JP2021524732A - Cd19−carを発現するnk細胞によるcd19陽性リンパ悪性腫瘍の排除 - Google Patents
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Abstract
Description
38kbサイズの104077.0008PCT Seq_ST25という名称の配列表のASCIIテキストファイルの内容は、2019年7月15日に作成され、本出願とともにEFS−Webを介して電子的に提出されており、参照により全体として組み込まれる。
本開示は、CD19 CAR及びFc受容体を発現するNK−92(登録商標)細胞を提供する。一部の実施形態において、細胞は、IL−2をさらに発現する。一部の実施形態において、NK−92(登録商標)細胞は、CD19 CAR及びFc、並びにIL2をコードする核酸配列を含むトリシストロン性構築物を含む。
別途規定のない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。
NK−92(登録商標)は、非ホジキンリンパ腫を罹患する対象の血液中で発見され、次いでインビトロで不死化された細胞溶解癌細胞系である。NK−92(登録商標)細胞はNK細胞に由来するが、正常NK細胞によりディスプレイされる主要な阻害受容体を欠く一方、活性化受容体の大多数を保持する。しかしながら、NK−92(登録商標)細胞は正常細胞を攻撃することもなく、それらはヒトにおいて許容不可能な免疫拒絶応答を誘発することもない。NK−92(登録商標)細胞系の特徴付けは、国際公開第1998/049268号パンフレット及び米国特許出願公開第2002−0068044号明細書に開示されている。NK−92(登録商標)細胞は、ある癌の治療における治療剤として評価されている。
本明細書に記載の改変細胞を産生するために細胞を形質移入するためのベクターが、本明細書に記載される。一実施形態において、本明細書に記載のベクターは、一過的発現ベクターである。このようなベクターを使用して導入される外因性導入遺伝子は細胞の核ゲノム中にインテグレートされず;したがって、ベクター複製の不存在下で外来導入遺伝子は分解され、又は経時的に希釈される。
CD19は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜貫通糖タンパク質である。これは、単一膜貫通ドメイン、細胞質C末端、及び細胞外N末端を有する。CD19は、正常及び新生物B細胞、並びに濾胞性樹状細胞についてのバイオマーカーであり、B細胞受容体依存性及び非依存性シグナリングの両方のモジュレートを介する内因性B細胞シグナリング閾値の樹立に決定的に関与する。
腫瘍細胞をその同一組織に由来する正常細胞から区別する表現型変化は、特異的遺伝子産物の発現の1つ以上の変化、例として、正常細胞表面構成成分の損失又は他の細胞表面構成成分(すなわち、対応する正常、非癌性組織中で検出可能でない抗原)の獲得と関連することが多い。新生物若しくは腫瘍細胞中で発現されるが、正常細胞中では発現されない抗原、又は正常細胞中で見出されるレベルを実質的に上回るレベルにおいて新生物細胞中で発現される抗原は、「腫瘍特異的抗原」又は「腫瘍関連抗原」と称されている。腫瘍特異的抗原は、癌免疫療法のための標的として使用されている。1つのこのような治療法は、免疫細胞、例として、T細胞及びNK細胞の表面上で発現されるキメラ抗原受容体(CAR)を利用して癌細胞に対する細胞毒性を改善する。CARは、少なくとも1つの細胞内シグナリングドメインに結合している単鎖可変断片(scFv)を含む。scFvは、標的細胞(例えば、癌細胞)上の抗原を認識し、それに結合し、エフェクター細胞活性化をトリガーする。シグナリングドメインは、受容体による細胞内シグナリングに重要である免疫受容体チロシンベース活性化ドメイン(ITAM)を含有する。
一部の実施形態において、NK−92(登録商標)細胞は、少なくとも1つのFc受容体を発現するように改変されており、その結果、少なくとも1つのFc受容体は、NK−92(登録商標)細胞の細胞表面上でディスプレイされる。Fc受容体は、抗体のFc部分に結合する。いくつかのFc受容体は公知であり、それらの好ましいリガンド、親和性、発現、及び抗体への結合後の効果により異なる。
NK−92(登録商標)細胞の細胞毒性は、サイトカイン(例えば、インターロイキン−2(IL−2))の存在に依存的である。市販スケール培養でNK−92細胞を維持し、拡大するために必要とされる外因的に添加されるIL−2を使用するコストは、かなりのものである。NK92(登録商標)細胞の活性化を継続するために十分な量のIL−2のヒト対象への投与は、有害副作用を引き起こす。
用語「自殺遺伝子」は、自殺遺伝子を発現する細胞の陰性選択を可能とする導入遺伝子を指す。自殺遺伝子は、その遺伝子を発現する細胞を選択剤の導入により殺傷することができる安全系として使用される。これは、組換え遺伝子が制御不能な細胞成長をもたらす突然変異を引き起こす場合、又は細胞自体がそのような成長をし得る場合に望ましい。多数の自殺遺伝子系、例として、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(TK)遺伝子、シトシンデアミナーゼ遺伝子、水痘帯状疱疹ウイルスチミジンキナーゼ遺伝子、ニトロレダクターゼ遺伝子、大腸菌(Escherichia coli)gpt遺伝子、及び大腸菌(E.coli)Deo遺伝子が同定されている。典型的には、自殺遺伝子は、細胞に対する悪影響を有さないが、規定の化合物の存在下でその細胞を殺傷するタンパク質をコードする。したがって、自殺遺伝子は、典型的には、系の一部である。
一部の実施形態において、aNK細胞を形質転換するために使用される構築物の配列は、ヒト系中でのCD19 CAR、CD16、及び/又はerIL−2の発現効率を最大化するようにコドン最適化されている。コドン最適化は、典型的には、天然配列のコドンの少なくとも1つ、2つ以上、又はかなりの数を、発現系の遺伝子においてより高頻度に又は最も高頻度に使用されるコドンにより置き換えることにより核酸配列を改変することにより実施される。コドン最適化を翻訳速度に使用し、又はそれを使用して所望の特性、例えば、非最適化配列を使用して産生される転写産物と比較して長い半減期を有する組換えRNA転写産物を産生することができる。コドン最適化の方法は容易に利用可能であり、例えば、Thermo Fisher Scientific(Waltham,MA)からのGeneArt(商標);http://genomes.urv.es/OPTIMIZERにおいて無料でアクセス可能なOptimizer、及びDNA 2.0(Newark,California)からのGeneGPS Expression Optimization Technologyである。特定の実施形態において、CD19 CARのコード配列はコドン最適化されており、配列番号9に記載の配列を含む。
導入遺伝子は、当業者に公知の任意の機序により発現ベクター中に遺伝子操作することができる。複数の導入遺伝子を細胞中に挿入すべき場合、導入遺伝子は、同一の発現ベクター又は異なる発現ベクター中に遺伝子操作することができる。
本開示は、CD19 CAR及びFcRを発現する改変NK−92(登録商標)細胞を提供する。場合により、改変NK−92(登録商標)細胞は、IL−2をさらに発現する。
IL−2の発現は、IL−2不含条件における改変NK−92(登録商標)細胞の能力により確認することができる。CAR及びCD16の発現は、フローサイトメトリーにより計測することができる。CD19 CAR、CD16、及びIL−2(例えば、erIL−2)のコード配列を含むトリシストロン性構築物により形質転換されたNK−92(登録商標)細胞について、典型的には、IL−2不含条件で成長し得る形質転換細胞の少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%が、CAR及びCD16の両方の高い発現レベルも示す。
場合により、トリシストロン性プラスミドにより形質転換されたNK−92(登録商標)細胞の細胞毒性は、フローベース細胞毒性アッセイを使用して評価することができる。エフェクター細胞(NK−92(登録商標)細胞)及びフルオロフォア標識標的細胞、例えば、腫瘍細胞を、異なるエフェクターと標的との比において混合する。ヨウ化プロピジウム(PI)を細胞に添加することができ、試料をフローサイトメーターにより分析した。好ましくは、標的細胞を標識するために使用されるフルオロフォアは、フローサイトメーターによりPIから区別することができる。一部の実施形態において、フルオロフォアは、CFSEである。一部の実施形態において、フルオロフォアは、PKHGL67である。細胞毒性は、フルオロフォア陽性標的集団内のPI陽性細胞の%により決定することができる。
NK−92(登録商標)細胞、例えば、t−haNK(商標)細胞の成長速度は、細胞倍化時間、すなわち、細胞が初期の細胞数の2倍に到達するまで増殖するのに要する時間を使用して評価することができる。倍化時間は、NK−92(登録商標)細胞の成長速度と反比例し;倍化時間が長いほど、成長速度は遅い。
場合により、形質転換NK−92(登録商標)細胞の全ゲノムシーケンシング(WGS)を実施してマルチシストロン性構築物の挿入部位を同定する。
本開示はまた、疾患の任意の病期における対象における任意のタイプの癌を治療する方法を提供する。好適な癌の非限定的な例としては、癌腫、黒色腫、又は肉腫が挙げられる。一部の実施形態において、本発明を使用して造血系由来の癌、例えば、白血病又はリンパ腫を治療する。一部の実施形態において、癌は、固形腫瘍である。
本明細書に記載の複数のNK−92(登録商標)細胞を含む組成物を使用する癌又は感染性疾患の治療のためのキットも開示される。一部の実施形態において、本開示のキットは、少なくとも1つのモノクローナル抗体も含み得る。キット中に含まれるNK−92(登録商標)細胞は、CAR及びFc受容体を発現する。一部の実施形態において、NK−92(登録商標)細胞は、IL−2、例えば、erIL−2、又はIL−15、例えば、erIL−15をさらに発現する。一部の実施形態において、NK−92(登録商標)細胞は、マルチシストロン性構築物を含み、マルチシストロン性構築物は、キメラ抗原受容体、Fc受容体、及び場合によりIL−2又はIL−15をコードする。
CD19 CARを、CD16及びerIL−2導入遺伝子も含有するトリシストロン性プラスミドpNEUKv1 FcR_IL−2ベクター中にクローニングした。トリシストロン性プラスミドを、aNK細胞中にエレクトロポレーションした。IL−2依存的である未形質転換aNK細胞はIL−2枯渇培地中で生存し得なかったため、CD19 CAR発現NK−92(登録商標)細胞をIL−2枯渇培地により選択した。
ポリクローナルCD19 t−haNK(商標)プール培養物のアリコートを、IL−2補給なしの成長培地中で3個の細胞/mlの密度に希釈した。この細胞懸濁液を96ウェルプレート中でウェル当たり200μlの容量においてアリコート化し、それはウェル当たり平均0.6個の細胞に対応した。プレートを37℃において10日間インキュベートし、次いで細胞成長について目視により確認した。目下、クローンと命名される合計20個の培養物をピックし、大型容器に移し、それらの初期成長速度に従って番号付与し、クローン#1〜10を最初に継代することができた。
細胞培養:
ポリクローナル及びクローナルCD19 t−haNK(商標)細胞は、5%の熱不活性化ヒトAB血清(CMV陰性試験ドナー由来)が補給され、IL−2を有さない成長培地中で培養した。
細胞を遠心分離により回収し、FACS緩衝液(1×D−PBS中5%のFBS)中で2回洗浄し、1mlのFACS緩衝液中で再懸濁させた。表面タンパク質の直接的なフルオロフォアコンジュゲート抗体染色のため、細胞を適切なコンジュゲート抗体(又はアイソタイプ対照)と4℃において暗所で20分間インキュベートし、次いでFACS緩衝液中で2回洗浄した。CARタンパク質の検出のため、細胞をビオチン化抗F(ab’)2断片抗体とインキュベートし、次いでストレプトアビジン−APC抗体とインキュベートした。試料をMACSQuantフローサイトメーター上で分析した。
5%の熱不活性化ヒトAB血清が補給された成長培地中で再懸濁させた1×105個の細胞/mLの初期濃度(1日目)から、培養物を3日目、5日目、及び7日目に自動細胞計数装置により計数した。成長速度を以下の式:
倍化時間(時間)=
[持続時間(時間)×log(2)]/[log(最終細胞密度)−log(初期細胞密度)]
により計算した。
懸濁液−成長細胞系を、細胞培養物の上下のピペッティングにより再懸濁させた。細胞生存率を自動計数(トリパンブルー排除法)により決定した。標的細胞をCFSE色素により標識し、要求される細胞濃度への標的及びエフェクター細胞の希釈を、10%の熱不活性化FBS及び抗生物質/抗真菌薬が補給されたRPMI−1640中で行った。エフェクター及び標的細胞を異なるエフェクターと標的との比(20:1、10:1、5:1、2.5:1、1.25:1、0.62:1、0.31:1、及び0.15:1のE:T)において96ウェルプレート中で混合し、5%のCO2雰囲気の37℃のインキュベーター中で4時間同時培養した。次いで、死細胞の蛍光標識のためにPIを添加し、アッセイをMACSquantフローサイトメトリー装置上で分析した。
懸濁液−成長細胞系を、細胞培養物の上下のピペッティングにより再懸濁させた。細胞生存率を自動計数(トリパンブルー排除法)により決定した。標的細胞をPKH67−GL色素により標識し、要求される細胞濃度への標的及びエフェクター細胞の希釈を、10%の熱不活性化FBS及び抗生物質/抗真菌薬が補給されたRPMI−1640中で行った。標的細胞をモノクローナル抗体のトラスツズマブ、リツキシマブと、又は抗体なしで室温において30分間プレインキュベートした。次いで、抗体標識標的細胞(及び無抗体対照)をエフェクター細胞と異なるエフェクターと標的との比(20:1、10:1、5:1、2.5:1、1.25:1、0.62:1、0.31:1、及び0.15:1のE:T)において96ウェルプレート中で混合し、5%のCO2雰囲気の37℃のインキュベーター中で4時間同時培養した。次いで、死細胞の蛍光標識のためにPIを添加し、アッセイをMACSquantフローサイトメトリー装置上で分析した。
分析用細胞をD−PBS1×中で洗浄して残りの培地を除去し、新鮮成長培地中で再懸濁させ、2つの96ウェルプレート中でそれぞれ105個の細胞/ウェル(=200μl/ウェル)の密度において3つ組でアリコート化し、プレートを37℃において5%のCO2加湿インキュベーター中でインキュベートした。プレートの一方のセットを24時間のインキュベーション後に分析のために取り出し、他方を48時間後に取り出した。分析用試料上清を、細胞を除去するための500×gにおける5分間の第1の遠心分離ステップとそれに続く細胞残屑を除去するための2000×gにおける5分間の第2の遠心分離により調製した。試料上清を分析まで−80℃において冷凍した。500×gの遠心分離ステップからの細胞ペレットを再懸濁させ、3つ組をプールし、細胞密度を記録した。試料上清中のIL−2の濃度を、ThermoFisher Scientific(Waltham,MA)から入手可能なヒトIL−2 ELISA検出キットを製造業者の説明書に従って使用して計測し、提供されるスタンダードと比較した。IL−2濃度を24及び48時間における細胞数に正規化し、pg/ml/105個の細胞として表現した。
CD19 t−haNK(商標)細胞中でのCD19 CARの発現をフローサイトメトリーにより計測し、結果は、CD19 t−haNK(商標)細胞がIL−2の不存在下で成長し得、細胞の80%超が高レベルの両方のCD16(図3A)及びCAR(図3B)を発現することを示した。
CD19 t−haNK(商標)細胞の細胞毒性を、標的細胞のK562細胞、SUP−B15細胞、及びSKBr細胞とインキュベートすることにより分析した。図4Aは、CD19 t−haNK(商標)細胞がK562細胞(標的細胞)の殺傷において親aNK細胞と同等の細胞毒性を維持したことを示す。16B1及び18B1は、異なる日に実施された2つのエレクトロポレーションイベントから得られた2つのCD19 t−haNK(商標)集団である。
選択されたCD19 t−haNK(商標)クローンの集団倍化時間を培地交換なしの7日間にわたる細胞成長アッセイにより決定し、平均倍化時間を計算した。全てのクローンは、aNK対照についての34.5時間と比較して33.1〜54.5時間の範囲の集団倍化時間を有した。図7を参照されたい。
CD19 t−haNK(商標)は、CD19に対するキメラ抗原受容体(CAR)を発現してB細胞系統の血液癌を治療するナチュラルキラー細胞である。本試験において、CD19 t−haNK(商標)の反復静脈内(IV)投与の抗腫瘍効果を、NSGマウスにおけるIV及び皮下(SC)Rajiゼノグラフトモデルの両方において評価した。両方のモデルにおいて、CD19 t−haNK(商標)細胞は有意な治療効力を実証した。具体的には、IV腫瘍モデルにおいて、CD19 t−haNK(商標)細胞は、ビヒクル対照と比較して動物生存期間を有意に改善した。SC腫瘍モデルにおいて、CD19 t−haNK(商標)は、腫瘍成長を有意に抑制し、動物罹病/死亡イベントの数を低減させ、肝臓中の転移性疾患負荷を顕著に減少させ得た。
CD19 t−haNK(商標)細胞(クローン19.6):CD19 t−haNK(商標)細胞を5%の熱不活性化ヒトAB血清が補給された成長培地中で培養し、次いでProcess Development,NantKwest(登録商標),Inc.,Torrey Pinesにより提供されるプロトコルを行った。
IV Rajiモデル:1日目と定義された癌細胞接種後24時間以内に、20匹の動物を体重に従って10匹の2つの群に偽無作為化して群間の類似の平均体重を達成した。2、5、8、10、12、及び17日目、指数増殖期の成長させたCD19 t−haNK(商標)細胞を遠心分離により回収し、200μLの注射容量によるマウス当たり1×107個の細胞の用量におけるIV投与のために5×107個の細胞/mLの濃度において成長培地中で配合した。表6に示されるとおり、A群の動物はビヒクル対照を受容した一方、C群の動物はCD19 t−haNK(商標)細胞を受容した。
以下の式:腫瘍容積=長さ×幅2/2(長さ及び幅は、それぞれ腫瘍の最長及び最短直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。
IV腫瘍モデルにおける主なリードアウトは、動物生存期間であった。動物の死亡と見出された場合又は疾患関連罹病及び/若しくは麻痺に起因して動物を安楽性させた場合、死亡イベントを計数した。図9に示されるとおり、ビヒクル対照と比較して、CD19 t−haNK(商標)細胞処理は、動物の生存率を有意に改善し得、ビヒクル対照群における21.5日間に対して27日間の中央生存期間をもたらした(P<0.0001)。動物体重変化も試験全体にわたりモニタリングした。図10に示されるとおり、CD19 t−haNK(商標)処理動物は、処理を最初に開始した場合に中程度(10%未満)及び短期の体重損失を実証し、これはIV NK注入を受容した動物における希少な現象でなく、CD19 t−haNK(商標)細胞に特異的でない。これらの体重は、疾患進行に起因して再び減少する前に処理の第1週後に回復し得た。
SC腫瘍モデルにおける主なリードアウトは、腫瘍成長であった。図11に示されるとおり、CD19 t−haNK(商標)細胞は、ビヒクル対照群と比較して7日目以降に明らかな且つ統計的に有意な腫瘍成長阻害を実証し、試験終了時(13日目)のTGIは49%であった。
反復IV投与レジメンにおけるCD19 t−haNK(商標)細胞の抗腫瘍効力を評価するため、それぞれIV及びSC腫瘍接種を用いるRajiゼノグラフトモデルの2つのバリエーションをこの試験において利用した。IV腫瘍モデルにおいて、CD19 t−haNK(商標)細胞は、動物生存期間を有意に改善し得、ビヒクル対照群と比較して中央生存期間を5.5日間だけ延長させた(26%の増加)。SC腫瘍モデルにおいて、CD19 t−haNK(商標)細胞は、腫瘍成長を有意に抑制し得、試験終了時に49%のTGIをもたらした。さらに、CD19 t−haNK(商標)処理は、動物の罹病/死亡イベントの数を低減させ得(対照群における3匹/6匹に対してCD19 t−haNK(商標)処理動物における0匹/6匹)、SC Raji腫瘍担持動物の肝臓中の転移性疾患負荷を顕著に減少させ得た。まとめると、CD19 t−haNK(商標)細胞は、Rajiゼノグラフトモデルの両方のバリエーションにおいてビヒクル対照と比較して有意な治療効力を示した。
Claims (30)
- CD19 CAR及びFc受容体を発現するNK−92細胞であって、マルチシストロン性DNA構築物を含み、前記マルチシストロン性構築物は、前記CD19 CAR及び前記Fc受容体をコードし、前記マルチシストロン性構築物は、IL−2若しくはそのバリアント又はIL−15若しくはそのバリアントをコードする配列をさらに含むNK−92細胞。
- 前記Fc受容体は、CD16である、請求項1に記載のNK−92細胞。
- 前記Fc受容体は、配列番号2を含む、請求項1に記載のNK−92細胞。
- 前記IL−2バリアントは、erIL−2であり、又は前記IL−15バリアントは、erIL−15である、請求項1に記載のNK−92細胞。
- 前記CD19 CAR、前記Fc受容体、前記erIL−15又はerIL−2の1つ以上の前記コード配列は、ヒト系中での発現のためにコドン最適化されている、請求項4に記載のNK−92細胞。
- CD19発現細胞を殺傷し得る、請求項1〜5のいずれか一項に記載のNK−92細胞。
- 前記CD19発現細胞は、腫瘍細胞である、請求項6に記載のNK−92細胞。
- 前記腫瘍細胞は、SUP−B15細胞である、請求項7に記載のNK−92細胞。
- 前記CD19 CARは、scFv抗体断片を含む、請求項1に記載のNK−92細胞。
- 前記scFv抗体断片は、配列番号10のアミノ酸配列を有する、請求項9に記載のNK−92細胞。
- 前記マルチシストロン性構築物は、配列番号9の配列を含み、前記配列は、前記scFv抗体断片をコードする、請求項1に記載のNK−92細胞。
- 自己開裂ペプチドをコードする配列を含み、前記配列は、前記CD19 CARとCD16との間に位置し、前記配列は、前記CD19 CAR及び前記FcRの等モル発現を可能とする、請求項1に記載のNK−92細胞。
- CD16をコードする配列と、IL−2若しくはそのバリアントをコードする配列又はIL−15若しくはそのバリアントをコードする配列との間の内部リボソームエントリー配列(IRES)を含む、請求項1に記載のNK−92細胞。
- CD19発現細胞に対する前記NK−92細胞の直接細胞毒性は、エフェクターと標的との比が10である場合、70〜100%である、請求項1に記載のNK−92細胞。
- 前記NK−92細胞のADCC活性は、エフェクターと標的との比が10である場合、30〜90%である、請求項1に記載のNK−92細胞。
- 前記CD19 CARは、配列番号10と少なくとも90%の同一性を共有する配列を含む、請求項1に記載のNK−92細胞。
- 前記CD19 CARは、細胞質シグナリングドメインを含む、請求項1に記載のNK−92細胞。
- 前記細胞質シグナリングドメインは、Fcイプシロン受容体ガンマ(FcεRIγ)である、請求項17に記載のNK−92細胞。
- 請求項1に記載のNK−92細胞を含む医薬組成物を含むキット。
- NK−92細胞を生成する方法であって、
CD19 CAR、及びCD16、並びにIL−2又はIL−15をコードするマルチシストロン性ベクターを提供すること、並びに
前記ベクターを前記NK−92細胞中に導入して前記NK−92細胞を生成すること
を含む方法。 - 前記ベクターは、自己開裂ペプチドをコードする配列を含み、前記配列は、CARとCD16との間に位置し、前記配列は、CAR及びCD16の等モル発現を可能とする、請求項20に記載の方法。
- 前記ベクターは、前記CD16コード配列と前記IL−2又はIL−15コード配列との間の内部リボソームエントリー配列(IRES)を含む、請求項20に記載の方法。
- 対象における癌を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の組成物を前記対象に投与することを含み、前記組成物は、請求項1に記載の複数のNK−92細胞を含む方法。
- 前記対象の体表面積1m2当たり約1×108〜約1×1011個の改変細胞を、前記対象に投与する、請求項23に記載の方法。
- 前記癌は、白血病又はリンパ腫である、請求項23に記載の方法。
- 前記癌は、B細胞悪性腫瘍、HSCT後のB細胞悪性腫瘍、CLL、B−ALL、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、UCBT後のB細胞系統リンパ悪性腫瘍、慢性リンパ性白血病(CLL)、B−非ホジキンリンパ腫(B−NHL)、HSCT後のALL;リンパ腫、難治性濾胞性リンパ腫、又はリンパ芽球性白血病の1つ以上である、請求項23に記載の方法。
- 前記B細胞悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫である、請求項26に記載の方法。
- 前記複数のNK−92細胞を、静脈内投与する、請求項23に記載の方法。
- 前記複数のNK−92細胞を、腫瘍内投与する、請求項23に記載の方法。
- NK細胞を個体に投与する方法であって、CD19 CARを発現するNK細胞を含む第1の組成物及び初代NK細胞を含む第2の組成物を投与することを含む方法。
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