JP2021521836A - インビトロ細胞培養の為の自己持続型の低酸素状態並びにガス勾配及び非ガス化学勾配を生成するデバイス、システム、及び装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により完全な形で本明細書に組み込まれている、2018年5月15日に出願された米国特許仮出願第62/671,661号の利益を主張するものである。
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された認可番号DK109559の下に、政府支援を受けてなされたものである。米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
本開示は、関心対象のインビボ生態系(例えば、インビボ腸系)をより正確に再現するガス化学勾配及び非ガス化学勾配をインビトロ細胞培養において生成する装置及び方法を提供することにより、当該技術分野におけるこれまでの弱点を克服する。
本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明することだけを目的としており、本開示対象を限定するものではない。
腸上皮は、ホストを外部環境から隔てている最大の細胞障壁の1つである。飲食物からの栄養素、電解質、及び水分は腸上皮に吸収される。腸上皮は複数の細胞型で構成され、これには幹細胞、吸収細胞、及び分泌細胞(腸細胞、腸内分泌細胞、杯細胞、パネート細胞、タフト細胞)が含まれる。腸幹細胞は、上皮陥入又は上皮陰窩の底部にあり、一時的増幅前駆細胞を生成し、これは急速に増殖し、陰窩に沿って上方に移動し、様々な分化細胞型に分化する。これらの上皮細胞の増殖及び分化は、他の細胞(例えば、間充織細胞(例えば、Wnt、ノギン、BMP)1,2、線維芽細胞、摂取分子(血液中に含まれる)、並びに細菌代謝産物(短鎖脂肪酸及びインドール等)又は細菌成分(リポ多糖体3,4等))からのシグナリング分子を含む微小環境によって調節される。
幾つかの実施形態では、管腔容器が第2のガス透過性膜によって少なくとも2つの区画に分割されてよく、それらの少なくとも2つの区画の間にガス勾配が生成されてよい。
ガス、非ガス化学物質、管腔培地、基礎培地、細胞(例えば、2代目細胞)、組織(例えば、2代目組織)、有機体、増殖因子、増殖因子受容体、タンパク質(例えば、細胞外マトリックス(ECM)タンパク質)、脂肪酸、ホルモン、試験化合物(例えば、試験薬)、炎症性メディエータ、代謝産物(例えば、微生物代謝産物)、神経伝達物質、ナノ粒子、マイクロ粒子、粘液、 炭水化物、繊維、アミノ酸、ヒドロゲル、又はイオン(例えば、タンパク質、塩化物、重炭酸塩)等があってよく、これらに限定されない。
本開示は更に、低酸素状態を生成する方法、又は細胞支持構造にわたってガス勾配を生成する方法において有用な装置を提供する。従って、幾つかの実施形態では、インビトロ及び/又はエクスビボ細胞培養において低酸素状態を生成すること、及び/又は、細胞支持構造にわたってガス勾配を生成することの為の装置が、底壁と、底壁から上方に延びる少なくとも1つの側壁と、少なくとも1つの側壁によって画定される開口断面を有する上部開口部と、を含む管腔容器と、底壁上の細胞支持構造と、管腔容器の内側と係合するか、且つ/又は管腔容器に当たって係合して、取付位置において上部開口部を閉じるように構成されたカバーと、を含んでよく、カバーが取付位置にあるときにカバーの底面と細胞支持構造との間で管腔リザーバが画定され、本装置は、カバーが取付位置にあるときに管腔リザーバ内に低酸素状態を生成するように構成されている(例えば、図1A〜1Kを参照)。幾つかの実施形態では、細胞支持構造上に1つ以上の細胞及び/又は組織が配置されてよい。
1)生理学的研究(細胞間の高分子、イオン、及び水の輸送、酵素の機能、細菌との相互作用)の為のインビトロモデル。
2)薬品、生物学的製剤、食品化合物、毒素、突然変異原、発がん物質、病原体、ウイルス、微生物叢等のスクリーニング。
3)翻訳動物モデル又はヒトから抽出された幹細胞及び/又は初代細胞を使用することによる病気モデル。
4)薬品、食品化合物等の包括的用量反応特性を含むスクリーニングの為の薬理学モデル、薬物動態学モデル、及び薬力学モデル。
5)代謝を研究する為のインビトロモデル。
6)バリア機能を維持及び修復する上皮組織の創傷治癒のインビトロモデル。
7)微生物とホストの相互作用の研究の為のインビトロモデル。
8)損傷した上皮を修復する移植の為の組織設計。
9)特定の遺伝的背景を有する個々の患者からの細胞に対して実施された研究によるオーダーメード医療。
10)機能アッセイ(水及び電解質(ナトリウム、塩化物、重炭酸塩、プロトン、カリウム、カルシウム)、微生物由来代謝産物(短鎖脂肪酸等)の吸収及び輸送、未吸収栄養素の回収等)。
11)(例えば、嚢胞性線維症における)粘液の生成、流れ、移動、及び粘液に対する病気関連の影響。
12)便秘に対する下痢止めの薬剤及び治療(例えば、緩下剤)のアッセイ。
13)シンバイオティクス、プレバイオティクス、及びプロバイオティクスのアッセイ。
14)X線不透過性マーカ及びシンチグラフィマーカ検査、並びに上皮に対するそれらの影響のアッセイ。
15)上皮に対する免疫細胞及びそれらの生成物(抗体及びサイトカイン)の影響。
16)上皮に対する腸神経細胞及びそれらの生成物の影響。
17)上皮に対する筋肉細胞、それらの収縮及び弛緩、並びにそれらの代謝産物の影響。
18)水溶性繊維及び不溶性繊維、並びに上皮に対するそれらの影響のアッセイ。
19)任意のタイプのけがに対する反応としての上皮の修復の理解。
20)偽膜形成(例えば、クロストリジウムディフィシル)につながる細菌の調査。
21)生物兵器化合物のスクリーニング。
22)NSAID療法、化学療法、放射線療法等の薬品及び療法の副作用を理解する研究。
23)上皮の完全性、機能、及び病気(例えば、炎症性大腸炎、腸疾患、がん等)に対する自然免疫系及び適応免疫系の役割の研究。
24)オフターゲット効果を向上させる放射線療法及び化学療法並びに薬剤のアッセイ。
25)液状がん(例えば、白血病や骨髄腫)及び/又は固体がん(例えば、黒色腫、がん腫、肉腫、リンパ腫、胚細胞腫瘍、及び/又は混合がん)を包含する低酸素状態又は時間及び/又は空間における酸素勾配を模倣する腫瘍モデル。
26)抗菌剤、抗ウイルス薬、及び/又は抗真菌薬のアッセイ。
27)片利共生細菌及び病原性細菌に対するバクテリオファージの効果、並びにそれらとホスト細胞との相互作用を理解する研究。
28)グラム陰性菌、グラム陽性菌を包含するグラム陽性細菌感染及び/又はグラム陰性細菌感染のインビトロモデル系。そのような細菌として、アシネトバクターバウマニー、イスラエル放線菌、炭疽菌、バクテロイデスフラジリス、バルトネラヘンセラ菌、百日咳菌、ボレリアブルグドルフェリ、ボレリアガリニ、ボレリアアフゼリ、ボレリアレカレンチス、ウシ流産菌、イヌ流産菌、マルタ熱菌、ブタ流産菌、類鼻疽菌、カンピロバクタージェジュニ、クラミジアニューモニエ、クラミジアトラコマチス、オウム病クラミジア、ボツリヌス菌、クロストリジウムディフィシル、クロストリジウムパーフリンジェンス、破傷風菌、コリネバクテリウムアミコラトゥム、ジフテリア菌、コクシエラバーネッティ、エーリキアカニス、エーリキアシャフェンシス、大便連鎖球菌、エンテロコッカスフェシウム、大腸菌、腸管毒素原性大腸菌、病原性大腸菌、侵入性大腸菌、腸管出血性大腸菌、野兎病菌、インフルエンザ菌、ヘリコバクターピロリ、肺炎桿菌、レジオネラニューモフィラ、レプトスピラ種、リステリア菌、ハンセン菌、ヒト型結核菌、肺炎マイコプラズマ、淋菌、髄膜炎菌、パラクラミジア、緑膿菌、ノカルジアアステロイデス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、サルモネラ菌、シゲラ菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、腐性ブドウ球菌、B群溶血性連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ビリダンス型連鎖球菌、梅毒トレポネーマ、コレラ菌、ビブリオバルニフィカス、及び/又はエルシニア菌があってよく、これらに限定されない。
29)二本鎖DNAウイルス、一本鎖DNAウイルス、二本鎖RNAウイルス、プラス鎖RNAウイルス、マイナス鎖RNAウイルス、円形一本鎖RNAウイルス、RNA逆転写ウイルス、DNA 逆転写ウイルスを含むウイルスによる感染を理解する為のインビトロ培養システム。そのようなウイルスとして、シンプレックスウイルス、バリセロウイルス、サイトメガロウイルス、ロゼオロウイルス、リンホクリプトウイルス、ラディノウイルス、マストアデノウイルス、アルファパピローマウイルス、ベータパピローマウイルス、ガンマパピローマウイルス、ミューパピローマウイルス、ニューパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、モラスキポックスウイルス、オルトポックスウイルス、パラポックスウイルス、アルファトルクウイルス、ベータトルクウイルス、ガンマトルクウイルス、ゲミサーキュラーウイルス、エリスロウイルス、ディペンドウイルス、ボカウイルス、コルティウイルス、ロタウイルス、セドルナウイルス、ヘペウイルス、アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、トロウイルス、マムアストロウイルス、ノロウイルス、サポウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、ペギウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、エンテロウイルス、ヘパトウイルス、コブウイルス、パレコウイルス、ロサウイルス、サリウイルス、アルファウイルス、ルビウイルス、デルタウイルス、リッサウイルス、ベシクロウイルス、フィロウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、パラミクソウイルス、ヘニパウイルス、モービリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、メタニューモウイルス、ニューモウイルス、アレナウイルス、ペリブニヤウイルス、オルトブニヤウイルス、ハンタウイルス、ナイロウイルス、フェヌイウイルス、フレボウイルス、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、C型インフルエンザウイルス、トゴトウイルス、ガンマレトロウイルス、デルタレトロウイルス、レンチウイルス、スプーマウイルス、及び/又はオルトヘパドナウイルス等があり、これらに限定されない。
30)低酸素状態を必要とするワクチンを生成する為のインビトロ培養システム。
31)原虫感染症(例えば、赤痢アメーバ、クリプトスポリジウムパルバム、クリプトスポリジウムホミニス、サイクロスポーラカエタネンシス、及び/又はランブル鞭毛虫)の為のインビトロ培養システム。
32)単細胞及び/又は多細胞真菌感染症の為のインビトロ培養システムである。そのような菌類は、コウジカビ属、ブラストミセス属、カンジダ属、コクシジオイデス属、クリプトコッカスネオフォルマンス属、クリプトコッカスガッティ、ヒストプラスマ属、クモノスカビ属、ケカビ属、リクテイミア属、ニューモシスティスジロヴェチ、及び/又はスポロトリクス属の菌類である。
33)抗バイオフィルム薬剤によるバイオフィルムの形成、成長、拡散、及び/又は崩壊のモデル。及び/又は、
34)(空間又は時間における)酸素勾配又は低酸素状態を必要とするモデル系、又はそれらの系の組み合わせ。そのようなものとして、毛包ニッチ、脳卒中後の脳低酸素症、シアン化物中毒、ディッシュシステムの傷痕、線維症及び創傷の治癒、網膜症、角膜の酸素不足及び血管新生、歯周炎、上下気道モデル、細気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺炎(細菌感染、ウイルス感染、マイコプラズマ感染)、間質性肺炎、肺水腫、低酸素性肺血管収縮反応モデル、肝臓組織モデル、肝再生、肝線維症、ウイルス性肝炎、脂肪肝疾患、腎症、腎炎、骨の成長と再生、軟骨再生、骨髄、骨折治癒機転モデル、血栓症、造血幹細胞ニッチ、鎌状赤血球病を含む貧血、運動中の筋肉のモデル、生殖器官モデル、子宮内膜症、子宮内低酸素症を含む胎盤発育モデル、胚発生モデル、虚血(心虚血、腸管虚血、脳虚血、肢虚血、皮膚虚血)及び虚血再灌流障害モデル、麻酔、及び/又は肥満モデルがある。
ここからは、以下の実施例を参照しながら本開示を説明する。当然のことながら、これらの実施例は、請求項の範囲を本開示に限定することを意図しておらず、どちらかと言えば、特定の実施形態の例示となることを意図している。例示した方法に対して当業者であれば思いつくであろう任意の変形形態が本開示の範囲に収まるものとする。
ねじ式チャンバ及びプラグの製作。細胞チャンバカセット及びプラグの製作を、コンピュータ数値制御(CNC)フライス盤を使用してポリカーボネートスラブをフライス削りして行った。細胞チャンバは、細胞増殖面積が市販の12ウェルTRANSWELL(登録商標)(コーニング(Corning, Inc.)、米国ニューヨーク州コーニング)培養インサートと同じになるように設計した。管腔側を効率的に封止する為に、細胞チャンバ及びプラグにねじ山を付けた(M12×1.75)。細胞チャンバ及びプラグにはプラズマ処理を5分間施した。次に、3M両面医療テープ(#1504XL、3M、米国ミネソタ州メープルウッド)を使用して、細胞チャンバカセットの底部に多孔質膜(BGCM00010、ミリポア(Millipore)、米国マサチューセッツ州バーリントン)を貼り付けた。
多孔質支持構造を含むカセットにおいて低酸素状態を確立する
この実施例では、多孔質支持構造を含むカセット(例えば、TRANSWELL(登録商標) インサート、コーニング(Corning, Inc.)、米国ニューヨーク州コーニング)においてPDMSプラグを使用して低酸素状態を確立する方法を説明する。図2Aは、本明細書に開示のデバイスにおける酸素飽和度の計算結果を示す。このモデリングを裏付けるために、ポリジメチルシロキサン(PDMS)を、市販の12ウェルTRANSWELL(登録商標)インサート(Falcon)の上部と内径が同じである円筒形ポリカーボネート(PC)モールドに成形して円筒形プラグを製作した。このモールドの中にPDMS(Sylgard 184シリコーンエラストマ)混合物を加え、95℃で20分間(図2Bのプラグ1)又は70℃で2時間(図2Bのプラグ2)硬化させた。硬化したPDMSプラグをモールドから分離し、使用前に70%のエタノールで消毒した。結果として得られたPDMSプラグは長さが15〜20mmであり、TRANSWELL(登録商標)インサートの中にぴったり嵌まった。
自己持続型低酸素環境を生成する
この実施例では、内側にねじ山があるインサートと、これに対応して外側にねじ山があるプラグとを使用して自己持続型低酸素状態を生成する方法を説明する。ポリカーボネートスラブをフライス削りして、ねじ山付きインサートボディ及びねじ山付きプラグを製作した。管腔区画内の酸素飽和度を測定する為のニードル型酸素プローブを挿入する穴(1〜2mm径)を開けた(図3B〜3Dを参照)。この穴の、ニードルプローブの周囲を、PDMS、エポキシ、又は他の接着剤/シーラントで封止した。インサートの内径及び高さは、市販の12ウェルプレート用TRANSWELL(登録商標)インサート(コーニング(Corning, Inc.))の内径及び高さと同じになるように設計した。コラーゲン及び細胞単層を支持する為に、多孔質PET膜(細孔径0.4μm、コーニング、コラーゲンの薄いコーティングを使用した場合に使用)又はPTFE膜(細孔径0.4μm、コラーゲン足場を使用した場合に使用)を管腔チャンバボディの底部に取り付けた。
閉じられた細胞リザーバ内に低酸素状態を生成する
この実施例では、閉じられた細胞リザーバ内に低酸素状態を生成する方法を説明する。ポリカーボネートスラブをフライス削りして、内側にねじ山がある細胞培養ウェルと、外側にねじ山があるプラグとを製作した。プラグの中央に、ニードル型酸素プローブを挿入する為の穴(1〜2mm径)を開けた。酸素不透過性である円形ガラスカバースリップ(18mm径)をねじ山付き細胞培養ウェルの底部に医療テープ(3M)で取り付けて、細胞リザーバを用意した。腸細胞増殖を促進する為に、細胞リザーバのベースを形成するカバースリップの上にコラーゲンゲル(ラット尾コラーゲンI)を重ね合わせた。増殖の為の必須増殖因子を含む増殖培地において、ヒト初代結腸細胞をコラーゲンゲル上で集密的になるまで培養した。細胞が完全な単層を形成したところで、培地を、増殖促進化合物がない分化培地に切り替えた。
垂直酸素勾配を確立する
この実施例では、外側にねじがあるペトリ皿とこれに対応して内側にねじがある蓋とを含む、本明細書に開示のデバイス/システムにおいて垂直酸素勾配を確立する方法を説明する。ペトリ皿の底部は、細胞への酸素の拡散を促進する為に、シリコーンポリマー等の酸素透過性材料、例えば、PDMS、ポリウレタン、パラフルフォコン、又はセラミックの膜で作られている。細胞粘着を促進する為に、細胞外マトリックスタンパク質(フィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン、Matrigel等)や合成ポリマー(ポリエルリジン等)をコーティングしてよい。又は、細胞と細胞外マトリックスとを混合して3D細胞培養又はオルガノイドを調製し、皿に置いてよい。ねじ山付き蓋を取り付けることにより、上部からの酸素流入が効率的に遮断され、一方、細胞は酸素透過性材料を通して底部から酸素を取得する。酸素勾配は、皿にある培地及び空気の体積、並びに皿の底部の酸素透過性を変化させることによって調節可能である。
酸素勾配を確立するインビトロシステムの設計
この作業の目標は、生物医学研究者等が容易にアクセスできて、厚いコラーゲン足場上で増殖する初代腸細胞単層を支持することが可能な、シンプルな酸素勾配カセットを設計することであった。厚いコラーゲン足場は、シンプルな多孔質膜より好ましい場合があったが、それは、コラーゲン足場が、適切な形状であれば、完全に分極したインビトロ陰窩の形成をサポートする為である。更に、形成された酸素勾配は、管腔カセット区画内での偏性嫌気性菌の培養を可能にしながら、基礎リザーバの酸素化を維持するであろう。設計したカセットは、寸法が市販のTRANSWELL(登録商標)とほぼ同じであり、管腔プラグと、細胞をそれらの足場で支持し、管腔リザーバを形成するカセットインサートと、基礎リザーバとで構成した。このフォーマットを利用した理由として、生物医学研究者等がなじんでいること、使いやすいこと、試料採取や試薬添加の為に基礎リザーバ及び管腔リザーバにアクセスしやすいことが挙げられる。管腔リザーバに挿入するガス不透過性プラグは、細胞単層の上方からの酸素流入を遮断するように設計した。ねじ山付きプラグをポリカーボネートで製作した理由は、低酸素透過性とフライス削りによる製造のしやすさである。プラグにポートを設けることで、封止中のガス放出、管腔内容物の採取、試薬や細菌の添加、並びに酸素飽和度の測定が可能になった。細胞培養中は、ポートをゴムキャップで封止した。ポリカーボネートのカセットインサートのベースを薄い多孔質膜で形成した。上皮細胞単層を支持する為に、多孔質膜上にコラーゲンベースのヒドロゲル足場(約1mm厚)を形成した。12ウェルマイクロタイタプレートのウェルが基礎リザーバを形成した。本システムは、管腔リザーバへの酸素流入を最小限に抑えることによって、且つ、細胞の呼吸作用を利用して、管腔リザーバを出入りする酸素分子を除去することによって、嫌気性管腔区画を形成するように設計した。このリザーバの流体を大気と接触したままにすることによって、単層の下の基礎区画に酸素を供給した。そして、相反する2つのプロセス、即ち、細胞の酸素消費と酸素の管腔リザーバ通過とを予測して、時間に対する自己持続型酸素勾配を誘導した。
インビトロ腸上皮モデルシステムの為の酸素勾配を確立する
本デバイスにおいて細胞による酸素消費と酸素流入の最小化とによって管腔低酸素状態を達成及び維持できるかどうかを実験的に検証する為に追加実験を実施し、多孔質膜全体にわたって細胞を集密的単層になるまで増殖させた。10日目に、培地を新鮮な培地に交換し、ねじ山付きプラグをねじ山付きインサート内に取り付けて、管腔培地及び基礎培地の酸素レベルを測定した。図8Aは、ニードル型酸素プローブを使用した3つの別々の測定からの酸素の経時特性を示しており、これによれば、管腔酸素レベルは3時間以内に2%を下回るまで低下し、24時間の間は1%を下回るレベルで維持されており、一方、基礎培地内の酸素レベルは10%前後で維持された。これらのデータから明らかであるように、インビボで示された結腸上皮の酸素勾配を厳密に模倣するか、少なくともほぼ模倣するように、管腔側を低酸素状態にし、基礎側を酸素化する形で、上皮細胞層全体にわたって酸素勾配を確立することが可能である。管腔側が脱酸素化された培地で満たされていれば酸素勾配を確立することが可能であり(図8A)、これは、植菌を嫌気的に行う必要がある場合に偏性嫌気性菌との共培養を行うことに関してはより実用的でありうる。初期植菌を除き、酸素勾配を維持することには、他のいかなる脱酸素化処理も不要である。
様々な酸素条件下での細胞挙動
次に、デバイス内に形成した酸素勾配の下での様々な細胞挙動を調べ、これを正常酸素圧状態及び完全低酸素状態でのものと比較した。ヒト結腸上皮細胞を、管腔側及び基礎側の両方で増殖促進因子を有する増殖培地(EM)で6日間増殖させ、更に4日間、増殖細胞集団の維持の為に基礎側にのみ増殖促進因子を有する状態で(DM/SM)、又は完全に分化した細胞のモデル化の為に管腔側及び基礎側の両方に増殖促進因子がない状態で(DM/DM)培養した。この時点までに、全ての細胞を好気的に培養した。10日目に、細胞を従来の好気性条件、嫌気性条件、及び管腔低酸素状態を伴う酸素勾配に2日間曝した。
嫌気性細菌の共培養
本開示のデバイス及びシステムにおいて確立された管腔低酸素状態が嫌気性細菌の増殖をサポートしうるかどうかを検証する為に、偏性嫌気性菌を、酸素勾配下でヒト結腸上皮細胞と共培養し、好気性及び嫌気性の共培養試料と比較した。C.ディフィシルは、芽胞を形成する、グラム陽性の偏性嫌気性菌である。抗生物質治療の長期化によって腸内微生物叢のホメオスタシスが阻害されると、C.ディフィシル感染が発生して、典型的には結腸において下痢や偽膜性大腸炎を引き起こす64。C.ディフィシル感染による入院発生率及び死亡率が世界規模で高まっており65,66、包括的な理解と低コストで信頼できる検査プラットフォームとが必要とされている。
インビトロ陰窩全体への酸素勾配の印加
最後に、インビボでヒト結腸陰窩をより厳密に再現する為に、3次元陰窩状上皮モデルに酸素勾配を印加した。インビボのヒト結腸陰窩と同じ3次元構造を有するインビトロ結腸陰窩配列の製作方法については既に報告がある68。陰窩軸に沿った化学勾配によって、陰窩は、底部の増殖領域と表面の分化細胞とに分極される。陰窩の分極に対する酸素勾配の影響を評価する為に、増殖因子勾配を有する3次元インビトロ陰窩に酸素勾配を印加し、完全酸素化条件下の増殖因子勾配下で増殖した陰窩と比較した。
以上のデータ及び実験結果は、インビボの上皮全体にわたる酸素勾配をインビトロ環境で再現することにおける本開示のデバイス、システム、及び装置の有効性を示している。本開示のシステム、デバイス、及び装置では、酸素勾配は、正常酸素圧バイトを使用した場合には数時間で確立され、管腔側で脱酸素化培地を使用した場合には、連続的な脱酸素がなくてもただちに確立される。同時に、大気に曝されている基礎培地を通して酸素が供給される。これらの研究では、腸上皮細胞がかなりの量の酸素を消費することが確認された。そこで、幾つかの実施形態では、細胞の酸素消費を活用して酸素勾配を生成及び/又は維持した。シミュレーションデータ及び実験データは明らかに、外部嫌気性パージ又は事前平衡化を行わなくても酸素勾配を確立して維持することが可能であることを示している。ヒポキシプローブ染色は、酸素勾配下の本開示のデバイス、装置、及びシステムにおいて、基礎側からの酸素供給によって細胞が酸素化されたことを示した。このアプローチは、腸上皮細胞が酸素を消費する限り、連続的なかん流がなくても、従来の正常酸素圧環境における酸素勾配の確立及び維持を可能にする。このように嫌気性環境及びかん流の要件が最小限又は皆無であることが、本明細書に開示のシステム及び装置を広範な用途に対して魅力的で使いやすいものにしている。
本明細書に列挙した全ての参照文献(全ての特許、特許出願、及びその公開、科学誌の記事、データベースエントリを含み、これらに限定されない)は、参照によって、本明細書で用いられている方法論、技術、及び/又は組成を捕捉、説明、背景説明、又は教示する程度に完全な形で本明細書に組み込まれている。
1 C・クロスニア(Crosnier, C.)、D・スタマタキ(Stamataki, D.)、J・ルイス(Lewis, J.)著 「腸内の細胞再生を組織する:幹細胞、信号、及び連結制御(Organizing cell renewal in the intestine: stem cells, signals and combinatorial control)」、ネイチャー レビューズ ジェネティクス(Nature Reviews Genetics)7号、p.349−359(2006年)。
2 J・シュイジャー(Schuijers, J.)、H・クレバー(Clevers, H.)著「成人哺乳動物の幹細胞:Wnt、Lgr5、及びR‐スポンディンの役割(Adult mammalian stem cells: the role of Wnt, Lgr5 and R‐spondins)」、EMBOジャーナル(The EMBO journal)、31号、p.2685−2696(2012年)。
3 J・M・ブルーイン等(Blouin, J. M. et al.)著「ブチラートがピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体を標的化することによりヒト結腸がん細胞の代謝スイッチを誘導する(Butyrate elicits a metabolic switch in human colon cancer cells by targeting the pyruvate dehydrogenase complex)」、国際がんジャーナル(International journal of cancer)、128号、p.2591−2601(2011年).
4 A・J・レオネル(Leonel, A. J.)、J・I・アルヴァレーズ−レイテ(Alvarez−Leite, J. I.)著「 ブチラート:腸機能への関与(Butyrate: implications for intestinal function)」、カレント オピニオン イン クリニカル ニュートリション アンド メタボリック ケア(Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care)、15号、p.474−479(2012年)。
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8 G・E・カイコ(Kaiko, G. E.)、T・S・スタッペンベック(Stappenbeck, T. S.)著「胃腸環境を形成するホストと微生物の相互作用(Host−microbe interactions shaping the gastrointestinal environment)」、トレンド イン イミュナロジ(Trends in immunology)、35号、p.538−548(2014年)。).
9 J・G・レブラン等(LeBlanc, J. G. et al.)著「ホストに対するビタミン供給者としての細菌:腸内微生物叢の展望(Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective)」、カレント オピニオン イン バイオテクノロジ(Current opinion in biotechnology)、24号、p.160−168(2013年)。
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11 Y・−G・キム等(Kim, Y.−G. et al.)著「新生児のクロストリジウム種の取り込みが細菌性病原体によるコロニー形成から体を守る(Neonatal acquisition of Clostridia species protects against colonization by bacterial pathogens)」、サイエンス(Science)、356号、p.315−319、doi:10.1126/science.aag2029(2017年)。
12 T・R・サンプソン等(Sampson, T. R. et al.)著「パーキンソン病の一モデルにおいて腸内微生物叢が運動障害及び神経炎症を調整する(Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease)」、細胞(Cell)、167号、p.1469−1480、e1412(2016年)。
13 R・S・ゴルトシュミット(Goldszmid, R. S.)、G・トリンチエリ(Trinchieri, G.)著「免疫の値段(The price of immunity)」、ネイチャー・イミュノロジー(Nature immunology)、13号、p.932−938(2012年)。
14 R・ナグパル(Nagpal, R.)、H・ヤダフ(Yadav, H.)、F・マロッタ(Marotta, F.)著「腸内微生物叢:予防薬及び治療薬の次世代フロンティア?(Gut microbiota: the next−gen frontier in preventive and therapeutic medicine?)」、フロンティアーズ イン メディスン(Frontiers in medicine)、1号(2014年)。
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16 T・サトウ等(Sato, T. et al.)著「単一のLgr5幹細胞は間葉ニッチがなくてもインビトロで陰窩・絨毛構造を構築する(Single Lgr5 stem cells build crypt−villus structures in vitro without a mesenchymal niche)」、ネイチャー(Nature)、459号、p.262(2009年)。
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21 P・シャー等(Shah, P. et al.)著「マイクロ流体工学に基づく、胃腸のヒトと微生物の境界面のインビトロモデル(A microfluidics−based in vitro model of the gastrointestinal human−microbe interface)」、ネイチャー・コミュニケーションズ(Nature communications)、7号(2016年)。
22 B・O・アノニー等(Anonye, B. O. et al.)著「革新的なヒト消化管細胞モデルにおけるホストと嫌気菌との相互作用のプロービング(Probing host−anaerobe interactions in innovative human gut cellular models)」、バイオアーカイブ(bioRxiv)、doi:10.1101/269035(2018年)。
23 Y・チェン等(Chen, Y. et al)著「生物工学によって作られたロバストな3D機能性ヒト腸上皮(Robust bioengineered 3D functional human intestinal epithelium)」、サイエンティフィック・リポーツ(Scientific reports)、5号、p.13708 (2015年)。
24 W・シュウ等(Zhou, W. et al)著「ヒト腸組織用多機能バイオリアクタシステム(Multifunctional bioreactor system for human intestine tissues)」、ACSバイオマテリアルズ サイエンス アンド エンジニアリング(ACS biomaterials science & engineering)、4号、p.231−239(2017年)。
25 D・ウルヴィシェヴァ等(Ulluwishewa, D. et al.)著「腸上皮バリアの頂端嫌気性モデルにおける生体フィーカリバクテリウムプラウスニッツイ(Live Faecalibacterium prausnitzii in an apical anaerobic model of the intestinal epithelial barrier)」、セルラー マイクロバイオロジー(Cellular microbiology)、17号、p.226−240(2015年)。
26 M・マルツォラティ等(Marzorati, M. et al.)著「HMI(TM)モジュール:ヒト消化管内でのホストと微生物叢との相互作用をインビトロで研究する為の新しいツール(The HMI(TM) module: a new tool to study the Host−Microbiota Interaction in the human gastrointestinal tract in vitro)」、BMCマイクロバイオロジー(BMC microbiology)、14号、p.133(2014年)。
27 M・B・ビルネ(Byrne, M. B.)、M・T・レスリー(Leslie, M. T.)、H・R・ガスキンス(Gaskins, H. R.)、P・J・ケニス(Kenis, P. J.)著「制御された酸素条件下で腫瘍微環境を研究する方法(Methods to study the tumor microenvironment under controlled oxygen conditions)」、トレンズ イン バイオテクノロジー(Trends in biotechnology)、32号、p.556−563(2014年)。
28 S・C・オッペガード(Oppegard, S. C.)、K・−H・ナム(Nam, K.−H.)、J・R・カー(Carr, J. R.)、S・C・スカールア(Skaalure, S. C.)、D・T・エディントン(Eddington, D. T.)著「粘着性細胞培養物に対する時間的空間的酸素化を調節する(Modulating temporal and spatial oxygenation over adherent cellular cultures)」、プロス ワン(PloS one)、4号、e6891(2009年)。
29 S・C・オッペガード(Oppegard, S. C.)、A・J・ブレイク(Blake, A. J.)、J・C・ウィリアムズ(Williams, J. C.)、D・T・エディントン(Eddington, D. T.)著「微細加工インサートによるボイデンチャンバ内の酸素条件の精密制御(Precise control over the oxygen conditions within the Boyden chamber using a microfabricated insert)」、ラボ オン ア チップ(Lab on a Chip)、10号、p.2366−2373(2010年)。
30 S・C・オッペガード(Oppegard, S. C.)、D・T・エディントン(Eddington, D. T.)著「酸素勾配を3D構造で確立する微細加工プラットフォーム(A microfabricated platform for establishing oxygen gradients in 3−D constructs)」、バイオメディカル マイクロデバイセス(Biomedical microdevices)、15号、p.407−414(2013年)。
31 H・ウチダ(UCHIDA, H.)、A・サトウ(SATO, A.)、A・ミヤヤマ(MIYAYAMA, A.)、K・ツカダ(TSUKADA, K.)著「低酸素状態のマイクロ流体デバイス内での酸素勾配の生成と細胞分析(Generation of an oxygen gradient in a microfluidic device and cellular analysis in hypoxia)」、アドバンスト バイオメディカル エンジニアリング(Advanced Biomedical Engineering)、2号、p.143−149(2013年)。
32 M・L・レキシアス−ホール(Rexius−Hall, M. L.)、G・モーレオン(Mauleon, G.)、A・B・マリク(Malik, A. B.)、J・レーマン(Rehman, J.)、D・T・エディントン(Eddington, D. T.)著「マイクロ流体プラットフォームによる局所的低酸素活性化の為の酸素ランドスケープの生成(Microfluidic platform generates oxygen landscapes for localized hypoxic activation)」、ラボ オン ア チップ(Lab on a Chip)、14号、p.4688−4695(2014年)。
33 M・D・ブレナン(Brennan, M. D.)、M・L・レキシアス−ホール(Rexius−Hall, M. L.)、D・T・エディントン(Eddington, D. T.)著「3D印刷された24ウェルプレート用酸素制御インサート(A 3D−printed oxygen control insert for a 24−well plate)」、プロス ワン(PloS one)、10号、e0137631(2015年)。
34 B・O・アノニー等(Anonye, B. O. et al.)著「革新的なヒト消化管細胞モデルにおけるホストと嫌気菌との相互作用のプロービング(Probing host−anaerobe interactions in innovative human gut cellular models)」、バイオアーカイブ(bioRxiv)、269035(2018年)。
35 D・I・ウォルシュIII等(Walsh III, D. I. et al.)著「マイクロデバイスにおける結腸酸素勾配のエミュレーション(Emulation of Colonic Oxygen Gradients in a Microdevice)」、SLASテクノロジー:トランスレーティング ライフ サイエンス イノベーション(SLAS TECHNOLOGY: Translating Life Sciences Innovation)、2472630317743425(2017年)。
36 M・スコリモフスキ等(Skolimowski, M. et al.)著「細菌性バイオフィルム研究に有用なツールとしてのマイクロ流体溶存酸素勾配ジェネレータバイオチップ(Microfluidic dissolved oxygen gradient generator biochip as a useful tool in bacterial biofilm studies)」、ラボ オン ア チップ(Lab on a Chip)、10号、p.2162−2169(2010年)。
37 A・タカノ(Takano, A.)、M・タナカ(Tanaka, M.)、N・フタイ(Futai, N.)、エンジニアリング イン メディシン アンド バイオロジー ソサエティ(EMBC)(Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC))、2013年、IEEE第35回年次国際会議(35th Annual International Conference of the IEEE)、p.4474−4477(IEEE)。
38 Y・チェン等(Chen, Y. et al)著「空間的に閉じ込められた化学反応を用いる、細胞培養用マイクロ流体デバイス内での酸素勾配の生成(Generation of oxygen gradients in microfluidic devices for cell culture using spatially confined chemical reactions)」、ラボ オン ア チップ(Lab on a Chip)、11号、p.3626−3633(2011年)。
39 Y・ファン(Huang, Y.)、K・ジッタ(Zitta, K.)、B・バイン(Bein, B.)、M・スタインファス(Steinfath, M.)、M・アルブレヒト(Albrecht, M.)著「低酸素状態を迅速且つ可逆的に引き起こすインサートベースの酵素細胞培養システム:低酸素状態によって神経IMR−32細胞に引き起こされる細胞損傷、タンパク質発現、及びリン酸化の研究(An insert−based enzymatic cell culture system to rapidly and reversibly induce hypoxia: investigations of hypoxia−induced cell damage, protein expression and phosphorylation in neuronal IMR−32 cells)」、ディスイーズ モデルズ アンド メカニズムス(Disease models & mechanisms)、6号、p.1507−1514(2013年)。
40 Z・イワノビッチ(Ivanovic, Z.)著「低酸素状態又はインシツ正常酸素圧状態:幹細胞パラダイム(Hypoxia or in situ normoxia: The stem cell paradigm)」、細胞生理学ジャーナル(Journal of cellular physiology)、219号、271−275(2009)。
41 J・A・ベルタウト(Bertout, J. A.)、S・A・パテル(Patel, S. A.)、M・C・シモン(Simon, M. C.)著「ヒトがんに対するO2可用性の影響(The impact of O2 availability on human cancer)」、ネイチャー レビューズ(Nature reviews)、がん8号、p.967(2008年)。
42 S・P・コルガン(Colgan, S. P.)、C・T・テイラー(Taylor, C. T.)著「低酸素状態:腸炎症時の警報信号(Hypoxia: an alarm signal during intestinal inflammation)」、ネイチャー レビュース ガストロエンテロロジー アンド ヘパトロジー(Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology)、7号、p.281−287(2010年)。
43 M・C・シモン(Simon, M. C.)、B・キース(Keith, B.)著「胚発生及び幹細胞機能における酸素可用性の役割(The role of oxygen availability in embryonic development and stem cell function)」、ネイチャー レビューズ モレキュラー セル バイオロジー(Nature reviews. Molecular cell biology)、9号、p.285(2008年)。
44 D・A・マルコフ(Markov, D. A.)、E・M・リリー(Lillie, E. M.)、S・P・ガーベット(Garbett, S. P.)、L・J・マコーリー(McCawley, L. J.)著「プラズマ表面処理及び保管条件に起因する、PDMSを通るガスの拡散のばらつき(Variation in diffusion of gases through PDMS due to plasma surface treatment and storage conditions)」、バイオメディカル マイクロデバイセス(Biomedical microdevices)、16号、p.91−96(2014年)。
45 A・ランベルティ(Lamberti, A.)、S・L・マラッソ(Marasso, S. L.)、M・コキュッツァ(Cocuzza, M.)著「マイクロ流体用途に応じてガス透過性を調節できるPDMS膜(PDMS membranes with tunable gas permeability for microfluidic applications)」、RSCアドバンス(Rsc Advances)、4号、p.61415−61419(2014年)。
46 M・Y・コー(Koh, M. Y.)、G・ポウィス(Powis, G.)著「バトンを渡す:HIFスイッチ(Passing the baton: the HIF switch)」、トレンド イン バイオケミカル サイエンス(Trends in biochemical sciences)、37号、p.364−372(2012年)。
47 Y・ワン等(Wang, Y. et al.)著「ヒト小腸上皮の分極陰窩・絨毛構造を生成する微細設計コラーゲン足場(A microengineered collagen scaffold for generating a polarized crypt−villus architecture of human small intestinal epithelium)」、バイオマテリアルズ(Biomaterials)、128号、p.44−55(2017年)。
48 M・W・グロス(Gross, M. W.)、U・カーバッハ(Karbach, U.)、K・グローベ(Groebe, K.)、A・J・フランコ(Franko, A. J.)、W・ミューラー−クライゼル(Mueller‐Klieser, W.)著「多細胞スフェロイドの酸素圧及び標識密度の同時測定によるミソニダゾール標識化の較正(Calibration of misonidazole labeling by simultaneous measurement of oxygen tension and labeling density in multicellular spheroids)」、国際がんジャーナル(International journal of cancer)、61号、p.567−573(1995年)。
49 P・ブッフバルド(Buchwald, P.)著「無血管膵臓小島のFEMベース酸素消費モデル及び細胞生存度モデル(FEM−based oxygen consumption and cell viability models for avascular pancreatic islets)」、セオレティカル バイオロジー アンド メディカル モデリング(Theoretical Biology and Medical Modelling)、6号、p.5(2009年)。
50 B・A・ワグナー(Wagner, B.A.)、S・ベンカタラマン(Venkataraman, S.)、G・R・ベットナー(Buettner, G.R.)著「細胞の酸素利用率(The rate of oxygen utilization by cells)」、フリー ラディカル バイオロジー アンド メディシン(Free radical biology & medicine)、51号、p.700−712(2011年)。
51 L・M・ヤンセンデュイジギューイセン等(JanssenDuijghuijsen, L.M. et al.)著「ミトコンドリアATP枯渇がCACO−2単層完全性を阻害し、クラウディン−7を内在化する(Mitochondrial ATP Depletion Disrupts Caco−2 Monolayer Integrity and Internalizes Claudin 7)」、フロンティア イン フィシオロジー(Frontiers in Physiology)、8号(2017年)。
52 P・ブッフバルド(Buchwald, P.)著「無血管膵臓小島のFEMベース酸素消費モデル及び細胞生存度モデル(FEM−based oxygen consumption and cell viability models for avascular pancreatic islets)」、セオレティカル バイオロジー アンド メディカル モデリング(Theoretical Biology and Medical Modelling)、6号、p.5(2009年)。
53 S・V・リンチ(Lynch, S.V.)、O・ペデルセン(Pedersen, O.)著「健康及び疾患におけるヒト腸微生物叢(The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease)」、ニューイングランド ジャーナル オブ メディシン(N Engl J Med)、375号、p.2369−2379(2016年)。
54 F・ゾンマー(Sommer, F.)、J・M・アンダーソン(Anderson, J.M.)、R・バーティ(Bharti, R.)、J・ラエス(Raes, J.)、P・ローゼンスティール(Rosenstiel, P.)著「腸微生物叢の弾力性が健康及び疾患に影響する(The resilience of the intestinal microbiota influences health and disease)」、ネイチャー レビューズ マイクロバイオロジー(Nat Rev Microbiol)、15号、p.630−638(2017年)。
55 J・B・ウォード(Ward, J. B.)、S・J・キーリー(Keely, S. J.)、S・J・キーリー(Keely, S. J.)著「腸上皮輸送の調整における酸素(Oxygen in the regulation of intestinal epithelial transport)」、生理学ジャーナル(The Journal of physiology)、592号、p.2473−2489(2014年)。
56 Y・ワン等(Wang, Y. et al.)著「腸幹細胞ニッチを再現するバイオ工学システム及び設計者マトリックス(Bioengineered Systems and Designer Matrices That Recapitulate the Intestinal Stem Cell Niche)」、セル モル ガストロエンテロール ヘパトール(Cell Mol Gastroenterol Hepatol)、5号、p.440−453 e441(2018年)。
57 J・クランク(Crank, J.)、E・P・J・クランク(Crank, E.P.J.)著「拡散の数学(The Mathematics of Diffusion)」(クラレンドンプレス(Clarendon Press)、1979年)。
58 M・W・グロス(Gross, M. W.)、U・カーバッハ(Karbach, U.)、K・グローベ(Groebe, K.)、A・J・フランコ(Franko, A. J.)、W・ミューラー−クライゼル(Mueller‐Klieser, W.)著「多細胞スフェロイドの酸素圧及び標識密度の同時測定によるミソニダゾール標識化の較正(Calibration of misonidazole labeling by simultaneous measurement of oxygen tension and labeling density in multicellular spheroids)」、国際がんジャーナル(International journal of cancer)、61号、p.567−573(1995年)。
59 M・A・ヴァリア等(Varia, M.A. et al.)著「ピモニダゾール: 子宮頸がんにおける腫瘍低酸素及び細胞増殖の補足的研究の為の新規な低酸素マーカ(Pimonidazole: a novel hypoxia marker for complementary study of tumor hypoxia and cell proliferation in cervical carcinoma)」、ガイナコロジック オンコロジー(Gynecologic oncology)、71号、p.270−277(1998年)。
60 S・P・コルガン(Colgan, S.P.)、A・L・ズース(Dzus, A.L.)、C・A・パーコス(Parkos, C.A.)著「上皮を低酸素状態に曝すことによる好中球経上皮移動の調節(Epithelial exposure to hypoxia modulates neutrophil transepithelial migration)」、ジャーナル オブ エクスペリメンタル メディシン(Journal of Experimental Medicine)、184号、p.1003−1015(1996年)。
61 K・シュネーベルガー(Schneeberger, K.)、S・ロス(Roth, S.)、E・E・ニューエンハイス(Nieuwenhuis, E.E.)、S・ミッドデンドープ(Middendorp, S.)著「疾患時の腸上皮細胞の極性欠陥:微絨毛封入体病からの教訓(Intestinal epithelial cell polarity defects in disease: lessons from microvillus inclusion disease)」、ディスイーズ モデルズ アンド メカニズムス、11号、dmm031088(2018年)。
62 M・E・フッビ(Hubbi, M.E.)、G・L・セメンツァ(Semenza, G.L.)著「低酸素誘導因子による細胞増殖の調整(Regulation of cell proliferation by hypoxia−inducible factors)」、アメリカ生理学ジャーナル−細胞生理学(American Journal of Physiology−Cell Physiology)、309号、p.C775−C782(2015年)。
63 A・カイディ(Kaidi, A.)、A・C・ウィリアムズ(Williams, A.C.)、C・パラスケーヴァ(Paraskeva, C.)著「βカテニンとHIF−1との相互作用が細胞の低酸素状態への適応を促進する(Interaction between β−catenin and HIF−1 promotes cellular adaptation to hypoxia)」、ネイチャー セル バイオロジー(Nature cell biology)、9号、p.210−217(2007年)。
64 D・A・レフラー(Leffler, D.A.)、J・T・ラモン(Lamont, J.T.)著「クロストリジウム・ディフィシル感染(Clostridium difficile Infection)」、ニューイングランド ジャーナル オブ メディシン(New England Journal of Medicine)、372号、p.1539−1548(2015年)。
65 P・N・ウィーガンド等(Wiegand, P.N. et al.)著「欧州におけるクロストリジウム・ディフィシル感染の臨床的且つ経済的負担:院内感染の系統的レビュー(Clinical and economic burden of Clostridium difficile infection in Europe: a systematic review of healthcare−facility−acquired infection)」、ジャーナル オブ ホスピタル インフェクション(Journal of Hospital Infection)、81号、p.1−14(2012年)。
66 A・F・ピーリー等(Peery, A.F. et al.)著「米国における胃腸病の負担:2012年更新(Burden of gastrointestinal disease in the United States: 2012 update)」、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、143号、p.1179−1187、e1173(2012年)。
67 K・アクトリーズ(Aktories, K.)、C・シュワン(Schwan, C.)、T・ヤンク(Jank, T.)著「クロストリジウム・ディフィシルの毒素生物学(Clostridium difficile Toxin Biology)」、アニュアル レビュー オブ マイクロバイオロジー(Annual Review of Microbiology)、71号、p.281−307(2017年)。
68 Y・ワン等(Wang, Y. et al.)著「整形上皮単層全体にわたる化学勾配の印加によるヒト結腸陰窩配列の形成(Formation of Human Colonic Crypt Array by Application of Chemical Gradients Across a Shaped Epithelial Monolayer)」、セルラー アンド モレキュラー ガストロエンテロロジー アンド ヘパトロジー(Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology)、5号、p.113−130(2018年)。
69 C・J・ケリー等(Kelly, C.J. et al.)著「 ヒトβ デフェンシン−1の構成的発現におけるHIF−1αの基本的役割(Fundamental role for HIF−1α in constitutive expression of human β defensin−1)」、ムコサル イムノロジー(Mucosal Immunology)、6号、p.1110(2013年)。
70 S・シマムラ等(Shimamura, S. et al.)著「ビフィドバクテリウム種における酸素感受性と酸素代謝の関係(Relationship Between Oxygen Sensitivity and Oxygen Metabolism of Bifidobacterium Species)」、ジャーナル オブ デアリィ サイエンス(Journal of Dairy Science)、75号、p.3296−3306(1992年)。
71 L・ツェン(Zheng, L.)、C・J・ケリー(Kelly, C. J.)、S・P・コルガン(Colgan, S. P.)著、「健康な腸における生理学的低酸素状態及び酸素ホメオスタシス 低酸素状態に対する細胞反応のレビュー(Physiologic hypoxia and oxygen homeostasis in the healthy intestine. A review in the theme: cellular responses to hypoxia)」、アメリカ生理学ジャーナル−細胞生理学(American Journal of Physiology−Cell Physiology)、309号、p.C350−C360(2015年)。
72 M・ゲルゼマン等(Gersemann, M. et al.)著「クローン病と潰瘍性結腸炎との間の杯細胞分化の相違(Differences in goblet cell differentiation between Crohn's disease and ulcerative colitis)」、ディファレンシエイション(Differentiation)、77号、p.84−94(2009年)。
73 M・ツジ等(Tsujij, M. et al.)著「潰瘍性結腸炎の患者における結腸粘膜血液動力学及び組織酸素化:器官反射分光測光法による研究(Colonic mucosal hemodynamics and tissue oxygenation in patients with ulcerative colitis: Investigation by organ reflectance spectrophotometry)」、ジャーナル オブ ガストロエンテロロジー(Journal of Gastroenterology)、30号、p.183−188(1995年)。
74 A・J・ワリゴラ(Waligora, A.J.)、M・C・バーク(Barc, M.C.)、P・ブールー(Bourlioux, P.)、A・コリグノン(Collignon, A.)、T・カルジャライネン(Karjalainen, T.)著「クロストリジウム・ディフィシルの細胞付着性が環境因子によって改変される(Clostridium difficile cell attachment is modified by environmental factors)」、アプライド アンド エンヴァイロンメンタル マイクロバイオロジー(Applied and environmental microbiology)、65号、p.4234−4238(1999年)。
75 T・ジャンヴィリスリ(Janvilisri, T.)、J・スカリア(Scaria, J.)、Y・−F・チャン(Chang, Y.−F.)著「感染時のクロストリジウム・ディフィシル及びCACO−2の細胞の転写プロファイリング(Transcriptional profiling of Clostridium difficile and Caco−2 cells during infection)」、ザ ジャーナル オブ インフェクシャス ディスイーズイズ(The Journal of infectious diseases)、202号、p.282−290(2010年)。
76 M・エベイラード等(Eveillard, M. et al.)著「培養時のヒト結腸の腸細胞状CACO−2及び粘液分泌HT29細胞への粘着に関与するクロストリジウム・ディフィシルの粘着性因子の識別及び特徴化(Identification and characterization of adhesive factors of Clostridium difficile involved in adhesion to human colonic enterocyte−like Caco−2 and mucus−secreting HT29 cells in culture)」、モレキュラー マイクロバイオロジー(Molecular microbiology)、7号、p.371−381(1993年)。
Claims (20)
- 細胞支持構造全体にわたって1つ以上のガス勾配を生成する方法であって、
管腔容器を用意するステップであって、前記管腔容器は、底壁と、前記底壁から上方に延びる少なくとも1つの側壁と、前記少なくとも1つの側壁によって画定される上部開口部と、を含み、前記管腔容器の前記底壁はガス透過性膜を含む、前記用意するステップと、
前記底壁の上に細胞支持構造を配置するステップと、
前記細胞支持構造上に1つ以上の細胞及び/又は組織を配置するステップと、
前記管腔容器の上にカバーを取り付けて前記上部開口部を閉じるステップであって、前記カバーの底面と、前記細胞支持構造及び/又は前記1つ以上の細胞及び/又は組織との間で管腔リザーバが画定される、前記取り付けるステップと、
前記底壁から前記細胞支持構造全体にわたって、且つ前記管腔リザーバ内にかけて1つ以上のガス勾配を生成するステップと、
を含む方法。 - 前記管腔容器の前記底壁はガス透過性膜を含み、
前記管腔容器の前記底壁の前記ガス透過性膜を通して前記1つ以上の細胞及び/又は組織にガスを供給するステップと、
前記管腔容器の前記底壁の前記ガス透過性膜から前記1つ以上の細胞及び/又は組織を通って前記管腔リザーバ内に至る、1つ以上のガス勾配を生成するステップと、
を更に含む、
請求項1に記載の方法。 - 基礎容器を用意するステップであって、前記基礎容器は、底壁と、前記底壁から上方に延びる少なくとも1つの側壁と、を含み、前記底壁及び前記少なくとも1つの側壁はウェルを画定する、前記用意するステップを更に含み、
前記管腔容器は、前記基礎容器の前記ウェル内に保持されており、
前記基礎容器の前記底壁は、前記管腔容器の前記底壁から間隔を置かれており、
基礎リザーバが、前記基礎容器の前記底壁と前記管腔容器の前記底壁との間で、且つ/又は、前記基礎容器の前記少なくとも1つの側壁と前記管腔容器の前記少なくとも1つの側壁との間で画定されており、
前記基礎リザーバ内に基礎培地が配置されており、前記基礎培地は、前記底壁の前記ガス透過性膜を通して前記1つ以上の細胞及び/又は組織に前記ガスを供給し、これによって、前記基礎培地と前記管腔リザーバとの間に1つ以上のガス勾配を生成する、
請求項1に記載の方法。 - 前記カバーは、前記カバーの上面又は側面を貫通して延びる少なくとも1つのポート又はチャネルを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記カバーの前記少なくとも1つのポート又はチャネルに少なくとも1つのセンサ及び/又は配管を挿入するステップを更に含む、請求項4に記載の方法。
- 前記管腔容器、前記管腔リザーバ、前記基礎リザーバ、及び/又は前記基礎容器においてガスを供給するかガスを消費するステップを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのポート又はチャネルを通して前記管腔リザーバ又は前記基礎リザーバに少なくとも1つのガスを供給することによって、前記細胞支持構造全体にわたって1つ以上のガス勾配を生成するステップを更に含む、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのガスは酸素であり、前記管腔リザーバ内の酸素濃度は約21%未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞支持構造全体にわたって非ガス化学物質の勾配を生成するステップを更に含み、前記細胞支持構造上に配置された1つ以上の細胞及び/又は組織が前記非ガス化学物質を生成及び/又は消費することによって、前記細胞支持構造全体にわたって前記勾配を生成する、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上のガス勾配は、約30分から約6時間の範囲で安定しており、前記1つ以上のガス勾配は自己持続型である、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上の細胞は初代哺乳類細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上の細胞及び/又は組織は、3次元培養フォーマットのインビトロ培養物、エクスビボ培養物、有機体全体、器官全体、器官の一部、及び/又はエクスビボ組織切片にある、請求項1に記載の方法。
- インビトロ及び/又はエクスビボ細胞培養の為の低酸素状態を生成する装置であって、
底壁と、前記底壁から上方に延びる少なくとも1つの側壁と、前記少なくとも1つの側壁によって画定される上部開口部と、を含む管腔容器と、
前記底壁の上の細胞支持構造と、
前記管腔容器と係合して、取付位置において前記上部開口部を封止可能に閉じるように構成されたカバーであって、前記カバーが前記取付位置にあるときに前記カバーの底面と前記細胞支持構造との間で管腔リザーバが画定され、前記装置は、前記カバーが前記取付位置にあるときに前記管腔リザーバ内に低酸素状態を生成するように構成されている、前記カバーと、
を含む装置。 - 前記細胞支持構造は、細胞外マトリックスタンパク質の層、又は細胞外マトリックスを含む足場を含む、請求項13に記載の装置。
- 前記カバーの上面から前記カバーの前記底面まで延びる少なくとも1つのチャネルと、
前記少なくとも1つのチャネルを通って前記管腔リザーバ内まで延びて、そこの酸素飽和度を測定するように構成されたセンサと、
を更に含む、請求項13に記載の装置。 - 前記カバーが前記取付位置にあるときに前記カバーと前記管腔容器との間に配置される環状ガスケットを更に含む、請求項13に記載の装置。
- 前記管腔容器及び前記カバーの少なくとも一方が、前記管腔容器と前記カバーとをロック係合させるように構成されたロック機構を含む、請求項13に記載の装置。
- 底壁と、前記底壁から上方に延びる少なくとも1つの側壁と、を含む基礎容器であって、前記底壁及び前記少なくとも1つの側壁はウェルを画定する、前記基礎容器機を更に含み、
前記管腔容器は、前記基礎容器の前記ウェル内に保持されており、
前記基礎容器の前記底壁は、前記管腔容器の前記底壁から間隔を置かれており、
基礎リザーバが、前記基礎容器の前記底壁と前記管腔容器の前記底壁との間で、且つ/又は前記基礎容器の前記少なくとも1つの側壁と前記管腔容器の前記少なくとも1つの側壁との間で画定される、
請求項1に記載の装置。 - 前記管腔容器の前記底壁は多孔質膜を含むか、前記管腔容器の前記底壁は酸素透過性膜を含む、請求項1に記載の装置。
- インビトロ及び/又はエクスビボ細胞培養の為の低酸素状態を生成する装置であって、
底壁と、前記底壁から上方に延びる少なくとも1つの側壁と、前記少なくとも1つの側壁によって画定される上部開口部と、を含む管腔容器と、
前記底壁上の細胞支持構造であって、細胞外マトリックスタンパク質の層、又は細胞外マトリックスを含む足場を含む前記細胞支持構造と、
前記管腔容器と係合して、取付位置において前記上部開口部を封止可能に閉じるように構成されたカバーであって、前記カバーが前記取付位置にあるときに前記カバーの底面と前記細胞支持構造との間で管腔リザーバが画定され、前記装置は、前記カバーが前記取付位置にあるときに前記管腔リザーバ内に低酸素状態を生成するように構成されている、前記カバーと、
底壁と、前記底壁から上方に延びる少なくとも1つの側壁と、を含む基礎容器であって、前記底壁及び前記少なくとも1つの側壁はウェルを画定し、
前記管腔容器は、前記基礎容器の前記ウェル内に保持されており、
前記基礎容器の前記底壁は、前記管腔容器の前記底壁から間隔を置かれており、
基礎リザーバが、前記基礎容器の前記底壁と前記管腔容器の前記底壁との間で、且つ/又は前記基礎容器の前記少なくとも1つの側壁と前記管腔容器の前記少なくとも1つの側壁との間で画定される、
前記基礎容器と、
を含み、
前記装置は、前記カバーが前記取付位置にあるときに、前記管腔容器内の前記支持構造上のインビトロ及び/又はエクスビボ細胞培養に対して低酸素状態を生成するように構成されており、低酸素状態が、前記管腔リザーバ内の酸素濃度が約21%未満の状態として規定されている、
装置。
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