JP2021515548A - 新規アデノ随伴ウイルス(aav)ベクター、低減されたカプシド脱アミド化を有するaavベクター、およびその使用 - Google Patents
新規アデノ随伴ウイルス(aav)ベクター、低減されたカプシド脱アミド化を有するaavベクター、およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所により授与されたP01HL059407の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
2019年2月27日に作成され、本出願と共にEFS−Webを介して電子的に提出された、「18−8592PCT_Sequence_Listing_ST25」という名称の配列表の出願されたテキストの内容が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ther Methods.2017;28(5):255−267)、他のAAV血清型は、カプシドのグリコシル化についてまだ評価されていない。
る亜集団を含み、任意で他の脱アミド化アミノ酸を含む亜集団をさらに含み、脱アミド化が、アミノ酸変化をもたらす、AAVカプシドと、(b)AAVカプシド中のベクターゲノムであって、ベクターゲノムが、AAV逆方向末端反復配列を含む核酸分子、および宿主細胞中で産物の発現を指示する配列と作動可能に連結される産物をコードする非AAV核酸配列を含む、ベクターゲノムと、を含む、組成物が提供される。
ター」という句と互換的に使用され得る。rAAVは、任意の機能的AAV rep遺伝子または機能的AAVキャップ遺伝子を欠き、子孫を生成することができないため、「複製欠陥ウイルス」または「ウイルスベクター」である。特定の実施形態では、唯一のAAV配列は、AAV逆方向末端反復配列(ITR)であり、ITR間に位置する遺伝子および調節配列がAAVカプシド内にパッケージされることを可能にするために、典型的にはベクターゲノムの5’および3’最末端に位置する。
%の脱アミド化、少なくとも60%の脱アミド化、少なくとも65%の脱アミド化、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または最大約100%の脱アミド化を指す(例えば、配列番号2のアミノ酸57での少なくとも80%のアスパラギンは、総vp1タンパク質に基づいて脱アミド化され得、総vp1、vp2、およびvp3タンパク質に基づいて脱アミド化され得る)。かかる割合は、2Dゲル、質量分析技術、または他の好適な技術を使用して決定され得る。
わちα−グルタミン酸、γ−グルタミン酸(Glu)、またはα−およびγ−グルタミン酸のブレンドに脱アミド化され得、共通のグルタリミド中間体を介して相互変換され得る。α−およびγ−グルタミン酸の任意の好適な比率が存在し得る。例えば、特定の実施形態では、比率は、10:1〜1:10のα対γ、約50:50のα:γ、もしくは約1:3のα:γ、または別の選択された比率であり得る。
する信頼レベル0.8を使用して検索を行う。好適なプロテアーゼの例としては、例えば、トリプシンまたはキモトリプシンが含まれ得る。脱アミド化は、無傷分子の質量+0.984 Da(−OHおよび−NH2基の質量差)を付加するので、脱アミド化ペプチドの質量分析的同定は比較的簡単である。特定のペプチドの脱アミド化の割合は、脱アミド化ペプチドの質量面積を、脱アミド化および天然ペプチドの面積の合計で割ることによって決定される。考えられる脱アミド化部位の数を考慮すると、異なる部位で脱アミド化されている等張種は、単一のピークで共移行し得る。したがって、複数の潜在的脱アミド部位を有するペプチドに由来する断片イオンを使用して、複数の脱アミド部位を特定または区別することができる。これらの事例では、観察された同位体パターン内の相対強度を使用して、異なる脱アミド化ペプチド異性体の相対的存在量を特異的に決定することができる。この方法は、すべての異性体種についての断片化効率が同じであり、脱アミド化部位において独立していることを想定する。これらの例示的な方法のいくつかの変形が使用され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、好適な質量分析器は、例えば、Waters XevoもしくはAgilent 6530などの四重極飛行時間型質量分析計(QTOF)、またはOrbitrap FusionまたはOrbitrap Velos(Thermo Fisher)などのオービトラップ装置を含み得る。好適な液体クロマトグラフィーシステムとしては、例えば、WatersまたはAgilentシステム(1100または1200シリーズ)からのAcquity UPLCシステムが含まれる。好適なデータ分析ソフトウェアとしては、例えば、MassLynx(Waters)、PinpointおよびPepfinder(Thermo Fischer Scientific)、Mascot(Matrix Science)、Peaks DB(Bioinformatics Solutions)が含まれる。さらに他の技法は、例えば、2017年6月16日にオンラインで公開されたX.Jin
et al,Hu Gene Therapy Methods,Vol.28,No.5,pp.255−267に記載され得る。
AVカプシドは、2つの異なるNG対に変異を含む。特定の実施形態では、変異AAVカプシドは、変異を含む2つの異なるNG対であり、AAVカプシド中の構造的に別個の位置に位置する。特定の実施形態では、変異は、VP1固有領域にはない。特定の実施形態では、変異の1つは、VP1固有領域にある。任意で、変異AAVカプシドは、NG対中に修飾を含まないが、NG対の外側に位置する1つ以上のアスパラギンまたはグルタミン中の脱アミド化を最小化または排除するための変異を含む。
生物学的操作を使用して行うことができる。1つのアプローチでは、各80〜90ヌクレオチドの長さ、かつ所望の配列の長さにまたがる一連の相補的オリゴヌクレオチド対は、標準的な方法によって合成される。これらのオリゴヌクレオチド対は、アニールすると、凝集末端を含む80〜90塩基対の二本鎖断片を形成するように合成され、例えば、対中の各オリゴヌクレオチドは、対中の他のオリゴヌクレオチドと相補的である領域を超えて3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の塩基を伸長するように合成される。オリゴヌクレオチドの各対の一本鎖末端は、オリゴヌクレオチドの別の対の一本鎖末端とアニールするように設計される。オリゴヌクレオチド対をアニールさせ、次いで、これらの二本鎖断片のおよそ5〜6個を、凝集性一本鎖末端を介して一緒にアニールさせ、次いで、それらを一緒にライゲーションし、標準的な細菌クローニングベクター、例えば、Invitrogen Corporation,Carlsbad,Califから入手可能なTOPO(登録商標)ベクターにクローニングする。次いで、構築物を標準的な方法で配列決定する。一緒にライゲーションされた80〜90塩基対断片の5〜6個の断片、すなわち、約500塩基対の断片からなるこれらの構築物のいくつかを調製し、所望の配列全体が一連のプラスミド構築物で表されるようにする。次いで、これらのプラスミドの挿入物を適切な制限酵素で切断し、一緒にライゲーションして、最終構築物を形成する。次いで、最終構築物を標準的な細菌クローニングベクターにクローニングし、配列決定する。追加の方法は、当業者にはすぐに明らかであろう。さらに、遺伝子合成は、商業的に容易に利用可能である。
されるvp2タンパク質、配列番号2の少なくとも約アミノ酸204〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるAAVrh79 vp3タンパク質、配列番号1の少なくともヌクレオチド610〜2214を含む配列から産生されるvp3タンパク質、もしくは配列番号2の少なくとも約アミノ酸204〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号1の少なくともヌクレオチド610〜2214と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp3タンパク質。
04〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるAAV8.AR2.08 vp3タンパク質、配列番号17の少なくともヌクレオチド610〜2214を含む配列から産生されるvp3タンパク質、もしくは配列番号18の少なくとも約アミノ酸204〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号17の少なくともヌクレオチド610〜2214と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp3タンパク質を含む、AAV8.AR2.08カプシドタンパク質を含む。
は、本明細書で特定される脱アミド化または他の修飾を低減させるために改変されている。かかる核酸配列は、変異rAAV8.2.08の産生において使用することができる。
特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号9の約nt577〜約nt2178の核酸配列、または配列番号9のnt577〜nt2178と少なくとも70%〜99%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%同一の配列を有し、配列番号10のvp3カプシドタンパク質(約aa193〜726)をコードする。
上述のように、新規AAV配列およびタンパク質は、rAAVの産生に有用であり、アンチセンス送達ベクター、遺伝子治療ベクター、またはワクチンベクターであり得る組換えAAVベクターにも有用である。加えて、本明細書に記載の操作されたAAVカプシドは、標的細胞および組織へのいくつかの好適な核酸分子の送達のためのrAAVベクターを操作するために使用され得る。
に連結される」配列は、目的の遺伝子と隣接する発現制御配列、および目的の遺伝子を制御するためにトランスでまたは離れて作用する発現制御配列の両方が含まれる。
導入遺伝子によってコードされる有用な産物としては、欠損または欠損遺伝子を置き換
え、不活性化または「ノックアウト」、または「ノックダウン」または望ましくない高レベルで発現している遺伝子の発現を低下させる、または所望の治療効果を有する遺伝子産物を送達する様々な遺伝子産物が含まれる。ほとんどの実施形態では、治療は、「体細胞遺伝子治療」、すなわち、精子または卵子を産生しない体の細胞への遺伝子の導入である。特定の実施形態では、導入遺伝子発現タンパク質は、天然ヒト配列の配列を有する。しかしながら、他の実施形態では、合成タンパク質が発現される。かかるタンパク質は、ヒトの治療を企図するか、または他の実施形態では、イヌもしくはネコ集団などの同伴動物を含む動物の治療、またはヒト集団と接触する家畜もしくは他の動物の治療のために設計され得る。
IL−1、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−6、IL−8、IL−12、IL−11、IL−12、IL−13、IL−18、IL−31、IL−35)、単球走化性タンパク質、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Fasリガンド、腫瘍壊死因子αおよびβ、インターフェロンα、β、およびγ、幹細胞因子、flk−2/flt3リガンドなどのサイトカインならびにリンホカインを含むがこれらに限定されない免疫系を制御するタンパク質が含まれる。免疫系によって産生される遺伝子産物も本発明において有用である。これらには、免疫グロブリンIgG、
IgM、IgA、IgD、およびIgE、キメラ免疫グロブリン、ヒト化抗体、一本鎖抗体、T細胞受容体、キメラT細胞受容体、一本鎖T細胞受容体、クラスIおよびクラスII MHC分子、ならびに操作された免疫グロブリンおよびMHC分子が含まれるがこれらに限定されない。例えば、特定の実施形態では、rAAV抗体は、例えば、抗IgE、抗IL31、抗CD20、抗NGF、抗GnRHなどのイヌまたはネコ抗体を送達するように設計され得る。有用な遺伝子産物としては、補体調節タンパク質、膜補因子タンパク質(MCP)、崩壊促進因子(DAF)、CR1、CF2、CD59、およびC1エステラーゼ阻害剤(C1−INH)などの補体制御性タンパク質も含まれる。
軽鎖ならびに重鎖を含む;米国特許第6,200,560号および米国特許第6,221,349号)を含む血友病の治療に使用されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、ミニ遺伝子は、10個のアミノ酸シグナル配列をコードする第VII因子重鎖の最初の57塩基対、ならびにヒト成長ホルモン(hGH)ポリアデニル化配列を含む。代替的な実施形態では、ミニ遺伝子は、A1およびA2ドメイン、ならびにBドメインのN末端からの5個のアミノ酸、かつ/またはBドメインのC末端の85個のアミノ酸、ならびにA3、C1、およびC2ドメインをさらに含む。さらに他の実施形態では、第VIII因子重鎖および軽鎖をコードする核酸は、Bドメインの14個のアミノ酸をコードする42個の核酸によって分離される単一ミニ遺伝子内に提供される[米国特許第6,200,560号]。
チントランスカルバミラーゼ欠損症に関連するオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、シトルリン血症に関連するアルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)、レシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)欠乏症、アメチルマロン酸血症(MMA)、ニーマンピック病、C1型)、プロピオン酸血症(PA)、家族性高コレステロール血症(FH)に関連する低密度リポタンパク質受容体(LDLR)タンパク質、クリグラー・ナジャー病に関連するUDP−グルコウロシルトランスフェラーゼ、重症複合免疫不全症に関連するアデノシンデアミナーゼ、痛風およびレッシュニャン症候群に関連するヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ビオチミダーゼ欠乏症に関連するビオチミダーゼ、ファブリー病に関連するアルファ−ガラクトシダーゼA(a−Gal A))、ウィルソン病に関連するATP7B、ゴーシェ病2型および3型に関連するベータグルコセレブロシダーゼ、ゼルウィガー症候群に関連するペルオキシソーム膜タンパク質70kDa、異染性白質ジストロフィーに関連するアリールスルファターゼA(ARSA)、クラッベ病に関連するガラクトセレブロシダーゼ(GALC)酵素、ポンペ病に関連するアルファグルコシダーゼ(GAA)、ニーマンピック病A型に関連するスフィンゴミエリナーゼ(SMPD1)遺伝子、成人発症II型シトルリン血症(CTLN2)に関連するアルギニノスクシン酸シンターゼ、尿素サイクル障害に関連するカルバモイルリン酸シンターゼ1(CPS1)、脊髄性筋萎縮症に関連する生存運動ニューロン(SMN)タンパク質、ファーバー脂肪肉芽腫症に関連するセラミダーゼ、GM2ガングリオシドーシスおよびテイサックスおよびサンドホフ病に関連するb−ヘキソサミニダーゼ、アスパルチル−グルコサミニウリアに関連するアスパルチル−グルコサミニダーゼ、フコシドーシスに関連するa−フコシダーゼ、アルファ−マンノシドーシスに関連するα−マンノシダーゼ、急性間欠性ポルフィリン症(AIP)に関連するポルホビリノーゲンデアミナーゼ、アルファ−1アンチトリプシン欠乏症(肺気腫)の治療のためのアルファ−1アンチトリプシン、サラセミアまたは腎不全による貧血の治療のためのエリスロポエチン、虚血性疾患の治療のための血管内皮増殖因子、アンジオポエチン−1、および線維芽細胞増殖因子、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、または塞栓症に見られる閉塞した血管の治療のためのトロンボモジュリンおよび組織因子経路阻害剤、パーキンソン病の治療のための芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ(AADC)、およびチロシンヒドロキシラーゼ(TH)、うっ血性心不全の治療のためのベータアドレナリン受容体、ホスホランバンに対するアンチセンスまたはその変異体、筋(小胞体)アデノシントリホスファターゼ−2(SERCA2)、および心臓アデニル酸シクラーゼ、様々ながんの治療のためのp53などの腫瘍抑制遺伝子、炎症性および免疫障害およびがんの治療のための様々なインターロイキンのうちの1つのようなサイトカイン、筋ジストロフィーの治療のためのジストロフィンまたはミニジストロフィンおよびユートロフィンまたはミニトロフィン、ならびに糖尿病の治療のためのインスリンまたはGLP−1が含まれる。
(サンフィリッポ症候群)を治療するためのスルファミダーゼ(SGSH)をコードする核酸配列、MPS IV AおよびB(モルキオ症候群)を治療するためのN−アセチルガラクトサミン−6−硫酸スルファターゼ(GALNS)をコードする核酸配列、MPS
VI(マロトー・ラミー症候群)を治療するためのアリールスルファターゼB(ARSB)をコードする核酸配列、MPSI IX(ヒアルロニダーゼ欠損症)を治療するためのヒアルロニダーゼをコードする核酸配列、ならびにMPS VII(スライ症候群)を治療するためのベータグルクロニダーゼをコードする核酸配列を担持することを含み得る。
いくつかの実施形態では、がんに関連する遺伝子産物(例えば、腫瘍抑制因子)をコードする核酸を含むrAAVベクターは、がんを有する対象にrAAVベクターを収容するrAAVを投与することによって、がんを治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、がんに関連する遺伝子産物(例えば、がん遺伝子)の発現を阻害する低分子干渉核酸(例えば、shRNA、miRNA)をコードする核酸を含むrAAVベクターは、がんを有する対象にrAAVベクターを収容するrAAVを投与することによって、がんを治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、がんに関連する遺伝子産物(またはがんに関連する遺伝子の発現を阻害する機能性RNA)をコードする核酸を含むrAAVベクターは、研究目的、例えば、がんを研究するために、またはがんを治療する治療薬を特定するために使用され得る。以下は、がんの発症に関連することが知られている例示的な遺伝子(例えば、がん遺伝子および腫瘍抑制因子)の非限定的なリストである:AARS、ABCB1、ABCC4、ABI2、ABL1、ABL2、ACK1、ACP2、ACY1、ADSL、AK1、AKR1C2、AKT1、ALB、ANPEP、ANXA5、ANXA7、AP2M1、APC、ARHGAP5、ARHGEF5、ARID4A、ASNS、ATF4、ATM、ATP5B、ATP5O、AXL、BARD1、BAX、BCL2、BHLHB2、BLMH、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CANX、CAP1、CAPN1、CAPNS1、CAV1、CBFB、CBLB、CCL2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CCT5、CCYR61、CD24、CD44、CD59、CDC20、CDC25、CDC25A、CDC25B、CDC2L5、CDK10、CDK4、CDK5、CDK9、CDKL1、CDKN1A、CDKN1B、CDKN1C、CDKN2A、CDKN2B、CDKN2D、CEBPG、CENPC1、CGRRF1、CHAF1A、CIB1、CKMT1、CLK1、CLK2、CLK3、CLNS1A、CLTC、COL1A1、COL6A3、COX6C、COX7A2、CRAT、CRHR1、CSF1R、CSK、CSNK1G2、CTNNA1、CTNNB1、CTPS、CTSC、CTSD、CUL1、CYR61、DCC、DCN、DDX10、DEK、DHCR7、DHRS2、DHX8、DLG3、DVL1、DVL3、E2F1、E2F3、E2F5、EGFR、EGR1、EIF5、EPHA2、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC3、ETV1、ETV3、ETV6、F2R、FASTK、FBN1、FBN2、FES、FGFR1、FGR、FKBP8、FN1、FOS、FOSL1、FOSL2、FOXG1A、FOXO1A、FRAP1、FRZB、FTL、FZD2、FZD5、FZD9、G22P1、GAS6、GCN5L2、GDF15、GNA13、GNAS、GNB2、GNB2L1、GPR39、GRB2、GSK3A、GSPT1、GTF2I、HDAC1、HDGF、HMMR、HPRT1、HRB、HSPA4、HSPA5、HSPA8、HSPB1、HSPH1、HYAL1、HYOU1、ICAM1、ID1、ID2、IDUA、IER3、IFITM1、IGF1R、IGF2R、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IL1B、ILK、ING1、IRF3、ITGA3、ITGA6、ITGB4、JAK1、JARID1A、JUN、JUNB、JUND、K−ALPHA−1、KIT、KITLG、KLK10、KPNA2、KRAS2、KRT18、KRT2A、KRT9、LAMB1、LAMP2、LCK、LCN2、LEP、LITAF、LRPAP1、LTF、LYN
、LZTR1、MADH1、MAP2K2、MAP3K8、MAPK12、MAPK13、MAPKAPK3、MAPRE1、MARS、MAS1、MCC、MCM2、MCM4、MDM2、MDM4、MET、MGST1、MICB、MLLT3、MME、MMP1、MMP14、MMP17、MMP2、MNDA、MSH2、MSH6、MT3、MYB、MYBL1、MYBL2、MYC、MYCL1、MYCN、MYD88、MYL9、MYLK、NEO1、NF1、NF2、NFKB1、NFKB2、NFSF7、NID、NINE、NMBR、NME1、NME2、NME3、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH4、NPM1、NQO1、NR1D1、NR2F1、NR2F6、NRAS、NRG1、NSEP1、OSM、PA2G4、PABPC1、PCNA、PCTK1、PCTK2、PCTK3、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDPK1、PEA15、PFDN4、PFDN5、PGAM1、PHB、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIM1、PKM2、PKMYT1、PLK2、PPARD、PPARG、PPIH、PPP1CA、PPP2R5A、PRDX2、PRDX4、PRKAR1A、PRKCBP1、PRNP、PRSS15、PSMA1、PTCH、PTEN、PTGS1、PTMA、PTN、PTPRN、RAB5A、RAC1、RAD50、RAF1、RALBP1、RAP1A、RARA、RARB、RASGRF1、RB1、RBBP4、RBL2、REA、REL、RELA、RELB、RET、RFC2、RGS19、RHOA、RHOB、RHOC、RHOD、RIPK1、RPN2、RPS6 KB1、RRM1、SARS、SELENBP1、SEMA3C、SEMA4D、SEPP1、SERPINH1、SFN、SFPQ、SFRS7、SHB、SHH、SIAH2、SIVA、SIVA TP53、SKI、SKIL、SLC16A1、SLC1A4、SLC20A1、SMO、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ1(SMPD1)、SNAI2、SND1、SNRPB2、SOCS1、SOCS3、SOD1、SORT1、SPINT2、SPRY2、SRC、SRPX、STAT1、STAT2、STAT3、STAT5B、STC1、TAF1、TBL3、TBRG4、TCF1、TCF7L2、TFAP2C、TFDP1、TFDP2、TGFA、TGFB1、TGFBI、TGFBR2、TGFBR3、THBS1、TIE、TIMP1、TIMP3、TJP1、TK1、TLE1、TNF、TNFRSF10A、TNFRSF10B、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF6、TNFSF7、TNK1、TOB1、TP53、TP53BP2、TP5313、TP73、TPBG、TPT1、TRADD、TRAM1、TRRAP、TSG101、TUFM、TXNRD1、TYRO3、UBC、UBE2L6、UCHL1、USP7、VDAC1、VEGF、VHL、VIL2、WEE1、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT5A、WT1、XRCC1、YES1、YWHAB、YWHAZ、ZAP70、およびZNF9。
5A、GDNF、HRK、IGF1R、LTA、LTBR、MCL1、NOL3、PYCARD、RIPK1、RIPK2、TNF、TNFRSF10A、TNFRSF10B、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11B、TNFRSF12A、TNFRSF14、TNFRSF19、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF21、TNFRSF25、CD40、FAS、TNFRSF6B、CD27、TNFRSF9、TNFSF10、TNFSF14、TNFSF18、CD40LG、FASLG、CD70、TNFSF8、TNFSF9、TP53、TP53BP2、TP73、TP63、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、およびTRAF5。
R−31*、hsa−miR−32、hsa−miR−32*、hsa−miR−320a、hsa−miR−320b、hsa−miR−320c、hsa−miR−320d、hsa−miR−323−3p、hsa−miR−323−5p、hsa−miR−324−3p、hsa−miR−324−5p、hsa−miR−325、hsa−miR−326、hsa−miR−328、hsa−miR−329、hsa−miR−330−3p、hsa−miR−330−5p、hsa−miR−331−3p、hsa−miR−331−5p、hsa−miR−335、hsa−miR−335*、hsa−miR−337−3p、hsa−miR−337−5p、hsa−miR−338−3p、hsa−miR−338−5p、hsa−miR−339−3p、hsa−miR−339−5p、hsa−miR−33a、hsa−miR−33a*、hsa−miR−33b、hsa−miR−33b*、hsa−miR−340、hsa−miR−340*、hsa−miR−342−3p、hsa−miR−342−5p、hsa−miR−345、hsa−miR−346、hsa−miR−34a、hsa−miR−34a*、hsa−miR−34b、hsa−miR−34b*、hsa−miR−34c−3p、hsa−miR−34c−5p、hsa−miR−361−3p、hsa−miR−361−5p、hsa−miR−362−3p、hsa−miR−362−5p、hsa−miR−363、hsa−miR−363*、hsa−miR−365、hsa−miR−367、hsa−miR−367*、hsa−miR−369−3p、hsa−miR−369−5p、hsa−miR−370、hsa−miR−371−3p、hsa−miR−371−5p、hsa−miR−372、hsa−miR−373、hsa−miR−373*、hsa−miR−374a、hsa−miR−374a*、hsa−miR−374b、hsa−miR−374b*、hsa−miR−375、hsa−miR−376a、hsa−miR−376a*、hsa−miR−376b、hsa−miR−376c、hsa−miR−377、hsa−miR−377*、hsa−miR−378、hsa−miR−378*、hsa−miR−379、hsa−miR−379*、hsa−miR−380、hsa−miR−380*、hsa−miR−381、hsa−miR−382、hsa−miR−383、hsa−miR−384、hsa−miR−409−3p、hsa−miR−409−5p、hsa−miR−410、hsa−miR−411、hsa−miR−411*、hsa−miR−412、hsa−miR−421、hsa−miR−422a、hsa−miR−423−3p、hsa−miR−423−5p、hsa−miR−424、hsa−miR−424*、hsa−miR−425、hsa−miR−425*、hsa−miR−429、hsa−miR−431、hsa−miR−431*、hsa−miR−432、hsa−miR−432*、hsa−miR−433、hsa−miR−448、hsa−miR−449a、hsa−miR−449b、hsa−miR−450a、hsa−miR−450b−3p、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−451、hsa−miR−452、hsa−miR−452*、hsa−miR−453、hsa−miR−454、hsa−miR−454*、hsa−miR−455−3p、hsa−miR−455−5p、hsa−miR−483−3p、hsa−miR−483−5p、hsa−miR−484、hsa−miR−485−3p、hsa−miR−485−5p、hsa−miR−486−3p、hsa−miR−486−5p、hsa−miR−487a、hsa−miR−487b、hsa−miR−488、hsa−miR−488*、hsa−miR−489、hsa−miR−490−3p、hsa−miR−490−5p、hsa−miR−491−3p、hsa−miR−491−5p、hsa−miR−492、hsa−miR−493、hsa−miR−493*、hsa−miR−494、hsa−miR−495、hsa−miR−496、hsa−miR−497、hsa−miR−497*、hsa−miR−498、hsa−miR−499−3p、hsa−miR−499−5p、hsa−miR−500、hsa−miR−500*、hsa−miR−501−3p、hsa−miR−501−5p、hsa−miR−502−3p、hsa−miR−502−5p、hsa−miR−503、hsa−miR−504、hsa−miR−505、hsa−miR−505*、hsa−miR−506、hsa−miR−507、hsa−miR−508−3p、hsa−miR−508−5p、hsa−miR−509−3−5p、hsa−miR−509−3p、hsa−miR−509−5p、hsa−miR−510、hsa−miR−511、hsa−miR−512−3p、hsa−miR−512−5p、hsa−miR−513a−3p、hsa−miR−513a−5p、hsa−miR−513b、hsa−miR−513c、hsa−miR−514、hsa−miR−515−3p、hsa−miR−515−5p、hsa−miR−516a−3p、hsa−miR−516a−5p、hsa−miR−516b、hsa−miR−517*、hsa−miR−517a、hsa−miR−517b、hsa−miR−517c、hsa−miR−518a−3p、hsa−miR−518a−5p、hsa−miR−518b、hsa−miR−518c、hsa−miR−518c*、hsa−miR−518d−3p、hsa−miR−518d−5p、hsa−miR−518e、hsa−miR−518e*、hsa−miR−518f、hsa−miR−518f*、hsa−miR−519a、hsa−miR−519b−3p、hsa−miR−519c−3p、hsa−miR−519d、hsa−miR−519e、hsa−miR−519e*、hsa−miR−520a−3p、hsa−miR−520a−5p、hsa−miR−520b、hsa−miR−520c−3p、hsa−miR−520d−3p、hsa−miR−520d−5p、hsa−miR−520e、hsa−miR−520f、hsa−miR−520g、hsa−miR−520h、hsa−miR−521、hsa−miR−522、hsa−miR−523、hsa−miR−524−3p、hsa−miR−524−5p、hsa−miR−525−3p、hsa−miR−525−5p、hsa−miR−526b、hsa−miR−526b*、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−532−5p、hsa−miR−539、hsa−miR−541、hsa−miR−541*、hsa−miR−542−3p、hsa−miR−542−5p、hsa−miR−543、hsa−miR−544、hsa−miR−545、hsa−miR−545*、hsa−miR−548a−3p、hsa−miR−548a−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−5486−5p、hsa−miR−548c−3p、hsa−miR−548c−5p、hsa−miR−548d−3p、hsa−miR−548d−5p、hsa−miR−548e、hsa−miR−548f、hsa−miR−548g、hsa−miR−548h、hsa−miR−548i、hsa−miR−548j、hsa−miR−548k、hsa−miR−5481、hsa−miR−548m、hsa−miR−548n、hsa−miR−548o、hsa−miR−548p、hsa−miR−549、hsa−miR−550、hsa−miR−550*、hsa−miR−551a、hsa−miR−551b、hsa−miR−551b*、hsa−miR−552、hsa−miR−553、hsa−miR−554、hsa−miR−555、hsa−miR−556−3p、hsa−miR−556−5p、hsa−miR−557、hsa−miR−558、hsa−miR−559、hsa−miR−561、hsa−miR−562、hsa−miR−563、hsa−miR−564、hsa−miR−566、hsa−miR−567、hsa−miR−568、hsa−miR−569、hsa−miR−570、hsa−miR−571、hsa−miR−572、hsa−miR−573、hsa−miR−574−3p、hsa−miR−574−5p、hsa−miR−575、hsa−miR−576−3p、hsa−miR−576−5p、hsa−miR−577、hsa−miR−578、hsa−miR−579、hsa−miR−580、hsa−miR−581、hsa−miR−582−3p、hsa−miR−582−5p、hsa−miR−583、hsa−miR−584、hsa−miR−585、hsa−miR−586、hsa−miR−587、hsa−miR−588、hsa−miR−589、hsa−miR−589*、hsa−miR−590−3p、hsa−miR−590−5p、hsa−miR−591、hsa−miR−592、hsa−miR−593、hsa−miR−593*、hsa−miR−595、hsa−miR−596、hsa−miR−597、hsa−miR−598、hsa−miR−599、hsa−miR−600、hsa−miR−601、hsa−miR−602、hsa−miR−603、hsa−miR−604、hsa−miR−605、hsa−miR−606、hsa−miR−607、hsa−miR−608、hsa−miR−609、hsa−miR−610、hsa−miR−611、hsa−miR−612、hsa−miR−613、hsa−miR−614、hsa−miR−615−3p、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−616、hsa−miR−616*、hsa−miR−617、hsa−miR−618、hsa−miR−619、hsa−miR−620、hsa−miR−621、hsa−miR−622、hsa−miR−623、hsa−miR−624、hsa−miR−624*、hsa−miR−625、hsa−miR−625*、hsa−miR−626、hsa−miR−627、hsa−miR−628−3p、hsa−miR−628−5p、hsa−miR−629、hsa−miR−629*、hsa−miR−630、hsa−miR−631、hsa−miR−632、hsa−miR−633、hsa−miR−634、hsa−miR−635、hsa−miR−636、hsa−miR−637、hsa−miR−638、hsa−miR−639、hsa−miR−640、hsa−miR−641、hsa−miR−642、hsa−miR−643、hsa−miR−644、hsa−miR−645、hsa−miR−646、hsa−miR−647、hsa−miR−648、hsa−miR−649、hsa−miR−650、hsa−miR−651、hsa−miR−652、hsa−miR−653、hsa−miR−654−3p、hsa−miR−654−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−656、hsa−miR−657、hsa−miR−658、hsa−miR−659、hsa−miR−660、hsa−miR−661、hsa−miR−662、hsa−miR−663、hsa−miR−663b、hsa−miR−664、hsa−miR−664*、hsa−miR−665、hsa−miR−668、hsa−miR−671−3p、hsa−miR−671−5p、hsa−miR−675、hsa−miR−7、hsa−miR−708、hsa−miR−708*、hsa−miR−7−1*、hsa−miR−7−2*、hsa−miR−720、hsa−miR−744、hsa−miR−744*、hsa
−miR−758、hsa−miR−760、hsa−miR−765、hsa−miR−766、hsa−miR−767−3p、hsa−miR−767−5p、hsa−miR−768−3p、hsa−miR−768−5p、hsa−miR−769−3p、hsa−miR−769−5p、hsa−miR−770−5p、hsa−miR−802、hsa−miR−873、hsa−miR−874、hsa−miR−875−3p、hsa−miR−875−5p、hsa−miR−876−3p、hsa−miR−876−5p、hsa−miR−877、hsa−miR−877*、hsa−miR−885−3p、hsa−miR−885−5p、hsa−miR−886−3p、hsa−miR−886−5p、hsa−miR−887、hsa−miR−888、hsa−miR−888*、hsa−miR−889、hsa−miR−890、hsa−miR−891a、hsa−miR−891b、hsa−miR−892a、hsa−miR−892b、hsa−miR−9、hsa−miR−9*、hsa−miR−920、hsa−miR−921、hsa−miR−922、hsa−miR−923、hsa−miR−924、hsa−miR−92a、hsa−miR−92a−1*、hsa−miR−92a−2*、hsa−miR−92b、hsa−miR−92b*、hsa−miR−93、hsa−miR−93*、hsa−miR−933、hsa−miR−934、hsa−miR−935、hsa−miR−936、hsa−miR−937、hsa−miR−938、hsa−miR−939、hsa−miR−940、hsa−miR−941、hsa−miR−942、hsa−miR−943、hsa−miR−944、hsa−miR−95、hsa−miR−96、hsa−miR−96*、hsa−miR−98、hsa−miR−99a、hsa−miR−99a*、hsa−miR−99b、およびhsa−miR−99b*。例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)に関連するスーパーオキシドジスムターゼ(SOD1)を発現する第8染色体のオープンリーディングフレーム72(C9orf72)を標的とするmiRNAが興味深い。
炎)、炭疽菌(炭疽菌)、黄色ブドウ球菌(肺炎)、化膿性連鎖球菌(猩紅熱)、肺炎球菌(肺炎)、コリネバクテリウムジフテリア(ジフテリア)、肺炎マイコプラズマ(肺炎)が含まれる。
AAVウイルスベクター(例えば、組換え(r)AAV)の産生における使用のために、発現カセットは、パッケージング宿主細胞に送達される任意の好適なベクター、例えば
、プラスミド上に担持され得る。本発明において有用なプラスミドは、とりわけ、原核細胞、昆虫細胞、哺乳類細胞におけるインビトロでの複製およびパッケージングに適しているように操作され得る。好適なトランスフェクション技術およびパッケージ宿主細胞は、既知であり、かつ/または当業者によって容易に設計することができる。
Med.10:717−733、および以下に引用される参考文献を参照されたく、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。導入遺伝子をビリオンにパッケージするために、ITRは、発現カセットを含む核酸分子と同じ構築物中でシスに必要とされる唯一のAAV成分である。capおよびrep遺伝子は、トランスで供給され得る。
されたい。
40、rep68/78、およびrep40/52、またはそれらの断片であり得る。任意で、repおよびcap配列は、細胞培養物中の同じ遺伝子要素上にある。rep配列とcap遺伝子との間にスペーサーが存在し得る。これらのAAVまたは変異AAVカプシド配列のいずれかは、宿主細胞中でそれらの発現を指示する外因性制御性調節配列の調節下にあり得る。
large−scale recombinant adeno−associated virus production,」Human Gene Therapy 20:922−929を参照されたく、各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらおよび他のAAV生産システムの製造および使用方法は、以下の米国特許にも記載され、それらの各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:5,139,941、5,741,683、6,057,152、6,204,059、6,268,213、6,491,907、6,660,514、6,951,753、7,094,604、7,172,893、7,201,898、7,229,823、および7,439,065。
る緩衝液交換、ならびに/またはバルクベクターを調製するための製剤および濾過などの対象の方法ステップであり得る。
イクル、Ct)に到達するのに必要とされるサイクル数は、Applied Biosystems Prism 7700配列検出システム上で各試料について測定される。AAVベクター中に含有されるものと同一の配列を含有するプラスミドDNAを利用して、Q−PCR反応における標準曲線を作成する。試料から得られたサイクル閾値(Ct)値を用いて、プラスミド標準曲線のCt値に対してそれを正規化することにより、ベクターゲノム力価を決定した。デジタルPCRに基づくエンドポイントアッセイも使用されることができる。
本明細書では、少なくとも1つのrAAVストック(例えば、rAAVストックまたは変異体rAAVストック)および任意の担体、賦形剤および/または防腐剤を含む組成物
を提供する。rAAVストックは、同じである複数のrAAVベクターを指し、例えば、濃度および用量単位の考察において以下に記載される量である。
の約1×109〜1×1016ゲノムウイルスベクターの濃度を含む溶液の範囲である。任意の副作用に対する治療的利益のバランスをとるために、投薬量を調整してもよく、そのような投薬量は、組換えベクターが利用されるための治療用途に応じて変化し得る。導入遺伝子の発現レベルをモニタリングして、ウイルスベクター、好ましくはミニ遺伝子を含有するAAVベクターをもたらす投薬頻度を決定することができる。任意で、治療目的で記載されるものと同様の投薬レジメンは、本発明の組成物を使用した免疫に利用され得る。
00μLである。別の実施形態では、容量は、約450μLである。別の実施形態では、容量は、約500μLである。別の実施形態では、容量は、約550μLである。別の実施形態では、容量は、約600μLである。別の実施形態では、容量は、約650μLである。別の実施形態では、容量は、約700μLである。別の実施形態では、容量は、約700〜1000μLである。
活性剤のうちから選択され得る。一実施形態では、例えば、中性pHを有し、平均分子量8400を有するポロキサマー188としても知られているPluronic(登録商標)F68[BASF]などの、一級ヒドロキシル基末端の二機能的ブロックコポリマー界面活性剤が選択される。他の界面活性剤および他のポロキサマー、すなわち、ポリオキシエチレン(ポリ(エチレンオキシド))の2つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の中心疎水性鎖からなる非イオン性トリブロックコポリマー、SOLUTOL HS 15(マクロゴール−15ヒドロキシステアラート)、LABRASOL(ポリオキシカプリン酸グリセリド)、ポリオキシ−オレイルエーテル、TWEEN(ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル)、エタノール、およびポリエチレングリコールが選択され得る。一実施形態では、製剤は、ポロキサマーを含有する。これらのコポリマーは一般に、文字「P」(ポロキサマーについて)に続いて、3桁数字を用いて命名され、初めの2桁数字x100は、ポリオキシプロピレンコアのおおよその分子質量を与えるものであり、最後の数字x10は、ポリオキシエチレン含有量のパーセンテージを与えるものである。一実施形態では、ポロキサマー188が選択される。界面活性剤は、懸濁液の最大約0.0005%〜約0.001%の量で存在し得る。一実施例では、製剤は、例えば、水中に塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、デキストロース、硫酸マグネシウム(例えば、硫酸マグネシウム7H2O)、塩化カリウム、塩化カルシウム(例えば、塩化カルシウム2H2O)、二塩基性リン酸ナトリウム、およびそれらの混合物のうちの1つ以上を含む、緩衝化食塩水溶液を含有することができる。好適には、髄腔内送達のためには、モル浸透圧濃度は、脳脊髄液と適合する範囲内(例えば、約275〜約290)である、例えば、emedicine.medscape.com/article/2093316−overviewを参照されたい。任意で、髄腔内送達のために、商業的に入手可能な希釈剤は、懸濁化剤として使用され得るか、または別の懸濁化剤および他の任意の賦形剤と組み合わせて使用され得る。例えば、Elliotts B(登録商標)溶液[Lukare Medical]を参照されたい。他の実施形態では、製剤は、1つ以上の浸透促進剤を含有し得る。好適な浸透促進剤の例は、例えば、マンニトール、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル、またはEDTAを含み得る。
に、ペプチドまたはタンパク質の産生に関する。発現は、一過性または安定であり得る。
イルスベクターのゲノムは、複製に必要とされる酵素をコードする遺伝子を含まないが(ゲノムは、人工ゲノムの増幅およびパッケージングに必要とされるシグナルに隣接する目的の導入遺伝子のみを含有する「ガットレス(gutless)」であるように操作されることができる)、これらの遺伝子は、産生中に供給され得る。したがって、それは、後代ビリオンによる複製および感染が、複製に必要とされるウイルス酵素の存在下以外で生じることができないために、遺伝子療法における使用のために安全であると考えられる。
の現象がAAV8以外の血清型に適用されるかを特定し、AAVカプシドの脱アミド化が血清型特異的でないことを確認する。実施例2〜5は、異なるAAVの脱アミド化を示す。
A.材料および方法
1.1Dおよび2Dゲル電気泳動
1D SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)分析では、まずAAVベクターをドデシル硫酸リチウムおよび還元剤の存在下で、80℃で20分間変性した。次に、4〜12%のBis−Trisゲル上で、90分間200Vで泳動し、クーマシーブルーで染色した。図1A〜図1Dのデータについて、Kendrick Laboratories,Inc.(Madison,WI)が、2Dゲル電気泳動を実行した。その後の実験では、社内で2D SDS−PAGEを実行した。そのために、35mM
NaClおよび1mM MgCl2を含む150μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で、3x1011GCのAAVベクターおよび500Uターボヌクレアーゼマーカー(Accelagen,San Diego,CA)を組み合わせ、37℃で10分間インキュベートした。次に、9倍量の無水エタノールを加え、試料をボルテックスし、−80℃で少なくとも2時間インキュベートした後、氷上で5分間インキュベートし、9倍量のesを加え、最大速度で、15℃で30分間遠心分離した。上清をデカントし、ペレットを空気乾燥させ、次いで、再懸濁緩衝液#1[0.15%SDS、50mMジチオスレイトール(DTT)、10mM Tris pH7.5、および1μL pH6〜9両性電解質、ThermoFisher ZM0023をddH2O中に当日追加した]に再懸濁し、室温で静かにインキュベートした。30分後、試料チューブをフリックして混合し、1μgのニワトリコンアルブミンマーカー(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)を追加し、試料を37℃で30分間インキュベートし、15分でフリックして混合した。次に、試料を50℃に15〜20分間移し、ボルテックスし、95℃で2.5分間インキュベートし、冷却してから、最大速度で1分間遠心分離し、短時間ボルテックスした。次に、各試料10μLを140μLの再懸濁緩衝液#2(9.7M尿素、2%CHAPS、0.002%ブロモフェノールブルー、および上述の0.05%両性電解質をddH2O中に当日追加した)と混合し、室温で10分間インキュベートした。次いで、混合物をpH6〜10固定pH勾配(IPG)ストリップ(ThermoFisher Waltham,MA)に適用し、製造元の指示に従ってZOOM IPGRunnerシステム上で実行した。以下の等電点電気泳動パラメータを使用した。ストリップあたり0.1Wおよび0.05mAの制限で、100〜1,000Vで120分、1,000〜2,000Vで120分、2,000Vで120分泳動した。次いで、IPGストリップを還元し、単一ウェルの4〜12% Bis−Trisゲル中に負荷し、上記のように1Dで実行した。内部対照タンパク質ターボヌクレアーゼ(Accelagen,27kDa)およびニワトリ卵白コナルブミン(Sigma Aldrich,76kDa,pI6.0〜6.6)と比較して、AAV VPの相対的な移動を決定した。
ペンシルバニア大学のベクターコアは、1Dおよび2Dゲル電気泳動ならびに質量分析実験用の組換えAAVベクターを作製し、前述のように塩化セシウムまたはイオジキサノール勾配で精製した。(Lock M,et al.Hum Gene Ther 2010;21(10):1259−71、Gao GP,et al.Proc Natl
Acad Sci USA.2002;99(18):11854−9)。親和性精製ベクターを以下のように産生した:10個の36層ハイパースタック容器(Corning)中でHEK293細胞を増殖させ、ベクターゲノムプラスミド(pAAV−LSP−IVS2.hFIXco−WPRE−bGH)、AAV2 repおよびAAV8 cap遺伝子を含むトランスプラスミド、ならびにアデノウイルスヘルパープラスミドの混合
物でそれらを共トランスフェクションした。トランスフェクション試薬としてPEIpro(PolyPlus)を使用した。トランスフェクションの5日後、上清を回収し、Sartoguard PES Midicapフィルター(Sartorious Stedim)を通じて清澄化し、ベンゾナーゼ(Millipore)で処理し、その後、塩を添加して0.6Mにした。清澄化したバルク回収材料を、タンジェンシャル流濾過(TFF)によって10倍濃縮し、次いで4体積の親和性カラム充填緩衝液に対してダイア濾過した。POROS CaptureSelect(ThermoFisher)親和性カラム上でベクターを捕捉し、低pHでベクターピークを中和緩衝液に直接溶出した。中和溶出液を高pH結合緩衝液に希釈し、陰イオン交換研磨カラム(Cimultus QA−8;Bia Separations)に負荷し、ゲノム含有(完全)粒子について調製物を濃縮した。完全ベクター粒子を浅塩溶出勾配で溶出し、すぐに中和した。最後に、最終濃縮および製剤緩衝液(PBS+0.001%プルロニックF−68)への緩衝液交換のために、ベクターを2回目のTFFに供した。
を含む(Lock M,et al.Hum Gene Ther 2010;21(10):1259−71)。
材料:Sigma(St.Louis,MO)から炭酸水素アンモニウム、DTT、ヨードアセトアミド(IAM)、および18O濃縮水(97.1%純度)、ならびにThermo Fischer Scientific(Rockford,IL)からアセトニトリル、ギ酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、8Mグアニジン塩酸(GndHCl)、およびトリプシンを購入した。
断片化選択から除外した。
Fischer Scientific)を使用して、取得したすべてのデータを分析した。ペプチドマッピングについては、固定修飾としてカルバミドメチル化を設定し、可変修飾として酸化、脱アミド化、およびリン酸化を設定して、単一エントリタンパク質FASTAデータベースを使用して検索を実行した。タンデム質量分析スペクトルには10ppmの質量精度、高いプロテアーゼ特異性、0.8の信頼レベルを使用した。脱アミド化は、無傷分子の質量+0.984 Da(−OHおよび−NH2基の質量差)を付加するので、脱アミド化ペプチドの質量分析的同定は比較的簡単である。特定のペプチドの脱アミド化の割合は、脱アミド化ペプチドの質量面積を、脱アミド化および天然ペプチドの面積の合計で割ることによって決定した。考えられる脱アミド化部位の数を考慮すると、異なる部位で脱アミド化されている等張種は、単一のピークで共移行し得る。したがって、複数の潜在的脱アミド部位を有するペプチドに由来する断片イオンを使用して、複数の脱アミド部位を特定または区別することができる。これらの事例では、観察された同位体パターン内の相対強度を使用して、異なる脱アミド化ペプチド異性体の相対的存在量を特異的に決定することができる。この方法は、すべての異性体種についての断片化効率が同じであり、脱アミド化部位において独立していることを想定する。このアプローチにより、脱アミド化に関与する特定の部位および脱アミド化に関与する潜在的な組み合わせの定義が可能となる。
RCSB Protein Data BankからAAV8原子座標、構造因子、および関連するカプシドモデルを取得した(PDB番号:3RA8)。カプシドの3次元(3D)構造解析で使用するために、構造の精密化を実行し、AAV8 VP3の一次アミノ酸配列に依存しない電子密度を生成した。AAV8 VP3の予想される一次配列によって偏らなかったAAV8カプシドのイソアスパラギン酸の電子密度を観察するために、この分析を実行した。得られた構造を使用して、N+1グリシンをイソアスパラギン酸とするAAV8 VP3一次配列中の4つのアスパラギンをモデル化し、次いで、標準的な精製プロトコルを用いてイコサヘドラル非結晶マトリックスを厳密に強制することによって、結晶学およびNMRシステム(CNS)ソフトウェアを使用してAAV8カプシド構造を精製した(Brunger AT,et al.Acta Crystallogr
D Biol Crystallogr 1998;54(Pt 5):905−21)。HIC−UPデータベースからイソアスパラギン酸の構造モデルを取得し、続いて、構造精製のためのPRODRGにおける分子辞書を生成した(Kleywegt GJ Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2007;63(Pt 1):94−100)。次いで、AAV8カプシドの平均電子密度マップ(CNSにおいても)を計算し、COOTソフトウェアを使用して可視化し、その後、モデル化したイソアスパラギン酸残基を電子密度マップに適合させるために得られたモデルの軽微な調整を行った(Emsley P and Cowtan K Acta Cr
ystallogr D Biol Crystallogr 2004;60(Pt 12 Pt 1):2126−32)。本プロトコルを繰り返し、N+1グリシンを含むAAV9 VP3一次配列中のN512をさらにモデル化した(PDB番号:3UX1)。COOT、PyMol、およびUCSF Chimeraを使用してすべての図を生成した(Emsley P and Cowtan K Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2004;60(Pt 12 Pt 1):2126−32、DeLano WL PyMOL:An Open−Source Molecular Graphics Tool Vol.40,2002:82−92、Pettersen EF,et al.J Comput Chem 2004;25(13):1605−12)。以前に特定した脱アミド化タンパク質の複数の構造を取得した脱アミド化イソアスパラギン酸残基の電子密度マップと、AAV8およびAAV9のモデル化されたイソアスパラギン酸残基を比較するために、以前に特定した脱アミド化タンパク質の複数の構造を取得した(PDB番号:1DY5、4E7G、1RTU、1W9V、4E7D、および1C9D)(Rao FV,et al.Chem Biol
2005;12(1):65−76、Noguchi S,et al.Biochemistry 1995;34(47):15583−91、Esposito L,et al.J Mol Biol 2000;297(3):713−32)。
ペンシルベニア大学の施設内動物管理使用委員会は、すべての動物手順を承認した。ベクター性能を評価するために、尾静脈注入を介して8週間齢のC57BL/6マウスに、3e10 GCのwtAAV8またはカプシド変異ベクターを100μLの容量で静脈内注入した。14日目に全てのマウスを犠牲にした。ルシフェラーゼ発現のインビボ評価のために、マウス(約20g)を麻酔し、200μLまたは15mg/mLのルシフェリン基質(Perkin Elmer,Waltham,MA)を腹腔内注入した。ルシフェリン投与の5分後にマウスを画像化し、IVIS Xenogenインビボ画像化システムを介して画像化した。Livingイメージ3.0ソフトウェアを使用して、目的の領域のシグナルを定量化した。7日目および14日目に測定を行った。
DNAseI耐性ゲノムのqPCRによってベクター力価を決定した。qPCRプライマーは、パッケージ化された導入遺伝子のポリアデニル化配列にアニールする。ルシフェラーゼ発現によるベクター形質導入効率のインビトロ評価のために、完全なDMEM(10%胎児ウシ血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン)の黒壁96ウェルプレートに0.9e5 Huh7細胞/ウェルを播種した。翌日、培地を除去し、完全培地で希釈した50μLの粗または精製ベクターに変更した。各粗ベクター試料について、3倍希釈系列で4回希釈を試験した。48時間後、0.3μg/μLの完全培地中のルシフェリン(Promega,Madison,WI)を調製し、50μLの容量で形質導入細胞に追加した。結果をBiotek Clarityルミノメータで読み取った。標的細胞に追加したルシフェラーゼ活性/GCは、広範囲のGCにわたって一定であるが、高いMOIで飽和できることを見出した。したがって、希釈系列データ(発光単位対GC)の直線性を検査し、飽和が明らかな場合の最高点を除外し、各バリアントの各アッセイの直線範囲内の値について平均ルシフェラーゼ/GCを計算する。これにより、形質導入効率値が得られる。Wt対照を1の値に設定することで比較を簡素化するためにデータを正規化した。
QIAamp DNA Miniキット(Qiagen,Hilden,Germany)を用いて肝臓試料からDNAを抽出し、次いで、導入遺伝子カセットのRBGポリアデニル化シグナルに対して設計されたプライマー/プローブセットで前述のようにリアルタイムPCRによってベクターGCのDNAを分析した(Chen SJ,et al.Hum Gene Ther Clin Dev 2013;24(4):154−60)。
AAV8は、そのカプシドタンパク質における実質的な電荷異質性を示す。
各カプシドタンパク質についての個別のスポット化パターンの原因となる修飾を特定するために、質量分析によってAAV8ベクターのパネルを分析した。AAV8カプシドタンパク質の被覆度は、平均して総VP1配列の95%を超えていた(データは示さず)。質量分析によるアスパラギンおよびグルタミン残基のサブセットの広範な脱アミド化を検出し、DNAによってコードされる配列に基づく予測値と比較して、個々のペプチドの観察された質量の約1Daの増加を示し、AAV8ベクターのすべての調製物においてこの脱アミド化パターンを観察した(図2A〜図2D)。
(図4Aおよび図4B)。この抵抗性を考えると、観察した脱アミド化は精製段階でのみ発生した可能性が低く、それよりも短く、比較的軽度であったと考察する。精製前後の脱アミド化の程度を決定するために、未精製ベクターに対して質量分析を行おうとしたが、成功しなかった。同様に、重水対照は、質量分析ワークフローに特有の処理が追加の脱アミド化事象に寄与しないことを示す(図4C)。
functional characterization of Asn−−>Asp mutant forms.The Journal of biological
chemistry 278:15142−1515]。さらに、AAV8からの生データを評価するために二次機関を雇った。この独立した分析は、脱アミド化された部位と同じ部位を特定し、ピーク検出および面積計算におけるソフトウェア間の変動に起因する各部位における修正の程度の変動は最小限であった(図6)。
AAV8の構造が解析され、公開されており(PDB識別子:2QA0)(Nam HJ,et al.J Virol 2011;85(22):11791−99)、次に、非酵素脱アミドの好条件の証拠についてAAV8カプシド構造を調査し、脱アミド化率を確立された構造特徴と相関させた(Nam HJ,et al.J Virol 2007;81(22):12260−71)。アスパラギン脱アミド化に影響を及ぼす要因は文献でよりよく特徴付けられており、アスパラギン脱アミド化事象はグルタミン脱アミド化事象よりはるかに一般的であるため、アスパラギン残基のみに焦点を当てた(Robinson,NE,and Robinson,AB(2001).Molecular
clocks.Proc Natl Acad Sci USA 98:944−949)。また、AAV8結晶構造からこれらの残基の各々の温度(またはB)因子を決定し、温度因子は、原子のその平均位置からの変位の測定値であり、より高い値は、より大きな変位、より高い熱振動、したがって柔軟性の増加を示す(Parthasarathy
S and Murphy MR.Protein Science:A Publication of the Protein Society 1997;6:2561−7)。目的のアスパラギンの大部分は、表面に露出されたHVR内またはその近くに位置し(表1)、構造的に脱アミド化に有利であり、溶媒に曝露される環境を提供する(Govindasamy L,et al.J Virol 2013;87(20):11187−99)。これらの柔軟性ループ領域に位置する残基は、ベータ鎖およびアルファヘリックスなどの柔軟性の低い領域内の残基よりも平均的に脱アミド化される頻度が高いことを見出した。例えば、N263位のNG残基は、HVR Iの一部であり、高温因子を有し、平均で98%を超えて脱アミド化された(図7Aおよび図6、表1)。約85%の時間を脱アミド化したN514(図3および図6、表1)はまた、N+1グリシンを有するHVR(HVR V)中にあり、しかしながら、局所温度因子は、3倍軸における他のVPモノマー上の残基と相互作用するため、N263と比較して比較的低い。好ましくない+1残基およびより低い局所温度因子は、HVR残基であっても、より低い脱アミドと相関している。例えば、N517は、平均して4%のみ脱アミド化されており(表
1)、この残基は、高度脱アミド化N514と同等の温度因子を有するが、そのN+1残基はセリンであり、立体障害による脱アミド化事象の可能性を低下させる。これは、いくつかの要因が所与のカプシド位置で脱アミド化の程度を累積的に決定することを示すが、+1残基の同一性は明らかに最も影響力のある要因である。
VP3タンパク質中の非酵素的自己タンパク質分解切断の新規部位である可能性を示唆する。
組み立てられたカプシドの文脈において脱アミド化の直接の証拠を提供するために、AAV8の結晶構造を評価した(Nam H−J,et al.J Virol 2011;85(22):11791−9)。この血清型の利用可能な結晶構造(すなわち、2.7Å)の分解能は、R基中の末端原子を特定するのに十分に高くはなく、したがって、アスパラギン、アスパラギン酸、およびイソアスパラギン酸残基を直接区別するのに不十分である。これらの条件下で形成されるアスパラギン酸の異性体の構造の他の態様は、2.7Å構造から脱アミド化を決定する機会を提供した。この分析は、以下の2つの前提に基づく:1)アスパラギンの自発的脱アミド化の主な生成物は、アスパラギン酸ではなくイソアスパラギン酸であり、3:1の比率で生成される(Geiger T and Clarke S.J Biol Chem 1987;262(2):785−94)、および2)アスパラギンまたはアスパラギン酸は、イソアスパラギン酸のR基に対応する電子密度マップの長さが短いため、イソアスパラギン酸と区別できる。このより短いR基は、脱アミド化反応中のサクシニミジル中間体の分解後に、AAV8 VP3カプシドタンパク質骨格の主鎖に組み込まれるときに、イソアスパラギン酸のR基からのベータ炭素が
失われるときに作製される。
カプシド脱アミド化の証拠として、AAV8を超える血清型を調査した。潜在的なベクター処理効果の対照を含む(図11D〜図11F)、2Dゲル電気泳動(図11A)および質量分析(図11B)を使用してAAV9ベクター調製物を調査した。AAV9脱アミド化のパターンおよび程度は、AAV8と同様であった。4つのAAV9 NG部位のすべてが、85%を超えて脱アミド化され、13個の非NG部位は、より少ない程度で脱アミド化され、いくつかの部位は、脱アミド化%における高いロット間可変性を示した。次に、構造解析ワークフローを適用し、既存のAAV9結晶データを再適合した(図11C、表3)。AAV8と同様に、イソアスパラギン酸は、AAV9結晶構造内のいくつかのNG部位の電子密度により適合する。2Dゲル分析(データは図示さず)および質量分析(表4に要約)を、さらに進化学的に多様な5つの血清型(rh32.33、AAV7、AAV5、AAV4、AAV3B、およびAAV1)に拡張した。調査したカプシドのすべては、同様のパターンおよび脱アミド化の程度を含み、この修飾が臨床的に関連するAAVベクターにおいて広範であることを示し、同様の基本的な一次配列および構造的要因によって決定される。
脱アミド化の機能的影響を試験する1つのアプローチは、アスパラギンを遺伝子変異によってアスパルテートに置き換えることである。293細胞の小規模なトリプルトランスフェクションによって、各脱アミド化AAV8アスパラギンについてルシフェラーゼレポ
ーターをコードするアスパルテート変異ベクターを生成し、DNAseI耐性ゲノムコピーのqPCRによってベクターを力価測定した(図8A)。変異は、wtAAV8と比較してカプシド組み換えにほとんど影響を与えず、効果は、wtベクターにおける全体的な脱アミド化が低い、ほとんど埋没された非NG部位に限定された。次に、ヒト肝臓由来Huh7細胞のインビトロ形質導入効率について変異パネルを評価した(図8B)。いくつかの変異体は、形質導入効率の低下を示し、N57位、N94位、N263位、N305位、Q467位、N479位、およびN653位は、10倍を超える形質導入損失を示した。AAV9について同様の数の感受性部位を観察した(図11Gおよび図11H)。典型的には、所与の位置における残基の一部のみが内因的に脱アミド化されるため、このアプローチは、機能単位がホモマー集合体であるカプシドなどのタンパク質の機能損失を過大評価する可能性を有し、1つのカプシド部位における内因性修飾は、無傷の残基を有する隣接するサブユニットによって補償され得る。それにもかかわらず、この方法は、製造中または変異安定化中の将来のモニタリングのために脱アミド化残基の優先順位付けに役立つ可能性があると推論した。この機能損失変異誘発データを適切な文脈に配置するには、内因性脱アミド化ベクターの集団からの機能データが必要であろう。
NGの脱アミドの明らかに短い半減期を考慮すると、年齢がわずか1日異なるベクター試料は、異なる脱アミド化プロファイルを示し、内因性脱アミド化を機能と相関させる機会を提供することを推論した。大規模ベクター調製プロトコルでは、293細胞のトリプルトランスフェクション、その後のベクター産生のための5日間のインキュベーション、およびベクター精製のための1〜2日間を必要とする。このプロセスに近似するために、wt AAV8を有する293細胞の中規模トリプルトランスフェクション(各10x15cmの細胞培養皿)を調製した。ベクター(2×15cm細胞培養皿/日)を1日間隔で5日間収集し、−80℃でベクターを凍結することによって、5日間期間の終了まで時点を保持した。次に、上述のように粗ベクター力価およびインビトロ形質導入効率を評価した。予想通り、組み立てられたDNAseI耐性ゲノムコピーの数は、経時的に増加した(図9A)。その後、親和性精製による初期(1日目および2日目)および後期(5日目)の時点について粗ベクターを迅速に処理し、huh7細胞のインビトロ形質導入効率を測定した。ベクターの相対的な形質導入効率は、経時的に徐々に低下した(図9B)。標的細胞に追加したGCあたりの導入遺伝子発現に関して、5日目のベクターは、1日目の物質のわずか40%であった。この活性低下は、粗物質についても観察され、精製前の分子組成物の変化を示した(図)。5日間にわたるAAV9の活性損失の同様の傾向を観察し、ベクターの効力が約40%減少した(図11I〜図11K)。
に低い脱アミド化値は、5日目の物質(両方とも親和性精製した)と比較して、この点を強調する。
ベクターNG脱アミド化および形質導入効率損失の相関関係を考慮して、NGアミドを+1部位変異誘発によって安定化させることがベクター機能を向上させる可能性があることを推論した。各+1残基をアラニンまたはセリンに個別に変換したAAV8 NG部位変異体について、小規模でベクターを産生した。単一+1変異体は、ベクター組み立て(図10A)および形質導入効率(図10B)の観点で良好に耐性を有した。カプシド表面上の以前に定義された「デッドゾーン」の近くに位置するG386置換(Aydemir
F,et al.J Virol July 2016;90(16):7196−204)は、インビトロ形質導入について欠陥があった。G386変異体についての機能の損失は、N385での脱アミド化アスパラギンの選択を示し得る。あるいは、+1位置における追加の側鎖バルクは、アミド基安定化から独立して、機能に悪影響を及ぼし得る。単一部位の変異体は、隣接するアスパラギンの劇的な安定化にもかかわらず、インビトロ形質導入を著しく改善しなかった(表2)。インビトロおよびインビボ形質導入活性が一致しない可能性があるため、C57BL/6マウスでの肝臓の形質導入について、単一部位+1変異体のサブセットを試験した。静脈内尾静脈注入(n=3〜5)を実施し、2週間にわたって毎週イメージングすることによりルシフェラーゼ発現を調査した(図10C)。インビボおよびインビトロ形質導入データは、各アッセイの関連する誤差(すなわち、誤差範囲内)と一致した。G386置換は、形質導入に欠損があったが、他の位置での+1部位の変異は、ほぼ許容的であり、wtAAV8に等しいがそれを超えないレベルで肝臓に形質導入された。
報告するベクター脱アミド化プロファイルの別の潜在的に問題となる態様は、いくつかの位置における脱アミド化の高いロット間可変性である。wtAAV8については、この可変性は、N459(観察した脱アミドは0%〜31%の範囲)およびN499(観察した脱アミドは0%〜53%の範囲)で最も顕著であった。翻訳後修飾における可変性は、典型的には、この可変性を示すクローンを完全に回避し、産生株および条件を慎重にモニタリングならびに制御するか、または影響を受ける候補のタンパク質工学によって、生物製剤の開発中に事実上回避される。
効率のためのwtAAV8参照と同等であった(図7A)。次に、変異体を大規模で産生し、質量分析を実施した。極めて希少なグルタミン脱アミド化の観察と一致して、これらの変異体における459位または499位におけるグルタミンアミドの選択的かつ完全な安定化を観察した(データは示さず)。これらの変異ロットを上記のようにC57BL/6マウスの尾静脈注射後の肝臓形質導入についてインビボで評価した(図7Bおよび図7C)。この実験で対照として使用したwTAAV8ベクターロットは、N499で16.8%脱アミド化したが、N459で脱アミド化は検出しなかった(データは示さず)。両方の変異体の14日目の肝臓形質導入は、wtAAV8に相当した。このデータは、製造されるAAVベクターにおける脱アミド化に関連する分子可変性に対処するタンパク質工学的アプローチの可能性を示す。
2Dゲル電気泳動、質量分析、新規タンパク質モデリング、ならびにインビトロおよびインビボの両方の機能研究によって、AAV8カプシド上のアスパラギンおよびグルタミン残基の非酵素脱アミド化を独立して特定および評価した。脱アミド化は、多種多様なタンパク質で生じ、抗体系治療薬(Nebija D et al.Int J Mol Sci 2014;15(4):6399−411)およびペプチド系ワクチン(Verma A et al.Clin Vaccine Immunol.2016;23(5):396−402)を含む生物製剤の活性に有意な影響を与えることが示されている。ロタウイルスのVP6タンパク質などの他のウイルスタンパク質は、質量分析によって脱アミド化事象を受けることが示されている(Emslie KR et al.Funct Integr Genomics 2000;1(1):12−24)。
った。しかしながら驚くことに、514での高度脱アミド化アスパラギンのアスパラギン酸への変異誘発は、機能に何らかの影響を及ぼした。この結果は、対応するアミドの残量の存在が機能に影響を及ぼし得ることを示唆する。これは、脱アミド後にこの残基をアスパラギン酸に変換する際に失われる別の3倍関連VP3モノマー(wtAAV8結晶構造において特定される)のN514とD531との間の水素結合相互作用の存在に部分的に起因し得る。
AAV5.5.9の新規配列は、それぞれ、配列番号9および10に提供される。AAV5.5.9ベクターを、AAV9について実施例1に記載されるように脱アミド化について評価した。高度脱アミド化残基は、N57、N319、N442、N502で見られる。
AAVrh79をアカゲザルの小腸組織から抽出したDNAから単離した。それは、系統的にクレードE内にあるとを特徴付けられる(図14A〜14D)。その配列は本明細書に提供され、ヌクレオチド配列は配列番号1にあり、アミノ酸配列は配列番号2にある。AAVrh79、AAVrh.10、およびAAVhu.37のアミノ酸配列の整列を図14Aに提供する。AAVrh79、AAVrh.10、およびAAVhu.37の核酸配列の整列を図14B〜14Dに提供する。
図15Bおよび図16に提供する。
Targeting and Transgene Expression.PLoS
ONE 9(11):e112268.doi.org/−10.1371/journal.pone.−0112268.]。結果を図17A〜17Dに示す。
WO 2017/180854(参照により本明細書に組み込まれる)に論じられるように、いくつかのAAV8変異体を、HVR.VIII領域に変異を有するc41、c42、c46、g110、g113、g115、およびg117で生成した。Gurdaらが論じたように、主要なADK8エピトープは、HVR.VIII領域(AAV8 vp1番号付けを使用するアミノ酸586〜591)にある。これらの変異体をADK8耐性についてインビトロで試験し、それらのうちのいくつかをADK8耐性についてインビボで試験した。例えば、上述のLochrie 2006を参照されたい。
AAV8.AR2.08の新規配列を、それぞれ配列番号17および18に提供し、これらを実施例4と同様に設計した。
単一細胞RNAシーケンシングは、これまでにない単一細胞分解能で細胞トランスクリプトームを特徴付けるための強力な技術であることが証明されている。現在の研究では、単一細胞RNA−seqを利用して、GFPを発現するAAV8ベクターでの処理後にアカゲザルから単離した初代肝臓細胞の転写景観を研究する。FACSで選別したGFP+およびGFP−細胞のトランスクリプトーム分析は、肝小葉内の形質導入細胞の組織局在、ならびに肝臓細胞形質導入および導入遺伝子発現の調節に関与する遺伝子および調節経路を明らかにする。
より良好な形質導入およびより高い特異性を有するAAVバリアントを導出するために、肝臓遺伝子療法のベンチマークであるAAV8のカプシド上の表面露出部位を標的とする飽和変異誘発、続いてヒト肝臓異種移植片マウスモデルにおける2ラウンドのインビボ濃縮を使用して、AAV指向性進化を行い、AAV8.2.08と称されるAAV8バリアントを単離した。1e13ゲノムコピー(GC)/kg体重の用量で非ヒト霊長類に静脈内注入した後、AAV8と比較して肝臓における送達が増加した一方で、様々な臓器(肺、心臓、胃、膵臓、腎臓、および腸間膜リンパ節を含む)においてAAV8.AR2.08によって送達されるベクターゲノムコピーが減少し、これはより良い肝臓形質導入およびより高い組織特異性を意味する。次世代シーケンシングは、インビボ選択中のAAV8.AR2.08の有意な濃縮を示し、新規および改善された指向性でカプシドを単離するためのアプローチの可能性を示した。他の比較を図21〜27に示す)。図28は、AAV8.AR2.08およびAAV8の生体分布を示す。
6匹の黒色マウスに、12個の調製物に由来するrAAVG3の混合物の2×1012GC/マウスを静脈内注入した(図18B)。各調製物は、ベクターゲノム内に別個のバーコードを含み、特定の調製物の特定を可能にする(図18A)。2週間後、動物を安楽死させ、組織を回収した。予測通り、肝臓におけるrAAVG3発現は、心臓または筋肉よりも高かった。図18C組織分布実験は、実際の頻度が、注入ベクター混合物中のバーコードの理論的頻度(図18D、合計;図19A、19B、筋肉;図19C、19D、心臓;および図19E、19F、肝臓)と一致し、BC02およびBC06においてわずかな異常を有することを示す(図20A〜20C)。本明細書に引用される全ての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。2018年8月24日に両方とも出願された米国仮特許出願第62/722,388号および同第62/722,382号、2018年7月26日に両方とも出願された米国仮特許出願第62/703,670号および同第62/703,673号、2018年5月29日に両方とも出願された米国仮特許出願第62/677,471号および同第62/677,474号、2018年5月29日に出願された米国仮特許出願第62/667,585号、ならびに2018年2月27日に出願された米国仮特許出願第62/635,964号が参照により本明細書に組み込まれる。2018年5月7日に出願された米国仮特許出願第62/667,881号、2018年5月7日に出願された米国仮特許出願第62/667,888号、2018年5月6日に出願された米国仮特許出願第62/667,587号、2018年4月27日に出願された米国仮特許出願第62/663,797号、2018年4月27日に出願された米国仮特許出願第62/663,788号、2018年2月27日に出願された米国仮特許出願第62/635,968号が参照により組み込まれる。本明細書に参照され、添付の配列表に表示される配列番号は、参照により組み込まれる。本発明は、特定の実施形態を参照して記載されているが、本発明の趣旨から逸脱することなく修正を行うことができることが理解されよう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。
Claims (64)
- 組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)であって、
(A)AAVrh79カプシドであって、
(1)
配列番号2の1〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp1タンパク質、配列番号1から産生されるvp1タンパク質、もしくは配列番号2の1〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号1と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp1タンパク質から選択されるAAVrh79 vp1タンパク質の異種集団、
配列番号2の少なくとも約アミノ酸138〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp2タンパク質、配列番号1の少なくともヌクレオチド412〜2214を含む配列から産生されるvp2タンパク質、もしくは配列番号2の少なくとも約アミノ酸138〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号1の少なくともヌクレオチド412〜2214と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp2タンパク質から選択されるAAVrh79 vp2タンパク質の異種集団、
配列番号2の少なくとも約アミノ酸204〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp3タンパク質、配列番号1の少なくともヌクレオチド607〜2214を含む配列から産生されるvp3タンパク質、もしくは配列番号2の少なくとも約アミノ酸204〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号1の少なくともヌクレオチド607〜2214と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp3タンパク質から選択されるAAVrh79 vp3タンパク質の異種集団を含む、AAVrh79カプシドタンパク質、ならびに/または
(2)配列番号2のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp1タンパク質の異種集団、配列番号2の少なくとも約アミノ酸138〜738のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp2タンパク質の異種集団、および配列番号2の少なくともアミノ酸204〜738をコードする核酸配列の産物であるvp3タンパク質の異種集団であって、前記vp1、vp2、およびvp3タンパク質が、配列番号2のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも2つの高度脱アミド化アスパラギン(N)を含むアミノ酸修飾を有する亜集団を含み、任意で他の脱アミド化アミノ酸を含む亜集団をさらに含み、前記脱アミド化が、アミノ酸変化をもたらす、異種集団、
のうちの1つ以上を含む、AAVrh79カプシドと、
(B)前記AAVrh79カプシド中のベクターゲノムであって、前記ベクターゲノムが、AAV逆方向末端反復配列を含む核酸分子、および宿主細胞中で産物の発現を指示する配列と作動可能に連結される前記産物をコードする非AAV核酸配列を含む、ベクターゲノムと、を含む、組換えアデノ随伴ウイルス。 - 前記脱アミド化アスパラギンが、アスパラギン酸、イソアスパラギン酸、相互変換アスパラギン酸/イソアスパラギン酸対、またはそれらの組み合わせに脱アミド化される、請求項1に記載のrAAV。
- 前記カプシドが、(α)−グルタミン酸、γ−グルタミン酸、相互変換(α)−グルタミン酸/γ−グルタミン酸対、またはそれらの組み合わせに脱アミド化される脱アミド化グルタミン(複数可)をさらに含む、請求項1または2に記載のrAAV。
- 前記AAVrh79カプシドが、
(a)配列番号2の番号付けに基づいて、前記vp1タンパク質の57位に位置するアスパラギン−グリシン対中の少なくとも75%のアスパラギン(N)が脱アミド化されること、
(b)配列番号2のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の263位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも75%のNが脱アミド化されること、
(c)配列番号2のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の385位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも70%のNが脱アミド化されること、ならびに/または
(d)配列番号2のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の514位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも85%のNが脱アミド化されることのうちの1つ以上を有する亜集団を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のrAAV。 - 前記rAAVrh79カプシドが、質量分析を使用して決定されたときに、前記vp1タンパク質の57位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されている、vp1の亜集団を含む、請求項1〜4のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAVrh79カプシドが、質量分析を使用して決定されたときに、配列番号2の番号付けに基づいて、263位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項1〜5のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAVrh79カプシドが、質量分析を使用して決定されたときに、配列番号2の番号付けに基づいて、385位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項1〜6のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAVrh79カプシドが、配列番号2の番号付けに基づいて、514位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項1〜7のいずれかに記載のrAAV。
- 前記タンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号1、または配列番号2のアミノ酸配列をコードする配列番号1と少なくとも80%〜少なくとも99%同一の配列である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のrAAV。
- 前記核酸配列が、配列番号1と少なくとも80%〜97%同一である、請求項9に記載のrAAV。
- 前記rAAVrh79カプシドが、N57、263、385、514、またはそれらの組み合わせのうちの1つ以上から選択される少なくとも4つの位置で少なくとも約50〜100%の脱アミド化を含む、配列番号2からのアミノ酸修飾を有する、少なくともvp1、vp2、および/またはvp3タンパク質の亜集団をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のrAAV。
- 前記rAAVrh79カプシドが、N94位、N254位、N305位、N410位、N479位、N653位、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つ以上で1%〜約40%の脱アミド化をさらに含む、vp1、vp2、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項1〜11のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAVrh79カプシドが、アセチル化リジン、リン酸化セリン、および/またはトレオニン、異性化アスパラギン酸、酸化トリプトファン、および/またはメチオニン
、またはアミド化アミノ酸のうちの1つ以上における1つ以上の修飾から選択される1つ以上の修飾をさらに含む、vp1、vp2、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項1〜11のいずれかに記載のrAAV。 - 組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)であって、
(A)AAV8.AR2.08カプシドであって、
(1)
配列番号18の1〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp1タンパク質、配列番号17から産生されるvp1タンパク質、もしくは配列番号18の1〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号17と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp1タンパク質から選択されるAAV8.AR2.08vp1タンパク質の異種集団、
配列番号18の少なくとも約アミノ酸138〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるAAV8.AR2.08vp2タンパク質、配列番号17の少なくともヌクレオチド411〜2214を含む配列から産生されるvp2タンパク質、もしくは配列番号18の少なくとも約アミノ酸138〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号17の少なくともヌクレオチド412〜2214と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp2タンパク質から選択されるAAV8.AR2.08vp2タンパク質の異種集団、
配列番号18の少なくとも約アミノ酸204〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp3タンパク質、配列番号17の少なくともヌクレオチド607〜2214を含む配列から産生されるvp3タンパク質、もしくは配列番号18の少なくとも約アミノ酸204〜738の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号17の少なくともヌクレオチド607〜2214と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp3タンパク質から選択されるAAV8.AR2.08vp3タンパク質の異種集団を含む、AAV G3カプシドタンパク質、ならびに/または
(2)配列番号18のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp1タンパク質の異種集団、配列番号18の少なくとも約アミノ酸138〜738でのアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp2タンパク質の異種集団、および配列番号18の少なくともアミノ酸204〜738をコードする核酸配列の産物であるvp3タンパク質の異種集団であって、前記vp1、vp2、およびvp3タンパク質が、配列番号18のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも2つの高度脱アミド化アスパラギン(N)を含むアミノ酸修飾を有する亜集団を含み、任意で他の脱アミド化アミノ酸を含む亜集団をさらに含み、前記脱アミド化が、アミノ酸変化をもたらす、異種集団、
のうちの1つ以上を含む、AAV8.AR2.08カプシドと、
(B)前記AAV8.AR2.08カプシド中のベクターゲノムであって、前記ベクターゲノムが、AAV逆方向末端反復配列を含む核酸分子、および宿主細胞中で産物の発現を指示する配列と作動可能に連結される前記産物をコードする非AAV核酸配列を含む、ベクターゲノムと、を含む、組換えアデノ随伴ウイルス。 - 前記脱アミド化アスパラギンが、アスパラギン酸、イソアスパラギン酸、相互変換アスパラギン酸/イソアスパラギン酸対、またはそれらの組み合わせに脱アミド化される、請求項14に記載のrAAV。
- 前記カプシドが、(α)−グルタミン酸、γ−グルタミン酸、相互変換(α)−グルタミン酸/γ−グルタミン酸対、またはそれらの組み合わせに脱アミド化される脱アミド化グルタミン(複数可)をさらに含む、請求項14または15に記載のrAAV。
- 前記AAV8.AR2.08カプシドが、
(a)配列番号18の番号付けに基づいて、前記vp1タンパク質の57位に位置するアスパラギン−グリシン対中の少なくとも75%のアスパラギン(N)が脱アミド化されること、
(b)配列番号18のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の263位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも75%のNが脱アミド化されること、
(c)配列番号18のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の385位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも70%のNが脱アミド化されること、ならびに/または
(d)配列番号18のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の514位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも85%のNが脱アミド化されること、ならびに/または
(e)配列番号18のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の540位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも85%のNが脱アミド化されることのうちの1つ以上を有する亜集団を含む、請求項14〜16のいずれか一項に記載のrAAV。 - 前記rAAV8.AR2.08カプシドが、質量分析を使用して決定されたときに、前記vp1タンパク質の57位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されている、vp1の亜集団を含む、請求項14〜17のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAV8.AR2.08カプシドが、質量分析を使用して決定されたときに、配列番号2の番号付けに基づいて、263位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項14〜18のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAV8.AR2.08カプシドが、質量分析を使用して決定されたときに、配列番号2の番号付けに基づいて、385位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項14〜19のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAV8.AR2.08カプシドが、配列番号2の番号付けに基づいて、514位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項14〜20のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAV8.AR2.08カプシドが、配列番号2の番号付けに基づいて、540位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項14〜20のいずれかに記載のrAAV。
- 前記タンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号17、または配列番号18のアミノ酸配列をコードする配列番号17と少なくとも80%〜少なくとも99%同一の配列である、請求項14〜22のいずれか一項に記載のrAAV。
- 前記核酸配列が、配列番号17と少なくとも80%〜97%同一である、請求項23に記載のrAAV。
- 前記rAAV8.AR2.08カプシドが、N57、263、385、514、540、またはそれらの組み合わせのうちの1つ以上から選択される少なくとも4つの位置で少
なくとも約50〜100%の脱アミド化を含む、配列番号18からのアミノ酸修飾を有する、少なくともvp1、vp2、および/またはvp3タンパク質の亜集団をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のrAAV。 - 前記rAAV8.AR2.08カプシドが、N94位、N254位、N305位、N521位、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つ以上で1%〜約40%の脱アミド化をさらに含む、vp1、vp2、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項14〜25のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAV8.AR2.08カプシドが、アセチル化リジン、リン酸化セリン、および/またはトレオニン、異性化アスパラギン酸、酸化トリプトファン、および/またはメチオニン、またはアミド化アミノ酸のうちの1つ以上における1つ以上の修飾から選択される1つ以上の修飾をさらに含む、vp1、vp2、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項14〜25のいずれかに記載のrAAV。
- 組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)であって、
(A)AAV5.5.9カプシドであって、
(1)
配列番号10の1〜736の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp1タンパク質、配列番号9から産生されるvp1タンパク質、もしくは配列番号1の1〜726の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号9と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp1タンパク質から選択されるAAV5.5.9 vp1タンパク質の異種集団、
配列番号10の少なくとも約アミノ酸137〜726の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるAAV5.5.9 vp2タンパク質、配列番号9の少なくともヌクレオチド409〜2178を含む配列から産生されるvp2タンパク質、もしくは配列番号10の少なくとも約アミノ酸137〜726の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号9の少なくともヌクレオチド409〜2178と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp2タンパク質から選択されるAAV5.5.9 vp2タンパク質の異種集団、
配列番号10の少なくとも約アミノ酸193〜726の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるAAV5.5.9 vp3タンパク質、配列番号9の少なくともヌクレオチド577〜2178を含む配列から産生されるvp3タンパク質、もしくは配列番号10の少なくとも約アミノ酸193〜726の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号9の少なくともヌクレオチド577〜2178と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp3タンパク質から選択されるAAV5.5.9 vp3タンパク質の異種集団を含む、AAV5.5.9カプシドタンパク質、ならびに/または
(2)配列番号10のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp1タンパク質の異種集団、配列番号10の少なくとも約アミノ酸137〜726のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp2タンパク質の異種集団、および配列番号10の少なくともアミノ酸193〜726をコードする核酸配列の産物であるvp3タンパク質の異種集団であって、前記vp1、vp2、およびvp3タンパク質が、配列番号10のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも2つの高度脱アミド化アスパラギン(N)を含むアミノ酸修飾を有する亜集団を含み、任意で他の脱アミド化アミノ酸を含む亜集団をさらに含み、前記脱アミド化が、アミノ酸変化をもたらす、異種集団、
のうちの1つ以上を含む、AAV5.5.9カプシドと、
(B)前記AAV5.5.9カプシド中のベクターゲノムであって、前記ベクターゲノムが、AAV逆方向末端反復配列を含む核酸分子、および宿主細胞中で産物の発現を指示する配列と作動可能に連結される前記産物をコードする非AAV核酸配列を含む、ベクタ
ーゲノムと、を含む、組換えアデノ随伴ウイルス。 - 前記脱アミド化アスパラギンが、アスパラギン酸、イソアスパラギン酸、相互変換アスパラギン酸/イソアスパラギン酸対、またはそれらの組み合わせに脱アミド化される、請求項28に記載のrAAV。
- 前記カプシドが、(α)−グルタミン酸、γ−グルタミン酸、相互変換(α)−グルタミン酸/γ−グルタミン酸対、またはそれらの組み合わせに脱アミド化される脱アミド化グルタミン(複数可)をさらに含む、請求項28または29に記載のrAAV。
- 前記AAV5.5.9カプシドが、
(a)配列番号10の番号付けに基づいて、前記vp1タンパク質の57位に位置するアスパラギン−グリシン対中の少なくとも75%のアスパラギン(N)が脱アミド化されること、
(b)配列番号10のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の319位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも70%のNが脱アミド化されること、ならびに/または
(c)配列番号10のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の442位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも85%のNが脱アミド化されること、ならびに/または
(d)配列番号10のアミノ酸配列の残基番号付けに基づいて、前記vp1、v2、およびvp3タンパク質の502位のアスパラギン−グリシン対中の少なくとも85%のNが脱アミド化されることのうちの1つ以上を有する亜集団を含む、請求項28〜30のいずれか一項に記載のrAAV。 - 前記rAAV5.5.9カプシドが、質量分析を使用して決定されたときに、前記vp1タンパク質の57位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されている、vp1の亜集団を含む、請求項28〜31のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAV5.5.9カプシドが、質量分析を使用して決定されたときに、配列番号10の番号付けに基づいて、319位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項28〜32のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAV5.5.9カプシドが、質量分析を使用して決定されたときに、配列番号10の番号付けに基づいて、442位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項28〜33のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAV5.5.9カプシドが、配列番号10の番号付けに基づいて、502位で75%〜100%の前記Nが脱アミド化されているvp1タンパク質、vp2タンパク質、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項28〜34のいずれかに記載のrAAV。
- 前記タンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号9、または配列番号10のアミノ酸配列をコードする配列番号9と少なくとも80%〜少なくとも99%同一の配列である、請求項28〜35のいずれか一項に記載のrAAV。
- 前記核酸配列が、配列番号9と少なくとも80%〜97%同一である、請求項36に記載のrAAV。
- 前記rAAV5.5.9カプシドが、N35位、N113位、N204位、N217位、N243位、N249位、N293/294位、N304位、N399.400位、N467位、N505位、Q589位、N618位、N641位、N653位、N658位、N699位、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つ以上において1%〜約40%の脱アミド化をさらに含む、vp1、vp2、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項28〜36のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAV5.5.9カプシドが、アセチル化リジン、リン酸化セリン、および/またはトレオニン、異性化アスパラギン酸、酸化トリプトファン、および/またはメチオニン、またはアミド化アミノ酸のうちの1つ以上における1つ以上の修飾から選択される1つ以上の修飾をさらに含む、vp1、vp2、および/またはvp3タンパク質の亜集団を含む、請求項28〜38のいずれかに記載のrAAV。
- 前記rAAVが、約1のvp1対約1〜1.5のvp2対3〜10のvp3タンパク質の比率で約60個の総カプシドタンパク質を含む、請求項1〜39のいずれかに記載のrAAV。
- AAV ITR配列が、前記カプシドを提供する前記AAV以外のAAV源からの5’ITRおよび3’ITRである、請求項1〜40のいずれかに記載のrAAV。
- 請求項1〜41のいずれかに記載のAAV、ならびに薬学的担体、賦形剤、および/または希釈剤を含む、組成物。
- 所望の遺伝子産物を、それを必要とする対象に送達するための、請求項1〜41のいずれかに記載のrAAVまたは請求項42に記載の組成物。
- 所望の遺伝子産物を、それを必要とする対象に送達するための、請求項1〜41のいずれかに記載のAAVまたは請求項42に記載の組成物の使用。
- AAVカプシドを含む組換えAAVを生成する方法であって、(a)vp1カプシドタンパク質、アミノ酸1〜738、配列番号2(AAVrh79カプシドタンパク質)、vp2カプシドタンパク質、アミノ酸138〜738、配列番号2(AAVrh79カプシドタンパク質)、またはvp3カプシドタンパク質、アミノ酸204〜738、配列番号2(AAVrh79カプシドタンパク質)、から選択されるAAVカプシドタンパク質をコードする核酸配列、(b)機能的rep遺伝子、(c)AAV逆方向末端反復(ITR)および導入遺伝子を含むミニ遺伝子、ならびに(d)前記AAVカプシドに前記ミニ遺伝子をパッケージングすることを可能にするのに十分なヘルパー機能、を含む宿主細胞を培養するステップを含む、方法。
- AAVカプシドを含む組換えAAVを生成する方法であって、(a)vp1カプシドタンパク質、アミノ酸1〜738、配列番号18(AAV8.AR2.08カプシドタンパク質)、vp2カプシドタンパク質、アミノ酸138〜738、配列番号18(AAV8.AR2.08カプシドタンパク質)、またはvp3カプシドタンパク質、アミノ酸204〜738、配列番号18(AAV8.AR2.08カプシドタンパク質)、から選択されるAAVカプシドタンパク質をコードする核酸配列、(b)機能的rep遺伝子、(c)AAV逆方向末端反復(ITR)および導入遺伝子を含むミニ遺伝子、ならびに(d)前記AAVカプシドに前記ミニ遺伝子をパッケージングすることを可能にするのに十分なヘルパー機能を含む宿主細胞を培養するステップを含む、方法。
- AAVカプシドを含む組換えAAVを生成する方法であって、(a)vp1カプシドタンパク質、アミノ酸1〜736、配列番号10(AAV5.5.9カプシドタンパク質)、vp2カプシドタンパク質、アミノ酸138〜736、配列番号10(AAV5.5.9カプシドタンパク質)、またはvp3カプシドタンパク質、アミノ酸203〜736、配列番号10(AAV5.5.9カプシドタンパク質)、から選択されるAAVカプシドタンパク質をコードする核酸配列、(b)機能的rep遺伝子、(c)AAV逆方向末端反復(ITR)および導入遺伝子を含むミニ遺伝子、ならびに(d)前記AAVカプシドに前記ミニ遺伝子をパッケージングすることを可能にするのに十分なヘルパー機能を含む宿主細胞を培養するステップを含む、方法。
- 請求項1〜47のいずれかに記載のAAVを用いてインビトロでトランスフェクトされた、宿主細胞。
- 組換え核酸分子であって、
(a)配列番号2のアミノ酸1〜738を含む予測されたアミノ酸配列をコードするか、または
(b)配列番号1のヌクレオチド1〜2214、もしくは配列番号1のヌクレオチド1〜2214と少なくとも99%同一のヌクレオチド配列を含み、
前記組換え核酸分子が、AAV逆方向末端反復を含まない、組換え核酸分子。 - 組換え核酸分子であって、
(a)配列番号18のアミノ酸1〜738を含む予測されたアミノ酸配列をコードするか、または
(b)配列番号17のヌクレオチド1〜2214、もしくは配列番号17のヌクレオチド1〜2214と少なくとも99%同一のヌクレオチド配列を含み、
前記組換え核酸分子が、AAV逆方向末端反復を含まない、組換え核酸分子。 - 組換え核酸分子であって、
(a)配列番号10のアミノ酸1〜736を含む予測されたアミノ酸配列をコードするか、または
(b)配列番号1のヌクレオチド1〜2214、もしくは配列番号1のヌクレオチド1〜2214と少なくとも99%同一のヌクレオチド配列を含み、
前記組換え核酸分子が、AAV逆方向末端反復を含まない、組換え核酸分子。 - 機能的rep遺伝子をさらに含む、請求項49〜51のいずれかに記載の組換え核酸分子。
- 前記組換え核酸分子がプラスミドである、請求項49〜51のいずれかに記載の組換え核酸分子。
- 請求項49〜53のいずれかに記載の組換え核酸分子を用いてトランスフェクトされた、宿主細胞。
- 機能的rep遺伝子、AAV逆方向末端反復(ITR)および導入遺伝子を含むミニ遺伝子、ならびに前記AAVカプシドに前記ミニ遺伝子をパッケージングすることを可能にするのに十分なヘルパー機能を含む、請求項54に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜41のいずれかに記載の組換えAAVを産生するために有用なrAAV産生システムであって、前記産生システムが、
(a)配列番号2、配列番号10、または配列番号18のアミノ酸配列をコードするA
AVカプシド核酸配列と、
(b)前記AAVカプシドへのパッケージングに好適な核酸分子であって、前記核酸分子が、少なくとも1つのAAV逆方向末端反復(ITR)、および宿主細胞中で産物の発現を指示する配列と作動可能に連結される遺伝子産物をコードする非AAV核酸配列を含む、核酸分子と、
(c)前記組換えAAVカプシド中への前記核酸分子をパッケージングすることを可能にするのに十分なAAV rep機能およびヘルパー機能と、を含む、rAAV産生システム。 - 前記(a)の核酸配列が、少なくとも配列番号1、または配列番号2のアミノ酸配列をコードする配列番号1と少なくとも70%〜少なくとも99%同一の配列を含む、請求項56に記載のシステム。
- 前記(a)の核酸配列が、少なくとも配列番号9、または配列番号10のアミノ酸配列をコードする配列番号9と少なくとも70%〜少なくとも99%同一の配列を含む、請求項56に記載のシステム。
- 前記(a)の核酸配列が、少なくとも配列番号17、または配列番号18のアミノ酸配列をコードする配列番号17と少なくとも70%〜少なくとも99%同一の配列を含む、請求項56に記載のシステム。
- 細胞培養物が、ヒト胚性腎臓293細胞を含む、請求項56〜59のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記AAV repが、前記カプシドに供給するものとは異なるAAV由来である、請求項56〜60のいずれかに記載のシステム。
- 前記AAV repが、AAV2由来である、請求項61に記載のシステム。
- 増加した力価、効力、または形質導入を有するrAAVの集団を含む組成物であって、前記組成物が、表A(AAVrh79)、表B(AAV8.AR2.08)、または表C(AAV5.5.9)のうちのいずれか1つに従うカプシド脱アミド化パターンを有する脱アミド化パターンを有するrAAVと比較して、減少した総脱アミド化を有するように修飾されたカプシドを有するrAAVを含むが、ただし、前記rAAVが、AAVhu68でない、組成物。
- 前記rAAVカプシドが、
(a)AAVrh79カプシドについて、最初のMを伴う予測されたvp1アミノ酸配列の番号付けに基づく、配列番号2の番号付けに基づいて、N57、N263、N398、および/またはN514、
(b)AAV8.AR2.08カプシドについて、最初のMを伴う予測されたvp1アミノ酸配列の番号付けに基づいて、配列番号18の番号付けを参照して、N57、N263、N385、N514、および/またはN540、
(c)AAV5.5.9カプシドについて、最初のMを伴う予測されたvp1アミノ酸配列の番号付けに基づいて、配列番号10の番号付けを参照して、N57、N319、N442、および/またはN502以外の位置で修飾される、請求項63に記載の組成物。
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