JP2021522840A - 改善された遺伝子送達特性を示すウイルスベクター - Google Patents
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
- C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2750/14145—Special targeting system for viral vectors
Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項下で、2018年5月15日に出願された米国仮出願第62/671,949号(この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
本発明は、国立衛生研究所により認められたRM1 HG008525およびNHGRI CEGS CCVの下で政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、改変された向性を有するウイルスベクターに関する。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は、遺伝子送達ベクターとして使用するための魅力的な薬剤である。その単純な構造はまた、それを遺伝子改善プログラムの魅力的な標的にする。それにもかかわらず、当技術分野では、AAVおよび他のウイルスベクターを使用するDNAの送達を改善する継続的な必要性が存在する。特に、当技術分野では、改変された組織または細胞向性を有するウイルスベクターの必要性が存在する。
改変された向性を有するウイルスベクターが本明細書に記載される。このようなベクターは、このようなベクターで達成可能な組織ターゲティングの程度の改善を提供する。特に、野生型カプシドポリペプチドを有する粒子と比べてウイルス粒子の向性を改変するカプシドポリペプチド突然変異を有するウイルスベクターが記載される。ウイルスカプシドポリペプチドの系統的突然変異を通じて、突然変異されると、特定の組織または細胞タイプに対するウイルスの向性を増加または減少させる特定のアミノ酸残基およびアミノ酸領域が同定された。これは、導入された部位特異的突然変異に応じて、ウイルスベクターによる所定の組織もしくは細胞タイプのターゲティングを増加させるか、または逆に、ウイルスベクターによる所定の組織もしくは細胞タイプのターゲティングを減少させる能力をカプシドポリペプチドに提供する。実際、所望の組織に対する向性を増加させるアミノ酸変化を組み込むことにより、ウイルスベクターの向性を改善し得るだけではなく、ウイルスベクターが所望の組織または細胞以外の組織または細胞に感染する効率を減少させることにより、所定の組織または細胞タイプへの核酸送達も改善され得ることが本明細書で見出された。これらの効果の両方を達成する突然変異、および所望または標的組織または細胞タイプへの送達を改善するためのそれらの使用が本明細書に記載される。さらに、驚くべきことに、単一のウイルスカプシドポリペプチド内で、所望または標的組織または細胞タイプに対する向性を改善する突然変異を、望ましくない組織または細胞タイプに対する向性を減少させる突然変異と組み合わせ、それにより、ベクターのターゲティング効率をさらに改善し得ることが見出された。
改変された向性を有するウイルスベクターが本明細書に記載される。このようなベクターは、このようなベクターで達成可能な組織ターゲティングの程度の改善を提供する。特に、野生型カプシドポリペプチドを有する粒子と比べてウイルス粒子の向性を改変するカプシドポリペプチド突然変異を有するウイルスベクターが記載される。ウイルスカプシドポリペプチドの系統的突然変異を通じて、突然変異されると、特定の組織または細胞タイプに対するウイルスの向性を増加または減少させる特定のアミノ酸残基およびアミノ酸領域が同定された。これは、導入された部位特異的突然変異に応じて、ウイルスベクターによる所定の組織もしくは細胞タイプのターゲティングを増加させるか、または逆に、ウイルスベクターによる所定の組織もしくは細胞タイプのターゲティングを減少させる能力をカプシドポリペプチドに提供する。実際、所望の組織に対する向性を増加させるアミノ酸変化を組み込むことにより、ウイルスベクターの向性を改善し得るだけではなく、ウイルスベクターが所望の組織または細胞以外の組織または細胞に感染する効率を減少させることにより、所定の組織または細胞タイプへの核酸送達も改善され得ることが本明細書で見出された。これらの効果の両方を達成する突然変異、および所望または標的組織または細胞タイプへの送達を改善するためのそれらの使用が本明細書に記載される。さらに、驚くべきことに、単一のウイルスカプシドポリペプチド内で、所望または標的組織または細胞タイプに対する向性を改善する突然変異を、望ましくない組織または細胞タイプの向性を減少させる突然変異と組み合わせ、それにより、ベクターのターゲティング効率をさらに改善し得ることが見出された。
変異体およびウイルス粒子の生成
ウイルス向性の評価
ウイルスカプシドポリペプチド
対応する突然変異
ウイルスパッケージング
核酸を送達するための方法
ウイルスの向性を減少させる方法
1.ウイルスカプシドポリペプチドであって、前記ウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスの組織向性を変化させる配列番号1(WT AAV2)と比べた突然変異を有し、前記突然変異が、表1〜9のいずれか1つにおける突然変異から選択される、ウイルスカプシドポリペプチド。
2.前記組織が、心臓、腎臓、肝臓、肺、脾臓または血液である、段落1に記載のウイルスカプシドポリペプチド。
3.前記組織への前記向性が増加される、前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチド。
4.前記組織への前記向性が減少される、前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチド。
5.前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチドをコードする、核酸。
6.前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチドを含む、ウイルス粒子。
7.ウイルスカプシドポリペプチドであって、配列番号1のポリペプチドの突然変異に対応する突然変異を有し、前記突然変異が、配列番号1と比べた表1〜9における突然変異からなる群より選択される、ウイルスカプシドポリペプチド。
8.ウイルスカプシドポリペプチドであって、配列番号2のアミノ酸配列に対応する領域を含み、配列番号2のアミノ酸配列に対応する前記領域が、前記ウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスの組織向性を変化させる配列番号2と比べた突然変異を含み、前記突然変異が、表10〜15のいずれか1つにおける突然変異から選択される、ウイルスカプシドポリペプチド。
9.前記組織が、心臓、腎臓、肝臓、肺、脾臓または血液である、前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチド。
10.前記組織への前記向性が増加される、前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチド。
11.前記組織への前記向性が減少される、前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチド。
12.前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチドをコードする、核酸。
13.前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチドを含む、ウイルス粒子。
14.核酸を細胞に送達する方法であって、前記細胞を、前述の段落のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
15.核酸を血液細胞に送達する方法であって、血液細胞を、表1の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
16.核酸を心臓細胞に送達する方法であって、心臓細胞を、表2の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
17.核酸を腎臓細胞に送達する方法であって、腎臓細胞を、表3の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
18.核酸を肝臓細胞に送達する方法であって、肝臓細胞を、表4の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
19.核酸を肺細胞に送達する方法であって、肺細胞を、表5の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
20.核酸を脾臓細胞に送達する方法であって、脾臓細胞を、表6の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
21.前記送達が、野生型ウイルスカプシドポリペプチドと比較して少なくとも1.1倍を超えて効率的である、前述の段落のいずれかに記載の方法。
22.配列番号1のウイルスカプシドポリペプチドに対応するウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスの組織向性を減少させる方法であって、表7〜9のいずれかに記載されている突然変異を導入することを含む、方法。
23.腎臓、心臓または肺の細胞への核酸の送達を増加させる方法であって、腎臓、心臓または肺の細胞を、肝臓、血液または脾臓の細胞への核酸の送達を減少させる突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
24.肝臓、血液または脾臓の細胞への核酸の送達を減少させる前記突然変異が、表7〜9のいずれかから選択される、段落23に記載の方法。
25.核酸を肺細胞に送達する方法であって、肺細胞を、表5の突然変異と、表7〜9のいずれかから選択される突然変異とを含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
26.核酸を心臓細胞に送達する方法であって、心臓細胞を、表2の突然変異と、表7〜9のいずれかから選択される突然変異とを含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
27.核酸を腎臓細胞に送達する方法であって、腎臓細胞を、表3の突然変異と、表7〜9のいずれかから選択される突然変異とを含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
28.AAV2カプシドポリペプチドであって、前記ウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスの組織向性を変化させる配列番号1の440〜460、配列番号1の475〜505、配列番号1の518〜532および配列番号1の560〜590からなる群より選択されるアミノ酸の領域における突然変異を含む、AAV2カプシドポリペプチド。
29.前記組織が、腎臓、肝臓または肺である、段落28に記載のAAV2カプシドポリペプチド。
30.前記向性が増加される、段落28に記載のAAV2カプシドポリペプチド。
31.AAV2カプシドポリペプチドであって、腎臓へのウイルスの組織向性を増加させる配列番号1のアミノ酸561〜588の領域における突然変異を含み、配列番号1のアミノ酸561〜588の前記突然変異領域が、DEEEIATTNPVATEQYGDVSENLMHFQN(配列番号3);DEEEIRQTNPVATEGYGEVSTNLMHGNK(配列番号4);DEEEIRTTNPVATEQYGIVnStTNLNEGNR(配列番号5);DEEEIRTTNPVATECYGSVSTDLQSGNL(配列番号6);DENEIRTTNPVATEIYGSVSTeNLQNnGdNR(配列番号7);DEEEIRTTNPVATEQYGSVSeTNpLvQNGdDR(配列番号8);DEEEIRTTNPVATEQYGDVSENLMHFQN(配列番号9)からなる群より選択される配列を有する、AAV2カプシドポリペプチド。
32.AAV2カプシドポリペプチドであって、肝臓へのウイルスの組織向性を増加させる配列番号1のアミノ酸561〜588の領域における突然変異を含み、配列番号1のアミノ酸561〜588の前記突然変異領域が、DEEEIRTTNPVATEQYGVVSDNLQRGNR(配列番号10);DECEIRTTNPVATEQYGSVGENLQRGNR(配列番号11);DEEEIRTTNPVATEQYGVVSENLQRGNR(配列番号12);DESEITTTNPVATEQYGWVSTNQQRGNR(配列番号13);HELEIATTNPVATEQYGSASTNIQRGNR(配列番号14);DEEEIATTNPVATEQYGGVSTNLQRGNR(配列番号15)からなる群より選択される配列を有する、AAV2カプシドポリペプチド。
33.AAV2カプシドポリペプチドであって、肺へのウイルスの組織向性を増加させる配列番号1のアミノ酸561〜588の領域における突然変異を含み、配列番号1のアミノ酸561〜588の前記突然変異領域が、DEEEIVTTNPVATEQYGNVSTNLQRGNR(配列番号16);DEDEISTTNPVATEQYGSCSTNLQRGNR(配列番号17);QEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGDR(配列番号18);NEEEIRTTNPCATEVYGSVSTNLQRGNR(配列番号19);DEQEIVTTNPVATEVYGTVSTNLQRGNR(配列番号20)からなる群より選択される配列を有する、AAV2カプシドポリペプチド。
34.配列番号1のポリペプチドに対応するカプシドポリペプチドを含むウイルスの向性を変化させる方法であって、突然変異を、配列番号1のアミノ酸440〜460、配列番号1のアミノ酸475〜505、配列番号1のアミノ酸518〜532および配列番号1のアミノ酸560〜590からなる群より選択される少なくとも2つの領域に導入することを含む、方法。
35.ウイルスカプシドポリペプチドであって、前記ウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスのパッケージング効率を変化させる配列番号1(WT AAV2)と比べた突然変異を有し、前記突然変異が、表16における突然変異から選択される、ウイルスカプシドポリペプチド。
1.Adachi,Kei,Enoki,Tatsuji,Kawano,Yasuhiro, Veraz,Michael,and Nakai Hiroyuki,Drawing a high−resolution functional map of adeno−associated virus capsid by massively parallel sequencing.Nature Communications 5,3075(2014)
2.Grimm,D.and Zolotukhin,S.E Pluribus Unum:50 Years of Research,Millions of Viruses,and One Goal−Tailored Acceleration of AAV Evolution.Molecular Therapy 23,1819−1831(2015).
Claims (35)
- ウイルスカプシドポリペプチドであって、前記ウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスの組織向性を変化させる配列番号1(WT AAV2)と比べた突然変異を有し、前記突然変異が、表1〜9のいずれか1つにおける突然変異から選択される、ウイルスカプシドポリペプチド。
- 前記組織が、心臓、腎臓、肝臓、肺、脾臓または血液である、請求項1に記載のウイルスカプシドポリペプチド。
- 前記組織への前記向性が増加される、請求項1に記載のウイルスカプシドポリペプチド。
- 前記組織への前記向性が減少される、請求項1に記載のウイルスカプシドポリペプチド。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチドをコードする、核酸。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチドを含む、ウイルス粒子。
- ウイルスカプシドポリペプチドであって、配列番号1のポリペプチドの突然変異に対応する突然変異を有し、前記突然変異が、配列番号1と比べた表1〜9における突然変異からなる群より選択される、ウイルスカプシドポリペプチド。
- ウイルスカプシドポリペプチドであって、配列番号2のアミノ酸配列に対応する領域を含み、配列番号2のアミノ酸配列に対応する前記領域が、前記ウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスの組織向性を変化させる配列番号2と比べた突然変異を含み、前記突然変異が、表10〜15のいずれか1つにおける突然変異から選択される、ウイルスカプシドポリペプチド。
- 前記組織が、心臓、腎臓、肝臓、肺、脾臓または血液である、請求項1に記載のウイルスカプシドポリペプチド。
- 前記組織への前記向性が増加される、請求項8に記載のウイルスカプシドポリペプチド。
- 前記組織への前記向性が減少される、請求項8に記載のウイルスカプシドポリペプチド。
- 請求項8〜11のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチドをコードする、核酸。
- 請求項8〜11のいずれかに記載のウイルスカプシドポリペプチドを含む、ウイルス粒子。
- 核酸を細胞に送達する方法であって、前記細胞を、請求項1〜4または8〜11に記載のウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 核酸を血液細胞に送達する方法であって、血液細胞を、表1の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 核酸を心臓細胞に送達する方法であって、心臓細胞を、表2の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 核酸を腎臓細胞に送達する方法であって、腎臓細胞を、表3の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 核酸を肝臓細胞に送達する方法であって、肝臓細胞を、表4の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 核酸を肺細胞に送達する方法であって、肺細胞を、表5の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 核酸を脾臓細胞に送達する方法であって、脾臓細胞を、表6の突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 前記送達が、野生型ウイルスカプシドポリペプチドと比較して少なくとも1.1倍を超えて効率的である、請求項14〜20のいずれかに記載の方法。
- 配列番号1のウイルスカプシドポリペプチドに対応するウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスの組織向性を減少させる方法であって、表7〜9のいずれかに記載されている突然変異を導入することを含む、方法。
- 腎臓、心臓または肺の細胞への核酸の送達を増加させる方法であって、腎臓、心臓または肺の細胞を、肝臓、血液または脾臓の細胞への核酸の送達を減少させる突然変異を含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 肝臓、血液または脾臓の細胞への核酸の送達を減少させる前記突然変異が、表7〜9のいずれかから選択される、請求項23に記載の方法。
- 核酸を肺細胞に送達する方法であって、肺細胞を、表5の突然変異と、表7〜9のいずれかから選択される突然変異とを含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 核酸を心臓細胞に送達する方法であって、心臓細胞を、表2の突然変異と、表7〜9のいずれかから選択される突然変異とを含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- 核酸を腎臓細胞に送達する方法であって、腎臓細胞を、表3の突然変異と、表7〜9のいずれかから選択される突然変異とを含むウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルス粒子と接触させることを含む、方法。
- AAV2カプシドポリペプチドであって、前記ウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスの組織向性を変化させる配列番号1の440〜460、配列番号1の475〜505、配列番号1の518〜532および配列番号1の560〜590からなる群より選択されるアミノ酸の領域における突然変異を含む、AAV2カプシドポリペプチド。
- 前記組織が、腎臓、肝臓または肺である、請求項28に記載のAAV2カプシドポリペプチド。
- 前記向性が増加される、請求項28に記載のAAV2カプシドポリペプチド。
- AAV2カプシドポリペプチドであって、腎臓へのウイルスの組織向性を増加させる配列番号1のアミノ酸561〜588の領域における突然変異を含み、配列番号1のアミノ酸561〜588の前記突然変異領域が、DEEEIATTNPVATEQYGDVSENLMHFQN(配列番号3);DEEEIRQTNPVATEGYGEVSTNLMHGNK(配列番号4);DEEEIRTTNPVATEQYGIVnStTNLNEGNR(配列番号5);DEEEIRTTNPVATECYGSVSTDLQSGNL(配列番号6);DENEIRTTNPVATEIYGSVSTeNLQNnGdNR(配列番号7);DEEEIRTTNPVATEQYGSVSeTNpLvQNGdDR(配列番号8);DEEEIRTTNPVATEQYGDVSENLMHFQN(配列番号9)からなる群より選択される配列を有する、AAV2カプシドポリペプチド。
- AAV2カプシドポリペプチドであって、肝臓へのウイルスの組織向性を増加させる配列番号1のアミノ酸561〜588の領域における突然変異を含み、配列番号1のアミノ酸561〜588の前記突然変異領域が、DEEEIRTTNPVATEQYGVVSDNLQRGNR(配列番号10);DECEIRTTNPVATEQYGSVGENLQRGNR(配列番号11);DEEEIRTTNPVATEQYGVVSENLQRGNR(配列番号12);DESEITTTNPVATEQYGWVSTNQQRGNR(配列番号13);HELEIATTNPVATEQYGSASTNIQRGNR(配列番号14);DEEEIATTNPVATEQYGGVSTNLQRGNR(配列番号15)からなる群より選択される配列を有する、AAV2カプシドポリペプチド。
- AAV2カプシドポリペプチドであって、肺へのウイルスの組織向性を増加させる配列番号1のアミノ酸561〜588の領域における突然変異を含み、配列番号1のアミノ酸561〜588の前記突然変異領域が、DEEEIVTTNPVATEQYGNVSTNLQRGNR(配列番号16);DEDEISTTNPVATEQYGSCSTNLQRGNR(配列番号17);QEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGDR(配列番号18);NEEEIRTTNPCATEVYGSVSTNLQRGNR(配列番号19);DEQEIVTTNPVATEVYGTVSTNLQRGNR(配列番号20)からなる群より選択される配列を有する、AAV2カプシドポリペプチド。
- 配列番号1のポリペプチドに対応するカプシドポリペプチドを含むウイルスの向性を変化させる方法であって、突然変異を、配列番号1のアミノ酸440〜460、配列番号1のアミノ酸475〜505、配列番号1のアミノ酸518〜532および配列番号1のアミノ酸560〜590からなる群より選択される少なくとも2つの領域に導入することを含む、方法。
- ウイルスカプシドポリペプチドであって、前記ウイルスカプシドポリペプチドを含むウイルスのパッケージング効率を変化させる配列番号1(WT AAV2)と比べた突然変異を有し、前記突然変異が、表16における突然変異から選択される、ウイルスカプシドポリペプチド。
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