JP2021521159A - 抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗体分子の安定な製剤に関する。開示される製剤は、凍結乾燥形態および液体形態と適合性であり、静脈内および/または皮下の投与経路にも適している。
過去20年間で、組換えDNA技術は、多くのタンパク質、特に、抗体治療薬の商業化をもたらしてきた。これらの治療用抗体の有効性は、安定性、投与経路ならびにそれらの投与形態および濃度に大きく依存する。これは、次に、治療用抗体が治療用抗体の安定性および活性を保持するように適切に製剤化されることを必要とする。
本発明は、緩衝液、糖および界面活性剤を含む抗体の安定な薬学的製剤を開示する。本発明に従う抗体は、α4β7に結合する。開示されるα4β7抗体製剤は、50℃で2週間にわたって安定であり、上記製剤中の抗体の凝集物およびフラグメント含有量における変化は、上述の貯蔵条件下で約1.5%未満である。さらに、糖の濃度は、80mg/ml未満であり、好ましくは70mg/ml未満である。上記製剤は必要に応じて、安定化剤として作用する遊離アミノ酸を含む。
定義
用語「抗体」とは、ジスルフィド結合によって相互に接続される少なくとも2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質、またはその抗原結合部分をいう。「抗体」は、本明細書で使用される場合、抗体全体または任意の抗原結合フラグメント(すなわち、「抗原結合部分」)またはその融合タンパク質を包含する。
本発明は、緩衝液、糖および界面活性剤を含む抗体の安定な薬学的製剤を開示する。
ベドリズマブの安定性に対する種々の糖の効果を理解するために、種々の糖を有する製剤を調製した。ヒスチジン緩衝液バックグラウンド中の濃縮ベドリズマブの一部を、20mM リン酸緩衝液へと緩衝液交換した。さらに、糖およびポリソルベートのような賦形剤を、上記製剤に添加した。ベドリズマブのFDA承認製剤は、アルギニン、スクロースおよびポリソルベートを含む。よって、同じ賦形剤を、ヒスチジン緩衝液バックグラウンドにおけるベドリズマブに添加し、これを、その後の実験における参照標準として使用した。製剤の詳細を、表1に示す。サンプルを全て、50℃において2週間にわたる加速安定性試験に供した。その後、上記サンプルを、低分子量(LMW)またはフラグメント種、高分子量(HMW)種または凝集物、およびモノマー含有量についてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して分析し[結果を図1(a)〜(c)に示す]、また、主要ピーク含有量についてイオン交換クロマトグラフィーを使用してチェックした[結果を図2に示す]。上記ベドリズマブサンプルの目視検査データを、表2に示す。
表1: 異なる糖の存在下でのベドリズマブ製剤の組成
ベドリズマブの安定性に対するスクロースの濃度の効果を理解するために、種々の濃度のスクロースを有する製剤を調製した。ヒスチジン緩衝液バックグラウンド中の濃縮ベドリズマブの一部を、20mM リン酸緩衝液へと緩衝液交換した。その後、スクロース、ポリソルベートのような賦形剤を、ヒスチジン緩衝液バックグラウンドにおよびリン酸緩衝液バックグラウンドに存在するベドリズマブに添加した。
表3: 実施例2に従って調製したベドリズマブ製剤の組成
ベドリズマブの安定性に対するアミノ酸の効果を理解するために、異なる濃度のアルギニンを調製し、実施例2の製剤に添加した。上記製剤の詳細を、表5に示す。サンプルを全て、50℃において2週間にわたる加速安定性試験に供した。その後、上記サンプルを、上記抗体の凝集物、フラグメントおよびモノマー含有量についてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して分析し[結果を図5(a)〜(c)に示す]、主要ピーク含有量についてもイオン交換クロマトグラフィーを使用して[結果を図6に示す]、目視検査についても[表6]チェックした。
表5: 遊離アミノ酸を有する種々のベドリズマブ製剤の組成
上記の実験から、賦形剤の至適濃度をベドリズマブのために選択し、種々の緩衝液バックグラウンドにおいて同じ組成で製剤化した。製剤の詳細を、表7に示す。サンプルを全て、50℃において2週間にわたる加速安定性試験に供した。その後、上記サンプルを、低分子量(LMW/フラグメント)種、高分子量種(HMW/凝集物)、およびモノマー含有量についてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して分析し[結果を図7(a)〜(c)に示す]、主要ピーク含有量についてもイオン交換クロマトグラフィーを使用してチェックした[結果を図8に示す]。上記ベドリズマブサンプルの目視検査データを、表8に示す。
表7: 異なる緩衝液バックグラウンド中のベドリズマブ製剤の組成
下流のクロマトグラフィー工程から得られる40mM ヒスチジン緩衝液バックグラウンド中で30mg/mlの濃度にあるベドリズマブを、賦形剤を有する40mM ヒスチジン−リン酸緩衝液バックグラウンドへと緩衝液交換し(Vmab−12)、120mg/mlへと濃縮した。ここでは、(Vmab 13および14)の場合のように、最初のベドリズマブを40mM ヒスチジン−リン酸緩衝液へと緩衝液交換し、次いで、賦形剤を添加し、続いて、120mg/mlまで濃縮した。製剤の詳細を、表9に示す。その後、上記サンプルを2〜8℃で1週間貯蔵し、上記サンプルを、低分子量(LMW/フラグメント)種、高分子量種(HMW/凝集物)、およびモノマー含有量についてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して分析し[結果を表10に示す]、また、主要ピーク含有量についてイオン交換クロマトグラフィーを使用してチェックした[結果を表11に示す]。上記ベドリズマブサンプルの目視検査データを、表12に示す。
表9: 実施例5に従って調製した高濃度のベドリズマブ製剤の組成
表11: 実施例5に従って調製したベドリズマブ製剤のIEXデータ
表12: 実施例5に従って調製したベドリズマブ製剤の目視検査データ
塩、糖、およびアミノ酸のような種々の賦形剤の組み合わせの安定性の累積効果を理解するために、ヒスチジン緩衝液バックグラウンド中のベドリズマブを、種々の賦形剤を含むヒスチジン−リン酸緩衝液に緩衝液交換した。製剤の詳細を、表13に示す。上記サンプル全てを、40℃で4週間にわたる加速安定性試験に供した。その後、上記サンプルを、高分子量種(HMW/凝集物)、およびモノマー含有量についてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して分析し[結果を表14に示す]、また、主要ピーク含有量についてイオン交換クロマトグラフィーを使用してチェックした[結果を表15に示す]。上記ベドリズマブサンプルの目視検査データを、表16に示す。さらに、上記サンプルを、pHの変化についても(表17)、すなわち、pHの安定性についてチェックした。
表13: 実施例6に従って調製したベドリズマブ製剤の組成
表15: 実施例6に従って調製したベドリズマブ製剤のIEXデータ
表16: 実施例6に従って調製したベドリズマブ製剤の目視検査データ
表17: 40℃で貯蔵した場合に、ある期間(0週間〜4週間)にわたって観察したベドリズマブ製剤のpH値
Claims (9)
- 緩衝液、糖および界面活性剤を含むα4β7抗体の安定な薬学的製剤であって、ここで前記糖の濃度は、80mg/ml未満である、製剤。
- 前記製剤は、アミノ酸、塩、およびこれらの組み合わせから選択される安定化剤のような薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の抗体製剤。
- ヒスチジン−リン酸緩衝液、60mg/mlの糖、遊離アミノ酸、塩および界面活性剤を含む、α4β7抗体の安定な薬学的製剤。
- 前記糖は、トレハロースである、請求項3に記載の抗体製剤。
- リン酸緩衝液、少なくとも60mg/mlの糖、遊離アミノ酸、および界面活性剤を含むα4β7抗体の安定な薬学的製剤であって、ここで前記製剤は、50℃で2週間にわたって安定であり、上述の貯蔵条件下で前記抗体のモノマー含有量のうちの少なくとも97%を維持する、製剤。
- 50℃で2週間にわたって貯蔵した場合に、主要ピークとして、前記製剤中の抗体のうちの少なくとも55%を維持する、請求項4に記載のα4β7抗体製剤。
- 前記遊離アミノ酸は、アルギニンまたはリジンまたはグリシンまたはこれらの組み合わせである、請求項3または5に記載の抗体製剤。
- 前記抗体の濃度は、約50mg/ml〜200mg/mlである、請求項3または5に記載の抗体製剤。
- 液体製剤または凍結乾燥製剤である、請求項1または3または5に記載の抗体製剤。
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