JP2021518210A - 患者の血糖値を予測するためのシステム - Google Patents

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Abstract

【解決手段】本発明は、数学的モデル(501) に基づき患者の血糖値G(t)の今後の傾向を予測するように構成されている処理・制御ユニットを備えた、血糖値制御のための自動システムに関する。数学的モデルは、入力として、患者が消費するエネルギーの経時的な傾向を表す変数EE(t) 、患者が受けるインスリンの量の経時的な傾向を表す変数IOB(t)、及び患者が摂取するグルコースの量の経時的な傾向を表す変数COB(t)をとり、数学的モデル(501) はブラックボックスタイプのモデルであり、すなわち、患者の身体内で機能する既知の様々な生理機構を考慮せず、出力変数G(t)に対する入力変数EE(t) 、入力変数IOB(t)及び入力変数COB(t)の作用を観察することによってのみ定められた非生理学的モデルである。

Description

本開示は一般に、血糖制御の分野に関し、より具体的には患者の血糖値の今後の傾向を予測するためのシステムの提供を目的する。
糖尿病患者の血糖履歴、食事履歴及びインスリン注射履歴に基づき糖尿病患者のインスリン摂取を自動的に調節することを可能にする、人工膵臓とも称される自動血糖調節システムが、例えば、2016年９月21日に出願された仏国特許出願第1658881 号明細書（B15018/DD16959）、2016年９月21日に出願された仏国特許出願第1658882 号明細書（B15267/DD17175）、及び2017年７月21日に出願された仏国特許出願第1756960 号明細書（B15860/DD18479）に既に記載されている。
上記の特許出願に記載されている調節システムは、予測制御システムとも称されるMPC タイプの（モデルベースの予測制御）システムであり、このシステムでは、投与するインスリンの量を調節する際、モデルから得られた患者の血糖値の今後の傾向の予測結果を考慮する。より具体的には、上記の特許出願に記載されているシステムでは、患者の血糖値の今後の傾向を予測するために使用されるモデルは、患者の身体によるインスリンの同化作用、及び患者の血糖に与えるこの影響について記述する生理学的モデルである。
より一般的には、多くの自動血糖制御の用途では、患者の血糖値の今後の傾向を予測し、予測結果を考慮して患者の血糖値を所望の範囲内に維持するための処置を実行するために生理学的モデルを使用する。
しかしながら、患者の血糖値の今後の傾向を予測するための既知の生理学的モデルには制限がある。特に、ある条件では、既知の生理学的モデルによって行われる予測は信頼できない場合がある。このため、患者の血糖値を制御又は調節する際に誤差が生じる場合があり、患者に危険を及ぼす場合がある。
従って、実施形態は、患者の血糖値を制御するための自動システムであって、予測時間に亘る患者の血糖値G(t)の今後の傾向を、第１の数学的モデルに基づき予測することができる処理・制御ユニットを備えており、前記第１の数学的モデルは、入力として、
患者のエネルギー消費の時間変化を表す変数EE(t) 、
患者のインスリンオンボードの量の時間変化を表す変数IOB(t)、及び
患者の炭水化物オンボードの量の時間変化を表す変数COB(t)
をとり、前記第１の数学的モデルはブラックボックスタイプのモデルであり、すなわち、患者の身体で機能する既知の様々な生理機構を考慮せず、出力変数G(t)に対する入力変数EE(t) 、入力変数IOB(t)及び入力変数COB(t)の作用を観察することによってのみ定められる非生理学的モデルであることを特徴とする自動システムを提供する。
実施形態によれば、前記第１の数学的モデルは、
G(t)＝a.yG＋b.uEE＋c.uIOB＋d.uCOB
として定められており、
ｔは離散化された時間変数であり、ａ＝[a1, ..., ana]は次元naのパラメータのベクトルであり、naは１以上の整数であり、ｂ＝[b1, ..., bnb]は次元nbのパラメータのベクトルであり、nbは１以上の整数であり、ｃ＝[c1, ..., cnc]は次元ncのパラメータのベクトルであり、ncは１以上の整数であり、ｄ＝[d1, ..., dnd]は次元ndのパラメータのベクトルであり、ndは１以上の整数であり、yG＝[G(t−1), ..., G(t−na)] は次元naの回帰ベクトルであり、uEE ＝[EE(t−nk1), ..., EE(t−nk1−nb)] は次元nbの回帰ベクトルであり、nk1 は１以上の整数であり、uIOB＝[IOB(t−nk2), ..., IOB(t−nk2−nc)] は次元ncの回帰ベクトルであり、nk2 は１以上の整数であり、uCOB＝[COB(t−nk3), ..., COB(t−nk3−nd)] は次元ndの回帰ベクトルであり、nk3 は１以上の整数である。
実施形態によれば、naは[1,15]の範囲内にあり、nbは[1,15]の範囲内にあり、ncは[1,15]の範囲内にあり、ndは[1,15]の範囲内にあり、nk1 は[1,15]の範囲内にあり、nk2 は[1,15]の範囲内にあり、nk3 は[1,15]の範囲内にある。
実施形態によれば、動作中、前記処理・制御ユニットは、患者によって摂取される炭水化物の量の時間変化を表す信号CHO(t)と、患者に注射するインスリンの量の時間変化を表す信号I(t)とを受信する。
実施形態によれば、前記処理・制御ユニットは、
Figure 2021518210
 を用いて、前記第１の数学的モデルの入力変数IOB(t)及び入力変数COB(t)を計算するように構成されており、
Ｋは１より大きい整数であり、ｋは０〜Ｋの範囲内の整数であり、hIOBは、血糖の吸収に対する注射するインスリンの作用の時間変化を表す作用関数であり、hCOBは、血糖に対する摂取される炭水化物の作用の時間変化を表す作用関数である。
実施形態によれば、作用関数hIOB及び作用関数hCOBは、
Figure 2021518210
 として定められており、
τIOB 及びτCOB は時定数である。
実施形態によれば、前記自動システムは、患者の身体活動を測定するための測定デバイスを更に備えており、前記第１の数学的モデルの入力変数EE(t) を、前記測定デバイスの出力データPA(t) に基づき、前記処理・制御ユニットによって計算する。
実施形態によれば、前記測定デバイスは患者の動きのモーションセンサを有している。
実施形態によれば、前記測定デバイスは患者の心拍数の心拍センサを更に有している。
実施形態によれば、前記モーションセンサは、患者が行う動きを表す信号SCPMを伝え、前記心拍センサは、患者の心拍数を表す信号SHR を伝え、前記第１の数学的モデルの入力変数EE(t) は、前記処理・制御ユニットによって、
Figure 2021518210
 として計算され、
信号SLC は信号SHR及び信号SCPMの線形結合であり、量α1 、量α2 、量α3 、量β1 、量β2 、量β3 、量S1及び量S2は前記自動システムのパラメータである。
実施形態によれば、前記処理・制御ユニットは、予測時間に亘る患者の血糖値G(t) の今後の傾向を、前記第１の数学的モデルに基づき予測し、前記第１の数学的モデルによって予測される血糖値G(t)が所望の範囲内にあるか否かを決定し、前記第１の数学的モデルによって予測される血糖値G(t)が前記所望の範囲から逸脱している場合、アラームを作動させるように構成されている。
実施形態によれば、前記自動システムは、血糖センサ及びインスリン注射デバイスを更に備えており、
前記処理・制御ユニットは、第２の数学的モデルに基づき患者の血糖値の今後の傾向を予測し、予測結果を考慮して前記インスリン注射デバイスを制御することができ、
前記処理・制御ユニットは、
a) 過去の観察時間中に前記血糖センサによって測定された血糖値の履歴を考慮して、前記第２の数学的モデルを自動的に較正する較正ステップを実行し、
b) 前記較正ステップの終わりに、前記第１の数学的モデルに基づき、患者の血糖値の今後の傾向の第１の予測を行い、前記第２の数学的モデルに基づき、同一の前記予測時間に亘る患者の血糖値の今後の傾向の第２の予測を行い、
c) 前記第１の予測の結果と前記第２の予測の結果との偏差を表す少なくとも１つの数値指標を計算し、
d) 前記数値指標の値に応じて、前記第２の予測の結果を考慮して前記インスリン注射デバイスを制御するか、又は前記第２の予測の結果を考慮せずに前記インスリン注射デバイスを制御する
ように構成されている。
実施形態によれば、前記第２の数学的モデルは、複数の状態変数の時間変化について記述する微分方程式系を有する生理学的モデルである。
実施形態によれば、前記第２の数学的モデルを自動的に較正する較正ステップa)は、前記生理学的モデルに基づき推定される血糖値と前記血糖センサによって測定される血糖値との、過去の観察時間中の誤差を表す量を最小化することにより、前記微分方程式系のパラメータを推定するステップを有する。
前述及び他の特徴及び利点を、添付図面を参照して本発明を限定するものではない特定の実施形態について以下に詳細に説明する。
患者の血糖値を調節するための自動システムの例を概略的に示すブロック図である。 患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図１の自動システムで使用される生理学的モデルを示す簡略図である。 図１の自動システムによって実行され得る自動血糖調節法の例を示す図である。 患者の血糖値を予測するための自動システムの実施形態を概略的に示すブロック図である。 患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図４の自動システムで使用されるモデルを示す簡略図である。 図５のモデルを構築する方法の例を示す図である。 図４の自動システムによって実行され得る自動血糖制御法の例を示す図である。 図４の自動システムによって実行され得る自動血糖制御法の別の例を示す図である。
同様の特徴が、様々な図面で同様の参照符号によって示されている。明瞭化のために、本明細書に記載されている実施形態の理解に有用な要素のみが図示され、詳細に記載されている。特に、処理システム及び制御システムのハードウェア実装は詳述されておらず、このような処理・制御ユニットの形成は、本開示の機能的な表示に基づく当業者の技能の範囲内である。「略」、「実質的に」及び「程度」という用語は、該当する値のプラスマイナス10％、好ましくはプラスマイナス５％の許容値を示すために本明細書に使用されている。
図１は、上記の仏国特許出願第1658881 号明細書、仏国特許出願第1658882 号明細書及び仏国特許出願第1756960 号明細書に記載されている、患者の血糖値を調節するための自動システムの例を概略的に示すブロック図である。
図１の自動システムは、患者の血糖値を測定することができるセンサ101 (CG)を備えている。通常動作では、センサ101 は、患者の身体の上に又は身体の内部に、例えば患者の腹部のレベルに常時置かれてもよい。センサ101 は、例えばCGM （持続血糖モニタリング）型センサ、すなわち、患者の血糖値を連続的に（例えば少なくとも５分に一回）測定することができるセンサである。センサ101 は、例えば皮下グルコースセンサである。
図１の自動システムは、インスリン注射デバイス103 (PMP) 、例えば皮下注射デバイスを更に備えている。インスリン注射デバイス103 は、例えば患者の皮膚の下に埋め込まれた注射針に連結されたインスリン槽を有するインスリンポンプ型の自動注射デバイスであり、ポンプは、決められた量のインスリンを決められた時間に自動的に注射すべく電気的に制御されてもよい。通常動作では、インスリン注射デバイス103 は、患者の身体の内部に又は身体の上に、例えば患者の腹部のレベルに常時置かれてもよい。
図１の自動システムは、一方では血糖センサ101 に、例えばワイヤリンク又は無線リンク（無線）によって接続されて、他方ではインスリン注射デバイス103 に、例えばワイヤ又は無線リンクによって接続された処理・制御ユニット105 (CTRL)を更に備えている。処理・制御ユニット105 は、動作中、センサ101 によって測定される患者の血糖値に関するデータを受けて、決められた量のインスリンを決められた時間に患者に注射すべくインスリン注射デバイス103 を電気的に制御することができる。この例では、処理・制御ユニット105 は、患者によって摂取された炭水化物の量の時間変化を表すデータCHO(t)を、詳述されないユーザインターフェースを介して受けることが更にできる。
処理・制御ユニット105 は、特にセンサ101 によって測定された血糖値の履歴、インスリン注射デバイス103 によって注射されたインスリンの履歴、及び患者による炭水化物摂取の履歴を考慮して、患者に注射するインスリンの量を決定することができる。このために、処理・制御ユニット105 は、例えばマイクロプロセッサを有する（詳述されない）デジタル計算回路を有している。処理・制御ユニット105 は、例えば患者によって一日中及び／又は一晩中携帯される携帯機器であり、例えば以下に記載されるタイプの調節法を実行するように構成されたスマートフォン型の機器である。
図１の実施例では、処理・制御ユニット105 は、患者の血糖値の経時的な今後の傾向の予測結果を考慮して、患者に供給するインスリンの量を決定することができる。より具体的には、処理・制御ユニット105 は、注射したインスリンの履歴及び摂取された炭水化物の履歴と、患者の身体によるインスリンの同化作用及び血糖に与えるこの影響について記述する生理学的モデルとに基づき、予測時間又は予測範囲と称される次の時間、例えば１〜10時間に亘る患者の血糖値の予測される経時的な傾向を表す曲線を決定することができる。処理・制御ユニット105 は、この曲線を考慮して、次の予測時間中に患者に注射すべきインスリンの量を決定するため、（生理学的モデルに基づき推定される血糖値とは対照的に）患者の実際の血糖値が許容限界の範囲内のままであり、特に高血糖症又は低血糖症の危険性を制限する。以下に更に詳細に説明されるこのような動作モードでは、センサ101 によって測定される実際の血糖値に関するデータを、生理学的モデルの較正のために主に使用する。
図２は、患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図１の自動システムで使用される生理学的モデル201 (PM)を示す簡略図である。図２では、生理学的モデルは、
患者に注射するインスリンの量の、時間ｔに亘る変化を表す信号I(t)が与えられる入力e1、
患者によって摂取される炭水化物の量の、時間ｔに亘る傾向を表す信号CHO(t)が与えられる入力e2、及び
患者の血糖値の、時間ｔに亘る傾向を表す信号G(t)を伝える出力ｓ
を有する処理ブロックの形態で示されている。
生理学的モデル201 は、例えば入力変数I(t)、入力変数CHO(t)及び出力変数G(t)に加えて、経時的に変わる患者の生理学的変数に相当する複数の状態変数を有するコンパートメントモデルである。状態変数及び出力変数G(t)の時間変化は、ブロック201 の入力p1に与えられるベクトル[PARAM] によって図２に示されている複数のパラメータを有する微分方程式系により規定されている。生理学的モデルの応答は、ブロック201 の入力p2に与えられるベクトル[INIT]によって図２に示されている状態変数に割り当てられる初期状態又は初期値により更に調整される。
例として、図１の自動システムで使用される生理学的モデル201 は、Roman Hovorka 等著の「Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes」という題名の論文（Physiol Meas. 2004; 25:905-920）、及びRoman Hovorka 等著の「Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and endogenous production during IVGTT」という題名の論文（Am J Physiol Endocrinol Metab 282:E992-E1007, 2002）に記載されているHovorka モデルと称されるモデルである。より一般的には、患者の身体によるインスリンの同化作用及び患者の血糖に与えるこの影響について記述するあらゆる他の生理学的モデルを使用してもよい。
ベクトル[PARAM] のパラメータの内、一部のパラメータは、所与の患者では一定とみなされてもよい。しかしながら、時間依存性パラメータと以下に称される他のパラメータは経時的に変わり得る。微分方程式系のこの他のパラメータのこの変化性のため、使用するモデルの予測が確実に適切なままであるように、使用するモデルを、例えば１〜20分毎、例えば５分毎に定期的に再較正することが実際には必要である。モデルパーソナライゼーションと称されるモデルのこのような更新は、図１の自動システムによって自動的に実行され得るべきであり、つまり、微分方程式系の時間依存性パラメータを患者で物理的に測定して、その後、処理・制御ユニット105 に送信する必要なく実行され得るべきである。
図３は、図１の自動システムによって実行され得る自動グルコース調節法の例を示す図である。
この方法はモデルを再較正又は更新するステップ301 を有する。ステップ301 を、例えば規則的な間隔で、例えば１〜20分毎に繰り返してもよい。このステップ301 中、処理・制御ユニット105 は、インスリン注射デバイス103 によって有効に注射されたインスリンに関するデータと継続時間△Ｔの過去の観察時間、例えば較正ステップ前の１〜10時間、センサ101 によって測定された実際の血糖値に関するデータとを考慮して、モデルの時間依存性パラメータを再推定する方法を実行する。より具体的には、較正ステップ中、処理・制御ユニット105 は、（過去の観察時間中に起こり得る炭水化物摂取及びインスリン注射を考慮して）生理学的モデルに基づきこの観察時間に亘る患者の行動をシミュレートし、生理学的モデルによって推定される血糖値の曲線を、この同一の観察時間中にセンサによって測定される実際の血糖値の曲線と比較する。その後、処理・制御ユニット105 は、モデルによって推定される血糖値の曲線とセンサによって観察時間中に測定される実際の血糖値の曲線との誤差を表す量を最小化する一組の値を、モデルの時間依存性パラメータに関して検索する。例として、処理・制御ユニット105 は、推定されるグルコースと実際のグルコースとの標準偏差とも称される、モデルによって推定される血糖値の曲線とセンサによって観察時間中に測定される実際の血糖値の曲線との間の面積又は偏差を表す指標ｍを最小化する一組のパラメータを検索する。指標ｍは、例えば以下のように定められる。
Figure 2021518210
尚、ｔは離散化された時間変数であり、t0−△Ｔは過去の観察段階の開始時間に相当し、t0は、（例えば、モデル較正ステップの開始時間に相当する）過去の観察段階の終了時間に相当し、Grは、時間 [t0−△Ｔ, t0] 中にセンサ101 によって測定される実際の血糖値の時間変化の曲線であり、Ｇは、時間 [t0−△Ｔ, t0] 中にモデルに基づき推定される血糖値の曲線である。変形例として、平均標準偏差を計算するために、変数△Ｔを、過去の観察時間中に行われる測定の回数と取り替えてもよい。このステップ中に使用される最適なパラメータ検索アルゴリズムは、本願では詳述されておらず、記載された実施形態は、（制約有り又は制約無しの）コスト関数の最小化によってパラメータ最適化の問題を解決すべく、様々な分野で使用される通常のアルゴリズムと適合する。
ステップ301 中、処理・制御ユニット105 は、モデルの時間依存性パラメータに加えて、モデルから患者の行動をシミュレートし得るためにモデルの状態変数の初期状態（時間t0−△Ｔでの状態）のベクトル[INIT]を定める。モデルの状態変数の初期状態を定めるために、第１の可能性として、モデル較正の基となる観察時間 [t0−△Ｔ, t0] 前の時間に、患者は動かず、注射するインスリンの流量が一定であり、炭水化物の食事摂取無しであったと仮定する。この仮定の下では、微分方程式系の導関数を全て開始時間t0−△Ｔでゼロとみなしてもよい。そのため、微分方程式系の状態変数の開始時間t0−△Ｔでの値を分析的に計算してもよい。初期設定を改善するために、別の可能性として、前述した仮定と同様に仮定するが、開始時間t0−△Ｔで推定されるグルコース値がセンサによって測定される実際のグルコース値と等しいという制約を加える。初期設定を更に改善するために、別の可能性として、モデルの状態変数の初期状態をモデルの時間依存性パラメータと同じように確率変数とみなす。そのため、状態変数の初期状態をモデルの時間依存性パラメータと同一の方法で決定する。すなわち、処理・制御ユニット105 は、モデルによって推定される血糖値の曲線と過去の観察時間中の実際の血糖値の曲線との誤差を表す量を最小化する一組の初期状態の値[INIT]を検索する。
図３の方法は、ステップ301 の後、患者に注射したインスリンの履歴及び患者によって摂取された炭水化物の履歴を考慮して、ステップ301 で更新された生理学的モデルに基づき、継続時間Tpred の次の予測時間 [t0, t0＋Tpred]に亘る、例えば１〜10時間の範囲内での患者の血糖値の時間変化を、処理・制御ユニット105 によって予測するステップ303 を更に有する。
図３の方法は、ステップ303 の後、ステップ303 で予測された今後の血糖値の曲線を考慮して、次の予測時間[t0, t0＋Tpred]、患者に注射するインスリンの量を処理・制御ユニット105 によって決定するステップ305 を更に有する。このステップ305 の終わりに、処理・制御ユニット105 は、予測時間 [t0, t0＋Tpred]中、決定された量のインスリンを供給すべくインスリン注射デバイス103 をプログラムしてもよい。
血糖値を予測するステップ303 及び供給するインスリンの今後の量を決定するステップ305 を、例えば、生理学的モデルの更新毎（つまり、ステップ301 の各反復後）、患者によって通知される炭水化物の新たな摂取毎、及び／又はインスリン注射デバイス103 によるインスリン投与量のインスリンの新たな投与毎に繰り返してもよい。
図１〜３に関連して記載されているタイプの調節システムでは、血糖値の今後の傾向の予測の信頼性は、患者に供給するインスリンの量を正確に決定し、ひいては患者の血糖値を正確に調節するために特に重要である。
より一般的には、多くの自動血糖制御の用途では、患者の血糖値の今後の傾向の予測は、血糖値を（例えば正常血糖値範囲に相当する）所望の範囲内に維持することを可能にする重要な役割を果たす。
しかしながら、上述したように、患者の血糖値の今後の傾向を予測するための既知の生理学的モデルには特定の制限がある。特に、ある条件では、モデルによる予測は信頼できない場合がある。このため、患者の血糖値を制御又は調節する際に誤差が生じる場合があり、患者に危険を及ぼす場合がある。
従って、既知の血糖予測システムの不利点の全て又は一部を克服する自動血糖予測システムを提供することが望ましい。
記載された実施形態の態様によれば、患者に注射したインスリンの履歴及び患者によって摂取された炭水化物の履歴だけでなく、患者の身体活動を表すデータをも考慮して、患者の血糖値の今後の傾向を予測するシステムを提供する。
図４は、患者の血糖値を予測するための自動システムの実施形態を概略的に示すブロック図である。
図４の自動システムは処理・制御ユニット401 (CTRL)を備えている。動作中、処理・制御ユニット401 は、患者によって摂取される炭水化物の量の時間変化を表すデータCHO(t)、患者に注射するインスリンの量の時間変化を表すデータI(t)、及び患者の身体活動の時間変化を表すデータPA(t) を受信することができる。
摂取される炭水化物のデータCHO(t)は、例えば詳述されないユーザインターフェースを介して患者によって入力される。
注射するインスリンのデータI(t)を更に、ユーザインターフェースを介して患者によって入力してもよい。変形例として、注射するインスリンのデータI(t)を、インスリン注射デバイスによって処理・制御ユニット401 に直接伝える。図４の実施例では、自動システムは、例えば図１のインスリン注射デバイス103 と同一又は同様のインスリン注射デバイス103 (PMP) を備えている。インスリン注射デバイス103 は、例えばワイヤリンク又は無線リンク（無線）によって処理・制御ユニット401 に連結されており、注射するインスリンのデータI(t)を処理・制御ユニット401 に伝える。変形例として、処理・制御ユニット401 は、決められた量のインスリンを決められた時間に患者に注射すべく、インスリン注射デバイス103 を電気的に制御するように構成されている。この場合、注射するインスリンのデータI(t)は処理・制御ユニット401 に知られており、処理・制御ユニット401 に送信される必要がない。
図４の実施例では、自動システムは、患者の身体活動を測定することができるデバイス403 を更に備えている。デバイス403 は、例えばワイヤリンク又は無線リンク（無線）によって処理・制御ユニット401 に連結されており、患者の身体活動データPA(t) を処理・制御ユニット401 に伝える。デバイス403 は、例えば一日中及び／又は一晩中患者によって携帯される携帯機器である。例として、デバイス403 は、少なくとも１つのモーションセンサ405 (MVT) 、例えば加速度計を有している。デバイス403 は、患者の心拍数の心拍センサ407 (HR)を更に有してもよい。
図４の自動システムは、患者の血糖値を測定することができる、例えば図１の自動システムのセンサ101 と同一又は同様のセンサ101 (CG)を更に備えてもよい。センサ101 は、例えばワイヤリンク又は無線リンク（無線）によって処理・制御ユニット401 に連結されてもよい。例として、動作中、処理・制御ユニット401 は、センサ101 によって測定される患者の血糖データを受信することができる。
図４の実施形態では、処理・制御ユニット401 は、患者の血糖値の今後の傾向を予測し、場合によっては、患者の血糖値を所望の範囲内に維持するために患者の血糖値を制御又は調節する処置を実行することができる。より具体的には、処理・制御ユニット401 は、注射したインスリンの履歴、摂取された炭水化物の履歴及び患者の身体活動の履歴と数学的モデルとに基づき、次の時間に亘る患者の血糖値の予測される経時的な傾向を表す曲線を決定することができる。このために、処理・制御ユニット401 は、例えばマイクロプロセッサを有する（詳述されない）デジタル計算回路を有している。処理・制御ユニット401 は、例えば患者によって一日中及び／又は一晩中携帯される携帯機器であり、例えば患者の血糖値を予測及び／又は制御する方法を実行するように構成されたスマートフォン型の機器である。
図５は、患者の血糖値の今後の傾向を予測するために図４の自動システムで使用される数学的モデル501 (BLACK_BOX) を示す簡略図である。図５では、数学的モデルは、
患者のエネルギー消費、すなわち、時間ｔで患者によってなされた身体努力の、時間ｔに応じた変化を表す信号EE(t) が与えられる入力e1（例として、信号EE(t) は、患者の有機体を適切に機能可能にするため、患者の全ての身体機能を保証するため、場合によっては身体努力をするために患者によって時間ｔで費やされるエネルギーの量を表す）と、
患者のインスリンオンボードの量、すなわち、患者の身体で時間ｔで依然として活性な（すなわち、依然として血糖に影響を及ぼすことができる）インスリンの量の時間ｔに応じた変化を表す信号IOB(t)が与えられる入力e2と、
患者の炭水化物オンボードの量、すなわち、時間ｔで患者の血糖に影響を及ぼすことが依然としてできる、患者によって摂取される炭水化物の量の時間ｔに応じた変化を表す信号COB(t)が与えられる入力e3と、
患者の血糖値の、時間ｔに亘る傾向を表す信号G(t)を伝える出力ｓと
を有する処理ブロックの形態で示されている。
実施形態の態様によれば、図５の数学的モデル501 はブラックボックスタイプのモデルであり、すなわち、患者の身体で機能する既知の様々な生理機構を考慮せず、患者の血糖に影響を及ぼすことなく、出力G(t)に対する入力変数EE(t) 、入力変数IOB(t)及び入力変数COB(t)の作用を観察することによってのみ定められた非生理学的モデルである。図５の数学的モデル501 は、例えばARX タイプのモデルであり、すなわち外部入力を有する自己回帰モデルである。例として、数学的モデル501 は、以下のような１つの式によって定められる。
G(t)＝a.yG＋b.uEE＋c.uIOB＋d.uCOB （式２）
尚、ｔは離散化された時間変数であり、ａ＝[a1, ..., ana]は次元naのパラメータのベクトルであり、naは１以上の整数であり、好ましくは２以上の整数であり、ｂ＝[b1, ..., bnb]は次元nbのパラメータのベクトルであり、nbは１以上の整数であり、好ましくは２以上の整数であり、ｃ＝[c1, ..., cnc]は次元ncのパラメータのベクトルであり、ncは１以上の整数であり、好ましくは２以上の整数であり、ｄ＝[d1, ..., dnd]は次元ndのパラメータのベクトルであり、ndは１以上の整数であり、好ましくは２以上の整数であり、yG＝[G(t−1), ..., G(t−na)]は次元naの回帰ベクトルであり、uEE ＝[EE(t−nk1), ..., EE(t−nk1−nb)]は次元nbの回帰ベクトルであり、nk1 は１以上の整数であり、uIOB＝[IOB(t−nk2), ..., IOB(t−nk2−nc)]は次元ncの回帰ベクトルであり、nk2 は１以上の整数であり、uCOB＝[COB(t−nk3), ..., COB(t−nk3−nd)]は次元ndの回帰ベクトルであり、nk3 は１以上の整数である。
システムのサンプリング周期をＴと称すると、モデルの変数Ｇ、変数EE、変数IOB 及び変数COB 毎に、値G(t)、値EE(t) 、値IOB(t)、値COB(t)は時間ｔでの変数の値に相当し、値G(t-j)、値EE(t-j) 、値IOB(t-j)、値COB(t-j)（ｊは整数である）は、時間ｔ−ｊ×Ｔでの変数の値に相当する。
例として、システムのサンプリング周期は0.5 〜30分の範囲内であり、例えば10分程度である。
この例では、量na、量nb、量nc及び量ndはモデルの次数であり、量nk1 、量nk2 及び量nk3 はモデルの遅延である。
モデルの入力変数IOB を、注射するインスリンのデータI(t)と、血糖の吸収に対する注射するインスリンの作用の時間変化を表す作用関数hIOBとに基づき計算してもよい。例として、モデルの入力変数IOB は以下のように定められている。
Figure 2021518210
尚、Ｋは１より大きい整数であり、ｋは０〜Ｋの範囲内の整数である。
モデルの入力変数COB を、摂取される炭水化物のデータCHO(t)と、血糖症（又は血糖）に対する摂取される炭水化物の作用の時間変化を表す作用関数hCOBとに基づき計算してもよい。例として、モデルの入力変数COB は以下のように定められている。
Figure 2021518210
上記の式３及び式４では、量Ｋは、ｄ＝Ｋ×Ｔのように、モデルの入力変数IOB(t)及び入力変数COB(t)を計算するために、注射するインスリン又は摂取される炭水化物の履歴を考慮する継続時間ｄを定めている。例として、継続時間ｄは、500 分〜2,500 分の範囲内であり、例えば1,500 分程度であり、例えば1,440 分である。
作用関数hIOB及び作用関数hCOBは、例えば以下のように定められている。
Figure 2021518210
尚、τIOB は、例えば５〜120 分の範囲内の時定数であり、例えば50分程度の時定数であり、τCOB は、例えばτIOB とは異なる時定数であり、例えば５〜120 分の範囲内の時定数であり、例えば40分程度の時定数である。
モデルの入力変数EE(t) を、システムのモーションセンサ405 及び心拍センサ407 （図４）の出力信号から計算してもよい。例として、モーションセンサ405 は、患者の動き、例えば患者が行う動きの１分毎の数、例えば患者の１分毎の歩数を表す信号SCPMを伝え、心拍センサ407 は、患者の心拍数（１分毎の脈拍の数）を表す信号SHR を伝える。より具体的には、この例では、信号SHR は、時間ｔでの患者の心拍数（１分毎の脈拍の数）と（システムの定数であってもよい）安静時の患者の心拍数との差に等しい。そのため、入力変数EE(t) を以下のように計算することができる。
Figure 2021518210
尚、信号SLC は、SLC(t)＝θ1×SCPM(t)＋θ2×SHR(t)のように信号SHR 及び信号SCPMの線形結合であり、量α1 、量α2 、量α3 、量β1 、量β2 、量β3 、量θ1 、量θ2 、量S1及び量S2はシステムのパラメータである。
例として、信号EE(t) 、信号IOB(t)及び信号COB(t)を、例えば１分程度の第１のサンプリング周期で計算し、その後、例えば10分程度のより長い時間Ｔでサンプリングしてもよい。
例として、値α1 は１〜10の範囲内であり、例えば5.45程度であり、値α2 は100 〜500 の範囲内であり、例えば256.1 程度であり、値α3 は10〜200 の範囲内であり、例えば86程度であり、値β1 は−200 〜０の範囲内であり、例えば−66.1程度であり、値β2 は−10〜10の範囲内であり、例えば−0.13程度であり、値β3 は10〜200 の範囲内であり、例えば82.4程度である。例として、閾値S1は20〜60の範囲内であり、例えば40程度であり、閾値S2は0.1 〜１の範囲内であり、例えば0.5 程度である。値θ1 及び値θ2 は夫々、例えば0.000084程度及び0.0086程度である。モデルの入力変数EE(t) を計算するために使用され得る、個人のエネルギー消費を推定する方法の例が、H.M. Romero-Ugalde等著の"An original piecewise model for computing energy expenditure from accelerometer and heart rate signals"という題名の論文（Physiological Measurement, vol. 38, no. 8, p. 1599, 2017）に更に詳細に記載されている。
図６は、図５のモデルを構築する方法の例を示す図である。より具体的には、式２によって定められている上記のモデル構造を考慮すると、図６は、モデルのサイズを決定する方法の例、すなわち、モデルの次数na、次数nb、次数nc及び次数nd並びに遅延nk1 、遅延nk2 及び遅延nk3 を決定する方法の例を示す。モデルのサイズを決定するために、（例えば、患者によって携帯される加速度計及び患者の心拍センサの出力データの履歴から決定される）身体活動Pa(t) 、並びに患者の炭水化物摂取量CHO(t)、インスリン摂取量I(t)及び（血糖センサによって測定される）実際の血糖値Gr(t) の履歴を一又は複数の患者毎に含むデータベースをここでは使用する。
図６の方法は、例えばモデルの次元na、次元nb、次元nc、次元nd、次元nk1 、次元nk2 及び次元nk3 の各々に値を任意に割り当てるステップ601 を有する。
図６の方法は次に、モデルのパラメータ、すなわち値a1、・・・、値ana 、値b1、・・・、値bnb 、値c1、・・・、値cnc 、値d1、・・・、値dnd を計算するステップ603 を有する。このステップ603 中、インスリン注射量、炭水化物摂取量及び身体活動の履歴を考慮して、患者の血糖値を過去の観察時間に亘ってモデルに基づき推定し、その後、モデルによって推定された血糖値の曲線Ｇを、この同一の観察時間中にセンサによって測定された実際の血糖値Grの曲線と比較する。その後、モデルによって推定された血糖値の曲線と観察時間中の実際の血糖値の曲線との誤差を表す量を最小化する一組のパラメータa1、・・・、パラメータana 、パラメータb1、・・・、パラメータbnb 、パラメータc1、・・・、パラメータcnc 、パラメータd1、・・・、パラメータdnd を検索する。例として、推定されるグルコースと実際のグルコースとの標準偏差とも称される、モデルによって推定される血糖値の曲線とセンサによって観察時間中に測定される実際の血糖値の曲線との間の面積を表す指標ｍを最小化する一組のパラメータを検索する。指標ｍは、例えば上記の式１の指標ｍと同一又は同様である。このステップ603 中に使用される最適なパラメータ検索アルゴリズムは、本願では詳述されておらず、記載された実施形態は、コスト関数の最小化によって、例えば最小二乗法によってパラメータ最適化の問題を解決すべく、様々な分野で使用される通常のアルゴリズムと適合する。複数の患者の履歴データを含むデータベースの場合、ステップ603 は、
− 患者の履歴データに基づき患者毎に回帰マトリクスを決定するステップ、
− 様々な患者の回帰マトリクスを連結するステップ、及び
− モデルによって推定される血糖値の曲線と実際の血糖値の曲線との誤差を最小化するモデルの最適パラメータを決定するステップ
を連続的に有してもよいことに注目すべきである。
図６の方法は、ステップ603 の後、モデルの（ステップ601 で決定された次元に関する）最適パラメータを決定すると、モデルによって推定される血糖値の曲線と対象とする過去の観察時間に亘る実際の血糖値の曲線との誤差を決定するステップ605 を更に有する。例として、このステップ605 中、対象とする組のパラメータに関してステップ603 で計算された誤差指標を記憶する。
図６の方法を、モデルの一又は複数の次元（次数又は遅延）を変更する毎に複数回繰り返す。例として、次数naを変更して[1,15]の範囲内の全ての値を連続的にとり、次数nbを変更して[1,15]の範囲内の全ての値を連続的にとり、次数ncを変更して[1,15]の範囲内の全ての値を連続的にとり、次数ndを変更して[1,15]の範囲内の全ての値を連続的にとり、遅延nk1 を変更して[1,15]の範囲内の全ての値を連続的にとり、遅延nk2を変更して[1,15]の範囲内の全ての値を連続的にとり、遅延nk3 を変更して[1,15]の範囲内の全ての値を連続的にとる。従って、本例では、一連のステップ601 、ステップ602 及びステップ603 をＮ＝15×15×15×15×15×15×15＝170859375 回繰り返す。
一連のステップ601 、ステップ602 及びステップ603 のＮ回の反復の終わりに、次元、及びモデルによって推定された血糖値の曲線と過去の観察時間に亘る実際の血糖値の曲線との最小の誤差をもたらす対応する組のパラメータを選択する。例として、図６の方法の終わりに選択されるモデルの最後の次元は、na＝３、nb＝５、nc＝11、nd＝７、nk1 ＝nk2 ＝nk3 ＝２である。
図５に関連して記載されているブラックボックスタイプのモデルの利点は、既知の生理学的モデルによって不可能な、患者の血糖値の今後の傾向の特に信頼性が高い予測を行うことができるということである。実際、インスリンが身体の様々な器官、特に筋肉による、血液中に存在するグルコースの吸収を有利にして、インスリンに対する感受性及び筋肉による血糖の吸収は身体活動がある場合に高まることがよく知られているが、様々な変数の組み合わされた作用の定量化は非常に難しい。入力としてエネルギー消費、インスリンオンボード及び炭水化物オンボードを有するブラックボックスタイプのモデルを使用することにより、特に身体活動中及び身体活動後に、特に信頼性が高い血糖予測結果を得ることができることが有利である。
図４の予測システムは多くの用途に使用され得る。
例として、図４の予測システムは、図２の生理学的モデル201 を図５のブラックボックスモデル501 と取り替えることにより、図１〜３に関連して記載されているようなMPC タイプの自動血糖調節システムを実施するために使用され得る。
変形例として、図４の予測システムは、図１〜３に関連して記載されているような生理学的モデルに基づくMPC タイプの自動血糖調節システムを実施するために使用されてもよく、図５のブラックボックスモデル501 は、生理学的モデルに基づく予測の信頼性を制御するために生理学的モデル201 と重複して使用されてもよい。
図７は、図１〜３に関連して記載されているような生理学的モデルに基づくMPC タイプの自動血糖調節法の例を示す図であり、この例では、図５のブラックボックスモデル501 は、生理学的モデルに基づく予測の信頼性を制御するために使用されている。
図７の方法は、図３の方法のステップ301 と同一又は同様の生理学的モデルを再較正又は更新するステップ701 を有する。このステップ701 中、処理・制御ユニット401 は、過去の観察時間、インスリン注射デバイス103 によって有効に注射されたインスリンに関するデータとセンサ101 によって測定された実際の血糖値に関するデータとを考慮して、モデルの時間依存性パラメータを再推定する方法を実行する。より具体的には、較正ステップ中、処理・制御ユニット401 は、（過去の観察時間中に起こり得る炭水化物摂取及びインスリン注射を考慮して）生理学的モデルに基づきこの観察時間に亘る患者の行動をシミュレートし、生理学的モデルによって推定される血糖値の曲線を、この同一の観察時間中にセンサによって測定される実際の血糖値の曲線と比較する。その後、処理・制御ユニット401 は、モデルによって推定される血糖値の曲線とセンサによって観察時間中に測定される実際の血糖値の曲線との誤差を表す量を最小化する一組の値を、モデルの時間依存性パラメータに関して検索する。ステップ701 中、処理・制御ユニット401 は、生理学的モデルの時間依存性パラメータに加えてモデルの状態変数の初期状態のベクトルを定めてもよい。
図７の方法は、ステップ701 の後、処理・制御ユニット401 によって、継続時間Tpred の次の予測時間に亘る患者の血糖値の時間変化を予測するステップ703 を更に有する。このステップ703 中、２つの今後の血糖値曲線G1, G2を決定する。第１の曲線（曲線G1）は、図３に関連して記載された方法と同一又は同様に、次の予測時間に亘る生理学的モデルに基づく血糖値予測に対応し、第２の曲線（曲線G2）は、同一の次の予測時間に亘る図５のブラックボックスモデルに基づく血糖値予測に対応する。
図７の方法は、ステップ703 の後、生理学的モデルに基づき推定される今後の血糖値曲線G1と、ブラックボックスモデルに基づき推定される今後の血糖値曲線G2とを比較するステップ705 を更に有する。例として、このステップ705 中、処理・制御ユニット401 は、予測される血糖値曲線G1, G2間の偏差、例えば予測される血糖値曲線G1, G2間の平均標準偏差を表す一又は複数の数値指標を計算する。
図７の方法は、ステップ705 の後、ステップ701 で更新された生理学的モデルの信頼性を検証するステップ707 を更に有する。より具体的には、このステップ707 中、生理学的モデルに基づき推定される今後の血糖値曲線G1とブラックボックスモデルに基づき推定される今後の血糖値曲線G2との偏差の指標の値が一又は複数の所定の閾値より小さいとき、処理・制御ユニット401 は生理学的モデルの信頼性を十分とみなし、逆の場合は不十分とみなす。
ステップ707 で生理学的モデルが十分信頼できるとみなされた場合（ステップ707 (Y) ）、ステップ709 を実行する。ステップ709 中、処理・制御ユニット401 は、生理学的モデルに基づき推定された今後の血糖値曲線G1を考慮して、次の予測時間中に患者に注射するインスリンの量を決定する。このステップ709 の終わりに、処理・制御ユニット401 は、次の予測時間中、決定された量のインスリンを供給すべくインスリン注射デバイス103 をプログラムしてもよい。
ステップ707 で生理学的モデルが十分信頼できないとみなされた場合（ステップ707 (N) ）、処理・制御ユニット401 は、患者へのインスリンの供給量を調節するためにこの生理学的モデルの使用を停止し、ステップ711 で代わりの調節法を実行する。例として、このステップ711 中、処理・制御ユニット401 は、図５のブラックボックスモデルに基づき推定された今後の血糖値曲線G2を使用して、次の予測時間中に患者に注射するインスリンの量を決定する。変形例として、ステップ711 で、処理・制御ユニット401 は、簡略化された生理学的モデル、例えば、最初のモデルと比較して状態変数の数及びパラメータの数が少ないコンパートメントモデルを使用して、患者の血糖値の傾向を予測し、ひいてはインスリン注射を調節する。変形例として、ステップ711 で、処理・制御ユニット401 は予測制御の実行を停止する。すなわち、処理・制御ユニット401 は患者の今後の血糖値を予測し、ひいてはインスリン注射を調節するために数学的モデルを使用することを停止する。この場合、処理・制御ユニット401 は、例えば患者に処方される供給量に対応する予めプログラムされた量のインスリンを供給すべく、例えばインスリン注射デバイス103 を制御する。変形例として、処理・制御ユニット401 は、決定行列タイプのアルゴリズムを使用して、センサ101 によって測定される現在の血糖値又は過去の一定時間に亘る血糖値の変化の速度（若しくは傾き）のような観察される様々なパラメータに応じて患者に供給するインスリンの量を決定する。
ステップ701 、ステップ703 、ステップ705 、ステップ707 と、場合によってはステップ709 又はステップ711 とを、例えば１〜20分毎、及び／又は患者によって通知される新たな炭水化物摂取毎、及び／又は注射デバイス103 によるインスリン投与量のインスリンの新たな供給毎に、例えば周期的に繰り返す。
図８は、図４のシステムによって実行され得る自動血糖制御法の別の例を示す図である。
この例では、処理・制御ユニット401 はいかなる血糖調節法を実行してもよく、例えば図１〜３に関連して記載されているタイプの閉ループ調節法、又は、患者自身が、自身の血糖値、インスリン注射履歴及び食事履歴に基づき注射するインスリンの量を定める開ループ調節法を実行してもよい。
図８の実施例では、図５のブラックボックスモデルを処理・制御ユニット401 によって使用し、患者の血糖値の今後の傾向を予測し、患者の血糖値が所望の範囲から逸脱するとモデルが予測するとき、例えば、患者に低血糖症の危険性がある場合、アラーム、例えば音及び／又は視覚のアラームを作動させる。
図８の方法は、処理・制御ユニット401 によって、図５のブラックボックスモデルに基づき、次の時間に亘る患者の血糖値の時間傾向を予測するステップ801 を有する。
図８の方法は、ステップ801 の後、図５のモデルによって予測された今後の血糖値が患者にとって危険であるか否かを、処理・制御ユニット401 が決定するステップ803 を更に有する。このために、処理・制御ユニット401 は、ステップ801 で予測された今後の血糖値曲線が所望の範囲から逸脱しないことを検証する。
ステップ803 で、予測された血糖値が許容可能であると考えられる場合（ステップ803 (Y) ）、本方法はステップ805 で終了する。
しかしながら、ステップ803 で、血糖値が許容可能ではない、又は患者にとって危険であると考えられる場合（ステップ803 (N) ）、処理・制御ユニット401 は、ステップ807 でアラームを作動させ、高血糖症又は低血糖症の危険性を患者に警告し、例えば、あらゆる身体活動を停止する及び／又は低血糖症の危険性の場合には砂糖を消費するように患者に薦める。
ステップ801 及びステップ803 と、場合によってはステップ805 又はステップ807 とを、例えば周期的に繰り返す。
特定の実施形態が記載されている。様々な変更、調整及び改良が当業者に想起される。特に、記載された実施形態は、図７及び図８に関連して記載されている図４の血糖予測システムの使用例に限定されない。より一般に、図５のブラックボックスモデルの使用に基づき、提供された予測システムを、患者の血糖値の今後の傾向の信頼性が高い予測を利用することができるあらゆる用途に使用してもよい。
更に、記載されている実施形態は、患者の動きのセンサの出力信号及び患者の心拍数のセンサの出力信号を考慮することにより、モデルの入力変数EE(t) を計算する上述した例に限定されない。変形例として、モーションセンサの出力信号のみ又は心拍センサの出力信号のみを考慮して、入力変数EE(t) を計算してもよい。より一般に、入力変数EE(t) を、患者の身体活動を表すあらゆる信号又は信号の組み合わせによって形成してもよい。例として、入力変数EE(t) は、あらゆるセンサ、例えば図４のモーションセンサ405 及び／又は心拍センサ407 によって測定される信号と（詳述されない）ユーザインターフェースを用いて患者によって申告される身体活動強度の信号との組み合わせであってもよい。変形例として、入力変数EE(t) を、患者によって申告される活動強度の信号のみから計算してもよい。
更に、記載されている実施形態は、患者の今後の血糖値を予測するために使用されるブラックボックスモデルがARX タイプのモデルであると上述された特定の場合に限定されない。より一般に、あらゆる他のタイプのブラックボックスモデルを使用してもよく、例えば、ARMAX タイプのモデル（外部入力を有する自己回帰移動平均モデル）、又はニューラルネットワークに基づくモデルを使用してもよい。
更に図５のモデルは、上述した入力変数EE(t) 、入力変数IOB(t)及び入力変数COB(t)に加えて、モデルに基づく血糖予測にストレスを考慮するために患者の心拍数の変化性を表す更なる入力変数を有してもよい。
本特許出願は、参照によって本明細書に組み込まれている仏国特許出願第18／52354 号明細書の優先権を主張している。

Claims (12)

  1. 患者の血糖値を制御するための自動システムであって、
    予測時間に亘る患者の血糖値G(t) の今後の傾向を、第１の数学的モデル(501) に基づき予測することができる処理・制御ユニット(401) を備えており、
    前記第１の数学的モデルは、入力として、
    患者のエネルギー消費の時間変化を表す変数EE(t) 、
    患者のインスリンオンボードの量の時間変化を表す変数IOB(t)、及び
    患者の炭水化物オンボードの量の時間変化を表す変数COB(t)
    をとり、
    前記第１の数学的モデル(501) はブラックボックスタイプのモデルであり、すなわち、患者の身体で機能する既知の様々な生理機構を考慮せず、出力変数G(t)に対する入力変数EE(t) 、入力変数IOB(t)及び入力変数COB(t)の作用を観察することによってのみ定められる非生理学的モデルであり、
    動作中、前記処理・制御ユニット(401) は、患者によって摂取される炭水化物の量の時間変化を表す信号CHO(t)と、患者に注射するインスリンの量の時間変化を表す信号I(t)とを受信し、前記処理・制御ユニット(401) は、
    Figure 2021518210
     を用いて、前記第１の数学的モデル(501) の入力変数IOB(t)及び入力変数COB(t)を計算するように構成されており、
    Ｋは１より大きい整数であり、ｋは０〜Ｋの範囲内の整数であり、hIOBは、血糖の吸収に対する注射するインスリンの作用の時間変化を表す作用関数であり、hCOBは、血糖に対する摂取される炭水化物の作用の時間変化を表す作用関数であることを特徴とする自動システム。
  2. 前記第１の数学的モデル(501) は、
    G(t)＝a.yG＋b.uEE＋c.uIOB＋d.uCOB
    として定められており、
    ｔは離散化された時間変数であり、ａ＝[a1, ..., ana]は次元naのパラメータのベクトルであり、naは１以上の整数であり、ｂ＝[b1, ..., bnb]は次元nbのパラメータのベクトルであり、nbは１以上の整数であり、ｃ＝[c1, ..., cnc]は次元ncのパラメータのベクトルであり、ncは１以上の整数であり、ｄ＝[d1, ..., dnd]は次元ndのパラメータのベクトルであり、ndは１以上の整数であり、yG＝[G(t−1), ..., G(t−na)]は次元naの回帰ベクトルであり、uEE ＝[EE(t−nk1), ..., EE(t−nk1−nb)]は次元nbの回帰ベクトルであり、nk1 は１以上の整数であり、uIOB＝[IOB(t−nk2), ..., IOB(t−nk2−nc)]は次元ncの回帰ベクトルであり、nk2 は１以上の整数であり、uCOB＝[COB(t−nk3), ..., COB(t−nk3−nd)]は次元ndの回帰ベクトルであり、nk3 は１以上の整数であることを特徴とする請求項１に記載の自動システム。
  3. naは[1,15]の範囲内にあり、nbは[1,15]の範囲内にあり、ncは[1,15]の範囲内にあり、ndは[1,15]の範囲内にあり、nk1 は[1,15]の範囲内にあり、nk2 は[1,15]の範囲内にあり、nk3 は[1,15]の範囲内にあることを特徴とする請求項２に記載の自動システム。
  4. 作用関数hIOB及び作用関数hCOBは、
    Figure 2021518210
     として定められており、
    τIOB 及びτCOB は時定数であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の自動システム。
  5. 患者の身体活動を測定するための測定デバイス(403) を更に備えており、
    前記第１の数学的モデル(501) の入力変数EE(t) を、前記測定デバイス(403) の出力データPA(t) に基づき、前記処理・制御ユニット(401) によって計算することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の自動システム。
  6. 前記測定デバイス(403) は患者の動きのモーションセンサ(405) を有していることを特徴とする請求項５に記載の自動システム。
  7. 前記測定デバイス(403) は患者の心拍数の心拍センサ(407) を更に有していることを特徴とする請求項６に記載の自動システム。
  8. 前記モーションセンサ(405) は、患者が行う動きを表す信号SCPMを伝え、前記心拍センサ(407) は、患者の心拍数を表す信号SHRを伝え、前記第１の数学的モデル(501) の入力変数EE(t) は、前記処理・制御ユニット(401) によって、
    Figure 2021518210
     として計算され、
    信号SLC は信号SHR及び信号SCPMの線形結合であり、量α1 、量α2 、量α3 、量β1 、量β2 、量β3 、量S1及び量S2は前記自動システムのパラメータであることを特徴とする請求項７に記載の自動システム。
  9. 前記処理・制御ユニット(401) は、予測時間に亘る患者の血糖値G(t) の今後の傾向を、前記第１の数学的モデル(501) に基づき予測し、前記第１の数学的モデルによって予測される血糖値G(t)が所望の範囲内にあるか否かを決定し、前記第１の数学的モデルによって予測される血糖値G(t)が前記所望の範囲から逸脱している場合、アラームを作動させるように構成されていることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１つに記載の自動システム。
  10. 血糖センサ(101) 及びインスリン注射デバイス(103) を更に備えており、
    前記処理・制御ユニット(401) は、第２の数学的モデル(201) に基づき患者の血糖値の今後の傾向を予測し、予測結果を考慮して前記インスリン注射デバイス(103) を制御することができ、
    前記処理・制御ユニット(401) は、
    a) 過去の観察時間中に前記血糖センサ(101) によって測定された血糖値の履歴を考慮して、前記第２の数学的モデル(201) を自動的に較正する較正ステップを実行し、
    b) 前記較正ステップの終わりに、前記第１の数学的モデル(501) に基づき、患者の血糖値の今後の傾向の第１の予測を行い、前記第２の数学的モデル(201) に基づき、同一の前記予測時間に亘る患者の血糖値の今後の傾向の第２の予測を行い、
    c) 前記第１の予測の結果と前記第２の予測の結果との偏差を表す少なくとも１つの数値指標を計算し、
    d) 前記数値指標の値に応じて、前記第２の予測の結果を考慮して前記インスリン注射デバイス(103) を制御するか、又は前記第２の予測の結果を考慮せずに前記インスリン注射デバイス(103) を制御する
    ように構成されていることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに記載の自動システム。
  11. 前記第２の数学的モデル(201) は、複数の状態変数の時間変化について記述する微分方程式系を有する生理学的モデルであることを特徴とする請求項１０に記載の自動システム。
  12. 前記第２の数学的モデル(201) を自動的に較正する較正ステップa)は、前記生理学的モデルに基づき推定される血糖値と前記血糖センサ(101) によって測定される血糖値との、過去の観察時間中の誤差を表す量を最小化することにより、前記微分方程式系のパラメータを推定するステップを有することを特徴とする請求項１１に記載の自動システム。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3083076B1 (fr) * 2018-06-29 2023-04-07 Commissariat Energie Atomique Systeme automatise de controle de la glycemie d'un patient
US11986629B2 (en) * 2019-06-11 2024-05-21 Medtronic Minimed, Inc. Personalized closed loop optimization systems and methods
FR3103372A1 (fr) 2019-11-27 2021-05-28 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Système de régulation automatisée de glycémie

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110098548A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Abbott Diabetes Care Inc. Methods for modeling insulin therapy requirements
US20160193409A1 (en) * 2012-03-05 2016-07-07 Dexcom, Inc. Method to improve safety monitoring in type-1 diabetic patients by detecting in real-time failures of the glucose
WO2017124006A1 (en) * 2016-01-14 2017-07-20 Bigfoot Biomedical, Inc. Adjusting insulin delivery rates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1718196T3 (da) * 2004-02-26 2009-07-13 Diabetes Tools Sweden Ab Metabolisk overvågning, fremgangsmåde og apparat til indikation af en sundhedsrelateret tilstand hos et individ
US20060276771A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-07 Galley Paul J System and method providing for user intervention in a diabetes control arrangement
US8597274B2 (en) * 2009-05-22 2013-12-03 Abbott Diabetes Care Inc. Usability features for integrated insulin delivery system
CN102576375B (zh) * 2009-05-29 2016-05-18 弗吉尼亚大学专利基金会 用于糖尿病的开环和闭环控制的系统协调器和模块化体系结构
EP2986215B1 (en) * 2013-04-16 2020-08-19 Bigfoot Biomedical, Inc. Discretionary insulin delivery systems and methods

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110098548A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Abbott Diabetes Care Inc. Methods for modeling insulin therapy requirements
US20160193409A1 (en) * 2012-03-05 2016-07-07 Dexcom, Inc. Method to improve safety monitoring in type-1 diabetic patients by detecting in real-time failures of the glucose
WO2017124006A1 (en) * 2016-01-14 2017-07-20 Bigfoot Biomedical, Inc. Adjusting insulin delivery rates

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