JP2021521164A - Ｆｏｘｍ１阻害剤組成物およびこれを使用する方法 - Google Patents

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Abstract

ＦＯＸＭ１を阻害する、がんの成長を阻害する、および／またはがんを治療するのに有用な化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。特に、これらの化合物および対応するこれらの第四級アンモニウム塩を使用して、様々な形態の乳がんを治療することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容がその全体において本明細書に参照により組み込まれ、本明細書によって優先権が特許請求されている、２０１８年４月１０日に出願した米国仮出願第６２／６５５，４７０号に対する利益ならびにおよび優先権を主張する。
連邦支援の研究または開発に関する記述
本発明は、国立衛生研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によりＤＫ０１５５５６で授与された政府支援を用いて作製された。政府は本発明においてある特定の権利を有する。
転写因子ＦＯＸＭ１は多くの種類のがんにおいて過剰発現され、増幅されており、がん細胞の分裂、悪性度、および転移のマスター調節因子である。ＦＯＸＭ１はすべてのがんの顕著な特徴を促進し、細胞増殖、ゲノムの不安定さ、血管新生を刺激し、細胞老化を抑制する。ＦＯＸＭ１の高い発現はまた、エストロゲン受容体−ポジティブ乳がんにおける内分泌性治療法に対する耐性ならびに乳がんのいくつかのサブタイプ、および多くの他のがんにおける放射線および多くの化学療法に対する耐性に関連している。報告はＦＯＸＭ１ががん幹細胞集団を増加させ、増殖、運動性および侵襲性、ならびに療法耐性を推進することを示し、乳がん細胞におけるＦＯＸＭ１のノックダウンは内分泌性療法に対する感受性を回復できることを見出した。したがって、ＦＯＸＭ１を標的とすることは非常に重要であり、ＦＯＸＭ１が高い腫瘍を有する多くの患者の利益となり得る。ＦＯＸＭ１阻害剤の開発はこの臨床的必要性を満たすために必要とされる。
本開示は、ＦＯＸＭ１を阻害するまたはがんを治療するのに有用となり得る化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。一態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Figure 2021521164
 （式中、
Ｇは、置換されていてもよいポリシクロアルキリデンであり、
ＲAおよびＲBは、出現毎に独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4ハロアルキル（ｈａｌｏｌａｋｙｌ）であり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔ、または−ＯＲ3であり、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は−ＯＲ3であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｔは蛍光アクセプターまたは蛍光ドナーであり、
Ｒ3は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−ＮＲxＲyであり、
ＲxおよびＲyは、出現毎に独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであるか、または
ＲxおよびＲyは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環もしくはヘテロアリールを形成し、この複素環およびヘテロアリールは、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｐは０、１、２、３、４、または５である）
一部の実施形態では、本開示は、
Ｒ3が−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-であり、
ＲxおよびＲyが、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルもしくは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであるか、または
ＲxおよびＲyが、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環もしくはヘテロアリールを形成し、この複素環およびヘテロアリールが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく、
ＲzがＣ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであり、
Ｘ-が対イオンである、本明細書中に開示される化合物の第四級アンモニウム塩を提供する。
別の態様では、本開示は、ＦＯＸＭ１を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、がんの成長を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、
ｉ）ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１、
ｉｉ）蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジン、ならびに
ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方が−ＯＲ3であり、ストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔは蛍光アクセプター部分であるか、またはストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔは蛍光ドナー部分である、本明細書で開示されている化合物、またはその塩
を、物質の存在下または非存在下のいずれかで、反応混合物内でインキュベートするステップと、
前記反応混合物を、蛍光共鳴エネルギー移動が起きることを可能にする光に曝露するステップと
前記反応混合物からの蛍光発光を測定するステップと
を含み、
物質の存在下での前記反応混合物からの蛍光発光測定が、物質の非存在下での前記混合物からの蛍光発光測定と異なる場合、物質がＦＯＸＭ１阻害剤として作用していると判断するアッセイ方法を提供する。
他の態様は、詳細な説明および添付の図を考慮することにより明らかとなる。
上に記載されたもの以外の特徴、目的および利点は、以下の詳細な説明を考慮に入れるとより容易に明らかとなる。このような詳細な説明は以下の図についての言及している。
代表的なＦＯＸＭ１阻害剤、例えば、１，１−ジアリールエチレンモノアミン、ジアミン、およびこれらのメチオジド、または薬学的に許容されるメチルアンモニウム塩の構造を示す図である。 最初のＦＯＸＭ１阻害剤スクリーニングに使用された乳がん細胞株のパネルの代表的な結果を示す図である。細胞株が、ＦＯＸＭ１タンパク質のこれらの相対的含有量において異なり、ＭＣＦ１０Ａ細胞が最も低く、ＤＴ２２細胞が最も高いことを示すウエスタンブロット分析結果を示す図である（図２Ａ）。 最初のＦＯＸＭ１阻害剤スクリーニングに使用された乳がん細胞株のパネルの代表的な結果を示す図である。これらの細胞株において、用量応答性実験で試験したＮＢ−５５による細胞増殖の阻害の結果を示す図である（図２Ｂ）。増殖を６日にわたりモニターし、０日目、２日目、および４日目に化合物を加え、細胞を６日目に収集した。値は平均値±ＳＤであり、アッセイは３重反復試験で行った。 親アミンおよびこれらのメチオジド塩化合物による細胞増殖の阻害の代表的結果を示す図である。ＤＴ２２（図３Ａ）細胞を、示された濃度の各化合物と共にまたは比較用のＦＤＩ−６と共に３日間インキュベートした。アッセイは３重反復試験で行った。値は平均値±ＳＥＭである。 親アミンおよびこれらのメチオジド塩化合物による細胞増殖の阻害の代表的結果を示す図である。ＭＣＦ７（図３Ｂ）細胞を、示された濃度の各化合物と共にまたは比較用のＦＤＩ−６と共に３日間インキュベートした。アッセイは３重反復試験で行った。値は平均値±ＳＥＭである。 親アミンおよびメチオジド塩化合物によるＦＯＸＭ１標的遺伝子発現の阻害の代表的結果を示す図である。ＭＣＦ７細胞における、ＦＯＸＭ１で上方調節された遺伝子（ＦＯＸＭ１Ｃ、ＡＵＲＫＢ、ＣＣＮＢ１、ＰＬＫ１）の発現の阻害、およびＦＯＸＭ１によるＡＴＦ３の下方調節の逆転。細胞増殖アッセイに基づき、ＭＣＦ７細胞を、各化合物と共に、またはＦＤＩ−６もしくはチオストレプトンと共に、各化合物に対して示されたＩＣ50濃度で２４時間インキュベートした。ＲＮＡを細胞から抽出し、異なる遺伝子の発現をｑＲＴ−ＰＣＲでモニターした。アッセイは３重反復試験で行った。値は平均値±ＳＥＭ*、ｐ＜０．０５；**、ｐ＜０．０１；***、ｐ＜０．００１である。 親アミンおよびメチオジド塩化合物によるＦＯＸＭ１標的遺伝子発現の阻害の代表的結果を示す図である。ＤＴ２２細胞における、ＦＯＸＭ１で上方調節された遺伝子（ＦＯＸＭ１Ｃ、ＡＵＲＫＢ、ＣＣＮＢ１、ＰＬＫ１）の発現の阻害、およびＦＯＸＭ１によるＡＴＦ３の下方調節の逆転。細胞増殖アッセイに基づき、ＤＴ２２細胞を各化合物と共に、またはＦＤＩ−６もしくはチオストレプトンと共に、各化合物に対して示されたＩＣ50濃度で２４時間インキュベートした。ＲＮＡを細胞から抽出し、異なる遺伝子の発現をｑＲＴ−ＰＣＲでモニターした。アッセイは３重反復試験で行った。値は平均値±ＳＥＭ*、ｐ＜０．０５；**、ｐ＜０．０１；***、ｐ＜０．００１である。 ＮＢ−５５（５μＭ）、ＮＢ−７３（１．５μＭ）、ＮＢ−１１５（４μＭ）またはＦＤＩ−６（８μＭ）によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の処置の、ＦＯＸＭ１レベルに対する代表的結果を示す図である（図５Ａ）。 時間の経過と共にウエスタンブロット法でモニターしたＦＯＸＭ１またはＦＯＸＡ１タンパク質の細胞レベルでの、ＮＢ−５５（８μＭ）、ＮＢ−７３（４μＭ）、ＮＢ−１１５（４μＭ）またはＦＤＩ−６（２０μＭ）によるＭＣＦ７細胞の処置の代表的結果を示す図である（図５Ｂ）。 ｓ．ｃ．または経口投与後の、マウスにおける化合物の薬物動態および半減期を示す図である。アミン化合物およびこれらのそれぞれのメチオジド塩化合物の薬物動態（ＰＫ）。親化合物と対応する塩（対）：ＮＢ−５５とＮＢ−６３；ＮＢ−６５とＮＢ−６８；およびＮＢ−７０とＮＢ−７１の結果を示す図である（図６Ａ）。示された用量でのｓ．ｃ．注射または強制経口投与を介した、単回用量投与後、ＰＫを研究した。化合物を時間ゼロで投与した後、４８時間にわたって複数の血漿試料を各マウス（各実験に対してｎ＝４マウス）から収集した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、化合物を定量化した。データを非区画ＰＫモデルにフィットした。 ｓ．ｃ．または経口投与後の、マウスにおける化合物の薬物動態および半減期を示す図である。親化合物と対応する塩（対）：ＮＢ−７２とＮＢ−７３；およびＮＢ−５１とＮＢ−１１５の結果を示す図である（図６Ｂ）。示された用量でのｓ．ｃ．注射または強制経口投与を介した、単回用量投与後、ＰＫを研究した。化合物を時間ゼロで投与した後、４８時間にわたって複数の血漿試料を各マウス（各実験に対してｎ＝４マウス）から収集した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、化合物を定量化した。データを非区画ＰＫモデルにフィットした。 化合物ＮＢ−５５、ＮＢ−６８、ＮＢ−７１、およびＮＢ−７３は、乳房腫瘍異種移植片成長およびＦＯＸＭ１-調節性遺伝子の発現を抑制することを示す図である。トリプルネガティブヒト乳がんＤＴ２２細胞を無傷の週齢７週のＮＳＧマウスの乳房の脂肪体に注射し、ＤＴ２２腫瘍を保持するマウスに化合物を投薬した。毎日７日間、次に７日目から１日おきに、１００ｍｇ／ｋｇのＮＢ−５５または対照ビヒクルを強制経口投与により投薬したマウスにおける腫瘍成長を示す図である（図７Ａ）。Ｖｅｈおよび化合物で処理した動物において腫瘍の容量をモニターした（二元配置分散分析、ボンフェローニ事後検定、****、Ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）（図７Ａ〜７Ｃ）。（Ｔ−試験、*、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；***、ｐ＜０．００１；****、Ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）。 化合物ＮＢ−５５、ＮＢ−６８、ＮＢ−７１、およびＮＢ−７３は、乳房腫瘍異種移植片成長およびＦＯＸＭ１-調節性遺伝子の発現を抑制することを示す図である。トリプルネガティブヒト乳がんＤＴ２２細胞を無傷の週齢７週のＮＳＧマウスの乳房の脂肪体に注射し、ＤＴ２２腫瘍を保持するマウスに化合物を投薬した。Ｖｅｈおよび化合物で処理した動物において腫瘍の容量をモニターした（二元配置分散分析、ボンフェローニ事後検定、****、Ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）（図７Ａ〜７Ｃ）。（Ｔ−試験、*、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；***、ｐ＜０．００１；****、Ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）。 化合物ＮＢ−５５、ＮＢ−６８、ＮＢ−７１、およびＮＢ−７３は、乳房腫瘍異種移植片成長およびＦＯＸＭ１-調節性遺伝子の発現を抑制することを示す図である。Ｖｅｈおよび化合物で治療した動物における腫瘍容積をモニターした（二元配置分散分析、ダネット事後検定、**、Ｐ＜０．０１）。低用量のＮＢ−７３（２１日目まで５または１０ｍｇ／ｋｇをｓ．ｃ．で毎日、次いで１日おき）で治療したマウスにおける腫瘍成長の結果を示す図である（図７Ｃ）。Ｖｅｈおよび化合物で処理した動物において腫瘍の容量をモニターした（二元配置分散分析、ボンフェローニ事後検定、****、Ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）（図７Ａ〜７Ｃ）。（Ｔ−試験、*、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；***、ｐ＜０．００１；****、Ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）。 化合物ＮＢ−５５、ＮＢ−６８、ＮＢ−７１、およびＮＢ−７３は、乳房腫瘍異種移植片成長およびＦＯＸＭ１-調節性遺伝子の発現を抑制することを示す図である。トリプルネガティブヒト乳がんＤＴ２２細胞を無傷の週齢７週のＮＳＧマウスの乳房の脂肪体に注射し、ＤＴ２２腫瘍を保持するマウスに化合物を投薬した。Ｖｅｈおよび化合物で処理した動物において腫瘍の容量をモニターした（二元配置分散分析、ボンフェローニ事後検定、****、Ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）（図７Ａ〜７Ｃ）。治療の終わりに、図７Ｃからの腫瘍をｑ−ＰＣＲによる遺伝子発現分析にかけ、その結果を示す図である（図７Ｄ）。（Ｔ−試験、*、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；***、ｐ＜０．００１；****、Ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）。 モノアミン化合物ＮＢ−５５の有効性に対する環サイズの作用の検査の代表的結果を示す図である。ＭＣＦ７細胞の増殖に対するＮＢ−５５（５員環）、ＮＢ−１１８（６員環）、およびＮＢ−１１９（７員環）の用量応答性作用が提供されている。細胞を化合物または対照ビヒクル（０．１％エタノール）で３日間治療し、細胞数をＷＳＴ−１アッセイで決定した。値は３重試料からの平均値±ＳＥＭである。 化合物ＮＢ−７３が、タモキシフェン耐性ＭＣＦ７細胞の増殖を阻害することを示す図である。細胞をＮＢ−７３またはｔｒａｎｓ−ヒドロキシタモキシフェン（ＨＯＴ）で６日間治療し、細胞数をモニターした。値は３つの別個のアッセイの平均値±ＳＤである。 ＦＯＸＭ１阻害剤のＦＯＸＭ１タンパク質への結合の蛍光アッセイの代表的結果を示す図である。蛍光体プローブＦｌ−ＮＢ−７２の構造を示す図である（図１０Ａ）。 ＦＯＸＭ１阻害剤のＦＯＸＭ１タンパク質への結合の蛍光アッセイの代表的結果を示す図である。ｔｒ−ＦＲＥＴによる、Ｆｌ−ＮＢ−７２のＦＯＸＭ１への直接結合の結果を示す図である（図１０Ｂ） ＦＯＸＭ１阻害剤のＦＯＸＭ１タンパク質への結合の蛍光アッセイの代表的結果を示す図である。Ｆｌ−ＮＢ−７２をｔｒ−ＦＲＥＴプローブとして使用するＦＯＸＭ１阻害剤の競合的結合アッセイの代表的結果を示す図である（図１０Ｃ）。 外因性プロテアーゼによるタンパク質分解に対するＦＯＸＭ１タンパク質の感受性についての、化合物ＮＢ−７３の代表的作用を示す図である。ＤＴ２２細胞溶解物は、方法に記載されているように、１０μＭ ＮＢ−７３無しで、またはこれと共に、１時間インキュベートし、次いで異なる濃度のプロナーゼ（なし、１：１０3；１：１０4；１：１０5；および１：１０6）と共に、ＮＢ−７３の継続した非存在下、または存在下で、室温でさらに３０分間インキュベートした。次いで、タンパク質を４〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離し、ゲルをＦＯＸＭ１抗体（Ａｂｃａｍウサギポリクローナル１：７５０）およびβ−アクチン抗体（１：５００、マウスモノクローナル）に曝露した。 マウスにおける、ｓ．ｃ．または経口投与後のＦＤＩ−６の代表的な薬物動態および半減期を示す図である。２０ｍｇ／ｋｇのｓ．ｃ．注射または４０ｍｇ／ｋｇの強制経口投与を介した単回用量投与後、ＰＫを研究した。化合物を時間ゼロで投与した後４８時間にわたり、複数の血漿試料を各マウス（各実験に対してｎ＝４）から収集した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、化合物を定量化した。データを非区画ＰＫモデルにフィットした。ＦＤＩ６は、経口投与後、血中に検出できなかった。したがって、ｓ．ｃ．投与から得たデータのみが提示されている。 化合物ＮＢ−５５がＭＣＦ７乳がん異種移植片成長を減少させることを示す図である。週齢７週の卵巣切除ＮＳＧマウスの乳房の脂肪体にＭＣＦ７細胞を注射し、Ｅ２ペレット（０．３６ｍｇＥ２、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の存在下で３週間成長させた。腫瘍のサイズがおよそ１５０ｍｍ3に到達した時点で、動物に、ビヒクルまたはＮＢ−５５（１００ｍｇ／ｋｇ）を毎日ｓ．ｃ．で与え、腫瘍成長をモニターした。（二元配置分散分析、ボンフェローニ事後検定；**、ｐ＜０．０１，１群当たりｎ＝８）。 低用量の化合物ＮＢ−６３（ＮＢ−５５のメチオジド塩）およびＮＢ−１１５（ＮＢ−５１のメチオジド塩）がＤＴ２２−Ｌｕｃ異種移植片腫瘍の成長を抑制することを示している。雌のＮＳＧ動物（週齢８週）には、１×１０6個のＤＴ２２−Ｌｕｃ細胞を胸部乳腺に同所的に注射した。ＮＢ−１１５には、毎日２ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇをｓ．ｃ．で注射し、ＮＢ−６３には、２０日目まで２０ｍｇ／ｋｇ、その後は１日おきに１０ｍｇ／ｋｇを毎日ｓ．ｃ．注射した。腫瘍容積に対する作用が示されている。（二元配置分散分析、ダネット事後検定；****、ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）。 ＤＴ２２−Ｌｕｃ異種移植片腫瘍の成長を抑制する低用量の化合物ＮＢ−６３（ＮＢ−５５のメチオジド塩）およびＮＢ−１１５（ＮＢ−５１のメチオジド塩）は、動物の体重に影響を及ぼさないことを示す図である。雌のＮＳＧ動物（週齢８週）に、１ｘ１０6個のＤＴ２２−Ｌｕｃ細胞を胸部乳腺に同所的に注射した。ＮＢ−１１５には、毎日２ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇをｓ．ｃ．で注射し、ＮＢ−６３には、２０日目まで２０ｍｇ／ｋｇ、その後は１日おきに１０ｍｇ／ｋｇを毎日ｓ．ｃ．注射した。動物体重をモニターした。（二元配置分散分析、ダネット事後検定；****、ｐ＜０．０００１、１群当たりｎ＝８）。 ＭＣＦ−７細胞における、化合物によるＦＯＸＭ１特異的遺伝子調節のアッセイの代表的結果を示す図である。遺伝子は通常、ＦＯＸＭ１阻害剤により低減するＦＯＸＭ１により上方調節される。細胞を６ウェルプレートに播種し、約５０％密集度まで成長させた。次いでこれらを阻害剤で２４時間処理してから、Ｔｒｉｚｏｌで収集した。ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを調製し、ＲＮＡレベルをＲＴ−ＰＣＲで測定した。 ＭＣＦ−７細胞における、化合物によるＦＯＸＭ１特異的遺伝子調節のアッセイの代表的結果を示す図である。遺伝子は通常、ＦＯＸＭ１阻害剤により増加するＦＯＸＭ１により下方調節される。 ＤＴ−２２細胞における、化合物によるＦＯＸＭ１特異的遺伝子調節のアッセイの代表的結果を示す図である。遺伝子は通常、ＦＯＸＭ１阻害剤により低減するＦＯＸＭ１により上方調節される。細胞を６ウェルプレートに播種し、約５０％密集度まで成長させた。次いでこれらを阻害剤で２４時間処理してから、Ｔｒｉｚｏｌで収集した。ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを調製し、ＲＮＡレベルをＲＴ−ＰＣＲで測定した。 ＤＴ−２２細胞における、化合物によるＦＯＸＭ１特異的遺伝子調節のアッセイの代表的結果を示す図である。遺伝子は通常、ＦＯＸＭ１阻害剤により低減するＦＯＸＭ１により上方調節される。細胞を６ウェルプレートに播種し、約５０％密集度まで成長させた。次いでこれらを阻害剤で２４時間処理してから、Ｔｒｉｚｏｌで収集した。ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを調製し、ＲＮＡレベルをＲＴ−ＰＣＲで測定した。 ＤＴ−２２細胞における、化合物によるＦＯＸＭ１特異的遺伝子調節のアッセイの代表的結果を示す図である。遺伝子は通常、ＦＯＸＭ１阻害剤により低減するＦＯＸＭ１により上方調節される。細胞を６ウェルプレートに播種し、約５０％密集度まで成長させた。次いでこれらを阻害剤で２４時間処理してから、Ｔｒｉｚｏｌで収集した。ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを調製し、ＲＮＡレベルをＲＴ−ＰＣＲで測定した。 ＤＴ−２２細胞における、化合物によるＦＯＸＭ１特異的遺伝子調節のアッセイの代表的結果を示す図である。遺伝子は通常、ＦＯＸＭ１阻害剤により低減するＦＯＸＭ１により上方調節される。細胞を６ウェルプレートに播種し、約５０％密集度まで成長させた。次いでこれらを阻害剤で２４時間処理してから、Ｔｒｉｚｏｌで収集した。ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを調製し、ＲＮＡレベルをＲＴ−ＰＣＲで測定した。 ＤＴ−２２細胞における、化合物によるＦＯＸＭ１特異的遺伝子調節のアッセイの代表的結果を示す図である。遺伝子は通常、ＦＯＸＭ１阻害剤により低減するＦＯＸＭ１により上方調節される。細胞を６ウェルプレートに播種し、約５０％密集度まで成長させた。次いでこれらを阻害剤で２４時間処理してから、Ｔｒｉｚｏｌで収集した。ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを調製し、ＲＮＡレベルをＲＴ−ＰＣＲで測定した。 ＤＴ−２２細胞における、化合物によるＦＯＸＭ１特異的遺伝子調節のアッセイの代表的結果を示す図である。遺伝子は通常、ＦＯＸＭ１阻害剤により増加するＦＯＸＭ１により下方調節される。 乳がん細胞における遺伝子発現に対する化合物の作用のＲＮＡ−Ｓｅｑ分析の代表的結果を示す図である。９時間および２４時間の時点でのＭＣＦ７細胞内でのＮＢ−７３処理による（４μＭ）、ならびにＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞内でのＮＢ−７３処理による（１．５μＭ、２４時間）ＦＯＸＭ１シグネチャー遺伝子の調節を示す図である（図１７Ａ）。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をＮＢ−７３（１．５μＭ、２４時間）またはｓｉＦＯＸＭ１（２５ｎＭ、７２時間）で処理した。 乳がん細胞における遺伝子発現に対する化合物の作用のＲＮＡ−Ｓｅｑ分析の代表的結果を示す図である。ＭＣＦ７細胞において、ｐ＜０．０５を有し、ＮＢ−７３、ＮＢ−５５およびＦＤＩ−６（２０μＭ）での２４時間処理により２倍超調節された遺伝子の重複を示すＶｅｎｎ図である（図１７Ｂ）。 乳がん細胞における遺伝子発現に対する化合物の作用のＲＮＡ−Ｓｅｑ分析の代表的結果を示す図である。Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｓｃｏｒｅｓを示すＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＥＡ）を示す図である（図１７Ｃ）。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をＮＢ−７３（１．５μＭ、２４時間）またはｓｉＦＯＸＭ１（２５ｎＭ、７２時間）で処理した。遺伝子セットは、ＦＯＸＭ１シストロームの４つの独立したデータセット由来のＦＯＸＭ１遺伝子を使用した。ＮＥＳは正規化された濃縮スコアである。
１．定義
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は、例えば、上記に全般的に例示されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種で例示されているように、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書に記載されているように、式Ｉにおける変数は、特定の基、例えば、アルキルおよびシクロアルキルを包含する。当業者であれば、本発明により想定される置換基の組合せは、安定したまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすような組合せであることを認識している。「安定した」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で開示されている１つまたは複数の目的のため、これらの生成、検出、および好ましくはこれらの回収、精製、および使用を可能にする条件の対象下におかれた場合、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定した化合物または化学的に可能な化合物とは、４０℃以下の温度で、水分、または他の化学反応条件の非存在下で少なくとも１週間保持された場合、実質的に変化しない化合物である。
他に定義されない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は当業者により共通して理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記述されているすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それら全体が参照により組み込まれている。本明細書で開示されている材料、方法、および実施例は例示のみであり、限定することを意図しない。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「有する（ｈａｓ）」、「できる」、「含有する」という用語およびこれらの変化形は、本明細書で使用される場合、追加の行為または構造の可能性を妨げない制限のない移行句、用語、または単語であることが意図される。単数形「ａ」、「ｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示していない限り、複数の参照を含む。本開示はまた、明示的に記載されているか、いないかに関わらず、本明細書で提示されている実施形態または要素「を含む」、「からなる」および「から本質的になる」他の実施形態も想定している。
量に関連して使用されている修飾語「約」は述べられている値を含み、文脈により指示された意味を有する（例えば、それは、特定の量の測定に関連する誤差の程度を少なくとも含む）。修飾語「約」はまた、２つのエンドポイントの絶対値で定義された範囲を開示するものとして考えられるべきである。例えば、「約２から約４まで」という表現はまた、「２から４まで」の範囲を開示している。「約」という用語は、示された数のプラスマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は９％〜１１％の範囲を示唆することができ、「約１」は０．９〜１．１を意味することができる。「約」の他の意味は文脈から、例えば、四捨五入などにより明らかとなり、例えば「約１」はまた０．５〜１．４を意味することができる。
特定の官能基および化学物質という用語の定義は、以下により詳細に記載されている。本開示の目的のため、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の裏表紙に従い特定され、特定の官能基はそこに記載されているように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性の部分および反応性は、これらのそれぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義されたアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝鎖の飽和した炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表的な例として、これらに限定されないが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、およびＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−が挙げられる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、またはインデニルである。フェニルおよび二環式アリールは、フェニルまたは二環式アリール内に含有されている任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環原子としてゼロ個のヘテロ原子およびゼロ個の２重結合を含有する全炭素環系から誘導される一価の基を意味する。全炭素環系は単環式、二環式（ｂｉｃｙｌｉｃ）、または三環式環系であることができ、縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系、またはこれらの組合せであることができる。シクロアルキルの例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および
Figure 2021521164
 が挙げられる。本明細書に記載されているシクロアルキル基は、任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加することができる。
「シクロアルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、２個の異なる環炭素原子において親分子に結合している、環原子としてゼロ個のヘテロ原子およびゼロ個の２重結合を含有する全炭素環系から誘導される二価の基を意味する。全炭素環系は単環式、二環式、または三環式環系であることができ、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系であることができる。シクロアルキレンの代表的な例として、これらに限定されないが、Ｃ3-10環から誘導されるもの、例えば、
Figure 2021521164
 が挙げられる。
「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。例えば、ハロアルキルの代表的な例として、これらに限定されないが、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族複素環、すなわち、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環を意味する。ヘテロアリールは５〜１２個の環原子を含有することができる。ヘテロアリールは５〜６員単環式ヘテロアリールまたは８〜１２員二環式ヘテロアリールであってよい。５員単環式ヘテロアリール環は、２個の２重結合、および１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を環原子として含有する。５員単環式ヘテロアリールの代表的な例として、これらに限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが挙げられる。６員ヘテロアリール環は、３個の２重結合、および１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を環原子として含有する。６員単環式ヘテロアリールの代表的な例として、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられ。二環式ヘテロアリールは芳香族、飽和、または部分的に飽和した炭素環に縮合した、または第２の単環式ヘテロアリール環に縮合した単環式ヘテロアリールを有する８〜１２員環系である。二環式ヘテロアリールの代表的な例として、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジニル、５，６、７，８−テトラヒドロキノリニル、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、基の中に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に接続している。
「複素環」または「ヘテロ環式」という用語は一般的に、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系を指し、このヘテロ原子は酸素、窒素、および硫黄から選択される。一部の実施形態では、複素環の窒素または硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。複素環は、単環式複素環、縮合二環式複素環、またはスピロ複素環であってよい。単環式複素環は一般的にＯ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、または８員非芳香族環である。４員環は１個のヘテロ原子を含有し、１個の２重結合を含有してもよい。５員環は、ゼロ個または１個の２重結合および１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。６、７、または８員環はゼロ個、１個、または２個の２重結合、および１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環の代表的な例として、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられる。縮合二環式複素環は、フェニルに、飽和または部分的に飽和した炭素環に、または別の単環式複素環に、または単環式ヘテロアリール環に縮合した単環式複素環を有する７〜１２員環系である。縮合した二環式複素環の代表的な例として、これらに限定されないが、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。スピロ複素環とは、同じ炭素原子上の置換基のうちの２つが３、４、５、６、７、または８員を有する第２の環を形成する、４、５、６、７、または８員単環式複素環を意味する。スピロ複素環の例として、これらに限定されないが、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、および８−アザスピロ［４．５］デカンが挙げられる。本発明の単環式複素環基は、基の２個の隣接しない原子を連結している１、２、または３個の炭素原子のアルキレン架橋を含有し得る。このような架橋複素環の例として、これらに限定されないが、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。単環式、縮合二環式、およびスピロ複素環基は、基の中に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に接続している。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
ヒドロキシアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、水素原子が−ＯＨで置き換えている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。例えば、ヒドロキシアルキルの代表的な例として、これらに限定されないが、Ｃ1-6アルキルから誘導されるもの、例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨなどが挙げられる。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、親分子部分に結合した酸素原子を指す。オキソは、２重結合により炭素原子または硫黄原子に結合していてもよい。代わりに、オキソは単結合により窒素原子に結合していてもよく、すなわち、Ｎ−オキシドであってもよい。
「ポリシクロアルキリデン」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素炭素２重結合を介して親分子部分に結合している二価の環炭素原子を有する全炭素環系を指す。二価の環炭素原子は、対応するポリシクロアルカンの同じ環炭素原子から２個の水素原子を除去することにより形成される。ポリシクロアルカンは、少なくとも１個のアルキレン架橋（すなわち、２個の隣接しない炭素原子を接続するアルキレン）を有し、縮合環（すなわち、２個の隣接する炭素原子を接続しているアルキレン）および／またはスピロ環式環（すなわち、いずれかの末端において、同じ炭素原子に接続されたアルキレン）を有してもよい全炭素環系を指す。ポリシクロアルカンの代表的な構造として、これらに限定されないが、アダマンタン、ノルアダマンタン、ノルボルナン、（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ペンタシクロ［４．３．０．０2,5．０3,8．０4,7］ノナン（代わりにホモクバンと命名されている）が挙げられる。
例えば「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「ポリシクロアルキリデン」などの用語には、特定の事例において基の中に存在する原子の数を示す指定を先行させることができる（例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」、「Ｃ1-4アルキル」、「Ｃ3-6シクロアルキル」、「Ｃ1-4アルキレン」）。これらの指定は、当業者により一般的に理解されているように使用される。例えば、「Ｃ」という表示、これに続く下付きの数字は、これに続く基の中に存在する炭素原子の数を示す。よって、「Ｃ3アルキル」とは、３個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、ｎ−プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ1−Ｃ4」または「Ｃ1-4」などと範囲が付与されている場合、これに続く基のメンバーは、列挙された範囲内に入る任意の数の炭素原子を有することができる。「Ｃ1−Ｃ4アルキル」または「Ｃ1-4アルキル」は、例えば、１〜４個の炭素原子を有するが、ただし、これらが配列されている（すなわち、直鎖または分枝の）アルキル基である。
基が「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基はその基の炭素または窒素上で水素基に代わるものである。よって、例えば、置換アルキルは、少なくとも１個の非水素基がアルキル上の水素基の代わりに存在するアルキルである。例示すると、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されているアルキルである。置換基上に１つより多くの置換が存在する場合、各非水素基は同じでも異なっていてもよいことが認識されるべきである（特に述べられていない限り）。置換基として、これらに限定されないが、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、およびアシルが挙げられる。
基が「非置換」と呼ばれている場合、または「置換されている」または「置換されていてもよい」と呼ばれていない場合、これは、この基が任意の置換基を有さないことを意味する。基が「置換されていてもよい」と記載されている場合、この基は、（１）置換されていない、または（２）置換されている、のいずれかであってよい。基が特定の数までの非水素基で置換されていてもよいと記載されている場合、その基は、（１）置換されていない；または（２）置換基のその特定の数まで、もしくはその基の置換可能な位置の最大数まで、のいずれか小さい方の数の置換基で置換されている、のいずれかであってよい。
置換基が群から独立して選択されると記載されている場合、各置換基は他とは関係なく選択される。したがって、各置換基、他の置換基（複数可）と同一であっても、または異なってもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｅ２」という用語は、エストラジオールを指す。
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」および／または「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬組成物を患者に送達するための任意の経路を指す。送達の経路として、非侵襲性の口周囲（口を介して）、局所的（皮膚）、経粘膜的（経鼻、口腔内頬側／舌下、経膣、眼および直腸）および吸入経路、ならびに非経口経路、ならびに当技術分野で承知している他の方法を挙げることができる。非経口とは、一般的に注射に関連する投与経路を指し、例えば、眼窩内、点滴、動脈内、頸動脈内、嚢内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、静脈内、くも膜下、被膜下、皮下、経粘膜的、または経気管を含む。非経口経路を介して、組成物は点滴用もしくは注射用の溶液もしくは懸濁液、または凍結乾燥粉末の形態であってよい。一実施形態では、組成物は皮下投与される。別の実施形態では、組成物は経口的に投与される。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療を受けている疾患または状態の１種または複数の症状をある程度緩和する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および／もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の改変であることができる。例えば、治療的使用に対する「有効量」とは、疾患症状における臨床的に有意な低減を得るのに必要とされる本明細書で開示されている化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適当な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定することができる。
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、疾患もしくは障害の進行を減速させる、停止するもしくは逆転させることを含む適用、または本明細書に記載されている化合物のうちのいずれかの少なくとも１つを含む医薬組成物の適用または投与を意味し、対象は疾患または疾患の症状を有し、目的は、疾患または疾患の症状を治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変化させる、是正する、回復させる、改善するまたは影響を与えるためである。「治療する」と「予防する」との間に重複が存在し得るが、後者は、前者の期間に観察される疾患または障害における減少よりも、より劇的な（すなわち、微妙ではない）減少であることが意図される。同様に、「治療する」は、疾患または障害を有する個体に生じる可能性があるのに対して、「予防する」は単に疾患または障害に罹りやすいまたは疾患または障害の明白な徴候および症状を未だ示していない個体に生じる可能性があることが意図されている。本明細書で使用される場合、「予防する」「予防している」などは適当な対照被検者と比較される。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、これらに限定されないが、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、チンパンジー、および他の類人猿およびサル種；飼育動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家畜、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ；げっ歯類を含む実験動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例として、これらに限定されないが、鳥、魚などが挙げられる。本明細書に提供されている方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患もしくは状態の症状を軽減する、鎮めるもしくは回復させる、追加の症状を予防する、症状の根底にある代謝性原因を回復させるもしくは予防する、疾患もしくは状態を阻害する、例えば、疾患もしくは状態の発症を食い止める、疾患もしくは状態を緩和する、疾患もしくは状態の退縮を引き起こす、疾患もしくは状態により引き起こされる状態を緩和する、または疾患もしくは状態の症状を予防的におよび／もしくは治療的に停止することが挙げられる。
「ＦＲＥＴ」という用語は、「蛍光共鳴エネルギー移動」または「フェルスター共鳴エネルギー移動」を意味し、分子または分子系において、熱エネルギーへの実質的な変換がなく、ならびにドナーおよびアクセプターが動力学的衝突を起こすことがない、ドナー種とアクセプター種との間の共鳴相互作用による、原子間より有意に長い距離にわたるその吸収部位（ドナー）からその利用部位（アクセプター）までのエネルギー量子の無放射性伝達を指す。ドナーとは最初にエネルギー（例えば、光学的エネルギーまたは電子的エネルギー）を吸収する部分である。
２．化合物
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物もしくは組成物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Figure 2021521164
 （式中、
Ｇは置換されていてもよいポリシクロアルキリデンであり、
ＲAおよびＲBは、出現毎に独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4ハロアルキルであり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔ、または−ＯＲ3であり、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は−ＯＲ3であり、
Ｔは蛍光アクセプターまたは蛍光ドナーであり、
Ｒ3は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−ＮＲxＲyであり、
ＲxおよびＲyは、出現毎に独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであるか、または
ＲxおよびＲyは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環もしくはヘテロアリールを形成し、この複素環およびヘテロアリールは、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｐは０、１、２、３、４、または５である）
Ｇは本明細書で定義されたようなポリシクロアルキリデン基である。一部の実施形態では、ＧはＣ6-30二環式もしくは三環式環系、またはさらに大きな数の環を有する環系である。一部の実施形態では、Ｇは縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系である。一部の実施形態では、ＧはＣ6-25、Ｃ6-20、Ｃ8-20、またはＣ10-20環系である。一部の実施形態では、Ｇは、本明細書で開示されているような、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11、Ｃ12、Ｃ13、Ｃ14、Ｃ15、またはＣ16ポリシクロアルキリデン基である。Ｇは置換または非置換であってよい。一部の実施形態では、Ｇは、本明細書で開示されているＣ1-10アルキル、ハロゲン、Ｃ1-10ハロアルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、または他の置換基で置換されている。一部の実施形態では、Ｇは非置換である。
一部の実施形態では、Ｇは、
Figure 2021521164
 である。特定の実施形態では、Ｇは、
Figure 2021521164
 である。
一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｍとｎは両方とも０である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の構造を有する。
Figure 2021521164
 （式中、Ｒ1およびＲ2は上で定義された通りである）
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2の一方は−ＯＨ、ハロゲン、または−ＣＮであり、他方は−ＯＲ3である。一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2の一方はハロゲン（例えば、クロロ）であり、他方は−ＯＲ3である。一部の実施形態では、Ｒ1とＲ2は両方とも独立して−ＯＲ3である。一部の実施形態では、Ｒ1とＲ2は両方とも独立して−ＯＲ3であり、Ｒ1およびＲ2は異なる。一部の実施形態では、Ｒ1とＲ2は両方とも独立して−ＯＲ3であり、Ｒ1およびＲ2は同じである。
一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2の一方は−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方は−ＯＲ3である。一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2の一方は−ＯＣ4-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方は−ＯＲ3である。特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ2の一方は−Ｏ（ＣＨ2）6−Ｌ−Ｔであり、他方は−ＯＲ3である。
Ｔは蛍光アクセプターまたは蛍光ドナーであってよい。「蛍光アクセプター」または「蛍光ドナー」という用語は、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に適切な任意の部分または基を含み得る。一部の実施形態では、蛍光アクセプターおよび蛍光ドナーは、蛍光体から誘導された部分または官能基である。適切な蛍光体として、これらに限定されないが：キサンテン誘導体（例えば、フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、テキサスレッドなど）、シアニン誘導体（例えば、シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、メロシアニンなど）、ナフタレン誘導体（例えば、ダンシルおよびプロダン誘導体）、オキサジアゾール誘導体（例えば、ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサジアゾールなど）、ピレン誘導体（例えば、カスケードブルー）、オキサジン誘導体（例えば、ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン１７０など）、アクリジン誘導体（例えば、プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエローなど）、アリールメチン誘導体（例えば、オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーンなど）、テトラピロール誘導体（例えば、ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビンなど）、ＣＦ色素（Ｂｉｏｔｉｕｍ）、ＢＯＤＩＰＹ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＡＬＥＸＡ ＦＬｕｏＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＤＹＬＩＧＨＴ ＦＬＵＯＲ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｅｒｃｅ）、ＡＴＴＯ ａｎｄ ＴＲＡＣＹ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）、ＤＹ ａｎｄ ＭＥＧＡＳＴＯＫＥＳ（Ｄｙｏｍｉｃｓ）、ＳＵＬＦＯ ＣＹ色素（ＣＹＡＮＤＹＥ、ＬＬＣ）、ＳＥＴＡＵ ＡＮＤ ＳＱＵＡＲＥ ＤＹＥＳ（ＳＥＴＡ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌｓ）、ＱＵＡＳＡＲおよびＣＡＬ ＦＬＵＯＲ色素（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＳＵＲＥＬＩＧＨＴ ＤＹＥＳ（ＡＰＣ、ＲＰＥ、ＰｅｒＣＰ、Ｐｈｙｃｏｂｉｌｉｓｏｍｅｓ）（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＰＣ、ＡＰＣＸＬ、ＲＰＥ、ＢＰＥ（Ｐｈｙｃｏ−Ｂｉｏｔｅｃｈ）、自己蛍光タンパク質（例えば、ＹＦＰ、ＲＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＫａｔｅ）、量子ドットナノ結晶などが挙げられる。ＦＲＥＴアッセイに対して、本明細書で開示されているようなＴ基を有する化合物を、別の分子の蛍光ドナーまたは蛍光アクセプターにそれぞれ対応する、蛍光アクセプターまたは蛍光ドナー分子として使用することができる。ドナー−アクセプター対は公知の方法を使用して選択することができる。一部の実施形態では、Ｔはフルオレセインまたはローダミン類似体から誘導される。一部の実施形態では、Ｔはフルオレセインから誘導される。
Ｌは、Ｔを親分子に接続している任意の適切なリンカーであって、このリンカーがＦＲＥＴ実験を妨げることはない。一部の実施形態では、Ｌは、−（ＣＲa1Ｒa2）m1−（式中、ｍ１は１〜１００であり、１つまたは複数のＣＲa1Ｒa2基はＯ、Ｎ（Ｒa3）、Ｓ（＝Ｏ）、およびＳ（＝Ｏ）2からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、１つまたは複数のＣＲa1Ｒa2基は、Ｃ（＝Ｏ）で置き換えられていてもよく、２つの隣接するＣＲa1Ｒa2基はＣＲa1＝ＣＲa1を形成してもよく、１つまたは複数のＣＲa1Ｒa2基は−Ｃｙ−基で置き換えられていてもよく、各Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環からなる群から独立して選択され、Ｒa1、Ｒa2、およびＲa3は水素およびＣ1−Ｃ4−アルキルからなる群から独立して選択される）である。式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の一部の実施形態では、−Ｌ−Ｔ基は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔである。特定の実施形態では、−Ｌ−Ｔ基は、
Figure 2021521164
 である。
一部の実施形態では、
Figure 2021521164
 の構造を有する化合物またはその塩、例えば、薬学的に許容されるその塩が開示される。
一部の実施形態では、ｐは０、１、または２である。一部の実施形態では、Ｒ3は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ4-8アルキレン−ＮＲxＲyまたは−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-4アルキレン−ＮＲxＲyであり、ｐは０、１、または２である。一部の実施形態では、Ｒ3は−Ｃ4-8アルキレン−ＮＲxＲyである。一部の実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲxＲyまたは−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲxＲyである。一部の実施形態では、Ｒ3は−（ＣＨ2）4−ＮＲxＲy、−（ＣＨ2）6−ＮＲxＲy、または−（ＣＨ2）8−ＮＲxＲyである。特定の実施形態では、Ｒ3は−（ＣＨ2）6−ＮＲxＲyである。
一部の実施形態では、ＲxおよびＲyは、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨである。一部の実施形態では、ＲxおよびＲyは、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、ＲxはＣ1-4アルキルであり、Ｒyは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨである。一部の実施形態では、ＲxおよびＲyは、出現毎に独立して、−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨ、例えば、−（ＣＨ2）2ＯＨである。一部の実施形態では、ＲxとＲyは両方ともエチルである。一部の実施形態では、Ｒxはエチルであり、Ｒyは−（ＣＨ2）2ＯＨである。一部の実施形態では、ＲxとＲyの両方とも−（ＣＨ2）2ＯＨである。
一部の実施形態では、ＲxおよびＲyは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環またはヘテロアリールを形成し、この複素環およびヘテロアリールは、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい。本明細書で定義されたように、複素環はわずか４個までの環原子（例えば、４、５、６、７、または８員複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ））を有することができ、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）は少なくとも５個の環原子（例えば、５、６、７、または８員ヘテロアリール）を有することができる。一部の実施形態では、−ＮＲxＲyは、ヘテロアリール、例えば、
Figure 2021521164
 である。
一部の実施形態では、−ＮＲxＲyは、
Figure 2021521164
 である。一部の実施形態では、−ＮＲxＲyは、
Figure 2021521164
 であり、これらのそれぞれは置換されていてもよい。一部の実施形態では、−ＮＲxＲyは、
Figure 2021521164
 である。一部の実施形態では、−ＮＲxＲyは、
Figure 2021521164
 であり、これらのそれぞれは置換されていてもよい。
本明細書で開示されている化合物または組成物は、薬学的に許容される塩などの塩の形態であってよい。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適し、妥当な損益比に見合うような塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、S. M. Berge, et al. J Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩について詳細に記載されている。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機のおよび有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と共に形成されるアミノ基の塩、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と共に形成される塩、または当技術分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することにより形成される塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘクサノエート、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミテート、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオネート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレレート塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ（Ｃ1-4アルキル）4塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書で開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水または油溶性または分散性生成物はこのような四級化により得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適当である場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびに対イオンと共に形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホネートおよびアリール（例えば、フェニル／置換フェニル）スルホネートが挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物または組成物は、薬学的に許容される、第四級アンモニウム塩の形態である。例えば、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物のＲ3基の１個のＮ原子は、Ｒ3が−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-の塩形態となるように四級化されていてもよい。（式中、
ＲxおよびＲyは、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルもしくは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであるか、または、
ＲxおよびＲyは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環もしくはヘテロアリールを形成し、この複素環およびヘテロアリールは、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒzは、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであり、
Ｘ-は対イオンであり、
Ｇ、ＲA、ＲB、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｍ、ｐ、Ｌ、およびＴは、存在する場合、上で定義された通りである）
式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2の一方は−ＯＲ3であり、Ｒ3は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-である。式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の一部の実施形態では、Ｒ1とＲ2との両方とも−ＯＲ3であり、各Ｒ3基は、独立して、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-である。式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2のうちの一方または両方が−ＯＲ3であり、各Ｒ3は、独立して、−Ｃ4-8アルキレン−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-である。式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2のうちの一方または両方が−ＯＲ3であり、各Ｒ3は−（ＣＨ2）4−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-、−（ＣＨ2）6−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-、または−（ＣＨ2）8−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-である。式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の一部の実施形態では、Ｒ1およびＲ2のうちの一方または両方が−ＯＲ3であり、各Ｒ3は−（ＣＨ2）6−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-である。
一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、ＲxおよびＲyは、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨである。例えば、各−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、ＲxおよびＲyは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチルまたはエチルであってもよく、またはＲxがＣ1-4アルキルであってもよいし、Ｒyが−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであってもよく、またはＲxおよびＲyが、それぞれ独立して−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨ、例えば、−（ＣＨ2）2ＯＨであってもよい。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基においてＲxとＲyの両方ともエチルである。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、Ｒxはエチルであり、Ｒyは−（ＣＨ2）2ＯＨである。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、ＲxとＲyの両方とも−（ＣＨ2）2ＯＨである。
一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、ＲxおよびＲyは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環またはヘテロアリールを形成し、この複素環およびヘテロアリールは、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、−ＮＲxＲyは、
Figure 2021521164
 である。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、−ＮＲxＲyはヘテロアリール、例えば、
Figure 2021521164
 であり、このヘテロアリール中の１個のＮ原子は四級化されている。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、−ＮＲxＲyは、
Figure 2021521164
 であり、これらのそれぞれは置換されていてもよく、Ｎ原子は四級化されている。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、−ＮＲxＲyは、
Figure 2021521164
 であり、１個のＮ原子は四級化されている。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基において、−ＮＲxＲyは、
Figure 2021521164
 であり、これらのそれぞれは置換されていてもよく、Ｎ原子は四級化されている。
一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基は、
Figure 2021521164
 である。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基は、
Figure 2021521164
 であり、これらのそれぞれは、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基は、
Figure 2021521164
 である。一部の実施形態では、−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基は、
Figure 2021521164
 これらのそれぞれは置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒzはメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒzはメチルである。一部の実施形態では、Ｒzは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨ、例えば、−（ＣＨ2）2ＯＨである。
Ｘ-は、当技術分野で公知の任意の適切な負荷電の対イオンを含むことができる。一部の実施形態では、Ｘ-はハロゲン化物、スルホン酸（例えば、ＣＨ3ＳＯ3 -）、ホスホン酸（例えば、Ｈ2ＰＯ4 -）、酢酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、または乳酸塩である。一部の実施形態では、Ｘ-はＩ-、Ｂｒ-、Ｃｌ-、またはＣＨ3ＳＯ3 -である。特定の実施形態では，×はＩ-またはＣＨ3ＳＯ3 -である。
適切な−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基は、例えば、
Figure 2021521164
 を含む。
本明細書で開示されている代表的な化合物およびこれらの対応する第四級アンモニウム塩は図１に示されており、化合物は、１つのモノアミンおよび４つのジアミン化合物を含み、いずれの場合も、対応するメチオジド塩、または薬学的に許容されるメチルアンモニウム塩を有する。
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）ピロリジン；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）ピペリジン；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）アゼパン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ジピロリジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ジピペリジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサン−１−アミン）；
２，２’−（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（エチルアザンジイル））ビス（エタン−１−オール）；
２，２’，２’’，２’’’−（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラキス（エタン−１−オール）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼチジン）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼチジン−３−オール）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（３−メチルアゼチジン−３−オール）；
（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（ピロリジン−１，２−ジイル））ジメタノール；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（ピペリジン−４−オール）；
５−（（６−（４−（（Ｅ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（アゼパン−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）カルバモイル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（４−（（３−カルボキシ−４−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルアゼパン−１−イウムヨージド；
４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（ジエチルアミノ）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノール；
６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサン−１−アミン；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−４−メチルピペラジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ジピペリジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ジピペリジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
２，２’−（（（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１−アミン）；
４，４’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピペラジン）；および
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１Ｈ−イミダゾール）
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が開示されている。
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピロリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；
６−（４−（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（ジエチル（メチル）−λ4−アザネイル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウムジヨージド；
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム）ジヨージド；
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼチジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルアゼチジン−１−イウム）ジヨージド；
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−１−イウム）ジヨージド；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド；
（Ｓ）−１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチル−１λ4−ピペリジン−２−イリウムヨージド；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルアゼパン−１−イウムヨージド；
１−（４−（４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（４−（１−メテイリウミルピペリジン（ｍｅｔｈｅｙｌｉｕｍｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ）−１−イウム−１−イル）ブトキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ブチル）−１−メチルピペリジン−１−イウムジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；および
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１，４−ジメチルピペラジン−１−イウム）ジメタンスルホネート
からなる群から選択される第四級アンモニウム塩もまた開示されている。
別の実施形態では、化合物は同位体標識形態を含む。化合物の同位体標識形態は、化合物の１個または複数の原子が、より高い天然存在度で普通存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（複数可）で置き換えられているという事実を除いて、前記化合物と同一である。商業的に簡単に入手可能であり、周知の方法で化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。
特に述べられていない限り、本明細書で示されている構造はまた、構造のすべての異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座））；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）２重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意図する。したがって、単一の立体化学異性体ならびに本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座）混合物は本発明の範囲内である。特に述べられていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。よって、本明細書で開示されている化合物の互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。
３．使用の方法
新規のおよびより最適なＦＯＸＭ１阻害剤を探究して、ＦＯＸＭ１−ＤＮＡ結合の時間分解フェルスターエネルギー共鳴移動アッセイ（ＦＲＥＴ）を使用して、市販の、社内の化合物ライブラリー、およびＮＣＩインベントリーの高スループットスクリーニングを行った。このスクリーニングから、いくつかの初期のヒット化合物が得られ、これらを無細胞および細胞ベースのアッセイにおいてさらに研究した。効力が比較的低いこれら初期のヒット化合物とは異なり、本開示は、１，１−ジアリールエチレンモノおよびジアミンの新規ファミリー、およびこれらの対応する第四級アンモニウム塩（例えば、メチオジド塩）を提供する。注目すべきことに、本明細書で開示されている化合物もしくは組成物、またはその塩は、ｉｎ ｖｉｖｏでの大きく改善された効力および良好な腫瘍抑制活性を含有することができる。
本明細書で開示されている化合物もしくは組成物、またはその塩は、無細胞および細胞ベースのアッセイ、およびｉｎ ｖｉｖｏの臨床前乳房腫瘍モデルにおいてＦＯＸＭ１阻害性活性を有することができる。本発明の化合物または組成物は、ＦＯＸＭ１に直接結合し、ＦＯＸＭ１含有ヒト乳がん細胞の増殖を効果的に抑制し、ＦＯＸＭ１の細胞レベルおよびＦＯＸＭ１-調節性遺伝子の発現を低減させることができる。本発明の化合物または組成物は、以前に報告された阻害剤（例えば、ＦＤＩ−６、チオストレプトン）と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏで改善された効力およびより好ましい薬物動態特性を有することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている阻害剤化合物は、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ−ガンマ（ＮＳＧ）マウスにおいて、ＦＯＸＭ１含有乳房腫瘍の成長を抑制することにおける良好な経口の有効性、ならびに皮下投与による腫瘍抑制の良好な有効性を実証した。本開示は、ＦＯＸＭ１作用および腫瘍成長に対して効果的に拮抗し、ＦＯＸＭ１により推進される侵略的乳がんの標的化におけるさらなる臨床評価に適した新規クラスの化合物を特定し、特徴付ける。
本開示は、ＦＯＸＭ１−ＤＮＡ結合の阻害剤に対する高スループットスクリーニングから得た初期のヒット化合物から際立っていた１，１−ジアリールエチレン化合物（例えば、図１）を提供する。本明細書で開示されている化合物および塩はＦＯＸＭ１の有効な阻害剤として機能する、新規クラスの１，１−ジアリールエチレンモノアミンおよびジアミン化合物である。これらの化合物および対応する塩（例えば、メチオジド塩）は、実験的臨床前マウスモデルにおいて、細胞増殖、ＦＯＸＭ１-調節性遺伝子発現、および乳房異種移植片腫瘍の成長を抑制することができ、このマウスモデルにおいてＦＯＸＭ１媒介性遺伝子発現は、これらの成長阻害された腫瘍において抑制されている。
培養細胞において良好な効力（ＩＣ50値０．５μＭ未満）および有効性を示した研究中のアミン化合物の本明細書の実施例で示されている通り、いくつかの化合物はｉｎ ｖｉｖｏで良好なＰＫ特性を有した。ＮＢ−５５およびＮＢ−６５はｓ．ｃ．投与後に良好なＰＫ特性（半減期および血中濃度を達成）を示したが、ＮＢ−５５のみが経口投与後に良好なＰＫ特性を示した。とりわけ、アミン化合物のすべて塩は、ｓ．ｃ．経路により大きく（５〜５０×）上昇した血中濃度を有し、長い半減期（ｔ１／２＝２４〜３９時間）を保持し、ＮＢ−１１５が最も理想的であった（例えば、図６Ａ〜６Ｂ）。しかし、これらの塩は、経口経路により非常に低いバイオアベイラビリティー（血中濃度）を示した。ＮＢ−６３、ＮＢ−６８、ＮＢ−７１、ＮＢ−７３およびＮＢ−１１５の高いおよび長期にわたり持続する血中濃度により、これらは、２日または３日ごとにｓ．ｃ．投与された低用量（５または１０ｍｇ／ｋｇ）を使用して、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を大きく抑制することができた。対照的に、ＮＢ−５５は、有効な腫瘍抑制のためには、毎日１００ｍｇ／ｋｇのｓ．ｃ．または経口投与が必要とされ、２０または４０ｍｇ／ｋｇの用量はわずかしか有効でないことが判明し（データは示されていない）、これは、培養細胞の用量応答性実験において認められたように、その良好ではあるが、極めて突出してはいない血中濃度が達成され、細胞増殖の抑制のその効力が５分の１低いことと一致する。注目すべきは、培養細胞においてＮＢ−５５と類似の効力を示した、以前に報告されたＦＯＸＭ１阻害剤、ＦＤＩ−６は、ｓ．ｃ．または経口投与後に非常に弱い薬物動態特性を有することが観察された（図１２）ことであり、これは、達成された非常に低い血中濃度に見られるように、ＦＤＩ−６がおそらく、低いバイオアベイラビリティーにより臨床的に有用ではないことが証明されたことを示唆するものであった。
ＦＤＩ−６は、培養細胞でＦＯＸＭ１阻害活性を有することが示されたにもかかわらず、それに関するいかなるｉｎ ｖｉｖｏデータも公開されていない。別のＦＯＸＭ１阻害剤である、チオストレプトンは、ＦＯＸＭ１のプロテアソームの分解を促進するが、このチオストレプトンは、多くの他のタンパク質もまた細胞のチオストレプトン曝露によるプロテアソーム分解を示したという点で、最適な選択性に欠けている。ＦＤＩ−６に関係して、ＲＣＭ−１は、ＦＯＸＭ１阻害剤として特徴付けられるが、喘息モデルにおいて３日間の期間のみｉｎ ｖｉｖｏで試験され、この場合、エアゾール剤により肺に直接送達された。他の以前に報告されたＦＯＸＭ１阻害剤もまた、これらの臨床使用を妨げるような制限を有する可能性が高い。これらの阻害剤として、安定性は低いが、培養細胞において有効であり、マウスの腹腔内に投与された場合、肝臓腫瘍成長を抑制することができるペプチド、ｐ１９Ａｒｆが挙げられる。また、色素イミプラミンブルーは半減期が非常に短いが（ｔ1/2＝ＩＶ投与後１１分）、ナノ粒子調製物でＩＶ送達された場合、ＦＯＸＭ１に対する阻害活性を有することが報告された。
興味深いことに、本明細書に記載されているＦＯＸＭ１阻害剤は、広範囲の乳がんサブタイプ、すなわちホルモン受容体ポジティブ（例えば、ＭＣＦ７およびタモキシフェン耐性ＭＣＦ７）とトリプルネガティブ（例えば、ＤＴ２２、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１）の両方、ならびにＢＴ４７４（ＥＲ−ポジティブ、ＨＥＲ２−ポジティブ）において、乳がん細胞増殖サプレッサーとして機能することができ、細胞増殖およびＦＯＸＭ１-調節性遺伝子発現の阻害に対して類似のＩＣ50濃度が観察された。実際に、ＥＲ−ポジティブ乳がん、ＨＥＲ２−ポジティブ乳がん、およびトリプルネガティブ乳がんでは、患者臨床成績について、高い腫瘍ＦＯＸＭ１の有害な影響に対する有意な証拠が存在する。ＦＯＸＭ１はまた、特に前立腺がんの侵略的サブタイプ（ＰＣＳ１）、および神経膠芽腫、卵巣、消化管、非小細胞肺がん、および膵臓の管腺癌を含めた、現在最適な治療があまり存在しない多くの他のがんにおける主要プレーヤーでもある。したがって、ＦＯＸＭ１阻害剤は高いＦＯＸＭ１を有する様々な腫瘍において有用となり得る。
本発明者らの化合物がＦＯＸＭ１を標的とすることは、いくつかの証拠が示唆している。本発明者らの実験は、ＦＯＸＭ１阻害剤はＦＯＸＭ１に直接結合し、ＦＯＸＭ１タンパク質の細胞内レベルを低減することを示している。注目すべきは、ＦＯＸＭ１阻害剤曝露が、ＤＡＲＴＳプロテアーゼ感受性アッセイで観察されたように、プロナーゼによるＦＯＸＭ１分解を増加させたことで、これは、化合物がＦＯＸＭ１の構造を撹乱して、タンパク質分解されやすくすることを意味する。ＦＯＸＭ１豊富な細胞株（例えば、ＤＴ２２）における化合物のより高い活性、およびＦＯＸＭ１の低い細胞（例えば、ＭＣＦ１０Ａ）におけるそのより低い活性はこの場合も同様に、ＦＯＸＭ１がこれらの化合物の標的であることを支持するものである。同様に、ＤＴ２２対ＭＣＦ７腫瘍異種移植片の抑制におけるＦＯＸＭ１阻害剤のより高い効果性は、ＦＯＸＭ１がこれらの化合物の標的であることと一致する。細胞のＦＯＸＭ１タンパク質レベルの変化はまた、翻訳後のＦＯＸＭ１の改変、例えば、ＦＯＸＭ１安定性および／または活性に影響を与えることが公知のリン酸化またはアセチル化も含み得る。しかし、阻害剤はＦＯＸＭ１それ自体を含めて、ＦＯＸＭ１-調節性遺伝子の発現を低減させるため、細胞内ＦＯＸＭ１タンパク質レベルの減少はＦＯＸＭ１遺伝子転写の減弱、ｍＲＮＡ分解の増加、またはＦＯＸＭ１ ＲＮＡ翻訳における変化から生じることも可能であり、おそらくＦＯＸＭ１を標的とすることが公知のｍｉＲＮＡが関与している。
興味深いことに、化合物は、ＥＲ−ネガティブおよびＥＲ−ポジティブ細胞、さらにタモキシフェン耐性乳がん細胞においても良好な阻害活性を示した。いくつかの乳がんサブタイプにおいて低いサブマイクロモル用量で単独で投与した場合、これらの阻害剤は有効な抗腫瘍剤であったため、他の現在の標準的治療と共に施した場合、これらの阻害剤は、ＥＲ−ポジティブ再発性、転移性、内分泌性療法耐性乳がんおよび侵略的トリプルネガティブ乳がんを標的とする治療と組み合わせて使用することができる。例えば、培養細胞におけるＡＲＦ阻害性ペプチドによるＦＯＸＭ１ノックダウンまたはＦＯＸＭ１活性の阻害が、タモキシフェン耐性乳がん細胞において、タモキシフェンに対する感受性を回復させることができることが発明者らおよび他者により示されているので、これらＦＯＸＭ１阻害剤と、フルベストラント、レトロゾール、ＰＩ３Ｋ阻害剤、またはＣＤＫ４／６阻害剤との組合せは、腫瘍感受性および治療効果の改善を可能にし得る。高レベルのＦＯＸＭ１は化学療法剤および放射線に対するがん応答性を減少させることが判明し、これにより、がん治療を改善し、多くの現在の薬物治療法の有害副作用をおそらく減少させるので、トリプルネガティブ乳がんにおけるＦＯＸＭ１の阻害は、必要とされる化学療法薬物または放射線の量も同様に減少させることができる。
ＦＯＸＭ１阻害およびがん
別の態様では、本開示は、対象においてＦＯＸＭ１を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＦＯＸＭ１を阻害する方法のための薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。
別の態様では、本開示は、対象においてＦＯＸＭ１のタンパク質分解を増加させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＦＯＸＭ１のタンパク質分解を増加させる方法のための薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。
追加の態様では、本開示は、対象においてがんの成長を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、がんの成長を阻害する方法のための薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。一部の実施形態では、対象はがんを有するまたはがんを有する疑いがある。
別の態様では、本開示は、対象においてがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、がんを治療する方法のための薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。一部の実施形態では、治療を受けている対象は、がんを有するまたはがんを有する疑いがある。一部の実施形態では、がんを治療する方法は、本明細書に記載されているがんを治療的に処置する方法である。非限定的な例として、処置は、がん症状の軽減、疼痛または苦痛の削減、がん発症の阻害、がんの退縮、および生存率の改善をもたらし得る。
別の態様では、ＦＯＸＭ１を阻害するのに使用するための本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。一部の実施形態では、ＦＯＸＭ１を阻害するのに使用するための薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。
別の態様では、がんの成長を阻害するのに使用するための、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。一部の実施形態では、がんの成長を阻害するのに使用するための薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。
別の態様では、がんを治療するのに使用するための、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。一部の実施形態では、がんを治療するのに使用するための薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。
別の態様では、ＦＯＸＭ１を阻害するための医薬を製造するための、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。一部の実施形態では、ＦＯＸＭ１を阻害するための医薬を製造するために使用される薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。
別の態様では、がんの成長を阻害するための医薬を製造するための、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。一部の実施形態では、がんの成長を阻害するための医薬を製造するために使用される薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。
別の態様では、がんを治療するための医薬を製造するための、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。一部の実施形態では、がんを治療するための医薬を製造するために使用される薬学的に許容される塩は、本明細書で開示されている第四級アンモニウム塩である。
一部の実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、卵巣がん、消化器がん、非小細胞肺がん、膵臓の管腺癌、またはこれらの組合せである。
一部の実施形態では、がんは乳がんである。実施形態では、乳がんはホルモン受容体−ポジティブ乳がん、ＥＲ−ポジティブ乳がん、ＨＥＲ２−ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、タモキシフェン耐性乳がん、またはこれらの組合せである。
別の実施形態では、方法は、対象に追加のがん治療剤を施すことをさらに含むことができる。追加のがん治療として、これらに限定されないが、化学療法、放射線、フルベストラント、レトロゾール、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＡＲＦ阻害性ペプチド、またはこれらの組合せを挙げることができる。他の適切な追加の抗がん治療剤または治療もまた使用することができる。上記に記載されている組成物を投与することは、有効性を維持し、このような治療により引き起こされる有害な作用を減少させながら、抗がん治療剤の用量を減少させることができる。
ＦＯＸＭ１結合アッセイ
本明細書で開示されている化合物および組成物は、ＦＯＸＭ１結合アッセイに使用することができる。ＦＯＸＭ１結合アッセイに適した本明細書に記載されている化合物またはその塩は、ジアミン化合物のアミン付加物の１つが蛍光ドナーまたは蛍光アクセプターで置き換えられていてもよい。例えば、化合物は、Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方が本明細書で開示されている−ＯＲ3である、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩であってよい。ＦＯＸＭ１結合アッセイに対して有用な本発明の化合物の塩は、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの実験に適した薬学的に許容される塩または他の塩を含むことができる。一部の実施形態では、結合アッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）測定を含み、この測定において、Ｔ基を有する、本明細書で開示されている化合物、またはその塩は、別の分子の蛍光ドナーまたは蛍光アクセプターにそれぞれ対応する蛍光アクセプターまたは蛍光ドナー分子として使用される。ドナー−アクセプター対の選択およびＦＲＥＴ測定は、公知の方法に従い行うことができる。
別の態様では、ＦＯＸＭ１阻害剤として作用し得る物質に対してスクリーニングするアッセイ方法であって、
ｉ）ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１、
ｉｉ）蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジン、ならびに
ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方が−ＯＲ3であり、ストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔは蛍光アクセプター部分であるか、またはストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔは蛍光ドナー部分である、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
を、物質の存在下または非存在下のいずれかで、反応混合物内でインキュベートするステップと、
前記反応混合物を、蛍光共鳴エネルギー移動が起きることを可能にする光に曝露するステップと、
前記反応混合物からの蛍光発光を測定するステップと
を含み、
前記物質の存在下での前記反応混合物からの蛍光発光測定が、前記物質の非存在下での前記混合物からの蛍光発光測定と異なる場合、前記物質がＦＯＸＭ１阻害剤として作用していると判断するアッセイ方法が提供される。
一部の実施形態では、アッセイ方法は、Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方が−ＯＲ3であり、ストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔは蛍光アクセプター部分であるか、またはストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔは蛍光ドナー部分である、式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩を提供することをさらに含む。
一部の実施形態では、アッセイ方法は、蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジンを提供することをさらに含む。
一部の実施形態では、アッセイ方法は、ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１を提供することをさらに含む。
一部の実施形態では、インキュベーションは、ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、および試験した物質を一緒に混合して、反応混合物を形成し、これをインキュベートすることにより行われる。
一部の実施形態では、ＦＯＸＭ１阻害剤として作用し得る物質に対するスクリーニングの方法であって、
ａ）ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１を準備するステップと、
ｂ）蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジンを準備するステップと、
ｃ）ステップｂ）のストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、ジアミン化合物のアミン付加物の１つが蛍光アクセプター部分で置き換えられている上記に記載されている組成物、およびステップｂ）の前記ストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、ジアミン化合物のアミン付加物の１つが蛍光ドナー部分で置き換えられている上記に記載されている組成物を準備するステップと、
ｄ）ＦＯＸＭ１、ストレプトアビジンおよび上記に記載されている組成物を、物質の存在下または非存在下のいずれかで、反応混合物内でインキュベートするステップと、
ｅ）前記反応混合物を、蛍光共鳴エネルギー移動が起きることを可能にする光に曝露し、前記反応混合物からの蛍光発光を測定するステップと
を含み、
前記物質の存在下での前記反応混合物からの蛍光発光測定が、前記物質の非存在下での前記混合物からの蛍光発光測定と異なる場合、前記物質がＦＯＸＭ１阻害剤として作用していると判断する方法が提供される。
一部の実施形態では、ステップｃ）の化合物は、本明細書で開示されているように、Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方が−ＯＲ3である式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−ａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。一例として、−Ｌ−Ｔは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔであってよい。一部の実施形態では、Ｔは蛍光アクセプター部分であり、ステップｂ）のストレプトアビジンは蛍光ドナー部分で標識されている。一部の実施形態では、Ｔは蛍光ドナー部分であり、ステップｂ）の前記ストレプトアビジンは蛍光アクセプター部分で標識されている。
一部の実施形態では、本開示は、スクリーニングの方法であって、
（ａ）ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１、（ｂ）蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジン、（ｃ）Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方が−ＯＲ3であり、ストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔは蛍光アクセプター部分であり、ストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔは蛍光ドナー部分である、本明細書で開示されている化合物またはその塩、ならびに（ｄ）物質を含有する試験試料、または反応混合物を形成する物質を含有しない空試料
を混合するステップと、
前記反応混合物を光に曝露し、これにより蛍光シグナルを生成するステップと、
蛍光シグナルを測定するステップと
を含み、
試験試料を有する前記反応混合物からの蛍光シグナルと、空試料を有する前記反応混合物からの蛍光シグナルとの間の差異が、前記物質がＦＯＸＭ１阻害剤であることを示唆する方法を提供する。
特定の実施形態では、ＦＯＸＭ１結合アッセイに対して有用な化合物または組成物は、
Figure 2021521164
 またはその塩である。
別の態様では、ＦＯＸＭ１阻害剤として作用し得る物質のスクリーニング用キットが提供される。キットは、
そのＣ末端で、ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１を含む溶液と、
蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジンを含む溶液と、
ストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、蛍光ドナー部分で標識されている本明細書に記載されている化合物もしくは組成物、またはストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、蛍光アクセプター部分で標識されている本明細書に記載されている化合物もしくは組成物を含む溶液と、
少なくとも１種の緩衝液とを含むことができる。
一部の実施形態では、キットは、Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方が−ＯＲ3である、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−ａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一例として、−Ｌ−Ｔは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｔであってよい。一部の実施形態では、Ｔは蛍光アクセプター部分であり、ストレプトアビジンは蛍光ドナー部分で標識されている。一部の実施形態では、Ｔは蛍光ドナー部分であり、ストレプトアビジンは蛍光アクセプター部分で標識されている。一部の実施形態では、キットは、
Figure 2021521164
 またはその塩を含む。
キットはまた、陽性対照および陰性対照ならびにアッセイ実施上の指示を含有することができる。
一般的に、本明細書で使用されている命名法および本明細書に記載されている蛍光、発光、コンピュータ、検出、化学、および実験室手順の多くは共通して、当技術分野で利用されている。標準的な技術は化学合成、蛍光または発光モニタリングおよび検出、光学機器、分子生物学、ならびにコンピュータソフトウエアおよび積分に対して一般的に使用されている。化学反応、細胞アッセイ、および酵素反応は、適切な場合には、製造業者の仕様に従い通常実施される。一般的に、すべて本明細書に参照により組み込まれている、Lakowicz, J. R. Topics in Fluorescence Spectroscopy, (3 volumes) New York: Plenum Press (1991), およびLakowicz, J. R. Emerging applications of florescence spectroscopy to cellular imaging: lifetime imaging, metal-ligand probes, multi photon excitation and light quenching, Scanning Microsc. Suppl. Vol. 10 (1996) pages 213-24、蛍光技術に関しては、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.、分子の生物学方法に関しては; Cells: A Laboratory Manual, 1st edition (1998) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.、細胞生物学方法に関しては、Optics Guide 5 Melles Griot（登録商標） Irvine Calif.、および一般的光学的方法に関しては、Optical Waveguide Theory, Snyder & Love (published by Chapman & Hall)を参照されたい。
発光性材料に対して様々な蛍光または発光性アッセイを実施するための一般的な方法は当技術分野で公知であり、例えば、Lakowicz, J. R., Topics in Fluorescence Spectroscopy, volumes 1 to 3, New York: Plenum Press (1991)；Herman, B., Resonance Energy Transfer Microscopy, in Fluorescence Microscopy of Living Cells in Culture, Part B, Methods in Cell Biology, vol. 30, ed. Taylor, D. L. & Wang, Y.-L., San Diego: Academic Press (1989), pp. 219-243；Turro, N.J., Modern Molecular Photochemistry, Menlo Park: Benjamin/Cummings Publishing Col, Inc. (1978), pp. 296-361およびBernard Valeur, “Molecular Fluorescence: Principles and Applications” Wiley VCH, 2002に記載されている。特定の共鳴アクセプター部分の選択および使用における手引きは、例えば、共鳴エネルギー移動対の選択のためのスペクトル重複積分の表を含有する、Berlman, I. B., Energy transfer parameters of aromatic compounds, Academic Press, New York and London (1973)において利用可能である。追加の情報源として、Molecular Probes Catalog (2003)およびウェブサイト;ならびにTsien et al., 1990 Handbook of Biological Confocal Microscopy, pp. 169-178が挙げられる。ＦＰおよび／またはＲＥＴおよびＴＲ−ＲＥＴのアプリケーションを実施するのに有用な装置は、Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（Ｕｌｔｒａ、Ｕｌｔｒａ３８４、Ｕｌｔｒａ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）（Ｆｕｓｉｏｎ、ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｖｉｃｔｏｒ Ｖ、およびＶｉｅｗＬｕｘ）、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）（ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ）；およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆ．）（Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤ、ＧＴ、およびＨＴ）から入手可能である。
投与
本明細書に記載されているように、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または本明細書中の他の箇所で記載されている医薬組成物は、このような対象に様々な方法で投与することができる。本明細書に記載されている使用または方法のいずれかにおいて、投与は、制限なしでそれを必要とする対象への、経口、吸入、静脈内、筋肉内、局所的、皮下、全身性、および／または腹腔内投与を含む、当業者に公知の様々な経路によることができる。
治療に使用するために必要とされる本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、選択された特定の化合物または塩ばかりでなく、投与経路、治療を受けているエストロゲン受容体依存性および／またはエストロゲン受容体媒介性疾患または状態の性質および／または症状、ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。薬学的に許容される塩の投与の場合、用量は遊離塩基として計算される。当業者であれば理解しているように、ある特定の状況では、特に攻撃的なエストロゲン受容体依存性および／またはエストロゲン受容体媒介性疾患または状態を効果的におよび積極的に治療するために、本明細書で開示されている化合物を、本明細書に記載されている用量範囲を超える、またはさらにははるかに超えるような量で投与することが必要となり得る。
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、または医薬組成物は吸入、経口投与、または静脈内投与で投与することができる。しかし、一般的には、適切な用量は多くの場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、適切な用量は、１日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、例えば、１日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約０．５０ｍｇ／ｋｇ（レシピエントの体重）、１日当たり約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ（レシピエントの体重）、１日当たり約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ（レシピエントの体重）、１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ（レシピエントの体重）の範囲であってよい。化合物は、例えば、単位剤形１個当たり、１〜１００ｍｇ、１０〜１００ｍｇまたは５〜５０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与されてもよい；。
所望の用量は、単回用量または適当な間隔で投与される分割用量、例えば、１日当たり２、３、４、またはこれよりも多くの分割用量で好都合に提示されてもよい。分割用量それ自体は、例えば、大まかに時間をあけたいくつかの別個の投与へとさらに分割してもよい。
当業者には容易に明らかなように、投与される有用なｉｎ ｖｉｖｏ用量および特定の投与モードは、年齢、体重、病気の重症度、および治療される哺乳動物の種、利用する特定の化合物、ならびにこれらの化合物が利用される特定の使用に応じて異なることになる。所望の結果を達成するのに必要な用量レベルである有効な用量レベルの判定は、所定の方法、例えば、ヒト治験、ｉｎ ｖｉｖｏ実験およびｉｎ ｖｉｔｒｏ実験を使用して当業者により達成することができる。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有用な用量は、動物モデルにおいて、これらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、およびｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することにより決定することができる。このような比較は、確立した薬物、例えば、フルベストラントとの比較により行うことができる。
投薬量および間隔は、モジュレート作用、または最小量の有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な血漿レベルの活性部分が得られるよう個々に調整することができる。ＭＥＣは各化合物に対して異なるが、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏデータから予測することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特徴および投与経路に依存することになる。しかし、ＦＩＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を決定することができる。投与間隔はまた、ＭＥＣ値を使用して決定することもできる。組成物は、１０〜９０％の時間、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間の時間、血漿レベルをＭＥＣより上に維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所的投与または選択的取り込みの場合、薬物の局所的有効濃度は血漿中濃度に関係していなくてよい。
担当医師は、毒性または臓器不全により投与を終結させる、中断する、または調整する方法とタイミングを承知していることに注目されたい。逆に、担当医師は、臨床効果（毒性を排除する）が十分でない場合、治療をより高いレベルへと調整することも承知している。目的の障害の対処において投与される用量の規模は、エストロゲン受容体依存性および／またはエストロゲン受容体媒介性疾患または治療される状態の重症度および投与経路により異なることになる。エストロゲン受容体依存性および／またはエストロゲン受容体媒介性疾患または状態の重症度は、例えば、部分的に、標準的予後評価方法により評価することができる。さらに、用量、およびおそらく用量頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、および応答により異なる。上で論じたものと同等のプログラムを獣医学的薬に使用することができる。
本明細書で開示されている化合物、塩および組成物は、公知の方法を使用して、有効性および毒性について評価することができる。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物または化合物のサブセットの毒性学は、細胞株、例えば、哺乳動物の、好ましくはヒトの細胞株に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性を判定することにより確立され得る。このような実験の結果は、多くの場合、動物、例えば、哺乳動物、またはより具体的にはヒトにおける毒性を予測する。代わりに、動物モデル、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌまたはサルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を使用して決定することができる。特定の化合物の有効性はいくつかの認識された方法、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法、動物モデル、またはヒト治験を使用して確立することができる。有効性を決定するモデルを選択する際、当業者は、適当なモデル、用量、投与経路および／またはレジメンを選ぶための最新技術を手引きとして用いることができる。
治療有効量の本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、または本明細書で開示されている医薬組成物は、単独でまたは治療有効量の少なくとも１種の追加の抗がん治療剤と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物または医薬組成物は、少なくとも１種の追加の抗がん治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の抗がん治療剤は、本明細書で開示されている化合物または医薬組成物の投与前または投与後に投与される。
４．医薬組成物
本発明の別の態様では、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載されている化合物のいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでもよい。ある特定の実施形態では、これらの組成物は１種または複数の追加の治療剤をさらに含んでもよい。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物、または本明細書で開示されている薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む。
本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知のプロセス、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスの手段により製造することができる。
本明細書に記載されているように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、本明細書で使用される場合、これらは、所望の特定の剤形に適合したような、任意のおよびすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散液または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin （Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用されている様々な担体およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の有害生物学的な作用を生じる、またはさもなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害な方式で相互作用することにより、本発明の化合物と不相容性である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると想定される。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例として、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、植物飽和脂肪酸、水、塩または電解質の部分的なグリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性の相容性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤が挙げられ、処方者の判断に従い、保存剤および抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される本発明の組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療を受けている疾患の重症度に応じて、経口的に、直腸から、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤により）、口腔から口腔スプレーまたは点鼻薬として投与することができる。
非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳剤ならびに使用直前に注射可能な滅菌溶液または分散液へと復元するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）およびこれらの適切な混合物が挙げられる。適正な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有することができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも切望され得る。注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
ある場合には、化合物または組成物の作用を長引かせるために、皮下注射のまたは筋肉注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより達成できる。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、クリスタルサイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油のビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。
経口投与用液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で共通して使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含むことができる。
経口投与用固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、セメント、パテ、および粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含むこともできる。
類似の種類の固体組成物はまた、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても利用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製剤処方技術で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、任意で不透明化剤を含有してもよく、これらが活性成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管のある特定の部分で、任意で、遅延した方式により放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固体組成物はまた、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として利用することもできる。
活性化合物はまた、上述のような１種または複数の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤処方技術において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混和することができる。このような剤形はまた、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含み得る。これらは、任意で不透明化剤を含有してもよく、これらが活性成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管のある特定の部分で、任意で、遅延した方式により放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
直腸または経膣投与用組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、周辺温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する適切な無刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより調製することができる。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与形態として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、滅菌の状態下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要とされる保存剤または緩衝液と混和する。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤はまた、本発明の範囲内であると想定される。さらに、本発明は、化合物の身体へのコントロールデリバリーを提供する追加の利点を有する、経皮パッチの使用を想定している。このような剤形は、適正な媒体の中で化合物を溶解または分配することにより調製される。吸収増強剤はまた、皮膚の全域で化合物の流動を増加させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスまたはゲル内で化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。
本明細書に記載されている化合物は、目的の化合物を１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。しかし、化合物および組成物の１日当たりの総用量は、健全な医学的な判断の範囲内で担当医師により決定することができることを理解されたい。任意の特定の患者に対する特定の治療有効量レベルは、治療を受けている障害および障害の重症度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態および以前の病歴、性別および食生活；利用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排出速度；治療の期間；利用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学的技術分野において周知の要因などを含む様々な要因に依存し得る。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルより低いレベルから開始して、所望の作用が達成されるまで用量を徐々に増加することは、十分技術スキルの範囲内である。医薬組成物内の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者および特定の投与モードに対する所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物（複数可）の量を得るために変化させることができる。ある特定の医学的状態の治療において、化合物の反復したまたは長期にわたる投与が、所望の治療応答を達成するために必要とされる可能性もある。「反復したまたは長期にわたる投与」とは、数日、数週、数カ月、またはより長い期間にわたり、化合物を常に（すなわち、毎日）または断続的に（すなわち、毎日ではない）投与することを指す。
本明細書に記載されている組成物は、組成物の安定性、送達、および／または活性を長引かせるために追加の組成物と共に投与する、または追加の治療剤と組み合わせる、または追加の治療剤の投与前または投与後に提供することができる。
併用療法は、１種または複数の本明細書に記載されている化合物および１種または複数の追加薬剤を含有する単一の医薬投与製剤の投与、ならびに化合物および各追加薬剤の、それ自体の別個の医薬投与製剤での投与を含む。例えば、本明細書に記載の化合物および１種または複数の追加薬剤は、固定された比率の各活性成分を有する単一の経口投与組成物、例えば、錠剤もしくはカプセル剤で一緒に患者に投与することもできるし、または各薬剤が別個の経口投与製剤で投与することもできる。別個の投与製剤が使用される場合、本発明の化合物および１種または複数の追加の薬剤は、本質的に同時に（例えば、並行的に）または時間差をつけて別々に（例えば、逐次的に）投与することができる。
成人に対して、用量は一般的に吸入により１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、望ましくは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、経口投与で１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、望ましくは０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より望ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、および静脈内投与で１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、望ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
組成物および方法は、添付の図を参照して、本明細書でこれより以下により完全に記載され、図には本発明の、すべてではなく一部の実施形態が示されている。実際に、本発明は多くの異なる形態で実施形態化されてもよく、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。
同様に、本明細書に記載されている組成物および方法の多くの修正および他の実施形態が、前述の説明および付随する図に提示された教示の利益を有する、本発明が付随する当業者には想定されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、修正および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。特定の用語が本明細書で利用されているが、これらは一般的および記述的意味のみで使用されており、制限するための目的で使用されるものではない。
特に定義されていない限り、本明細書で使用されている、すべての技術用語および科学用語は、本発明が付随する当業者により共通して理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料は本明細書に記載されている。
５．実施例
材料および方法
化学合成 化合物および材料は、以下に示された供給元から調達した：ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン−４−オール、２−（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、アゼパン、炭酸セシウム、２−アダマンタノン、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、ＴｉＣｌ4、亜鉛、および６−ブロモヘキサノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ）、アゼチジン、３−ヒドロキシアゼチジン、および３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋ、ＣＡ）。ＤＭＦ、メタノール、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ヨウ化メチル、ｎ−ヘキサン、および酢酸エチル（ｅｔｈｙｌｅ ａｃｅｔａｔｅ）はＦｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｃｅから購入した。すべての溶媒はさらに精製せずに使用した。収率とは、特に述べられていない限り、クロマトグラフィーによりおよび分光的に（1Ｈ ＮＭＲ）均質な材料を参照している。反応は、視覚化薬剤として紫外光、およびモリブデン酸セリウムアンモニウムおよび現像主薬として熱を使用して、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４をプレコートしたプレート（０．２５ｍｍ）上で行われた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。分取ＴＬＣプレート（シリカゲルＧＦ、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン）はＡｎａｌｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＳｉｌｉｃａ Ｐ Ｆｌａｓｈシリカゲル（４０〜６４μＭ、６０Å）ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ製で実施した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２３℃で、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ−５００またはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−５００分光器で記録した。残留プロトンを内部標準（ＣＨＣｌ3、δ＝７．２６、中心線）として使用してｐｐｍで報告する。以下の略語を使用して、多重度を説明した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｈｅｐ＝七重線、およびｂｒ＝ブロード。プロトンデカップリングした13Ｃ ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−５００（１２６ＭＨｚ）分光器に記録し、内部標準として溶媒（ＣＤＣｌ3、δ＝７７．１６、中心線）を使用してｐｐｍで報告する。高分解能および低分解能質量スペクトルを、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｑ−ＴＯＦ Ｕｌｔｉｍａ ＡＰＩ、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）で得た。
細胞株および細胞培養法 ＭＣＦ７および他の乳がん細胞株をＡＴＣＣから得て、記載されているように維持および培養した（Bergamaschi et al., Breast Cancer Res., 2014, 16:436; Madak-Erdogan et al., Mol. Syst. Biol., 2013, 9:676; Zhao et al., Cancer Res., 2017, 77:5602-13）。ＤＴ２２細胞は、ヒトトリプルネガティブ侵襲性乳管癌から誘導し、記載されているように培養で成長させた（Drews-Elger et al., Breast cancer research and treatment, 2014, 144:503-17）。すべての細胞は、Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｋｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）を使用してマイコプラズマについて試験した。
細胞増殖アッセイ ＷＳＴ−１アッセイ（Ｒｏｃｈｅ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、記載されているように細胞生存度を定量した（Gong et al., Mol. Cell Endocrinol., 2016, 437:190-200）。ＶＩＣＴＯＲ Ｘ５ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ２０３０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを使用して、４５０ｎｍで吸光度を測定した。すべてのアッセイは３重反復試験で実施した。
Ｉｎ−ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ（ウエスタン）およびＷｅｓｔｅｒｎ（ウエスタン）ブロットアッセイ 細胞は、９６−ウェルプレート内、３０００個細胞／ウェルで培養し、示された時間の間化合物で処理した。細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、ＰＢＳ中４％ホルムアルデヒド（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）溶液に固定し、ＰＢＳ中の０．１％トリトンＸ１００で透過処理し、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（ＬＩ−ＣＯＲ）で遮断し、ＦＯＸＭ１抗体（ＧｅｎｅＴｅｘ，１０２１７０）ウサギＨＣ−２０ＥＲα抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、Ｃａｔ＃ＳＣ−５４３）またはマウスＦ１０ＥＲα抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、Ｃａｔ＃ＳＣ８００２）と共に４℃で終夜インキュベートした。ＩＲＤｙｅ ８００ ＣＷヤギ抗ウサギ二次抗体（ＬＩ−ＣＯＲ、Ｃａｔ＃９２６−３２２１１）およびＣｅｌｌ Ｔａｇ ７００（ＬＩ−ＣＯＲ、Ｃａｔ＃９２６−４１０９０）の両方を細胞とのインキュベーションのために希釈した（１：６００）。プレートを洗浄し、染色シグナルを定量化し、ＬＩ−ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線画像化装置を使用して、Ｃｅｌｌ Ｔａｇシグナル（ウェル１個当たりの細胞数における任意の差異について制御）で正規化した。タンパク質レベルにおける変化倍率を、ビヒクル処理したＷＴ試料と比べて計算した。結果は、処理条件に従い、それぞれ４つのウェルで実施した少なくとも３つの独立した実験からの平均±ＳＤである。
ウエスタンブロット分析のため、１×完全プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）を補充した１×ＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｕｐｓｔａｔｅ／Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）を使用して全細胞抽出物を調製した。タンパク質を４〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離し、ニトロセルロース膜に転写した。ウエスタンブロット法は、内部ローディングコントロールとして、ＦＯＸＭ１（Ａｂｃａｍ １８４６３７）、ＥＲα（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）およびβ−アクチン（ＳＩＧＭＡ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に対する抗体を使用した。
ＲＮＡ単離およびリアルタイムＰＣＲ ＴＲＩｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを単離し、ＭＭＴＶ逆転写酵素（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ）を使用して逆転写した。ＳＹＢＲｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して記載されているようにリアルタイムＰＣＲを実施した（Bergamaschi et al., Breast Cancer Res., 2014, 16:436）。遺伝子の相対的ｍＲＮＡレベルを、ハウスキーピング遺伝子３６Ｂ４に対して正規化し、ビヒクル処理した試料と比べて変化倍率を計算した。結果は３重反復試験で行った少なくとも２つの独立した実験からの平均±ＳＤである。研究した遺伝子に対するプライマー配列をＨａｒｖａｒｄ Ｐｒｉｍｅｒ Ｂａｎｋから得た。配列はこれらのウェブサイトで入手可能である。
薬物親和性応答性標的安定性（ＤＡＲＴＳ）アッセイ 外因性プロナーゼによるタンパク質分解に対するＦＯＸＭ１の安定性に対する阻害剤の作用を調査するために、ＤＡＲＴＳアッセイを記載されているように実施した（Pai et al., Methods Mol. Biol., 2015, 1263:287-98）。１０μＭ ＮＢ−７３と共に、または無しで、ＤＴ２２細胞溶解物を室温で１時間インキュベートし、異なる濃度のプロナーゼ（なし、１：１０3;１：１０4；１：１０5；および１：１０6）と共に追加の３０分間室温でインキュベートした。次いで、タンパク質を４〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離し、ゲルをＦＯＸＭ１抗体（Ａｂｃａｍウサギポリクローナル１：７５０）およびβ−アクチン抗体（１：５００、マウスモノクローナル）に曝露した。
薬物動態学的実験 動物が関与するすべての実験は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ））の動物のケアおよび使用に対する基準に従い、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ ＩＡＣＵＣによるプロトコル承認を得て行った。記載されているように、ｓ．ｃ．注射または強制経口投与を介した雌のＣＤ１マウス（週齢７〜９週）への単回用量投与後、化合物の薬物動態をモニターした（Zhao et al., Cancer Res., 2017, 77:5602-13）。ｓ．ｃ．注射のため、各化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、マウス１匹当たりの全注入量１００μＬ（１０％ＤＳＭＯ＋９０％トウモロコシ油）となるようトウモロコシ油と混合した。強制経口投与に対して、化合物は、ＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ８０／ポビドン／０．５％カルボキシメチルセルロースの２００μＬ製剤の９／０．５／０．５／９０部で投与した。化合物投与から４８時間の間に複数の血漿試料を各マウスから収集した（各実験に対してｎ＝４）。化合物は、ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ Ｃｏｒｅ ＦａｃｉｌｉｔｙにおいてＬＣ−ＭＳ／ＭＳで定量化した。データを非区画モデルにフィットした。
ｉｎ ｖｉｖｏ乳がん異種移植片実験 トリプルネガティブＤＴ２２乳房腫瘍の成長の検査のため、無傷の雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤ−γ（ＮＳＧ）マウスを使用した。ＤＴ−２２細胞（１×１０6細胞／マウス）を右の軸側乳腺にｓ．ｃ．注射した。マウスには、ｓ．ｃ．注射または強制経口投与を毎日または２日ごとまたは３日ごと、示されている通りビヒクルまたはＦＯＸＭ１阻害剤化合物を用いて行い、時間の経過と共に腫瘍成長をモニターした。
ＥＲ−ポジティブＭＣＦ７異種移植片腫瘍の成長の検査のため、雌のＮＳＧマウスを卵巣切除し、卵巣切除から２週間後、ＥＲ＋腫瘍成長を支援するために、動物に０．３６ｍｇのＥ２−ペレット（６０日放出、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）を補充した。野生型ＭＣＦ７細胞（１×１０6個の細胞／マウス）の細胞懸濁剤を右の軸側乳腺に皮下注射（ｓｃ）し、腫瘍が１００〜１５０ｍｍ3サイズに到達した時点で、マウスを無作為抽出し、化合物または対照ビヒクル（トウモロコシ油）をｓ．ｃ．注射または強制経口投与（ＰＥＧ４００／ＰＶＰ／Ｔｗｅｅｎ／ＶｅｈとしてＣＭＣ）により示された頻度で与え、腫瘍容積（長さ×幅２／２）を時間の経過と共にモニターした。
ＲＮＡ−Ｓｅｑ転写プロファイリングおよび遺伝子オントロジー分析 遺伝子発現分析のため、Ｔｒｉｚｏｌ試薬を使用して全ＲＮＡを細胞から抽出し、Ｔｕｒｂｏ ＤＮａｓｅおよびＲＮＡｑｕｅｏｕｓキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して、さらに洗浄した。細胞をＶｅｈ（０．１％ＥｔＯＨ）、または９時間または２４時間に対して指示された化合物で処理した。試料品質および繰り返し再現性が検証されたら、各グループからの試料をシーケンシングの対象下においた。ヌクレアーゼを含まない水中１００ｎｇ／μＬの濃度のＲＮＡをライブラリー構築のために使用した。ｃＤＮＡライブラリーをｍＲＮＡ−ＴｒｕＳｅｑキット（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｉｎｃ．）を用いて調製した。手短に言えば、ｐｏｌｙ−Ａ含有ｍＲＮＡを全ＲＮＡから精製し、ＲＮＡを断片化し、二本鎖ｃＤＮＡを断片化ＲＮＡから生成し、アダプターを末端に結紮した。
ＨｉＳｅｑ ４０００からのペアード−エンドリードデータを処理し、一連のステップを介して分析した。各レーン内の試料のベースコールおよび逆多重化をＣａｓａｖａ １．８．２．で行った。ＲＮＡ配列を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ’ｓ ＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡｓｅｑ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｅｐ ｋｉｔを用いて調製した。リードは、Ｔｒｉｍｍｏｍａｔｉｃバージョン０．３８を使用して、アダプターおよび低い発現データをトリミングした。スターアライメントツールバージョン２．５．３ａを使用して、シーケンスしたリードをＥｎｓｅｍｂｌからＧＲＣｈ３７ヒトゲノムへと整列させた。サブリードバージョン１．５．２．を使用して遺伝子カウント数を計算した。ＲのｅｄｇｅＲ Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージを正規化および差次的発現分析に使用した。デフォルト正規化方法を使用し、具体的には、Ｍ値のトリミングされた平均値またはＴＭＭを使用して正規化された発現値を計算した。この方法は、遺伝子毎に、対数発現比率のトリミングした加重平均値を計算するものである。＞２倍の差およびｐ−値＜０．０５を有する遺伝子は、統計学的に有意な、差次的に発現されたものと考えられる。
Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＥＡ）をゲノム全般での発現プロファイルの検査に使用した。過剰に表されたＧＯ生物学的プロセスをウェブベースのＤＡＶＩＤ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓデータベースにより決定した。
（実施例１）
化合物の合成
本研究に使用する化合物を以下の２つの合成スキームに従い調製した。表１のモノアミン化合物および対応する第四級アンモニウム塩は、スキーム１の合成プロセスに従い調製することができる。表２〜４のジアミン化合物および対応する第四級アンモニウム塩は、スキーム２の合成プロセスに従い調製することができる。以下のスキームおよび実施例に使用されている略語は以下の通りである：ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウム、ＭｅＯＨはメタノール、ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニル、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水、ＳａＴｂはストレプトアビジン−テルビウムキレート、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
スキーム１．ＮＢ−５５、１１８、および１１９およびこれらの第四級アンモニウム塩の調製
Figure 2021521164
 スキーム２．ＮＢ−５１、６５、７０、および７２およびこれらの第四級アンモニウム塩の調製
Figure 2021521164
 ４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（ジエチルアミノ）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノール（ＮＢ−４１）
Figure 2021521164
 ４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノール
Figure 2021521164
 ４，４’−（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ジフェノール（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６−ブロモヘキサノール（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を溶解し、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、加熱し、５５℃で５時間撹拌した。出発材料（ビスフェノール）がＳｉＯ２ ＴＬＣ上で完全に消滅したら、水（２０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、これに続いて酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空下で濃縮し、精製のためにシリカゲルカラムにロードした。酢酸エチルとｎ−ヘキサン（５０：５０、ｖ／ｖ）の混合物による溶出により、粘着性の半固体生成物（８６ｍｇ、８０％）を得る。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.37-1.55 (m, 4H), 1.62 (五重線, J = 6.7 Hz, 2H), 1.79 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86 (s, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 - 7.11 (m, 4H).
４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−クロロヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノール
Figure 2021521164
 ４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノール（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（１００μＬ）および１滴のＤＭＦで、室温で１時間処理し、溶液を蒸発させて、表題化合物を定量的に生成した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.44 - 1.58 (m, 4H), 1.74 - 1.95 (m, 16H), 2.01 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（ジエチルアミノ）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノール（ＮＢ−４１）
Figure 2021521164
 ＮＢ−５４の調製に対して記載されている同じ手順に従い、４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−クロロヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノールの、ＤＭＦ中の６当量の過剰なジエチルアミンとの８０℃での反応により、収率８９％でＮＢ−４１を得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.33 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40〜1.51 (m, 2H), 1.73〜1.92 (m, 14H), 2.00 (brs, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.81 (brs, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−１−オール）（１）
Figure 2021521164
４，４’−（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ジフェノール（３３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、６−ブロモヘキサノール（４３４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、懸濁させ、加熱し、５５℃で５時間撹拌した。出発材料（ビスフェノール）がＳｉＯ2 ＴＬＣ上で完全に消滅したら、水（５０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、これに続いて酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空下で濃縮して、精製のためシリカゲルカラムにロードした。酢酸エチルとｎ−ヘキサン（５０：５０、ｖ／ｖ）の混合物で溶出して、粘着性の半固体生成物（４８０ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38〜1.59 (m, 8H), 1.62 (五重線, J = 6.5 Hz, 4H), 1.80 (五重線, J = 6.5 Hz, 4H), 1.87 (brs, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 25.78, 26.19, 28.47, 29.56, 32.94, 34.67, 37.45, 39.85, 63.18, 67.90, 113.99, 129.89, 130.83, 135.92, 145.88, 157.51. HRMS (ESI, M++1) C35H49O4 計算値533.3631, 実測値533.3636.
（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ジメタンスルホネート（２）
Figure 2021521164
 １（２６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（３０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロリド（１７２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を氷水の冷却槽において滴下添加した。ジオール１がＳｉＯ2 ＴＬＣから消えたら、混合物を水（５ｍＬ×３）で洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａＨＣＯ3（１ｇ）および水（５ｍＬ）の混合物で処理し、１時間連続的に撹拌した。酢酸エチルを分離し、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題２の化合物を無色の粘着性液体形態（３２０ｍｇ、９３％）として生成した。この生成物は十分純粋であったので、さらに精製せずに使用できた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45〜1.57 (m, 8H), 1.76〜1.83 (m, 8H), 1.87 (brs, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 25.49, 25.87, 28.47, 29.33, 29.38, 34.67, 37.44, 37.62, 39.85, 67.68, 70. 22, 113.98, 130.00, 130.84, 135.97, 145.96, 157.44. HRMS (ESI, M++ Na) C37H52O8S2Na 計算値711.3001, 実測値711.3008.
４−（（−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノール（３）
Figure 2021521164
亜鉛粉末（３９２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＴｉＣｌ4（５６７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス−アセトン）で滴下添加し、その後反応混合物を２時間還流させ、室温に冷却して、２−アダマンタノン（１５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に加えた。前記反応混合物を再度３時間還流させた。前記反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液に注ぎ入れ、懸濁液の色が黒色から白色に変わるまで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、これに続いて１０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを溶離液として使用する、ＳｉＯ2上のカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２８０ｍｇ、８０％）を生成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.80〜1.97 (m, 10H), 2.02 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.36, 31.26, 34.65, 34.74, 36.75, 37.32, 39.79, 115.14, 128.35, 129.14, 131.06, 131.15, 131.94, 135.38, 141.91, 147.36, 154.18. HRMS (EI, M+) C23H23OCl 計算値350.14375, 実測値350.14366.
６−（４−（（−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキサン−１−オール（４）
Figure 2021521164
 表題化合物（４）は、化合物１（ビスフェノキシヘキサノール）の調製に対して記載されている同じ手順に従い、化合物３（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の、６−ブロモヘキサノール（２７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）との反応により、収率９３％で調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40〜1.55 (m, 4H), 1.62 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85〜1.92 (m, 10H), 2.02 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 25.78, 26.18, 28.36, 29.54, 32.94, 34.65, 37.33, 39.80, 55.13, 63.18, 67.94, 114.15, 128.32, 129.26, 130.84, 131.16, 131.89, 135.06, 141.98, 147.21, 157.74. HRMS (EI, M++1) C29H36OCl 計算値451.2404, 実測値451.2399.
６−（４−（（−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシルメタンスルホン酸塩（５）
Figure 2021521164
 表題化合物（５）は、化合物２の調製に対して記載されている同じ手順に従い、化合物４（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、塩化メタンスルホニル（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）との反応により、収率９８％で調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48〜1.58 (m, 4H), 1.83 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.84〜1.91 (m, 10H), 2.02 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 25.49, 25.87, 28.36, 29.33, 29.37, 34.66, 37.74, 37.32, 37.62, 39.80, 67.72, 70.22, 114.13, 128.33, 129.22, 130.86, 131.16, 131.90, 135.13, 141.97, 147.25, 157.66. HRMS (ESI, M++1) C30H38O4SCl 計算値529.2179, 実測値529.2183.
６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサン−１−アミン（ＮＢ−５４）
Figure 2021521164
 ＮＢ−５４（１０ｍｇ、粘着性液体）は、ＮＢ−５５を調製するために記載されているように、化合物５（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との反応から、収率９０％で得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.43 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.73〜1.92 (m, 14H), 2.01 (brs, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.73 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
１−（６−（４−（（−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）ピロリジン（ＮＢ−５５）
Figure 2021521164
化合物５（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００μＬ）中混合物を５５℃で３時間撹拌した。窒素流を使用して、溶媒を穏やかに蒸発させた。これに、ＮａＨＣＯ3（４０ｍｇ）およびＤＩ水（１ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４００μＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、粘着性液体ＮＢ−５５（４８ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.41 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76〜1.81 (m, 6H), 1.82〜1.92 (m, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46〜2.51 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 23.62, 26.34, 27.76, 28.36, 29.27, 29.54, 34.64, 34.73, 37.32, 39.80, 54.48, 56.86, 68.01, 114.15, 128.32, 129.27, 130.83, 131.17, 131.87, 135.00, 141.99, 147.18, 157.76. HRMS (ESI, M++1) C33H43ONCl 計算値504.3033, 実測値504.3033.
１−（６−（４−（（−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド（ＮＢ−６３）
Figure 2021521164
 ＮＢ−５５（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２００μＬ）の酢酸エチル（５００μＬ）中混合溶液を５０℃で１時間加熱して、ｐｐｔを形成した。溶媒の蒸発により、ＮＢ−６３を定量的に生成した。これは十分純粋であるため、さらなる精製は必要ない。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.45〜1.63 (m, 4H), 1.77〜1.93 (m, 14H), 2.02 (s, 2H), 2.23〜2.40 (Brs, 4H), 2.73 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (brs, 4H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ). 13C NMR (126 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 21.97, 23.66, 24.31, 26.02, 26.28, 28.35, 29.24, 34.65, 37.13, 39.80, 53.95, 64.56, 65.06, 67.61. HRMS (ESI, M+) C34H45ONCl 計算値518.3190, 実測値518.3181.
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール（ＮＢ−６０）
Figure 2021521164
 ＮＢ−６０は、８０℃での化合物５とＤＭＦ中イミダゾールとの反応から調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.38 - 1.47 (m, 4H), 1.75〜1.82 (m, 4H), 1.87 (s, 10H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.77 - 6.85 (m, 3H), 6.97 - 7.09 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (brs, 1H).
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド（ＮＢ−６２）
Figure 2021521164
 ＮＢ−６２は、密閉バイアル内、８０℃でのＮＢ−６０と酢酸エチル溶液中ヨウ化メチルとの反応から得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.39 - 1.59 (m, 4H), 1.77〜1.93 (m, 12H), 2.00 (s, 4H), 2.72 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.37 (brs, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 - 7.13 (m, 5H), 7.15 - 7.27 (m, 3H), 9.64 (s, 1H).
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−４−メチルピペラジン（ＮＢ−６４）
Figure 2021521164
 ＮＢ−６４は、化合物５と１−メチルピペラジンとの置換反応から調製した。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (五重線, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 (五重線, J = 6.4 Hz, 2H), 1.53〜1.62 (m, 2H), 1.78 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83〜1.91 (m, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46〜2.71 (brs, 8H), 2.74 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）ピペリジン（ＮＢ−１１８）
Figure 2021521164
 ＮＢ−５５を調製するために記載されているように、ＮＢ−１１８（４４ｍｇ、粘着性液体）は、化合物５（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）とピペリジン（４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との反応から収率８９％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40〜1.56 (m, 4H), 1.56〜1.63 (m, 4H), 1.78 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83〜1.91 (m, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.32〜2.44 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 24.76, 26.33, 27.78, 28.03, 28.36, 29.26, 34.64, 37.33, 39.80, 54.92, 68.01, 114.15, 128.32, 129.28, 130.82, 131.16, 131.16, 131.88, 135.00, 141.99, 147.18, 157.78. HRMS (ESI, M++1) C34H45ONCl 計算値518.3190, 実測値518.3192.
（Ｓ）−１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチル−１λ4−ピペリジン−２−イリウムヨージド（ＮＢ−８４）
Figure 2021521164
 ＮＢ−８４は、密閉バイアル内、室温での、ＮＢ−１１８の、酢酸エチル溶液中のヨウ化メチルとの反応から得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60〜1.66 (m, 2H), 1.71〜1.81 (m, 4H), 1.83〜1.86 (m, 10H), 1.87-1.94 (m, 4H), 1.98 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49-3.55 (m, 4H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）アゼパン（ＮＢ−１１９）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１１９（４４ｍｇ、粘着性液体）は、ＮＢ−５５を調製するために記載されているように、化合物５（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）とアゼパン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）との反応から収率８７％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44〜1.55 (m, 4H), 1.56〜1.76 (m, 6H), 1.77 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83〜1.91 (m, 10H), 2.00 (s, 2H), 2.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.73 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 26.33, 27.26, 27.65, 27.75, 28.18, 28.37, 29.56, 34.64, 34.74, 37.33, 55.84, 58.51, 68.01, 114.14, 128.30, 129.27, 130.81, 131.15, 131.87, 134.98, 141.98, 147.16, 157.77. HRMS (ESI, M++1) C35H47ONCl 計算値532.3346, 実測値532.3347.
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルアゼパン−１−イウムヨージド（ＮＢ−８５）
Figure 2021521164
 ＮＢ−８５は、密閉バイアル内、室温での、ＮＢ−１１９の酢酸エチル溶液中ヨウ化メチルとの反応から得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49〜1.63 (m, 4H), 1.77-1.91 (m, 18H), 1.92-1.99 (m, 4H), 2.01 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.61-3.70 (m, 6H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
８，８’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−１−オール）
Figure 2021521164
 化合物８，８’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−１−オール）は、炭酸セシウムの存在下、５０℃での化合物３の、ＤＭＦ中８−ブロモオクタン−１−オールとの反応から得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31-1.42 (m, 12H), 1.43-1.50 (m, 4H), 1.54-1.63 (m, 4H), 1.77 (五重線, J = 6.4 Hz, 4H), 1.84 - 1.92 (m, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 25.92, 26.28, 28.48, 29.50, 29.57, 29.59, 33.02, 34.67, 37.46, 39.86, 63.31, 68.01, 113.99, 129.91, 130.82, 135.88, 145.84, 157.54.
（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジメタンスルホネート（６Ａ）
Figure 2021521164
 化合物６Ａは、化合物２を生成する類似の方式で定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33 - 1.53 (m, 16H), 1.72-1.81 (m, 8H), 1.83 - 1.94 (m, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 25.62, 26.24, 28.47, 29.21, 29.35, 29.42, 29.54, 34.67, 37.45, 37.62, 39.85, 67.94, 70.39, 113.98, 129.89, 130.82, 135.90, 145.88, 157.52.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル））ビス（アゼパン）（ＮＢ−８０）
Figure 2021521164
 ＮＢ−７２を生成するために記載されているように、化合物６Ａの、アゼパンとの反応によりＮＢ−８０を定量的に生成した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.23 - 1.56 (m, 20H), 1.56 - 1.72 (m, 16H), 1.77 (五重線, J = 6.7 Hz, 4H), 1.87 (s, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.40 - 2.53 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 8H), 2.81 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−８１）
Figure 2021521164
 ＮＢ−８１は、ＮＢ−７３を生成するために記載されているように、ＮＢ−８０のヨウ化メチルとの反応から定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.24-1.45 (m, 20H), 1.62-1.73 (m, 16H), 1.74 - 1.80 (m, 10H), 1.81-1.89 (m, 8H), 1.91 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.24 - 3.37 (m, 4H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
（５ｒ，７ｒ）−２−（ビス（４−（４−ブロモブトキシ）フェニル）メチレン）アダマンティン（７）
Figure 2021521164
 化合物１Ａの、ＤＭＦ中６当量の１，４−ジブロモブタンおよび炭酸セシウムとの反応により、５０℃で化合物７を生成した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.91 (s, 10H), 1.92-1.98 (m, 4H), 2.02 (s, 2H), 2.09 (五重線, J = 6.9 Hz, 4H), 2.81 (s, 2H), 3.43 - 3.59 (m, 4H), 3.90 - 4.06 (m, 4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.21, 28.47, 29.77, 33.83, 34.69, 37.44, 39.87, 66.90, 114.00, 129.78, 130.87, 136.10, 146.07, 157.31.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ジピペリジン（ＮＢ−１２０）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１２０は、ＮＢ−６５を生成するために記載されているように、化合物７の、ピペリジンとの反応から定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.39-1.52 (m, 4H), 1.61 (五重線, J = 5.6 Hz, 12H), 1.64 - 1.74 (m, 4H), 1.79 (五重線, J = 6.6 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 7.6 Hz, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 8H), 2.81 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
１−（４−（４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（４−（１−メテイリウミルピペリジン−１−イウム−１−イル）ブトキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ブチル）−１−メチルピペリジン−１−イウムジヨージド（ＮＢ−８６）
Figure 2021521164
 ＮＢ−８６は、ＮＢ−７３を生成するために記載されているように、ＮＢ−１２０の、ヨウ化メチルとの反応から定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.62 - 2.00 (m, 28H), 2.70 (s, 2H), 2.89 (s, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.49 (q, J = 5.3 Hz, 8H), 3.55 - 3.64 (m, 4H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（アゼパン）（ＮＢ−１２１）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１２１は、ＮＢ−６５を生成するために記載されているように、化合物７の、アゼパンとの反応から定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.56-1.71 (m, 16H), 1.78 (五重線, J = 6.7 Hz, 4H), 1.83-1.91 (m, 14H), 2.01 (s, 2H), 2.54 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.62 - 2.71 (m, 8H), 2.81 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−８７）
Figure 2021521164
 ＮＢ−８７は、ＮＢ−７３を生成するために記載されているように、ＮＢ−１２１の、ヨウ化メチルとの反応から定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.69 (五重線, J = 6.4 Hz, 8H), 1.74 - 1.81 (m, 8H), 1.81-1.99 (m, 20H), 2.69 (s, 2H), 3.13 (s, 6H), 3.41 - 3.59 (m, 12H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル）ジメタンスルホネート（８）
Figure 2021521164
 化合物８は、化合物２を生成するために記載されているように、ビスフェノール化合物１Ａの、５−ブロモ−ペンタン−１−オールとの反応、これに続くメタンスルホニル化から調製した。
Figure 2021521164
 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.51 - 1.64 (m, 4H), 1.64 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.95 (m, 14H), 2.01 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 4H).
Figure 2021521164
 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.62 (五重線, J = 6.2 Hz, 4H), 1.78-1.93 (m, 18H), 2.01 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 3.02 (s, 6H), 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ジピペリジン（ＮＢ−１２２）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１２２は、５０℃での、化合物８とＤＭＦ中５当量のピペリジンとの反応から定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 - 1.53 (m, 8H), 1.53 - 1.68 (m, 12H), 1.80 (五重線, J = 6.8 Hz, 4H), 1.87 (s, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.33 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.39 (s, 8H), 2.81 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−８８）
Figure 2021521164
 ＮＢ−８８は、密閉バイアル内、室温での、酢酸エチル中ヨウ化メチルによるＮＢ−１２２のメチル化により定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.47 - 1.61 (m, 4H), 1.65 - 1.74 (m, 8H), 1.74 - 1.91 (m, 26H), 1.94 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 3.13 (s, 6H), 3.38 - 3.59 (m, 8H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（アゼパン）（ＮＢ−１２３）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１２３は、化合物８とＤＭＦ中アゼパンとの５０℃での反応から定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.38 - 1.51 (m, 4H), 1.52 - 1.72 (m, 20H), 1.83 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 1.86 (s, 10H), 2.00 (s, 2H), 2.47 - 2.57 (m, 4H), 2.60 - 2.72 (m, 8H), 2.81 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−８９）
Figure 2021521164
 ＮＢ−８９は、室温での、酢酸エチル中ヨウ化メチルによるＮＢ−１２３のメチル化から定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.54 (p, J = 7.8 Hz, 4H), 1.61 - 1.89 (m, 30H), 1.93 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 3.11 (s, 6H), 3.25 (brs, 4H), 3.39-3.53 (m, 12H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
２，２’−（（（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１−アミン）（ＮＢ−５３）
Figure 2021521164
 ビスフェノール化合物１Ａは、６当量の１，２−ビス（２−クロロエトキシ）エタンとの反応およびその後のジエチルアミンとの反応を介して、ＮＢ−５３を生成した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.78 - 1.96 (m, 10H), 2.00 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 4H), 3.67 - 3.81 (m, 12H), 3.86 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 4H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 4H).
Figure 2021521164
 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 12H), 1.98 (s, 10H), 2.18 (s, 2H), 2.55 - 2.81 (m, 10H), 3.53-3.68 (m, 12H), 3.72 (s, 4H), 3.84 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 6.82 (s, 4H), 6.99 (q, J = 8.8, 8.0 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ジピロリジン（ＮＢ−６５）
Figure 2021521164
 化合物２（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００μＬ）中混合物を５５℃で３時間撹拌した。窒素流を使用して、溶媒を穏やかに蒸発させた。これに、ＮａＨＣＯ3（８０ｍｇ）およびＤＩ水（１ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４００μＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、粘着性液体タイプのＮＢ−６５（５１ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.49 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.56 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.74〜1.82 (m, 12H), 1.82〜1.92 (m, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.47〜2.55 (m, 8H), 2.81 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 23.66, 26.37, 27.79, 28.50, 29.35, 29.58, 34.68, 37.48, 39.87, 54.54, 56.90, 68.01, 114.01, 129.95, 130.82, 135.89, 145.83, 157.56. HRMS (ESI, M++1) C43H63O2N2 計算値639.4890, 実測値639.4909.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピロリジン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−６８）
Figure 2021521164
 ＮＢ−６５（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１００μＬ）の酢酸エチル（５００μＬ）中混合溶液を５０℃で１時間加熱して、ｐｐｔを形成した。溶媒の蒸発により、ＮＢ−６８（４５ｍｇ）を定量的に生成した。これは十分純粋であるため、さらなる精製は必要ない。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.38 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.47 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.59〜1.82 (m, 18H), 1.89 (s, 2H), 2.07〜2.25 (m, 8H), 2.66 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.54 n(s, 8H), 3.86 (t, t, J = 7.5 Hz, 4H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 14.15, 21.77, 24.02, 25.76, 26.09, 28.31, 29.00, 34.52, 37.25, 39.67, 64.85, 67.55, 113.98, 129.58, 130.64, 135.99, 146.02, 157.17. HRMS (ESI, M2+) C45H66O2N2 計算値334.2640, 実測値334.2643.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ジピペリジン（ＮＢ−７０）
Figure 2021521164
 ＮＢ−７０（３６ｍｇ、粘着性液体）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているように、化合物２（５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とピペリジン（４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との反応から収率９２％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.36 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40〜1.58 (m, 12H), 1.59 (五重線, J = 7.0 Hz, 8H), 1.78 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.82〜1.92 (m, 10H), 2.00 (s, 2H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.32〜2.44 (brs, 8H), 2.81 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 24.77, 26.28, 26.36, 27.18, 27.81, 28.49, 29.56, 34.66, 37.46, 39.86, 54.94, 59.85, 67.96, 113.99, 129.94, 130.81, 135.87, 145.81, 157.54. HRMS (ESI, M++1) C45H67O2N2 計算値667.5203, 実測値667.5210.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−７１）
Figure 2021521164
 ＮＢ−７１（７０ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−７０（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２００μＬ）との反応から定量的に調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.43 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.52 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.63〜1.92 (m, 30H), 1.94 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 3.13 (s, 6H), 3.43〜3.54 (m, 12H), 3.91 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 20.29, 20.87, 22.10, 25.84, 26.11, 28.36, 29.08, 34.57, 37.33, 39.74, 48.50, 61.47, 63.89, 67.61, 114.06, 129.60, 130.70, 136.02, 146.08, 157.23. HRMS (ESI, M2+) C47H70O2N2 計算値348.2797, 実測値348.2798.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼパン）（ＮＢ−７２）
Figure 2021521164
 ＮＢ−７２（３７ｍｇ、粘着性液体）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物２（５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とアゼパン（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との反応から収率９１％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.35 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.49 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.51 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.61 (brs, 8H), 1.65 (brs, 8H), 1.77 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H) , 1.86 (brs, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 8H), 2.81 (s, 2H), 3.93 t, J = 6.0 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 26.35, 27.26, 27.66, 27.76, 28.21, 28.48, 29.59, 34.66, 37.46, 39.86, 55.85, 58.53, 67.99, 113.98, 125.22, 130.82, 135.87, 145.82, 157.55. HRMS (ESI, M++1) C47H71O2N2 計算値695.5516, 実測値695.5529.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−７３）
Figure 2021521164
 ＮＢ−７３（４７ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−７２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１００μＬ）との反応から定量的に調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.43 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.55 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.71 (brs, 8H), 1.73〜1.92 (m, 26H), 1.95 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.27〜3.50 (m, 12H), 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 21.84, 22.69, 25.83, 26.20, 27.74, 28.40, 29.12, 34.58, 37.26, 39.65, 50.45, 64.76, 65.44, 67.58. 113.94, 129.88, 130.62, 135.94, 145.87, 157.36. HRMS (ESI, M2+) C49H76O2N2 計算値363.3032, 実測値363.2957.
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサン−１−アミン）（ＮＢ−５１）
Figure 2021521164
 ＮＢ−５１（３３ｍｇ）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物２（５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）との反応から収率８９％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 12H), 1.37 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.42〜1.52 (m, 8H), 1.79 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.82〜1.92 (m, 10H), 2.00 (brs, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.53 (q, J = 7.0 Hz, 8H), 2.81 (bes, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 11.91, 26.36, 27.18, 27.75, 28.48, 29.60, 34.66, 37.46, 39.85, 47.13, 53.12, 67.97, 113.98, 129.93, 130.81, 135.87, 145.82, 157.54. HRMS (ESI, M+) C43H67O2N2 計算値643.5203, 実測値643.5225.
６−（４−（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（ジエチル（メチル）−λ4−アザネイル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウムジヨージド（ＮＢ−１１５）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１１５（４５ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−５１（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１００μＬ）との反応から定量的に調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 12H), 1.45 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.53 (五重線, J = 7.0 Hz, 4H), 1.64〜1.76 (m, 8H), 1.76〜1.85 (m, 10H), 1.96 (brs, 2H), 2.73 (brs, 2H), 3.08 (s, 6H), 3.33 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 8H),, 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 8.49, 22.51, 25.86, 26.16, 28.37, 29.11, 34.58, 37.34, 39.76, 57.03, 61.00, 67.59, 114.06, 129.63, 130.73, 136.03, 146.09, 157.26. HRMS (ESI, M2+) C45H72O2N2 計算値336.2804, 実測値336.2797.
４，４’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピペラジン）（ＮＢ−６６）
Figure 2021521164
 ＮＢ−６６は、ＮＢ−６５を生成するために記載されているように、化合物２とＤＭＦ中１−メチルピペラジンとの５５℃での反応から、定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.38 (五重線, J = 6.4 Hz, 4H), 1.48 (五重線, J = 6.4 Hz, 4H), 1.58 (五重線, J = 6.4 Hz, 4H), 1.77 (五重線, J = 6.4 Hz, 4H), 1.82-1.90 (m, 10H), 2.00 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.40-2.68 (brs, 8H), 2.80 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１，４−ジメチルピペラジン−１−イウム）ジメタンスルホネート（ＮＢ−６９）
Figure 2021521164
 ＮＢ−６９は、ＮＢ−７３を調製するために記載されているように、化合物２の、ＤＭＦ中１，４−ジメチルピペラジンとの８０℃での反応から定量的に得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.47-1.58 (m, 8H), 1.76-1.83 (m, 8H), 1.84 (s, 10H), 1.96 (s, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.74-2.84 (m, 8H), 3.09 (s, 6H), 3.31 (s, 6H), 3.35-3.48 (m, 8H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 4H).
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１Ｈ−イミダゾール）（ＮＢ−６１）
Figure 2021521164
 ＮＢ−６１は、ＮＢ−６５に対して調製するために記載されているように、化合物２の、ＤＭＦ中イミダゾールとの８０℃での反応から収率８８％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.29-1.42 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 4H), 1.74 (五重線, J = 6.4 Hz, 4H), 1.82 (s, 10H), 1.97 (s, 2H), 2.55-2.68 (m, 8H), 2.75 (s, 2H), 3.80-3.92 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
２，２’−（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（エチルアザンジイル））ビス（エタン−１−オール）（ＮＢ−１３０）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３０（３０ｍｇ）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物２（３５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）と２−（エチルアミノ）エタノール（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）との反応から収率８７％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.31 - 1.44 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 8H), 1.71 - 1.82 (m, 4H), 1.82-1.93(m, 10H), 2.01 (s, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 4H), 2.52 - 2.65 (m, 8H), 2.81 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 12.10, 26.31, 27.43, 27.45, 28.48, 29.58, 34.67, 37.46, 39.86, 47.42, 53.33, 55.10, 58.55, 67.92, 113.99, 129.94, 130.81, 135.89, 145.84, 157.53. HRMS (ESI, M++1) C43H67O4N2 計算値675.510, 実測値675.5093.
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム）ジヨージド（ＮＢ１３４）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３４（２１ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−１３０（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１００μＬ）との反応から調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d + メタノール-d4) δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.41 (五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.51 ((五重線, J = 7.5 Hz, 4H), 1.63 - 1.85 (m, 18H), 1.95 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.30 - 3.42 (m, 4H), 3.43 - 3.59 (m, 8H), 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 4H). HRMS (ESI, M2+) C45H70O4N2 計算値352.2746, 実測値352.2715.
２，２’，２’’，２’’’−（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラキス（エタン−１−オール）（ＮＢ−１３１）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３１（２４ｍｇ）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物２（２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とジエタノールアミン（１０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）との反応から収率９０％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.37 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 1.41 - 1.55 (m, 8H), 1.70 - 1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.94 (m, 10H), 2.00 (s, 2H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 5.3 Hz, 8H), 2.80 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 8H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 26.27, 27.17, 27.33, 28.47, 29.53, 34.66, 37.45, 39.85, 54.93, 56.27, 59.89, 67.88, 114.01, 129.89, 130.81, 135.92, 145.87, 157.49. HRMS (ESI, M++1) C43H67O6N2 計算値707.4999, 実測値707.4995.
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム）ジヨージド（ＮＢ−１３５）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３５（２１ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−１３１（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１００μＬ）との反応から定量的に調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d + メタノール-d4) δ 1.37 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 1.48 (h, J = 7.4 Hz, 4H), 1.62 - 1.84 (m, 18H), 1.91 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.15 (s, 6H), 3.39 - 3.48 (m, 4H), 3.50 - 3.62 (m, 8H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.90-3.99 (m, 8H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 4H). HRMS (ESI, M2+) C45H70O6N2 計算値368.2695, 実測値368.2664.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼチジン）（ＮＢ−１３３）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３３（２０ｍｇ）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）とアゼチジン（８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）との反応から収率９１％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.35 (q, J = 3.6 Hz, 4H), 1.41 - 1.56 (m, 4H), 1.63 - 1.71 (m, 4H), 1.72 - 1.80 (m, 4H), 1.81 - 1.91 (m, 10H), 2.00 (s, 2H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.80 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 8H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 17.94, 26.35, 28.48, 29.56, 34.66, 37.45, 39.85, 45.79, 55.47, 58.33, 60.22, 67.97, 113.99, 129.93, 130.80, 135.87, 145.83, 157.53. HRMS (ESI, M++1) C41H59O2N2 計算値611.4577, 実測値611.4572.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼチジン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−１３７）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３７（１０ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−１３３（８．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１００μＬ）との反応から調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d + メタノール-d4) δ 1.33 (s, 8H), 1.58-1.77 (m, 18H), 1.83 (s, 2H), 2.07-2.43 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.90 - 3.72 (m, 18H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 4H). HRMS (ESI, M2+) C43H64N2O2 計算値320.2484, 実測値320.2451.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼチジン−3−オール）（ＮＢ−１４５）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１４５（２０ｍｇ）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシアゼチジン（９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）との反応から収率８６％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.79 - 0.97 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.67-1.81 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 10H), 2.00 (s, 2H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.44 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 4H). HRMS (ESI, M++1) C41H59O4N2 計算値643.4475, 実測値643.4457.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（３−メチルアゼチジン−3−オール）（ＮＢ−１４３）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１４３（２１ｍｇ）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と３−メチル−３−ヒドロキシアゼチジン（９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）との反応から収率８８％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.83 - 0.90 (m, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.34 - 1.52 (m, 8H), 1.7- 1.84 (m, 4H), 1.84 - 1.95 (m, 10H), 2.00 (s, 2H), 2.52 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.80 (s, 2H), 3.13 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 3.34 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 4H). HRMS (ESI, M++1) C43H63O4N2 計算値671.4788, 実測値671.4801.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルアゼチジン−1−イウム）ジヨージド（ＮＢ−１４４）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１４４（１１ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−１４３（９．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１００μＬ）との反応から調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d + メタノール-d4) δ 1.35 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.2 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.56-1.65 (m, 4H), 1.68-1.85 (d, J = 31.7 Hz, 14H), 1.93 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.27 - 3.37 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.89 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 4.09 - 4.40 (m, 8H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 4H). HRMS (ESI, M2+) C45H68O4N2 計算値350.2587, 実測値350.2543.
（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（ピロリジン−１，２−ジイル））ジメタノール（ＮＢ−１３８）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３８（２３ｍｇ）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物２（２８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）との反応から８１％収率で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32 - 1.57 (m, 8H), 1.57 - 1.96 (m, 26H), 2.01 (s, 2H), 2.41-2.58 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.85-2.99 (m, 4H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 4H). HRMS (ESI, M++1) C45H67O4N2 計算値699.5101, 実測値699.5121.
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−１３９）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３９（１３ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−１３８（１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１００μＬ）との反応から調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d + メタノール-d4) δ 1.29 - 1.56 (m, 8H), 1.62-1.87 (m, 20H), 1.92 (s, 2H), 1.96 - 2.44 (m, 6H), 2.70 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 3.30 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.56 (m, 4H), 3.57 - 3.68 (m, 2H), 3.71 - 4.03 (m, 10H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 4H). HRMS (ESI, M2+) C47H70O4N2 計算値364.2746, 実測値364.2713.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（ピペリジン−４−オール）（ＮＢ−１３２）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３２（２４ｍｇ）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物２（２８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシピペリジン（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）との反応から８４％収率で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.27 - 1.68 (m, 16H), 1.78 (q, J = 7.6, 7.1 Hz, 4H), 1.82 - 1.95 (m, 14H), 2.00 (s, 2H), 2.12 (t, J = 10.7 Hz, 6H), 2.27 - 2.41 (m, 4H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 26.31, 27.32, 27.68, 28.47, 29.53, 29.94, 34.66, 34.70, 37.45, 39.85, 51.43, 58.85, 67.94, 114.01, 129.91, 130.80, 135.90, 145.86, 157.51. HRMS (ESI, M++1) C45H67O4N2 計算値699.5101, 実測値699.5099.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−１３６）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１３６（１３ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−１３２（１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１００μＬ）との反応から調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d + メタノール-d4) δ 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.49 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 1.59 - 1.95 (m, 20H), 1.95 - 2.12 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.27 - 3.56 (m, 14H), 3.83 - 4.05 (m, 8H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 4H). HRMS (ESI, M2+) C47H70O4N2 計算値364.2753, 実測値364.2636.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−１４０）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１４０（１３ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−６５（１０．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と２−ヨードエタノール（１００μＬ）との反応から調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d + メタノール-d4) δ 1.36 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 1.45 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.62 - 1.79 (m, 18H), 1.86 (s, 2H), 2.06 - 2.24 (m, 8H), 2.64 (s, 2H), 3.27 - 3.34 (m, 4H), 3.34 - 3.42 (m, 4H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.60 - 3.68 (m, 4H), 3.81 - 3.89 (m, 8H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 4H). HRMS (ESI, M2+) C47H70O4N2 計算値364.2753, 実測値364.2746.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−１４１）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１４１（１４ｍｇ）は、ＮＢ−７１を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−７０（１０．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と２−ヨードエタノール（１００μＬ）との反応から調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d + メタノール-d4) δ 1.31-1.41 (m, 4H), 1.41-1.51 (m, 4H), 1.60-1.76 (m, 22H), 1.76-1.88 (m, 10H), 2.63 (s, 2H), 3.20 - 3.51 (m, 16H), 3.80-3.90 (m, 8H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 4H). HRMS (ESI, M2+) C49H74O4N2 計算値378.2903, 実測値378.2879.
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−１−イウム）ジヨージド（ＮＢ−１４２）
Figure 2021521164
 ＮＢ−１４２（１４ｍｇ）は、ＮＢ−７３を調製するために記載されているような手順に従い、ＮＢ−７２（１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と２−ヨードエタノール（１００μＬ）との反応から調製した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d + メタノール-d4) δ 1.35-1.46 (m, 4H), 1.47-1.56 (m, 4H), 1.61 - 1.84 (m, 26H), 1.90 (s, 10H), 2.68 (s, 2H), 3.25 - 3.48 (m, 12H), 3.57 (d, J = 30.8 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.93-4.00 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 4H). HRMS (ESI, M2+) C51H78O4N2 計算値392.3059, 実測値392.3055.
６−（４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−アジドヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシルメタンスルホン酸塩（６）
Figure 2021521164
 化合物２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ3（２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００μＬ）中混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を穏やかな窒素流を用いて除去し、これをＥｔＯＡｃ（２００μＬ）に再溶解することにより流動させて、ＳｉＯ2分取ＴＬＣ（２０×２０ｃｍ）にロードして、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで表題化合物６（２０ｍｇ）（フィルムタイプの固体）を収集した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.42-1.57 (m, 8H), 1.65 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76〜1.92 (m, 14H), 2.01 (brs, 2H), 2.81 (Brs, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 25.49, 25.87, 25.99, 26.77, 28.47, 29.06, 29.33, 29.38, 29.46, 34.67, 37.44, 37.62, 39.85, 51.65, 67.69, 67.78, 70.23, 113.98, 129.85, 130.84, 135.94, 135.99, 145.94, 157.44, 157.48. HRMS (ESI, M+ + 1) C36H50O5N3S 計算値636.3471, 実測値636.3451.
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−アジドヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）アゼパン（Ｎ3−ＮＢ−７２）
Figure 2021521164
 Ｎ3−ＮＢ−７２（１２ｍｇ）は、ＮＢ−６５を調製するために記載されているような手順に従い、化合物６（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とアゼパン（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との反応から得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.37 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44-1.57 (m, 8H), 1.59〜1.70 (m, 10H), 1.76〜1.84 (m, 4H), 1.84〜1.93 (m, 10H), 2.02 (brs, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.82 (Brs, 2H), 3.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 25.99, 26.33, 27.26, 27.65, 27.67, 28.08, 28.48, 29.06, 29.46, 29.59, 34.67, 37.46, 39.86, 51.65, 55.82, 58.50, 67.77, 67.99, 113.98, 113.99, 129.90, 130.81, 130.84, 135.85, 135.97, 145.87, 157.46, 157.56. HRMS (ESI, M+ + 1) C41H59O2N4 計算値639.4638, 実測値639.4639.
６−（４−（（Ｅ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（アゼパン−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキサン−１−アミン（ＮＨ2−ＮＢ−７２）
Figure 2021521164
 ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム、８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５００μＬ）中のＮ3−ＮＢ−７２（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応液を不活性雰囲気環境内で、室温で１時間放置した。これに、１０％ＮａＯＨ水性溶媒を加え、ジクロロメタン（２００μＬ×４）で抽出し、脱イオン水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発により、ＮＨ2−ＮＢ−７２（５ｍｇ）をフィルムタイプの固体として生成した。これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.30〜1.43 (m, 4H), 1.45〜1.58 (m, 8H), 1.59〜1.69 (m, 8H), 1.76〜1.84 (m, 4H), 1.84〜1.94 (m, 10H), 2.02 (brs, 2H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (Brs, 2H), 3.95 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 4H). ESI (m/z, (M+2H)2+ ) 307.6.
５−（（６−（４−（（Ｅ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（アゼパン−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）カルバモイル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸（フルオレセイン−ＮＢ−７２）
Figure 2021521164
 ＮＨ2−ＮＢ−７２（３ｍｇ、４．９０μｍｏｌ）および５−ＦＡＭ（３．４ｍｇ、７．４０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１００μＬ）中混合物に、（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間室温で反応させた。窒素流を使用して、溶媒を蒸発させた後、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）を使用して、表題化合物（フルオレセイン−ＮＢ−７２、１．４ｍｇ）をＳｉＯ2 ＰＬＣ上で分離した。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９７１．９（Ｍ+＋１）、４８７．６（Ｍ／Ｚ2+2H）。
１−（６−（４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−アミノヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルアゼパン−１−イウムヨージド（Ｎ3−ＮＢ−７３）
Figure 2021521164
 Ｎ3−ＮＢ−７３（３．７ｍｇ）は、ＮＢ−６８を調製するために記載されているような手順に従い、Ｎ3−ＮＢ−７２（３ｍｇ、４．８９μｍｏｌ）と酢酸エチル溶媒（１００μＬ）中のヨウ化メチル（１００μＬ）との反応から得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.49-1.51 (m, 8H), 1.65 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.72〜1.92 (m, 20H), 1.92〜2.05 (m, 6H), 2.79 (Brs, 2H), 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.60〜3.70 (m, 6H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 22.39, 23.14, 25.98, 26.02, 26.25, 26.76, 27.64, 28.46, 29.05, 29.28, 29.46, 34.67, 37.44, 39.86, 51.64, 65.21, 65.30, 67.63, 67.83, 114.03, 114.06, 129.82, 130.79, 130.82, 135.95, 136.02, 146.03, 157.40, 157.50. HRMS (ESI, M+) C42H61O2N4 計算値653.4795, 実測値653.4780.
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（４−（（３−カルボキシ−４−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルアゼパン−１−イウムヨージド（Ｆｌ−ＮＢ−７３）
Figure 2021521164
 Ｎ3−ＮＢ−７３（３ｍｇ、３．８μｍｏｌ）およびフルオレセイン−プロパルギルアミド（３ｍｇ、７．２μｍｏｌ）の混合物を、０．２モル％ＣｕＩの存在下で、ＤＩＥＡ：ＡｃＯＨ（２０μＬ）のＤＣＭ（２００μＬ）中１：１混合物中で、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ2ＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ）に直接ロードした。２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）での処理により、表題化合物Ｆｌ−ＮＢ−７３（２．１ｍｇ、Ｒｆ＝０．１５）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ+）Ｃ66Ｈ76Ｏ8Ｎ5計算値：１０６６．５６９４、実測値：１０６６．５６７７。
（実施例２）
ＦＯＸＭ１阻害剤の構造活性分析
ＦＯＸＭ１ ＤＮＡ応答エレメントへの全長ＦＯＸＭ１の結合の阻害剤に対するスクリーニングのための高スループット蛍光共鳴エネルギー移動アッセイを使用して、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｎｃ．、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓの社内研究試料からのライブラリー、およびＮＣＩインベントリーからなる約１７０，０００種の化合物を評価した。４７個の分子のみが実質的なヒット化合物であることが判明し、パンアッセイ干渉（ＰＡＩＮ）および雑多な種類の化合物（以下を参照されたい）のさらなるフィルタリング後、このうち３個のみが残った。これら３種の化合物の、いくつかの乳がん細胞株増殖の阻害剤としての効力は中程度、およそ１５〜２５μＭであった。これらの化合物の突出した、共通の特徴は、１）酸官能基、および２）潜在的にアダマンタン部分を有する、親油性のコアであった。
Figure 2021521164
ジアリールアルキリジンモノアミンおよびこれらのメチオジド塩 無益であることが証明された様々な親油性酸性化合物のさらなる実験後、および任意の特定の理論に限定されることなく、親油性コアと、アミン官能基との組合せは、より強力なＦＯＸＭ１阻害剤を生成することができると仮定した。この仮説に基づき、表１に示されている通り、アダマンタン−２−メチリデン−（２−クロロフェニル−２−フェノキシアルキル−第三級アミン）系（ＮＢ−４１、５４、５５、６０、６２、６３、６４、８４、８５、１１８、および１１９）のメンバーを調製し（モノヘキサメチレンリンカーを有する）、乳がん細胞増殖アッセイにおいて評価した。これらの化合物は、アダマンチル単位に接続しているジアリールアルキリジン系からなるコアを有する。唯一のフェノール系化合物ＮＢ−４１は、ＭＣＦ−７とＤＴ−２２の両細胞（ＩＣ50＝１．５〜２．０μＭ）に対して非常に良好な抗増殖活性を示し、ＦＤＩ６よりも２倍超強力であり（ＭＣＦ−７に対してＩＣ50＝３．１μＭ、ＤＴ−２２に対して４．８μＭ、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対して４．５μＭ）およびチオストレプトンとほぼ同等であり（ＭＣＦ−７に対してＩＣ50＝１．４μＭ、ＤＴ−２２に対して３．６μＭ）、これら両方とも公知のＦＯＸＭ１阻害剤である。しかし、ＮＢ−４１におけるフェノール系ＯＨは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）への高い結合親和性および抗エストロゲン活性をこの化合物に付与する。そのＥＲα結合親和性を減少させ、よって、ＥＲαを介したその作用を和らげるため、フェノール系ＯＨを塩化物に変換した。この変化は、フェノールＮＢ−４１の、ＥＲαに対する相対結合親和性（ＲＢＡ）を８２から、クロロ化合物ＮＢ−５４（エストラジオールに対するＲＢＡは１００である）の１．２へと減少させた。試験した塩素置換化合物の大部分（ＮＢ−５４、５５、６０、６２、６３、６４、８４、８５、１１８、および１１９）は、ＥＲαに対して、０．１〜０．３の範囲の非常に低いＲＢＡを有した。ＮＢ−５４だけはいくらか大きかった（１．２）。これらの化合物低レベルのＥＲα結合は、ＥＲα−ポジティブ乳がん細胞（例えば、ＭＣＦ−７細胞）におけるこれらの抗増殖活性がＦＯＸＭ１を介した作用を含み、ＥＲαとの相互作用による影響が最小限にとどまることを確実にするはずである。ＥＲα−ネガティブＤＴ−２２およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するこれらの作用にＥＲαが関わる可能性はない。
Figure 2021521164
これらの化合物の活性はＮＢ−４１に匹敵するレベルよりもいくらか低いが、化合物ＮＢ−５５、６４、１１８、および１１９は、公知の小分子ＦＯＸＭ１阻害剤、ＦＤＩ６よりもＭＣＦ−７細胞に対して強力な抗増殖作用を有した。さらなる研究のため、メチオジド塩をこれらのアミンの一部から調製した。アミンと、これらのメチオジド塩との抗増殖性の効力の比較は、３種の化合物の場合、アミンはより高い効力を有することを示した（ＮＢ−５５対ＮＢ−６３、ＮＢ−１１８対ＮＢ−８４、およびＮＢ−１１９対ＮＢ−８５）。対照的に、その親化合物（ＮＢ−６０）と比較して、イミダゾリウムメチオジド（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｉｕｍ ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）（ＮＢ−６２）が３倍大きな抗増殖性効力を有した。ＦＯＸＭ１で調節されることが公知の遺伝子の活性に対するこれらの化合物の活性を調査し、ＮＢ−５５は、この転写因子により上方調節および下方調節される遺伝子に対するＦＯＸＭ１の作用を逆転させたことが判明し、これは、小分子によるＦＯＸＭ１阻害に対して予想される作用と一致するものであった（図１５Ａ〜１５Ｂおよび図１６Ａ〜１６Ｆ）。
薬物動態学的な実験において、ＮＢ−５５は、８０ｍｇ／ｋｇが投与された時点で、皮下（ｓ．ｃ．）または経口（ｐ．ｏ．）経路のいずれかを介して、血中治療レベルに到達するのに十分な血中濃度の比較的良好なプロファイルを実証した。さらに、メチオジド塩ＮＢ−６３は、その親化合物（ＮＢ−５５）と比較して、抗増殖活性をいくらか減少させたが、ＮＢ−６３のｓ．ｃ．投与後の曲線下面積測定［ＡＵＣ（μＭ＊ｈ）］は、およそ３倍大きく、そのｔ1/2は、ＮＢ−５５と比較していくらか延長したことは注目に値する。しかし、ｐ．ｏ．投与後のメチオジド塩ＮＢ−６３に対するＰＫプロファイルは、アミンＮＢ−５５よりも良くなかった。これらの条件下で、結果は、メチオジド塩形態は親化合物よりも弱いＰＫ活性ｐ．ｏ．を有するが、多くの場合ＰＫプロファイルｓ．ｃ．は優れていることを示している。
ジアリールアルキリジンジアミンおよびこれらのメチオジド塩 次に、関連するジアミン、アダマンタン−２−メチリデン−（２，２−ビス（フェノキシ−アルキル−第三級アミン））系を調査して、クロロ基を第２アルコキシ−第三級アミン基で置き換えることにより、モノアミン系列のものと比較して、これらの細胞の抗増殖活性が改善するかどうか、ならびにこれらのＥＲα結合親和性が減少するかどうかを決定した。結果は表２および３に示されている。ビス（ジエチルアミノヘキシル）リンカー系（ＮＢ−５１）は、ＭＣＦ−７細胞において、対応するモノアミンＮＢ−５４（ＩＣ50＝４．０μＭ）と比較して抗増殖活性の約５倍の改善（ＩＣ50＝０．７μＭ）を示した。表１に示されている、モノ（第三級アミン）ヘキシルリンカーを有する化合物およびこれらのメチオジド塩とは異なり、ビスメチオジド塩（ＮＢ−１１５）は、ＥＲα−ネガティブ乳がん細胞株ＤＴ−２２の増殖の抑制において、その親ジアミン化合物ＮＢ−５１（ＩＣ50＝１．５μＭ）のものと比較して２倍の改善（ＩＣ50＝０．８μＭ）を示し、その一方でＭＣＦ−７細胞に対するその活性は比較的変化していないことに注目すべきである。その良好な細胞活性にもかかわらず、ＮＢ−５１は、さらなるｉｎ ｖｉｖｏ研究に対して、十分に良好なＰＫプロファイル（ｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．のいずれも）を示さなかった。ジアミンＮＢ−５１とは対照的に、そのメチオジド塩（ＮＢ−１１５）は、好ましいクリアランス時間ｔ1/2（３８．６時間）は維持した上で、ｓ．ｃ．投与後、ＡＵＣ（７４６μＭ＊ｈ）の点で大いに改善されたＰＫプロファイルを示した。このプロファイルは、低用量のＮＢ−１１５を使用したｉｎ ｖｉｖｏ研究に対して十分に好ましかった。
Figure 2021521164
Figure 2021521164
 大部分のビス（フェノキシ−アルキル−第三級アミン系（ＮＢ−６５、６６、７０、および７２）が、乳がん細胞株、ＥＲα−ポジティブＭＣＦ−７細胞、およびＥＲα−ネガティブＤＴ−２２およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の増殖の阻害に対してマイクロモル以下のＩＣ50値を有したことは注目すべきことである（表３）。モノアミン系列を用いた場合（表１）とは対照的に、これらジアミンの大部分のメチオジド塩は、対応するジアミンのものと非常に類似の抗増殖性効力を有した（ＮＢ−６８対ＮＢ−６５；ＮＢ−７１対ＮＢ−７０；ＮＢ−７３対ＮＢ−７２）。メタンスルホン酸塩（ＮＢ−６９）としてピペラジニルベース化合物（ＮＢ−６６）のみが著しく減少した効力を有した（塩に対するＩＣ50＝６．０μＭとジアミンに対するＩＣ50＝０．８μＭ）。イミダゾリル末端系（ＮＢ−６１、ＩＣ50＝７．５μＭ）もまた他のアルキルベースビス（第三級アミン）系と比較して弱い活性を示した。末端アミンの環サイズが、開鎖（ジエチルアミン、ＮＢ−５１）から、５員環式（ピロリジン、ＮＢ−６５）、６員環式（ピペリジン、ＮＢ−７０）、７員環式（アゼパン、ＮＢ−７２）アミンの環サイズへと変化した場合、ＭＣＦ−７、ＤＴ−２２、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の阻害に対するＩＣ50値は本質的にいかなる変化も示さなかった。アッセイした場合、ジアミンもこれらのメチオジド塩もＥＲαに対して非常に低い結合親和性を有したことにもまた注目すべきである。これらの化合物の多くは、ＦＯＸＭ１-調節性遺伝子に対する阻害作用を有する（図１５Ａ〜１５Ｂおよび図１６Ａ〜１６Ｆに示されている通り）。ＮＢ−６５、ＮＢ−６８、ＮＢ−７０、ＮＢ−７１、ＮＢ−７３およびＮＢ−６６のＰＫ特性は、比較ができる場合、ビスメチオジド塩はｓ．ｃ．投与後のビスアミンより優れているが、ｐ．ｏ．投与後は良くないことを示している。
７員アミン環を有し、ＮＢ−７２のメチオジド塩であるＮＢ−７３は、増殖の抑制においてマイクロモル以下の効力（ＭＣＦ−７細胞に対してＩＣ50＝０．７μＭ、ＤＴ−２２細胞に対して０．５μＭ、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対して０．３μＭ）、ならびに良好な遺伝子調節活性を示した。化合物の大部分のビスヘキシルリンカーとは異なり、ＮＢ−５３のビス（トリエチレングリコール）リンカーは、表３に示されている通り、他のビスヘキシル連結化合物と比較して、抗増殖性効力の増加においていかなる利益も示さない。
直鎖アルキルリンカーの長さの作用を調査した（表２）。ビスブチル系（ＮＢ−１２０およびＮＢ−１２１）とこれらのメチオジド塩（ＮＢ−８６およびＮＢ−８７）、ビスペンチル系（ＮＢ−１２２およびＮＢ−１２３）とこれらのメチオジド塩（ＮＢ−８８およびＮＢ−８９）、およびビスオクチル系とその塩（ＮＢ−８０およびＮＢ−８１）を合成し、表２に示されている通り、ＭＣＦ−７、ＤＴ−２２、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するこれらの抗増殖性効力について評価した。一般的に、大部分の化合物は、ＮＢ−８９、ペンチル基と連結したＮＢ−１２３のメチオジド塩を除いて、ＭＣＦ−７細胞に対して１．０〜２．０μＭのＩＣ50値を有した。そのＩＣ50値は、ＭＣＦ−７、ＤＴ−２２、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対して、それぞれ０．６μＭ、１．１μＭ、および０．５μＭであった。全体的には、ヘキシル基を用いて末端第三級アミン基をコア系に連結することは、他のアルキルリンカーと比較して、ＦＯＸＭ１が乳がん細胞に対して抗増殖作用を有するために好ましいようにみえる。
側鎖にヒドロキシル置換ビス−アミンおよびビス−アンモニウム基を有する追加の化合物から得た結果を表４に提供する。ＭＣＦ７細胞増殖の阻害に対するこれらのＩＣ50値は他のビスアミンおよびビスアンモニウム化合物（表２〜３）のものと類似であり、マイクロモルの１桁台からマイクロモル以下の範囲である。
Figure 2021521164
 これら一連のモノアミン、ジアミン、およびこれらのメチオジド塩の本明細書での実験から生じた構造−活性関係を考慮して、化合物のサブセットをより詳細な実験に対して選択した。これらの細胞の効力およびＰＫ特性に基づき、合計１０種の化合物、５種のアミンおよびこれらの対応するメチオジド塩を選択し、これらすべてがヘキサメチレンリンカーを有した。１つのセットはモノアミンＮＢ−５５とそのメチオジド塩ＮＢ−６３であった。他の４セットはジアミンＮＢ−６５、ＮＢ−７０、ＮＢ−７２、およびＮＢ−５１、ならびにこれらの対応するメチオジド塩、ＮＢ−６８、ＮＢ−７１、ＮＢ−７３、およびＮＢ−１１５であった。
（実施例３）
ＦＯＸＭ１発現の異なる一団の乳がん細胞の増殖に対する化合物の作用
細胞増殖に対する潜在的なＦＯＸＭ１阻害剤化合物の作用を調査するため、これらのＦＯＸＭ１タンパク質含有量が異なる一団のヒト乳がん細胞株（高含有量、ＤＴ２２細胞；中程度の含有量、ＭＣＦ７、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞；ならびに低含有量、ＭＣＦ１０Ａ細胞）を研究した。ＭＣＦ７、Ｔ４７ＤおよびＢＴ４７４細胞を除いて、すべての細胞株はＥＲ−ネガティブである（図２Ａ）。図２Ｂに示されている通り、最も初期の主要なＦＯＸＭ１阻害剤（モノアミンＮＢ−５５）の細胞増殖に対する作用をモニターすると、高レベルおよび中間レベルのＦＯＸＭ１タンパク質を有する細胞は、細胞増殖の阻害に対して比較的類似した用量応答性を示したが、低レベルのＦＯＸＭ１を有するＭＣＦ１０Ａは、ＮＢ−５５に対する感受性の減少を示し、増殖の等しい５０％抑制を達成するためには５倍高い濃度のＮＢ−５５を必要とすることが判明した。ＮＢ−５５は５員環アミン基（図１）を有するので、さらなる実験を行って、環サイズが化合物の効力を改善し得るのかどうか調べた。次いで、６および７員環サイズ（ＮＢ−１１８およびＮＢ−１１９）を有する化合物を試験したが、環サイズのこれらの変化は阻害性の有効性または効力（図８）に影響を与えないことが判明した。
モノアミンＮＢ−５５による増殖の阻害に対するＩＣ50は、乳がん細胞株においてほんの約２〜１０μＭであったため、ＮＢ−５５は、起こり得る効力の改善について、ジアミン系列の一部のメンバー（ＮＢ−５１、５５、６５、７０、７２）、ならびにこれらのメチオジド塩（ＮＢ−６３、６８、７１、７３、１１５）に匹敵した。これらの実験において、いくつかの報告されたＦＯＸＭ１阻害剤を比較対照物化合物としても使用した（図３Ａ〜３Ｂ）。これらには、ＦＤＩ−６、すなわち、最近報告された小分子阻害剤（Gormally, et al., Nature communications, 2014;5:5165）および微生物化合物チオストレプトン（Bhat et al., PLoS ONE, 2009;4:e5592）が含まれた。とりわけ、すべてのジアミンは、ＥＲ−ポジティブＭＣＦ７およびＥＲ−ネガティブＤＴ２２細胞の両方における細胞増殖の抑制においてモノアミンＮＢ−５５、さらにＦＤＩ−６およびチオストレプトンより顕著に強力であった。これらの細胞アッセイにおいて、メチオジド塩は、モノアミン（ＮＢ−６３）のもの、またはジアミン（ＮＢ−６８、７１、７３、１１５）のものに関わらず、これらの親アミン化合物の効力と非常に類似した効力を有した。よって、これらの乳がん細胞株における抗増殖活性の点から、ジアミンはモノアミンよりも有意により強力であったが、どの場合でも、相当するメチオジド塩の形成は、これらの細胞に対する能力に対して実質的な効果を有しなかった。
ＥＲ−ポジティブＭＣＦ７および基底型／低クローディン型トリプルネガティブＤＴ２２細胞の域を超えた追加の細胞株における用量応答性抗増殖性の実験は類似の知見をもたらした。よって、トリプルネガティブＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳がん細胞において、モノアミンＮＢ−５５に対するＩＣ50値は３〜５μＭであったのに対して、ジアミンおよびこれらのメチオジド塩は、細胞増殖の抑制に対してＭＣＦ７およびＤＴ２２細胞で観察された値と非常に類似したＩＣ50値、０．６±０．１４μＭをもたらした。
興味深いことに、試験したジアミン塩、ＮＢ−７３はまたタモキシフェン耐性ＭＣＦ７乳がん細胞の増殖も効果的に抑制し、その成長は、ｔｒａｎｓ−ヒドロキシタモキシフェンにより抑制されるというよりむしろ弱く刺激された（図９）。
（実施例４）
ＦＯＸＭ１標的遺伝子発現に対する化合物の作用
従来のＦＯＸＭ１標的遺伝子、すなわち、ＦＯＸＭ１で通常上方調節される遺伝子（ＣＣＮＢ１、ＰＬＫ１、ＡＵＲＫＢおよびＦＯＸＭ１Ｃ）の発現を阻害する、またＦＯＸＭ１標的遺伝子ＡＴＦ３の下方調節を逆転するこれらの化合物の能力を調査するために、さらなる実験を行った（図４Ａ〜４Ｂ）。これらは、発明者らのｓｉＦＯＸＭ１マイクロアレイ実験（Bergamaschi et al., Breast Cancer Res., 2014;16:436）ならびにチオストレプトン遺伝子マイクロアレイ（Sanders et al., Genome Biology, 2015, 16:130）および他者によるＭＣＦ７細胞におけるＦＤＩ−６ＲＮＡ−ｓｅｑ実験（Gormally et al., Nature communications, 2014, 5:5165）に基づき、ＦＯＸＭ１で調節されることが判明した遺伝子である。
細胞増殖の抑制に対して、これらのＩＣ50濃度で３種のＦＯＸＭ１阻害剤を使用した遺伝子発現の分析は、ＮＢ−５５、ＮＢ−７３およびＮＢ−１１５がすべてのＦＯＸＭ１刺激性標的遺伝子（ＦＯＸＭ１Ｃ、ＡＵＲＫＢ、ＣＣＮＢ１およびＰＬＫ１）の発現を有意に減少させ、ＥＲ−ポジティブＭＣＦ７およびＥＲ−ネガティブＤＴ２２細胞の両方でＦＯＸＭ１により抑制される遺伝子、ＡＴＦ３の発現を増加させることを示した（図４Ａ〜４Ｂ）。ＮＢ−５５、ＮＢ−７３およびＮＢ−１１５は、そのＩＣ50濃度（８μＭ）においてＦＤＩ−６と同じくらい有効であり、そのＩＣ50濃度（２μＭ）でのチオストレプトンより全般的により有効であった。
ＦＯＸＭ１とＥＲαとの間の公知の相互関係により（ＦＯＸＭ１およびＥＲαはＦＯＸＭ１標的遺伝子である）（Bergamaschi et al., Breast Cancer Res., 2014;16:436; Millour et al., Oncogene, 2010, 29:2983-95; Sanders et al., Genome biology, 2013, 14:R6）、これを試験し、本明細書で開示されているＦＯＸＭ１阻害剤は、チオストレプトンおよびＦＤＩ−６のように、時間依存性方式で細胞のＦＯＸＭ１およびＥＲαタンパク質を下方調節したことがここで判明した（図５Ａ）。これらはまたすべてＦＯＸＭ１およびＥＲαｍＲＮＡの細胞レベルを低減させた（図５Ｂ）。
（実施例５）
阻害剤のＦＯＸＭ１への直接結合およびＦＯＸＭ１への阻害剤結合によるタンパク質分解への感受性の増加
本発明の化合物がＦＯＸＭ１を直接阻害するかどうかを確かめるため、ｔｒ−ＦＲＥＴアッセイをＦＯＸＭ１結合に対して開発した。ジアミン化合物ＮＢ−７２の１つのアミン付加物を、フルオレセインで置き換えることにより、アクセプター蛍光体Ｆｌ−ＮＢ−７２を作り出し（図１０Ａ）、ストレプトアビジン−ビオチンリンカーを介して、テルビウムドナーを、精製した全長ＦＯＸＭ１に結合させた。ＦＯＸＭ１滴定は、Ｋd、２３ｎＭで、Ｆｌ−ＮＢ−７２がＦＯＸＭ１タンパク質に結合することを示した（図１０Ｂ）。固定濃度のＦｌ−ＮＢ−７２を阻害剤で置き換えた場合のＦＲＥＴシグナルの低減をモニタリングしながら、発明者らが研究した１０種の化合物のＦＯＸＭ１との相互作用を競合アッセイで評価した。代表的な例が図１０Ｃに示されている。ＩＣ50値から計算したＫi値が表５に付与されている。
Figure 2021521164
モノおよびジアミンおよびこれらのメチオジド塩は、ＦＯＸＭ１に対して高い結合親和性を有し、Ｋi値はマイクロモル以下の範囲である。ジアミンのメチオジド塩は、ジアミン自体よりも高い親和性で結合し、全体的には、ＦＯＸＭ１結合に対するＫi値は、細胞増殖の阻害に対するＩＣ50値よりもいくらか低い。後者は、おそらく、細胞実験において化合物の利用可能な濃度は、血清を含有する組織培地内でのタンパク質との結合によりおよび細胞取り込みに影響を与える他の要因により減少し得るという事実を反映している。
興味深いことに、ＦＯＸＭ１阻害剤での処理により、ＦＯＸＭ１タンパク質がプロナーゼでより容易にタンパク質分解されることが観察され（図１１）、これは、化合物（ＮＢ−７３）のＦＯＸＭ１への結合がタンパク質構造を撹乱させて、プロナーゼでのその分解能力を増加させることにより、ＦＯＸＭ１を不安定にすることを示唆している。任意の理論に限定されることなく、この発見は、化合物による細胞の処理後のＦＯＸＭ１の細胞内レベルの減少は、少なくとも部分的に、阻害剤結合による、ＦＯＸＭ１のタンパク質分解に対する感受性の増加を反映し得ることを意味する。
（実施例６）
ＦＯＸＭ１阻害剤の薬物動態
マウスにおける、最も有望なＦＯＸＭ１阻害剤化合物のいくつかを用いた薬物動態学的（ＰＫ）実験において、一部のモノアミンおよびジアミンが非常に良好な皮下および経口バイオアベイラビリティーを示すことが判明した（図６Ａ〜６Ｂ）。したがって、図６Ａ〜６Ｂに見られるように、親モノアミンおよびジアミン（ＮＢ−５５、６５、７０、７２、および５１）の単回皮下注射または単回経口投与後の血漿中の化合物半減期および蓄積の検査により、いずれかの投与経路による良好な、むしろ同等のＰＫが明らかとなった。特に経口投薬後のモノアミンＮＢ−５５のＰＫ特性はジアミンのものより顕著に優れていたことが印象的である。これは、培養細胞における抗増殖性効力という点からジアミンと比較した場合のモノアミンのより低い効力とは対照的であることを示す（図３Ａ〜３Ｂ）。
モノアミンおよびジアミンのこれらのメチオジド塩への変換は、これらの細胞性効力に対して有益な効果を有さなかったが（図３Ａ〜３Ｂ）、変換はこれらの皮下ＰＫ挙動を確かに改善した。しかしこれらの塩の経口バイオアベイラビリティーは減少した（図６Ａ〜６Ｂ）。したがって、ＮＢ−６３、ＮＢ−６８、ＮＢ−７１、ＮＢ−７３およびＮＢ−１１５のｓ．ｃ．注射後、非常に高い血中濃度の化合物が観察され、これに続いて長い半減期が観察された（およそ２５時間〜４０時間、図６Ａ〜６Ｂ）のに対して、経口投与後は非常に低レベルしか見出されなかった。印象的な対比では、ＦＯＸＭ１阻害剤ＦＤＩ−６は２０ｍｇ／ｋｇのｓ．ｃ．投与後、非常に低い血中濃度しか達成せず、４０ｍｇ／ｋｇの経口投与後は検出不能であった（図１２）。
（実施例７）
ヒト乳房腫瘍異種移植片の成長および腫瘍におけるＦＯＸＭ１-調節性遺伝子発現の抑制におけるＦＯＸＭ１阻害剤の有効性。
雌のＮＯＤ／ＳＣＩＤ−γ（ＮＳＧ）マウスにおける実験は、モノアミンＮＢ−５５が、ｓ．ｃ．または経口的に毎日付与された場合、高レベルのＦＯＸＭ１を発現するＤＴ２２トリプルネガティブヒト乳房腫瘍異種移植片の成長を非常に効果的に抑制することを示した（図７Ａ）。ＮＢ−５５での毎日の処理もまた確立したＭＣＦ７ Ｅ２処理された腫瘍の成長を減少させたが（図１３）、成長抑制は、より高いレベルのＦＯＸＭ１タンパク質を有するＤＴ２２腫瘍においてより顕著であった。より低い用量のジアンモニウム塩ＮＢ−６８、ＮＢ−７１およびＮＢ−７３も腫瘍抑制剤として試験した。これは、これらの化合物がより高い特有の細胞効力を有し、ｓ．ｃ．投薬後、ＮＢ−５５より高い血中濃度を達成したためであった。最初の１０日間は２０ｍｇ／ｋｇを１日おきに、次いでその後は１０ｍｇ／ｋｇを１日おきに投与したＮＢ−６８、ＮＢ−７１およびＮＢ−７３は、腫瘍成長を大きく抑制することが判明した（図７Ｂ）。これらの効果性により、次いで動物を５および１０ｍｇ／ｋｇのＮＢ−７３をｓ．ｃ．で毎日、次いで２１日目から１日おきに処理した。図７Ｃに見られるように、ＮＢ−７３は５ｍｇ／ｋｇにおいて腫瘍成長を減少させ、１０ｍｇ／ｋｇではさらにより顕著に成長を抑制した。低用量のＮＢ−７３によるこの腫瘍成長の抑制に付随して、ＦＯＸＭ１それ自体を含めた、ＦＯＸＭ１-調節性遺伝子発現が、腫瘍において用量依存性方式で減少し、１０ｍｇ／ｋｇのＮＢ−７３での処理によりすべての遺伝子発現は大きく減少し、５ｍｇ／ｋｇのＮＢ−７３で処理した腫瘍もいくつかのＦＯＸＭ１-調節性遺伝子において有意な減少を示した（図７Ｄ）。
高い血中濃度および長い半減期と共に良好なＰＫ特性を示した低用量の化合物ＮＢ−６３およびＮＢ−１１５はまたＤＴ２２異種移植片腫瘍の成長を抑制するのにも有効であり（図１４Ａ〜１４Ｂ）、動物の体重にはわずかな影響しか与えなかった。
（実施例８）
ＦＯＸＭ１を用いた蛍光アッセイ
ｔｒ−ＦＲＥＴによりＦＯＸＭ１へと結合するＦＯＸＭ１阻害剤の競合的結合アッセイを行った。すべてのｔｒ−ＦＲＥＴ実験はＦＲＥＴ緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ＮＰ−４０洗剤、１０％グリセロール）を、０．３ｍｇ／ｍｌオボアルブミンおよび０．１ｍＭブチル化ヒドロキシ−アニソール（毎日新たに添加）と共に使用した。タンパク質の溶液、蛍光プローブおよび阻害剤希釈を３×最終濃度で調製し、マイクロタイタープレート上でこれらを一緒に混合すると、最終希釈が生じた。
ビオチン−ＦＯＸＭ１のストック溶液を調製し、−８０℃で、５．６μＭで貯蔵した。解凍後、これを、１．２５ｎＭ四価のストレプトアビジン−テルビウム（ＳａＴｂ）でアッセイにおける５ｎＭ最終濃度に希釈した。阻害剤をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中７×１０−４Ｍで調製し、次いで、ＦＲＥＴ緩衝液プラス２％ＤＭＦを得るように連続希釈して、溶解度を確実にした。最終濃度は１０−５Ｍ〜１０−９Ｍであり、最後ポイントは、阻害剤なし、緩衝液のみであった。フルオレセイン−ＮＢ−７２（Ｆｌ−ＮＢ−７２）をＤＭＦ中１ｍＭで調製し、−２０℃で貯蔵した。これを単純なＦＲＥＴ緩衝液へと希釈して、アッセイの１００ｎＭを得た。
インキュベーションは、黒色のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ９６ウェルマイクロタイタープレート上で、２重反復で行った。５μＬのＦｌ−ＮＢ−７２および５μＬのＦＯＸＭ１−ＳａＴｂ溶液を混合し、室温で１５分間、暗所でインキュベートさせた。これに、５μＬの阻害剤希釈物を加え、混合し、暗所で、室温で１時間インキュベートした。３４０／１０ｎｍでの励起フィルターならびにテルビウムおよびフルオレセインに対するそれぞれ４９５／２０および５２０／２５ｎｍでの発光フィルターを有するＶｉｃｔｏｒ Ｘ５プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）で、１００μｓ遅延で、時間分解フェルスター共鳴エネルギー移動（ｔｒ−ＦＲＥＴ）測定を実施した。拡散を促進されたＦＲＥＴをビオチン−ＦＯＸＭ１無しの並行インキュベーションで決定し、これをバックグランドシグナルとして差し引いた。ＧｒａｐｈＰａｄ／Ｐｒｉｓｍ４を使用してグラフを調製した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して各化合物に対するＫiをＩＣ50値から計算した：
Ｋi化合物＝ＩＣ50 化合物／（１＋Ｔ0／Ｋd Fl-NB-72）
（式中、Ｔ0は濃度であり、Ｋd Fl-NB-72はＦｌ−ＮＢ−７２の結合親和性である）。
Ｆｌ−ＮＢ−７２に対するＫdの判定のための直接的結合実験。Ｆｌ−ＮＢ−７２のＫdを測定するために、リガンドをＦＲＥＴ緩衝液＋２％ＤＭＦで希釈して、最終濃度３×を得た。ビオチン−ＦＯＸＭ１を濃度３×（５ｎＭ＋１．２５ｎＭ ＳａＴｂ）に希釈した。これらのそれぞれ５μＬを、各構成成分が３×希釈されるように黒色のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓマイクロタイタープレート上で５μＬのＦＲＥＴ緩衝液と混合した。各ポイントは２重反復で調製し、混合し、室温で１時間、暗所でインキュベートした。上記に付与された設定を用いて、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ５マイクロタイタープレートリーダー上でｔｒ−ＦＲＥＴを測定した。
（実施例９）
包括的ＦＯＸＭ１遺伝子調節に対する化合物およびｓｉＦＯＸＭ１の作用のＲＮＡ−Ｓｅｑ分析
ＲＮＡ−Ｓｅｑを使用して、遺伝子調節に対するこれらの化合物の作用を包括的に調査した。完全なＦＯＸＭ１枯渇は、有糸分裂の壊滅および細胞死を結果として生じるので、細胞増殖を約６０％抑制する化合物の濃度を使用した。図１７Ａのヒートマップに見られるように、ＭＣＦ７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において、ＮＢ−７３はＦＯＸＭ１ ＲＮＡ−シグネチャー遺伝子を９時間の時点で調節し、２４時間の時点でさらにより強く調節した。さらに、Ｖｅｎｎ図（図１７Ｂ）に示されている通り、調節された遺伝子において２倍を超える大規模な重複があり、ＮＢ−７３、ＮＢ−５５およびＦＤＩ−６でのＦＤＲ＜０．０５であった。とりわけ、ＮＢ−５５で調節された遺伝子の７２％およびＦＤＩ−６で調節された遺伝子の４８％が、ＮＢ−７３で調節された遺伝子と重複し、これらの化合物が多くの類似の遺伝子を調節したことを示している。細胞のＮＢ−７３またはｓｉＦＯＸＭ１処理による遺伝子調節に対する遺伝子セット濃縮分析（Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｅｓ（ＧＳＥＡ））および濃縮スコア（Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｓｃｏｒｅｓ）が図１７Ｃに示されている。ＦＯＸＭ１標的遺伝子からなる遺伝子セットに対する差次的遺伝子発現データを試験するこれらの分析はネガティブな濃縮スコアを明示し、ＮＢ−７３およびｓｉＦＯＸＭ１がＦＯＸＭ１シストロームにおいて遺伝子の発現を下方調節していることを示している。遺伝子オントロジー分析で特定された遺伝子調節の主要なカテゴリーは、増殖、有糸分裂の細胞周期のＧ２／Ｍ転移、アポトーシス、転写の調節、ＤＮＡ複製およびＤＮＡ修復、ＦＯＸＭ１調節下であることが周知の活性を含んだ。ＲＮＡ−ｓｅｑおよび遺伝子セット濃縮分析から得た結果は、化合物がＦＯＸＭ１調節遺伝子の発現を低減し、ＦＯＸＭ１調節下で遺伝子オントロジーを抑制することを示唆している。
完全を期して、本発明の様々な態様を以下の番号付けされた条項に提示する：
第１項 式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Figure 2021521164
 （式中、
Ｇは、置換されていてもよいポリシクロアルキリデンであり、
ＲAおよびＲBは、出現毎に独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4ハロアルキルであり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔ、または−ＯＲ3であり、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は−ＯＲ3であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｔは蛍光アクセプターまたは蛍光ドナーであり、
Ｒ3は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−ＮＲxＲyであり、
ＲxおよびＲyは、出現毎に独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであるか、または
ＲxおよびＲyは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環もしくはヘテロアリールを形成し、複素環およびヘテロアリールは、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｐは０、１、２、３、４、または５である）
第２項 Ｇが、
Figure 2021521164
 である、第１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第３項 ｍが０であるか、またはｎが０であるか、またはｍとｎの両方が０である、第１〜２項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第４項 化合物が、式（Ｉ−ａ）
Figure 2021521164
 の化合物である、第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第５項 Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＨ、ハロゲン、または−ＣＮであり、他方が−ＯＲ3である、第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第６項 Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方が−ＯＲ3である、第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第７項 ｐが０、１、または２である、第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第８項 Ｒ3が−Ｃ4-8アルキレン−ＮＲxＲyである、第１〜７項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第９項 ＲxおよびＲyが、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨである、第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第１０項 ＲxおよびＲyが、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環およびヘテロアリールが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい、第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第１１項 −ＮＲxＲyが、
Figure 2021521164
 であり、それぞれが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい、第１〜８および１０項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第１２項 Ｒ3が−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-であり、
ＲxおよびＲyが、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルもしくは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであるか、または
ＲxおよびＲyが、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環およびヘテロアリールが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく
Ｒzは、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであり、
Ｘ-が対イオンである、第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
第１３項 ＲxおよびＲyが、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨである、第１２項に記載の塩。
第１４項 ＲxおよびＲyが、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環およびヘテロアリールが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい、第１２項に記載の塩。
第１５項 −［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基が、
Figure 2021521164
 であり、それぞれが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい、第１２および１４項のいずれか１項に記載の塩。
第１６項 Ｒzがメチルまたはヒドロキシエチルである、第１２〜１５項のいずれか１項に記載の塩。
第１７項 Ｘ-が、ハロゲン化物、スルホン酸、ホスホン酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、または乳酸塩である、第１２〜１６項のいずれか１項に記載の塩。
第１８項 Ｘ-がＩ-またはＣＨ3ＳＯ3 -である、第１２〜１７項のいずれか１項に記載の塩、または薬学的に許容されるその塩。
第１９項 −Ｌ−Ｔが、
Figure 2021521164
 である、第１〜４および６〜１１項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第２０項
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）ピロリジン；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）ピペリジン；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）アゼパン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ジピロリジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ジピペリジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサン−１−アミン）；
２，２’−（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（エチルアザンジイル））ビス（エタン−１−オール）；
２，２’，２’’，２’’’−（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラキス（エタン−１−オール）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼチジン）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼチジン−３−オール）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（３−メチルアゼチジン−３−オール）；
（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（ピロリジン−１，２−ジイル））ジメタノール；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（ピペリジン−４−オール）；
５−（（６−（４−（（Ｅ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（アゼパン−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）カルバモイル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（４−（（３−カルボキシ−４−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルアゼパン−１−イウムヨージド；
４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（ジエチルアミノ）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノール；
６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサン−１−アミン；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−４−メチルピペラジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ジピペリジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ジピペリジン；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
２，２’−（（（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１−アミン）；
４，４’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピペラジン）；および
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１Ｈ−イミダゾール）、
からなる群から選択される第１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
第２１項
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピロリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；
６−（４−（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（ジエチル（メチル）−λ4−アザネイル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウムジヨージド；
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム）ジヨージド；
６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼチジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルアゼチジン−１−イウム）ジヨージド；
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−１−イウム）ジヨージド；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド；
（Ｓ）−１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチル−１λ4−ピペリジン−２−イリウムヨージド；
１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルアゼパン−１−イウムヨージド；
１−（４−（４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（４−（１−メテイリウミルピペリジン−１−イウム−１−イル）ブトキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ブチル）−１−メチルピペリジン−１−イウムジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；および
１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１，４−ジメチルピペラジン−１−イウム）ジメタンスルホネート
からなる群から選択される、第１２項に記載の塩。
第２２項 治療有効量の第１〜１１および２０項のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
第２３項 治療有効量の第１２〜１８および２１項のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
第２４項 治療有効量の少なくとも１種の追加の抗がん治療剤をさらに含む、第２２および２３項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
第２５項 それを必要とする対象に、治療有効量の第１〜１１および２０項のいずれか１項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または第２２項に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＦＯＸＭ１を阻害する方法。
第２６項 それを必要とする対象に、治療有効量の第１２〜１８および２１項のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩、または第２３項に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＦＯＸＭ１を阻害する方法。
第２７項 それを必要とする対象に、治療有効量の第１〜１１および２０項のいずれか１項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または第２２項に記載の医薬組成物を投与することを含む、がんの成長を阻害する方法。
第２８項 それを必要とする対象に、治療有効量の第１２〜１８および２１項のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩、または第２３項に記載の医薬組成物を投与することを含む、がんの成長を阻害する方法。
第２９項 それを必要とする対象に、治療有効量の第１〜１１および２０項のいずれか１項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または第２２項に記載の医薬組成物を投与することを含む、がんを治療する方法。
第３０項 それを必要とする対象に、治療有効量の第１２〜１８および２１項のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩、または第２３項に記載の医薬組成物を投与することを含む、がんを治療する方法。
第３１項 がんが、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、卵巣がん、消化器がん、非小細胞肺がん、膵臓の管腺癌、またはこれらの組合せである、第２７〜３０項のいずれか１項に記載の方法。
第３２項 乳がんが、ホルモン受容体−ポジティブ乳がん、ＥＲ−ポジティブ乳がん、ＨＥＲ２−ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、タモキシフェン耐性乳がん、またはこれらの組合せである、第３１項に記載の方法。
第３３項 治療有効量の少なくとも１種の追加のがん治療を施すことをさらに含む、第２５〜３２項のいずれか１項に記載の方法。
第３４項 がんを治療的に処置する方法である、第２９および３０項のいずれか１項に記載の方法。
第３５項 ＦＯＸＭ１阻害剤として作用し得る物質に対するスクリーニングのアッセイ方法であって、
ｉ）ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１、
ｉｉ）蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジン、および
ｉｉｉ）ストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔが蛍光アクセプター部分であり、またはストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔが蛍光ドナー部分である、第６項に記載の化合物、またはその塩、
を、物質の存在下または非存在下のいずれかで、反応混合物内でインキュベートするステップと、
前記反応混合物を、蛍光共鳴エネルギー移動が起きることを可能にする光に曝露するステップと、
前記反応混合物からの蛍光発光を測定するステップと
を含み、
前記物質の存在下での前記反応混合物からの蛍光発光測定が、前記物質の非存在下での混合物からの蛍光発光測定と異なる場合、前記物質がＦＯＸＭ１阻害剤として作用していると判断する、アッセイ方法。
第３６項 請求項６に記載の化合物、またはその塩を準備するステップをさらに含み、ストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔが蛍光アクセプター部分であり、またはストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔが蛍光ドナー部分である、第３５項に記載の方法。
第３７項 蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジンを準備するステップをさらに含む、第３６項に記載の方法。
第３８項 ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１を準備するステップをさらに含む、第３７項に記載の方法。
第３９項 ＦＯＸＭ１阻害剤として作用し得る物質をスクリーニングするためのキットであって、
Ｃ末端において、ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列に融合したＦＯＸＭ１を含む第１の溶液と、
蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジンを含む第２の溶液と、
第６項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む第３の溶液であって、ストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔが蛍光ドナー部分であり、またはストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔは蛍光アクセプターである、第３の溶液と、
少なくとも１種の緩衝液と
を含むキット。
本発明の一部の態様は、以下の番号付けされた条項において提示される：
第Ａ１項 構造：
Figure 2021521164
 を含む組成物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩。（式中、Ｒ1は、ＯＨ、ＣｌまたはＲ2から選択され、
Ｒ2は、
Figure 2021521164
 から選択され、ｎは約４〜８であり、
Ｒ3は、
Figure 2021521164
 から選択される）
第Ａ２項 Ｒ1がＲ2と同じである、第Ａ１項に記載の組成物。
第Ａ３項 薬学的に許容される塩が、メチオジド、ハロゲン化メチルアンモニウム（ｍｅｔｈｙｌａｍｍｎｏｉｕｍ）、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、および乳酸塩から選択される、第Ａ１項に記載の組成物。
第Ａ４項 薬学的に許容される塩が、
Figure 2021521164
 から選択される、第Ａ１項に記載の組成物。
第Ａ５項 対象に、治療有効量の第Ａ１〜Ａ４項のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、対象においてＦＯＸＭ１を阻害する方法。
第Ａ６項 対象においてがんの成長を阻害する方法であって、がんを有するまたは有する疑いがある対象に、治療有効量の第Ａ１〜Ａ４項のいずれかに記載の組成物を投与することを含む方法。
第Ａ７項 対象においてがんを治療する方法であって、がんを有するまたは有する疑いがある対象に、治療有効量の第Ａ１〜Ａ４項のいずれかに記載の組成物を投与することを含む方法。
第Ａ８項 がんが、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、卵巣がん、消化器がん、非小細胞肺がん、および膵臓の管腺癌から選択される、第Ａ５〜Ａ７項のいずれかに記載の方法。
第Ａ９項 乳がんが、ホルモン受容体−ポジティブ乳がん、ＥＲ−ポジティブ乳がん、ＨＥＲ２−ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、およびタモキシフェン耐性乳がんから選択される、第Ａ５〜Ａ８項のいずれかに記載の方法。
第Ａ１０項 治療有効量の少なくとも１種の追加のがん治療を施すことをさらに含む、第Ａ５〜Ａ９項のいずれかに記載の方法。
第Ａ１１項 ジアミン化合物の１つのアミン付加物が蛍光ドナーまたは蛍光アクセプターで置き換えられている、第Ａ１項に記載の組成物。
第Ａ１２項 構造：
Figure 2021521164
 を含む組成物。
第Ａ１３項 ＦＯＸＭ１阻害剤として作用し得る物質に対するスクリーニングの方法であって、
ａ）ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１を準備するステップと、
ｂ）蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジンを準備するステップと、
ｃ）第Ａ１１またはＡ１２項に記載の組成物であって、ステップｂ）のストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、組成物は蛍光アクセプター部分で標識されており、ステップｂ）の前記ストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、第Ａ１１またはＡ１２項に記載の組成物は蛍光ドナー部分で標識されている、組成物を準備するステップと、
ｄ）ＦＯＸＭ１、ストレプトアビジンおよび第Ａ１１項または第Ａ１２項に記載の組成物を、物質の存在下または非存在下のいずれかで、反応混合物中内でインキュベートするステップと、
ｅ）前記反応混合物を、蛍光共鳴エネルギー移動が起きることを可能にする光に曝露し、反応混合物からの蛍光発光を測定するステップであって、前記物質の存在下での反応混合物からの蛍光発光測定が、前記物質の非存在下での混合物からの蛍光発光測定と異なる場合、前記物質がＦＯＸＭ１阻害剤として作用していると判断するステップと
を含む方法。
第Ａ１４項 ＦＯＸＭ１阻害剤として作用し得る物質をスクリーニングするためのキットであって、
そのＣ末端において、ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１を含む溶液と、
蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジンを含む溶液と、
蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識した第Ａ１１またはＡ１２項に記載の組成物を含む溶液と、および
少なくとも１種の緩衝液と
を含むキット。

Claims (39)

  1. 式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2021521164
     (I)
    （式中、
    Ｇは、置換されていてもよいポリシクロアルキリデンであり、
    ＲAおよびＲBは、出現毎に独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4ハロアルキルであり、
    Ｒ1およびＲ2は、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔ、または−ＯＲ3であり、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は−ＯＲ3であり、
    Ｌはリンカーであり、
    Ｔは蛍光アクセプターまたは蛍光ドナーであり、
    Ｒ3は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−ＮＲxＲyであり、
    ＲxおよびＲyは、出現毎に独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであるか、または
    ＲxおよびＲyは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環もしくはヘテロアリールを形成し、複素環およびヘテロアリールが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく、
    ｍは０、１、２、３、または４であるか、
    ｎは０、１、２、３、または４であり、
    ｐは０、１、２、３、４、または５である）
  2. Ｇが、
    Figure 2021521164
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. ｍが０であるか、またはｎが０であるか、またはｍとｎの両方が０である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. 化合物が式（Ｉ−ａ）
    Figure 2021521164
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＨ、ハロゲン、または−ＣＮであり、他方が−ＯＲ3である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＣ2-8アルキレン−Ｌ−Ｔであり、他方が−ＯＲ3である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  7. ｐが０、１、または２である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ3が−Ｃ4-8アルキレン−ＮＲxＲyである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. ＲxおよびＲyが、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. ＲxおよびＲyが、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環およびヘテロアリールが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. −ＮＲxＲyが、
    Figure 2021521164
     であり、これらのそれぞれがＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ3が−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）p−Ｃ2-8アルキレン−［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-であり、
    ＲxおよびＲyが、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルもしくは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであるか、または
    ＲxおよびＲyが、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環もしくはヘテロアリールを形成し、複素環およびヘテロアリールが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく、
    ＲzがＣ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨであり、
    Ｘ-が対イオンである、請求項１に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  13. ＲxおよびＲyが、出現毎に独立して、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ2-4アルキレン−ＯＨである、請求項１２に記載の塩。
  14. ＲxおよびＲyが、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環およびヘテロアリールが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい、請求項１２に記載の塩。
  15. −［ＮＲxＲyＲz］+・Ｘ-基が、
    Figure 2021521164
     であり、これらのそれぞれが、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル、および−Ｃ1-4アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい、請求項１２に記載の塩。
  16. Ｒzがメチルまたはヒドロキシエチルである、請求項１２に記載の塩。
  17. Ｘ-が、ハロゲン化物、スルホン酸、ホスホン酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、または乳酸塩である、請求項１２に記載の塩。
  18. Ｘ-がＩ-またはＣＨ3ＳＯ3 -である、請求項１２に記載の塩、または薬学的に許容されるその塩。
  19. −Ｌ−Ｔが、
    Figure 2021521164
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  20. １−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）ピロリジン；
    １−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）ピペリジン；
    １−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）アゼパン；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ジピロリジン；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ジピペリジン；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
    ６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサン−１−アミン）；
    ２，２’−（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（エチルアザンジイル））ビス（エタン−１−オール）；
    ２，２’，２’’，２’’’−（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アザントリイル））テトラキス（エタン−１−オール）；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼチジン）；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（アゼチジン−３−オール）；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（３−メチルアゼチジン−３−オール）；
    （（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（ピロリジン−１，２−ジイル））ジメタノール；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（ピペリジン−４−オール）；
    ５−（（６−（４−（（Ｅ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（アゼパン−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）カルバモイル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸；
    １−（６−（４−（（Ｚ）−（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（４−（（３−カルボキシ−４−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルアゼパン−１−イウムヨージド；
    ４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（ジエチルアミノ）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノール；
    ６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサン−１−アミン；
    １−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール；
    １−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−４−メチルピペラジン；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ジピペリジン；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ジピペリジン；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル））ビス（アゼパン）；
    ２，２’−（（（（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１−アミン）；
    ４，４’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピペラジン）；および
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１Ｈ−イミダゾール）
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  21. １−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピロリジン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；
    ６−（４−（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（（６−（ジエチル（メチル）−λ4−アザネイル）ヘキシル）オキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウムジヨージド；
    ６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム）ジヨージド；
    ６，６’−（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼチジン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルアゼチジン−１−イウム）ジヨージド；
    （１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−１−イウム）ジヨージド；
    １−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド；
    （Ｓ）−１−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチル−１λ4−ピペリジン−２−イリウムヨージド；
    １−（６−（４−（（Ｚ）−（（５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−クロロフェニル）メチル）フェノキシ）ヘキシル）−１−メチルアゼパン−１−イウムヨージド；
    １−（４−（４−（（Ｅ）−（（５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）（４−（４−（１−メテイリウミルピペリジン−１−イウム−１−イル）ブトキシ）フェニル）メチル）フェノキシ）ブチル）−１−メチルピペリジン−１−イウムジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（１−メチルピペリジン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ペンタン−５，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル））ビス（１−メチルアゼパン−１−イウム）ジヨージド；および
    １，１’−（（（（（（５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イリデン）メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル））ビス（１，４−ジメチルピペラジン−１−イウム）ジメタンスルホネート
    からなる群から選択される、請求項１２に記載の塩。
  22. 治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  23. 治療有効量の請求項１２に記載の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  24. 治療有効量の少なくとも１種の追加の抗がん治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＦＯＸＭ１を阻害する方法。
  26. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１２に記載の薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＦＯＸＭ１を阻害する方法。
  27. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、がんの成長を阻害する方法。
  28. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１２に記載の薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの成長を阻害する方法。
  29. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、がんを治療する方法。
  30. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１２に記載の薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを治療する方法。
  31. がんが、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、卵巣がん、消化器がん、非小細胞肺がん、膵臓の管腺癌、またはこれらの組合せである、請求項２９に記載の方法。
  32. 乳がんが、ホルモン受容体−ポジティブ乳がん、ＥＲ−ポジティブ乳がん、ＨＥＲ２−ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、タモキシフェン耐性乳がん、またはこれらの組合せである、請求項３１に記載の方法。
  33. 治療有効量の少なくとも１種の追加のがん治療を施すことをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
  34. がんを治療的に処置する方法である、請求項２９に記載の方法。
  35. ｉ）ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１、
    ｉｉ）蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジン、および
    ｉｉｉ）ストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔが蛍光アクセプター部分であり、またはストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔが蛍光ドナー部分である、請求項６に記載の化合物またはその塩、
    を、物質の存在下または非存在下のいずれかで、反応混合物内でインキュベートするステップと、
    前記反応混合物を、蛍光共鳴エネルギー移動が起きることを可能にする光に曝露するステップと、
    前記反応混合物からの蛍光発光を測定するステップと
    を含み、
    前記物質の存在下での前記反応混合物からの蛍光発光測定が、前記物質の非存在下で前記の混合物からの蛍光発光測定と異なる場合、前記物質がＦＯＸＭ１阻害剤として作用していると判断する、アッセイ方法。
  36. 請求項６に記載の化合物、またはその塩を準備するステップをさらに含み、ストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔが蛍光アクセプター部分であり、またはストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔが蛍光ドナー部分である、請求項３５に記載の方法。
  37. 蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジンを準備するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
  38. ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１を準備するステップをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
  39. Ｃ末端において、ビオチンの共有結合を可能にするアミノ酸配列と融合したＦＯＸＭ１を含む第１の溶液と、
    蛍光ドナー部分または蛍光アクセプター部分で標識したストレプトアビジンを含む第２の溶液と、
    請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む第３の溶液であって、ストレプトアビジンが蛍光アクセプター部分で標識されている場合、Ｔが蛍光ドナー部分であり、またはストレプトアビジンが蛍光ドナー部分で標識されている場合、Ｔが蛍光アクセプターである、第３の溶液と、
    少なくとも１種の緩衝液と
    を含むキット。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023244026A1 (ko) * 2022-06-16 2023-12-21 국립암센터 Foxm1 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021236130A1 (en) * 2020-03-11 2022-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636166A (en) * 1969-03-10 1972-01-18 Upjohn Co Diphenylmethylene spiranes
US3711556A (en) * 1968-06-13 1973-01-16 Du Pont 2-(bis(p-substituted phenyl)methylene)adamantanes
US20160346236A1 (en) * 2014-01-30 2016-12-01 Case Western Reserve University Compositions and methods for modulating hexm1 expression
WO2018026776A2 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 City Of Hope Foxm1 modulators and uses thereof
WO2018175965A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antiestrogens for cancer therapy

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130142784A1 (en) * 2010-04-07 2013-06-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method of treating tumor resistant to herceptin or paclitaxel using foxm1 inhibitors and detecting same
EP2943505B1 (en) * 2013-01-11 2018-04-11 Novartis AG Melk regulation for the treatment of breast cancer
CN113476608A (zh) * 2021-07-27 2021-10-08 中国药科大学 一种用于治疗癌症的组合药物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3711556A (en) * 1968-06-13 1973-01-16 Du Pont 2-(bis(p-substituted phenyl)methylene)adamantanes
US3636166A (en) * 1969-03-10 1972-01-18 Upjohn Co Diphenylmethylene spiranes
US20160346236A1 (en) * 2014-01-30 2016-12-01 Case Western Reserve University Compositions and methods for modulating hexm1 expression
WO2018026776A2 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 City Of Hope Foxm1 modulators and uses thereof
WO2018175965A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antiestrogens for cancer therapy

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J MILLOUR ET AL.: ""FOXM1 is a transcriptional target of ERα and has a critical role in breast cancer endocrine sensi", ONCOGENE, vol. 29, no. 20, JPN6023009825, 8 March 2010 (2010-03-08), pages 2983 - 2995, XP037744304, ISSN: 0005010767, DOI: 10.1038/onc.2010.47 *
KENDALL W NETTLES ET AL.: ""NFκB selectivity of estrogen receptor ligands revealed by comparative crystallographic analyses"", NATURE CHEMICAL BIOLOGY, vol. 4, no. 4, JPN6023009830, 16 March 2008 (2008-03-16), pages 241 - 247, XP055215680, ISSN: 0005010769, DOI: 10.1038/nchembio.76 *
SHANG YAO ET AL.: ""The FOXO3-FOXM1 axis: A key cancer drug target and a modulator of cancer drug resistance"", SEMINARS IN CANCER BIOLOGY, vol. 50, JPN6023009827, June 2018 (2018-06-01), pages 77 - 89, ISSN: 0005010768 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023244026A1 (ko) * 2022-06-16 2023-12-21 국립암센터 Foxm1 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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