JP2021519600A - 抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
「血球凝集素」または「HA」は、本明細書で使用される場合、宿主細胞膜上のシアル酸への結合に関与する任意のインフルエンザウイルスの糖タンパク質を指す(例示的な血球凝集素は、UniProt受託番号:P03451である)。HAは、以下に記載されるCOBRA P1、COBRA X6およびCOBRA X3などの抗HA抗体によって認識されるまたはそれを誘発することができる合成ポリペプチドを包含する。
本明細書には、インフルエンザポリペプチド、および表面に露出したアミノ酸をシステインで置き換える変異を含むフェリチンを含む抗原性ポリペプチドが提供される。ポリペプチドは、別個の分子として、および/または自己アジュバント性であり得るナノ粒子(例えば、フェリチン粒子)の一部として、アジュバントとともに投与される場合、抗原性であり得る。
一部の実施形態では、インフルエンザポリペプチドは、全長または部分長のHAまたはNAを含むHAまたはNAポリペプチドである。任意のHAまたはNAポリペプチドを使用することができる。HAまたはNAポリペプチドは、天然に存在してもよく、または天然から変化してもよい。一部の実施形態では、HAは、H1〜H18のいずれ1つに由来する。一部の実施形態では、NAは、N1〜N11のいずれか1つに由来する。
フェリチンタンパク質は、複数の個々の単量体を含む球状のタンパク質複合体へと自己集合する。自己集合したフェリチン複合体は、フェリチン粒子またはナノ粒子と呼ぶことができる。
一部の実施形態では、フェリチンは、本明細書において開示される1つまたはそれ以上の変異を含む。一部の実施形態では、1つまたはそれ以上の変異は、例えば野生型フェリチンのアミノ酸配列の変化、および/またはNもしくはC末端での挿入を含む。一部の実施形態では、1、2、3、4、5、またはそれより多くの異なるアミノ酸が、野生型フェリチンと比較してフェリチンにおいて変異している(一部の実施形態では、任意のN末端挿入に加えて)。1つまたはそれ以上の変異は、例えば以下で詳細に考察するように、フェリチンの機能的特性を変化させることができる。一般的に、変異は単に、対応する野生型フェリチンと比較した配列の差(置換された、付加された、または欠失されたアミノ酸残基または複数の残基のような)を指す。
一部の実施形態では、フェリチンを、免疫刺激性部分および/またはインフルエンザポリペプチドのコンジュゲーションのための化学ハンドルを提供するように変異させる。これは、表面に露出した非システインアミノ酸をシステインに置き換える変異によって達成することができる。誤解を避けるため、「表面に露出したアミノ酸をシステインに置き換える」のような表現は、野生型または変異前配列における表面に露出したアミノ酸がシステインではないことを必然的に暗示している。免疫刺激性部分またはインフルエンザポリペプチドのコンジュゲーションのための化学ハンドルを提供する別のアプローチは、リンカーのようなアミノ酸のセグメントをフェリチンのNまたはC末端に含めることであり、アミノ酸のセグメントはシステインを含む。一部の実施形態では、このシステイン(表面に露出したアミノ酸を置き換えるか、またはNもしくはC末端リンカーにある)は不対であり、このことは、これがジスルフィド結合を形成するために適切なパートナーシステインを有していないことを意味する。一部の実施形態では、このシステインは、フェリチンの二次構造を変化させない。一部の実施形態では、このシステインは、フェリチンの三次構造を変化させない。
一部の実施形態では、フェリチンは、内部システインを非システインアミノ酸に置き換える変異を含む。本来の内部システイン残基を除去することによって、フェリチン単量体あたり1つのみの不対システインが存在することを確実にし、ジスルフィド形成のような望ましくない反応を回避することができ、より安定かつ効率的な結果(例えば、アジュバントの提示)をもたらし得る。一部の実施形態では、H.ピロリフェリチンのC31が非システインアミノ酸に置き換えられる。一部の実施形態では、H.ピロリフェリチンのC31がセリンに置き換えられる(C31S)が、任意の非システイン残基、例えばアラニン、グリシン、トレオニン、またはアスパラギンを使用してもよい。類似のアミノ酸を、ペアワイズまたは構造アライメントによって、非H.ピロリフェリチンにおいて見出すことができる。このように、一部の実施形態では、非システインのために置き換えられる内部システインは、H.ピロリフェリチンのC31と整列するアミノ酸残基である。C31S変異を示す例示的なフェリチン配列を、配列番号201〜207に示す。一部の実施形態では、1つより多くの内部システインがフェリチンに存在する場合、2つまたはそれより多く(例えば、各々の)内部システインは、セリン、またはセリン、アラニン、グリシン、トレオニン、もしくはアスパラギンから選択されるアミノ酸のような非システインアミノ酸に置き換えられる。
ヒト適合性のグリコシル化は、組換え薬物製品における安全性および効能に関与し得る。規制当局の承認は、極めて重要な品質属性として適切なグリコシル化を証明することを条件とし得る(Zhangら、Drug Discovery Today 21(5):740〜765頁(2016)を参照されたい)。N−グリカンは、アスパラギン側鎖のグリコシル化に起因することができ、ヒトと、細菌および酵母のような他の生物との間で構造が異なり得る。このように、本開示に従うフェリチンにおいて、非ヒトグリコシル化および/またはNグリカン形成を低減または除去することが望ましいであろう。一部の実施形態では、フェリチンのグリコシル化を制御することにより、特にヒトワクチン接種に使用する場合、組成物の効能および/または安全性が改善される。
一部の実施形態では、フェリチンは、本明細書に記載される変異の1つより多くのタイプを含む。一部の実施形態では、フェリチンは、グリコシル化を減少させる変異、内部システインを除去する変異、および表面に露出したシステインを生成する変異から独立して選択される1つまたはそれ以上の変異を含む。一部の実施形態では、フェリチンは、グリコシル化を減少させる変異、内部システインを除去する変異、および表面に露出したシステインを生成する変異を含む。
インフルエンザポリペプチドおよびフェリチンをリンカーを介して連結して、抗原性インフルエンザフェリチンポリペプチドを提供することができる。一部の実施形態では、リンカーは、インフルエンザポリペプチドのアミノ酸配列をフェリチンのアミノ酸配列から分離する。任意のリンカーを使用することができる。一部の実施形態では、フェリチンは、ペプチドリンカーを介してHAポリペプチドに接続される。これは、融合タンパク質(例えば、単一のオープンリーディングフレームからの)としての抗原性フェリチンポリペプチドの発現を促進することができる。一部の実施形態では、リンカーは、グリシン−セリンリンカーである。一部の実施形態では、グリシン−セリンリンカーは、GS、GGGS(配列番号226)、2XGGGS(配列番号227)(すなわち、GGGSGGGGS(配列番号227))、または5XGGGGGS(配列番号228)である。リンカーは、フェリチンに対してN末端側またはC末端側であり得る。
本明細書で考察したように、所与のポリペプチド(例えば、H.ピロリフェリチン)に関して記載した変異に対応する変異の位置は、ペアワイズまたは構造アライメントによって同定することができる。構造アライメントは、タンパク質がかなりの配列変動にも関わらず類似の構造を共有し、ファミリーの多くのメンバーが構造的に特徴付けされている、フェリチンのような大きいタンパク質ファミリーにとって適切であり、これもまた、インフルエンザポリペプチド(例えば、血球凝集素)のような、本明細書に記載される他のポリペプチドの異なる形態における対応する位置を同定するために使用することができる。タンパク質データバンク(PDB)は、その受託番号と共に以下に列挙するフェリチンを含む、多くのフェリチンに関する3D構造を含む。
一部の実施形態では、インフルエンザポリペプチド、および/またはアジュバントなどの免疫刺激性部分は、フェリチンまたはリンカーの表面に露出したアミノ酸に結合される。一部の実施形態では、表面に露出したアミノ酸は、例えば上記で考察した変異に起因するシステインである。一部の実施形態では、表面に露出したアミノ酸は、リシン、アスパルテート、またはグルタメートである。グルタルアルデヒド(リシンをアミノ担持リンカーまたは部分にコンジュゲートするため)またはカルボジイミド(例えば、アスパルテートもしくはグルタメートをアミノ担持リンカーもしくは部分にコンジュゲートするための、またはリシンをカルボキシル担持リンカーもしくは部分にコンジュゲートするための、1−シクロヘキシル−3−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)カルボジイミド、または1−エチル−3−(3−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド(EDC;EDAC))を使用するコンジュゲーション手順は、例えばspringer.com.でワールドワイドウェブから入手可能な、Chapter 4 of Holtzhauer,M.,Basic Methods for the Biochemical Lab,Springer 2006,ISBN 978−3−540−32785−1に記載されている。
表面に露出したアミノ酸(例えば、システイン)に結合することができる免疫刺激性部分を、本開示に従ってフェリチンにおいて使用することができる。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、B細胞アゴニストである。
一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR2アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR2シグナル伝達を刺激する。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR2の合成低分子リガンドである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR2シグナル伝達の合成低分子アゴニストである。
一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR7および/またはTLR8アゴニスト(すなわち、TLR7およびTLR8の少なくとも1つのアゴニスト)である。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR7および/またはTLR8シグナル伝達を刺激する。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR7および/またはTLR8の合成低分子リガンドである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR7および/またはTLR8シグナル伝達の合成低分子アゴニストである。
一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR9アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR9シグナル伝達を刺激する。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR9の合成低分子リガンドである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR9シグナル伝達の合成低分子アゴニストである。
一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、STING(インターフェロン遺伝子タンパク質刺激因子、小胞体IFN刺激因子とも呼ばれる)アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、STINGシグナル伝達を刺激する。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、STINGの合成低分子リガンドである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、STINGシグナル伝達の合成低分子アゴニストである。
一部の実施形態では、インフルエンザポリペプチドは、フェリチンの表面に露出したアミノ酸にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、インフルエンザポリペプチドは、単独で抗原性であるが、一部の実施形態では、インフルエンザポリペプチドは、フェリチンとのその会合のために抗原性である。インフルエンザポリペプチドは、本明細書に記載されるインフルエンザポリペプチドのいずれか1つであり得る。
一部の実施形態では、表面に露出したシステイン(例えば、本明細書に記載される変異に起因する)、またはフェリチン(例えば、フェリチンのN末端)に結合したペプチドリンカー中のシステインを使用して、アジュバントのような免疫刺激性部分またはインフルエンザポリペプチドを、フェリチンにコンジュゲートする。一部の実施形態では、リンカーは、そのようなシステインにコンジュゲートされ、リンカーを次に、アジュバントのような免疫刺激性部分、またはインフルエンザポリペプチドにコンジュゲートすることができる。一部の実施形態では、そのようなシステインは、アジュバント、リンカー、またはインフルエンザポリペプチドを結合させるコンジュゲーション反応のための化学ハンドルを作製する。一部の実施形態では、バイオコンジュゲートが産生され、アジュバントのような免疫刺激性部分またはインフルエンザポリペプチドは、そのようなシステインの還元後にフェリチンに連結される。一部の実施形態では、システインは、表面に露出した不対システイン、すなわちジスルフィド結合を形成するための適切な位置にパートナーシステインを欠如するシステインである。一部の実施形態では、システインは、遊離のチオール側鎖を含む不対システインである。
任意のタイプのケミストリーを使用して、例えばシステインまたはLys、Glu、もしくはAspのような別のアミノ酸のような表面に露出したアミノ酸の反応を介して、アジュバントのような免疫刺激性部分またはインフルエンザポリペプチドをフェリチンにコンジュゲートすることができる。
金属フリークリックケミストリーは、タンパク質の起こり得る酸化を回避するためにコンジュゲーション反応に関して使用することができる。金属フリークリックケミストリーは、抗体コンジュゲートを形成するために使用されている(van Geelら、Bioconjugate Chem.2015,26,2233〜2242頁を参照されたい)。
本明細書で使用されるフェリチンは、スルフヒドリルとしても知られるチオールを含むシステインを含むことができ、これはスルフヒドリル反応性化学基との反応に関して利用可能である(または還元を通して利用可能となり得る)。このように、システインは、アジュバントのような免疫刺激性部分をフェリチンに付加するための化学選択的改変を可能にする。塩基性条件下では、システインは、脱プロトン化されて、チオレート求核試薬を生成し、これはマレイミドおよびヨードアセトアミドのような弱い求電子試薬と反応することができる。システインとマレイミドまたはヨードアセトアミドとの反応は、炭素−硫黄結合をもたらす。
一部の実施形態では、アジュバントのような免疫刺激性部分、またはインフルエンザポリペプチドは、システインのような表面に露出したアミノ酸に共有結合したリンカーを介してフェリチンに結合する。一部の実施形態では、リンカーは、ポリエチレングリコール、例えば、PEGリンカーを含む。一部の実施形態では、ポリエチレングリコール(例えば、PEG)リンカーは、アジュバントのような免疫刺激性部分に連結したフェリチンの水溶性およびライゲーション効率を増加させる。PEGリンカーは、2〜18PEG長の間、例えば、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、およびPEG18である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗原性ポリペプチドのいずれか1つまたはそれ以上を含む組成物、および薬学的に許容されるビヒクル、アジュバント、または賦形剤が提供される。
一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、アジュバントは、表面に露出したアミノ酸,例えば、システインを介してフェリチンにコンジュゲートしてもよい。非コンジュゲートアジュバントもまた、本明細書に記載される抗原性フェリチンポリペプチドと共に対象に投与してもよい。一部の実施形態では、抗原性フェリチンポリペプチドと共にアジュバントを投与すると、アジュバントを投与しないインフルエンザポリペプチド単独、または抗原性フェリチンポリペプチド単独の投与と比較して、対象においてインフルエンザポリペプチドに対するより高力価の抗体を生じる。アジュバントは、抗原性ポリペプチドに対するより早期の、より強力な、またはより持続性の免疫応答を促進し得る。
様々な実施形態では、本明細書に記載される抗原性フェリチンポリペプチドおよび/または関連する実体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、病原体に対して保護的免疫応答のような免疫応答を誘発することが可能な免疫原性組成物(例えば、ワクチン)である。
同様に、本明細書に記載される抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチドをコードする核酸も提供される。一部の実施形態では、核酸はmRNAである。ポリペプチドをもたらす翻訳を受けることが可能な任意の核酸は、本開示の目的に関してmRNAであると考えられる。
同様に本明細書において、本明細書に記載される1つまたはそれ以上の抗原性ポリペプチド、核酸、抗原性フェリチン粒子、組成物、または医薬組成物を含むキットも提供される。一部の実施形態では、キットは、溶媒、溶液、緩衝剤、説明書、または乾燥剤の1つまたはそれ以上をさらに含む。
HAのエクトドメイン配列(48個のC末端膜貫通残基を欠如する)をフェリチンのN末端に融合して哺乳動物細胞中で自己集合するナノ粒子を生成させることによって、HAナノ粒子(HA−Np)を産生した。フェリチンは表面に露出したアミノ酸をシステインに置き換える変異(配列番号208のフェリチン配列に対するS26C、A75C、またはS111Cの変異に起因する)を含み、HA−Npへのアジュバントのコンジュゲーションが可能になる。そのようなシステインの表現を図2に提示する。
種々のアジュバントおよびH1/Stem−NpへのTLRアゴニストのコンジュゲーションのH1/Stem−Np組成物の免疫原性に対する影響を評価した。図15Aに、H1/Stem−Np TLR7/8アゴニストコンジュゲートによる免疫で誘起されたH1/ニューカレドニア/1999(NC99)HA三量体に対するIgG抗体力価を示す。H1/Stem−Np 10μgを、アジュバントなしに、等モル量の遊離SM7/8aアジュバント(83.3ng)と混合して、高用量の遊離SM7/8aアジュバント(21.84μg)と混合して、または体積比1:1のPAAもしくはAF03アジュバントと、0週および3週で投与した。H1/Stem−Np−SM7/8aコンジュゲートは、他のアジュバントなしに投与した。2回目の投与の2週後に血清をアッセイした。図15Bに、H1/Stem−Np TLR9アゴニストコンジュゲートによる免疫で誘起されたH1/Stem三量体に対するIgG抗体力価を示す。H1/Stem−Np 10μgを、アジュバントなしに、等モル量の遊離CpGアジュバント(850ng)と混合して、高用量の遊離CpGアジュバント(20μg)と混合して、または体積比1:1のAF03アジュバントと、0週および3週で投与した。H1/Stem−Np−CpGコンジュゲートは、他のアジュバントなしに投与した。2回目の投与の2週後に血清をアッセイした。
上に概要を示したプロセスを用いて、図1Aに提示するインフルエンザポリペプチドを含むHA−Npを発現し、培地中に放出した(HA部分の配列アライメントを図1Aに示し、デンドグラムを図1Bに示す)。図1B中の矢印は候補ポリペプチドを示す。図18Aに列挙するHA−Npはアニオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィーによって293Expi細胞培養上清から精製した。ナノ粒子の生成に成功したことを確認するクーマシー染色の結果を図18Bに示す。
特定のウイルス株からのHA−Npの免疫原性を検討するため、目的の株からのナノ粒子でマウスを2回免疫し、第2の免疫の3週後に血球凝集阻害アッセイ(HAI)を用いて血清をアッセイした。全ての免疫は動物の取り扱いのための確立されたガイドラインに従った。Balb/cマウス(5匹/群)を0週および3週にHA−フェリチンナノ粒子220ng(HA含量170ng)で、および適用可能な場合には筋肉内注射(後ろ足あたり50μL)の直前に1:1でアジュバントと混合して、免疫した。Ribi(Sigma社アジュバントシステムカタログ#S6322−1vl)またはAF03(Sanofi Pasteur社)を図の凡例に指示するように用いた。二価、三価、および四価の組合せについては、注射の前に各ナノ粒子220ngを事前混合した。ブースト注射の2週および3週後に血清を採取した。
選定したHA−Npの組合せによって誘発されたHAI交差反応性を評価した。個別のナノ粒子を組み合わせることによって作成した二価、三価、または四価の処方で、上述のようにマウスを免疫し、試験した。NC99およびCA09のHA−Npの二価の組合せは、いずれかの一価の組成物と比較して拡張した交差反応性を示した(図21A)。しかし、この二価の組合せは1934年〜1957年および1977年〜1991年の古い分岐した株に対しては検出可能な抗体力価を誘発しなかった。COBRA X6およびCOBRA P1の二価の組合せの免疫原性は同じ傾向に従った(図21B)。この組合せはNC99/CA09の二価組成物と比較して増大した幅を示したが、いくつかの株に対するHAI力価は中程度であった。三価の組合せについては、NC99およびCA09のHA−Npへの第3成分の含有によって、第3成分がFM47 HA−Np(図21C)またはHK77 HA−Np(図21E)の場合には交差反応性が増大したが、MAL54 HA−Np(図21D)は幅を増強しなかった。四価処方における第4成分の添加は、NC99、CA09、およびHK77のHA−Npの三価の組合せと比較して観察可能な交差反応性の付加を生じなかった(図21F〜図21H)。
ある種のHA−Np組合せの有効性を、ヒト疾患に関連する動物モデルであるフェレットで試験した。フェレット(n=12匹/群)を、リン酸緩衝食塩液(図24A)、CA09不活化インフルエンザワクチン(IIV、図24B)、野生型HA−Npの三価の組合せ(NC99+CA09+HK77、図24C)、またはCOBRA P1+COBRA X6+HK77 HA−Npの組合せ(図24D)のいずれかで免疫した。筋肉内注射の前に、これらの組成物をAF03アジュバントと1:1で混合して最終注射量を1mlとした。
Claims (25)
- 抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチドであって、(i)表面に露出したアミノ酸をシステインで置き換える変異を含むフェリチンタンパク質と、(ii)インフルエンザポリペプチドとを含む前記抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチドであって、(i)表面に露出したアミノ酸をシステインで置き換える変異およびシステインにコンジュゲートした免疫刺激性部分を含むフェリチンタンパク質と、(ii)インフルエンザポリペプチドとを含む前記抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- システインを介してフェリチンタンパク質にコンジュゲートした免疫刺激性部分をさらに含む、請求項1に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- インフルエンザポリペプチドは、血球凝集素(HA)またはノイラミニダーゼ(NA)ポリペプチドを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- HAポリペプチドは保存領域を含む、請求項4に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 保存領域はHAのステム領域の全てまたは一部を含む、請求項5に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- インフルエンザ抗原はY98F変異を含むHA抗原を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 内部システインを非システインアミノ酸で置き換える変異をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 内部システインが、H.ピロリフェリチンの31位、またはペアワイズアライメントもしくは構造アライメントによって決定される、H.ピロリフェリチンの31位に対応する位置にあり、場合により内部システインがセリンに変異している、請求項8に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 表面に露出したアスパラギンを非アスパラギンアミノ酸で置き換える変異をさらに含み、場合により該非アスパラギンアミノ酸はグルタミンである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 表面に露出したアミノ酸は、H.ピロリフェリチンのE12、S26、S72、A75、K79、S100、もしくはS111の変異、またはペアワイズアライメントもしくは構造アライメントによって決定される、非H.ピロリフェリチンにおける類似のアミノ酸である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 表面に露出したアミノ酸の変異は、H.ピロリフェリチンのE12C、S26C、S72C、A75C、K79C、S100C、もしくはS111C、またはペアワイズアライメントもしくは構造アライメントによって決定される、非H.ピロリフェリチンにおける類似のアミノ酸である、請求項11に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 免疫刺激性部分は、TLR7またはTLR8のアゴニストである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 免疫刺激性部分はTLR9のアゴニストである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 免疫刺激性部分とフェリチンタンパク質との間にリンカーをさらに含む、請求項1または3〜14のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- リンカーは、マレイミド部分、ポリエチレングリコール(PEG)部分、およびジベンゾシクロオクチン(DBCO)部分のうちの1つ、2つ、または3つを含む、請求項15に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- フェリチンタンパク質とインフルエンザポリペプチドとの間にペプチドリンカーをさらに含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチドを含むフェリチン粒子。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチドまたはフェリチン粒子、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- フェリチンタンパク質および異なるインフルエンザポリペプチドを含む第2の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチドをさらに含む、請求項19に記載の組成物。
- インフルエンザポリペプチドは、インフルエンザA型に由来し、第2の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチドのインフルエンザポリペプチドが、インフルエンザB型に由来するか、またはインフルエンザポリペプチドおよび第2のインフルエンザ−フェリチンポリペプチドのインフルエンザポリペプチドが、サブタイプH1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15、H16、H17、もしくはH18に由来するか、またはインフルエンザポリペプチドの1つもしくは両方がサブタイプH1、H3、H7、もしくはH10に由来する操作された安定化ステム抗原を含む、請求項20に記載の組成物。
- インフルエンザに対する免疫応答を誘発する方法において、またはインフルエンザによる感染に対する対象の保護に使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド、フェリチン粒子、または組成物。
- インフルエンザに対する免疫応答を誘発するか、またはインフルエンザによる感染に対して対象を保護する方法であって、請求項1〜22のいずれか1項に記載のいずれか1つまたはそれ以上の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド、フェリチン粒子、または組成物を対象に投与することを含む前記方法。
- 対象はヒトである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチド、フェリチン粒子、組成物、または方法。
- 場合により、核酸はMRNAである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗原性インフルエンザ−フェリチンポリペプチドをコードする核酸。
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