JP2021510108A - 呼吸により電気的に作動する液滴送達装置を使用した肺癌の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、2018年1月8日に出願された「TREATMENT OF PULMONARY CANCERS USING AN ELECTRONIC BREATH ACTUATED DROPLET DELIVERY DEVICE」と題する米国仮特許出願第62/614,858号、及び2018年1月25日に出願された「TREATMENT OF PULMONARY CANCERS USING AN ELECTRONIC BREATH ACTUATED DROPLET DELIVERY DEVICE」と題する米国仮特許出願第62/621,957号について、米国特許法第119条に基づく優先権を主張する。各出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00116] 図1Aおよび1Bは、本開示の例示的なインライン液滴送達装置を示している。図1Aは、閉位置にあるマウスピースカバー102を有するインライン液滴送達装置100を示しており、図1Bは、開位置にあるマウスピースカバー102を有するインライン液滴送達装置100を示している。図示されるように、液滴送達装置は、インライン配向で構成され、小刀ハンドヘルド装置を提供するように、ハウジング、その内部構成要素、および様々な装置構成要素(例えば、マウスピース、空気入口流れ要素など)が実質的にインラインまたは(例えば、空気流路に沿った)並列構成で配向されている。
1.マウスピースカバーが開かれたときに装置はオンになる。
a)左の緑色のLEDが常にオンになり、装置がオンでエラー状態でない間は点滅しない。エラー状態の場合、LEDが異なってもよい(5−9セクション後参照)。
b)キャップが閉じられたときに装置はオフになる(ライト及びすべての作動)。
a)マウスピースが開かれてから装置は1/4秒後に呼吸作動する準備ができていなければならない。
b)音声中に圧力センサーが読み取られ、音声中に分注を始めることができる。
c)分注が始まると、3つの緑色のLEDがオンになる。分注完了後の1秒後にチャイムが鳴り、3つの緑色のLEDが9秒間点滅する。
d)分注完了して10秒後に「キャップを占めてください」と始まる。
e)1回目の分注が完了した後、および圧力が非常に低いレベルに低下した(最初の吸入が終了した)後、1秒(またはそれ以上)経つと、2回目の呼吸作動が可能になる。ユーザーは、1回目の分注が完了した後にキャップボタン(またはキャップを閉じてから開く)を押して装置をリセットし、2回目の呼吸作動分注を行うこともできる。
f)装置は8分ごとに「ウェイクアップ」し、カートリッジが所定の位置にあり、キャップが閉じていることを確認する。ユーザーは、装置がキャップをチェックするために起動したことを知らない。
g)キャップが開くたびに4回の分注が許可される(子供の安全)。
a)新しいカートリッジが接続されると200にリセットされる。
b)分注が完了すると、そのカートリッジのカウンターが増加する。
c)装置がオンのとき、投薬カウンターLEDが点灯する。投薬カウンターが16投薬未満のときに青色LEDが点滅する。
d)室内テストのために投薬カウンターをリセットする方法が必要とされる(今回はリセット抵抗付きのカートリッジである)。
a)キャップを開いてから約0.25秒後に「完全に息を吐いて、深く吸入してください」という声が始まる。
b)分注が行われてから1秒後にチャイムが鳴り、「息を止めてください。6、5、4、3、2、1」と表示される。1秒後に「キャップを閉じてください」
c)音量調節ボタンは、装置の電源がオンのときにいつでも調整できる。
d)音声レベルはメモリに保持される。
e)新しいカートリッジが接続されると、音声レベルが高に設定される。
f)エラーメッセージの音声は常に最大音量になる。
a)「息を止める」の最後の部分の後、装置が5秒以上オンのままになっている場合、装置は「オフ」の状態になり、キャップが閉じられてオフになるまでその状態を維持する。
b)「オフ」の状態では、装置は3つの赤色LEDを点滅させ、3回の激しいブザーを鳴らし、「キャップを閉じてください」(最大音量)という音声が流れる。3回のブザーと音声パターンが3回繰り返され、装置がオフになる。このパターンは8分ごとに3サイクル実行される。その後、パターンは1時間ごとに実行される。
a)装置の電源が入っており、カートリッジが1秒以内に検出されない場合(カートリッジがないか、接続が正しくないため)、装置は赤色LED(中央)を点滅させる。ブザーと音声で「カートリッジがありません」と報知する。シーケンスが3回繰り返され、音声の終わりと次のブザーとの間に3秒の休止がある。その後、装置は、キャップが開かれるまでオフになり、カートリッジがまだない場合は「カートリッジなし」と表示される。
a)カートリッジに残っている投薬量が16以下の場合、装置がオンになると、左側のLEDが黄色になる。放出後、3つの黄色LEDが点灯し、16回、8回、6回、又は4回の投薬が残っている場合、音声は「5、4、3、2、1」の後に「まもなくカートリッジを交換してください」と報知する。投薬回数が2回以下の場合、「カートリッジを交換してください」と報知する。
b)カートリッジに残っている投薬量がゼロの場合、装置がオンのとき、すべてのLEDが赤色になる。「カートリッジが空です」と言う音声が鳴る。
c)新しいカートリッジが挿入されるとカウンターはリセットされる。
d)カートリッジカウンターが0の場合、10回の「救助」投薬が利用できる。装置は「救助」投薬で正常に動作する。
a)分注中のバッテリー電圧が3.1ボルトを下回ると、「バッテリー低下」のフラグが設定される。フラグはメモリに位置する。
b)分注終了の0.1秒前にバッテリー電圧が2.9ボルトを下回ると、「バッテリー不良」のフラグが設定される。
c)「バッテリー低下」フラグは、装置の電源が入っているときにバッテリーの電圧が4.5ボルト以上になるとリセットされる。「バッテリー不良」フラグは、装置の電源をオンにしたときに4.0ボルトを超えるバッテリー電圧が検出されるとリセットされる。
d)「バッテリー低下」フラグがオンの場合、装置は黄色のバッテリーLEDを点滅させ、オンにすると「バッテリーを交換してください」という音声が流れる。「バッテリー低下」フラグの間は、装置は分注を行う。
e)「バッテリー不良」フラグがオンの場合、装置は赤色のバッテリーLEDを点滅させ、「使用前にバッテリーを交換してください」と表示する。装置は3つすべてのLEDを点滅させ、「バッテリー不良」状態の間は分注を行わない。
a)カートリッジが装置によって最初に検出されてからカートリッジが装置上にない合計時間と、カートリッジが装置に接続されている間にキャップが閉じられていない合計時間とによって、カートリッジが蒸発している累積時間が測定される。
b)カートリッジの蒸発時間が75時間を超えると、カートリッジの投薬カウンターが0に設定され、すべてのLEDが赤く点灯する。「カートリッジを交換してください」と音声が報知する。投薬カウンターが0に設定されている場合、10回の救助投薬が許可される。
c)IDチップを備えたカートリッジには、総蒸発時間と分注された総薬液とが保存される。
a)スマートフォンの通信は、装置の電源が入っている場合にのみ開始できる。機器の電源が切れるとき、および現在の通信が完了したときに、通信が終了する。分注中に通信は行われない。
本開示の例示的なデバイスを使用して、ヒトIgG(hIgG)を例示的な抗体組成物として、閉鎖吸入チャンバー内の生きているスプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラットの肺に用量依存的に投与した。本開示の例示的な装置は、所望のhIgG濃度を達成するように、被験体の生きたスプラーグドーリーラットを収容する閉鎖チャンバーの環境にhIgGを含む液滴を放出するように連続的に操作される。被検体のラットは、所望の投与量が達成されるように、制御された期間、hIgGを含む放出された液滴を吸入することができる。所望の投与量が達成されたら、被検体のラットを閉鎖チャンバーから取り出す。被検体のラットの投与量目標を以下に示す。
[00185] すべてのラットの肺にいくつかの変化が認められた。これらの変化のうち、炎症性浸潤物は注目すべき発見であると考えられる。すべての変化を以下に説明する。
・ラットの気管支気道周囲のリンパ球凝集の存在は、正常な解剖学的所見と考えられ、健康なラットで見られるものと量が一致していることを確認するために報告された。
・肺実質の崩壊は無気肺であり、サンプル採取中に空気が肺組織から排出されたときに発生する可能性がある。
・炎症性細胞浸潤は、ある種の肺損傷への反応を反映しているため、存在する場合に記された。炎症性細胞は血管を介して肺に運ばれるか、または組織が損傷したときに常駐して活性化される場合がある。
・血液の漏出または出血は小さな毛細血管の破裂から生じ、本研究では死後のサンプル収集の結果であると考えられ、hIgGエアロゾル化とは関連していなかった。
[00195] すべてのグループのラットからの血漿は、ミリプレックスMAPキット(EMDミリポア、HGAMMAG−301K)を使用するマイクロビーズベースのIgG捕獲アッセイにより、2回反復して試験された。アッセイ検証はキットコントロールを使用して実行され、試験は製造元の推奨に従って実行された。
[00198] グループ3および4の用量材料のサンプル(5mg/mLおよび25mg/mL)ならびに各エアロゾル化実験から1時間および2時間で収集されたシリンジ洗浄は、hIgGの濃度を評価するために提出され、血漿サンプルで使用されるのと同じキットで試験された。用量および洗浄サンプルは、3つの希釈(1:2500、1:5000、および1:10000)で実行され、2回反復された。用量サンプルの総hIgGは、グループ3(5mg/mL)では15.67mg/mL、グループ4(25mg/mL)では90.48mg/mLと計算された。用量サンプルのIgG1アイソタイプのIgG1濃度は、グループ3で約6mg/mL、グループ4で35mg/mLであった。
実施例1を参照して説明したのと同様の方法で、肺送達後のhIgGの全身の取り込みを調査するために、本開示の例示的な装置を使用して、閉鎖チャンバー内で用量依存的に対象のスプラーグドーリーラットにhIgGを投与した。対象のラットの投与量目標を以下に示す。
[00204] 両方の群(エアロゾル試験群およびIP対照群)の対象のラットからの血漿を、Milliplex MAPキット(EMD Millipore、HGAMMAG−301K)を使用したマイクロビーズベースのIgG捕捉アッセイにより、1:2希釈で2回反復して試験した。アッセイ検証はキットコントロールを使用して実行され、試験は製造元の推奨に従って実行された。
[00207] 投与物質のサンプル(200ug / mL)および投与実験中の45、80および120分に収集されたシリンジ洗浄は、hIgGの濃度を評価するために提出された。これらのサンプルは、血漿サンプルと同じキットで試験された。
Claims (20)
- 治療薬を呼吸可能な範囲の液滴噴出流として対象者の肺系に送達することにより、それを必要とする対象者の肺癌を治療する方法であって、
(a)呼気作動式の圧電作動液滴送達装置を介して癌治療薬を含む液滴の放出流を生成し、前記液滴の放出流の少なくとも約50%が約6μm未満の平均放出液滴直径を有し、
(b)前記液滴の放出流を前記対象者の肺系に送達し、液滴の放出流の質量の少なくとも約50%が、使用中に呼吸可能な範囲で前記対象者の肺系に送達され、それにより肺癌を治療する、
方法。 - 前記癌治療薬が化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、9−ニトロカンプトテシン、5−アザシチジン、セレコキシブ、5−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびイピリムマブ、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記呼吸作動式の圧電作動液滴送達装置は、インライン液滴送達装置であって、
実質的にインラインの配向において構成されたハウジングと、
前記装置の空気流出口に配置されたマウスピースと、
前記装置の空気流入口で前記空気流に配置された空気入口流れ要素と、
一定量の流体を受容するために、前記ハウジング内に又は前記ハウジングと流体連通するように配置された貯蔵部と、
前記貯蔵部と流体連通し、前記液滴の放出流を生成するように構成された、電子作動される噴出器機構と、
前記ハウジング内に配置された少なくとも1つの差圧センサーと、
を備え、
前記少なくとも1つの差圧センサーは、前記マウスピース内の所定の圧力変化を感知すると前記噴出器機構を作動させ、それにより前記液滴の放出流を生成するように構成され、
前記噴出器機構は、圧電アクチュエータ及びアパーチャプレートを備え、前記アパーチャプレートは、その厚さを通して形成された複数の開口を有し、前記圧電アクチュエータは、前記アパーチャプレートを振動させて前記液滴の放出流を生成し、
前記ハウジング、空気入口流れ要素、及びマウスピースは、前記アパーチャプレートの出口側を横切る非乱流空気流を促進し、使用中に前記ハウジングを通る十分な空気流を提供するように構成され、
前記噴出器機構は、液滴の放出流の質量の少なくとも約50%が、使用中に前記対象者の肺系に呼吸に適した範囲で送達されるように、少なくとも約50%の前記液滴が約6ミクロン未満の平均放出液滴直径を有する前記液滴の放出流を生成するように構成される、
請求項1に記載の方法。 - 前記ハウジングおよび噴出器機構は、前記アパーチャプレートの前記出口側が前記空気流の方向に垂直であり、かつ前記液滴の流れが前記空気流の方向に平行に放出されるように配向される、請求項6に記載の方法。
- 前記ハウジングおよび前記噴出器機構は、前記アパーチャプレートの前記出口側が前記空気流の方向に平行であり、かつ前記液滴の流れが前記空気流の方向に実質的に垂直に放出されるように配向され、前記液滴の放出流が前記ハウジングから排出される前に約90度軌跡を変化して前記ハウジングを通って導かれるように前記ハウジングに関して方向付けられる、請求項6に記載の方法。
- 前記空気入口流れ要素が前記マウスピース内に配置される、請求項6に記載の方法。
- 前記空気入口流れ要素は、前記空気流の方向に沿って前記アパーチャプレートの前記出口側の後方に配置される、請求項9に記載の方法。
- 前記空気入口流れ要素が、前記空気流の方向に沿って前記アパーチャプレートの前記出口側にインラインで又は当該出口側の前方に配置される、請求項9に記載の方法。
- 前記空気入口流れ要素が、貫通して形成されて使用中に前記液滴送達装置内の内部圧力抵抗を増加または減少させるように構成された1つまたは複数の開口を備える、請求項6に記載の方法。
- 前記空気入口流れ要素は、1つ又は複数の開口のアレイを備える、請求項12に記載の方法。
- 前記空気入口流れ要素が1つ又は複数のバッフルを備える、請求項12に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のバッフルが1つ又は複数の空気流開口を備える、請求項14に記載の方法。
- 前記貯蔵部は、第1のバックグラウンド圧力流体容積と、薬液貯蔵部によって受け入れられる第2の薬液容積と、の2つの内部容積を分離する内部可撓性膜を備える、請求項6に記載の方法。
- 前記アパーチャプレートが、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)、ニッケル、ニッケルコバルト、ニッケルパラジウム、パラジウム、プラチナ、それらの合金、及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される材料から構成される、請求項6に記載の方法。
- 前記マウスピースは、前記装置と取り外し可能に結合される、請求項6に記載の方法。
- 前記貯蔵部が前記ハウジングと取り外し可能に結合されている、請求項6に記載の方法。
- 前記貯蔵部が前記噴出器機構に結合されて結合貯蔵部/噴出器機構モジュールを形成し、前記結合貯蔵部/噴出器機構モジュールが前記ハウジングと取り外し可能に結合されている、請求項6に記載の方法。
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