐剤、エリキシル剤、溶剤又は懸濁剤の形態で経口投与されてもよい。
錠剤は、添加剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えばデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある特定の複合ケイ酸塩、並びに造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアカシアを含有してもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルク等の滑沢剤が含まれてもよい。同様の種類の固体組成物も、ゼラチンカプセル内の充填剤として採用することができる。この点に関して好ましい添加剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤又は香味剤、着色物質又は染料と、乳化剤及び/又は懸濁剤と、並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン等の賦形剤と、並びにそれらの組み合わせと組み合わせてもよい。
好ましくは、診断用途においては、式(I)の化合物は、非経口的に投与される。式(I)の化合物が非経口的に投与される場合、そのような投与の例としては、化合物の静脈内(iv)、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、若しくは皮下投与、及び/又は注入技法の使用によるもののうちの1つ又は複数が挙げられる。非経口投与の場合、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含有してもよい、無菌水溶液の形態で最適に使用される。水溶液は、必要な場合に、好適に(好ましくは、3から9のpHに)緩衝されるべきである。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法によって容易に実現される。
示されているように、式(I)の化合物は、鼻腔内投与又は吸入によって投与することができ、都合の良いことに、ドライパウダー吸入器の形態で、又は好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134AT)若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA)、二酸化炭素、若しくは他の好適なガスの使用を伴う、加圧容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器からのエアロゾルスプレープレゼンテーションの形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又は噴霧器は、例えば、エタノールと噴射剤との混合物を溶媒として使用して、活性化合物の溶液又は懸濁液を格納してもよく、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に格納してもよい。吸入器又は注入器と使用するためのカプセル及びカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、化合物と、ラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を格納するように製剤化されてもよい。
他の選択肢として、式(I)の化合物は、坐薬若しくは膣坐薬の形態で投与されてもよく、又は、それは、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶剤、クリーム、軟膏又は粉剤の形態で局所的に適用されてもよい。式(I)の化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用によって、皮膚投与又は経皮投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、肺又は直腸の経路によって投与されてもよい。本発明の化合物はまた、眼球の経路によって投与されてもよい。点眼用途の場合、化合物は、pHが調整された等張無菌生理食塩水中の微細化懸濁液として、又は好ましくは、pHが調整された等張無菌生理食塩水中の溶剤として、任意選択で塩化ベンジルアルコニウム等の防腐剤と組み合わせて製剤化することができる。他の選択肢として、本発明の化合物は、ワセリン等の軟膏として製剤化されてもよい。
皮膚に対して局所適用される場合、式(I)の化合物は、例えば以下:鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス及び水のうちの1つ又は複数による混合物中に懸濁又は溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化することができる。他の選択肢として、本発明の化合物は、例えば以下:鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの1つ又は複数の混合物中に懸濁又は溶解された、好適なローション又はクリームとして製剤化することができる。
典型的には、医師が、個別の対象にとって最も好適となる実際の投与量を決定することになる。任意の特定の個体にとっての具体的な用量レベル及び投与頻度は、変化する場合があり、採用された特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与形態及び時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、並びに個別に受けた診断を含む、様々な因子に左右されることになる。
概して、用量は、好ましくは0.001μg/kgから10μg/kg、好ましくは0.01μg/kgから1.0μg/kgの範囲にあり得る。用量は、投与経路に左右されることになる。患者の年齢及び体重、並びに障害又は異常の重症度に応じて、投与量に対して日常的に変化を加えることが必要である場合があることが理解されるであろう。正確な用量及び投与経路は、究極的には、担当医師又は獣医師の裁量であることになる。
本発明の診断用組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15編、Mack Publishing Co.、New Jersey (1975)に記載されているように、当業者にはそれ自体公知の様式で生成することができる。
例えば、式(I)の化合物は、非放射性磁気共鳴断層撮影(MRI)によるアルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害及び異常の選択的検出において使用するためのリガンドとして、式(I)の化合物を含む、国際公開第2016/057812号(A1)に記載されているようなリポソーム組成物において採用することができる。
式(I)の化合物は、インビトロ分析基準又はインビトロスクリーニングツールとして有用である。それらはまた、インビボ診断方法においても有用である。
また、式(I)の化合物は、式(I)の化合物、並びに式(I)の化合物とは異なるイメージング剤、薬学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤から選択される少なくとも1つの化合物を含む、混合物の形態で提供されてもよい。式(I)の化合物とは異なるイメージング剤は、好ましくは、診断有効量で存在する。より好ましくは、式(I)の化合物とは異なるイメージング剤は、アミロイドベータ又はタウイメージング剤である。
患者における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、又はアルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常に対する素因の診断は、サンプル又はインサイチュにおける、式(I)の化合物の、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出することによって達成可能であり、これは、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に結合する式(I)の化合物と接触させる工程と、
(b)式(I)の化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体(以下、「化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体」は、「化合物/タンパク質凝集体複合体」と省略される)を形成する工程と、
(c)化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/タンパク質凝集体複合体の量を比較する工程であって、正常対照の値と比較した化合物/タンパク質凝集体複合体の量における増加は、患者が、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っているか、又はそれを発症するリスクがあることを示し得る、工程と
を含む。
式(I)の化合物は、好適な方法によって、アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域と接触させることができる。インビトロ方法においては、式(I)の化合物及び液体サンプルを、単純に混合することができる。インビボ試験においては、式(I)の化合物は、典型的には、任意の好適な手段によって患者に投与される。これらの投与経路としては、限定されるものではないが、経口(例えば、錠剤、カプセルとして、又は摂取可能な溶液として)、局所、粘膜(例えば、鼻腔スプレー又は吸入用エアロゾルとして)、鼻噴、非経口(例えば、注射可能な形態によって)、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、真皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、点眼(硝子体内又は前房内を含む)、経皮、直腸、頬側、硬膜外及び舌下のうちの1つ又は複数が挙げられる。一部の事例においては、非経口投与が好ましくあり得る。
サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域が、式(I)の化合物と接触させられた後、化合物は、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させられる。結合に必要とされる時間の量は、試験の種類(例えば、インビトロ又はインビボ)に左右されることになり、日常的な実験から、当業者によって決定され得る。
アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合された化合物は、任意の適切な方法によって連続的に検出することができる。選択される具体的な方法は、選択された検出可能な標識に依存することになる。可能な方法の例としては、限定されるものではないが、蛍光イメージング技法又は核イメージング技法、例えば陽電子放出断層撮影法(PET)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)、磁気共鳴画像法(MRI)及び造影磁気共鳴画像法(MRI)等が挙げられる。これらについては説明されており、アミロイドバイオマーカーの視覚化を可能にする。蛍光イメージング技法及び/又は核イメージング技法は、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域内における、検出可能に標識された化合物の分布をモニタリング及び/又は視覚化するために採用することができる。
次いで、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在は、任意選択で、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関される。最終的に、化合物/タンパク質凝集体複合体の量は、健常対象のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において決定された正常対照の値に対して比較することができ、正常対照の値と比較した化合物/タンパク質凝集体複合体の量における増加は、患者が、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っているか、又はそれを発症するリスクがあることを示し得る。
本発明はまた、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を決定する方法にも関する。この方法は、
(a)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を用意する工程と、
(b)アルファ-シヌクレイン凝集体の存在に関して、本発明の化合物で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を試験する工程と、
(c)アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物の量を決定する工程と、
(d)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を計算する工程と
を含む。
サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域は、上に説明されたように、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在に関して、式(I)の化合物を用いて、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を式(I)の化合物と接触させ、式(I)の化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/タンパク質凝集体複合体を形成し、化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出することによって、試験することができる。
医薬で治療されている、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における、式(I)の化合物による微小残存障害のモニタリングは、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、式(I)の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/タンパク質凝集体複合体を形成する工程と、
(c)化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/タンパク質凝集体複合体の量を比較する工程であって、正常対照の値と比較した凝集体の量における増加は、患者が、微小残存病変を依然として患っている場合があることを示し得る、工程と
によって達成可能である。
(a)から(e)の工程をどのように実行することができるかについては、既に上で説明した。
微小残存障害をモニタリングするための方法においては、方法は、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、式(I)の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含んでもよい。
任意選択で、方法は、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含んでもよい。
微小残存障害を経時的にモニタリングするために、微小残存障害をモニタリングする方法の工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)は、1回又は複数回繰り返されてもよい。
微小残存障害をモニタリングするための方法においては、化合物/タンパク質凝集体複合体の量は、任意選択で、治療中の様々な時間点において、例えば治療が開始される前後、又は治療開始後の様々な時間点において比較することができる。化合物/タンパク質凝集体複合体の量における変化、特に減少は、残存障害が減少していることを示し得る。
アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性の予測は、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、式(I)の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/タンパク質凝集体複合体を形成する工程と、
(c)化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/タンパク質凝集体複合体の量を比較する工程と
によって達成可能である。
(a)から(e)の工程をどのように実行することができるかについては、既に上で説明した。
応答性を予測するための方法においては、方法は、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
(i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、式(I)の化合物と接触させる工程と、
(ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
(vi)患者を医薬で治療する工程と
を更に含んでもよい。
任意選択で、方法は、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
(A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
を更に含んでもよい。
応答性を経時的に決定するために、応答性を予測する方法の工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)は、1回又は複数回繰り返されてもよい。
応答性を予測するための方法においては、化合物/タンパク質凝集体複合体の量は、任意選択で、治療中の様々な時間点において、例えば治療が開始される前後、又は治療開始後の様々な時間点において比較することができる。化合物/タンパク質凝集体複合体の量における変化、特に減少は、患者が、それぞれの治療に対して応答性である高い潜在性を有していることを示し得る。
任意選択で、診断用組成物は、外科的処置(例えば、脳深部刺激(DBS))及び非侵襲性脳刺激(例えば、反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)等)の前、その間及びその後に、そのような処置の前、その間及びその後におけるアルファ-シヌクレイン凝集体を視覚化するために使用されてもよい。現在最もよく使用されている医学療法に加えた、DBSを含む外科的技法は、PDの進行した症状を改善させる。過去20年間にわたって、rTMSは、PDに対して可能な治療として、詳しく調べられてきた(Ying-hui Chouら、JAMA Neurol. 2015年4月1日、72(4): 432〜440頁)。
本発明の更なる実施形態においては、診断用組成物は、外科的処置又は非侵襲性脳刺激処置で治療されている、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングするためにデータを収集する方法であって、
(a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する式(I)の化合物と接触させる工程と、
(b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
(c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
(d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
(e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
を含む、方法において使用することができる。
上記方法においては、「アルファ-シヌクレイン凝集体」には、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起が含まれる。
上記方法においては、「サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域」は、好ましくは、患者から得られたサンプル又は特定の身体部位、例えば、組織及び/又は体液である。サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域は、調査中であるサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を代表するべきであることが理解される。
式(I)の化合物はまた、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレインタンパク質凝集体を検出するための試験キットに組み込むこともできる。試験キットは、典型的には、1つ又は複数の、式(I)の化合物を保持する容器と、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は不在が、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関するように、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて化合物/タンパク質凝集体複合体を形成し、化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出することを目的として、化合物を使用するための説明書とを含む。
「試験キット」という用語は、概して、当該技術分野において公知である任意の診断用キットを指す。より具体的には、任意の診断用キットとは、Zreinら、Clin. Diagn. Lab. Immunol.、1998年、5、45〜49頁に記載されているような診断用キットを指す。
放射性医薬品調製物
式(I)の化合物はまた、放射性医薬品調製物を調製するためのキットにおいて採用することもできる。放射性崩壊に起因して、放射性医薬品は通常、使用の直前に調製される。キットは、式(I)の化合物の前駆体と、前駆体と反応して、式(I)の化合物に放射性標識を導入する薬剤とを含む。式(I)の化合物の前駆体は、例えば、式(II)を有する化合物であってもよい。薬剤は、18F等の放射性標識を導入する薬剤であってもよい。
好ましい化合物は、実施例において例証される。
本発明の化合物は、以下のスキームに示される一般的方法のうちの1つによって合成することができる。これらの方法は、例証のみを目的として与えられるものであり、限定的であると解釈されるべきではない。
本発明の基本単位を調製するための一般的合成スキーム:
Figure 2021525742
市販のハロゲン化アミノピリジンを、アセトン等の溶媒中でベンゾイルイソチオシアネートと反応させて、精製後に、所望されるベンゾイルチオ尿素ピリジン誘導体を得る。次いで、チオ尿素を、同触媒を使用して環化させた。他の選択肢として、環化は、好適な溶媒中において、ナトリウムメトキシドを使用して処理されてもよい。ベンゾイル基の脱保護は、酸性条件を使用して達成した。最終的に、標準的条件を使用して、アミノ基をハロゲンに変換した。
本発明の化合物を調製するための一般的合成スキーム:
Figure 2021525742
二環式基本単位(Hal、Hal'=Br、Cl)を、溶媒中において、パラジウム触媒クロスカップリング(鈴木反応)条件により、ピリジンボロン酸又はエステルで処理して、精製後に、所望される誘導体を得た。中間体Aを、オキソピペラジン誘導体を導入するための、SNAr条件、それに続くパラジウム触媒アミド化又はウルマン反応を使用して更に官能化することで、所望される化合物を得ることができる。他の選択肢として、オキソピペラジン誘導体の導入は、SNAr反応の前に実施されてもよい。
本発明の18F-標識化合物の一般的合成
18Fによって標識されている式(I)を有する化合物は、下に記載されるような前駆体化合物を、前駆体化合物中に含まれるLGを18Fによって置き換えるように、18F-フッ素化剤と反応させることによって調製することができる。
任意の好適な18F-フッ素化剤を用いることができる。典型的な例としては、H18F、アルカリ又はアルカリ土類18F-フッ化物(例えば、K18F、Rb18F、Cs18F及びNa18F)が挙げられる。任意選択で、18F-フッ素化剤は、クリプタンド(例えば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン、Kryptofix(登録商標))又はクラウンエーテル(例えば、18-クラウン-6)等のキレート剤と組み合わせて使用することができる。他の選択として、18F-フッ素化剤は、18Fのテトラアルキルアンモニウム塩又は18Fのテトラアルキルホスホニウム塩、例えば18Fのテトラ(C1〜6アルキル)アンモニウム塩又は18Fのテトラ(C1〜6アルキル)ホスホニウム塩であってもよい。好ましくは、18F-フッ素化剤は、K18F、H18F、Cs18F、Na18F又はフッ化[18F]テトラブチルアンモニウムである。
前駆体化合物を調製するための一般的合成スキーム
Figure 2021525742
二環式基本単位(Hal、Hal'=Br、Cl)を、溶媒中において、パラジウム触媒クロスカップリング条件(鈴木反応)により、ピリジンボロン酸又はエステルで処理して、精製後に、所望される中間体Aを得た。中間体Aを、オキソピペラジン誘導体を導入するための、パラジウム触媒クロスカップリング条件又はウルマン条件によるアミド化反応を使用して更に官能化することで、精製後に、脱離基(LG)を含有する、所望される前駆体化合物を得ることができる。脱離基を有するピリジンボロン酸又はエステルと、二環式基本単位(Hal、Hal'=Br、Cl)とを反応させて、中間体Bを得ることによる、代替的経路を使用してもよい。中間体Bは、更に官能化することで、中間体Aを得ることができる。第3の経路は、SNAr反応によりRa置換基を導入した後、オキソピペラジン誘導体を導入するための、パラジウム触媒クロスカップリング条件又はウルマン条件を使用してアミド化反応を行うことからなる。最終的に、LG基をRa基上に導入して、脱離基を含有する、所望される前駆体化合物を得る(例えば、Ra置換基におけるヒドロキシル基を、スルホネートLGに変換することができる)。
18F-標識化合物を調製するための一般的合成スキーム
Figure 2021525742
反応は、フッ素化剤及び典型的には溶媒の存在下で行われる。
18F標識化合物は、LGを含有する前駆体化合物を、LGを18Fによって置き換えるように、18F-フッ素化剤と反応させることによって調製することができる。18F-フッ素化のために使用することができる試薬、溶媒及び条件は、当業者に周知である(L. Cai、S. Lu、V. Pike、Eur. J. Org. Chem 2008年、2853〜2873頁;J. Fluorine Chem.、27 (1985):177〜191頁;Coenen、Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions、(2006);Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.(編)、PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer、Berlin Heidelberg、15〜50頁)。好ましくは、18F-フッ素化において使用される溶媒は、DMF、DMSO、アセトニトリル、DMA又はそれらの混合物であり、好ましくは、溶媒はアセトニトリル、DMSOである。
反応は、放射性標識としての18Fに関して上で示されているが、同様の手順に従って、他の放射性標識を導入してもよい。
本発明は、以下の実施例によって例証されるが、これらの実施例は限定的であると解釈されるべきではない。
すべての試薬及び溶媒は、市販の供給源から得られ、更なる精製を行うことなく使用した。プロトン(1H)スペクトルは、重水素化溶媒中において、Bruker DRX-400 MHz NMR分光計又はBruker AV-400 MHz NMR分光計で記録した。質量スペクトル(MS)は、Advion CMS質量分析計で記録した。クロマトグラフィーは、具体的な実施例において示されているように、シリカゲル(Fluka: Silica gel 60、0.063〜0.2mm)及び好適な溶媒を使用して実施した。フラッシュ精製は、HP-Sil又はKP-NH SNAPカートリッジ(Biotage社)、及び具体的な実施例において示されている溶媒勾配を使用して、Biotage Isolera Oneフラッシュ精製システムで実行した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、UV検出を用いて、シリカゲルプレート上で実行した。
本実施例のうちの一部は、それぞれの化合物が検出可能に標識されたことを示していないが、対応する検出可能に標識された化合物が意図されていること、及びそれらが、例えばC(3H)3、(11C)H3又は18Fを含有する出発物質等の、検出可能に標識された出発物質を使用することによって容易に調製できることが理解される。
調製例1
Figure 2021525742
ステップA:
4,6-ジクロロピリジン-3-アミン(5.0g、30.67mmol)及びベンゾイルイソチオシアネート(4.5mL、33.74mmol、1.1当量)のアセトン(75mL、15体積)溶液を、60℃で3時間撹拌し、反応をTLCによってモニタリングした。溶媒を留去し、固体を濾過し、n-ヘキサン(100mL)で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を、8.0gの灰白色固体として80%の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.55 (t, 2H).
MS (ESI); m/z = 326.2 [M+H]+
ステップB:
N-((4,6-ジクロロピリジン-3-イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(9.0g、27.69mmol)の、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(45mL、5体積)溶液に、ナトリウムメトキシド(NaOMe)(2.99g、55.38mmol、2.0当量)を0℃で添加した。次いで、混合物を120℃まで加熱し、撹拌を4時間継続した。反応は、TLCによってモニタリングした。反応混合物を、100mLの冷水に注ぎ入れ、白色の沈殿物を得た。固体を濾過し、水(200mL)及びn-ヘキサン(100mL)で洗浄した。化合物を真空下で6時間乾燥させて、所望の生成物を、7.0gの白色固体として87%の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 2H).
MS (ESI); m/z = 289.7 [M+H]+
ステップC:
N-(6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンズアミド(5.0g、17.30mmol)の、70% H2SO4(15.0mL、3.0体積)中の懸濁液を、110℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を、200mLの冷水(0℃)にゆっくりと注ぎ入れた。次いで、固体のNaOHの50%水溶液を添加することによって、反応混合物を塩基性のpHに調整した。次いで、化合物を、EtOAc(6×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を除去して、所望の生成物を、1.8gの淡黄色固体として56%の収率で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.82 (br.s, 2H).
MS (ESI); m/z = 186.4 [M+H]+
ステップD:
6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-アミン(2.5g、13.51mmol)の、アセトニトリル(33.0mL、13.0体積)中の懸濁液に、0℃で、シリンジを用いて、10分間かけて亜硝酸tert-ブチル(2.4mL、20.27mmol、1.5当量)を添加した。次いで、臭化銅(II)(4.5g、20.27mmol、1.5当量)を少量ずつ添加した。0℃で30分間経過した後、反応混合物を2.5時間放置して室温まで上げた。反応の進行を、TLCによってモニタリングした。反応が完了した後、溶媒を留去し、反応混合物を水(100mL)及び5%メタノール/ジクロロメタン(3×100mL)で希釈した。合わせた有機物を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル(60〜120)カラムクロマトグラフィーによって精製し、1%メタノール/ジクロロメタンで溶出して、表題化合物を、2.0gの白色固体として60%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS (ESI); m/z = 249.3 [M+H]+
調製例2
Figure 2021525742
ステップA:
2-ブロモ-6-クロロピリジン-3-アミン(30.0g、144.46mmol)及びベンゾイルイソチオシアネート(23.4ml、173.52mmol、1.2当量)のアセトン(600mL、20体積)溶液を、室温で3時間撹拌し、反応をTLCによってモニタリングした。溶媒を留去し、固体を濾過し、n-ヘキサン(500mL)で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を、37.0gの灰白色固体として69%の収率で得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.18 (brs, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.37 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 369.8 [M-H]+
ステップB:
N-((2-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(36.0g、97.20mmol)の1,4-ジオキサン(540mL、15体積)溶液に、炭酸カリウム(20.1g、145.81mmol、1.5当量)、L-プロリン(2.20g、19.45mmol、0.2当量)及びヨウ化銅(I)(3.70g、19.45mmol、0.2当量)を添加した。次いで、反応混合物を、80℃で16時間撹拌し、反応をTLCによってモニタリングした。反応混合物を、1.0Lの水及び1.0LのNH4Clの飽和水溶液に注ぎ入れた。懸濁液を、室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、NH4Clの飽和水溶液(2×500mL)、水(2×500mL)で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を、25.2gの灰白色固体として89%の収率で得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.15 (br.s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (t,1H), 7.55 (t, 2H), 7.34 (d, 1H).
ステップC:
N-(5-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ベンズアミド(5.0g、17.30mmol)の、70% H2SO4(15.0mL、3.0体積)中の懸濁液を、120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を、300mLの冷水(0℃)にゆっくりと注ぎ入れた。次いで、固体のNaOHの50%水溶液を添加することによって、反応混合物を塩基性のpHに調整した。次いで、化合物を、EtOAc(6×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を除去して、所望の生成物を、1.5gの淡黄色固体として46%の収率で得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (br.s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.31 (d, 1H).
ステップD:
5-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン(10.0g、54.05mmol)の、アセトニトリル(125mL、12.5体積)中の懸濁液に、0℃で、シリンジを用いて、10分間かけて亜硝酸tert-ブチル(9.6mL、81.08mmol、1.5当量)を添加した。次いで、臭化銅(II)(14.4g、64.81mmol、1.2当量)を少量ずつ添加した。0℃で30分間経過した後、反応混合物を2.5時間放置して室温まで上げた。反応の進行を、TLCによってモニタリングした。反応が完了した後、溶媒を留去し、反応混合物を水(300mL)及び5%メタノール/ジクロロメタン(3×300mL)で希釈した。合わせた有機物を、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル(60〜120)カラムクロマトグラフィーによって精製し、1%メタノール/ジクロロメタンで溶出して、表題化合物を、10.0gの灰白色固体として74%の収率で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 1H), 7.72 (d, 1H).
MS (ESI); m/z = 249.4 [M+H]+
調製例3
Figure 2021525742
ステップA:
国際公開第2010/008847号に従って調製した5-クロロチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-2-アミン(1g、5.36mmol)の、アセトニトリル(20mL)中の懸濁液に、0℃で、30分かけて亜硝酸tert-ブチル(0.829g、8.04mmol)を添加した。次いで、臭化銅(II)(1.436g、6.43mmol)を少量ずつ添加した。0℃で30分間経過した後、反応混合物を放置して室温まで上げ、12時間撹拌した。水(50mL)及びEtOAc(100mL)を添加し、相を分離させた。水層を、EtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。残渣を、EtOAc/n-ヘプタン(20/80)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(660mg、40%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H).
調製例3A
Figure 2021525742
ステップA:
2-フルオロ-5-ブロモ-ピリミジン(0.500g、2.8248mmol、1.0当量)、(R)-3 フルオロ-ピロリジン塩酸塩(390mg、3.1073mmol)及びトリエチルアミン(1.2mL、8.4745mmol)のエタノール(5mL)溶液を、マイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、冷エタノール及びペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た(0.370g、53%)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (s, 2H), 5.49-5.37 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 3H), 3.04 (q, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H).
MS (ESI); m/z = 245.9 [M+H]+
ステップB:
フラスコに、ステップAのブロモ化合物(370mg、1.5040mmol)、KOAc(295mg、3.0081mmol)及びビス(ピナコラト)ジボラン(764mg、3.0081mmol)を充填し、1,4-ジオキサン(18mL)を窒素で10分間脱気した。次いで、上記反応に、Pd(dppf)Cl2.DCM触媒(123mg、0.1504mmol)を室温で添加した。100℃で4時間撹拌した後、反応塊を室温まで冷却した。水を添加し、水性相を、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を、減圧下で留去し、得られた固体を、更なる精製を行うことなく次のステップで使用した(600mg)。
MS (ESI); m/z = 294.20 [M+H]+
調製例4
Figure 2021525742
ステップA:
1,4-ジオキサン(135mL)及び水(45mL)を、10分間脱気した。次いで、調製例1(3.0g、0.01202mol)、6-フルオロピリジン 3-ボロン酸(1.86g、0.01320mol)、炭酸セシウム(7.8g、0.02404mol)及びPd(dppf)Cl2・ジクロロメタン錯体(980mg、0.001202mol)を添加し、反応混合物を65℃で12時間加熱した。有機層を分離し、水層を、ジクロロメタン中5%のメタノール[2×200mL]で2回抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル(100〜200)カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中5%の酢酸エチルで溶出して、所望の生成物を灰白色固体として得た(2.0g、62%)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.55 (t, 2H).
MS (ESI); m/z = 266.02 [M+H]+
調製例5から7B
調製例4に記載されているようなPdカップリング手順に従い、下の表に示されているジハロゲン化出発物質、及び適切なボロン酸又はエステルを使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2021525742
調製例8
Figure 2021525742
ステップA:
酢酸パラジウム(II)(0.020g、0.090mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.078g、0.135mmol)、4-メチルピペラジン-2-オン(0.061g、0.540mmol)、炭酸セシウム(0.440g、1.350mmol)及び調製例6に由来する表題化合物(0.120g、0.450mmol)を反応バイアルに添加し、その後脱気した1,4-ジオキサン(5ml)を添加した。バイアルにアルゴンガスを充填し、密封し、120℃で45分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、残渣をジクロロメタン(40mL)及び水(50mL)に取り入れ、相を分離させ、水性相を、ジクロロメタン(50mL)で再度抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配(100/0→90/10)を用いることによって、HP-Silカラム(biotage社)で精製して、表題化合物を得た(83mg、54%).
MS (ESI); m/z = 345.12 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.73 (ddd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
調製例9及び9A
下の表に示されているジハロゲン化出発物質及び適切なアミドを使用する点を除き、調製例8に記載されているようなPdカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2021525742
調製例10
Figure 2021525742
ステップA:
マイクロ波管に、調製例4に由来する表題化合物(0.3g、1.129mmol)、(R)-ピロリジン-3-オール(0.295g、3.39mmol)、エタノール(20mL)を添加し、その後トリエチルアミン(0.315ml、2.258mmol)を添加した。管を密封し、Biotage Initiatorマイクロウェーブ合成装置を使用して、120℃で30分間加熱した。反応混合物を、1N NaOH水溶液に注ぎ入れ、懸濁液を、ジクロロメタン/メタノールで数回抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、固体をメタノールで磨砕し、濾過して、表題化合物を得た(0.250g、67%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.88 - 8.74 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 6.71 - 6.56 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 4H), 2.16 - 1.83 (m, 2H).
MS (ESI); m/z = 333.16 [M+H]+
調製例11から14E
下の表に示されているフルオロ誘導体及びアミンを使用する点を除き、調製例10に記載されている手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2021525742
Figure 2021525742
調製例15から17
下の表に示されているジハロゲン化出発物質及び適切なアミドを使用する点を除き、調製例8に記載されているようなPdカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2021525742
(実施例1から3D)
調製例8に記載されているようなPdカップリング手順に従い、下の表に示されているハロゲン化出発物質及び適切なアミドを使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2021525742
Figure 2021525742
(実施例4から7C)
下の表に示されているフルオロ誘導体及びアミンを使用する点を除き、調製例10に記載されている手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2021525742
Figure 2021525742
(実施例8)
Figure 2021525742
ステップA:
調製例17(95mg、0.190mmol)のジクロロメタン(1.9mL)溶液を0℃に冷却し、EtOAc中4NのHClをゆっくりと添加した(1mL)。溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ジクロロメンタ中10%のメタノール中に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。結果として得られた物質を、ペンタン(10mL)を使用した溶媒洗浄によって精製して、表題生成物を、黄色固体として得た(54mg、70%)。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.04 (d, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.51 - 5.33 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 5H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 1H).
MS (ESI); m/z = 399.0 [M+H]+
(実施例9)
実施例8に記載されている手順に従い、以下の化合物を調製した。
Figure 2021525742
18F-標識化合物の合成
前駆体1
Figure 2021525742
調製例16(60mg、0.146mmol)及びトリエチルアミン(0.407ml、2.92mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、塩化メシル(0.114ml、1.462mmol)を一滴ずつ添加した。室温で1時間経過した後、粗生成物を1N NaOHに注ぎ入れ、水性相を、ジクロロメタン(4×20mL)で数回抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタンの勾配(2/98→10/90)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(36mg、50%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 9.03 (m, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.67 (m, 3H), 3.55 (q, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 5H).
MS (ESI); m/z = 488.95 [M+H]+
前駆体2から6
以下のヒドロキシル出発物質を使用する点を除き、前駆体1に関して記載されているような手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2021525742
(実施例18F-1)
高収率酸素-18水ターゲットを備えたサイクロトロンを使用することによって、18O(p,n)18F核反応により生成される、[18F]フッ化物(合成の開始時には964mCi)を、PETNET社から購入した。およそ2mLの[18O]H2O中の[18F]フッ化物を、HPLCグレードの水(5mL)で前処理して[18O]H2Oを除去したWaters社のQMAカートリッジにトラップした。[18F]フッ化物を、K222/K2CO3溶液(0.4mL/0.4mLのHPLCグレードのアセトニトリル/水中、7.5mg/0.75mg)をカートリッジに通すことによって、反応容器に溶出させた。次いで、[18F]フッ化物を、完全真空下において、熱(70℃)及び窒素流によって5分間、その後完全真空のみによって100℃で5分間乾燥させた。乾燥後、前駆体1(2.0mg)の無水DMSO(1mL)溶液を添加し、結果として得られた溶液を、撹拌しながら100℃で10分間加熱した。次いで、反応混合物を50℃に冷却し、その後、4mLのHPLCグレードの水で希釈した。希釈した反応混合物を、ループ-ローディングバイアルに移した。ループ-ローディングバイアルの内容物を、上記のように、精製用のセミ分取HPLCに移した。生成物のピーク(Rtはおよそ28分間)を、HPLC希釈フラスコに収集し、HPLCグレードの水(40mL)で希釈した。次いで、精製した18F-1を、エタノール(5mL)及び水(5mL)で前処理し、その後水(5mL)で洗浄したC18-Eカートリッジ(Phenomenex社、C18-E-50mgカートリッジPN 8B-S001-DAK)にトラップした。トラップした18F-1を、エタノール(0.5mL)で製剤フラスコに溶出させ、その後4.5mLの生理食塩水で希釈した。次いで、18F-1製剤を無菌の空バイアルに移し、品質管理試験に提出した。放射能検出器及び紫外線(UV)検出器を備えたAgilent 1100 HPLCを使用して、化学的及び放射化学的純度/同一性を分析した。用量に関する放射化学的純度は99%超であり、同一性については、放射性標識された生成物の保持時間を、対応する未標識の標準試料である実施例1の保持時間と比較することによって確認した。
(実施例18F-2)
高収率酸素-18水ターゲットを備えたサイクロトロンを使用することによって、18O(p,n)18F核反応により生成される、[18F]フッ化物(合成の開始時には1148mCi)を、PETNET社から購入した。およそ2mLの[18O]H2O中の[18F]フッ化物を、HPLCグレードの水(5mL)で前処理して[18O]H2Oを除去したWaters社のQMAカートリッジにトラップした。[18F]フッ化物を、K222/K2CO3溶液(0.4mL/0.4mLのHPLCグレードのアセトニトリル/水中、7.5mg/0.75mg)をカートリッジに通すことによって、反応容器に溶出させた。次いで、[18F]フッ化物を、完全真空下において、熱(70℃)及び窒素流によって5分間、その後完全真空のみによって100℃で5分間乾燥させた。乾燥後、前駆体2(2.0mg)の無水DMSO(1mL)溶液を添加し、結果として得られた溶液を、撹拌しながら100℃で10分間加熱した。次いで、反応混合物を50℃に冷却し、その後、4mLのHPLCグレードの水で希釈した。希釈した反応混合物を、ループ-ローディングバイアルに移した。ループ-ローディングバイアルの内容物を、精製用のセミ分取HPLCに移送した。生成物のピークを、HPLC希釈フラスコに収集し、HPLCグレードの水(40mL)で希釈した。次いで、精製した18F-2を、エタノール(5mL)及び水(5mL)で前処理し、その後水(5mL)で洗浄したC18-Eカートリッジ(Phenomenex社、C18-E-50mgカートリッジPN 8B-S001-DAK)にトラップした。トラップした18F-2を、エタノール(0.5mL)で製剤フラスコに溶出させ、その後4.5mLの生理食塩水で希釈した。次いで、18F-2製剤を無菌の空バイアルに移し、品質管理試験に提出した。放射能検出器及び紫外線(UV)検出器を備えたAgilent 1100 HPLCを使用して、化学的及び放射化学的純度/同一性を分析した。用量に関する放射化学的純度は99%超であり、同一性については、放射性標識された生成物の保持時間を、対応する未標識の標準試料である実施例2の保持時間と比較することによって確認した。
(実施例18F-6)
類似する18F-2放射性標識手順に従って、前駆体3を放射性標識した。精製は、セミ分取Phenomenex Gemini C18カラム(5μm、250×10mm)を用いたHPLCによって実施し、アセトニトリル/リン酸緩衝液(25mM)(25/75、v/v)の混合物を用いて、4mL/分の流速で溶出させる。生成物画分を、アスコルビン酸ナトリウムのWFI溶液20mLが入ったフラスコに収集する。希釈した生成物混合物を、C18固相抽出カートリッジに通し、カートリッジを、アスコルビン酸ナトリウムのWFI溶液10mLですすぐ。放射性標識された生成物18F-6を、SPEカートリッジから、1mLの200-proof USPグレードのエタノールを用いて、10mLの製剤ベースをあらかじめ装填した製剤フラスコに溶出させる。カートリッジを4mLの製剤ベースですすぎ、すすぎ液を製剤フラスコの内容物と混合する。結果として得られた溶液を、0.2μmの無菌化メンブレンフィルターに通し、通常の生理食塩水15mLをあらかじめ充填した無菌のフィルター付きバイアル(最終製品バイアル、FPV)に入れる。放射能検出器及び紫外線(UV)検出器を備えたAgilent 1100 HPLCを使用して、化学的及び放射化学的純度/同一性を分析した。用量に関する放射化学的純度は99%超であり、同一性については、放射性標識された生成物の保持時間を、対応する未標識の標準試料である実施例6の保持時間と比較することによって確認した。
放射性リガンド合成
(実施例3H-1)
Figure 2021525742
実施例8を、DMF/トルエン(1/1、0.3mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(1.0mg)を添加し、混合物を、コニカルフラスコ中の無水メチルノシレート([3H] 25mCi)に添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をより大きなフラスコに移し、反応容器を4×2mLのメタノールですすいだ。合わせたメタノールを、真空下で除去した。物質をHPLCによって精製した。移動相を除去した。全体のプロセスを繰り返し、2つの最終反応生成物を合わせた。(3mCi、放射化学的純度は99%超、比放射能は60Ci/mmol)。
MS (ESI): m/z = 419 (100%) [M+H]+
(実施例3H-6)
Figure 2021525742
実施例9(1mg)を、DMF(0.1mL)中に溶解させ、炭酸セシウム(1.0mg)を添加し、混合物を、[3H]ヨウ化メチル(75mCi)に添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をより大きなフラスコに移し、反応容器を4×2mLのメタノールですすいだ。合わせたメタノールを、真空下で除去した。物質をHPLCによって精製した。移動相を除去した。全体のプロセスを繰り返し、2つの最終反応生成物を合わせた。(10mCi、放射化学的純度は99%超、比放射能は75Ci/mmol)。
MS (ESI): m/z = 442 (100%) [M+Na]+
国際公開第2017/153601号の[3H]実施例47
Figure 2021525742
ステップA:
国際公開第2017/153601号に記載されているように調製された6-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン(58mg、0.203mmol)、tert-ブチル (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(78mg、0.24mmol)、炭酸セシウム(0.130g、0.406mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.008g、0.010mmol)の混合物を、乾燥した圧力管に添加し、その後脱気したジオキサン(4mL)及び脱気した水(1mL)を添加した。反応混合物を、アルゴン流で10分間脱気し、70℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。粗生成物をDCM(20mL)に入れ、水(2×20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、(10mL)のイソプロパノールで10時間磨砕し、固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た(42mg、52%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.02 (dd, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.11 (dd, 2H), 8.01 (dt, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 1.57 (d, 9H).
MS (ESI); m/z = 348.89 [M-Boc].
ステップB:
DMF中の水素化ナトリウムを使用し、その後トリチウムで標識されたヨウ化メチルを添加することで、上記ステップAの化合物から表題化合物を調製した(Moravek Biochemical and Radiochemicals (U.S.A.))。
ステップC:
上記ステップBに由来する、トリチウムで標識された表題化合物を、ジエチルエーテル中のHClを使用して脱保護した。HPLC(Phenomenex Prodigy ODS(2)、4.6×250mm、5μm;溶媒A:0.1%のTFAを含む水;溶媒B:アセトニトリル; 0〜20分 0〜100% B;30分まで保持)による精製後、国際公開第2017/153601号の[3H]実施例47を、99.3%の放射化学的純度及び70.0Ci/mmolの比放射能で得た。
MS (ESI): m/z = 319 (9%) [M+H]+; 323 (54%) [M+H]+; 325 (100%) [M+H]+.
国際公開第2017/153601号の[3H]実施例69
Figure 2021525742
ステップA:
1,4-ジオキサン(8mL)を、10分間脱気した。ジアセトキシパラジウム(93mg、0.416mmol)及びキサントホス(72.3mg、0.125mmol)を添加した。次いで、懸濁液を110℃で2分間加熱した。国際公開第2017/153601号に記載されているように調製された6-ブロモ-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール(150mg、0.416mmol)、tert-ブチル 3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(83mg、0.416mmol)及び炭酸セシウム(136mg、0.416mmol)を添加し、110℃で4時間撹拌を継続した。反応混合物を0℃に冷却し、10mLの濃HClを添加し、室温で4時間撹拌した。水(20mL)を添加し、DCMで数回抽出した。次いで、水性相のpHをpH14に調整し、DCMで数回抽出した。塩基性抽出物の合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、メタノール/ジクロロメタンの勾配(2/98→20/80)を用いるBiotage Isolera One精製システムを使用して、HP-Sil SNAPカートリッジで精製して、表題化合物を得た(70mg、44%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 4H).
MS (ESI); m/z = 380.14 [M+H]+
ステップB:
DMF中の水素化ナトリウムを使用し、その後トリチウムで標識されたヨウ化メチルを添加することで、上記ステップAの化合物から表題化合物を調製した(Moravek Biochemical and Radiochemicals (U.S.A.))。HPLC(Phenomenex Prodigy ODS(2)、4.6×250mm、5μm;溶媒A:0.1%のTFAを含む水;溶媒B:アセトニトリル; 0〜20分 0〜100% B;30分まで保持)による精製後、国際公開第2017/153601号の[3H]実施例69を、98.8%の放射化学的純度及び36.0Ci/mmolの比放射能で得た。
MS (ESI): m/z = 394 (100%) [M+H]+; 396 (39.1%) [M+H]+; 398 (58.3%) [M+H]+; 400 (51.1%) [M+H]+.
生物学的アッセイの説明
完全長aSynフィブリルの調製
細菌的に発現させた組換えヒト完全長野生型aSynを、商業的供給業者(rPeptide社、US)から入手した。タンパク質調製物を、ポリカーボネート製遠心チューブ(8×51mm、Beckman社、355657)に移し、超遠心機(Beckman社、XL100K)において、あらかじめ冷却された50.4Tiローター(Beckman社)を使用して、4℃で60分間、100,000g(38,000回転/分、RPM)で遠心分離して、凝集物をペレット化した。上清を、PBS中の最終濃度5mg/mL、最終容量0.5mLで、無菌低吸着チューブに移した。このタンパク質を、サーモミキサー(Eppendorf社)に入れ、37℃で7日間、1000rpmで軌道振盪しながらインキュベートして、aSynフィブリルを生成させた。
aSynフィブリルを含有する物質を、ポリカーボネート製遠心チューブ(8×51mm、Beckman社、355657)に移し、超遠心機(Beckman社、XL100K)において、あらかじめ冷却された50.4Tiローターを使用して、4℃で60分間、100,000g(38,000RPM)で遠心分離した。単量体であるaSynを未だに含有している上清を、新しいチューブに移し、その濃度を決定した。ペレットを同量のPBSで再懸濁し、上清について得られる濃度が0.1mg/mL未満になるまで、超遠心分離の更なるラウンドに供した。aSynフィブリルを含有する、超遠心分離の最後のラウンドで得られたペレットを等分し、使用するまで-80℃で保管した。凝集したaSynは、ラジオバインディングアッセイにおいて、1μMの濃度で使用した。
ヒトアルツハイマー病脳からの不溶性画分の調製
1人のアルツハイマー病(AD)患者の死後脳に由来する4.7gの前頭葉組織を、外部供給業者(Tissue Solutions Ltd.社、UK)から購入した。患者は白人男性で、76歳で死亡した。脳サンプルは、死後7.7時間に採取され、Braakステージ(Braak, H.、Braak, E. Acta Neuropathol.、1991年、82、239〜259頁)でステージVIと特徴付けられた。不溶性画分の調製のために、約3gのADヒト脳を氷上で解凍し、ガラス製のダンス型ホモジェナイザーにおいて、プロテアーゼ阻害剤(Complete、Roche社、11697498001)を補充した、8.9mLのホモジェナイズ緩衝液(0.75M NaCl、5mM EDTA、50mMトリス-HCl、pH7.5)とともにホモジェナイズした。ホモジェナイズは、4℃で実施した。ホモジェネートを、ポリカーボネート製遠心チューブ(16×76mm、Beckman社、355603)に移し、超遠心機(Beckman社、XL100K)において、あらかじめ冷却された70.1ローター(Beckman社、342184)を使用して、4℃で60分間、100,000g(38,000RPM)で遠心分離した。上清を捨て、1% トリトンX-100(Sigma社、93426)を補充した、8.9mLのホモジェナイズ緩衝液中にペレットを再懸濁し、ガラス製のダンス型ホモジェナイザーを用いて4℃で処理した。次いで、この溶液を、ポリカーボネート製遠心ボトル(16×76mm、Beckman社、355603)に移し、超遠心機(Beckman社、XL100K)において、70.1Tiローターを使用して、4℃で60分間、100,000g(38,000RPM)で遠心分離した。このプロセスをもう一度繰り返した(上清を捨て、1% トリトンX-100及び1M スクロースを補充した、8.9mLのホモジェナイズ緩衝液中にペレットを再懸濁し、ガラス製のダンス型ホモジェナイザーを用いて4℃で処理した。次いで、この溶液を、70.1Tiローターを使用して、4℃で60分間、100,000g(38,000RPM)で遠心分離した)。上清を捨て、4mLのPBS中にペレットを再懸濁して、不溶性画分を得た。この物質を等分し、使用するまで-80℃で保管した。
ラジオバインディング競合アッセイによる結合親和性(Ki)の決定
濃度が1μMの組換えaSynフィブリルを、25nMから35nMの間の濃度で、aSyn基準バインダーとして使用される、国際公開第2017/153601号に開示されている[3H]実施例69とともにインキュベートした。本発明の実施例化合物を、0.4nMから2μMの範囲の増加する濃度で、25℃で120分間インキュベートした。次いで、90μLのサンプルを、デュプリケートで、GF/Cフィルタープレート(PerkinElmer社、6005174)において真空下で濾過して、結合した放射性リガンドとともにaSynフィブリルをトラップし、トリス50mM緩衝液pH7-5で5回洗浄した。その後、GF/Cフィルターを真空乾燥し、50μLのシンチレーション液(Ultimate Gold MB、PerkinElmer社)を各ウェルに添加し、Microbeta2装置でフィルターを分析した。非特異的シグナルを、過剰な未標識リガンドで決定し、特異的結合を、全シグナルから非特異的シグナルを差し引くことによって計算した。競合はパーセントとして計算し、ここで、0%は、ビヒクル(0.9% NaCl、0.1% BSAにおける、50mMトリス中0.1%のDMSO)の存在下での特異的結合として定義し、100%は、国際公開第2017/153601号に開示されている過剰な低温の実施例69の存在下で得られた値として定義した。すべての測定は、少なくとも2つの技術的レプリケートを用いて実施した。Ki値は、Prism V7(GraphPad社)を用いた非線形回帰、1サイト特異的結合によって計算した。組換えaSynフィブリルに対するKi値は、独立した実験において、同じ供給源に由来するもののロットは異なる単量体aSynに由来する、2つの異なるバッチのaSynフィブリルで決定した。同じ実験内で並行して試験した実施例化合物のラジオバインディング競合アッセイの結果を、測定A及びBとして表9(Table 9)に示している。測定Aは、aSynフィブリルの1つのバッチについて実施したものであり、このバッチのaSynフィブリルに対する、国際公開第2017/153601号に開示されている放射性リガンド[3H]実施例69のKdは、32nMであった。測定Bは、aSynフィブリルの第2のバッチについて実施したものであり、第2のバッチのaSynフィブリルに対する、国際公開第2017/153601号に開示されている放射性リガンド[3H]実施例69の対応するKdは、60nMであった。
表9(Table 9)に示されているように、本発明の化合物1〜7は、国際公開第2017/153601号に開示されている対応する化合物70及び71と比較して、aSynフィブリルに対して優れた結合を示している。化合物1及び2についての結果は、2つの独立したaSynフィブリルのバッチにおいて再現された。本発明の化合物1、2、4及び5についてのaSynフィブリルに対するKi値は、国際公開第2017/153601号に開示されている化合物70及び71に対する同じ測定内で直接比較した場合、少なくとも2倍に改善されている。
化合物3Aから3D及び7Aから7Cは、国際公開第2017/153601号の実施例70及び71と比較して、aSynフィブリルに対する同様の結合(7A及び3A)又は改善された結合(3B、3C、3D、7B、7C)を示している。化合物3Cは、同じ測定において決定されたKi値によって示されるように、国際公開第2017/153601号の実施例70及び71と比較して、aSynフィブリルに対して相当に大きい親和性を示している。
1/100に希釈したAD不溶性画分を、Aβ基準バインダーとして使用される、国際公開第2017/153601号に開示されている[3H]実施例47の存在下において、7nMの濃度でインキュベートし、本発明の実施例化合物を、0.4nMから2μMの範囲の増加する濃度で、25℃で120分間調製した。次いで、90μLのサンプルを、デュプリケートで、GF/Cフィルタープレート(PerkinElmer社、6005174)において真空下で濾過して、結合した放射性リガンドとともにAD不溶性画分内のAβ凝集体をトラップし、トリス50mM緩衝液pH7-5で5回洗浄した。その後、GF/Cフィルターを真空乾燥し、50μLのシンチレーション液(Ultimate Gold MB、PerkinElmer社)を各ウェルに添加し、Microbeta2装置でフィルターを分析した。非特異的シグナルを、過剰な未標識リガンドで決定し、特異的結合を、全シグナルから非特異的シグナルを差し引くことによって計算した。競合はパーセントとして計算し、ここで、0%は、ビヒクル(0.9% NaCl、0.1% BSAにおける、50mMトリス中0.1%のDMSO)の存在下での特異的結合として定義し、100%は、国際公開第2017/153601号に開示されている過剰な低温の実施例47の存在下で得られた値として定義した。Ki値は、Prism V7(GraphPad社)を用いた非線形回帰、1サイト特異的結合によって計算した。AD不溶性画分に対するKi値は、独立した実験において決定した。AD不溶性画分についてのラジオバインディング競合アッセイの結果は、測定C及びDとして表9(Table 9)に示している。測定C及びDにおける、AD不溶性画分に対する、国際公開第2017/153601号に開示されている放射性リガンド[3H]実施例47のKdは、8nMであった。
実施例化合物は、AD不溶性画分中に存在するAβ病理凝集体に対して測定されたKi値に基づいて、ランク付けされている。500nMを上回る親和性を示した実施例化合物には、+++のスコアが割り当てられ、親和性が50nM未満であった実施例化合物には+のスコアが割り当てられ、最後に、500nMから50nMの間の中間のKi値を有する実施例化合物には、++のスコアが割り当てられる。
これらの2つのターゲットに対するラジオバインディング競合アッセイに基づけば、すべての実施例化合物が、ヒトAD不溶性画分中に存在する病理学的Aβ凝集体の中でもaSynに対して良好な選択性を示している。
Figure 2021525742
Figure 2021525742
健常なサルにおけるPK研究
NHPに、およそ3.3%(v/v)のエタノール(EtOH)及びアスコルビン酸ナトリウム(4.67mg/mL)を含有させるように意図して製剤化された通常の生理食塩水(0.9% NaCl)を用いて、国際公開第2017/153601号の18F標識された化合物、18F-実施例70(3.49mCi)を静脈内(iv)注射した。PETスキャンを、Siemens Focus 220を使用して実施した。PETの取得は、放射性物質を注射する直前に開始した。画像は、ダイナミックスキャンとして180分間生成した。
NHPに、およそ3.3%(v/v)のエタノール(EtOH)及びアスコルビン酸ナトリウム(4.67mg/mL)を含有させるように意図して製剤化された通常の生理食塩水(0.9% NaCl)を用いて、18F標識された化合物、18F-6(4.92mCi)を静脈内(iv)注射した。PETスキャンを、Siemens Focus 220を使用して実施した。PETの取得は、放射性物質を注射する直前に開始した。画像は、ダイナミックスキャンとして120分間生成した。
国際公開第2017/153601号の化合物、18F-実施例70は、取り込みピークがSUVmax 3.1、SUVmax/SUV30分の比が2.8、SUVmax/SUV120分の比が7.8である(図1及び図2)。化合物18F-6は、取り込みピークがSUVmax 2.2であるものの、SUVmax/SUV30分の比が7.3であり、SUVmax/SUV120分の比が15.7であって、改善されたウォッシュアウトを示している(図1及び図2)。この改善されたウォッシュアウトは、化合物18F-6の非特異的保持が減少した結果であり、バックグラウンドが有意に低くなり、結果的にシグナル・ノイズ比の向上がもたらされた。
オートラジオグラフィーによる、PD、PDD及び認知障害の無い対照(NDC)に由来する脳切片における、化合物3H-6の特異的結合の評価
PD1、PD2及びPD3と標識されたパーキンソン病(PD)症例3つ、認知症を伴うパーキンソン病(PDD)症例1つ、並びに認知障害の無い対照(NDC)症例3つ(NDC1、NDC2、NDC3)に由来する凍結ヒト切片を、最初に4%パラホルムアルデヒドを用いて4℃で15分間簡単に固定し、室温(RT)でPBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、Sigma社)を用いて、5分間3回洗浄した。その後、すべてのスライドを、実験で使用する前に、50mM トリス-HCl pH7.4緩衝液中で、少なくとも1時間平衡化した。各脳切片を、トリス-HCl緩衝液中20nMの化合物3H-6とともに、ヒューミディティチャンバーにおいて、4℃で一晩インキュベートした。非特異的結合(NSB)を決定するために、化合物3H-6を、5μMの未標識化合物6(セルフブロック、「+」)と混合した。
翌日、スライドを、氷冷したPBSで1分間、氷冷した50mM トリス-HCl pH7.4緩衝液で2回、1分間、そしてPBSで1分間、順次洗浄した。スライドは、10日間空気乾燥させた後、イメージングカセット内の蛍光体イメージングスクリーン(GE healthcare社、BAS-IP TR 2025)の下に置いた。蛍光体イメージングシステム((Typhoon、FLA 7000)を使用してイメージングスクリーンをスキャンし、結果として得られた画像を、ImageJを使用して分析した。特異的結合は、全シグナルから非特異的シグナルを差し引くことによって決定した。
図3に示されているように、化合物3H-6は、異なるPD症例では変位可能なシグナルを示し、認知障害の無い複数の対照症例では弱いシグナルを示しており、これは、この化合物がPD脳組織内のレビー小体及び神経突起に対して特異的に結合していることを示している。

Claims (55)

  1. 式(I)の化合物、
    Figure 2021525742
     並びにその検出可能に標識された誘導体、立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び多形体。
    (式中、
    Rは、水素及びアルキルからなる群から選択され、
    R1は、フッ素、
    Figure 2021525742
     及び-NR3R4からなる群から独立して選択され、
    R2は、フッ素及び水素からなる群から選択され、
    R3及びR4は、アルキル、フルオロ-アルキル、アルキル-O-アルキル及び水素からなる群から独立して選択され、
    X及びX1は、N及びCHからなる群から独立して選択されるが、ただし、X及びX1のうちの少なくとも1つはNであり、
    Yは、N及びCHからなる群から独立して選択されるか、又はYがR1に結合している場合、YはCであり、
    nは、1又は2である)
  2. 式(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物であり、
    Figure 2021525742
     式中、R、R1及びnは、請求項1に規定の通りである、請求項1に記載の化合物。
  3. R1が、
    Figure 2021525742
     である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. R1、R2、R3及びR4のうちの少なくとも1つが、フッ素を含有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 好ましくは2H、3H、18F又は13Nで、より好ましくは18Fで検出可能に標識されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、並びに任意選択で、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント及び/又は添加剤を含む、診断用組成物。
  7. 診断法における使用のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体のイメージングにおける使用のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の陽電子放出断層撮影イメージングにおける使用のための、請求項8に記載の使用のための化合物。
  10. 限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、又はその前臨床状態の診断法における使用のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 障害が、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、ダウン症候群、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、運動ニューロン疾患、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択される、請求項10に記載の使用のための化合物。
  12. 障害がパーキンソン病である、請求項10に記載の使用のための化合物。
  13. 障害がレビー小体型認知症である、請求項10に記載の使用のための化合物。
  14. 障害が多系統萎縮症である、請求項10に記載の使用のための化合物。
  15. 限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体をイメージングする方法であって、診断有効量の、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物が、それを必要とする患者に投与される、方法。
  16. 限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の陽電子放出断層撮影イメージングである、請求項15に記載の方法。
  17. 対象における、限定されるものではないが、レビー小体及び/若しくはレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害若しくは異常、又はその前臨床状態を診断する方法であって、診断有効量の、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物が、それを必要とする患者に投与される、方法。
  18. 障害が、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、ダウン症候群、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、運動ニューロン疾患、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択される、請求項17に記載の方法。
  19. 障害がパーキンソン病である、請求項17に記載の方法。
  20. 障害がレビー小体型認知症である、請求項17に記載の方法。
  21. 障害が多系統萎縮症である、請求項17に記載の方法。
  22. 患者における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の診断のためにデータを収集する方法であって、
    (a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させる工程と、
    (c)アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、アルファ-シヌクレイン凝集体と結合した化合物の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と
    を含む、方法。
  23. 患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出する工程を含む、患者における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の前臨床状態を診断するためにデータを収集する方法であって、
    (a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  24. 医薬で治療されている、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングするためにデータを収集する方法であって、
    (a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  25. 工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
    (i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
    (vi)患者を医薬で治療する工程と
    を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
    (A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
    を更に含む、請求項24に記載の方法。
  26. 工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、請求項24又は25に記載の方法。
  27. アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性を予測するためにデータを収集する方法であって、
    (a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  28. 工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
    (i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
    (vi)患者を医薬で治療する工程と
    を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
    (A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
    を更に含む、請求項27に記載の方法。
  29. 工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、請求項27又は28に記載の方法。
  30. 患者における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を診断する方法であって、
    (a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させる工程と、
    (c)アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、アルファ-シヌクレイン凝集体と結合した化合物の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と
    を含む、方法。
  31. 患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の、アルファ-シヌクレイン凝集体に対する特異的結合を検出する工程を含む、患者における、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の前臨床状態を診断する方法であって、
    (a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  32. 医薬で治療されている、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っている患者における残存障害をモニタリングする方法であって、
    (a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  33. 工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
    (i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
    (vi)患者を医薬で治療する工程と
    を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
    (A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
    を更に含む、請求項32に記載の方法。
  34. 工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、請求項32又は33に記載の方法。
  35. アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常を患っており、医薬で治療されている患者の応答性を予測する方法であって、
    (a)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (b)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (c)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (d)任意選択で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (e)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と
    を含む、方法。
  36. 工程(d)が存在し、方法が、工程(a)の前に工程(i)から(vi):
    (i)アルファ-シヌクレイン凝集体を含有することが疑われる、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程と、
    (ii)化合物を、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成する工程と、
    (iii)化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出する工程と、
    (iv)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域において、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在を、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関させる工程と、
    (v)任意選択で、正常対照の値に対して、化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程と、
    (vi)患者を医薬で治療する工程と
    を更に含み、方法が、工程(d)又は工程(e)の後に工程(A):
    (A)工程(d)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量に対して、工程(iv)において決定した化合物/(アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の量を比較する工程
    を更に含む、請求項35に記載の方法。
  37. 工程(a)から(c)、並びに任意選択で工程(d)及び(e)が、1回又は複数回繰り返される、請求項35又は36に記載の方法。
  38. 障害が、パーキンソン病(孤発性、アルファ-シヌクレイン突然変異による家族性、アルファ-シヌクレイン以外の突然変異による家族性、純粋自律神経不全症又はレビー小体嚥下障害を含む)、レビー小体型認知症(「純粋」レビー小体型認知症を含む)、孤発性アルツハイマー病、APP突然変異による家族性アルツハイマー病、PS-1、PS-2又は他の突然変異による家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、ダウン症候群、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症又はオリーブ橋小脳萎縮症を含む)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、運動ニューロン疾患、神経軸索ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性1型(ハラーホルデン・スパッツ症候群を含む)、プリオン病、末梢血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、リソソーム蓄積症(Kufor-Rakeb症候群及びサンフィリッポ症候群を含む)及び急速眼球運動(REM)睡眠行動障害から選択される、請求項22から37のいずれか一項に記載の方法。
  39. 障害がパーキンソン病である、請求項22から37のいずれか一項に記載の方法。
  40. 障害がレビー小体型認知症である、請求項22から37のいずれか一項に記載の方法。
  41. 障害が多系統萎縮症である、請求項22から37のいずれか一項に記載の方法。
  42. 患者のサンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を決定する方法であって、
    (a)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を用意する工程と、
    (b)アルファ-シヌクレイン凝集体の存在に関して、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物で、サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域を試験する工程と、
    (c)アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合した化合物の量を決定する工程と、
    (d)サンプル、又は特定の身体部位若しくは身体領域における、アルファ-シヌクレイン凝集体の量を計算する工程と
    を含む、方法。
  43. 患者から得られたサンプル又は特定の身体部位に対して適用される、請求項22から37のいずれか一項に記載の方法。
  44. サンプルが、調査中である特定の身体部位又は身体領域を代表する、組織及び/又は体液である、請求項22から43のいずれか一項に記載の方法。
  45. アルファ-シヌクレイン凝集体が、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、請求項22から44のいずれか一項に記載の方法。
  46. 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、並びに請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物とは異なるイメージング剤、好ましくはアミロイドベータ又はタウイメージング剤、薬学的に許容される担体、賦形剤及び添加剤から選択される少なくとも1つの化合物を含む、混合物。
  47. 式(II)の化合物。
    Figure 2021525742
     (式中、R、X、X1、Y及びnは、請求項1に規定の通りであり、
    R1*は、LG、
    Figure 2021525742
     及び-NR3*R4*からなる群から独立して選択され、
    式中、
    R2*は、LG及び水素からなる群から選択され、
    R3*及びR4*は、アルキル、LG-アルキル、アルキル-O-アルキル、PG及び水素からなる群から独立して選択され、
    LGは、脱離基であり、
    PGは、アミノ保護基であり、
    式中、R1*、R2*、R3*及びR4*のうちの少なくとも1つは、LGを含有する)
  48. LGが、ハロゲン、トリメチルアンモニウム、C1〜4アルキルスルホネート又はC6〜10アリールスルホネートから選択される、請求項47に記載の化合物。
  49. LGが、メシレート、トリフレート、トシレート及びノシレートからなる群から選択される、請求項48に記載の化合物。
  50. 18Fによって標識されている、請求項5に記載の化合物を調製するための方法であって、LGが18Fによって置き換えられるように、請求項11に記載の化合物を、18F-フッ素化剤と反応させる工程を含む、方法。
  51. 18F-フッ素化剤が、K18F、H18F、Cs18F、Na18F及びフッ化[18F]テトラブチルアンモニウムから選択される、請求項50に記載の方法。
  52. インビトロ分析基準又はインビトロスクリーニングツールとしての、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  53. 限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体と関連する障害又は異常の検出及び/又は診断において使用するための試験キットであって、少なくとも1つの、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含む、試験キット。
  54. 少なくとも1つの、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を格納する容器と、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の存在又は不在が、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体の存在又は不在と相関するように、限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体に対して結合させて化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体を形成し、化合物/(限定されるものではないが、レビー小体及び/又はレビー神経突起を含む、アルファ-シヌクレイン凝集体)複合体の形成を検出することを目的として、少なくとも1つの化合物を使用するための説明書とを含む、請求項53に記載の使用のための試験キット。
  55. 放射性医薬品調製物を調製するためのキットであって、少なくとも1つの、請求項47に記載の化合物を格納する密封バイアルを含む、キット。
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