JP2021506326A - Pde4d7発現及び術前臨床変数に基づく術前リスクの層別化 - Google Patents
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Abstract
Description
被験体から得られた生物学的試料におけるホスホジエステラーゼ4D変異体7(PDE4D7)の遺伝子発現プロファイルを決定すること、
前記遺伝子発現プロファイルに基づいて、前記被験体の発現に基づくリスクスコアを決定すること、
前記被験体の発現に基づくリスクスコア及び被験体の術前臨床変数に基づいて、被験体の術前予後リスクスコアを決定すること、を含む方法が提供される。
被験体の術前前立腺リスク評価(CAPRA)スコアの決定、を含み、ここで、術前の予後リスクスコアは、発現に基づくリスクスコアと術前のCAPRAスコアとを組み合わせることにより決定される。
術前の予後リスクスコアに基づいて、被験体に一次治療を提案すること、を含み、
ここで、前記一次治療は、(i)少なくとも前立腺部分切除術;(ii)放射線治療、ホルモン療法、化学療法、及びそれらの併用から選択される積極的治療;及び(iii)積極的監視からなる群から選択される。
ホモサピエンス(Homo sapiens)ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(hypoxanthine phosphoribosyltransferase)1(HPRT1)、チューブリンα1b(Tubulin−Alpha−1b;TUBA1B)、ホモサピエンスpumilioRNA結合ファミリーメンバー(PUM1)、及びホモサピエンスTATAボックス結合タンパク質(TBP)からなる群から選択される1又はそれ以上の対照遺伝子の遺伝子発現プロファイルを正規化することを含み、ここで、発現に基づくリスクスコアは正規化された遺伝子発現プロファイルに基づいて決定される。
前立腺がん被験体から得られた生物学的試料中のホスホジエステラーゼ4D変異体7(PDE4D7)の遺伝子発現プロファイルを決定する、少なくとも1つのプライマー及び/又はプローブ;及び
場合によっては、ホモサピエンスヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT1)、チューブリンα1b(TUBA1B)、ホモサピエンスpumilioRNA結合ファミリーメンバー(PUM1)、及びホモサピエンスTATAボックス結合タンパク質(TBP)からなる群から選択される1又はそれ以上の対照遺伝子の遺伝子発現プロファイルを決定する、少なくとも1つのプライマー及び/又はプローブ;及び
場合によっては、被験体から得られた生物学的試料中の前立腺特異抗原(PSA)レベルを測定する少なくとも1つの薬剤;及び
場合によっては、前記PDE4D7の遺伝子発現プロファイル及び前記被験体の術前臨床変数に基づいて術前予後リスクスコアを算出する命令であって、前記命令は、コンピュータにより実行される場合、以下の工程:
前記PDE4D7の遺伝子発現プロファイルに基づいて前記被験体の発現に基づくリスクスコアを決定すること、
前記発現に基づくリスクスコア及び前記被験体の術前臨床変数に基づいて被験体の術前予後リスクスコアを決定すること、
を含む方法を実行するコンピュータプログラム製品に記憶されていてよい、命令であり、
場合によっては、前記方法は、以下の:
前記1又はそれ以上の対照遺伝子のPDE4D7の遺伝子発現プロファイルを正規化すること、を含み、
ここで、前記発現に基づくリスクスコアは、前記PDE4D7の正規化された遺伝子発現プロファイルに基づいて決定され、かつ、
場合によっては、前記術前臨床変数は前立腺特異抗原(PSA)レベルを含む、
を含む診断キットが提供される。
被験体から得られた生物学的試料における遺伝子発現プロファイルを決定すること、
前記遺伝子発現プロファイルに基づいて被験体の発現に基づくリスクスコアを決定すること、
被験体の発現に基づくリスクスコア及び被験体の術前臨床変数に基づいて、被験体の術前予後リスクスコアを決定する、ことを含む。
前立腺がん被験体から得られた生物学的試料におけるホスホジエステラーゼ4D変異体7(PDE4D7)の遺伝子発現プロファイルを決定すること;
前記遺伝子発現プロファイルに基づいて前記被験体の発現に基づくリスクスコアを決定すること;
前記被験体の発現に基づくリスクスコア及び前記被験体の術前臨床変数に基づいて、前記被験体の術前予後リスクスコアを決定することを、含む。
図1は、前立腺がん被験体の手術前リスク層別化の方法の実施形態のフローチャートを概略的及び例示的に示す。
工程S102では、前立腺がんと診断された第1群の患者(被験体)各々から生物学的試料を得る。好ましくは、前立腺がんのモニタリングは、当該前立腺がん患者について、生物学的試料獲得後、少なくとも1年、少なくとも2年、又は約5年等の期間にわたって行われる。
各リスク群は、各治療案に関連する可能性があり、その侵襲性も異なる。提案された各治療法は、そのリスク群に割り付けられた第1群の患者の結果に基づく可能性があり、前立腺がん発生の臨床リスク閾値を超えない最も非積極的治療法を提供すると予測される治療法である。場合によっては、グリソンスコア、NCCNリスクカテゴリー、術前CAPRAスコア等の他のリスクプロファイリング法よりも積極的でない治療法が提案されたリスク群に新たな患者を割り付けることができる。
2つの患者コホート、すなわち根治的前立腺全摘除術(RP)患者コホート及び診断的生検(DB)患者コホートを採用し、人口統計学的データを表2に示した。RP患者コホートとしては、ドイツの単一大規模臨床センターで2000年から2004年の間に連続的に手術を受けた患者550人から、切除された前立腺の代表的な腫瘍領域から生検小パンチ(約1mm×2mm)で組織を採取した。所定の基準に基づく試験データの品質管理後、補助ホルモン療法を受けた患者503例の検体が統計分析に適することが判明した。DB患者コホートとしては、腫瘍陽性診断の生検から1回の生検パンチ(約1mm×2mm)が採取され、患者当たりのグリソンスコアが最も高かった。本症例の患者168人は前立腺がんと診断され、1995年から2011年の間にドイツのミュンスター大学病院で手術を受けた。計151例の患者の診断的針生検組織が統計分析に適することが判明した。
オリゴヌクレオチドプライマー及びRT−qPCR(リアルタイム定量PCR)用プローブ、RNA抽出、並びに統計分析からの試料を含める品質管理及び手順を含む、用いたすべての実験方法は、Boettcher Rらの記載に従った。所望の被験体の遺伝子及び対照遺伝子を測定するのにRT−qPCRで用いられるプライマー及びプローブも、表1に示される。
[発現に基づくリスクスコアと長期臨床転帰との相関]
連続発現に基づくリスクスコア(すなわち、正規化された対照遺伝子及びPDE4D7転写産物の形質転換された発現)は、2つの患者コホート(RP患者コホート及びDB患者コホート)では術前臨床変数と相関していた。
多変量分析では、発現に基づくリスクスコアを術前CAPRAスコアについて調整した。
ここで、多変量分析では、発現に基づくリスクスコアを術前のCAPRAスコアについて調整した。
多変量分析では、発現に基づくリスクスコアを術前変数について調整した。
多変量分析では、発現に基づくリスクスコアを術前CAPRAスコアについて調整した。
PDE4D7の予後的検出力をさらに調査するために、様々な治療レジメンに対する前立腺がん患者の予後の予測に用いられる術前の臨床変数と、発現に基づくリスクスコアの組み合わせの利益が検証された。多変量Cox回帰データに基づき、術前CAPRAスコアと発現に基づくリスクスコアを組み合わせることにより、術前臨床変数単独の場合よりも予後的検出力が有意に改善されると仮定した。この仮説を評価するため、RP患者コホートのサブコホート449例(92件;20.5%)を選択し、完全な5年間の転帰歴を有する患者を選択し、発現に基づくリスクスコアと術前のCAPRAスコアを組み合わせるロジスティック回帰モデルを作成して、術後の生化学的再発の5年間のリスクを予測した。logit(p)回帰関数をp=1/(1+e^(−logit(p)))に変換し、個々の患者が術後5年以内に生化学的再発を経験する確率pを算出した。
原発性限局性前立腺がんの治療法の決定は、主に将来の疾患進行リスクと平均余命の組み合わせに左右される。提供されたデータは、発現に基づくリスクスコアが疾患の再発を予測するために術前CAPRA測定値に独立した情報を追加することを示すが、全生存(事象の約80%は疾患に特異的でない死亡による)の予測においては、発現に基づくリスクスコアが依然として生存予測に有意に寄与する唯一の変数である。このように、PDE4D7は、術前CAPRAスコア等の術前変数に基づく臨床予測モデルに、治療法の意思決定を支援する生存率の予測と同様、疾患特異的転帰の予測に予後的価値を付加しうる。
PDE4D7アイソフォームと同様に、PDE4D5及びPDE4D7アイソフォームは各々、UCR1及びUCR2調節ドメインを含む長いアイソフォームである。本明細書では、CAPRA&PDE4D7スコア組み合わせモデルにおけるPDE4D5及びPDE4D9の遺伝子発現プロファイルからの情報を含めることの付加価値を検討し、縦断的臨床転帰を予測した。
2つの患者コホート、すなわち根治的前立腺全摘除術(RP)患者コホート及び診断的生検(DB)患者コホートを採用し、人口統計学的データを表10に示した。RP患者コホートについては、ドイツの単一の大規模臨床センターで2000〜2004年に連続手術を受けた患者606人から、切除された前立腺の代表的な腫瘍領域(腫瘍の指標病変)から2つの小さな生検パンチ(約1mm×2mm)を採取した。DB患者コホートについては、腫瘍陽性診断のための生検から1回の生検パンチ(約1mm×2mm)が採取され、患者当たりのグリソンスコアが最も高かった。本症例の患者168人は前立腺がんと診断され、1995年から2011年の間にドイツのミュンスター大学病院で手術を受けた。RNAseq及びRT−qPCRデータの品質管理の後、RPコホート及びDBコホートにおいて、各々患者試料536及び151が統計分析に適することが判明した。
潜在的な腫瘍の不均一性を考慮するために、RPコホートの2つの組織パンチを核酸抽出前に組み合わせた。PDE4D転写産物の4つの対照遺伝子HPRT1、TUBA1B、PUM1、及びTBPに対するRT−qPCRの結果を正規化することにより、組織穿孔の腫瘍細胞密度の潜在的な差異に対処した。RT−qPCRリアルタイム定量PCR)用オリゴヌクレオチドプライマー及びプローブ、RNA抽出、並びに統計分析からの試料を含めるための品質管理及び手順を含む用いたすべての実験方法は上記のとおりであった(Alves de Inda M. et al., “Validation of Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase-4D7 for its Independent Contribution to Risk Stratification in a Prostate Cancer Patient Cohort with Longitudinal Biological Outcomes”, European Urology Focus, 2017を参照)。
[RNA試料処理]全RNA100ngを入力として用いて、リボゾームRNAをRibo-Zero Gold(ヒト/マウス/ラット)rRNA除去キット(Illumina Inc.)を用いて製造業者の指示に従って除去した。ライブラリー構築には、除去されたRNAの合計をScriptseq V2 RNA−Seqライブラリー調製キット(Epicentre/Illumina Inc.)に入力として用いて、調製されたRNAseqライブラリーは、NextSeq500配列決定システム(ペアエンド;2×75bpの読み取り長;1試料あたりの総読み取り数約8000万)を用いて配列決定した。
標準化PDE4D転写物発現の生成は、対照遺伝子の平均RT−qPCR Cqから各PDE4D転写物のRT−qPCR Cqを差し引くことにより行った。正規化されたPDE4D5、PDE4D7、及びPDE4D9発現プロファイルを、上記のPDE4D7について詳細に概説したように、PDE4D5、PDE4D7、及びPDE4D9スコアに変換した。生物学的及び治療に関連した様々な転帰についての相関分析(表10参照)において、PDE4D転写産物スコアを連続又はカテゴリー変数として用い、a)PDE4D5/7/9スコア(1≦2)、b)PDE4D5/7/9スコア(>2及び≦3)、c)PDE4D5/7/9スコア(>3及び≦4)、d)PDE4D5/7/9スコア(>4及び≦5)と定義した。CAPRAリスクスコア及び対応する低(1)、中間(2)、高リスク(3)カテゴリーをCooperberg M.R.Uni−に記載されているように計算し、かつ多変量Cox回帰及びカプラン−マイヤー分析を、無生化学的再発(BCR)生存期間に適用し、又は二次治療(サルベージ放射線及びアンドロゲン遮断)無治療生存期間(STFS)を、RPコホート(n=536)及びDBコホート(n=151)のPDE4D7スコアと相関させるために、Taylor B.S. et al., “Integrative genomic profiling of human prostate cancer”, Cancer Cell, Vol. 18, No. 1, pages 11-22, 2010(患者178例、うち130例を本試験に組み入れた)から適用した。Exon Arrayコホートにおける患者試料のTMPRSS2−ERG状態を判定するために、相対的ERG発現値を用い、発現に基づいて患者試料をERG陽性群又は陰性群に割り当てるためにPartitioning Around Medoids(PAM、Rパッケージ「cluster」、k=2)を適用した。決定曲線分析は、Vickers A.J. et al., “Extension to decision curve analysis, a novel method for evaluating diagnostic tests, prediction models and molecular markers”, BMC Medical Informatics and Decision Making, Vol. 8, pages 1-17, 2008に記載のように実施した。統計分析には、ソフトウェアパッケージMedCalc(MedCalc Software BVBA, Ostend, Belgium)を用いた。
[PDE4D転写物スコアと縦断的臨床転帰との関連性は、TMPRSS2−ERG融合状態に依存する]
まず、TMPRSS2‐ERG再構成陽性対遺伝子融合陰性患者試料におけるPDE4D7スコアカテゴリーのカプラン−マイヤー生存分析を開始した。TMPRSS2−ERGの状態に関するデータを有する計536例の患者試料を被験体とし、そのうち280例(52.2%)が融合陽性であると定義され、256例(47.8%)がこの前立腺特異的融合事象がないと定義された。生化学的再発(BCR)は、研究被験体となった患者コホートにおいてこの転帰に有意なイベントが認められたことから、術後疾患進行の代理エンドポイントとして選択された(表10参照)。
この仮説を検証するため、臨床的CAPRAスコア(Cooperberg M.R.参照)とPDE4D5、PDE4D7及びPDE4D9の遺伝子発現プロファイルスコアを含む予後モデルを開発した。モデル開発には、RP(n=536)及びRP*コホート(n=130)を用いた。ロジスティック回帰分析を行い、RPコホート及びRP*コホートにおける術後の生化学的再発を予測し、PDE4D転写産物と同様にCAPRAスコアの重みを推定した。係数はロジスティック回帰により算出した。次に、RP*コホートとRP*コホートの係数の平均値を計算することにより、RP*コホートの4つのモデル入力のロジスティック回帰分析後の初期係数を調整し、従って、異なる患者群の不均一性を考慮した。最終的なCAPRA&PDE4D5/7/9モデル(co1・PDE4D5スコア+co2・PDE4D7スコア+co3・PDE4D9スコア+co4・CAPRAスコア(co1、co2、co3、co4は回帰係数))について、独立したDB患者コホートを被験体に、BCRを予測する予後的検出力と、手術後の二次治療(放射線療法又はホルモン遮断)の開始を検討した。転移又は死亡のようなその他の転帰については、RPコホート及びRP*コホートを用いた(注:これらの臨床エンドポイントはモデル開発時には用いなかった)。ロジスティック回帰モデルの概要を以下の表11に示す。
特に好ましい実施例では、
PDE4D5の係数co1は、−1.26から−0.26の範囲、好ましくは−1.16から−0.36の範囲、より好ましくは−1.06から−0.46の範囲、より好ましくは−0.96から−0.56の範囲、より好ましくは−0.86から−0.66の範囲、最も好ましくは−0.76及び/又はそのいずれかの範囲であり;
PDE4D7の係数co2は、−1.21から−0.21の範囲、好ましくは−1.11から−0.31の範囲、より好ましくは−1.01から−0.41の範囲、より好ましくは−0.91から−0.51の範囲、より好ましくは−0.81から−0.61の範囲、最も好ましくは−0.71の範囲、及び/又はそのいずれかであり;
PDE4D9の係数co3は、−1.23から−0.23の範囲、好ましくは−1.13から−0.33の範囲、より好ましくは−1.03から−0.43の範囲、より好ましくは−0.93から−0.53の範囲、より好ましくは−0.83から−0.63の範囲、最も好ましくは−0.73及び/又はそのいずれかの範囲であり;
術前CAPRAスコアの係数co4は、0.15〜1.15の範囲、好ましくは0.25〜1.05の範囲、より好ましくは0.35〜0.95の範囲、より好ましくは0.45〜0.85の範囲、より好ましくは0.55〜0.75の範囲、最も好ましくは0.65の範囲である。
カプラン−マイヤー法による生存期間分析では、CAPRA&PDE4D5/7/9モデルを用いて、最低スコアクラス[1−2]の全DBコホート(n=151)の男性29人(19.2%)を、60〜200ヵ月のPSA再発の追跡期間を通してリスクがなく、二次治療を開始するリスクのない患者群に層別化した(図19,20参照)。このモデルのスコアカテゴリーのカットオフ値を[1−2]から[1−2.1]に若干増加させることにより、この群の術後疾患進行のリスクがない男性の数は29例から36例に増加する(23.8%;データは示さず)。対照的に、CAPRA及びPDE4D5/7/9スコアが最も高いカテゴリーの患者は[3−4]及び[4−5]の場合、術後5年以内に生化学的進行のリスクが各々63.9%及び83.3%であった。同様に、術後5年以内の生存分析から推定された二次治療を受けるリスクは、これらの患者群で各々44.1%及び75%であった(図19及び20参照)。
DBコホート(上記の通り)については、BCR及び二次治療の開始を転帰として試験した。CAPRA&PDE4D5/7/9モデルを上記のCAPRA&PDE4D7モデルと比較した(van Strijp Dらも参照)。いずれの臨床評価項目についても、CAPRAスコア単独群と比較してAUC(曲線下面積)が各々10%及び6%増加し、CAPRAモデルとPDE4D7モデルを比較したところ、各々5%及び4%増加した(図21及び22参照)。
決定曲線分析は、臨床医/患者が受諾したいと考える様々なリスク閾値にわたる真陽性率と加重偽陽性率を比較する正味の有益性の分析である(Vickers A.J. et al., “Net benefit approaches to the evaluation of prediction models, molecular markers, and diagnostic tests”, BMJ, Vol. 25, 2016を参照)。CAPRAスコア及びCAPRA&PDE4D7スコア対本明細書で示すCAPRA&PDE4D5/7/9併用モデルについて、術後のPSA再発の予測リスクに基づいて、一次治療回避の正味の有益性を検討した。分析の結果、CAPRAと3つのPDE4D転写産物との併用モデルでは、モデル化したすべての意思決定閾値にわたって正味の有益性が最も良好であったが(図23参照)、分析の結果、すべてのモデルが「全治療」戦略よりも正味の有益性が良好であったことが示された。同様に、一次治療における正味の減少分析では、CARPAスコアとCARPA&PDE4D5/7/9併用モデルとの間に、すべての決定閾値(図24参照)にわたって、治療減少に大きな差が認められた。さらに、CAPRA&PDE4D7モデルにPDE4D5及びPDE4D9を追加すると、PDE4D7単独のCAPRA併用モデルと比較して、患者100人あたりの治療介入数がより効果的に減少するとともに、決定曲線分析の正味の有益性が明らかに改善される。
前立腺がんバイオマーカーPDE4D7と組み合わせた臨床リスクアルゴリズムCAPRAの予測モデルは、前立腺がんリスクの層別化に有用であることが示される(Alves de Inda M.ら及びvan Strijp D.らも参照)。提供された実験結果は、PDE4D7が臨床CAPRAモデルに独立した価値を付加し、術後の疾患進行を予測する予後的検出力を有意に改善することを実証する。前立腺がん特異的TMRPSS2−ERG遺伝子再構成に関して異なる原発腫瘍物質における様々な長いPDE4Dアイソフォームの発現差を同定し、このCAPRA&PDE4D7併用モードの価値をさらに高めた(Boettcher R. et al., “Human PDE4D isoform composition is deregulated in primary prostate cancer and indicative for disease progression and development of distant metastases”, Oncotarget, Vol. 7, No. 43, pages 70669-70684, 2016を参照)。
Claims (16)
- 前立腺がん被験体の術前リスク層別化の方法であって、以下の:
被験体から得られた生物学的試料におけるホスホジエステラーゼ4D変異体7(PDE4D7)の遺伝子発現プロファイルを決定すること、
前記遺伝子発現プロファイルに基づいて、前記被験体の発現に基づくリスクスコアを決定すること、かつ
前記被験体の発現に基づくリスクスコア及び前記被験体の術前臨床変数に基づいて、前記被験体の術前予後リスクスコアを決定すること、
を含む、方法。 - 術前臨床変数は、(i)被験体の年齢、(ii)前立腺特異抗原(PSA)レベル、(iii)一次及び二次の生検グリソンスコア、(iv)臨床病期、及び(v)腫瘍陽性生検の割合、のうちの1又はそれ以上を含む、請求項1に記載の方法。
- さらに、
被験体の術前前立腺リスク評価(CAPRA)スコアの決定すること、を含み、
ここで、術前予後リスクスコアは、発現に基づくリスクスコアと前記術前CAPRAスコアとを組み合わせることにより決定される、請求項1に記載の方法。 - 発現に基づくリスクスコア及び術前CAPRAスコアが、前立腺がん被験体の集団から得られた回帰関数と組み合わされる、請求項3に記載の方法。
- 術前の予後リスクスコアが、被験体に対する改変術前前立腺リスク評価(CAPRA)スコアとして決定され、ここで、一次及び二次の生検グリソンスコアは、発現に基づくリスクスコアに置換される、請求項1に記載の方法。
- 発現に基づくリスクスコアは、所定の範囲の値であり、前記値に応じて、改変術前CAPRAスコアに0〜3の範囲のポイントが加算される、請求項5に記載の方法。
- さらに、以下の:
術前の予後リスクスコアに基づいて、被験体に一次治療を提案すること、を含み、
ここで、前記一次治療は、(i)少なくとも前立腺部分切除術;(ii)放射線治療、ホルモン療法、化学療法、及びそれらの併用から選択される積極的治療;及び(iii)積極的監視からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - さらに、以下の:
遺伝子発現プロファイルを、ホモサピエンス(Homo sapiens)ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT1)、チューブリンα1b(Tubulin−Alpha−1b;TUBA1B)、ホモサピエンスpumilioRNA結合ファミリーメンバー(pumilio RNA−binding family Member;PUM1)、及びホモサピエンスTATAボックス結合タンパク質(TBP)からなる群から選択される、1又はそれ以上の対照遺伝子に関して、正規化すること、を含み、
ここで、発現に基づくリスクスコアは、前記正規化された遺伝子発現プロファイルに基づいて決定される、請求項1に記載の方法。 - 1又はそれ以上の対照遺伝子が、HPRT1、TUBA1B、PUM1、及びTBPの少なくとも2つ、又は少なくとも3つ、又はすべてを含む、請求項8に記載の方法。
- 発現に基づくリスクスコアが、スコアリング機能を用いて、遺伝子発現プロファイルに基づいて決定され、ここで、前記スコアリング機能は、前立腺がん被験体の生物学的試料の遺伝子発現プロファイルから得られた、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子発現プロファイルの決定は、生物学的試料から抽出されたRNAに対してRT−qPCRを実施することを含み、ここで、Cq値は、PDE4D7及び前記1又はそれ以上の対照遺伝子各々について決定され、かつ、前記発現に基づくリスクスコアの決定は、前記1又はそれ以上の対照遺伝子各々について前記Cq値を用いてPDE4D7の前記Cq値を正規化すること、及び前記正規化されたCq値の線形関数として前記発現に基づくリスクスコアを計算すること、を含む、請求項8に記載の方法。
- 遺伝子発現プロファイルが、さらに、ホスホジエステラーゼ4D変異体5(PDE4D5)及び/又はホスホジエステラーゼ4D変異体9(PDE4D9)由来の発現情報を含み、発現に基づくリスクスコアは、前記遺伝子発現プロファイルに基づいて、前記ホスホジエステラーゼ4D変異体各々について被験体について決定され、かつ、前記被験体の術前予後リスクスコアは、前記被験体の前記発現に基づくリスクスコア及び前記被験体の前記術前臨床変数に基づいて決定される、請求項1に記載の方法。
- 診断キットであって、以下の:
前立腺がん被験体から得られた生物学的試料中のホスホジエステラーゼ4D変異体7(PDE4D7)の遺伝子発現プロファイルを決定する、少なくとも1つのプライマー及び/又はプローブ;及び
場合によっては、ホモサピエンスヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT1)、チューブリンα1b(TUBA1B)、ホモサピエンスpumilioRNA結合ファミリーメンバー(PUM1)、及びホモサピエンスTATAボックス結合タンパク質(TBP)からなる群から選択される1又はそれ以上の対照遺伝子の遺伝子発現プロファイルを決定する、少なくとも1つのプライマー及び/又はプローブ;かつ、
場合によっては、前記被験体から得られた生物学的試料中の前立腺特異抗原(PSA)レベルを測定する、少なくとも1つの薬剤;かつ、
場合によっては、前記PDE4D7の遺伝子発現プロファイル及び前記被験体の術前臨床変数に基づいて術前予後リスクスコアを算出する命令を含み、
ここで、前記命令は、場合によっては、コンピュータにより実行される場合に、以下の工程:
前記PDE4D7の遺伝子発現プロファイルに基づいて、前記被験体の発現に基づくリスクスコアを決定すること、及び
前記被験体の発現に基づくリスクスコア及び前記被験体の術前臨床変数に基づいて、前記被験体の術前予後リスクスコアを決定すること、
を含む方法を実行するコンピュータプログラムに記憶されていてもよく、
場合によっては、前記方法は、以下の:
1又はそれ以上の前記対照遺伝子に関して前記PDE4D7の遺伝子発現プロファイルを正規化することを含み、
ここで、前記発現に基づくリスクスコアは、前記PDE4D7の正規化された遺伝子発現プロファイルに基づいて決定され、
場合によっては、前記術前の臨床変数が、前記前立腺特異抗原(PSA)レベルを含む、
診断キット。 - 前立腺がん被験体の術前リスク層別化の方法における、請求項13に記載のキットの使用。
- 前立腺がん被験体の術前リスク層別化におけるホスホジエステラーゼ4D変異体7(PDE4D7)の遺伝子発現プロファイルの使用であって、以下の:
被験体から得られた生物学的試料における遺伝子発現プロファイルを決定すること、
遺伝子発現プロファイルに基づいて被験体の発現に基づくリスクスコアを決定すること、かつ、
前記被験体の発現に基づくリスクスコア及び前記被験体の術前臨床変数に基づいて、前記被験体の術前予後リスクスコアを決定すること、
を含む、使用。 - コンピュータによりプログラムが実行される場合に、前記コンピュータに以下の:
前立腺がん被験体から得られた生物学的試料中のホスホジエステラーゼ4D変異体7(PDE4D7)の遺伝子発現プロファイルを決定すること、
前記遺伝子発現プロファイルに基づいて、前記被験体の発現に基づくリスクスコアを決定すること、かつ、
前記被験体の発現に基づくリスクスコア及び前記被験体の術前臨床変数に基づいて、前記被験体の術前予後リスクスコアを決定すること、
を含む方法を実行させる命令を含む、コンピュータプログラム。
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