JP2021517559A - How to reduce skatole and / or indole in animals - Google Patents
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Abstract
【課題】動物におけるスカトール又はインドールレベル及びブタの豚肉臭をそれぞれ低減するための新しい方法を提供する。【解決手段】本発明は、とりわけ、動物内のスカトール及び／又はインドールの濃度の低減方法であって、ローソニア・イントラセルラリス抗原を含む有効量の免疫原性組成物を前記動物に投与することを含む方法に関する。従って、本発明は、豚肉臭又は成熟雄臭の低減方法にも関する。【選択図】なしPROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new method for reducing skatole or indole levels in animals and pork odor of pigs, respectively. The present invention is, among other things, a method for reducing the concentration of skatole and / or indole in an animal, wherein an effective amount of an immunogenic composition containing a Lawsonia intracellularis antigen is administered to the animal. Regarding methods including. Therefore, the present invention also relates to a method for reducing pork odor or mature boar odor. [Selection diagram] None
Description
説明
背景
ブタ増殖性腸炎(「PPE」)の原因物質であるローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia (L.) intracellularis)は、実質的にはウサギ、フェレット、ハムスター、キツネ、ウマ、並びにダチョウ及びエミューなど様々な他の動物を含めた全ての動物に影響を及ぼす。ローソニア・イントラセルラリスは、ブタの世界的に最も蔓延している腸内病原体であり、全世界でブタ生産の顕著な損失の原因となっている。
ローソニア・イントラセルラリスワクチンは、米国及び欧州での使用が認可されており(商標Enterisol(登録商標)Ileitis)、WO96/39629 A1及びWO2005/011731 A1に記載の弱毒化生ローソニア・イントラセルラリス分離菌に基づいている。
同様にWO2009144088 A2、WO97/20050 A1及びWO2002/26250 A2などに死滅ローソニア・イントラセルラリスワクチンが記載されている。
Description Background Lawsonia (L.) intracellularis, the causative agent of porcine proliferative enteritis (“PPE”), is essentially rabbits, ferrets, hamsters, foxes, horses, and ostriches and emu. Affects all animals, including various other animals. Lawsonia intracellularis is the world's most prevalent intestinal pathogen in pigs and is responsible for the significant loss of pig production worldwide.
The Lawsonia Intracellularis Vaccine is licensed for use in the United States and Europe (Trademark Enterisol® Ileitis) and isolates live attenuated Lawsonia Intracellularis as described in WO 96/39629 A1 and WO 2005/011731 A1. It is based on fungi.
Similarly, the dead Lawsonia intracellularis vaccine is described in WO2009144088 A2, WO97 / 20050 A1 and WO2002 / 26250 A2.
豚肉臭は、豚肉の調理又は摂食中に明らかになり得る臭い又は味覚である。豚肉臭に重要ないくつかの化合物があり、最も重要な化合物はアンドロステノン、スカトール及びインドールである。
アンドロステノン(男性ステロイド系フェロモン)は雄ブタの精巣内で産生される。食肉生産用に飼育される雄ブタは、動物内の成熟雄臭(boar taint)(豚肉臭)の発生を防止するため出生直後に去勢されることが多い。
対照的に、スカトール及びインドールは、雄及び雌の両ブタにおけるトリプトファン代謝の分解産物である。脂肪組織内のこのような高濃度のスカトール及びインドールが前記不快な臭い又は味覚を引き起こす可能性がある。
脂肪組織に貯えられるスカトールの量は、スカトール産生速度、腸通過時間、腸吸収及び肝代謝などのいくつかの状況次第である。スカトールの産生は、腸内で食餌性又は内因性タンパク質由来のアミノ酸トリプトファンの微生物分解によって起こる。腸内で産生される利用可能なスカトールのほとんどは腸壁を越えて吸収され、血中で肝臓に輸送され、そこで大半が分解される。しかしながら、肝臓内でのスカトールの分解は、アンドロステノンによって妨害される。そして分解産物は尿中に排泄される。糞便は少量のスカトールしか含まない。その結果、未分解スカトールは脂肪及び筋肉内に蓄積される。
動物内のスカトールの量は、いくつかのパラメーターによって影響される。食餌成分はスカトールの脂肪濃度に影響を与える。さらに、他の管理技術がスカトール産生でも役割を果たす。典型的に、家畜密度(stocking rate)が高いブタほど、より低い家畜密度できれいに維持されるブタより高いスカトールの脂肪濃度を有する。
Pork odor is an odor or taste that can be manifested during the cooking or feeding of pork. There are several compounds important for pork odor, the most important of which are androstenone, skatole and indole.
Androstenone (male steroid pheromone) is produced in the testis of sows. Boars raised for meat production are often castrated shortly after birth to prevent the development of mature boar taint (boar taint) in animals.
In contrast, skatole and indole are degradation products of tryptophan metabolism in both male and female pigs. Such high concentrations of skatole and indole in adipose tissue can cause the unpleasant odor or taste.
The amount of skatole stored in adipose tissue depends on several conditions such as skatole production rate, intestinal transit time, intestinal absorption and hepatic metabolism. Skatole production occurs in the intestine by microbial degradation of the amino acid tryptophan derived from dietary or endogenous proteins. Most of the available skatole produced in the intestine is absorbed across the intestinal wall and transported to the liver in the blood where most of it is broken down. However, the breakdown of skatole in the liver is hampered by androstenone. The degradation products are then excreted in the urine. Feces contain only a small amount of skatole. As a result, undegraded skatole accumulates in fat and muscle.
The amount of skatole in an animal is influenced by several parameters. Dietary components affect the fat concentration of skatole. In addition, other management techniques also play a role in skatole production. Typically, pigs with higher stocking rates have higher skatole fat concentrations than pigs that are kept clean at lower livestock densities.
Skrlep et al 2012 (The Veterinary Journal; 194; ページ417-419)は、腸管感染を有する去勢ブタにおいてさえ豚肉臭が生じ得ると述べている。Skrlep et al 2012は、ローソニア・イントラセルラリス及びブラキスピラ・ヒオディセンテリア(Brachyspira hyodysenteriae)に起因し、悪液質及び高死亡率をもたらす急性赤痢が発生しているブタを研究した。
重要なことに、抗生物質(タイロシン又はヴァージニアマイシン)又は抗生物質飼料添加物が補充された食餌は一般にスカトールの脂肪濃度に影響を与えないと記載されている(Hawe et al. 1992; Anim Prod.; 54: ページ413-419；Hansen et al. 1994; Livest Prod Sci;39：ページ269-274；Xue et al 1997; JSHAP; 5(4)；ページ151-158)。1種の抗生物質(バシトラシン)についてのみスカトールレベルの低減が観察された(Hansen et al. 1997; Animal Science, 64, 351-363)。前記研究からは腸内の細菌感染症の抗生物質による治療が脂肪組織内のスカトール又はインドールレベルに何らかの又は少なくとも実質的な利益を有するかどうか不明である。
まとめると、ブタの脂肪組織内のスカトール又はインドールレベルは、いくつかのパラメーター、例えば腸におけるスカトール又はインドールの腸管吸収、肝代謝、食餌成分、ブタの家畜密度、成熟雄の去勢、腸管感染などによって影響される。しかしながら、抗生物質飼料は一般にスカトール又はインドールの脂肪濃度に影響を及ぼさなかった。
従って、ブタにおけるスカトール又はインドールレベル及びブタの豚肉臭をそれぞれ低減するための新しい方法が必要である。
Skrlep et al 2012 (The Veterinary Journal; 194; pp. 417-419) state that even castrated pigs with intestinal infections can develop a pork odor. Skrlep et al 2012 studied pigs with acute dysentery resulting in cachexia and high mortality due to Lawsonia intracellularis and Brachyspira hyodysenteriae.
Importantly, diets supplemented with antibiotics (tylosin or Virginiamycin) or antibiotic feed additives are generally stated to have no effect on skatole fat levels (Hawe et al. 1992; Anim Prod. 54: Pages 413-419; Hansen et al. 1994; Livest Prod Sci; 39: Pages 269-274; Xue et al 1997; JSHAP; 5 (4); Pages 151-158). A reduction in skatole levels was observed for only one antibiotic (bacitracin) (Hansen et al. 1997; Animal Science, 64, 351-363). From the studies, it is unclear whether treatment with antibiotics for bacterial infectious diseases in the intestine has any or at least substantial benefit to skatole or indole levels in adipose tissue.
In summary, skatole or indole levels in pig adipose tissue depend on several parameters such as intestinal absorption of skatole or indole in the intestine, liver metabolism, dietary components, pig livestock density, castration of mature males, intestinal infections, etc. Be affected. However, antibiotic diets generally did not affect the fat concentration of skatole or indole.
Therefore, new methods are needed to reduce skatole or indole levels in pigs and pork odor in pigs, respectively.
発明の説明
本発明の態様を説明する前に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、複数形を包含することに留意しなければならない。従って、例えば、「an antigen」への言及は、複数の抗原を包含し、「virus」への言及は、当業者に知られる1種又は複数のウイルス及びその等価物への言及であるなどである。特に定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が普通に理解するのと同じ意味を有する。本発明の実施又は試験においては本明細書に記載のものと類似又は同等のいずれの方法及び材料をも利用できるが、ここでは好ましい方法、装置、及び材料について述べる。本明細書に記載の全ての公表文献の内容は、本発明に関連して利用する可能性のある該公表文献で報告されている細胞株、ベクター、及び方法論を説明かつ開示する目的のために参照することによって本明細書に組み込まれる。本明細書では、先行発明という理由で該開示に先行する権利が本発明にはないと承認するものと解釈すべきでない。
Description of the Invention Before describing aspects of the invention, the singular forms "a", "an", and "the" are expressly other in context when used in the specification and the appended claims. It should be noted that it includes the plural, unless it makes sense. Thus, for example, a reference to "an antigen" includes multiple antigens, a reference to "virus" is a reference to one or more viruses known to those of skill in the art and their equivalents, and the like. be. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the present invention belongs. In the practice or testing of the present invention, any method and material similar to or equivalent to that described herein can be used, but preferred methods, devices, and materials are described herein. The contents of all published documents described herein are for the purpose of explaining and disclosing the cell lines, vectors, and methodologies reported in the published documents that may be utilized in connection with the present invention. Incorporated herein by reference. This specification should not be construed as recognizing that the present invention does not have the right prior to the disclosure because of the prior invention.
本発明は、先行技術に内在する課題を解決し、技術水準の明白な進歩をもたらす。一般的に、本発明は、動物内のスカトール及び／又はインドールの濃度又は量の低減方法であって、ローソニア・イントラセルラリス抗原を含む有効量の免疫原性組成物を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、動物における豚肉臭の防止方法であって、ローソニア・イントラセルラリス抗原を含む有効量の免疫原性組成物を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
有利には、本発明により提供する実験データは、本発明の方法によって、ブタの組織内のスカトール及び／又はインドールレベルを低減できることを開示する。さらに、ブタの組織内のスカトール及び／又はインドールを低減することによって、豚肉臭又は成熟雄臭が低減する。
The present invention solves the problems inherent in the prior art and brings about a clear advance in the technical level. In general, the present invention is a method for reducing the concentration or amount of skatole and / or indole in an animal, wherein an effective amount of an immunogenic composition containing a Lawsonia intracellularis antigen is administered to the animal. Provide a method including.
Furthermore, the present invention provides a method for preventing pork odor in an animal, which comprises administering to the animal an effective amount of an immunogenic composition containing a Lawsonia intracellularis antigen.
Advantageously, the experimental data provided by the present invention discloses that the methods of the present invention can reduce skatole and / or indole levels in porcine tissue. In addition, reducing skatole and / or indole in porcine tissue reduces boar or mature boar taint.
用語「低減」は、スカトール及び／又はインドールの濃度又は量が、同種の非免疫コントロール群の対象に比べて少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、さらに好ましくは少なくとも30%、さらに好ましくは少なくとも40%、さらに好ましくは少なくとも50%、さらに好ましくは少なくとも60%、さらに好ましくは少なくとも70%、さらに好ましくは少なくとも80%、さらに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは100%低減することを意味する。スカトール及び／又はインドールの濃度の測定方法は、当業者の一般知識の範囲内である。典型的に、スカトール及び／又はインドールの濃度は、高速液体クロマトグラフィーによって測定可能である。
用語「スカトール及び／又はインドール」は当業者に周知である。スカトールは、3-メチルインドールとしても知られる。スカトールもインドールも、雌雄の両ブタにおけるトリプトファン代謝の分解産物である。
量という用語は、濃度という用語と互換的に用いられる。
用語「防止」は、一般的に、本発明の有効量の免疫原性組成物を必要とするか又は該治療／予防から利益を得ることができる対象又は対象の群れへの本発明の有効量の免疫原性組成物の投与を含む。用語「治療」は、対象又は群れの少なくとも一部の動物が既に該ローソニア・イントラセルラリスに感染し、かつ該動物が既に該ローソニア・イントラセルラリス感染に起因するか又はそれと関連するいくつかの臨床徴候を示している時点で有効量の免疫原性組成物を投与することを指す。用語「予防」は、ローソニア・イントラセルラリスによる該対象のいずれもの感染前又は少なくとも該動物若しくは動物群のいずれの動物も該ローソニア・イントラセルラリスによる感染に起因するか又はそれと関連するいずれの臨床徴候をも示していない場合の対象の投与を指す。本出願では用語「防止」及び「治療及び／又は予防」を互換的に使用する。
The term "reduced" means that the concentration or amount of skatole and / or indole is at least 10%, preferably at least 20%, more preferably at least 30%, even more preferably at least 40, as compared to subjects in the homogeneous non-immune control group. %, More preferably at least 50%, even more preferably at least 60%, even more preferably at least 70%, even more preferably at least 80%, even more preferably at least 90%, even more preferably at least 95%, most preferably 100% reduction. Means to do. Methods of measuring the concentration of skatole and / or indole are within the general knowledge of those skilled in the art. Typically, the concentration of skatole and / or indole can be measured by high performance liquid chromatography.
The term "skatole and / or indole" is well known to those of skill in the art. Skatole is also known as 3-methylindole. Both skatole and indole are degradation products of tryptophan metabolism in both male and female pigs.
The term quantity is used interchangeably with the term concentration.
The term "prevention" generally refers to an effective amount of the invention for a subject or group of subjects that requires or can benefit from the treatment / prevention of an effective amount of the immunogenic composition of the invention. Includes administration of the immunogenic composition of. The term "treatment" refers to some animals in a subject or herd that have already been infected with the porcine proliferaris and that the animals are already due to or associated with the porcine proliferaris infection. Refers to the administration of an effective amount of immunogenic composition at the time of showing clinical signs. The term "prevention" refers to any clinical pre-infection with any of the subjects by Lawsonia Intracellularis or at least any animal in the animal or group of animals resulting from or related to infection with the Lawsonia Intracellularis. Refers to the subject's administration if there are no signs. The terms "prevention" and "treatment and / or prevention" are used interchangeably in this application.
本明細書で使用する用語「必要としている(in need又はof need)」は、投与／治療が、本発明の免疫原性組成物を受ける動物の健康若しくは臨床徴候の増強若しくは改善又は該動物の健康へのあらゆる他のプラスの薬効と関連することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、組成物の文脈では、動物における感染症の発生率を低減するか又はその重症度を下げるか又は疾患の付随事柄を減らし、ひいては、前記動物内のスカトール及び／又はインドールの量を減らす免疫応答を誘発できる免疫原性組成物の量を意味する。該有効量は、群れ内の特定ローソニア・イントラセルラリス感染症の発生率を下げるか又は特定ローソニア・イントラセルラリス感染症の臨床徴候の重症度を低減し、ひいては、前記動物内のスカトール及び／又はインドールの量を減らすことができる。特に、有効量は、1用量当たりのTCID50を指す。或いは、療法の文脈では、用語「有効量」は、疾患若しくは障害、又はその1つ以上の症状の重症度若しくは持続期間を低減又は改善し、疾患若しくは障害の進行を防止し、疾患若しくは障害の退行を引き起こし、疾患若しくは障害に関連する1つ以上の症状の再発、発達、発生、若しくは進行を防止し、或いは別の療法又は治療薬の予防若しくは治療を増強又は改善するのに十分である療法の量を指す。
As used herein, the term "in need or of need" means that administration / treatment enhances or improves the health or clinical signs of an animal that receives the immunogenic composition of the invention, or that animal. Means associated with any other positive medicinal effect on health.
As used herein, the term "effective amount", in the context of the composition, reduces the incidence or severity of infectious diseases in animals or reduces the incidental consequences of the disease, and thus said above. Means the amount of immunogenic composition that can elicit an immune response that reduces the amount of skatole and / or indole in an animal. The effective amount reduces the incidence of specific porcine proliferious infections within the herd or reduces the severity of clinical signs of specific porcine proliferatic infections, thus reducing skatole and / or skatole in the animal. Alternatively, the amount of indole can be reduced. In particular, the effective amount refers to TCID50 per dose. Alternatively, in the context of therapy, the term "effective amount" reduces or ameliorate the severity or duration of a disease or disorder, or one or more of its symptoms, prevents the progression of the disease or disorder, and of the disease or disorder. A therapy that is sufficient to cause regression and prevent the recurrence, development, development, or progression of one or more symptoms associated with the disease or disorder, or to enhance or ameliorate the prevention or treatment of another therapy or therapeutic agent. Refers to the amount of.
用語「免疫原性組成物」は、免疫原性組成物が投与される宿主において免疫応答を誘発する少なくとも1種の抗原を含む組成物を指す。該免疫応答は、本発明の免疫原性組成物への細胞性及び／又は抗体媒介免疫応答であり得る。好ましくは、免疫原性組成物は免疫応答を誘発し、さらに好ましくは、ローソニア・イントラセルラリス感染症の臨床徴候の1つ以上に対する防御免疫を与える。宿主は「対象」とも記載される。好ましくは、本明細書で記載又は言及するいずれの宿主又は対象も動物である。
通常、「免疫応答」としては、限定するものではないが、下記作用の1つ以上が挙げられる：本発明の免疫原性組成物に含まれる1つの抗原又は複数の抗原に特異的に向けられる、抗体、B細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、及び／若しくは細胞傷害性T細胞及び／若しくはγδT細胞の産生又は活性化。好ましくは、宿主は、防御免疫応答又は治療応答のどちらかを示すことになる。
「防御免疫応答」又は「防御免疫」は、感染宿主によって通常示される臨床徴候の低減若しくは欠如、より迅速な回復時間及び／又は感染力の持続時間の短縮又は感染宿主の組織若しくは体液若しくは排泄物中の病原体力価の低下によって実証されることになる。
新たな感染への抵抗性が増強され及び／又は疾患の臨床的重症度が低減されるように宿主が防御免疫応答を示す場合、免疫原性組成物は「ワクチン」と記述される。
用語「ローソニア・イントラセルラリス」は当業者に周知である。ローソニア・イントラセルラリスは、ブタ増殖性腸炎(「PPE」)の原因物質である。
The term "immunogenic composition" refers to a composition comprising at least one antigen that elicits an immune response in a host to which the immunogenic composition is administered. The immune response can be a cellular and / or antibody-mediated immune response to the immunogenic composition of the invention. Preferably, the immunogenic composition elicits an immune response and more preferably provides protective immunity against one or more of the clinical signs of Lawsonia intracellularis infection. The host is also described as a "subject". Preferably, any host or subject described or referred to herein is an animal.
Usually, the "immune response" includes, but is not limited to, one or more of the following actions: specifically directed to one or more antigens contained in the immunogenic composition of the present invention. , Antibodies, B cells, helper T cells, suppressor T cells, and / or cytotoxic T cells and / or γδ T cells production or activation. Preferably, the host will exhibit either a protective immune response or a therapeutic response.
A "defensive immune response" or "defensive immunity" is the reduction or lack of clinical signs normally exhibited by an infected host, a faster recovery time and / or a reduction in the duration of infectivity, or the tissue or body fluid or excrement of the infected host It will be demonstrated by a decrease in the titer of the pathogen inside.
An immunogenic composition is described as a "vaccine" if the host exhibits a protective immune response such that resistance to new infections is enhanced and / or the clinical severity of the disease is reduced.
The term "lawsonia intracellularis" is well known to those of skill in the art. Lawsonia intracellularis is the causative agent of porcine proliferative enteritis (“PPE”).
本明細書で使用する「抗原」は、限定するものではないが、宿主の免疫応答を引き出す成分を指し、この免疫応答は、該抗原又はその免疫学的に活性な成分を含む興味ある免疫原性組成物又はワクチンに対するものである。抗原又は免疫学的に活性な成分は、宿主に投与されると、宿主の免疫応答を引き出せる全微生物(不活性化又は改変生形態)、又はそのいずれのフラグメント若しくはフラクションであってもよい。抗原は、その原形で又はいわゆる改変生ワクチン(modified live vaccine)(MLV)中の弱毒化生物として完全な生存生物であってよく或いはそれを含んでよい。抗原は、さらに前記生物の適切な要素を含んでよく(サブユニットワクチン)、これらの要素は、全生物を殺すことによって、又は該生物の増殖培養及びその後の所望構造をもたらす精製ステップによって、又は限定するものではないが、細菌、昆虫、哺乳動物若しくは他の種のような適切な系の適切なマニピュレーションによって誘導される合成プロセス、及び場合によっては、その後の単離及び精製手順によって、又はワクチンを必要とする動物に適切な医薬組成物を用いる遺伝子材料の直接組み込みによって前記合成プロセスを導入すること(ポリヌクレオチドワクチン接種)によって生み出される。抗原は、いわゆる死滅ワクチン(killed vaccine)(KV)に適した方法で不活化された全生物を含んでよい。生物が細菌の場合、死滅ワクチンはバクテリンと呼ばれる。 As used herein, "antigen" refers to, but is not limited to, a component that elicits an immune response of a host, which immune response is of interest including the antigen or its immunologically active component. For sex compositions or vaccines. The antigen or immunologically active component may be a fragment or fraction of all microorganisms (inactivated or modified bioform) capable of eliciting an immune response of the host when administered to the host, or fragments thereof. The antigen may or may be a fully viable organism in its original form or as an attenuated organism in a so-called modified live vaccine (MLV). The antigen may further comprise the appropriate elements of the organism (subunit vaccine), these elements either by killing the entire organism, or by a growth culture of the organism and subsequent purification steps that result in the desired structure. Synthetic processes induced by appropriate manipulation of appropriate systems, such as, but not limited to, bacteria, insects, mammals or other species, and optionally by subsequent isolation and purification procedures, or vaccines. It is produced by introducing the synthetic process (polynucleotide vaccination) by direct integration of the genetic material with a pharmaceutical composition suitable for the animal in need. The antigen may include whole organisms that have been inactivated in a manner suitable for so-called killed vaccines (KVs). If the organism is a bacterium, the killing vaccine is called a bacterium.
ローソニア抗原
本発明の一態様では、ローソニア・イントラセルラリス抗原は死滅ローソニア・イントラセルラリス又は改変生ローソニア・イントラセルラリスである。
本発明の一態様では、死滅ローソニア・イントラセルラリスは死滅全細胞ローソニア・イントラセルラリスである。
死滅ローソニア・イントラセルラリスワクチンはWO2009144088 A2、WO97/20050 A1及びWO2002/26250 A2に記載されている。
本発明の目的にはいずれの通常の不活化方法も使用することができる。従って、不活化は、当業者に周知の化学的及び／又は物理的処理によって行なうことができる。好ましい不活化方法としては、バイナリーエチレンイミン(BEI)に環化された2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(BEA)の溶液の添加を含む環化バイナリーエチレンイミン(BEI)の添加がある。好ましいさらなる化学的不活化剤は、限定するものではないが、トリトンX100、デオキシコール酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、β-プロピオラクトン、チメロサール、フェノール及びホルムアルデヒド(ホルマリン)を含む。しかしながら、不活化は、中和ステップを含んでもよい。好ましい中和剤としては、限定するものではないが、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
Lawsonia Antigen In one aspect of the invention, the Lawsonia Intracellularis Antigen is a dead Lawsonia Intracellularis or a modified raw Lawsonia Intracellularis.
In one aspect of the invention, the dead Lawsonia intracellularis is a dead whole cell Lawsonia intracellularis.
Dead Lawsonia Intracellularis Vaccines are described in WO2009144088 A2, WO97 / 20050 A1 and WO2002 / 26250 A2.
Any conventional inactivation method can be used for the purposes of the present invention. Therefore, inactivation can be performed by chemical and / or physical treatments well known to those skilled in the art. A preferred inactivation method is the addition of cyclized binary ethyleneimine (BEI), which comprises the addition of a solution of 2-bromoethylamine hydrobromide (BEA) cyclized to binary ethyleneimine (BEI). Preferred additional chemical inactivating agents include, but are not limited to, Triton X100, sodium deoxycholate, cetyltrimethylammonium bromide, β-propiolactone, thimerosal, phenol and formaldehyde (formalin). However, inactivation may include a neutralization step. Preferred neutralizers include, but are not limited to, sodium thiosulfate, sodium bisulfite and the like.
好ましいホルマリン不活化条件は、約0,02%(v/v)〜2,0%(v/v)、さらに好ましくは約0,1%(v/v)〜1,0%(v/v)、さらに好ましくは約0,15%(v/v)〜0,8%(v/v)、さらに好ましくは約0,16%(v/v)〜0,6%(v/v)、最も好ましくは約0,2%(v/v)〜0,4%(v/v)のホルマリン濃度を含む。インキュベーション時間は、ローソニア・イントラセルラリスの抵抗性によって決まる。一般に、不活化プロセスは、適切な培養系においてローソニア・イントラセルラリスの増殖を検出できなくなるまで行なわれる。
好ましくは、不活化ローソニア・イントラセルラリスは、好ましくは前述した濃度を用いてホルマリン不活化される。
好ましいβ-プロピオラクトン不活化条件は、約0,005%(v/v)〜4,0%(v/v)、さらに好ましくは約0,05%(v/v)〜2,0%(v/v)のβ-プロピオラクトン濃度を含む。インキュベーション時間は、ローソニア・イントラセルラリスの抵抗性によって決まる。一般に、不活化プロセスは、適切な培養系においてローソニア・イントラセルラリスの増殖を検出できなくなるまで行なわれる。
好ましくは、不活化ローソニア・イントラセルラリスは、β-プロピオラクトンによって、好ましくは前述の濃度を用いて不活化される。
好ましくは、免疫原性組成物は、1用量当たり102〜1014個の細胞の死滅ローソニア・イントラセルラリス、さらに好ましくは1用量当たり104〜1012個の細胞の死滅ローソニア・イントラセルラリス、さらに好ましくは1用量当たり106〜1010個の細胞の死滅ローソニア・イントラセルラリスを含む。
好ましくは、免疫原性組成物は、1用量当たり25〜2000μgの量の死滅ローソニア・イントラセルラリス、さらに好ましくは1用量当たり50〜1000μgの量の死滅ローソニア・イントラセルラリス、さらに好ましくは1用量当たり100〜800μgの量の死滅ローソニア・イントラセルラリスを含む。
Preferred formalin inactivation conditions are from about 0.02% (v / v) to 2.0% (v / v), more preferably from about 0.1% (v / v) to 1.0% (v / v). ), More preferably about 0.15% (v / v) to 0.8% (v / v), even more preferably about 0,16% (v / v) to 0.6% (v / v), Most preferably it contains a formalin concentration of about 0.2% (v / v) to 0.4% (v / v). Incubation time is determined by the resistance of Lawsonia intracellularis. Generally, the inactivation process is carried out until no growth of Lawsonia intracellularis can be detected in a suitable culture system.
Preferably, the inactivated Lawsonia intracellularis is preferably formalin-inactivated at the concentrations described above.
Preferred β-propiolactone inactivation conditions are from about 0.005% (v / v) to 4.0% (v / v), more preferably from about 0.05% (v / v) to 2.0% (v). Contains the β-propiolactone concentration of / v). Incubation time is determined by the resistance of Lawsonia intracellularis. Generally, the inactivation process is carried out until no growth of Lawsonia intracellularis can be detected in a suitable culture system.
Preferably, the inactivated Lawsonia intracellularis is inactivated by β-propiolactone, preferably at the concentrations described above.
Preferably, the immunogenic composition per dose 10 2 to 10 14 cells of killed Lawsonia intracellularis, more preferably 10 4 to 10 12 cells of killed Lawsonia intracellularis per dose , even more preferably from 10 6 to 10 10 cells of killed Lawsonia intracellularis cells per dose.
Preferably, the immunogenic composition is 25-2000 μg of killed Lawsonia intracellularis per dose, more preferably 50-1000 μg of killed Lawsonia intracellularis per dose, even more preferably one dose. Contains 100-800 μg of dead Lawsonia intracellularis per.
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、1用量当たり106〜1010個の細胞の死滅ローソニア・イントラセルラリス又は1用量当たり100〜800μgの量の死滅ローソニア・イントラセルラリスを含む。
本発明の一態様では、改変生ローソニア・イントラセルラリスは無毒性分離菌であるか又はローソニア・イントラセルラリスは弱毒化されている。
用語「弱毒化」は、低減した毒性を有する病原体を指す。本発明では「弱毒化」は「無毒性」と同義である。本発明では、弱毒化ローソニア・イントラセルラリスは、毒性が低減され、その結果ローソニア・イントラセルラリス感染症の臨床徴候を引き起こさないが、標的動物において免疫応答を誘発できるローソニア・イントラセルラリスであるが、非弱毒化ローソニア・イントラセルラリスに感染し、かつ弱毒化細菌を受けていない「コントロール群」の動物に比べて、弱毒化ローソニア・イントラセルラリスに感染した動物では臨床徴候の発生率又は重症度が低減することを意味することもある。この文脈では、用語「低減する／低減した」は、上記コントロール群に比べて少なくとも10%、好ましくは25%、さらに好ましくは50%、さらに好ましくは60%、さらに好ましくは70%、さらに好ましくは80%、さらに好ましくは90%、さらに好ましくは95%、最も好ましくは100%の低減を意味する。従って、弱毒化、無毒性ローソニア・イントラセルラリス株又は分離菌は、改変生ローソニア・イントラセルラリスを含む免疫原性組成物への組み込みに適したものである。
In one aspect of the present invention, the immunogenic composition comprises 10 6 to 10 10 amount of dead L. intracellularis killing L. intracellularis or per dose 100~800μg cells per dose ..
In one aspect of the invention, the modified raw Lawsonia intracellularis is a NOAEL or the Lawsonia Intracellularis is attenuated.
The term "attenuated" refers to a pathogen with reduced toxicity. In the present invention, "attenuated" is synonymous with "non-toxic". In the present invention, attenuated Lawsonia Intracellularis is a Lawsonia Intracellularis that has reduced toxicity and thus does not cause clinical signs of Lawsonia Intracellularis infection, but can elicit an immune response in the target animal. However, the incidence of clinical signs or the incidence of clinical signs in animals infected with attenuated Lawsonia Intracellularis or compared to animals in the "control group" that are infected with non-attenuated Lawsonia Intracellularis and have not received attenuated bacteria. It may also mean reduced severity. In this context, the term "reduced / reduced" is at least 10%, preferably 25%, more preferably 50%, even more preferably 60%, even more preferably 70%, even more preferably, as compared to the control group described above. It means a reduction of 80%, more preferably 90%, even more preferably 95%, most preferably 100%. Therefore, the attenuated, NOAEL Lawsonia Intracellularis strain or isolate is suitable for incorporation into an immunogenic composition comprising a modified live Lawsonia Intracellularis.
ローソニア・イントラセルラリスの病原性及び非病原性弱毒化細菌株は、最新技術において周知である。例えば、WO 96/39629及びWO 05/011731は、ローソニア・イントラセルラリスの非病原性弱毒化菌株及びその調製方法について記載している。
特に、WO 96/39629は、ローソニア・イントラセルラリスの弱毒化細菌株の調製及び寄託株ATCC 55783について記載している。
WO 05/011731は、ローソニア・イントラセルラリスの弱毒化細菌株の調製及び寄託株PTA-4926について記載している。
本発明の一態様では、無毒性分離菌はPTA-4926又はATCC 55783である。
本発明の一態様では、無毒性ローソニア・イントラセルラリス分離菌又は弱毒化ローソニア・イントラセルラリスはEnterisol(登録商標)Ileitisである。
感受性動物に投与すべき推奨用量は、好ましくは約3.0TCID50(50%組織培養感染量エンドポイント)/用量〜約9.0TCID50/用量、さらに好ましくは約4.0TCID50/用量〜約7.0TCID50/用量である。
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、1用量当たり約3.0〜約9.0TCID50の改変生ローソニア・イントラセルラリスを含む。
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、1用量当たり約4.0〜約7.0TCID50の改変生ローソニア・イントラセルラリスを含む。
Pathogenic and non-pathogenic attenuated bacterial strains of Lawsonia intracellularis are well known in the latest technology. For example, WO 96/39629 and WO 05/011731 describe non-pathogenic attenuated strains of Lawsonia intracellularis and methods for their preparation.
In particular, WO 96/39629 describes the preparation of an attenuated bacterial strain of Lawsonia intracellularis and the deposit ATCC 55783.
WO 05/011731 describes the preparation of an attenuated bacterial strain of Lawsonia intracellularis and the deposited strain PTA-4926.
In one aspect of the invention, the NOAEL is PTA-4926 or ATCC 55783.
In one aspect of the invention, the NOAEL Lawsonia Intracellularis Isolator or Attenuated Lawsonia Intracellularis is Enterisol® Ileitis.
The recommended dose to be administered to susceptible animals is preferably about 3.0 TCID50 (50% tissue culture infection endpoint) / dose to about 9.0 TCID50 / dose, more preferably about 4.0 TCID50 / dose to about 7.0 TCID50 / dose. ..
In one aspect of the invention, the immunogenic composition comprises a modified raw Lawsonia intracellularis of about 3.0 to about 9.0 TCID50 per dose.
In one aspect of the invention, the immunogenic composition comprises a modified raw Lawsonia intracellularis of about 4.0 to about 7.0 TCID50 per dose.
動物
用語「動物」は、好ましくはマウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、又はウシなどの哺乳動物を指す、さらに好ましくは、動物はブタである。
本発明の一態様では、動物は哺乳動物である。
本発明の一態様では、動物はブタである。
用語「ブタ」は、子ブタ、雌ブタ、若い雌ブタ、成熟雄ブタなどを含むと理解しなければならない。
本発明の一態様では、動物又はブタは雄性又は雌性である。
本発明の一態様では、動物又はブタは雄性である。
本発明の一態様では、雄性動物又はブタは去勢されるか又は去勢されない。
本発明の一態様では、動物は雌ブタ又は去勢された雄ブタである。
The animal term "animal" preferably refers to a mammal such as a mouse, rat, guinea pig, rabbit, hamster, pig, sheep, dog, cat, horse, monkey, or cow, and more preferably the animal is a pig.
In one aspect of the invention, the animal is a mammal.
In one aspect of the invention, the animal is a pig.
The term "pig" should be understood to include piglets, sows, young sows, mature sows and the like.
In one aspect of the invention, the animal or pig is male or female.
In one aspect of the invention, the animal or pig is male.
In one aspect of the invention, male animals or pigs are castrated or not castrated.
In one aspect of the invention, the animal is a sow or a castrated male pig.
腸管感染又はローソニア感染
本発明の一態様では、動物は胃腸管感染を有する。
本発明の一態様では、動物は腸管感染を有する。
本明細書で使用する用語「胃腸管感染」又は「腸管感染」は、前記動物の胃腸管又は腸管におけるウイルス、細菌又は寄生虫感染を指す。前記感染は、前記動物において臨床的又は無症候性腸疾患を引き起こす可能性がある。
本発明の一態様では、動物は腸内病原体に感染している。好ましくは、腸内病原体は、下記：ローソニア・イントラセルラリス、ブラキスピラ種(Brachyspira spp.)、病原性大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ種(Salmonella spp.)、B. ハンプソニイ(B. hampsonii)及びB. ムルドキイ(B. murdochii)から成るリスト(これに限定されないが))より選択される。
本発明の一態様では、動物はローソニア・イントラセルラリスによる感染している。
本発明の一態様では、動物はローソニア・イントラセルラリス及びブラキスピラ・ヒオディセンテリア(Brachyspira hyodysenteriae)に感染している。
Intestinal or Lawsonia Infection In one aspect of the invention, the animal has a gastrointestinal infection.
In one aspect of the invention, the animal has an intestinal infection.
As used herein, the term "gastrointestinal infection" or "intestinal infection" refers to a viral, bacterial or parasitic infection in the animal's gastrointestinal tract or intestinal tract. The infection can cause clinical or asymptomatic bowel disease in the animal.
In one aspect of the invention, the animal is infected with an intestinal pathogen. Preferably, the intestinal pathogens are: Lawsonia intracellularis, Brachyspira spp., Escherichia coli, Salmonella spp., B. hampsonii and B. Selected from a list (but not limited to) consisting of B. murdochii.
In one aspect of the invention, the animal is infected with Lawsonia intracellularis.
In one aspect of the invention, the animal is infected with Lawsonia intracellularis and Brachyspira hyodysenteriae.
組織
本発明の一態様では、スカトールは3-メチルインドールである。
本発明の一態様では、スカトール及び／又はインドールの濃度は、腸、脂肪、筋肉、食肉又は肝組織内で低減する。
本発明の一態様では、スカトール及び／又はインドールの濃度は、脂肪、筋肉又は食肉内で低減する。
本発明の一態様では、本方法は、豚肉臭又は成熟雄臭を低減する。
Tissue In one aspect of the invention, skatole is 3-methylindole.
In one aspect of the invention, the concentration of skatole and / or indole is reduced in the intestine, fat, muscle, meat or liver tissue.
In one aspect of the invention, the concentration of skatole and / or indole is reduced in fat, muscle or meat.
In one aspect of the invention, the method reduces pork odor or mature boar odor.
豚肉臭
本明細書で使用する用語「豚肉臭」又は「成熟雄臭」は、一般に前記豚肉の調理中又は摂食中に明らかになる豚肉の臭い及び／又は風味に関する。前記臭い及び／又は風味は、その肉が人の飲食に受け入れらない程度までであり得る。雄ブタは一般的に、また比較的程度は低いが雌ブタ及び去勢雄ブタも成熟雄臭又はブタ臭を伴う現象を示す。豚肉臭に重要ないくつかの化合物があり、最も重要な化合物はアンドロステノン、スカトール及びインドールである。脂肪組織／液体脂肪内のスカトールの感覚閾値は0.2μg/gである(好例のSkrlep et al 2012 (The Veterinary Journal; 194；ページ417-419)参照)。脂肪組織／液体脂肪内のインドールの感覚閾値は0.3μg/gである。
Pork odor The term "pork odor" or "mature boar taint" as used herein relates to the odor and / or flavor of pork that is generally manifested during cooking or feeding of the pork. The odor and / or flavor can be to the extent that the meat is unacceptable to human eating and drinking. Sows generally, and to a lesser extent, sows and castrated sows also exhibit a phenomenon with a mature or boar odor. There are several compounds important for pork odor, the most important of which are androstenone, skatole and indole. The sensory threshold for skatole in adipose tissue / liquid fat is 0.2 μg / g (see the good example Skrlep et al 2012 (The Veterinary Journal; 194; pp. 417-419)). The sensory threshold of indole in adipose tissue / liquid fat is 0.3 μg / g.
本発明の一態様では、本方法はローソニア・イントラセルラリス感染症の臨床徴候を低減する。
本明細書で使用するローソニア・イントラセルラリス感染症の用語「臨床徴候」としては、限定するものではないが、1日当たりの平均体重増加(ADWG)低減、体重増加の変動性上昇、飼料要求率(feed conversion ratio)上昇、回腸、盲腸及び結腸の肉眼的病変、下痢、検出可能な細菌負荷、ローソニア・イントラセルラリスの排出又はその組み合わせが挙げられる。
従って、本発明の一態様では、前記方法は、同一種の非免疫動物に比べて、1日当たりの平均体重増加(ADWG)上昇、体重増加の変動性低減、最適化飼料要求率、回腸、盲腸及び結腸の肉眼的病変減少、下痢減少、細菌負荷低減、ローソニア・イントラセルラリスの排出減少、又はその組み合わせから成る群より選択される有効性パラメーターの改善をもたらす。
好ましくは、臨床徴候は、治療されていないか又は本発明前に利用可能だった免疫原性組成物で治療したが、その後特定ローソニア・イントラセルラリスに感染した対象に比べて、発生率又は重症度が少なくとも10%、さらに好ましくは少なくとも20%、さらに好ましくは少なくとも30%、さらに好ましくは少なくとも40%、さらに好ましくは少なくとも50%、さらに好ましくは少なくとも60%、さらに好ましくは少なくとも70%、さらに好ましくは少なくとも80%、さらに好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは100%低減する。
In one aspect of the invention, the method reduces clinical signs of porcine proliferatic infection.
The term "clinical sign" for porcine proliferious infections as used herein includes, but is not limited to, reduced mean daily weight gain (ADWG), increased variability in weight gain, and feed conversion ratio. (Feed conversion ratio) Elevation, macroscopic lesions of the ileum, cecum and colon, diarrhea, detectable bacterial load, excretion of porcine intracellularis or a combination thereof.
Thus, in one aspect of the invention, the method increases average daily weight gain (ADWG), reduces variability in weight gain, optimized feed conversion ratio, ileum, cecum, as compared to non-immunized animals of the same species. And reduce macroscopic lesions of the colon, reduce diarrhea, reduce bacterial load, reduce the excretion of Lawsonia intracellularis, or a combination thereof, resulting in improved efficacy parameters selected from the group.
Preferably, the clinical signs are treated with an immunogenic composition that has not been treated or was available prior to the present invention, but is more likely or more severe than those who were subsequently infected with the particular Lawsonia intracellularis. Degree is at least 10%, more preferably at least 20%, even more preferably at least 30%, even more preferably at least 40%, even more preferably at least 50%, even more preferably at least 60%, even more preferably at least 70%, even more preferably. Is reduced by at least 80%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 95%, and most preferably 100%.
スカトール濃度の低減
本発明の一態様では、スカトール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している非ワクチン接種コントロール群の動物に比べて脂肪組織内で少なくとも50%低減する。
本発明の一態様では、スカトール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.2μg/g未満まで低減する。
本発明の一態様では、スカトール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.15μg/g未満まで低減する。
本発明の一態様では、スカトール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.1μg/g未満まで低減する。
本発明の一態様では、スカトール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で感覚閾値未満に低減する。
Reduction of Skatole Concentration In one aspect of the present invention, skatole concentration is reduced by at least 50% in adipose tissue compared to animals in the non-vaccinated control group infected with Lawsonia intracellularis.
In one aspect of the invention, the skatole concentration is reduced to less than 0.2 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with porcine intracellularis.
In one aspect of the invention, skatole concentrations are reduced to less than 0.15 μg / g in the adipose tissue of animals infected with Lawsonia intracellularis.
In one aspect of the invention, the skatole concentration is reduced to less than 0.1 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with porcine intracellularis.
In one aspect of the invention, skatole levels are reduced below the sensory threshold in the adipose tissue of animals infected with porcine intracellularis.
インドール濃度の低減
本発明の一態様では、インドール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している非ワクチン接種コントロール群の動物に比べて脂肪組織内で少なくとも50%低減する。
本発明の一態様では、インドール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.3μg/g未満まで低減する。
本発明の一態様では、インドール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.15μg/g未満まで低減する。
本発明の一態様では、インドール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.05μg/g未満まで低減する。
本発明の一態様では、インドール濃度は、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で感覚閾値未満に低減する。
Reduction of Indole Concentration In one aspect of the present invention, indole concentration is reduced by at least 50% in adipose tissue compared to animals in the non-vaccinated control group infected with Lawsonia intracellularis.
In one aspect of the invention, the indole concentration is reduced to less than 0.3 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with porcine intracellularis.
In one aspect of the invention, the indole concentration is reduced to less than 0.15 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with porcine intracellularis.
In one aspect of the invention, the indole concentration is reduced to less than 0.05 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with porcine intracellularis.
In one aspect of the invention, the indole concentration is reduced below the sensory threshold in the adipose tissue of an animal infected with porcine intracellularis.
動物の齢
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、3週齢から動物に投与される。
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、10日齢から動物に投与される。
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、1日齢以降から動物に投与される。
Animal Age In one aspect of the invention, the immunogenic composition is administered to an animal from 3 weeks of age.
In one aspect of the invention, the immunogenic composition is administered to an animal from 10 days of age.
In one aspect of the invention, the immunogenic composition is administered to the animal from 1 day of age onwards.
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、獣医学的に許容される担体をさらに含む。
本発明の一態様では、獣医学的に許容される担体は希釈剤である。
「希釈剤」としては、水、生理食塩水、デキストロース、エタノール、グリセリンなどが挙げられる。等張剤としては、とりわけ、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、及びラクトースが挙げられる。安定剤としては、とりわけ、アルブミン及びエチレンジアミン四酢酸のアルカリ塩がある。
本発明の一態様では、獣医学的に許容される担体は生理的緩衝液である。
本発明の一態様では、薬学的に許容される担体はリン酸緩衝食塩水である。
好ましくは、免疫原性組成物は、さらにスクロースゼラチン安定剤を含む。
好ましくは、免疫原性組成物は、さらに1種以上の他の免疫調節剤、例えば、インターロイキン、インターフェロン、又は他のサイトカインなどを含むことができる。当業者は、本発明の文脈で有用なアジュバント及び添加剤の量及び濃度を容易に決めることができる。
本発明の一態様では、前記獣医学的に許容される担体は、溶媒、分散媒、被覆剤、安定剤、希釈剤、保存剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、吸着遅延剤、アジュバント、免疫刺激剤、及びその組み合わせから成る群より選択される。
In one aspect of the invention, the immunogenic composition further comprises a veterinarily acceptable carrier.
In one aspect of the invention, the veterinarily acceptable carrier is a diluent.
Examples of the "diluent" include water, physiological saline, dextrose, ethanol, glycerin and the like. Isotonic agents include, among others, sodium chloride, dextrose, mannitol, sorbitol, and lactose. Stabilizers include, among other things, alkaline salts of albumin and ethylenediaminetetraacetic acid.
In one aspect of the invention, the veterinary acceptable carrier is a physiological buffer.
In one aspect of the invention, the pharmaceutically acceptable carrier is phosphate buffered saline.
Preferably, the immunogenic composition further comprises a sucrose gelatin stabilizer.
Preferably, the immunogenic composition can further include one or more other immunomodulators, such as interleukins, interferons, or other cytokines. One of ordinary skill in the art can readily determine the amount and concentration of adjuvants and additives useful in the context of the present invention.
In one aspect of the invention, the veterinarily acceptable carrier is a solvent, dispersion medium, dressing, stabilizer, diluent, preservative, antibacterial and antifungal agent, isotonic agent, adsorption retarder, It is selected from the group consisting of adjuvants, immunostimulants, and combinations thereof.
いくつかの態様では、本発明の免疫原性組成物はアジュバントを含有する。本明細書で使用する「アジュバント」としては、水酸化アルミニウム及びリン酸アルミニウム、サポニン、例えば、Quil A、QS-21(Cambridge Biotech Inc., Cambridge MA)、GPI-0100 (Galenica Pharmaceuticals, Inc., Birmingham, AL)、油中水型エマルション、水中油型エマルション、水中油中水型エマルションが挙げられる。エマルションは、特に軽質流動パラフィン油(欧州薬局方タイプ)；イソプレノイド油、例えばスクアラン又はスクアレン；アルカン、特にイソブテン又はデセンのオリゴマー化から生じる油；直鎖アルキル基を含有する酸又はアルコールのエステル、より特に植物油、オレイン酸エチル、ジ(カプリル酸／カプリン酸)プロピレングリコール、トリ(カプリル酸／カプリン酸)グリセリル又はジオレイン酸プロピレングリコール；分岐脂肪酸又はアルコールのエステル、特にイソステアリン酸エステルをベースにすることができる。油を乳化剤と併用してエマルションを形成する。乳化剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤、特にソルビタン、マンニド(mannide)(例えばアンハイドロマンニトールオレアート)、グリコール、ポリグリセロール、プロピレングリコールと、オレイン酸、イソステアリン酸、リシノール酸又はヒドロキシステアリン酸とのエステル（場合によってエトキシル化されている）、並びにポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンコポリマーブロック、特にPluronic製品、特にL121である。Hunter et al., The Theory and Practical Application of Adjuvants (Ed.Stewart-Tull, D. E. S.), JohnWiley and Sons, NY, pp51-94 (1995)及びTodd et al., Vaccine 15:564-570 (1997)を参照されたい。好例のアジュバントは、“Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach”（M. Powell及びM. Newman編集, Plenum Press, 1995）の147ページに記載のSPTエマルション、及びこの同書籍の183ページに記載のエマルションMF59である。 In some embodiments, the immunogenic compositions of the invention contain an adjuvant. As the "assistant" used herein, aluminum hydroxide and aluminum phosphate, saponin, for example, Quil A, QS-21 (Cambridge Biotech Inc., Cambridge MA), GPI-0100 (Galenica Pharmaceuticals, Inc.,, Birmingham, AL), water-in-oil emulsion, oil-in-water emulsion, water-in-oil emulsion. Emulsions are particularly light liquid paraffin oils (European pharmacy type); isoprenoid oils such as squalane or squalane; oils resulting from the oligomerization of alkanes, especially isobutene or decene; esters of acids or alcohols containing linear alkyl groups. In particular vegetable oils, ethyl oleate, di (caprylic acid / capric acid) propylene glycol, tri (caprylic acid / capric acid) glyceryl or propylene glycol dioleate; can be based on esters of branched fatty acids or alcohols, especially isostearates. can. The oil is used in combination with an emulsifier to form an emulsion. Emulsifiers are preferably nonionic surfactants, especially sorbitan, mannide (eg, anhydromannitol oleate), glycols, polyglycerols, propylene glycol and oleic acid, isostearic acid, ricinoleic acid or hydroxystearic acid. Esters (sometimes ethoxylated), as well as polyoxypropylene-polyoxyethylene copolymer blocks, especially Pluronic products, especially L121. Hunter et al., The Theory and Practical Application of Adjuvants (Ed. Stewart-Tull, DES), John Wiley and Sons, NY, pp51-94 (1995) and Todd et al., Vaccine 15: 564-570 (1997) Please refer. A good example of the adjuvant is the SPT emulsion described on page 147 of “Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach” (edited by M. Powell and M. Newman, Plenum Press, 1995) and the emulsion described on page 183 of the same book. It is MF59.
アジュバントのさらなる例は、アクリル酸又はメタクリル酸のポリマー及び無水マレイン酸とアルケニル誘導体のコポリマーから選択される化合物である。有利なアジュバント化合物は、特に糖又はポリアルコールのポリアルケニルエステルで架橋されている、アクリル酸又はメタクリル酸のポリマーである。これらの化合物は、用語カルボマーによって知られている(Phameuropa Vol. 8, No. 2, June 1996)。当業者は、少なくとも3個、好ましくは8個以下のヒドロキシル基を有し、少なくとも3個のヒドロキシルの水素原子が、少なくとも2個の炭素原子を有する不飽和脂肪族基に置き換えられているポリヒドロキシル化化合物で架橋されている該アクリルポリマーについて記載している米国特許第2,909,462号を参照することもできる。好ましい不飽和脂肪族基は、2〜4個の炭素原子を含有するもの、例えばビニル、アリル及び他のエチレン性不飽和基である。不飽和基は、それ自体他の置換基、例えばメチルを含有してよい。名称カーボポール(Carbopol)で販売されている製品(BF Goodrich, Ohio, USA)が特に適している。それらは、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されている。それらの中では、カーボポール974P、934P及び971Pに言及することができる。カーボポール971Pの使用が最も好ましい。無水マレイン酸とアルケニル誘導体のコポリマーの中には、無水マレイン酸とエチレンのコポリマーであるコポリマーEMA(Monsanto)がある。これらのポリマーの水中での溶解が酸溶液をもたらし、これらは、免疫原性、免疫学的又はワクチン組成物自体が中に組み込まれることになるアジュバント溶液を与えるために、好ましくは生理的pHに中和されることになる。 Further examples of adjuvants are compounds selected from polymers of acrylic acid or methacrylic acid and copolymers of maleic anhydride and alkenyl derivatives. Advantageous adjuvant compounds are polymers of acrylic acid or methacrylic acid, especially crosslinked with polyalkenyl esters of sugars or polyalcohols. These compounds are known by the term carbomer (Phameuropa Vol. 8, No. 2, June 1996). Those skilled in the art are polyhydroxyls having at least 3, preferably 8 or less hydroxyl groups, in which the hydrogen atoms of at least 3 hydroxyl groups are replaced by unsaturated aliphatic groups having at least 2 carbon atoms. You can also refer to US Pat. No. 2,909,462, which describes the acrylic polymer crosslinked with the chemical compound. Preferred unsaturated aliphatic groups are those containing 2-4 carbon atoms, such as vinyl, allyl and other ethylenically unsaturated groups. Unsaturated groups may themselves contain other substituents, such as methyl. Products sold under the name Carbopol (BF Goodrich, Ohio, USA) are particularly suitable. They are crosslinked with allyl sucrose or allyl pentaerythritol. Among them, carbobers 974P, 934P and 971P can be mentioned. The use of carbo-mer 971P is most preferred. Among the copolymers of maleic anhydride and alkenyl derivatives is the copolymer EMA (Monsanto), which is a copolymer of maleic anhydride and ethylene. Dissolution of these polymers in water results in acid solutions, which are preferably at physiological pH to provide an adjuvant solution in which the immunogenic, immunological or vaccine composition itself will be incorporated. It will be neutralized.
さらなる適切なアジュバントとしては、限定するものではないが、数ある中で、RIBIアジュバント系(Ribi Inc.)、ブロックコポリマー(CytRx, Atlanta GA)、SAF-M (Chiron, Emeryville CA)、モノホスホリルリピドA、アブリジン(Avridine)リピド-アミンアジュバント、大腸菌からの熱不安定性エンテロトキシン(組換え体その他)、コレラ毒素、IMS 1314又はムラミルジペプチド、又は天然起源若しくは組換え体サイトカイン若しくはその類似体又は内因性サイトカイン放出の刺激物質が挙げられる。
アジュバントは、1用量当たり約100μg〜約10mgの量、好ましくは1用量当たり約100μg〜約10mgの量、さらに好ましくは1用量当たり約500μg〜約5mgの量、さらに好ましくは1用量当たり約750μg〜約2.5mgの量、最も好ましくは1用量当たり約1mgの量で添加できると推測される。或いは、アジュバントは、最終製品の体積で約0.01〜50%の濃度、好ましくは約2%〜30%の濃度、さらに好ましくは約5%〜25%の濃度、さらに好ましくは約7%〜22%の濃度、最も好ましくは10%〜20%の濃度であってよい。
Further suitable adjuvants include, but are not limited to, RIBI adjuvants (Ribi Inc.), block copolymers (CytRx, Atlanta GA), SAF-M (Chiron, Emeryville CA), monophosphoryl lipids. A, Abrididine lipid-amine adjuvant, heat-labile enterotoxins from E. coli (recombinants and others), cholera toxins, IMS 1314 or muramyl dipeptide, or naturally occurring or recombinant cytokines or their analogs or endogenous Examples include cytokine release stimulants.
The adjuvant is in an amount of about 100 μg to about 10 mg per dose, preferably an amount of about 100 μg to about 10 mg per dose, more preferably an amount of about 500 μg to about 5 mg per dose, still more preferably an amount of about 750 μg to about 750 μg per dose. It is estimated that it can be added in an amount of about 2.5 mg, most preferably in an amount of about 1 mg per dose. Alternatively, the adjuvant may be at a concentration of about 0.01-50%, preferably about 2% -30%, more preferably about 5% -25%, even more preferably about 7% -22% by volume of the final product. Concentration, most preferably 10% to 20%.
本発明の一態様では、前記獣医学的に許容される担体は、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、サポニン、油中水型エマルション、水中油型エマルション、水中油中水型エマルション、アクリル酸又はメタクリル酸のポリマー、無水マレイン酸とアルケニル誘導体のコポリマー、RIBIアジュバント系、ブロックコポリマー、SAF-M、モノホスホリルリピドA、アブリジンリピド-アミン、大腸菌からの熱不安定性エンテロトキシン(組換え体その他)、コレラ毒素、IMS 1314又はムラミルジペプチド、及びその組み合わせから成る群より選択されるアジュバントである。
本発明の一態様では、前記獣医学的に許容される担体は水中油中水型エマルション又はカルボマーである。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が1回投与される。
さらに、本発明の免疫原性組成物の1用量は、このような単一用量の該免疫原性組成物の投与後に効果的であることが分かった。
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、単一用量投与用に処方される。
好ましくは、単一用量は、約0.1ml〜2.5ml、さらに好ましくは約0.2ml〜2.0ml、さらに好ましくは約0.2ml〜1.75ml、さらに好ましくは約0.2ml〜1.5ml、さらに好ましくは約0.4ml〜1.25ml、さらに好ましくは約0.4ml〜1.0mlの総体積を有し、単一の0.5ml用量又は1.0ml用量が最も好ましい。単一用量が0.5ml、1ml、1.5ml又は2mlの総体積を有するのが最も好ましい。
In one aspect of the invention, the veterinarily acceptable carrier is aluminum hydroxide, aluminum phosphate, saponin, water-in-oil emulsion, oil-in-water emulsion, water-in-oil emulsion, acrylic acid or methacryl. Acid polymers, copolymers of maleic anhydride and alkenyl derivatives, RIBI adjuvants, block copolymers, SAF-M, monophosphoryl lipid A, abridine lipid-amine, heat-labile enterotoxins from Escherichia coli (recombinants and others), cholera toxins, An adjuvant selected from the group consisting of IMS 1314 or muramildipeptide, and combinations thereof.
In one aspect of the invention, the veterinarily acceptable carrier is a water-in-oil emulsion or carbomer.
In one aspect of the invention, the immunogenic composition is administered once.
Furthermore, one dose of the immunogenic composition of the present invention has been found to be effective after administration of such a single dose of the immunogenic composition.
In one aspect of the invention, the immunogenic composition is formulated for single dose administration.
Preferably, the single dose is about 0.1 ml to 2.5 ml, more preferably about 0.2 ml to 2.0 ml, still more preferably about 0.2 ml to 1.75 ml, still more preferably about 0.2 ml to 1.5 ml, even more preferably about 0.4. It has a total volume of ml to 1.25 ml, more preferably about 0.4 ml to 1.0 ml, with a single 0.5 ml or 1.0 ml dose being most preferred. Most preferably the single dose has a total volume of 0.5 ml, 1 ml, 1.5 ml or 2 ml.
しかしながら、免疫原性組成物は、2以上の用量で投与することができ、第2(ブースター)用量の投与前に第1用量が投与される。好ましくは、第2用量は、第1用量の少なくとも15日後に投与される。さらに好ましくは、第2用量は、第1用量の15〜40日後に投与される。さらに好ましくは、第2用量は、第1用量の少なくとも17日後に投与される。さらに好ましくは、第2用量は、第1用量の17〜30日後に投与される。さらに好ましくは、第2用量は、第1用量の少なくとも19日後に投与される。さらに好ましくは、第2用量は、第1用量の19〜25日後に投与される。最も好ましくは第2用量は、第1用量の少なくとも21日後に投与される。2回投与レジメンの好ましい態様では、免疫原性組成物の第1及び第2の両用量が同一量で投与される。好ましくは、各用量は、上記好ましい量であり、第1及び第2用量について1mlの用量が最も好ましい。第1及び第2用量レジメンに加えて、代替実施形態は、さらなる次の用量を含む。例えば、これらの態様では第3、第4、又は第5用量を投与できることになる。好ましくは、次の第3、第4、及び第5用量レジメンは、上記第1及び第2用量間のタイミングと一致する用量間の時間枠で第1用量と同量で投与される。
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、2用量で投与される。
However, the immunogenic composition can be administered in two or more doses, with the first dose being administered prior to the administration of the second (booster) dose. Preferably, the second dose is administered at least 15 days after the first dose. More preferably, the second dose is administered 15-40 days after the first dose. More preferably, the second dose is administered at least 17 days after the first dose. More preferably, the second dose is administered 17-30 days after the first dose. More preferably, the second dose is administered at least 19 days after the first dose. More preferably, the second dose is administered 19-25 days after the first dose. Most preferably, the second dose is administered at least 21 days after the first dose. In a preferred embodiment of the double dose regimen, both the first and second doses of the immunogenic composition are administered in equal amounts. Preferably, each dose is the preferred amount described above, with a dose of 1 ml being most preferred for the first and second doses. In addition to the first and second dose regimens, alternative embodiments include additional doses of: For example, in these embodiments, a third, fourth, or fifth dose can be administered. Preferably, the following third, fourth, and fifth dose regimens are administered in the same dose as the first dose in a time frame between doses that coincides with the timing between the first and second doses.
In one aspect of the invention, the immunogenic composition is administered in two doses.
免疫原性組成物は、好ましくは、局所又は全身投与される。通常用いられる適切な投与経路は、経口又は非経口投与、例えば鼻腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、並びに吸入である。しかしながら、化合物の作用の性質及び機序に応じて、他の経路によって疫原性組成物を投与してもよい。しかしながら、飲料水によるか又は経口水薬(drench)によってのように免疫原性組成物を鼻腔内又は経口投与するのが最も好ましい。
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、筋肉内、皮下、鼻腔内又は経口投与される。
本発明の一態様では、死滅ローソニア・イントラセルラリスは筋肉内又は皮下投与される。
本発明の一態様では、改変生ローソニア・イントラセルラリスは、経口又は鼻腔内投与される。
本発明の一態様では、免疫原性組成物はワクチンである。
The immunogenic composition is preferably administered topically or systemically. Suitable routes of administration commonly used are oral or parenteral administration, such as intranasal, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, and inhalation. However, depending on the nature and mechanism of action of the compound, the epidemic composition may be administered by other routes. However, it is most preferred to administer the immunogenic composition intranasally or orally, either by drinking water or by oral drench.
In one aspect of the invention, the immunogenic composition is administered intramuscularly, subcutaneously, intranasally or orally.
In one aspect of the invention, the dead Lawsonia intracellularis is administered intramuscularly or subcutaneously.
In one aspect of the invention, the modified raw Lawsonia intracellularis is administered orally or intranasally.
In one aspect of the invention, the immunogenic composition is a vaccine.
図面の簡単な説明
下記図面は、本明細書の一部を形成し、かつ本発明の特定態様をさらに実証するために含められる。本明細書に記載の具体的実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面の1つ以上を参照することによって本発明をより良く理解することができる。
Brief Description of Drawings The following drawings are included to form part of this specification and to further demonstrate particular aspects of the invention. The invention can be better understood by reference to one or more of these drawings in combination with the detailed description of the specific embodiments described herein.
詳細な説明
本発明は、下記実施形態を提供する。
1. 動物内のスカトール及び／又はインドールの濃度又は量の低減方法であって、ローソニア・イントラセルラリス抗原を含む有効量の免疫原性組成物を前記動物に投与することを含む方法。
2. ローソニア・イントラセルラリス抗原を含む免疫原性組成物であって、有効量の前記免疫原性組成物を動物に投与することを含む、前記動物内のスカトール及び／又はインドールの濃度又は量の低減方法で使用するための免疫原性組成物。
3. 動物内の豚肉臭の防止方法であって、ローソニア・イントラセルラリス抗原を含む有効量の免疫原性組成物を前記動物に投与することを含む方法。
4. ローソニア・イントラセルラリス抗原を含む免疫原性組成物であって、有効量の前記免疫原性組成物を動物に投与することを含む、前記動物内の豚肉臭の防止方法で使用するための免疫原性組成物。
5. ローソニア・イントラセルラリス抗原が、死滅ローソニア・イントラセルラリス又は改変生ローソニア・イントラセルラリスである、条項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
6. 死滅ローソニア・イントラセルラリスが死滅全細胞ローソニア・イントラセルラリスである、条項5に記載の方法。
7. 免疫原性組成物が、1用量当たり106〜1010個の細胞の死滅ローソニア・イントラセルラリス又は1用量当たり100〜800μgの量の死滅ローソニア・イントラセルラリスを含む、条項6に記載の方法。
8. 改変生ローソニア・イントラセルラリスが無毒性分離菌であるか又はローソニア・イントラセルラリスが弱毒化されている、条項5に記載の方法。
9. 無毒性分離菌がPTA-4926又はATCC 55783である、条項8に記載の方法。
Detailed Description The present invention provides the following embodiments.
1. A method for reducing the concentration or amount of skatole and / or indole in an animal, which comprises administering to the animal an effective amount of an immunogenic composition containing a Lawsonia intracellularis antigen.
2. Concentration or amount of skatole and / or indole in the animal, comprising administering to the animal an effective amount of the immunogenic composition which is an immunogenic composition containing a Lawsonia intracellularis antigen. An immunogenic composition for use in a reduction method.
3. A method for preventing pork odor in an animal, which comprises administering to the animal an effective amount of an immunogenic composition containing a Lawsonia intracellularis antigen.
4. To be used in the method for preventing pork odor in an animal, which is an immunogenic composition containing a Lawsonia intracellularis antigen, which comprises administering an effective amount of the immunogenic composition to an animal. Immunogenic composition.
5. The method according to any one of Articles 1-4, wherein the Lawsonia intracellularis antigen is a dead Lawsonia intracellularis or a modified raw Lawsonia intracellularis.
6. The method described in Clause 5, where the dead Lawsonia intracellularis is a dead whole-cell Lawsonia intracellularis.
7. The immunogenic composition comprises an amount of dead L. intracellularis per dose 10 6 to 10 10 cells of killed Lawsonia intracellularis or per dose 100～800Myug, according to clause 6 the method of.
8. The method described in Clause 5, wherein the modified raw Lawsonia intracellularis is a NOAEL or the Lawsonia Intracellularis is attenuated.
9. The method described in Clause 8, where the NOAEL isolate is PTA-4926 or ATCC 55783.
10. 免疫原性組成物が、1用量当たり約3.0〜約9.0TCID50の改変生ローソニア・イントラセルラリスを含む、条項8又は9に記載の方法。
11. 免疫原性組成物が、1用量当たり約4.0〜約7.0TCID50の改変生ローソニア・イントラセルラリスを含む、条項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
12. 動物がブタである、条項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
13. 動物又はブタが雄性又は雌性である、条項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
14. 動物又はブタが雄性である、条項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
15. 雄性動物又はブタが去勢されているか又は去勢されていない、条項14に記載の方法。
16. 動物が腸管感染を有する、条項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
17. 動物が腸内病原体に感染している、条項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
18. 動物がローソニア・イントラセルラリスに感染しているか又はローソニア・イントラセルラリス及びブラキスピラ・ヒオディセンテリアに感染している、条項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
10. The method according to Clause 8 or 9, wherein the immunogenic composition comprises a modified raw Lawsonia intracellularis of about 3.0 to about 9.0 TCID50 per dose.
11. The method according to any one of Clauses 8-10, wherein the immunogenic composition comprises a modified raw Lawsonia intracellularis of about 4.0 to about 7.0 TCID50 per dose.
12. The method described in any one of Clauses 1-11, wherein the animal is a pig.
13. The method according to any one of Clauses 1-12, wherein the animal or pig is male or female.
14. The method described in any one of Clauses 1-13, wherein the animal or pig is male.
15. The method described in Clause 14, in which the male animal or pig is castrated or not castrated.
16. The method of any one of Clauses 1-15, wherein the animal has an intestinal infection.
17. The method of any one of Clauses 1-16, wherein the animal is infected with an intestinal pathogen.
18. The method according to any one of Clauses 1-17, wherein the animal is infected with Lawsonia Intracellularis or Lawsonia Intracellularis and Brachyspira hyodicenteria.
19. スカトールが3-メチルインドールである、条項1若しくは2又は5〜18のいずれか1項に記載の方法。
20. スカトール及び／又はインドールの濃度が、腸、脂肪、筋肉、食肉又は肝組織内で低減する、条項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
21. スカトール及び／又はインドールの濃度が、脂肪、筋肉又は食肉内で低減する、条項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
22. 方法が、豚肉臭又は成熟雄臭を低減する、条項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
23. 方法が、ローソニア・イントラセルラリス感染症の臨床徴候を低減する、条項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
24. スカトール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している非ワクチン接種コントロール群の動物に比べて脂肪組織内で少なくとも50%低減する、条項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
25. スカトール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.2μg/g未満まで低減する、条項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
26. スカトール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.15μg/g未満まで低減する、条項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
27. スカトール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.1μg/g未満まで低減する、条項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
28. スカトール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で感覚閾値未満に低減する、条項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
19. The method according to any one of Clauses 1 or 2 or 5-18, wherein the skatole is 3-methylindole.
20. The method of any one of clauses 1-19, wherein the concentration of skatole and / or indole is reduced in the intestine, fat, muscle, meat or liver tissue.
21. The method of any one of clauses 1-20, wherein the concentration of skatole and / or indole is reduced in fat, muscle or meat.
22. The method according to any one of Articles 1-21, wherein the method reduces pork odor or mature boar taint.
23. The method described in any one of Clauses 1-22, wherein the method reduces the clinical signs of Lawsonia intracellularis infection.
24. The method according to any one of clauses 1-23, wherein the skatole concentration is reduced by at least 50% in adipose tissue compared to animals in the non-vaccinated control group infected with Lawsonia intracellularis.
25. The method according to any one of Clauses 1 to 24, wherein the skatole concentration is reduced to less than 0.2 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with Lawsonia intracellularis.
26. The method according to any one of Clauses 1 to 24, wherein the skatole concentration is reduced to less than 0.15 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with Lawsonia intracellularis.
27. The method according to any one of Clauses 1 to 24, wherein the skatole concentration is reduced to less than 0.1 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with Lawsonia intracellularis.
28. The method according to any one of clauses 1-27, wherein the skatole concentration is reduced below the sensory threshold in the adipose tissue of an animal infected with Lawsonia intracellularis.
29. インドール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している非ワクチン接種コントロール群の動物に比べて脂肪組織内で少なくとも50%低減する、条項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
30. インドール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.3μg/g未満まで低減する、条項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
31. インドール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.15μg/g未満まで低減する、条項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
32. インドール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で0.05μg/g未満まで低減する、条項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
33. インドール濃度が、ローソニア・イントラセルラリスに感染している動物の脂肪組織内で感覚閾値未満に低減する、条項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
34. 免疫原性組成物が、3週齢から動物に投与される、条項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
35. 免疫原性組成物が、10日齢から動物に投与される、条項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
36. 免疫原性組成物が、1日齢以降から動物に投与される、条項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
29. The method according to any one of Clauses 1-28, wherein the indole concentration is reduced by at least 50% in the adipose tissue compared to animals in the non-vaccinated control group infected with Lawsonia intracellularis.
30. The method according to any one of clauses 1-29, wherein the indole concentration is reduced to less than 0.3 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with Lawsonia intracellularis.
31. The method according to any one of clauses 1-29, wherein the indole concentration is reduced to less than 0.15 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with Lawsonia intracellularis.
32. The method according to any one of clauses 1-29, wherein the indole concentration is reduced to less than 0.05 μg / g in the adipose tissue of an animal infected with Lawsonia intracellularis.
33. The method according to any one of clauses 1-32, wherein the indole concentration is reduced below the sensory threshold in the adipose tissue of an animal infected with Lawsonia intracellularis.
34. The method of any one of clauses 1-33, wherein the immunogenic composition is administered to an animal from 3 weeks of age.
35. The method of any one of clauses 1-34, wherein the immunogenic composition is administered to the animal from 10 days of age.
36. The method of any one of clauses 1-35, wherein the immunogenic composition is administered to the animal from 1 day of age onwards.
37. 免疫原性組成物が、獣医学的に許容される担体をさらに含む、条項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
38. 前記獣医学的に許容される担体が、溶媒、分散媒、被覆剤、安定剤、希釈剤、保存剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、吸着遅延剤、アジュバント、免疫刺激剤、及びその組み合わせから成る群より選択される条項37に記載の方法。
39. 獣医学的に許容される担体がアジュバント又は生理的緩衝液である、条項37又は38に記載の方法。
40. 前記獣医学的に許容される担体が、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、サポニン、油中水型エマルション、水中油型エマルション、水中油中水型エマルション、アクリル酸又はメタクリル酸のポリマー、無水マレイン酸とアルケニル誘導体のコポリマー、RIBIアジュバント系、ブロックコポリマー、SAF-M、モノホスホリルリピドA、アブリジンリピド-アミン、大腸菌からの熱不安定性エンテロトキシン(組換え体その他)、コレラ毒素、IMS 1314、ムラミルジペプチド、及びその組み合わせから成る群より選択されるアジュバントである、条項37〜39のいずれか1項に記載の方法。
41. 前記獣医学的に許容される担体が水中油中水型エマルション又はカルボマーである、条項37〜40のいずれか1項に記載の方法。
37. The method of any one of clauses 1-36, wherein the immunogenic composition further comprises a veterinary acceptable carrier.
38. The veterinary acceptable carriers are solvents, dispersion media, dressings, stabilizers, diluents, preservatives, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents, adsorption retarders, adjuvants, immunostimulants. , And the method of clause 37 selected from the group consisting of combinations thereof.
39. The method of clause 37 or 38, wherein the veterinary acceptable carrier is an adjuvant or physiological buffer.
40. The veterinarily acceptable carriers are aluminum hydroxide, aluminum phosphate, saponin, water-in-oil emulsion, oil-in-water emulsion, water-in-oil emulsion, acrylic acid or methacrylic acid polymer, anhydrous. Copolymers of maleic acid and alkenyl derivatives, RIBI adjuvants, block copolymers, SAF-M, monophosphoryl lipid A, abridine lipid-amine, heat-labile enterotoxins from Escherichia coli (recombinants and others), cholera toxins, IMS 1314, muramil The method according to any one of Articles 37 to 39, which is an adjuvant selected from the group consisting of dipeptides and combinations thereof.
41. The method of any one of Articles 37-40, wherein the veterinarily acceptable carrier is a water-in-oil emulsion or carbomer.
42. 免疫原性組成物が1回投与される、条項1〜41のいずれか1項に記載の方法。
43. 免疫原性組成物が2用量で投与される、条項1〜41のいずれか1項に記載の方法。
44. 免疫原性組成物が、筋肉内、皮下、鼻腔内又は経口投与される、条項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
45. 死滅ローソニア・イントラセルラリスが筋肉内又は皮下投与される、条項1〜7及び12〜44のいずれか1項に記載の方法。
46. 改変生ローソニア・イントラセルラリスが経口又は鼻腔内投与される、条項1〜5及び8〜44のいずれか1項に記載の方法。
47. 免疫原性組成物がワクチンである、条項1〜46のいずれか1項に記載の方法。
42. The method of any one of clauses 1-41 wherein the immunogenic composition is administered once.
43. The method of any one of clauses 1-41 wherein the immunogenic composition is administered in two doses.
44. The method of any one of clauses 1-43, wherein the immunogenic composition is administered intramuscularly, subcutaneously, intranasally or orally.
45. The method of any one of Clauses 1-7 and 12-44, wherein the dead Lawsonia intracellularis is administered intramuscularly or subcutaneously.
46. The method of any one of Clauses 1-5 and 8-44, wherein the modified raw Lawsonia intracellularis is administered orally or intranasally.
47. The method according to any one of clauses 1-46, wherein the immunogenic composition is a vaccine.
実施例
下記実施例は、単に本発明を説明する意図である。下記実施例は、決して特許請求の範囲を制限すべきでない。
500頭の雌ブタの繁殖肥育一貫経営(farrow-to-finish)農場の後期肥育者(fattener)に黒色タール様下痢及び突然死が観察され、ローソニア・イントラセルラリス感染に起因する疾患を意味した。剖検においては偽膜で覆われた回腸粘膜のホース様肥厚が見られ、臨床診断を確証した(データ示さず)。さらに、ブラキスピラ・ヒオディセンテリアによる感染が診断された(データ示さず)。さらに、Li(ローソニア・イントラセルラリス)抗体について血清サンプルを試験し(bioScreen Ileitis antibody-ELISA)、120日齢でセロコンバージョンを確認した(データ示さず)。同時期に、豚肉販売先は、彼らの顧客が豚肉臭の苦情を提示していることを報告した。この豚肉は、PHE問題を有するバッチからのものだった。このバッチの7頭の屠殺体サンプルを背脂肪内のスカトール及びインドールの濃度決定のためNH Foods Ltd. R&D Centerに提出した。スカトール濃度は0.04〜0.53μg/g(平均0.22μg/g)であり、3サンプル(42%)は0.2μg/gの感覚閾値を超えた(図1参照)。インドール濃度は、0.3μg/gの感覚閾値未満であり、0.03〜0.15μg/gの範囲だった(平均0.09μg/g)(図1参照)。
Examples The following examples are merely intended to illustrate the invention. The following examples should never limit the scope of claims.
Black tar-like diarrhea and sudden death were observed in farrow-to-finish farm fatteners of 500 sows, indicating a disease caused by Lawsonia intracellularis infection. .. At necropsy, hose-like thickening of the ileal mucosa covered with pseudomembrane was observed, confirming the clinical diagnosis (data not shown). In addition, infection with Brachyspira hyodicenteria was diagnosed (data not shown). In addition, serum samples were tested for Li (lawsonia intracellularis) antibody (bioScreen Ileitis antibody-ELISA) and seroconversion was confirmed at 120 days of age (data not shown). At the same time, pork vendors reported that their customers were complaining about pork odors. This pork was from a batch with PHE problems. Seven sacrificial samples of this batch were submitted to the NH Foods Ltd. R & D Center for concentration determination of skatole and indole in backfat. Skatole concentrations ranged from 0.04 to 0.53 μg / g (mean 0.22 μg / g), with 3 samples (42%) exceeding the sensory threshold of 0.2 μg / g (see Figure 1). Indole concentrations were below the sensory threshold of 0.3 μg / g and ranged from 0.03 to 0.15 μg / g (mean 0.09 μg / g) (see Figure 1).
経口弱毒生ローソニア・イントラセルラリスワクチン(Enterisol(登録商標)Ileitis, Boehringer Ingelheim)によるワクチン接種を製造業者の説明書に従って40日齢で行なった。ワクチン接種実施5カ月後にワクチン接種ブタを市販するときには、6サンプルを用いて背脂肪のスカトール及びインドールの濃度を測定し、Li抗体試験を再び行なって、Liが農場にまだ存在することを確証した(データ示さず)。スカトール及びインドールの平均濃度は、それぞれ0.07μg/g及び0.02μg/gであり、ワクチン接種前に比べて68%及び78%低減した。感覚閾値を超えるサンプルはなかった(図1参照)。
腸内のトリプトファンの微生物分解の副産物であるスカトールは悪臭を有する。脂肪内に蓄積された非分解スカトールは増加した。しかしながら、Li感染に対するワクチン接種は、臨床徴候のみならず豚肉臭をも改善した。我々は、ローソニア・イントラセルラリスによる感染が異常発酵増加又は腸内吸収増加をもたらす可能性があり、これが腸内でのスカトール産生増加を引き起こしたと仮定する。
Vaccination with a live oral attenuated Lawsonia intracellularis vaccine (Enterisol® Ileitis, Boehringer Ingelheim) was performed at 40 days of age according to the manufacturer's instructions. When vaccinated pigs were marketed 5 months after vaccination, 6 samples were used to measure backfat skatole and indole concentrations and the Li antibody test was performed again to confirm that Li was still present on the farm. (No data shown). The average concentrations of skatole and indole were 0.07 μg / g and 0.02 μg / g, respectively, 68% and 78% lower than before vaccination. No sample exceeded the sensory threshold (see Figure 1).
Skatole, a by-product of the microbial degradation of tryptophan in the intestine, has a foul odor. Non-degraded skatole accumulated in fat increased. However, vaccination against Li infection improved not only clinical signs but also pork odor. We hypothesize that infection with porcine intracellularis can lead to increased abnormal fermentation or increased intestinal absorption, which causes increased intestinal skatole production.
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